JPH0742288B2 - ５，１０−メチレンテトラヒドロ葉酸の安定な塩 - Google Patents
５，１０−メチレンテトラヒドロ葉酸の安定な塩Info
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- JPH0742288B2 JPH0742288B2 JP4276357A JP27635792A JPH0742288B2 JP H0742288 B2 JPH0742288 B2 JP H0742288B2 JP 4276357 A JP4276357 A JP 4276357A JP 27635792 A JP27635792 A JP 27635792A JP H0742288 B2 JPH0742288 B2 JP H0742288B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
- C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
- C07D475/04—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、５，１０- メチレン -
Ｎ- 〔４- 〔〔（２- アミノ -１，４，５，６，７，８
- ヘキサヒドロ -４- オキソ-(６Ｒ)-, （６Ｒ，Ｓ)-又
は（６Ｓ)-プテリジニル)-メチル〕- アミノ〕- ベンゾ
ール〕 -Ｌ- グルタミン酸──以下５，１０- メチレン
-(６Ｒ)-, （６Ｒ，Ｓ)-又は（６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸
と略称する──と硫酸又はスルホン酸との新規の安定な
塩並びにその製造方法及び使用方法に関する。
Ｎ- 〔４- 〔〔（２- アミノ -１，４，５，６，７，８
- ヘキサヒドロ -４- オキソ-(６Ｒ)-, （６Ｒ，Ｓ)-又
は（６Ｓ)-プテリジニル)-メチル〕- アミノ〕- ベンゾ
ール〕 -Ｌ- グルタミン酸──以下５，１０- メチレン
-(６Ｒ)-, （６Ｒ，Ｓ)-又は（６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸
と略称する──と硫酸又はスルホン酸との新規の安定な
塩並びにその製造方法及び使用方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】テトラヒドロホラートは、葉酸の生物学
的に活性な形態（葉酸- 補因子）である。
的に活性な形態（葉酸- 補因子）である。
【０００３】薬剤として、テトラヒドロホラートを主と
して５- ホルミル -５，６，７，８- テトラヒドロ葉酸
〔ロイコボリン〕としてたとえば５- フルオルウラシル
の治療上の効果を強化するためにあるいはたとえば救助
- 物質として癌治療でメトトレキセートの使用の際に使
用する。
して５- ホルミル -５，６，７，８- テトラヒドロ葉酸
〔ロイコボリン〕としてたとえば５- フルオルウラシル
の治療上の効果を強化するためにあるいはたとえば救助
- 物質として癌治療でメトトレキセートの使用の際に使
用する。
【０００４】生物体中で、５- ホルミル-(６Ｓ)-テトラ
ヒドロ葉酸を５，１０-(６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸に変え
る。後者は、補因子として５- フルオルウラシル（５-
ＦＵ）から形成される５- フルオル- デスオキシウリジ
ンモノホスフアート（５- Ｆ- ｄＵＭＰ）及びチミジラ
ート- 合成（ＴＳ）と共に細胞増殖抑制性に有効な共有
３成分錯体：５ -Ｆ- ｄＵＭＰ／ＴＳ／メチレンテトラ
ヒドロ葉酸を形成する。このことについては、Ｗ．Ａ．
ブレヤー(Bleyer)、癌、３月１５日サプレメント１９８
９：第９９５−１００７頁並びにＥ．Ｌ．Ｒ．ストック
スタット(Stokstad)、健康及び疾病に於ける葉酸メタボ
リズム１９９０（ヴィレイーリス社）、第９頁を参照。
ヒドロ葉酸を５，１０-(６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸に変え
る。後者は、補因子として５- フルオルウラシル（５-
ＦＵ）から形成される５- フルオル- デスオキシウリジ
ンモノホスフアート（５- Ｆ- ｄＵＭＰ）及びチミジラ
ート- 合成（ＴＳ）と共に細胞増殖抑制性に有効な共有
３成分錯体：５ -Ｆ- ｄＵＭＰ／ＴＳ／メチレンテトラ
ヒドロ葉酸を形成する。このことについては、Ｗ．Ａ．
ブレヤー(Bleyer)、癌、３月１５日サプレメント１９８
９：第９９５−１００７頁並びにＥ．Ｌ．Ｒ．ストック
スタット(Stokstad)、健康及び疾病に於ける葉酸メタボ
リズム１９９０（ヴィレイーリス社）、第９頁を参照。
【０００５】したがってロイコボリン（５- ホルミルテ
トラヒドロ葉酸）の代りに、補因子５，１０- メチレン
テトラヒドロ葉酸をそのまま使用するのが有利である。
従来この試みは、不十分な純度及び安定性の点で５，１
０- メチレンテトラヒドロ葉酸及びその塩と異なる。こ
のことについてはヨーロッパ特許公開第409125号公報を
参照。
トラヒドロ葉酸）の代りに、補因子５，１０- メチレン
テトラヒドロ葉酸をそのまま使用するのが有利である。
従来この試みは、不十分な純度及び安定性の点で５，１
０- メチレンテトラヒドロ葉酸及びその塩と異なる。こ
のことについてはヨーロッパ特許公開第409125号公報を
参照。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】今や本発明者は、驚く
べきことに、５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸の対
応するジアステレオマー形と、特に硫酸又はしかもまた
スルホン酸との反応後、５，１０- メチレン-(６Ｒ)-,
（６Ｒ，Ｓ)-及び（６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸の塩を、従
来になく達成される純度及び十分な安定性で得ることが
できることを見い出した。
べきことに、５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸の対
応するジアステレオマー形と、特に硫酸又はしかもまた
スルホン酸との反応後、５，１０- メチレン-(６Ｒ)-,
（６Ｒ，Ｓ)-及び（６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸の塩を、従
来になく達成される純度及び十分な安定性で得ることが
できることを見い出した。
【０００７】
【課題を解決するための手段】５，１０- メチレンテト
ラヒドロ葉酸のジアステレオマー形を、スイス特許出願
第１０８号明細書（１９９１年１月１６日）によって容
易に入手できる（６Ｓ)-, （６Ｒ，Ｓ)-及び（６Ｒ)-テ
トラヒドロ葉酸・スルフアート又はスルホン酸- 塩から
その場でホルムアルデヒドと反応させることによって製
造するのが好ましい。その際天然（６Ｓ)-テトラヒドロ
葉酸から天然５，１０- メチレン-(６Ｒ)-テトラヒドロ
葉酸を生じる。したがってこれは、天然テトラヒドロ葉
酸のＣ-６での絶対配置が、Ｊ．Ｃ．ホンテシラーキャ
ンプス (Fontecilla-Camps) 等、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．１０１（２０），６１１４−１５（１９７
９）によればＳによる配列- 規則に従って特定され、そ
して天然５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸のＣ- ６
の配置がＲによって特定化されることを導く。Ｒ．カル
ベーマトレ (Kalbermatlen) 等、Helv. Chim. Acta ６
４（８），２６２７（１９８１）、フスノート４参照。
ラヒドロ葉酸のジアステレオマー形を、スイス特許出願
第１０８号明細書（１９９１年１月１６日）によって容
易に入手できる（６Ｓ)-, （６Ｒ，Ｓ)-及び（６Ｒ)-テ
トラヒドロ葉酸・スルフアート又はスルホン酸- 塩から
その場でホルムアルデヒドと反応させることによって製
造するのが好ましい。その際天然（６Ｓ)-テトラヒドロ
葉酸から天然５，１０- メチレン-(６Ｒ)-テトラヒドロ
葉酸を生じる。したがってこれは、天然テトラヒドロ葉
酸のＣ-６での絶対配置が、Ｊ．Ｃ．ホンテシラーキャ
ンプス (Fontecilla-Camps) 等、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．１０１（２０），６１１４−１５（１９７
９）によればＳによる配列- 規則に従って特定され、そ
して天然５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸のＣ- ６
の配置がＲによって特定化されることを導く。Ｒ．カル
ベーマトレ (Kalbermatlen) 等、Helv. Chim. Acta ６
４（８），２６２７（１９８１）、フスノート４参照。
【０００８】硫酸又はスルホン酸との反応を、水中で及
び（又は）低級脂肪族水溶性カルボン酸又は低級アルコ
ールの存在下に実施し、この際アルコールの添加を形成
されたスルフアート又はスルホナートの分離にも行う。
び（又は）低級脂肪族水溶性カルボン酸又は低級アルコ
ールの存在下に実施し、この際アルコールの添加を形成
されたスルフアート又はスルホナートの分離にも行う。
【０００９】得られた生成物を、固形で、室温で実質上
無制限に安定である。これは、経口薬剤形態の成分とし
て又は腸管外薬剤形態の製造用出発化合物として適当で
ある。経口及び腸管外薬剤形は、たとえば癌治療に、特
定の貧血- 形の処理に自動免疫疾患及び神経障害の処理
に適する。
無制限に安定である。これは、経口薬剤形態の成分とし
て又は腸管外薬剤形態の製造用出発化合物として適当で
ある。経口及び腸管外薬剤形は、たとえば癌治療に、特
定の貧血- 形の処理に自動免疫疾患及び神経障害の処理
に適する。
【００１０】したがって本発明の対象は、（６Ｒ)-,
（６Ｒ，Ｓ)-及び（６Ｓ)-５，１０-メチレンテトラヒ
ドロ葉酸と硫酸又はスルホン酸との塩である：５，１０
- メチレン-(６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸・スルフアート、
５，１０- メチレン-(６Ｒ，Ｓ)-テトラヒドロ葉酸・ス
ルフアート、５，１０- メチレン-(６Ｓ)-テトラヒドロ
葉酸・スルフアート、５，１０- メチレン-(６Ｒ)-，
（６Ｒ，Ｓ)-，（６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸・ベンゾール
スルホナート、５，１０- メチレン-(６Ｒ)-，（６Ｒ，
Ｓ)-，（６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸・トルオール -４- ス
ルホナート並びに５，１０- メチレン-(６Ｒ)-, （６
Ｒ，Ｓ)-, （６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸・メタンスルホナ
ート。
（６Ｒ，Ｓ)-及び（６Ｓ)-５，１０-メチレンテトラヒ
ドロ葉酸と硫酸又はスルホン酸との塩である：５，１０
- メチレン-(６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸・スルフアート、
５，１０- メチレン-(６Ｒ，Ｓ)-テトラヒドロ葉酸・ス
ルフアート、５，１０- メチレン-(６Ｓ)-テトラヒドロ
葉酸・スルフアート、５，１０- メチレン-(６Ｒ)-，
（６Ｒ，Ｓ)-，（６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸・ベンゾール
スルホナート、５，１０- メチレン-(６Ｒ)-，（６Ｒ，
Ｓ)-，（６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸・トルオール -４- ス
ルホナート並びに５，１０- メチレン-(６Ｒ)-, （６
Ｒ，Ｓ)-, （６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸・メタンスルホナ
ート。
【００１１】本発明のもう一の対象は、５，１０- メチ
レン-(６Ｒ，Ｓ)-及び（６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸と硫酸
又はスルホン酸との塩の製造方法であり、これは５，１
０-メチレンテトラヒドロ葉酸とするジアステレオマー
形と硫酸又はスルホン酸とを反応させることを特徴とす
る。
レン-(６Ｒ，Ｓ)-及び（６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸と硫酸
又はスルホン酸との塩の製造方法であり、これは５，１
０-メチレンテトラヒドロ葉酸とするジアステレオマー
形と硫酸又はスルホン酸とを反応させることを特徴とす
る。
【００１２】この反応を、その場で製造された５，１０
- メチレンテトラヒドロ葉酸と行うのが好ましい。反応
は、水又は水と混和しうる有機溶剤、たとえば低級脂肪
族カルボン酸又は低級アルコールから成る溶剤中に行
う。
- メチレンテトラヒドロ葉酸と行うのが好ましい。反応
は、水又は水と混和しうる有機溶剤、たとえば低級脂肪
族カルボン酸又は低級アルコールから成る溶剤中に行
う。
【００１３】塩形成材として、好ましくは硫酸の他に、
ベンゾールスルホン酸、トルオールスルホン酸、キシロ
ールスルホン酸、ニトロベンゾールスルホン酸、クロル
ベンゾールスルホン酸、ニトロトルオールスルホン酸、
ナフタリンスルホン酸、置換されたナフタリンスルホン
酸、カンフアースルホン酸、フエニルメタンスルホン
酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンス
ルホン酸又はブタンスルホン酸が挙げられる。
ベンゾールスルホン酸、トルオールスルホン酸、キシロ
ールスルホン酸、ニトロベンゾールスルホン酸、クロル
ベンゾールスルホン酸、ニトロトルオールスルホン酸、
ナフタリンスルホン酸、置換されたナフタリンスルホン
酸、カンフアースルホン酸、フエニルメタンスルホン
酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンス
ルホン酸又はブタンスルホン酸が挙げられる。
【００１４】５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸の塩
の単離のための溶剤として、水、低級脂肪族水溶性カル
ボン酸、たとえば酢酸、乳酸、ギ酸、水溶性アルコー
ル、たとえばメタノール、エタノール、イソプロパノー
ル又はそれらの混合物を使用する。
の単離のための溶剤として、水、低級脂肪族水溶性カル
ボン酸、たとえば酢酸、乳酸、ギ酸、水溶性アルコー
ル、たとえばメタノール、エタノール、イソプロパノー
ル又はそれらの混合物を使用する。
【００１５】本発明は、薬剤の製造のための成分及び
（又は）出発化合物として５，１０-メチレン-(６Ｒ)
-，（６Ｒ，Ｓ)-又は（６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸と硫酸
又はスルホン酸との安定な塩の使用にも関する。
（又は）出発化合物として５，１０-メチレン-(６Ｒ)
-，（６Ｒ，Ｓ)-又は（６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸と硫酸
又はスルホン酸との安定な塩の使用にも関する。
【００１６】
５，１０- メチレン-(６Ｒ)-ＴＨＦ・スルフアート Ａ．５，１０- メチレン-(６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸の製
造 たとえばスイス特許出願第１０８号明細書（１９９１年
１月１６日）中に記載された方法に従って製造された純
粋な（６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸・ベンゾールスルホナー
トを、水中に懸濁する。１Ｎ苛性ソーダ溶液の添加によ
ってｐＨを７．５にする。３７％水性ホルムアルデヒド
- 溶液１５ｍｌを加え、２Ｎ硫酸でｐＨ２．５に調整す
る。形成された５，１０- メチレン-(６Ｒ)-テトラヒド
ロ葉酸が析出し、濾過する。量：７４ｇ Ｂ．５，１０- メチレン-(６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸・ス
ルフアートの製造 ５，１０- メチレン-(６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸７４ｇ
を、氷酢酸３７０ｍｌ中に溶解し、氷酢酸２００ｍｌ中
に４Ｎ水性硫酸９７ｍｌを有する溶液中に滴下する。数
時間後、式メチレン-(６Ｒ)-ＴＨＦ・Ｈ2 ＳＯ4 の５，
１０- メチレン-(６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸・スルフアー
トが晶出する。エタノール５００ｍｌの天使後、生成物
を濾過する。生成物を、ギ酸からエタノールで又は酢酸
からエタノール／Ｈ2 ＳＯ4 で再沈殿する。 収量：７１ｇ；含有率９８％（ＨＰＬＣを用いて測
定）。 〔α〕D 25＝＋１２０o （Ｃ＝１％，ＤＭＦ中で） 溶解度：メチレン-(６Ｒ)-ＴＨＦ・Ｈ2 ＳＯ4 は、水中
にほんの少量溶け、沸騰する５０％酢酸中に可溶性であ
り、熱い氷酢酸中に容易に溶ける。
造 たとえばスイス特許出願第１０８号明細書（１９９１年
１月１６日）中に記載された方法に従って製造された純
粋な（６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸・ベンゾールスルホナー
トを、水中に懸濁する。１Ｎ苛性ソーダ溶液の添加によ
ってｐＨを７．５にする。３７％水性ホルムアルデヒド
- 溶液１５ｍｌを加え、２Ｎ硫酸でｐＨ２．５に調整す
る。形成された５，１０- メチレン-(６Ｒ)-テトラヒド
ロ葉酸が析出し、濾過する。量：７４ｇ Ｂ．５，１０- メチレン-(６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸・ス
ルフアートの製造 ５，１０- メチレン-(６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸７４ｇ
を、氷酢酸３７０ｍｌ中に溶解し、氷酢酸２００ｍｌ中
に４Ｎ水性硫酸９７ｍｌを有する溶液中に滴下する。数
時間後、式メチレン-(６Ｒ)-ＴＨＦ・Ｈ2 ＳＯ4 の５，
１０- メチレン-(６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸・スルフアー
トが晶出する。エタノール５００ｍｌの天使後、生成物
を濾過する。生成物を、ギ酸からエタノールで又は酢酸
からエタノール／Ｈ2 ＳＯ4 で再沈殿する。 収量：７１ｇ；含有率９８％（ＨＰＬＣを用いて測
定）。 〔α〕D 25＝＋１２０o （Ｃ＝１％，ＤＭＦ中で） 溶解度：メチレン-(６Ｒ)-ＴＨＦ・Ｈ2 ＳＯ4 は、水中
にほんの少量溶け、沸騰する５０％酢酸中に可溶性であ
り、熱い氷酢酸中に容易に溶ける。
【００１７】〔例２〕 ５，１０- メチレン-(６Ｒ)-ＴＨＦ・スルフアート たとえばスイス特許出願第１０８号明細書（１９９１年
１月１６日）中に記載された方法に従って製造された
（６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸・スルフアートを、水中に懸
濁する。２Ｎ苛性ソーダ溶液の添加によってｐＨを８．
６にする。３７％水性ホルムアルデヒド- 溶液３．６ｍ
ｌを加える。１５分後、得られた溶液を、氷酢酸１００
ｍｌ中に２Ｎ硫酸１００ｍｌを含有する溶液中で撹拌す
る。析出した生成物を濾過し、エタノールで洗滌する。
１月１６日）中に記載された方法に従って製造された
（６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸・スルフアートを、水中に懸
濁する。２Ｎ苛性ソーダ溶液の添加によってｐＨを８．
６にする。３７％水性ホルムアルデヒド- 溶液３．６ｍ
ｌを加える。１５分後、得られた溶液を、氷酢酸１００
ｍｌ中に２Ｎ硫酸１００ｍｌを含有する溶液中で撹拌す
る。析出した生成物を濾過し、エタノールで洗滌する。
【００１８】この方法で目的化合物１４ｇが得られる。
含有率（ＨＰＬＣを用いて測定）： ９８．７％ メチレン-(６Ｒ)-ＴＨＦ・Ｈ2 ＳＯ4 〔例３〕 ５，１０- メチレン-(６Ｓ)-ＴＨＦ・スルフアート （６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸5gを、１Ｎ苛性ソーダ溶液３
６ｍｌ中に溶解し、ｐＨ８で３６％ホルムアルデヒド
１．５ｍｌを加える。１０分後、得られた反応溶液を、
氷酢酸２５ｍｌ中の２Ｎ硫酸２０ｍｌ中で撹拌する。エ
タノール３０ｍｌの添加後、析出した生成物を濾過す
る。
含有率（ＨＰＬＣを用いて測定）： ９８．７％ メチレン-(６Ｒ)-ＴＨＦ・Ｈ2 ＳＯ4 〔例３〕 ５，１０- メチレン-(６Ｓ)-ＴＨＦ・スルフアート （６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸5gを、１Ｎ苛性ソーダ溶液３
６ｍｌ中に溶解し、ｐＨ８で３６％ホルムアルデヒド
１．５ｍｌを加える。１０分後、得られた反応溶液を、
氷酢酸２５ｍｌ中の２Ｎ硫酸２０ｍｌ中で撹拌する。エ
タノール３０ｍｌの添加後、析出した生成物を濾過す
る。
【００１９】目的化合物３．８ｇが得られる。含有率：
９６％ メチレン-(６Ｓ)-ＴＨＦ・スルフアート。 〔例４〕 ５，１０- メチレン-(６Ｒ)-ＴＨＦ・スルフアート （６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸１００ｇを、熱い氷酢酸中に
溶解する。溶液に、３７％ホルムアルデヒド２０ｍｌを
加え、澄明化し、４Ｎ水性硫酸１８０ｍｌで過塩する。
エタノール１．５ｌの添加後、析出した生成物を濾過す
る。目的化合物が生じる。 含有率：９７％メチレン-(６Ｒ)-ＴＨＦ・Ｈ2 ＳＯ4 〔例５〕 ５，１０- メチレン-(６Ｒ)-ＴＨＦ・スルフアート たとえばスイス特許出願第１０８号明細書（１９９１年
１月１６日）に従って製造され、水中に懸濁され、９
９．８％（６Ｓ)-ＴＨＦ・Ｈ2 ＳＯ4 の含有率を有する
（６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸スルフアートを、２Ｎ苛性ソ
ーダ溶液２００ｍｌの添加によって溶解し、３７％ホル
ムアルデヒド７．５ｍｌを加える。反応溶液を、２Ｎ硫
酸２７５ｍｌ及び氷酢酸２７５ｍｌから成る混合物中に
滴下する。メチレン-(６Ｒ)-ＴＨＦ・Ｈ2 ＳＯ4 を晶出
し、濾過し、エタノールで洗滌する。 収量：無色生成物４５ｇ ＨＰＬＤ- 分析：９９．６％メチレン-(６Ｒ)-ＴＨＦ・
Ｈ2 ＳＯ4 〔例６〕 ５，１０- メチレン-(６Ｒ)-ＴＨＦ・ベンゾールスルホ
ナート 前述の（６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸・ベンゾールスルホナ
ート２７．１ｇを、５Ｎ苛性ソーダ溶液２５．８ｍｌの
添加によって水中に溶解する。３７％水性ホルムアルデ
ヒド３．５ｍｌを加え、１０分間撹拌する。
９６％ メチレン-(６Ｓ)-ＴＨＦ・スルフアート。 〔例４〕 ５，１０- メチレン-(６Ｒ)-ＴＨＦ・スルフアート （６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸１００ｇを、熱い氷酢酸中に
溶解する。溶液に、３７％ホルムアルデヒド２０ｍｌを
加え、澄明化し、４Ｎ水性硫酸１８０ｍｌで過塩する。
エタノール１．５ｌの添加後、析出した生成物を濾過す
る。目的化合物が生じる。 含有率：９７％メチレン-(６Ｒ)-ＴＨＦ・Ｈ2 ＳＯ4 〔例５〕 ５，１０- メチレン-(６Ｒ)-ＴＨＦ・スルフアート たとえばスイス特許出願第１０８号明細書（１９９１年
１月１６日）に従って製造され、水中に懸濁され、９
９．８％（６Ｓ)-ＴＨＦ・Ｈ2 ＳＯ4 の含有率を有する
（６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸スルフアートを、２Ｎ苛性ソ
ーダ溶液２００ｍｌの添加によって溶解し、３７％ホル
ムアルデヒド７．５ｍｌを加える。反応溶液を、２Ｎ硫
酸２７５ｍｌ及び氷酢酸２７５ｍｌから成る混合物中に
滴下する。メチレン-(６Ｒ)-ＴＨＦ・Ｈ2 ＳＯ4 を晶出
し、濾過し、エタノールで洗滌する。 収量：無色生成物４５ｇ ＨＰＬＤ- 分析：９９．６％メチレン-(６Ｒ)-ＴＨＦ・
Ｈ2 ＳＯ4 〔例６〕 ５，１０- メチレン-(６Ｒ)-ＴＨＦ・ベンゾールスルホ
ナート 前述の（６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸・ベンゾールスルホナ
ート２７．１ｇを、５Ｎ苛性ソーダ溶液２５．８ｍｌの
添加によって水中に溶解する。３７％水性ホルムアルデ
ヒド３．５ｍｌを加え、１０分間撹拌する。
【００２０】得られた反応溶液を、水１００ｍｌ中にベ
ンゾールスルホン酸２１．０７ｇを含有する溶液中に滴
下する。析出した生成物を濾過し、冷エタノール中にく
り返し懸濁し、乾燥する。
ンゾールスルホン酸２１．０７ｇを含有する溶液中に滴
下する。析出した生成物を濾過し、冷エタノール中にく
り返し懸濁し、乾燥する。
【００２１】目的化合物２１ｇが得られる。 ＨＰＬＣ- 分析：９９．５％メチレン-(６Ｒ)-ＴＨＦ・
ベンゾールスルホナート 〔α〕D 25＝＋１０２o （Ｃ＝１％，ＤＭＦ中で）。
ベンゾールスルホナート 〔α〕D 25＝＋１０２o （Ｃ＝１％，ＤＭＦ中で）。
【００２２】〔例７〕 ５，１０- メチレン-(６Ｒ)-ＴＨＦ・トルオール -４-
スルホナート 純粋な（６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸・トルオール -４- ス
ルホナート２７．７５ｇを、苛性ソーダ溶液の添加によ
って水に溶解し、３７％ホルムアルデヒド３．５ｍｌを
加え、得られた反応溶液を、トルオール -４- スルホン
酸の濃縮された水性溶液中で撹拌する。含有率（ＨＰＬ
Ｃ）９８．６％を有する目的化合物２３ｇが得られる。
スルホナート 純粋な（６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸・トルオール -４- ス
ルホナート２７．７５ｇを、苛性ソーダ溶液の添加によ
って水に溶解し、３７％ホルムアルデヒド３．５ｍｌを
加え、得られた反応溶液を、トルオール -４- スルホン
酸の濃縮された水性溶液中で撹拌する。含有率（ＨＰＬ
Ｃ）９８．６％を有する目的化合物２３ｇが得られる。
【００２３】〔発明の効果〕本発明によれば、５，１０
- メチレン-(６Ｒ)-，（６Ｒ，Ｓ)-及び（６Ｓ)-テトラ
ヒドロ葉酸の塩を高純度で、十分な安定性をもって得ら
れる。
- メチレン-(６Ｒ)-，（６Ｒ，Ｓ)-及び（６Ｓ)-テトラ
ヒドロ葉酸の塩を高純度で、十分な安定性をもって得ら
れる。
Claims (10)
- 【請求項１】 ５，１０- メチレン-(６Ｒ)-，（６Ｒ，
Ｓ)-又は（６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸と硫酸又はスルホン
酸との塩。 - 【請求項２】 ５，１０- メチレン-(６Ｒ)-，（６Ｒ，
Ｓ)-及び（６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸・スルフアート。 - 【請求項３】 ５，１０- メチレン-(６Ｒ)-，（６Ｒ，
Ｓ)-及び（６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸・ベンゾールスルホ
ナート。 - 【請求項４】 ５，１０- メチレン-(６Ｒ)-, （６Ｒ，
Ｓ)-及び（６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸・トルオールスルホ
ナート。 - 【請求項５】 ５，１０- メチレン-(６Ｒ)-，（６Ｒ，
Ｓ)-及び（６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸のメタンスルホン酸
- 、エタンスルホン酸- 、フエニルメタンスルホン酸-
、カンフアー- １０- スルホン酸- 、ナフタリン -１-
スルホン酸-、ナフタリン -２- スルホン酸- 、ナフタ
リン -１，５- ジスルホン酸- 付加塩。 - 【請求項６】 ５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸の
対応するジアステレオマー形と硫酸又はスルホン酸とを
反応させることを特徴とする、５，１０- メチレン-(６
Ｒ)-, （６Ｒ，Ｓ)-又は（６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸の請
求項１に限定された塩を製造する方法。 - 【請求項７】 その場で製造された５，１０- メチレン
テトラヒドロ葉酸を使用する、請求項６記載の方法。 - 【請求項８】 水又は水及び水と混和しうる溶剤の混合
物中で反応及び単離を実施する、請求項６又は７記載の
方法。 - 【請求項９】 水と混和しうる有機溶剤として、酢酸又
は低級有機アルコールを使用する、請求項８記載の方
法。 - 【請求項１０】 ５，１０- メチレン-(６Ｒ)-, （６
Ｒ，Ｓ)-又は（６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸と硫酸又はスル
ホン酸との塩を薬剤の製造のための成分及び（又は）出
発化合物として使用する方法。
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