CZ279815B6 - Způsob výroby kyseliny d,1-5-methyltetrahydrolistové nebo jejích z farmaceutického hlediska přijatelných solí - Google Patents
Způsob výroby kyseliny d,1-5-methyltetrahydrolistové nebo jejích z farmaceutického hlediska přijatelných solí Download PDFInfo
- Publication number
- CZ279815B6 CZ279815B6 CS781129A CS112978A CZ279815B6 CZ 279815 B6 CZ279815 B6 CZ 279815B6 CS 781129 A CS781129 A CS 781129A CS 112978 A CS112978 A CS 112978A CZ 279815 B6 CZ279815 B6 CZ 279815B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- acid
- sodium borohydride
- weight ratio
- folic acid
- formaldehyde
- Prior art date
Links
- 229940105150 5-methyltetrahydrofolic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims abstract description 72
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 45
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 claims abstract description 37
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 claims abstract description 37
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 36
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims abstract description 29
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 29
- MSTNYGQPCMXVAQ-KIYNQFGBSA-N 5,6,7,8-tetrahydrofolic acid Chemical compound N1C=2C(=O)NC(N)=NC=2NCC1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 MSTNYGQPCMXVAQ-KIYNQFGBSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 15
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- ZNOVTXRBGFNYRX-ABLWVSNPSA-N levomefolic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 ZNOVTXRBGFNYRX-ABLWVSNPSA-N 0.000 claims description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 14
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 13
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 12
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 11
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 claims description 7
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 7
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 6
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 6
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 6
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 6
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 5
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000003795 desorption Methods 0.000 claims description 5
- ZNXZGRMVNNHPCA-UHFFFAOYSA-N pantetheine Chemical compound OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS ZNXZGRMVNNHPCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QHKWGAHWTGASDQ-ZEDZUCNESA-N COC(CC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)C1=CC=C(NCC2CNC=3N=C(N)NC(=O)C3N2)C=C1)=O.[Na] Chemical compound COC(CC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)C1=CC=C(NCC2CNC=3N=C(N)NC(=O)C3N2)C=C1)=O.[Na] QHKWGAHWTGASDQ-ZEDZUCNESA-N 0.000 claims description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 4
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- FCDNBNJHYOMJIQ-ZEDZUCNESA-M sodium (4S)-4-[[4-[(2-amino-5-methyl-4-oxo-3,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]-5-hydroxy-5-oxopentanoate Chemical compound [Na+].C1NC=2N=C(N)NC(=O)C=2N(C)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C(O)=O)C=C1 FCDNBNJHYOMJIQ-ZEDZUCNESA-M 0.000 claims description 4
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 abstract description 2
- 229940124024 weight reducing agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 4
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- JMNIIIQOMSQWJN-ACGFUFEJSA-L calcium;(4s)-4-[[4-[(2-amino-5-methyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]-5-hydroxy-5-oxopentanoate Chemical compound [Ca+2].C1NC=2N=C(N)NC(=O)C=2N(C)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C(O)=O)C=C1.C1NC=2N=C(N)NC(=O)C=2N(C)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C(O)=O)C=C1 JMNIIIQOMSQWJN-ACGFUFEJSA-L 0.000 description 4
- 229940099500 cystamine Drugs 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N cystamine Chemical compound CCSSCCN OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- OZRNSSUDZOLUSN-LBPRGKRZSA-N dihydrofolic acid Chemical compound N=1C=2C(=O)NC(N)=NC=2NCC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OZRNSSUDZOLUSN-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- SVEJTXIHPDUQLZ-ABLWVSNPSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2-amino-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-pteridin-6-yl)ethylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2NC1CCNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 SVEJTXIHPDUQLZ-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- UHRICJZASZXCJB-AFIFBUHDSA-L [Ca+2].CC(C(=O)[O-])C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)C1=CC=C(NCC2CNC=3N=C(N)NC(=O)C3N2)C=C1.CC(C(=O)[O-])C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)C1=CC=C(NCC2CNC=3N=C(N)NC(=O)C3N2)C=C1 Chemical compound [Ca+2].CC(C(=O)[O-])C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)C1=CC=C(NCC2CNC=3N=C(N)NC(=O)C3N2)C=C1.CC(C(=O)[O-])C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)C1=CC=C(NCC2CNC=3N=C(N)NC(=O)C3N2)C=C1 UHRICJZASZXCJB-AFIFBUHDSA-L 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- YWYZEGXAUVWDED-UHFFFAOYSA-N triammonium citrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[NH4+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O YWYZEGXAUVWDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
- C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
- C07D475/04—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Způsob výroby kyseliny d,1-5-methyltetrahydrolistové a jejích solí obecného vzorce I, kde X znamená vodík, atom alkalického kovu nebo ekvivalent kovu alkalických zemin, spočívá v tom, že se kyselina listová redukuje tetrahydroboratem sodným při hmotn. poměru tetrahydroboratu sodného ke kyselině listové 0,5 . 1 až 3 : 1 při teplotě 60 až 80 .sup.o.n. a době 30 minut až 2 hodiny, získaná kyselina tetrahydrolistová se methyluje působením hmotn. 37 % vodného roztoku formaldehydu a tetrahydroboratu sodného v atmosféře inertního plynu za přítomnosti redukčního činidla při hmot. poměru formaldehydu ke kyselině tetrahydrolistové v rozmezí 0,8 : 1 až 2,5 : 1 a až při hmotn. tetrahydroboratu sodného ke kyselině tetrahydrolistové v rozmezí 0,25 : 1 až 1,5 : 1 při teplotě 25 až 30 .sup.o.n.C a pH 6 až 8, přičemž formaldehyd se přidává po částech z nichž jedna - při poměru formaldehydu ke kyselině tetrahydrolistové 0,15 : 1 se přidává po ukončení reakce, načež se produkt oddělí, přičemž se postupujŕ
Description
Způsob výroby kyseliny d,l“5-metyltetrahydrolistové nebo jejích, z farmaceutického hlediska přijatelných, solí
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby kyseliny ά,Ι-5-metyltetra“ hydrolistové nebo jejích, z farmaceutického hlediska přijatelných solí, s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin.
Jde o sloučeniny obecného vzorce I
kde
X znamená atom vodíku, atom alkalického kovu nebo ekvivalent kovu alkalických zemin.
Dále bude kyselina obecného vzorce I nazývána pouze kyselinou 5-metyl-tetrahydrolistovou.
Nový způsob je možno průmyslově využít k získání produktu s vysokou čistotou velmi jednoduše, levně a s vysokým výtěžkem.
Dosavadní stav techniky
Kyselina 5-metyltetrahydrolistová se obvykle připravuje z kyseliny listové způsobem, který sestává z následujících stupňů.
redukce
a) kyselina listová ----------·> kyselina tetrahydrolistová,
b) oddělení a čištění kyseliny tetrahydrolistové, metylace
c) kyselina tetrahydrolistová ---------—> kyselina 5-metyl- tetrahydrolistová,
d) izolace a čištění kyseliny 5-metyltetrahydrolistové.
Stupeň a) se obvykle provádí katalytickou hydrogenací a chemickou redukcí, zvláště při použití tetrahydroborátu alkalických kovů. (Y. Hetefi a další - Biochem. Prep. 7, 89 (1960),
-1CZ 279815 B6
K. G. Serimgeour a další - Biochemistry 5, 1438 (1966)). V tomto stupni se bez ohledu na to, jakým způsobem se postupuje, získá směs kyseliny listové, tetrahydrolistové a dihydrolistové, přičemž tato směs obsahuje zejména první dvě složky, které je nesnadné od sebe oddělit. Jediným způsobem, kterým je možno oddělení provést ve stupni b), je použití velkých chromatografických sloupců a celé řady elučních činidel. (L. Joenicke a další - Z. Physiol. Chem., 326, 168 (1961), J. C. Keresztesy a další - Biochem. Biophysic Res. Commun. 5, 2845 (1961), H. Rúdiger a další, FE/BS/Letters 4, 316 (1969)). Přebytek tetrahydroborátu v chromatografováném roztoku se nejprve rozloží kyselinou, s výhodou kyselinou chlorovodíkovou nebo octovou.
Metylace kyseliny tetrahydrolistové ve stupni c) se provádí různými způsoby, nejběžnějším a nepohodlnějším způsobem je reakce s formaldehydem s následnou redukcí chemickým redukčním činidlem, s výhodou opět tetrahydroborátem alkalického kovu. (W. Sakámi a další, Biochem. Prep. 10, 103 (1963)).
Oddělení a konečné čištění kyseliny 5-metyltetrahydrolistové ve stupni d) se až dosud provádí chromátograficky, přičemž tato chromatografie je více méně složitá podle povahy směsi, kterou je nutno chromatograficky rozdělit na jednotlivé složky.
Podle jedné modifikace tohoto způsobu (J. A. Blair a další, Analytical Biochemistry 34, 376-381 (1970)), se vynechává stupeň
b) a reakční směs, v níž byl přebytek tetrahydroborátu rozložen, se uvádí přímo v reakci s formaldehydem a dalším tetrahydroborátem alkalického kovu. Je zřejmé, že modifikací tohoto typu není možno podstatně zlepšit uvedený způsob, protože ve stupni a) vzniká v každém případě svrchu uvedená směs, takže při vynechání stupně b) vzniká konečná směs, která je ještě složitější a která se nesnadno dělí, čímž se v čisticím stupni d) ztrácí až 60 % výsledného produktu.
Mimoto se tímto způsobem nedosáhne produktu s tak vysokou čistotou, jaká je požadována pro farmaceutické použití výsledné sloučeniny.
V belgickém patentovém spisu č. 801006 a v US patentovém spisu č. 3 983 118 se popisuje způsob výroby kyseliny N-metyltetrahomolistové vzorce
O ch2- CH2- COOH
II I
C- NH- CH
COOH
Postup spočívá v tom, že se
a) redukuje kyselina homolistová působením oxidu platičitého za tmy ve vodíkové atmosféře při přetlaku vodíku za vzniku tetrahydrohomofolátu,
-2CZ 279815 B6
b) kyselina tetrahydrohomolistová se okamžitě uvede do reakce s formaldehydem a s tetrahydroborátem sodným,
c) vedlejší.produkty se oddělí vysrážením při pH 3,8 a
d) filtrát se zahustí a sráží absolutním etanolem.
Tento postup vyžaduje oddělení vzniklých vedlejších produktů před vlastní izolací reakčního produktu a je tedy pracovně náročný. Mimoto se jím dosahuje poměrně nízkých výtěžků (nejvýše 68 %).
Z toho vyplývá, že známý způsob nebylo dosud možno zavést do jiného než laboratorního provozu a že jím není možno získat větší množství výsledné látky.
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že je možno převádět kyselinu listovou, kterou, je možno snadno získat, protože se běžně obchodně dodává za přijatelnou cenu,na kyselinu d,1-5-metyltetrahydrolistovou s vysokým výtěžkem a v čistotě, požadované pro farmaceutické účely ·: bez nutnosti použití nákladných a složitých stupňů, v nichž dochází k chromatografickému čištění v případě, že se kyselina listová redukuje za specifických reakčních podmínek, v nichž je možno ji změnit téměř na 100 % na kyselinu tetrahydrolistovou.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu tvoří způsob výroby kyseliny d,l-5-metyltetrahydrolistové nebo jejích, z farmaceutického hlediska přijatelných, solí s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin, obecného vzorce I
kde
X znamená atom vodíku, atom alkalického kovu nebo ekvivalent kovu alkalických zemin, při němž se
a) redukuje kyselina listová na kyselinu tetrahydrolistovou působením tetrahydroborátu sodného ve vodném alkalickém roztoku v inertní atmosféře,
b) kyselina tetrahydrolistové se metyluje formaldehydem v přítomnosti hydroborátu sodného a
-3CZ 279815 B6
c) požadované produkty se z reakční směsi izolují a pak se čistí, který spočívá v tom, že se
i) ve stupni a) užije hmotnostního poměru tetrahydroborátu sodného a kyseliny listové v rozmezí 0,5 : 1 až 3 : 1, reakční teplota je 60 až 80 °C a doba reakce 30 minut až 2 hodiny, ii) ve stupni b) se metylace provádí při použití vodného roztoku formaldehydu s koncentrací 37 % hmotnostních v přítomnosti redukčního činidla ze skupiny cystein, redukovaný glutathion a pantethein při hmotnostním poměru tetrahydroborátu sodného ke kyselině listové 0,25 : 1 až 1,5 : 1, a při hmotnostním poměru 37% formaldehydu a kyseliny tetrahydrolistové 0,8 : 1 až 2,5 : 1, při teplotě 25 až 30 °C a pH v rozmezí 6 až 8, přičemž formaldehyd se přidává postupně po částech, z nichž jedna s hmotnostním poměrem formaldehydu ke kyselině listové 0,15 : 1 se přidává po ukončení reakce, iii) ve stupni c) set oddělí sodná sůl kyseliny 5-metyltetrahydrolistové z vodného roztoku, bud
A) adsorpcí na aktivní uhlí a desorpcí, po desorpci se metyltetrahydrofolát sodný vysráží organickým rozpouštědlem, mísitelným s vodou, nebo lyofylizací, nebo opětným převedením na sůl s alkalickým kovem, která se z vodného roztoku vysráží, nebo
B) přímým převedením metyltetrahydrofolátu sodného na sůl s kovem alkalických zemin, která se z reakční směsi vysráží, iv) načež se sůl s alkalickým kovem, nebo s kovem alkalických zemin, získaná v předchozím stupni, převádí na kyselinu 5-metyltetrahydrolistovou nebo na sůl s jiným alkalickým kovem nebo s jiným kovem alkalických zemin, přičemž se všechny stupně provádějí bez izolace meziproduktu.
Ve výhodném provedení se v prvním stupni postup provádí při poměru tetrahydroborátu sodného ke kyselině listové 1,5 : 1 až 3 : 1, ve druhém stupni se užije poměru tetrahydroborátu sodného .ke kyselině tetrahydrolistové 1 : 1 až 1,2 : 1 a ve třetím stupni se reakční směs smísí s aktivním uhlím, jehož množství převyšuje 5 až 20krát množství počáteční kyseliny listové, načež se sodná sůl kyseliny 5-metyltetrahydrolistové uvolní z aktivního uhlí elučním činidlem, sestávajícím z alkoholu o 1 až 4 atomech uhlíku nebo z 2-metoxyetanolu a vody v poměru 50 : 50 až 95 : 5.
V dalším výhodném provedení se ve třetím stupni reakční směs smísí s vodným roztokem vápenaté soli a roztok se zchladí na teplotu 0 až 5 C, přičemž poměr kyseliny listové k vápenaté soli se pohybuje v rozmezí 2 : 1 až 3 : 1.
Podle dalšího výhodného provedení se v prvním stupni užije poměru tetrahydroborátu sodného ke kyselině listové v rozmezí
0,7 : 1 až 2 : 1, postup se provádí při 70 °C a pH 7 až 8 po dobu hodiny, ve druhém stupni se užije poměr 37% roztoku formaldehydu ke kyselině tetrahydrolistové 1,4 : 1 a poměru tetrahydroborátu sodného ke kyselině tetrahydrolistové 1,5 : 1 až 1 : 1, teplota 30 °C a pH 6,5.
-4CZ 279815 B6
Při dalším výhodném provedení se v prvním stupni užije poměru tetrahydroborátu sodného ke kyselině listové 2 : 1 a ve druhém stupni se užije poměru tetrahydroborátu sodného ke kyselině tetrahydrolistové 1:1.
V dalším výhodném provedení se ve třetím stupni užije množství aktivního uhlí, které je sedmkrát vyšší než množství počáteční kyseliny listové a eluční činidlo, sestávající z metanolu, etanolu, 2-metoxyetanolu, 1-propanolu, 2-propanolu, n-butanolu, t-butanolu, sek.butanolu nebo izobutanolu a vody v objemovém poměru 80 : 20 s 1 objemovým % redukčního činidla a 0,7% amoniaku ve vodném roztoku.
A. Dělení adsorbcí a desorpcí na aktivním uhlí
Při provádění .tohoto stupně se převyšuje svojí hmotností 5 až 20x původně užité k reakci. Toto aktivní vodě a tato suspenze se přidá za reakční směsi při pH 6,5 až 6,8.
užije aktivní uhlí, které množství kyseliny listové, uhlí se uvede v suspenzi ve stálého míchání k výsledné
Po filtraci se aktivní uhlí uvede v suspenzi v elučním činidle, sestávajícím z alkoholu o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo 2-metoxyetanolu a vody v poměru 50:50 až 95:5. Toto eluční činidlo rovněž obsahuje 0,2' až 1,5 % redukčního činidla a 0,5 až 5 % amoniaku ve formě vodného roztoku. Sodná sůl kyseliny 5-metyltetrahydrolistové se izoluje z elučního činidla srážením organickým rozpouštědlem, mísitelným s vodou, nebo zahuštěním roztoku s následnou lyofilizací, nebo ve formě soli s kovem alkalických zemin, z níž je možno kyselinu 5-metyltetrahydrolistovou uvolnit.
Výhodné podmínky pro svrchu uvedenou reakci a zejména pro čištění směsi jsou tyto:
- poměr aktivního uhlí ke kyselině listové 7:1,
- eluční činidlo sestává z etanolu, metanolu nebo 2-metoxyetanolu a vody v objemovém poměru 80:20,
- použitým redukčním činidlem v reakční směsi je cystein v množství až 1 % celkové hmotnosti elučního činidla,
- 34% vodný roztok amoniaku se užije v množství až 2 % celkové hmotnosti eluční směsi (0,7% amoniaku),
B) Izolace kyseliny 5-metyltetrahydrolistové přímým srážením
Tento postup je vhodný zejména pro případ, že se kyselina izoluje ve formě soli s kovem alkalických zemin, zejména ve formě vápenaté soli.
Tento způsob je ještě jednodušší než způsob A) a je možno jej užít zejména v tom případě, kdy stupně 1) a 2) byly prováděny v koncentrovaném vodném prostředí, takže kyselina 5-metyltetrahydrolistová má být izolována z koncentrovaného vodného roztoku.
Roztok ze stupně 2) se smísí s koncentrovaným vodným roztokem chloridu vápenatého a nechá se stát přibližně 12 hodin při teplotě 0 až 5 °C za přítomnosti malého množství redukčního činidla.
-5CZ 279815 B6
Takto vyšrážený pentahydrát vápenaté soli kyseliny metyltetrahydrolistové se čistí tak, že se rozpustí v malém objemu vroucí vody a nechá se překrystalovat stáním tohoto roztoku při teplotě. 0 až 5 ’C.
Výhodný poměr kyseliny listové k chloridu vápenatému je 2:1 až 3:1, s výhodou 2,5:1.
Redukční činidlo se volí ze skupiny cystein, cystamin, redukovaný glutathion nebo pantethein.
Produkt, získaný způsobem podle vynálezu, má čistotu vyšší než 99 % a je možno jej získat ve výtěžku vyšším než 80 %, vztaženo na počáteční množství kyseliny listové.
Popsané stupně .se provádějí jeden po druhém v tomtéž reaktoru bez nutnosti izolovat meziprodukty.
Uváděné poměry jsou vždy poměry hmotnostní.
Při srovnání způsobu podle vynálezu se nej lepším známým způsobem, jak je popsán v úvodní části přihlášky, je okamžitě zřejmé, že při provádění způsobu podle vynálezu není zapotřebí užívat složitého chromatografického dělení meziproduktů a výsledných produktů, ani složitého čištění výsledného produktu. Způsob podle vynálezu tedy znamená podstatné zjednodušení a zlevnění známého způsobu, který vyžaduje použití velkých chromatografických sloupců a je také nákladný na čas, mimoto však poskytuje způsob podle vynálezu podstatné zvýšení výtěžků, protože při chromatografickém dělení vždy dochází ke ztrátě velkého množství výsledného produktu.
K dalším ztrátám dochází při izolaci výsledného produktu z velmi zředěných roztoků. Tento typ izolace je také velmi nákladný.
Konečné čištění a dělení je nahrazeno adsorpcí a desorpcí na aktivním uhlí, nebo srážením vápenatými solemi. Oba tyto způsoby jsou velmi jednoduché a poskytují vysoké výtěžky. Oba tyto stupně jsou také při výrobě kyseliny 5-metyltetrahydrolistové a jejích solí zcela nové.
Z toho, co bylo uvedeno, je zřejmé, že způsob výroby kyseliny 5-metyltetrahydrolistové se provádí v atmosféře inertního plynu a v některých stupních za přítomnosti redukčního činidla. Přítomnost tohoto činidla je nutná k tomu, aby nedocházelo k samovolné oxidaci kyseliny tetrahydrolistové nebo 5-metyltetrahydrolistové na odpovídající kyselinu dihydrolistovou a listovou.
Tentýž problém samovolné oxidace padá v úvahu u kyseliny 5-metyltetrahydrolistové.
Až dosud bylo k tomuto účelu užíváno pouze dvou redukčních činidel, a to 2-merkaptoetanolu a kyseliny askorbové. Je zřejmé, že při použití těchto látek již nyní lze uvažovat o použití výsledného produktu ve farmacii, takže šlo pouze o laboratorní problém.
-6CZ 279815 B6
Nevýhody, vyplývající z použití uvedených redukčních činidel, byly v tom, že 2-merkaptoetanol je toxická látka, jejíž zápach vyvolává zvracení, na druhé straně kyselina askorbová se rychle rozkládá při pH 7 až 8, které je nejvýhodnější pro injekční roztoky.
Dalším předmětem vynálezu je způsob výroby stabilizovaných přípravků s obsahem alkalických solí a solí alkalických zemin kyseliny 5-metyltetrahydrolistové pro farmaceutické použití.
Tyto stabilizované přípravky sestávají z kyseliny 5-metyltetrahydrolistové jako účinné látky a z 5 až 50 % organické sloučeniny biologického původu, která obsahuje alespoň jednu skupinu - SH jako stabilizátor. Charakteristickými sloučeninami pro toto použití jsou například cystein, cystamin, pantethein, redukovaný glutathion a všechny deriváty těchto látek, v nichž skupina -SH zůstává aktivní.
Svrchu uvedené látky jsou netoxické, jsou stálé při fyziologických hodnotách pH a z tohoto důvodu jsou vhodné pro výrobu jak pevných, tak kapalných farmaceutických přípravků, určených pro jakékoli použití v oblasti lidského lékařství.
Nové farmaceutické přípravky mají hematopoetický účinek, ochranný účinek na játra a jsou účinné proti nádorům.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady, které jsou uvedeny k lepšímu osvětlení způsobu podle vynálezu. Je zřejmé, že užité reakční podmínky je ještě možno dále měnit v rozmezí, které je uvedeno v úvodní části přihlášky.
Příklad 1 litrů deionizované vody se uvede do reaktoru a v tomto množství vody se suspenduje 2,4 kg kyseliny d,l-listové. Za stálého míchání se přidává pevný uhličitan sodný tak dlouho, až se kyselina listová úplně rozpustí. Výsledný roztok má pH 7,8. Pak se přidá 4,8 kg tetrahydroborátu sodného v roztoku ve 40 litrech vody a reakční směs se zahřívá na teplotu 70 °C. Pak se reakční směs nechá 1 hodinu stát za stálého míchání v atmosféře dusíku. Po skončené reakci se reaktor zchladí na 30 °C a přidá se 3,5 kg 37% vodného roztoku formaldehydu a 2,4 kg tetrahydroborátu sodného v roztoku ve 20 litrech vody za stálého míchání. Reakce se nechá 1 hodinu probíhat za stálého míchání v proudu dusíku. Po této době se přidá ještě 0,15 kg 37% roztoku formaldehydu a 1 kg cysteinu.
kg aktivního uhlí se suspenduje ve 100 litrech vody, zbavené vzduchu a tato suspenze se přidá za stálého míchání k reakční směsi, jejíž pH bylo upraveno na 6,5. Po několika minutách se směs zfiltruje v dusíkové atmosféře a filtrační koláč se promývá vodou, obsahující 1 % cysteinu tak dlouho, až dojde k odstranění všech anorganických solí. Pak se aktivní uhlí suspenduje ve 100 litrech elučního činidla, které má následující objemové složení:
dílů 2-metoxyetanolu, 20 dílů vody s 5 % cysteinu, 2 díly 34% roztoku amoniaku.
-7CZ 279815 B6
Suspenze se nechá stát několik minut za stálého míchání, načež se zfiltruje a filtrát se zahustí na objem 20 litrů. Koncentrovaný filtrát se vlije do roztoku, který obsahuje 700 g chloridu vápenatého ve 100 litrech etanolu.
Vápenatá sůl kyseliny 5-metyltetrahydrolistové se vysráží á odfiltruje v dusíkové atmosféře, promyje se etanolem a pak se suší ve vakuu. Získá se 2,3 kg produktu, což znamená výtěžek 86 %f vztaženo na původní množství kyseliny listové.
Při analýze v ultrafialovém světle má výsledný produkt následující vlastnosti: (pH = 7; ε = 32,103):
maximální absorpce při 290 nm minimální absorpce při 245 nm poměr Ε29θ/Ε245 ~ 3,8
Analýzou na chromatografickém sloupci Sephadexu DEAE A-25 při použití způsobu podle publikace P. F. Nixon, J. R. Bertino, Methods in Enzym. 18, 661 (1971) bylo možno prokázat pouze vrchol, náležející kyselině 5-metyltetrahydrolistové.
Při vysokotlaké kapalinové chromatografii při použití přípravku (Patisil-IOSAX a sloupce o rozměru 4,6 x 250 mm při použití 5% citrátu amonného o pH jako elučního činidla bylo rovněž možno prokázat pouze vrchol kyseliny 5-metyltetrahydrolistové .
NMR-spektrum má singlet pro skupinu N5-CH3 při = 7,5.
kg vápenaté soli kyseliny 5-metyltetrahydrolistové, připravené svrchu uvedeným způsobem, se rozpustí ve 40 litrech vody s obsahem 1 kg cysteinu při vyšší teplotě v dusíkové atmosféře.
Roztok se upraví na pH 6 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a směs se nechá stát v lednici.
Vysrážená kyselina 5-metyltetrahydrolistová se odfiltruje, .promyje se malým množstvím chladné vody a usuší. Výsledný produkt má hodnotu Ε29θ/Ε245 = 3'8·
Tentýž postup byl opakován tak, že v elučním činidle byl 2-metoxyetanol nahrazen etanolem, metanolem, 1-propanolem, 2-propanolem, n-butanolem, t-butanolem, sek.butanolem a izobutanolem. V každém případě byl získán tentýž produkt se stejným výtěžkem.
Příklad 2
Sůl kyseliny 5-metyltetrahydrolistové se připraví stejným způsobem jako v příkladu 1. Aktivní uhlí se vymývá směsí následujících složek: 80 dílů metanolu, 20 dílů vody s obsahem 5 % redukovaného glutathionu a 2 díly 34% amoniaku.
Aktivní uhlí se oddělí filtrací, 700 g chloridu vápenatého se rozpustí v malém množství vody a přidá se k eluátu.
-8CZ 279815 B6
Dojde k -vysrážení vápenaté soli kyseliny 5-metyltetrahydrolistové, sraženina se oddělí filtrací v proudu dusíku, promyje se etanolem a usuší ve vakuu.
Tímto způsobem se získá 2,1 kg produktu, tj. výtěžek 80 %, vztaženo na původní množství kyseliny listové. Produkt je totožný s produktem z příkladu 1.
Příklad 3
Opakuje se postup z příkladu 1 až do zpracování koláče aktivního uhlí elučním činidlem, které sestává z 2-propanelu a vody s obsahem malého množství amoniaku a cysteinu, filtrovaný eluát se pak zahustí na objem 20 litrů.
Takto získaný roztok se lyofilizuje, čímž se získá 2,1 kg sodné soli kyseliny 5-metyltetrahyrolistové při výtěžku 80 %.
Hodnota E29q/E245 ne3,8.
Příklad 4
Opakuje se postup podle příkladu 1 až do koncentrace eluátu.
V tomto případě se eluát zpracovává přidáním 1,3 kg chloridu barnatého v roztoku ve 100 litrech etanolu.
Barnatá sůl kyseliny 5-metyltetrahydrolistové se získá ve výtěžku 83 %.
Hodnota E29o/®245 = 3'79
Příklad 5
Opakuje se způsob podle příkladu 1 až do koncentrace eluátu.
V tomto případě se eluát zpracovává přidáním 0,6 kg chloridu hořečnatého v roztoku ve 100 litrech etanolu.
Hořečnatá sůl kyseliny 5-metyltetrahydrolistové se získá ve výtěžku 82 %.
Hodnota E290^^245 = 3,8.
Příklad 6
100 g vápenaté soli kyseliny 5-metyltetrahydrolistové, připravené podle příkladu 1, se rozpustí ve 4 litrech vody.
K roztoku se přidá stechiometrické množství síranu sodného. Vysráží se síran vápenatý, který se oddělí filtrací.
Čirý roztok se lyofilizuje, čímž se získá sodná sůl kyseliny
5-metyltetrahydrolistové.
-9CZ 279815 B6
Příklad 7
Příprava vápenaté soli kyseliny metyltetrahydrolistové
2,5 kg kyseliny listové se suspenduje v 10 litrech vody a přidá še 1 litr 40% roztoku uhličitanu sodného za stálého míchání.
Roztok se upraví na pH 7,8 uhličitanem sodným a po zchlazení se přidá v dusíkové atmosféře 1,7 kg tetrahydroborátu sodného.
Směs se nechá reagovat dvě hodiny při zahřívání na 70 °C k dovršení reakce. Přidá se 4,0 kg 37% vodného roztoku formaldehydu a pak j eště 0,8 kg tetrahydroborátu sodného.
Vysrážený boritan sodný se zfiltruje a přebytek tetrahydroborátu se rozruší tak, že se pH roztoku upraví kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 6.
Pak se přidá za stálého míchání 1 kg chloridu vápenatého, rozpuštěného ve 2 litrech vody, a vzniklá reakční směs se nechá stát přes noc při teplotě 3 eC. Vápenatá sůl kyseliny metyltetrahydrolistové se vysráží ve formě amorfního bílého prášku, který se oddělí filtrací a promyje se vodou.
Tato sůl se rozpustí v 10 litrech vroucí vody a po zchlazení se roztok nechá stát přes noc.
Vysrážená krystalická sůl se oddělí filtrací, promyje se a usuší ve vakuu.
Tímto způsobem se získá 2,4 kg pentahydrátu vápenaté soli kyseliny metyltetrahydrolistové v celkovém výtěžku 80 %, vztaženo na počáteční množství kyseliny listové.
Za týchž podmínek je možno získat hořečnatou sůl této kyseliny, tato sůl se však obtížně filtruje.
Jak již bylo uvedeno, kyselina 5-metyltetrahydrolistovou nebo její soli, získané způsobem podle vynálezu, je možno zpracovat na farmaceutické přípravky, které jsou stálé při teplotě místnosti v případě, že se účinná látka smísí s 5 až 50 % stabilizačního činidla, které se volí ze sloučenin biologického původu, které obsahují alespoň jednu skupinu -SH.
Charakteristickými sloučeninami této skupiny jsou cystein, cystamin, pantethein a redukovaný glutathion.
K lepšímu osvětlení možnosti výroby těchto přípravků budou dále uvedeny přípravky, které je možno vyrobit při použití sloučenin, získaných způsobem podle vynálezu.
Přiklad 8
Farmaceutický přípravek pro perorální použití
-10CZ 279815 B6
Tablety
Účinná látka stabilizátor mg
12,5 mg
K uvedené směsi se přidá nosič, který je možno lisovat, v takovém množství, aby bylo možno vyrobit tablety o hmotnosti 150 mg.
Farmaceutický přípravek v injekční formě účinná látka stabilizátor prostředek, usnadňující kyofilizaci mg/ml
12,5 mg/ml
150 mg/ml
V případě potřeby se roztok uvede na pH 7,5 koncentrovaným hydroxidem sodným, načež se plní do lékovky a lyofilizuje.
Pod pojmem účinná látka se rozumí následující sloučeniny:
- kyselina 5-metyltetrahydrolistová
- sodná sůl kyseliny 5-metyltetrahydrolistové
- vápenatá sůl kyseliny 5-metyltetrahydrolistové
- horečnatá sůl kyseliny 5-metyltetrahydrolistové
Pod pojmem stabilizátor se rozumí následující sloučeniny:
- cystein,
- cystamin,
- pantethein,
- redukovaný glutathion.
Pod pojmem prostředek, usnadňující lyofilizaci se rozumí jakákoli látka, která se běžně k tomuto účelu při lyofilizaci užívá, například glycin.
V žádném případě nedošlo v průběhu lyofilizace nebo v průběhu uchovávání v lékovce k jakýmkoli změnám účinné látky.
Claims (6)
1,2 : 1 a ve třetím stupni se reakční směs smísí s aktivním uhlím, jehož množství převyšuj 5 až 20krát počáteční množství kyseliny listové, načež se sodná sůl kyseliny 5-metyltetrahydrolistové uvolní z aktivního uhlí elučním činidlem, sestávajícím z alkoholu o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo 2-metoxyetanolu a vody v objemovém poměru 50 : 50 až 95 : 5.
1,5 : 1, a při hmotnostním poměru 37% formaldehydu a kyseliny tetrahydrolistové 0,8 : 1 až 2,5 : 1, při teplotě 25 až 30 °C a pH v rozmezí 6 až 8, přičemž formaldehyd se
-12CZ 279815 B6 přidává postupně po částech, z nichž jedna s hmotnostním poměrem formaldehydu ke kyselině tetrahydrolistové 0,15 : 1 se přidává po ukončení reakce, iii) ve stupni c) se oddělí sodná sůl kyseliny 5-metyltetrahydrolistové z vodného roztoku, bud
A) adsorpcí na aktivní uhlí a následnou desorpcí, po níž se metyltetrahydrofolát sodný vysráží organickým rozpouštědlem, mísitelným s vodou, nebo lyofilizací, nebo opětným převedením na sůl s alkalickým kovem, která se z vodného roztoku vysráží, nebo
B) přímým převedením metyltetrahydrofolátu sodného na sůl s kovem alkalických zemin, která se z reakční směsi vysráží, .
iv) načež se sůl s alkalickým kovem, nebo s kovem alkalických zemin, získaná v předchozím stupni, převádí na kyselinu 5-metyltetrahydrolistovou nebo na sůl s jiným alkalickým kovem, nebo s jiným kovem alkalických zemin, přičemž se všechny stupně provádějí postupně bez izolace meziproduktů .
1. Způsob výroby kyseliny d,l-5-metyltetrahydrolistové nebo jejích, z farmaceutického hlediska přijatelných, solí s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin, obecného vzorce I kde
X znamená atom vodíku, atom alkalického kovu nebo ekvivalent kovu alkalických zemin, při němž se
a) redukuje kyselina listová na kyselinu tetrahydrolistovou působením tetrahydroborátu sodného ve vodném alkalickém roztoku v inertní atmosféře,
b) kyselina tetrahydrolistová se metyluje formaldehydem v přítomnosti hydroborátu sodného a
c) požadované produkty se z reakční směsi izolují a pak se čistí, vyznačující se tím, že se
i) ve stupni a) užije hmotnostního poměru tetrahydroborátu sodného a kyseliny listové v rozmezí 0,5 : 1 až 3:1, reakční teplota je 60 až 80 °C a doba reakce 30 minut až 2 hodiny, ií) ve stupni b) se metylace provádí při použití vodného roztoku formaldehydu s koncentrací 37 % hmotnostních v přítomnosti redukčního činidla ze skupiny cystein, redukovaný glutathion a pantethein při hmotnostním poměru tetrahydroborátu sodného ke kyselině listové 0,25 : 1 až
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se v prvním stupni postup provádí při použití hmotnostního poměru tetrahydroborátu sodného ke kyselině listové 1,5 : 1 až 3:1, ve druhém stupni se užije hmotnostního poměru tetrahydroborátu sodného ke kyselině tetrahydrolistové 1 : 1 až
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve třetím stupni reakční směs smísí s vodným roztokem vápenaté soli a roztok se zchladí na teplotu 0 až 5 °C, přičemž hmotnostní poměr kyseliny listové k vápenaté soli se pohybuje v rozmezí 2 : 1 až 3 : 1.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se v prvním stupni užije poměru tetrahydroborátu sodného ke kyselině listové v rozmezí 0,7 : 1 až 2 : 1, postup se provádí při 70 °c a při pH 7 až 8 po dobu 1 hodiny, ve druhém stupni se užije hmotnostní poměr 37% roztoku formaldehydu ke kyselině tetrahydrolistové 1,4 : 1 a hmotnostním poměru tetrahydroborátu sodného ke kyselině tetrahydrolistové 0,5 : 1 až 1 : 1 za teploty 30 C a pH 6,5.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se v prvním stupni užije hmotnostního poměru tetrahydroborátu sodného ke kyselině listové 2 : 1 a ve druhém stupni se užije hmotnostního poměru tetrahydroborátu sodného ke kyselině tetrahydrolistové 1:1.
-13CZ 279815 B6
6. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se ve třetím stupni užije aktivního uhlí v množství, které je sedmkrát vyšší než počáteční množství kyseliny listové a eluční činidlo, sestávající z etanolu, metanolu, 2-metoxyetanolu, 1-propanolu, 2-propanolu, n-butanolu, :terč.butanolu, sek.butanolu nebo izobutanolu a vody v objemovém poměru 80 : 20 s 1 % objemovým redukčního činidla a 0,7 % objemovými amoniaku ve vodném roztoku.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7290/77A GB1572137A (en) | 1977-02-22 | 1977-02-22 | Stable compositions for therapeutic use based on d,1-5-methyltetrahydrofolic acid and its salts |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ112978A3 CZ112978A3 (en) | 1995-02-15 |
| CZ279815B6 true CZ279815B6 (cs) | 1995-07-12 |
Family
ID=9830275
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS781129A CZ279815B6 (cs) | 1977-02-22 | 1978-02-22 | Způsob výroby kyseliny d,1-5-methyltetrahydrolistové nebo jejích z farmaceutického hlediska přijatelných solí |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5831353B2 (cs) |
| AR (1) | AR215162A1 (cs) |
| AT (1) | AT380020B (cs) |
| AU (1) | AU520715B2 (cs) |
| BE (1) | BE863808A (cs) |
| CA (1) | CA1093554A (cs) |
| CH (1) | CH635344A5 (cs) |
| CZ (1) | CZ279815B6 (cs) |
| DD (1) | DD134099A5 (cs) |
| DE (1) | DE2807393A1 (cs) |
| DK (1) | DK144944C (cs) |
| EG (1) | EG13399A (cs) |
| ES (1) | ES467153A1 (cs) |
| FI (1) | FI67082C (cs) |
| FR (2) | FR2381047A1 (cs) |
| GB (1) | GB1572137A (cs) |
| GR (1) | GR71704B (cs) |
| HU (1) | HU179422B (cs) |
| IE (1) | IE46402B1 (cs) |
| IL (1) | IL54052A (cs) |
| IN (1) | IN149574B (cs) |
| LU (1) | LU79067A1 (cs) |
| MX (1) | MX5288E (cs) |
| NL (1) | NL190285C (cs) |
| NO (1) | NO147793C (cs) |
| NZ (1) | NZ186465A (cs) |
| PL (1) | PL118654B1 (cs) |
| PT (1) | PT67656B (cs) |
| SE (1) | SE437028B (cs) |
| SU (1) | SU747427A3 (cs) |
| YU (1) | YU40505B (cs) |
| ZA (1) | ZA78837B (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5838285A (ja) * | 1981-08-25 | 1983-03-05 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | ５−メチル−（６ｒｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ｌ−葉酸のマグネシウム塩またはその遊離酸の製法 |
| GB8621268D0 (en) * | 1986-09-03 | 1986-10-08 | Univ Strathclyde | Separation of substances |
| IT1229517B (it) * | 1989-01-31 | 1991-09-03 | Bioresearch Spa | Impiego di acido 5-metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico, e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato adatte ad essere impiegate nella terapia dei disordini depressivi e composizioni farmaceutiche relative. |
| IT1229203B (it) * | 1989-03-22 | 1991-07-25 | Bioresearch Spa | Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative. |
| NL8901432A (nl) * | 1989-06-06 | 1991-01-02 | Pharmachemie Bv | Bij koelkasttemperatuur stabiele waterige folinaatoplossing, alsmede werkwijze ter bereiding daarvan. |
| CH680731A5 (cs) * | 1990-04-12 | 1992-10-30 | Sapec Fine Chemicals | |
| US5217974A (en) * | 1991-03-29 | 1993-06-08 | Eli Lilly And Company | Method for treating gar-transformylase tumors in mammals and reducing mammalian toxicity |
| CH683261A5 (it) * | 1991-10-10 | 1994-02-15 | Applied Pharma Res | Procedimento per la preparazione dell'acido metiltetraidrofolico nella forma (6(R,S)(-))N-5 e separazione del diastereoisomero attivo (6(S)(-))N-5) sotto forma di sali. |
| CH682665A5 (de) * | 1991-10-29 | 1993-10-29 | Sapec Fine Chemicals | Verfahren zur Reinigung von rohen Erdalkalimetallsalzen von N(5)-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrofolsäure. |
| US6162914A (en) * | 1998-04-24 | 2000-12-19 | Cerbios-Pharma S.A. | Process for the reduction of pterins |
| CH693905A5 (de) | 1999-04-15 | 2004-04-15 | Eprova Ag | Stabile kristalline Salze von 5-Methyltetrahydrofolsäure. |
| CH698729B1 (de) * | 2007-05-30 | 2009-10-15 | Cerbios Pharma Sa | Stabile, kristalline (6S)-N(5)-Methyl-5, 6,7,8-tetrahydrofolsäure. |
| CN103214487A (zh) * | 2013-04-12 | 2013-07-24 | 张家港威胜生物医药有限公司 | 一种重要医药化工原料(6s)-5-甲基四氢叶酸盐的合成 |
| WO2015193778A1 (en) | 2014-06-16 | 2015-12-23 | Mylan Laboratories Ltd. | Crystalline form of levomefolate calcium |
| US20200071269A1 (en) | 2018-08-28 | 2020-03-05 | Pmc Organometallix, Inc. | Low free 2-mercaptoethanol ester and uses thereof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL80276C (cs) * | ||||
| GB1293541A (en) * | 1969-03-18 | 1972-10-18 | John Alexander Blair | Folic acid derivatives |
| US3856959A (en) * | 1972-07-24 | 1974-12-24 | Department Of Health Education | Inhibition of leukemia utilizing 5-methyltetrahydrohomofolate |
| US4148999A (en) * | 1977-08-22 | 1979-04-10 | The Government Of The United States Of America | Preparation and purification of citrovorum factor |
| CH649550A5 (en) * | 1984-02-09 | 1985-05-31 | Eprova Ag | Process for the preparation of alkaline earth metal salts of 5-methyltetrahydrofolic acid |
-
1977
- 1977-02-22 GB GB7290/77A patent/GB1572137A/en not_active Expired
-
1978
- 1978-02-09 CA CA296,754A patent/CA1093554A/en not_active Expired
- 1978-02-09 AT AT0090378A patent/AT380020B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-09 BE BE185038A patent/BE863808A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-02-09 IE IE285/78A patent/IE46402B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-13 NZ NZ186465A patent/NZ186465A/xx unknown
- 1978-02-13 ZA ZA00780837A patent/ZA78837B/xx unknown
- 1978-02-15 PT PT67656A patent/PT67656B/pt unknown
- 1978-02-15 IL IL54052A patent/IL54052A/xx unknown
- 1978-02-15 IN IN174/CAL/78A patent/IN149574B/en unknown
- 1978-02-15 LU LU79067A patent/LU79067A1/xx unknown
- 1978-02-16 NL NLAANVRAGE7801775,A patent/NL190285C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-02-18 PL PL1978204747A patent/PL118654B1/pl unknown
- 1978-02-20 DD DD78203761A patent/DD134099A5/xx unknown
- 1978-02-20 YU YU379/78A patent/YU40505B/xx unknown
- 1978-02-20 AU AU33430/78A patent/AU520715B2/en not_active Expired
- 1978-02-20 GR GR55500A patent/GR71704B/el unknown
- 1978-02-21 FR FR7804847A patent/FR2381047A1/fr active Granted
- 1978-02-21 ES ES467153A patent/ES467153A1/es not_active Expired
- 1978-02-21 SE SE7801973A patent/SE437028B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-02-21 FI FI780565A patent/FI67082C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-02-21 DK DK76578A patent/DK144944C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-02-21 SU SU782588551A patent/SU747427A3/ru active
- 1978-02-21 DE DE19782807393 patent/DE2807393A1/de active Granted
- 1978-02-21 MX MX786871U patent/MX5288E/es unknown
- 1978-02-21 NO NO780594A patent/NO147793C/no unknown
- 1978-02-21 EG EG103/78A patent/EG13399A/xx active
- 1978-02-22 JP JP53018637A patent/JPS5831353B2/ja not_active Expired
- 1978-02-22 HU HU78BI562A patent/HU179422B/hu unknown
- 1978-02-22 AR AR271183A patent/AR215162A1/es active
- 1978-02-22 CZ CS781129A patent/CZ279815B6/cs unknown
- 1978-02-22 CH CH193678A patent/CH635344A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-07-13 FR FR7820936A patent/FR2385397A1/fr active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5124452A (en) | Process for producing d,1-5-methyltetrahydrofolic acid and its salts | |
| CZ279815B6 (cs) | Způsob výroby kyseliny d,1-5-methyltetrahydrolistové nebo jejích z farmaceutického hlediska přijatelných solí | |
| AU635831B2 (en) | Ammonium salts of n5-methyl-5,6,7,8-tetrahydrofolic acid | |
| CZ350596A3 (en) | PROCESS FOR PREPARING N-£3-(CYANOPYRAZOLO£1,5-a|PYRIMIDIN-7-YL)PHENYL|-N-ETHYLACETAMIDE | |
| EP1687308B1 (en) | Process for preparating (6R)-L-erythrotetrahydrobiopterin hydrochloride crystalline form B from other crystalline forms | |
| US4577019A (en) | Stabilized adducts of menadione bisulfite with p-aminobenzoic acid or adenine | |
| KR20050044506A (ko) | 결정질 이미페넴의 제조 방법 | |
| US5223500A (en) | Stable pharmaceutical composition of alkaline or alkaline earth 5-methyl tetrahydrofolate | |
| JPH06197782A (ja) | 粗クラブラン酸の精製方法 | |
| CA2056433A1 (fr) | Composes diastereoisomeres derives de l'acide tetrahydrofolique; methode de preparation et utilisation pour la synthese de diastereoisomeres 6s et 6r de folates reduits | |
| CN119032084A (zh) | 麦角硫因的化学合成方法和使用方法 | |
| EP0600460A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von (6S)-5,6,7,8-Tetrahydrofolsäure | |
| GB1572138A (en) | Process for the preparation of d,1-5-methyltetrahydrofolic acid | |
| US6060498A (en) | Composition containing antitumor agent | |
| CN112724200B (zh) | 一种稳定环孢霉素a的稀释液及其应用 | |
| JP3117949B2 (ja) | Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸ナトリウム塩の結晶 | |
| GlÖggler et al. | The synthesis of deuterium-substituted, spin-labeled analogues of AMP and NAD+ and their use in ESR studies of lactate dehydrogenase | |
| JPH0741495A (ja) | １４α−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３，６，１７−トリオン水和物結晶及びその製造法 | |
| CA2247329C (en) | Composition containing antitumor agent | |
| IE45801B1 (en) | Crystalline potassium salt of -nicotinamide-adenine-dinucleotide-phosphoric acid | |
| JPS5982091A (ja) | バイオプテリンの製法 | |
| WO2023012205A1 (en) | Synthesis of specific butyrate compounds | |
| JP3098761B2 (ja) | Ｎ―デメチルビンブラスチン及びビンクリスチンの製造方法 | |
| WO2025120626A2 (en) | Synthetic method | |
| BE504490A (cs) |