JP2005509037A - 結晶イミペネム製造方法 - Google Patents

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Abstract

本発明は高純度のイミペネムの低コストで産業利用性が高い製造法に関する。

Description

本発明は高純度イミペネムの低コストで産業的に利用性が高い製造方法に関する。
イミペネムモノヒドレート(imipenem monohydrate)はチエナマイシン(thienamycin)のN-ホルムイミドイル誘導体(N-formimidoyl derivative)であり、構造式Iを有している。
構造式I

これはカルバペネム環(carbapenem ring system)を有する新種のβ-ラクタム抗生物質類のうちで最初に臨床応用できるようになった物質である。イミペネムはグラムポジティブ及びグラムネガティブ好気性並びに嫌気性種に対して非常に広い活性範囲を示す。その理由は、部分的にはβ-ラクタマーゼの存在下におけるその高安定性によるものである。
イミペネムは米国特許4194047で最初に開示され、凍結乾燥技術(lyophilization)で得られた。凍結乾燥処理で入手された物質は大部分が非結晶状態であり、熱力学的に不安定であると記されている。この処理方法には疎水性樹脂を使用したカラムクロマトグラフィを介した当初の精製も関与する。
熱力学的に安定した結晶モノヒドレート形態のイミペネムは米国特許4260543で開示されている。この物質はイミペネムの凍結乾燥サンプルの結晶化で得られる。しかし、この製法は産業規模には不向きである。なぜなら、カラムクロマトグラフィ、凍結乾燥及び結晶化による物質の単離が必要だからである。さらに最終物質の単離のための長時間処理はイミペネムの劣化を招き、得られた物質の純度に悪影響を及ぼす。
米国特許4292436はカラムクロマトグラフィでの原料物質の精製により得られる結晶イミペネムを開示する。凍結結晶化処理による高結晶度を有したイミペネムの別製造方法はコノリ他により薬学学会誌(J.Pharm.Sci,85,174(1996))で報告された。しかし、それら処理方法は面倒で手間がかかるあめに産業利用には不向きである。
本出願人のPCT/IB02/01718は、凍結乾燥処理、凍結乾燥あるいはクロマトグラフィ技術を一切利用せずにイミペネムを含有する液体から結晶イミペネムモノヒドレートを単離する方法を提供する。
しかし、カラムクロマトグラフィが関与しない方法で得られたイミペネムはポリマー状の着色不純物を含有することが観察されている。このポリマー状不純物はイミペネムの合成中に形成される不純物であり、イミペネムと一緒に結晶化する。この不純物は赤外線吸収性がなく、検出が困難である。このポリマー状不純物はHPLCによる純度定量決定の結果には現れないが、定量分析では得られた物質が約5%から10%の不純物を含有していることが示されている。
この着色不純物は製造時または保管時に形成されるイミペネムの劣化産物である。イミペネムは溶液内で本質的に不安定であり、熱と光に対して敏感である。この着色不純物はイミペネムの外観に悪影響を及ぼし、望む白色結晶粉末ではなくて薄黄色から茶系色の粉末となる。
イミペネムの精製はその不安定性から困難である。結晶イミペネムは室温の水に対して比較的に低い溶解性を有している。よって、精製には大量の水内にイミペネムを溶解させなければならない。クロマトグラフィ精製にも多量の水での溶離処理が必要である。純粋物質の回収は非経済的である。なぜなら低温での水の濃縮工程を必要とするため、凍結乾燥処理、逆浸透処理または凍結乾燥処理が必要だからである。
本発明の1目的はポリマー状の着色不純物を含有した原料イミペネムから純粋な結晶イミペネムモノヒドレートを製造する単純で実用的及び効率的な製造方法の提供である。
本発明の方法は高コストである凍結乾燥処理または凍結結晶化処理や高価な疎水性樹脂を使用したカラムクロマトグラフィによる処理工程が長い精製技術を利用しない。よって本発明は商業規模での利用に便利なイミペネムの製造方法を提供する。

本発明は構造式Iの純粋結晶イミペネムモノヒドレートの製造法を提供する。
構造式I
この方法は、
(a)水中に原料イミペネムを溶解させて溶液を準備するステップと、
(b)得られた溶液を活性炭素処理するステップと、
(c)有機溶媒を添加し、結晶物体としてイミペネムモノヒドレートを沈殿させるステップと、
を含んでいる。

原料イミペネムは従来の方法で入手できる。
本発明の1特徴によれば、原料イミペネムは暖水に溶解されて塩基が加えられ、得られた溶液は急冷されて劣化が防止される。塩基の添加はpHを約7.5から8.5に維持することで高温の溶液内でのイミペネムの安定性を確保するためである。水のpHを約7.5から8.5にすることができるどのような塩基でも利用できよう。好適には炭酸ナトリウムが使用される。
本発明によれば水は約35℃から60℃に予備加熱される。1gの原料イミペネムあたりに約30mlから60mlの水が、物質単離のための水の濃縮/脱水処理を不要にし、効率的に精製を達成させるのに充分である。
炭素処理は常温で実行され、pH5から7程度で不純物の吸着が達成される。好適には、重亜硫酸ナトリウムが炭素処理中に添加され、良好な結果が得られる。ポリマー状不純物は水中で非溶解状態にて残り、炭素と共に濾過除去される。
炭素処理後に有機溶媒が透明無色の溶液に添加され、純粋イミペネムが結晶化される。好適にはこの結晶化ステップは25℃以下、例えば約0℃から約15℃で実行される。
そのような有機溶媒とはメタノール、エタノール、プロパノール及びイソプロパノール等のアルコール類、アセトン及びメチルエチルケトン等のケトン類並びにそれらの混合物である。
以下において本発明の好適実施例を説明する。これらは本発明を制限するものではない。

結晶イミペネムモノヒドレートの製造
実施例1
重炭酸ナトリウム(2.6g)を含有する蒸留水(4.0L)が窒素雰囲気内で45℃から47℃に加熱された。原料イミペネム(100g、定量分析=90%)が溶液に加えられ、45℃から47℃で2分間攪拌され、続いて5℃から10℃に急冷された(10分から15分以内)。活性炭素“Eno Anticromos”(30g)が、溶液を5℃から10℃に冷却する前に20℃から25℃にて加えられた。懸濁液のpHは3N塩酸で約6に調整され、窒素雰囲気内で5℃から10℃にて45分間攪拌された。炭素は濾過除去され、蒸留水(500ml)で洗浄された。濾液は5℃から8℃に冷却され、同一温度を維持しながら激しく攪拌しつつアセトン(4.5L)が加えられた。混合物はさらに5℃から10℃にて2時間から3時間攪拌された(結晶イミペネムモノヒドレートの沈殿はアセトン投入後15分から20分以内に開始した)。アセトン(2.3L)が追加され、0℃から5℃にて3時間から4時間攪拌された。結晶固体は濾過除去されてアセトンで洗浄され、減圧下で40℃にて3時間から4時間乾燥され、白色結晶イミペネムモノヒドレート(73g、定量分析=98.5%)が得られた。
実施例2
実施例1の方法が原料結晶イミペネム(100g、定量分析=75%)で反復され、白色結晶イミペネムモノヒドレート(65g、定量分析=98.3%)が得られた。
実施例3
重炭酸ナトリウム(2.6g)を含有した蒸留水(3.0L)が窒素雰囲気内で48℃に加熱された。原料イミペネム(100g、定量分析=92%)が溶液に加えられて48℃にて2分間攪拌され、5分から10分以内で20℃から25℃に冷却された。活性炭素“Eno Anticromos”(20g)が溶液に同一温度にて加えられた。懸濁液のpHは3N塩酸で約6に調整され、窒素雰囲気内で5℃から10℃にて45分間攪拌された。炭素は濾過除去され、蒸留水(500ml)で洗浄された。アセトン(3.5L)が濾液に5℃から10℃にて加えられた。混合物は5℃から10℃にて3時間攪拌された。アセトン(5.0L)が追加され、懸濁液は0℃から5℃にて4時間攪拌された。結晶固体は濾過されてアセトンで洗浄され、減圧下にて40℃で乾燥され、白色結晶イミペネムモノヒドレート(76g、定量分析=99.0%)が得られた。
実施例4
実施例3の方法が、結晶化処理時にアセトンの代用のイソプロパノールを使用して反復された。結晶イミペネムモノヒドレレート(71.5g、定量分析=98.0%)が得られた。
以上、本発明を特定実施例を利用して解説したが、本発明の範囲内でのそれらの改良は可能である。

Claims (15)

  1. 構造式Iの結晶イミペネムモノヒドレートの製造方法であって、
    構造式I

    (a)原料イミペネムを水に溶解させて溶液を準備するステップと、
    (b)該溶液を活性炭素処理するステップと、
    (c)有機溶媒を加え、結晶物質としてイミペネムモノヒドレートを沈殿させるステップと、
    を含んで成ることを特徴とする製造方法。
  2. 原料イミペネムを35℃から60℃に予備加熱された水に溶解させることを特徴とする請求項1記載の製造方法。
  3. 水に塩基を加えて溶液のpHを7.5から8.5とするステップをさらに含んでいることを特徴とする請求項2記載の製造方法。
  4. 塩基は重炭酸ナトリウムであることを特徴とする請求項3記載の製造方法。
  5. 水量は原料イミペネム1gあたり30mlから60mlであることを特徴とする請求項1記載の製造方法。
  6. 炭素処理は常温で実施されることを特徴とする請求項1記載の製造方法。
  7. 炭素処理はpH5からpH7で実施されることを特徴とする請求項1記載の製造方法。
  8. 炭素処理は重硫酸ナトリウムの存在下で実行されることを特徴とする請求項1記載の製造方法。
  9. 有機溶媒は低級アルコール、ケトンあるいはそれらの混合物であることを特徴とする請求項1記載の製造方法。
  10. 低級アルコールはメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、あるいはそれらの混合物であることを特徴とする請求項9記載の製造方法。
  11. ケトンはアセトン、メチルエチルケトン、あるいはそれらの混合物であることを特徴とする請求項9記載の製造方法。
  12. 結晶化処理は25℃以下で実施されることを特徴とする請求項1記載の製造方法。
  13. 温度は0℃から15℃であることを特徴とする請求項12記載の製造方法。
  14. 構造式Iを有した化合物であって、
    構造式I

    (a)原料イミペネムを水に溶解させて溶液を準備するステップと、
    (b)該溶液を活性炭素処理するステップと、
    (c)有機溶媒を加え、結晶物質としてイミペネムモノヒドレートを沈殿させるステップと、
    を含んで成る製造方法で製造されることを特徴とする化合物。
  15. 純度98%以上であることを特徴とする請求項14記載の化合物。
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