CN108033962B - 一种合成(6s)-5-甲基四氢叶酸盐的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成(6S)‑5‑甲基四氢叶酸盐的方法：以(6R)‑5,10‑亚甲基四氢叶酸盐为原料，以酸和水为溶剂，经催化加氢反应制备(6S)‑5‑甲基四氢叶酸盐，催化加氢反应温度为40～90℃，催化加氢反应压力为0.1～1.5MPa；所述酸和水的体积比为0～10:100。本发明避免使用有毒原料,具有反应条件温和、后处理方便、绿色环保、产品纯度高等优点。
Description
技术领域
本发明属于合成技术领域，具体而言涉及催化加氢还原(6R)-5,10-亚甲基四氢叶酸中碳氮键并使其断裂来制备(6S)-5-甲基四氢叶酸盐的方法。
背景技术
5-甲基四氢叶酸最早是在1959年由Donaldson等从马肝中以钡盐的形式分离出来，命名为Prefolic–A，并于1961年用化学方法进行了合成(K.O.Donaldson et al.，Fed.Proc，(1961)，20：453)。
5-甲基四氢叶酸含有两个不对称中心，通常在5,6位双键加氢时，在6位形成光学活性碳原子，以外消旋(6R,S)形式存在，而(6S)形式是5-甲基四氢叶酸以自然形式存在的惟一形式，是在人体中具有活性的成分。因此普通叶酸必须转换为(6S)形式的5-甲基叶酸才能参与两个主要代谢途径：甲基化过程及DNA合成。(6S)-5-甲基四氢叶酸临床上可以用于治疗由于缺乏叶酸造成的巨红细胞性贫血，用于治疗例如牛皮癣和风湿性关节炎等自身免疫疾病。特别的可以作为维生素用于预防神经管缺陷，治疗抑郁症。最近研究表明，(6S)-5-甲基四氢叶酸是叶酸类药物中唯一可以渗透过血脑屏障的药物，具有防治阿尔茨海默病(老年痴呆症)的作用，因此它具有其他叶酸类药物无法比拟的优越性，具有巨大的市场前景。
一般而言，要从人体和动物组织和血液中提取，分离和纯化(6S)-5-甲基四氢叶酸是有难度的，且成本昂贵。化学合成法相对容易可行，一般是由叶酸为原料，经还原、手性拆分、甲基化、成盐等步骤可制得纯度较高、稳定性较好的(6S)-5-甲基四氢叶酸，其中甲基化一步又可分为环合与还原开环，本发明主要在还原开环这一步进行了发明创造。
张越等描述了在还原步骤中，当今工业生产使用最主要的方法为硼氢化物还原法，常用的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾((6S)-5-甲基四氢叶酸的合成及其研究[J].精细与专用化学品，2005，13(22)：13-14)。
专利US20130040956A1描述了四氢叶酸在甲醛水溶液中被硼氢化钠还原进行甲基化的方法。
专利CN103214487A描述了四氢叶酸在甲醛水溶液中被硼氢化钾还原进行甲基化的方法。
专利WO2007/084738A2同样描述了四氢叶酸在甲醛水溶液中被硼氢化钾还原进行甲基化的方法。
绿色化学是当今科研和生产的世界潮流，它的主要特点包括：充分利用资源和能源，采用无毒、无害的原料；减少废物向环境排放；提高原子的利用率；生产出有利于环境保护、社区安全和人体健康的环境友好的产品。
可以看到，在上述制备(6S)-5-甲基四氢叶酸的公开文献中，均使用硼氢化物作为还原剂。尽管硼氢化物还原是目前的主流手段，但是其缺陷是显而易见的：对眼睛，呼吸道具有强烈的刺激性；反应后生成的硼酸钠残留在产品中对人体有一定危害，进入大自然也会危害水体；用量大(约为主原料量的1/2)，经济成本高，环境不友好等。因此，寻找一种经济绿色环保的手段来替代硼氢化物,从而获得更安全的(6S)-5-甲基四氢叶酸产品十分必要。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种催化剂加氢制备(6S)-5-甲基四氢叶酸盐的方法，该方法具有反应条件温和、后处理方便、绿色环保、产品纯度高等优点。
一种合成(6S)-5-甲基四氢叶酸盐的方法：以(6R)-5,10-亚甲基四氢叶酸盐为原料，以酸和水为溶剂，经催化加氢制备(6S)-5-甲基四氢叶酸盐，反应温度为40～90℃，反应压力为0.1～1.5MPa；所述酸和水的体积比为0～10:100。
其中所述(6S)-5-甲基四氢叶酸盐选自(6S)-5-甲基四氢叶酸的酸加成盐，优选(6S)-5-甲基四氢叶酸盐酸盐、(6S)-5-甲基四氢叶酸硫酸盐或(6S)-5-甲基四氢叶酸磷酸盐。
在另一种方案中，催化加氢反应后加入金属盐继续反应，得到(6S)-5-甲基四氢叶酸碱盐；所述金属盐可选择氯化钙、氯化镁等，所述(6S)-5-甲基四氢叶酸碱盐优选(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐或(6S)-5-甲基四氢叶酸镁盐。
所述(6R)-5,10-亚甲基四氢叶酸盐选自(6R)-5,10-亚甲基四氢叶酸的酸加成盐，优选(6R)-5,10-亚甲基四氢叶酸盐酸盐、(6R)-5,10-亚甲基四氢叶酸硫酸盐、(6R)-5,10-亚甲基四氢叶酸磷酸盐。
本发明的催化加氢反应需要使用加氢催化剂，实验发现常规的加氢催化剂，例如钯碳等，虽然能够催化该反应，但由于原料的选择性问题，本反应中采用常规加氢催化剂会严重影响终产品的收率和质量。因此本申请中优选采用的催化剂为Pd/CNTs或Pd/AC，特别是Pd/CNTs，在Pd/CNTs催化剂中，Pd的含量也会影响催化效果，因此本申请中进一步优选采用含Pd量为1％～10％的Pd/CNTs，最优选含Pd量为3％～5％的Pd/CNTs。
优选的，催化剂与(6R)-5,10-亚甲基四氢叶酸盐的的质量比为0.05～0.1:1。
本发明的方案中可以不使用酸，也可以采用酸，例如常用有机酸或无机酸；采用酸和水的方案相对于只采用水的方案，能有效提高终产品的纯度和收率并降低杂质含量。
本发明的方案中酸优选采用甲酸、乙酸、丙酸、盐酸、硫酸中的一种或多种，实验发现，相比于其他常见的酸，这些酸可以使反应收率达到46％以上，并能抑制副反应。其中，酸和水的体积比可以为0～10:100，优选0.9～5:100，更优选0.9～2：100，最优选1：100。
发明人发现，酸的用量过高或过低都会影响或抑制反应的进行，当酸采用甲酸且甲酸和水的体积比在0.9～2：100内，并在其他条件的配合下时，不仅可以使反应收率提高到70％以上，更可将终产品的纯度大幅提高至97％以上，还能使最大单杂含量降至1％以下。这些效果可以降低终产品的提纯难度，节省后处理药剂，节约溶剂和水的用量。同时减少产品中夹杂的副产物对眼睛、呼吸道等部位的刺激，降低副产物对人体和环境的危害；该效果远远超出了使用其他酸或酸水比例的方案。
优选的，酸和水的总体积是(6R)-5,10-亚甲基四氢叶酸盐质量的10～30倍。试验发现，大于30倍，产生废酸水多，不经济；小于10倍，反应液太浓稠，搅不动。
优选的，本发明的反应温度为40～90℃，更优选60～80℃，进一步优选70℃。试验发现，过低的反应温度会影响反应进程，而过高的反应温度会影响反应收率和产品纯度，因此在优选方案中，反应温度采用60～80℃，进一步优选70℃。因原料在溶剂中不溶，随着反应进行，逐渐溶清，但过程中会很浓稠，低于60℃，会使搅拌十分困难，搅拌不充分导致反应几乎难以进行；高于80℃，会导致蝶酸杂质变大，且该杂质后处理过程难去除。
优选的，本发明的反应压力为0.1～1.5MPa，实验发现，反应过程中提供一定的压力是必须的，同时过低或过高的反应压力除了对设备产生影响外，还会严重影响产品的收率和纯度，因此优选的反应压力为0.3～0.8MPa。
优选的，本发明的反应时间为1～5h，优选2～3h。
本发明的合成路线如下：
本发明催化剂Pd/CNTs的具体制备方法如下：
将离子态Pd加入到30～40倍质量的去离子水中，制得离子态Pd溶液，其中离子态Pd为PdCl2、Pd(NO3)2、Pd(CH3COO)2、Pd(NH3)4Cl2、H2PdCl4的任意一种。
将碳纳米管加入到15～30倍质量的去离子水中，加入离子态Pd溶液，一定温度下加热搅拌并超声，其中温度70～110℃，超声时间不低于3h。
滤饼干燥后，在H2氛围下保温一定时间，然后自然冷至室温，其中保温温度不低于300℃，保温时间不低于5h。
本发明进一步提供(6S)-5-甲基四氢叶酸盐的具体制备方法：
(1)将(6R)-5,10-亚甲基四氢叶酸盐酸盐加入到10～30倍质量的酸和水的混合溶剂中，其中酸为甲酸、乙酸、丙酸、盐酸、硫酸中的一种或多种，优选为甲酸；甲酸和水的体积比0～10:100，优选1:100；
(2)向体系中加入0.05～0.1倍质量催化剂，催化剂为Pd/CNTs或Pd/AC，优选为含Pd量为3％～5％Pd/CNTs；
(3)通H2，维持压力0.1～1.5MPa，优选为0.3～0.8MPa；反应温度40～90℃，优选为60～80℃；反应时间1～5h，优选为2～3h；
(4)过滤，滴加氢氧化钠溶液至中性，然后缓慢滴加盐酸溶液调pH＝3～5，优选为pH＝3.9～4.1，析出固体；
(5)析出固体，搅拌1h后，过滤，水洗，真空50～60℃干燥得(6S)-5-甲基四氢叶酸盐酸盐。
本发明和已有技术相比，其技术进步是显著的。本发明率先使用催化加氢方案使(6R)-5,10-亚甲基四氢叶酸中碳氮键断裂来制备(6S)-5-甲基四氢叶酸盐；开创性的优选使用碳纳米管负载Pd催化剂，条件温和，转化彻底，产物比较纯净，非常易于精制得到高纯度的产品，整体制备工艺均在水溶液中进行，且水可以循环利用，工艺操作简单，绿色环保，应用前景巨大，适用于工业化生产。
具体实施方式
本发明可以通过下列实施例得以详细说明。具体实施例的目的是进一步说明本发明内容，但并不意味着对本发明进行限制。
HPLC检测方法：
本发明所述纯度采用高效液相色谱法进行检测，具体条件为；
检测波长：280nm；
色谱柱填充剂：十八烷基硅烷键合硅胶(250×4.6mm，5um)；
缓冲盐溶液:NaH2PO4溶液；
流动相A：用32％NaOH溶液调节缓冲盐溶液pH至6.5；
流动相B：甲醇和缓冲盐溶液(35:65)，用32％NaOH溶液调节pH至8.0；
流速为1.0ml/min；
进样量为10ul；
洗脱梯度：
| T(min) | A％ | B％ |
| 0 | 100 | 0 |
| 14 | 45 | 55 |
| 17 | 0 | 100 |
| 24 | 0 | 100 |
| 24.01 | 100 | 0 |
| 33 | 100 | 0 |
实施例1
0.85g PdCl2溶于30ml纯化水中，得PdCl2溶液。反应瓶中加入10g CNTs和200ml去离子水，磁力搅拌下，加入PdCl2溶液，90℃加热搅拌并超声4h，过滤，水洗3次，N2氛围下滤饼100℃干燥5h。将干燥好的粉末置于马弗炉中，H2氛围下升温至350℃，5h后自然冷至室温，得到5wt％Pd/CNTs催化剂。
高压反应釜中加入5.0g(6R)-5,10-亚甲基四氢叶酸盐酸盐和100ml水，N2保护，70℃水浴加热搅拌；加入0.5g 5wt％Pd/CNTs催化剂，N2置换3次，H2置换3次，维持压力0.5MPa，继续70℃水浴加热反应2h。
趁热抽滤，少量水洗涤滤饼，搅拌下，维持温度不高于30℃，滴加10M NaOH溶液使反应液呈中性；滴加V浓盐酸:V水＝1:1的盐酸溶液，使反应液pH＝3.9～4.1，析出固体，抽滤，洗涤。滤饼50～60℃减压干燥4h，得(6S)-5-甲基四氢叶酸盐酸盐3.1g，收率66.1％，HPLC纯度85.2％，最大单杂11.3％。
实施例2
高压反应釜中加入5.0g(6R)-5,10-亚甲基四氢叶酸盐酸盐和100ml V甲酸:V水＝1:100的甲酸溶液，N2保护，70℃水浴加热搅拌；加入0.5g实施例1制备的Pd/CNTs催化剂，N2置换3次，H2置换3次，维持压力0.5MPa，继续70℃水浴加热反应2h。
同实施例1后处理方法，得(6S)-5-甲基四氢叶酸盐酸盐3.5g，收率74.6％，HPLC纯度98.5％，最大单杂0.9％。
实施例3
高压反应釜中加入5.0g(6R)-5,10-亚甲基四氢叶酸盐酸盐和100ml V甲酸:V水＝10:100的甲酸溶液，N2保护，70℃水浴加热搅拌；加入0.5g实施例1制备的Pd/CNTs催化剂，N2置换3次，H2置换3次，维持压力0.5MPa，继续70℃水浴加热反应5h。
同实施例1后处理方法，得(6S)-5-甲基四氢叶酸盐酸盐2.4g，收率51.2％，HPLC纯度89.6％，最大单杂6.8％。
实施例4
高压反应釜中加入5.0g(6R)-5,10-亚甲基四氢叶酸盐酸盐和100ml V盐酸:V水＝1:100的盐酸溶液，N2保护，70℃水浴加热搅拌；加入0.5g实施例1制备的Pd/CNTs催化剂，N2置换3次，H2置换3次，维持压力0.5MPa，继续70℃水浴加热反应2h。
同实施例1后处理方法，得(6S)-5-甲基四氢叶酸盐酸盐2.2g，收率46.9％，HPLC纯度93.2％，最大单杂3.7％。
实施例5
高压反应釜中加入5.0g(6R)-5,10-亚甲基四氢叶酸盐酸盐和100ml V甲酸:V水＝1:100的甲酸溶液，N2保护，40℃水浴加热搅拌；加入0.5g实施例1制备的Pd/CNTs催化剂，N2置换3次，H2置换3次，维持压力0.5MPa，继续40℃水浴加热反应7h。
同实施例1后处理方法，得(6S)-5-甲基四氢叶酸盐酸盐2.5g，收率53.3％，HPLC纯度92.6％，最大单杂5.8％。
实施例6
高压反应釜中加入5.0g(6R)-5,10-亚甲基四氢叶酸盐酸盐和100ml V甲酸:V水＝1:100的甲酸溶液，N2保护，90℃水浴加热搅拌；加入0.5g实施例1制备的Pd/CNTs催化剂，N2置换3次，H2置换3次，维持压力0.5MPa，继续90℃水浴加热反应2h。
同实施例1后处理方法，得(6S)-5-甲基四氢叶酸盐酸盐3.3g，收率70.3％，HPLC纯度90.5％，最大单杂6.3％。
实施例7
高压反应釜中加入5.0g(6R)-5,10-亚甲基四氢叶酸盐酸盐和100ml V甲酸:V水＝1:100的甲酸溶液，N2保护，70℃水浴加热搅拌；加入0.5g实施例1制备的Pd/CNTs催化剂，N2置换3次，H2置换3次，维持压力0.1MPa，继续70℃水浴加热反应7h。
同实施例1后处理方法，得(6S)-5-甲基四氢叶酸盐酸盐2.0g，收率42.6％，HPLC纯度89.4％，最大单杂8.1％。
实施例8
高压反应釜中加入5.0g(6R)-5,10-亚甲基四氢叶酸盐酸盐和100ml V甲酸:V水＝1:100的甲酸溶液，N2保护，70℃水浴加热搅拌；加入0.5g实施例1制备的Pd/CNTs催化剂，N2置换3次，H2置换3次，维持压力1.5MPa，继续70℃水浴加热反应2h。
同实施例1后处理方法，得(6S)-5-甲基四氢叶酸盐酸盐2.9g，收率61.8％，HPLC纯度93.6％，最大单杂4.3％。
实施例9
高压反应釜中加入5.0g(6R)-5,10-亚甲基四氢叶酸盐酸盐和100ml V甲酸:V水＝1:100的甲酸溶液，N2保护，70℃水浴加热搅拌；加入0.5g实施例1制备的Pd/CNTs催化剂，N2置换3次，H2置换3次，维持压力0.5MPa，继续70℃水浴加热反应2h。
趁热抽滤，少量水洗涤滤饼，搅拌下，维持温度不高于30℃，滴加10M NaOH溶液使反应液呈中性，加入CaCl2溶液(m CaCl2:m水＝1:1)；加热至70℃析出固体，抽滤，洗涤。滤饼50～60℃减压干燥4h，得(6S)-5-甲基四氢叶酸钙3.7g，收率78.8％，HPLC纯度98.3％，最大单杂0.8％。
实施例10
高压反应釜中加入5.0g(6R)-5,10-亚甲基四氢叶酸盐酸盐和100ml V甲酸:V水＝1:100的甲酸溶液，N2保护，70℃水浴加热搅拌；加入0.5g市售的5％钯碳催化剂，N2置换3次，H2置换3次，维持压力0.5MPa，继续70℃水浴加热反应7h。
同实施例1后处理方法，得(6S)-5-甲基四氢叶酸盐酸盐2.4g，收率51.2％，HPLC纯度86.8％，最大单杂10.0％。
实施例11
0.5g PdCl2溶于30ml纯化水中，得PdCl2溶液。反应瓶中加入10g CNTs和200ml去离子水，磁力搅拌下，加入PdCl2溶液，90℃加热搅拌并超声4h，过滤，水洗3次，N2氛围下滤饼100℃干燥5h。将干燥好的粉末置于马弗炉中，H2氛围下升温至350℃，5h后自然冷至室温，得到3wt％Pd/CNTs催化剂。
高压反应釜中加入5.0g(6R)-5,10-亚甲基四氢叶酸盐酸盐和100ml V甲酸:V水＝1:100的甲酸溶液，N2保护，70℃水浴加热搅拌；加入0.5g 3％的Pd/CNTs催化剂，N2置换3次，H2置换3次，维持压力0.5MPa，继续70℃水浴加热反应7h。
同实施例1后处理方法，得(6S)-5-甲基四氢叶酸盐酸盐3.4g，收率72.5％，HPLC纯度97.2％，最大单杂0.9％。
实施例12
高压反应釜中加入5.0g(6R)-5,10-亚甲基四氢叶酸盐酸盐和100ml V甲酸:V水＝1.5:100的甲酸溶液，N2保护，60℃水浴加热搅拌；加入0.5g实施例1制备的Pd/CNTs催化剂，N2置换3次，H2置换3次，维持压力0.5MPa，继续70℃水浴加热反应2h。
同实施例1后处理方法，得(6S)-5-甲基四氢叶酸盐酸盐3.4g，收率72.5％，HPLC纯度97.6％，最大单杂0.9％。
实施例13
高压反应釜中加入5.0g(6R)-5,10-亚甲基四氢叶酸盐酸盐和100ml V甲酸:V水＝1.1:100的甲酸溶液，N2保护，80℃水浴加热搅拌；加入0.5g实施例1制备的Pd/CNTs催化剂，N2置换3次，H2置换3次，维持压力0.5MPa，继续70℃水浴加热反应2h。
同实施例1后处理方法，得(6S)-5-甲基四氢叶酸盐酸盐3.3g，收率70.4％，HPLC纯度97.2％，最大单杂1.0％。
Claims (20)
1.一种合成(6S)-5-甲基四氢叶酸盐的方法，其特征在于：以(6R)-5,10-亚甲基四氢叶酸盐为原料，以酸和水为溶剂，经催化加氢反应制备(6S)-5-甲基四氢叶酸盐，催化加氢反应催化剂为Pd/CNTs或Pd/AC，催化加氢反应温度为40～90℃，催化加氢反应压力为0.1～1.5MPa；所述酸和水的体积比为0～10:100。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于：所述(6S)-5-甲基四氢叶酸盐选自(6S)-5-甲基四氢叶酸的酸加成盐。
3.根据权利要求2的方法，其特征在于：所述(6S)-5-甲基四氢叶酸的酸加成盐选自(6S)-5-甲基四氢叶酸盐酸盐、(6S)-5-甲基四氢叶酸硫酸盐或(6S)-5-甲基四氢叶酸磷酸盐。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于：催化加氢反应后加入金属盐继续反应，得到(6S)-5-甲基四氢叶酸碱盐。
5.根据权利要求4的方法，其特征在于：所述(6S)-5-甲基四氢叶酸碱盐选自(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐或(6S)-5-甲基四氢叶酸镁盐。
6.根据权利要求1的方法，其特征在于：所述(6R)-5,10-亚甲基四氢叶酸盐选自(6R)-5,10-亚甲基四氢叶酸的酸加成盐。
7.根据权利要求6的方法，其特征在于：所述(6R)-5,10-亚甲基四氢叶酸的酸加成盐选自(6R)-5,10-亚甲基四氢叶酸盐酸盐、(6R)-5,10-亚甲基四氢叶酸硫酸盐或(6R)-5,10-亚甲基四氢叶酸磷酸盐。
8.根据权利要求1的方法，其特征在于：所述催化加氢反应催化剂为Pd/CNTs。
9.根据权利要求1或8的方法，其特征在于：所述催化加氢反应催化剂为含Pd量为1％～10％的Pd/CNTs。
10.根据权利要求1或8的方法，其特征在于：所述催化加氢反应催化剂为含Pd量为3％～5％的Pd/CNTs。
11.根据权利要求1的方法，其特征在于：所述催化加氢反应催化剂与(6R)-5,10-亚甲基四氢叶酸盐的质量比为0.05～0.1:1。
12.根据权利要求1的方法，其特征在于：所述酸为甲酸、乙酸、丙酸、盐酸或硫酸中的一种或多种。
13.根据权利要求1或12的方法，其特征在于：所述酸为甲酸。
14.根据权利要求1的方法，其特征在于：所述酸和水的总体积是(6R)-5,10-亚甲基四氢叶酸盐质量的10～30倍。
15.根据权利要求1的方法，其特征在于：所述酸和水的体积比为0.9～5:100。
16.根据权利要求1或15的方法，其特征在于：所述酸和水的体积比0.9～2:100。
17.根据权利要求1的方法，其特征在于：所述反应温度为60～80℃。
18.根据权利要求1的方法，其特征在于：所述反应压力为0.3～0.8MPa。
19.根据权利要求1的方法，其特征在于：所述反应时间为1～5h。
20.根据权利要求1或19的方法，其特征在于：所述反应时间为2～3h。
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| CN1038813A (zh) * | 1988-06-29 | 1990-01-17 | 爱泼洛瓦股份公司 | 制备四氢叶酸盐的方法 |
| WO2007084738A2 (en) * | 2006-01-20 | 2007-07-26 | Chemic Laboratories, Inc. | Synthesis of (6s)-5-methyl-5,6,7,8-tetrahydrofolic acid |
| WO2014018873A2 (en) * | 2012-07-27 | 2014-01-30 | Chemic Laboratories Inc. | Compositions comprising folic acid derivatives. their preparations and methods of use |
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2017
- 2017-12-28 CN CN201711459340.0A patent/CN108033962B/zh active Active
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1038813A (zh) * | 1988-06-29 | 1990-01-17 | 爱泼洛瓦股份公司 | 制备四氢叶酸盐的方法 |
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| WO2014018873A2 (en) * | 2012-07-27 | 2014-01-30 | Chemic Laboratories Inc. | Compositions comprising folic acid derivatives. their preparations and methods of use |
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