SU747427A3 - Способ получени -5-метилтетрагидрофолиевой кислоты или ее солей - Google Patents
Способ получени -5-метилтетрагидрофолиевой кислоты или ее солей Download PDFInfo
- Publication number
- SU747427A3 SU747427A3 SU782588551A SU2588551A SU747427A3 SU 747427 A3 SU747427 A3 SU 747427A3 SU 782588551 A SU782588551 A SU 782588551A SU 2588551 A SU2588551 A SU 2588551A SU 747427 A3 SU747427 A3 SU 747427A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- acid
- sodium borohydride
- weight ratio
- formaldehyde
- temperature
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
- C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
- C07D475/04—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
различных ионообменных смол 21 . Выход целевого продукта 31%.
Недостатками способа вл ютс низкий выход целевого продукта и сложность выделени целевого njpoдукта , св занна с использованием многократной ионообменной очистки.
Цель изобретени - -повьвиение выхода целевого продукта и упрощени процесса его получени .
Поставленна цель достигаетс способом получени dД-5-метилтетрагидрофолиевой кислоты или ее солей путем восстановлени фолиевой кислоты боргидридом натри при весовом соотношении боргидрид натри ; фолиева кислота 0,5-1:3-1 в воде при рН 7-8 и температуре 60-80°С, метилировани полученного продукта водным раствором формальдегида и боргидридом натри при весовом соотношении формальдегид:тетрагидрофолиева кислота 0,8-2,5:1 и весовом соотношении боргидрид натри : тетрагидрофолиева кислота 0,251 ,5:1, при рН 6-8 при температуре 25-30-С, причем водный раствор фор:мальдепеда прибавл ют порционно и последнюю порцию добавл ют при весовом соотношении формальдегид : терагидрофолиева кислота 0,15:1 в прсутствии восстановител с последующим вьщелением целевого продукта в виде соли или кислоты.
Отличительными признакам1{ способа согласно изобретению вл ютс восстановление фолиевой кислоты при весовом соотношении боргидрид натри : фолиева кислота 0,5-1:3-1, температуре бО-ВО С и рН 7-8, метилирование при весовом соотношении формальдегид : тетрагидрофолиева кислота 0,25-1,5:1, при рНб-8 и температуре 25-30°С, порционное добавление водног-о раствора формсшьдегида и введение последней порции его при весовом соотношении формальдегид : тетрагидрофолиева кислота 0,15:1 в присутствии восстановител .
Восстановление предпочтительно осуществл ют при весовом соотношении боргидрид натри : фолиева кислота 0,7-1:2-1 и температуре 70°С, а метилирование - при весовом соотношении формальдегид : тетрагидрофолиева кислота 1,4:1 и боргидрид натри ; тетрагидрофолиева кислота 0,5-1:1,температуре , рН 6,5 с использованием в качестве восстановител цистеина.
В качестве восстановител могут быть также использованы цистеамсин, восстановленный глютатион, пантетеин .
Способ согласно изобретению позвол ет повысить выход целевого продукта до 80% и исключить сложную
очистку с использованием многократного ионного обмена.
Пример 1. ВО г деиониэированной воды подают в реактор и в ней суспендируют 2,4 кг d ,1 -фолиевой кислоты. После этого добавл ют твердый карбонат натри при перемешивании до тех пор, пока фолиева кислота не растворитс полностью (рН конечного раствора 7,8),затем
4,8 кг боргидрида натри , растворенного в 40 л воды, и реакционную смесь нагревают до 70°С. Смесь перемешивают и нагревают в течение 1 ч в атмосфере азота. По окончании реакции реактор охлаишают до 30° С
и ввод т при перемешивании 3,5 кг водного формальдегида и 2,4 кг боргидрида натри , растворенные в 20 л воды. Реакцию продолжают в течение 1 ч при перемешиваНИИ в токе азота. После этого добавл ют дополнительно 0,15 кг 37%-ного формальдегида и 1 кг цистеина .
17 кг активированного угл суспендируют в 100 л деаэрированной воды и суспензию угл добавл ют при перемешивании к реакционной смеси, рН которой доведена до 6,5, Через несколько минут смесь фильтруют в атмосфере азота и осад:ок угл на. фильтре про{-Ф11вают водой, содержаи ей 1% цистеина , до польюго удалени неорганических солей. Уголь с осадка суспендируют в 100 л элюекта следующего
(объемного) состава: 2-метоксиэтанол 80, вода {содержаща 5% цистеина) 20, аммиак (34%) Суспензию перемешивают несколько минут, затем фильтруют и фильтрат концентрируют до объема
20 л. Концентрированный фильтрат выливают в раствор, содержащий 700 г хлористого кальци в 100 л этанола. Кальциева соль 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты выпадает в осадок,
se отфильтровывают в атмосфере азота , промывают этанолом, а затем сушат в вакууме. Получают 2,3 кг продукта , что составл ет выход 86% в расчете на исходную фолиевую кислоту .
УФ-анализ продукта показывает следующие характеристики (рН 7, Е 32-10): максимальное поглощение при 290 нм, минимальное поглощение при 245 нм, соотношение
с у г -то
290 245 - °
Анализ на хроматографической колонке Сефадекс ДЕАЕ А-25 с использованием метода Никсона и Бертино показывает только пик 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты. Препаративна тонкослойна хроматографи (HPLC/Партисил-lOSAX , 4,6x250 мм колонка, элюент-5%-ный цитрат амг-лони ,рН б) обнаруживает только 5-метилтетрагидрофолиевую кислоту. ЯФ-спектр:
смнглет, характерный дл , -группы , при т: 7, 5 .
1 кг 5-метилтетрагидрофолиата кальци , приготовленного по данному способу, раствор ют в 40 л воды, содержащей 1 кг цистеина, при нагревании в атмосфере азота. рН довод т до 6 с помощью разбавленной сол ной кислоты и смесь оставл ют на холоде.
5-Метилтетрагидрофолиева кислота выпадает в ОСЕЩОК, ее отфильтровывают , промывают прохладной водой и сушат. Продукт показывает величину Ejiqo /
Тот же самый процесс повтор ют, но замен ют 2-метоксиэтанол в элюирующей смеси этанолом, метанолом, 1- или 2-пропанолом, н-бутанолом, трет-бутанолом, втор.-бутанолом и изобутанолом соответственно. В каждом случае получают продукт с теми же характеристикими и с тем же выходом .
I Пример 2. Соль 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты получают, как описано в примере 1. Уголь элюируют смесью следующего (объемного) состава: метанол 80, вода (содержаща 5% восстановленного глютатиона) 20, аммиак (34%) 2.
После отфильтровывани активированного угл к элюату добавл ют 700 хлористого кальци , растворенного в небольшом количестве воды. 5-Метилтетрагидрофолиат кальци выпадает в осадок, его отфильтровывают в токе азота, промывают этанолом и сушат в вакууме. Получают 2,1 кг продукта, что составл ет выход 80% в расчете на фолиевую кислоту. Продукт имеет те же характеристики, что и продукт, полученный в примере 1.
Пример 3. Способ осуществл ют , как в примере 1, осадок угл на фильтре обрабатывают элюирующей смесью, состо щей из 2-пропанола и воды, содержгидей небольшой процент гидроокиси аммони и цистеина, элюат после фильтровани затем концентрируют до объема 20 л.
Данный раствор подвергают лиофилизации , что дает 2,1 кг натриевой соли 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты с выходом 80%. Продукт обнаруживает Ег9о /F-245 3,8.
Пример 4. ПОВТОРЯЮТ процесс примера 1, включа концентрирование элюата. В этом опыте элюат обрабатывают 1,3 кг хлористого бари , растворенного в 100 л этанола. Бариева соль 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты выпадает в осадок, дава выход 83%. Величина / 245 3,79.
Пример Ь. Повтор ют процесс примера 1. В этом опыте элюат обрабатывают 0,6 кг хлористого магни , растворенного в 100 л этанола. Магниева соль 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты выпадает в осадок. Выход ее 82%. Величина о / г4 3,8. Пример 6. 100 г кальциевой соли 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты , приготовленной, как описано в примере 1, раствор ют в 4 л воды. К полученному раствору добавл ют стехиометрическое количество сульфата натри . Сульфат кальци выпадает « в оссцдок, и его отдел ют фильтрованием . Прозрачный раствор подвергают лиофилизации, получа натриевую соль 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты .
Пример 7. Приготовление
кальциевой соли 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты.
2,50 кг фолиевой кислоты суспендируют в 10 л воды и к суспензии добавл ют при перемешивании 1 л
40%-ного раствора углекислого натри . Затем рН среды довод т до 7,8 с помощью углекислого натри и после охлаждени в атмосфере азота добавл ют 1,7 кг бергидрида натри .
5 Смесь перемешивают при в течение 2 ч дл завершени реакции , далее добавл ют 4,0 кг 37%-ного водного раствора формальдегида и лосле этого 0,80 кг боргидрида натри . Выпавший в осадок борат натри отфильтровывают, а избыток боргидрида разрушают доведением рН раствора до 6 с помощью сол ной кислоты. Затем добавл ют при перемешивании
5 1 кг хлористого кальци , растворенного в 2 л воды, и полученную реакционную смесь оставл ют на ночь - при . Кальциева соль метилтетрагидрофолйевой кислоты выпадает в осадок в виде
0 аморфного белого порошка, который отфильтровывают и промывают водой.
Эту соль раствор ют в 10 л кип щей воды и охлажденный раствор оставл ют сто ть в течение ночи. Выпав5 ШУЮ кристаллическую соль отфильтровывают промывают и сушат в вакууме. Получают 2,40 кг пентагидрата 5-метилтетрагидрофолиата кальци с общим выходом 80% в расчете на исходную
фолиевую кислоту.
В идентичных услови х получают магниевую соль, котора , однако, трудно фильтруетс .
Claims (1)
1. Способ получени d,8-5-метилтетрагидрофолиевой кислоты или ее солей общей формулы
COQX
30}ГН-СН
СЫ2
CH,J
н н
СООХ
где X - водород, щелочной металл или эквивалент щелочноземельного металла/
путем восстановлени фолиевой кислоты боргидридом натри в воде в атмосфере инертного газа, метилировани полученного продукта водным раствором формальдегида и боргидридом натри и выделени в виде кальциевой или бариевой соли, о тл и чающийс тем, что, с целью повышени выхода целевого продукта и упрс цени процесса, восстановление провод т при весовом ссютнс пении боргидрид натри : фолиЬва кислота 0,5-1:3-1, при рН 7и температуре бО-бО С, метилируют при весовом соотношении формсшьдегир ; тетрагидрофолиева кислота 0,8-2,5:1 и весовом соотношении боргидрид натри : тетрагидрофолиева кислота 0,,5:1, при рН. 6-8 и температуре 25-30°С, причем водный раствор формальдегида прибавл ют порционно и последнюю порцию добавл К )т при весовом соотношении фоомалдегид : тетрагидрофолиева кислота 0,15:1 в присулгствии восстанови тел с последующим вьаделением целевого продукта в виде соли или кислоты ,
2, Способ по и. 1,, о т л и ча ющ и и с тем, что восстановление провод т при весовом соотношении боргидрид натри : фолиева кислота 0,7-1:2-1 при теготературе 70°С, метилируют при весовом соотношении формальдегид : тетрагидрофолиева кислота 1,4:1 и боргидрид натри : : тетрагидрофолиева кислота 0,51:1 , температуре ЗО-С, рН 6,5 в,, присутствии цистеина.
Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе
1. Вга i г J . А. , Saunders К , J . Convenient method for the preparation of (i)-5-methygtetrahydrofо acid . Biochem, 1970, 34(2), p. 376.
2,Buediger H., Sieck R,, Eine neue Methode zur HersteEPunq und Reinigung von SMethyEtetrahydrofogic acid-. Z. Na turforsch . , TeiEc, 1973, 28 (11-12), p, 650 (прототип).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7290/77A GB1572137A (en) | 1977-02-22 | 1977-02-22 | Stable compositions for therapeutic use based on d,1-5-methyltetrahydrofolic acid and its salts |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU747427A3 true SU747427A3 (ru) | 1980-07-23 |
Family
ID=9830275
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU782588551A SU747427A3 (ru) | 1977-02-22 | 1978-02-21 | Способ получени -5-метилтетрагидрофолиевой кислоты или ее солей |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5831353B2 (ru) |
| AR (1) | AR215162A1 (ru) |
| AT (1) | AT380020B (ru) |
| AU (1) | AU520715B2 (ru) |
| BE (1) | BE863808A (ru) |
| CA (1) | CA1093554A (ru) |
| CH (1) | CH635344A5 (ru) |
| CZ (1) | CZ279815B6 (ru) |
| DD (1) | DD134099A5 (ru) |
| DE (1) | DE2807393A1 (ru) |
| DK (1) | DK144944C (ru) |
| EG (1) | EG13399A (ru) |
| ES (1) | ES467153A1 (ru) |
| FI (1) | FI67082C (ru) |
| FR (2) | FR2381047A1 (ru) |
| GB (1) | GB1572137A (ru) |
| GR (1) | GR71704B (ru) |
| HU (1) | HU179422B (ru) |
| IE (1) | IE46402B1 (ru) |
| IL (1) | IL54052A (ru) |
| IN (1) | IN149574B (ru) |
| LU (1) | LU79067A1 (ru) |
| MX (1) | MX5288E (ru) |
| NL (1) | NL190285C (ru) |
| NO (1) | NO147793C (ru) |
| NZ (1) | NZ186465A (ru) |
| PL (1) | PL118654B1 (ru) |
| PT (1) | PT67656B (ru) |
| SE (1) | SE437028B (ru) |
| SU (1) | SU747427A3 (ru) |
| YU (1) | YU40505B (ru) |
| ZA (1) | ZA78837B (ru) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5838285A (ja) * | 1981-08-25 | 1983-03-05 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | ５−メチル−（６ｒｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ｌ−葉酸のマグネシウム塩またはその遊離酸の製法 |
| GB8621268D0 (en) * | 1986-09-03 | 1986-10-08 | Univ Strathclyde | Separation of substances |
| IT1229517B (it) * | 1989-01-31 | 1991-09-03 | Bioresearch Spa | Impiego di acido 5-metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico, e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato adatte ad essere impiegate nella terapia dei disordini depressivi e composizioni farmaceutiche relative. |
| IT1229203B (it) * | 1989-03-22 | 1991-07-25 | Bioresearch Spa | Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative. |
| NL8901432A (nl) * | 1989-06-06 | 1991-01-02 | Pharmachemie Bv | Bij koelkasttemperatuur stabiele waterige folinaatoplossing, alsmede werkwijze ter bereiding daarvan. |
| CH680731A5 (ru) * | 1990-04-12 | 1992-10-30 | Sapec Fine Chemicals | |
| US5217974A (en) * | 1991-03-29 | 1993-06-08 | Eli Lilly And Company | Method for treating gar-transformylase tumors in mammals and reducing mammalian toxicity |
| CH683261A5 (it) * | 1991-10-10 | 1994-02-15 | Applied Pharma Res | Procedimento per la preparazione dell'acido metiltetraidrofolico nella forma (6(R,S)(-))N-5 e separazione del diastereoisomero attivo (6(S)(-))N-5) sotto forma di sali. |
| CH682665A5 (de) * | 1991-10-29 | 1993-10-29 | Sapec Fine Chemicals | Verfahren zur Reinigung von rohen Erdalkalimetallsalzen von N(5)-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrofolsäure. |
| US6162914A (en) * | 1998-04-24 | 2000-12-19 | Cerbios-Pharma S.A. | Process for the reduction of pterins |
| CH693905A5 (de) * | 1999-04-15 | 2004-04-15 | Eprova Ag | Stabile kristalline Salze von 5-Methyltetrahydrofolsäure. |
| CH698729B1 (de) * | 2007-05-30 | 2009-10-15 | Cerbios Pharma Sa | Stabile, kristalline (6S)-N(5)-Methyl-5, 6,7,8-tetrahydrofolsäure. |
| CN103214487A (zh) * | 2013-04-12 | 2013-07-24 | 张家港威胜生物医药有限公司 | 一种重要医药化工原料(6s)-5-甲基四氢叶酸盐的合成 |
| WO2015193778A1 (en) | 2014-06-16 | 2015-12-23 | Mylan Laboratories Ltd. | Crystalline form of levomefolate calcium |
| CA3110811A1 (en) | 2018-08-28 | 2020-03-05 | Pmc Organometallix, Inc. | Low free 2-mercaptoethanol ester and uses thereof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL80276C (ru) * | ||||
| GB1293541A (en) * | 1969-03-18 | 1972-10-18 | John Alexander Blair | Folic acid derivatives |
| US3856959A (en) * | 1972-07-24 | 1974-12-24 | Department Of Health Education | Inhibition of leukemia utilizing 5-methyltetrahydrohomofolate |
| US4148999A (en) * | 1977-08-22 | 1979-04-10 | The Government Of The United States Of America | Preparation and purification of citrovorum factor |
| CH649550A5 (en) * | 1984-02-09 | 1985-05-31 | Eprova Ag | Process for the preparation of alkaline earth metal salts of 5-methyltetrahydrofolic acid |
-
1977
- 1977-02-22 GB GB7290/77A patent/GB1572137A/en not_active Expired
-
1978
- 1978-02-09 IE IE285/78A patent/IE46402B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-09 CA CA296,754A patent/CA1093554A/en not_active Expired
- 1978-02-09 BE BE185038A patent/BE863808A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-02-09 AT AT0090378A patent/AT380020B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-13 ZA ZA00780837A patent/ZA78837B/xx unknown
- 1978-02-13 NZ NZ186465A patent/NZ186465A/xx unknown
- 1978-02-15 PT PT67656A patent/PT67656B/pt unknown
- 1978-02-15 IL IL54052A patent/IL54052A/xx unknown
- 1978-02-15 IN IN174/CAL/78A patent/IN149574B/en unknown
- 1978-02-15 LU LU79067A patent/LU79067A1/xx unknown
- 1978-02-16 NL NLAANVRAGE7801775,A patent/NL190285C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-02-18 PL PL1978204747A patent/PL118654B1/pl unknown
- 1978-02-20 YU YU379/78A patent/YU40505B/xx unknown
- 1978-02-20 AU AU33430/78A patent/AU520715B2/en not_active Expired
- 1978-02-20 GR GR55500A patent/GR71704B/el unknown
- 1978-02-20 DD DD78203761A patent/DD134099A5/xx unknown
- 1978-02-21 ES ES467153A patent/ES467153A1/es not_active Expired
- 1978-02-21 MX MX786871U patent/MX5288E/es unknown
- 1978-02-21 EG EG103/78A patent/EG13399A/xx active
- 1978-02-21 FR FR7804847A patent/FR2381047A1/fr active Granted
- 1978-02-21 DK DK76578A patent/DK144944C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-02-21 SE SE7801973A patent/SE437028B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-02-21 DE DE19782807393 patent/DE2807393A1/de active Granted
- 1978-02-21 SU SU782588551A patent/SU747427A3/ru active
- 1978-02-21 NO NO780594A patent/NO147793C/no unknown
- 1978-02-21 FI FI780565A patent/FI67082C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-02-22 HU HU78BI562A patent/HU179422B/hu unknown
- 1978-02-22 JP JP53018637A patent/JPS5831353B2/ja not_active Expired
- 1978-02-22 AR AR271183A patent/AR215162A1/es active
- 1978-02-22 CH CH193678A patent/CH635344A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-22 CZ CS781129A patent/CZ279815B6/cs unknown
- 1978-07-13 FR FR7820936A patent/FR2385397A1/fr active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU747427A3 (ru) | Способ получени -5-метилтетрагидрофолиевой кислоты или ее солей | |
| EP0153696B1 (en) | Process for preparing 5,6,7,8-tetrahydro-6-(l-erythro-1',2'-dihydroxypropyl) pterin | |
| US5124452A (en) | Process for producing d,1-5-methyltetrahydrofolic acid and its salts | |
| EP1819720B1 (en) | A cost-effective process for preparation of manufacture of iron sucrose | |
| JPH02167286A (ja) | クラバラン酸の塩、その製法及び用途 | |
| JPH0469157B2 (ru) | ||
| US5223500A (en) | Stable pharmaceutical composition of alkaline or alkaline earth 5-methyl tetrahydrofolate | |
| US3332935A (en) | Preparation of guanosine and intermediates therein | |
| JPS60204786A (ja) | （６ｒ）―テトラヒドロビオプテリンの合成法 | |
| WO2020068705A1 (en) | Process of making calcium alpha-ketoglutarate | |
| JP6974788B2 (ja) | イミダゾピロロキノリン塩及びその製造方法、並びに、医薬品、化粧品及び食品 | |
| AU2012265238B2 (en) | Crystallization of epirubicin hydrochloride | |
| JPH027951B2 (ru) | ||
| CN114369129A (zh) | 一种氯化烟酰胺核糖的合成方法 | |
| JPS6212777A (ja) | ベルベリンアルカロイドの分離精製法 | |
| JPS5838285A (ja) | ５−メチル−（６ｒｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ｌ−葉酸のマグネシウム塩またはその遊離酸の製法 | |
| JP2006083155A (ja) | テアニンの製造方法 | |
| GB1572138A (en) | Process for the preparation of d,1-5-methyltetrahydrofolic acid | |
| JP3859093B2 (ja) | 抗腫瘍性白金錯体カルボプラチンの製造方法 | |
| JP2877366B2 (ja) | 結晶状ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸ナトリウム塩の製造法 | |
| CN111777636B (zh) | 一种用于心肌保护的药物的制备方法 | |
| US4718994A (en) | Method for preparing hydroxy compounds of aromatic and heteroaromatic series | |
| JPS6121638B2 (ru) | ||
| JPH02233692A (ja) | 新規なｎ↑６，２′―ｏ―ジ置換―アデノシン―３′，５′―環状リン酸及びその製法 | |
| US2470491A (en) | Process for purification of pteroylglutamic acid |