CN111777636B - 一种用于心肌保护的药物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于心肌保护的药物的制备方法，包括以下步骤：(1)将一水肌酸溶于NaOH水溶液，滴加POCl3，加入纯化水，得到含化合物II的滤液备用；(2)将上述滤液调pH后，加入BaBr2，加入溶剂析出磷酸肌酸钡；(3)将磷酸肌酸钡溶于纯化水，加入一种钠盐沉降Ba2+，加入酸第一次调节pH，用10％硫酸溶液检测钡离子残留，合格后过滤，加入酸第二次调节pH，降温至‑5‑15℃，加入溶剂析晶，得到磷酸肌酸钠。本发明通过对合成磷酸肌酸钠合成工艺的优化筛选，简化处理工艺，降低生产成本，其收率达到50％以上，得到的产品纯度大于99％，含量在98‑101％，符合药用质量要求。
Description
技术领域
本发明属于药物技术领域，涉及一种用于心肌保护的药物的制备方法，具体涉及一种磷酸肌酸钠的制备方法
背景技术
磷酸肌酸是一种心肌保护作用的药物，应用于心肌缺血、肥厚、心梗及心衰的治疗；在人体中以磷酸肌酸的形式存在，用来维持ATP平衡，它同时也是一种很好的缓冲剂，对肌肉中的酸性物质起到缓冲作用。目前，磷酸肌酸钠主要合成方法有化学合成法和酶促合成法(简称酶法)。酶法反应虽然条件温和，专一性强，但最佳条件难控制，而且多余的酶蛋白不易去除，影响产品质量。传统化学合成法以肌酸或者肌酐、三氯氧磷在氢氧化钠中反应，通过钙离子、钡离子交换纯化得到产品。虽然反应简单，但是反应转化率低，在后续处理中利用树脂交换，极大的限制生产规模，增加了生产成本，延长了生产周期。另外，利用SO4 2 -+除Ba2工艺，虽然方法简便，但是BaSO4颗粒过细，很难分离，还伴有Ba2+、SO4 2-等毒性物质等残留超标问题。这些传统方法很难在车间实现大批量，大规模生产，所制得的磷酸肌酸钠很难达到药用要求。
发明内容
本发明提供了一种用于心肌保护的药物磷酸肌酸钠的制备方法，通过对投料配比、投料方式的优化有效的提高了反应的转化率；通过对后处理工艺的进一步优化，摒弃传统离子交换树脂纯化的方式，有效的解决了Ba2+残留和难分离的问题。同时摒弃了采用硫酸钠除Ba2+的方式，避免了硫酸盐残留、产品含量不高的问题。这些问题的解决有效的提高了反应的收率，降低了生产成本，提高了产品的质量。
本发明所要解决的技术问题是通过以下技术方案来实现的：
一种用于心肌保护的药物磷酸肌酸钠的制备方法，包括以下步骤：
1)将一水肌酸溶于10-50％的NaOH水溶液，在5-25℃温度条件下滴加POCl3，加入纯化水，反应结束后加入酸调节pH，过滤，滤液降温至-5-15℃，加入不良溶剂，过滤，得到含化合物II的滤液备用。
2)向上述滤液加入一种酸调节pH，加入BaBr2，降温至-5-15℃，加入不良溶剂析出磷酸肌酸钡；
3)将磷酸肌酸钡溶于纯化水，控温15-25℃，加入一种钠盐沉降Ba2+，加入酸第一次调节pH，用10％硫酸溶液检测钡离子残留，合格后过滤，加入酸第二次调节pH，降温至-5-15℃，加入溶剂析晶，得到磷酸肌酸钠。
反应路线如下：
其中，步骤1)中氢氧化钠浓度为10-50％，氢氧化钠溶液与一水肌酸的质量比为3-5:1；
步骤1)中所加纯化水与一水肌酸的质量比为2-10：1；
步骤1)中滴加方式包括POCl3单滴加、POCl3和NaOH水溶液同时滴加，三氯氧磷与一水肌酸的摩尔比为4-8:1；
步骤1)中调节pH所用酸为枸橼酸、乙酸、苯甲酸、甲酸、正丁酸、盐酸中的一种或几种，调节pH至10-11；
步骤1)中所用不良溶剂为丙酮、乙醇、异丙醇、甲醇中的一种或几种，不良溶剂与一水肌酸的体积质量比为10-30:1；
步骤2)中调节pH所用酸为枸橼酸、乙酸、苯甲酸、甲酸、正丁酸、盐酸中的一种或几种，调节pH至8-9；
步骤2)中所用BaBr2与一水肌酸的摩尔比为0.4-1.4:1；
步骤2)中所用溶剂为丙酮、乙醇、异丙醇、甲醇，所用溶剂与一水肌酸的体积质量比为10-30：1；
步骤3)中所用纯化水与磷酸肌酸钡的体积质量比为4-14:1；
步骤3)中所述钠盐为对甲苯磺酸钠、碳酸钠、磷酸钠、乙二胺四乙酸二钠、柠檬酸钠、异辛酸钠、硬脂酸钠中的一种或几种，所述钠盐与磷酸肌酸钡的摩尔比为1.0-2.0:1；
步骤3)中所述酸为枸橼酸、乙酸、苯甲酸、甲酸、正丁酸中的一种或几种，第一次调节pH至8-10，第二次调节pH至7.5-8.5；
步骤3)中所用溶剂为甲醇，丙酮，乙醇，异丙醇，所用溶剂与磷酸肌酸钡的体积质量比为10-30：1。
本发明的上述技术方案，具有如下有益效果：
(1)使用对甲苯磺酸钠、碳酸钠、磷酸钠、乙二胺四乙酸二钠、柠檬酸钠、异辛酸钠、硬脂酸钠中的一种或几种置换钡离子，相比树脂交换工艺流程更加简单，更有利车间更大规模的生产，提高生产效率，降低生产成本，同时解决了钡盐残留超标和难以分离的现状。
(2)在一水肌酸生成中间体，中间体生成磷酸肌酸钡，磷酸肌酸钡生成磷酸肌酸钠过程中，均严格控制体系的pH，使反应过程更加可控，大大提高了产品收率，在磷酸肌酸钠的生成过程中，两次调节pH，不仅起到了调节反应的效果，更减小了钠盐的用量对产品纯度的影响，取得了预料不到的效果。
具体实施方式：
下面将对本发明的具体实施例进行详细描述，以便于进一步理解本发明。以下实施例中所有使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。以下实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可通过商业途径获得。
实施例1磷酸肌酸钠的制备
将800g一水肌酸溶于10％氢氧化钠水溶液2.4kg中，搅拌溶清，滴加10％氢氧化钠12.0kg和三氯氧磷3.3kg，加入纯化水1.6kg，搅拌3h，HPLC监测反应结束，过滤，滤液用枸橼酸调节pH至10，降温至10℃，搅拌30min，过滤，滤液降温至-5℃，搅拌30min，过滤，滤液中加入丙酮8L，控温-5℃，搅拌1h，过滤。
滤液调节温度至20-25℃，加入枸橼酸调节pH至8，加入637.5g 30％BaBr2水溶液，搅拌反应1h，调节温度至-5℃，加入丙酮8L，搅拌析晶2h，过滤，25-50℃真空干燥，得磷酸肌酸钡粗品1694.6g，收率91.2％，纯度99.2％。
将磷酸肌酸钡粗品1694.6g溶于纯化水6.8L，控温15-25℃，搅拌溶清，加入硬脂酸钠1499.1g，搅拌反应1h，加入枸橼酸调节pH至8.0，用10％硫酸溶液监测钡离子残留，合格后过滤，滤液加入枸橼酸调节pH至7.5，将温度调至-5℃，加入16.9L丙酮，搅拌2h，过滤，在20-50℃条件下真空干燥4h，得到四水合磷酸肌酸钠1449.9g，收率90.6％，纯度99.9％，含量100.1％。
实施例2磷酸肌酸钠的制备
将800g一水肌酸溶于20％氢氧化钠水溶液3.2kg中，搅拌溶清，滴加20％氢氧化钠12.0kg和三氯氧磷4.1kg，加入纯化水3.2kg，搅拌3h，HPLC监测反应结束，过滤，滤液用苯甲酸调节pH至11，降温至10℃，搅拌30min，过滤，滤液降温至5℃，搅拌30min，过滤，滤液中加入乙醇16L，控温5℃，搅拌1h，过滤。
滤液调节温度至20-25℃，加入苯甲酸调节pH至9，加入956.3g 50％BaBr2水溶液，搅拌反应1h，调节温度至5℃，加入乙醇16L，搅拌析晶2h，过滤，25-50℃真空干燥，得磷酸肌酸钡粗品1659.3g，收率89.3％，纯度99.0％。
将磷酸肌酸钡粗品1659.3g溶于纯化水10L，控温15-25℃，搅拌溶清，加入柠檬酸钠1690.4g，搅拌反应1h，加入苯甲酸调节pH至9.0，用10％硫酸溶液监测钡离子残留，合格后过滤，滤液加入苯甲酸调节pH至8.0，将温度调至0℃，加入33.2L甲醇，搅拌2h；过滤，在20-50℃条件下，真空干燥4h，得到四水合磷酸肌酸钠1388.3g，收率88.6％，纯度99.7％，含量99.9％。
实施例3磷酸肌酸钠的制备
将800g一水肌酸溶于30％氢氧化钠水溶液4.0kg中，搅拌溶清，滴加30％氢氧化钠12.0kg和三氯氧磷4.9kg，加入纯化水4.8kg，搅拌3h，HPLC监测反应结束，过滤，滤液用甲酸调节pH至10，降温至10℃，搅拌30min，过滤，滤液降温至5℃，搅拌30min，过滤，滤液中加入异丙醇24L，控温5℃，搅拌1h，过滤。
滤液调节温度至20-25℃，加入甲酸调节pH至8.5，加入1275.0g 70％BaBr2水溶液，搅拌反应1h，调节温度至5℃，加入异丙醇24L，搅拌析晶2h，过滤，25-50℃真空干燥，得磷酸肌酸钡粗品1690.9g，收率91.0％，纯度99.3％。
将磷酸肌酸钡粗品1690.9g溶于纯化水13.5L，控温15-25℃，搅拌溶清，加入对甲苯磺酸钠1326.9g，搅拌反应1h，加入甲酸调节pH至10.0，用10％硫酸溶液监测钡离子残留，合格后过滤，滤液加入甲酸调节pH至8.5，将温度调至-5℃，加入50.7L乙醇，搅拌2h，过滤，在20-50℃条件下，真空干燥4h，得到四水合磷酸肌酸钠1472.2g，收率92.2％，纯度99.9％，含量100.0％。
实施例4磷酸肌酸钠的制备
将800g一水肌酸溶于40％氢氧化钠水溶液2.4kg中，搅拌溶清，滴加40％氢氧化钠13.6kg和三氯氧磷5.8kg，加入纯化水6.4kg，搅拌3h，HPLC监测反应结束，过滤，滤液用正丁酸调节pH至10.5，降温至10℃，搅拌30min，过滤，滤液降温至5℃，搅拌30min，过滤，滤液中加入甲醇8L，控温5℃，搅拌1h，过滤。
滤液调节温度至20-25℃，加入正丁酸调节pH至9，加入1593.8g 90％BaBr2水溶液，搅拌反应1h，调节温度至5℃，加入甲醇8L，搅拌析晶2h，过滤，25-50℃真空干燥，得磷酸肌酸钡粗品1702.0g，收率91.6％，纯度99.2％
将磷酸肌酸钡粗品1702.0g溶于纯化水17.0L，控温15-25℃，搅拌溶清，加入异辛酸钠1306.4g，搅拌反应1h，加入正丁酸调节pH至8.0，用10％硫酸溶液监测钡离子残留，合格后过滤，滤液加入正丁酸调节pH至8.5，将温度调至-5℃，加入17.0L异丙醇，搅拌2h，过滤，在20-50℃条件下，真空干燥4h，得到四水合磷酸肌酸钠1454.6g，收率90.5％，纯度99.8％，含量100.3％。
实施例5磷酸肌酸钠的制备
将800g一水肌酸溶于50％氢氧化钠水溶液4.0kg中，搅拌溶清，滴加50％氢氧化钠16.0kg和三氯氧磷6.6kg，加入纯化水8kg，搅拌3h，HPLC监测反应结束，过滤，滤液用乙酸调节pH至10，降温至10℃，搅拌30min，过滤，滤液降温至5℃，搅拌30min，过滤，滤液中加入丙酮16L，控温5℃，搅拌1h，过滤。
滤液调节温度至20-25℃，加乙酸调节pH至8，加入2231.3g 30％BaBr2水溶液，搅拌反应1h，调节温度至5℃，加入丙酮16L，搅拌析晶2h，过滤，25-50℃真空干燥，得磷酸肌酸钡粗品1668.6g，收率89.8％，纯度99.4％。
将磷酸肌酸钡粗品1668.6g溶于纯化水23.3L，控温15-25℃，搅拌溶清，加入碳酸钠919.0g，搅拌反应1h，加入乙酸调节pH至10.0，用10％硫酸溶液监测钡离子残留，合格后过滤，滤液加入乙酸调节pH至7.5，将温度调至-5℃，加入33.3L甲醇，搅拌2h；过滤，在20-50℃条件下，真空干燥4h，得到四水合磷酸肌酸钠1408.7g，收率89.4％，纯度99.9％，含量100.1％。
实施例6磷酸肌酸钠的制备
将800g一水肌酸溶于50％氢氧化钠水溶液4.0kg中，搅拌溶清，滴加50％氢氧化钠16.0kg和三氯氧磷6.6kg，加入纯化水8kg，搅拌3h，HPLC监测反应结束，过滤，滤液用乙酸调节pH至10，降温至10℃，搅拌30min，过滤，滤液降温至5℃，搅拌30min，过滤，滤液中加入丙酮16L，控温5℃，搅拌1h，过滤。
滤液调节温度至20-25℃，加乙酸调节pH至9，加入2231.3g 30％BaBr2水溶液，搅拌反应1h，调节温度至5℃，加入丙酮16L，搅拌析晶2h，过滤，25-50℃真空干燥，得磷酸肌酸钡粗品1668.6g，收率89.8％，纯度99.4％。
将磷酸肌酸钡粗品1668.6g溶于纯化水23.3L，控温15-25℃，搅拌溶清，加入碳酸钠510.6g，搅拌反应1h，加入乙酸调节pH至10.0，用10％硫酸溶液监测钡离子残留，合格后过滤，滤液加入乙酸调节pH至7.5，将温度调至-5℃，加入33.3L甲醇，搅拌2h；过滤，在20-50℃条件下，真空干燥4h，得到四水合磷酸肌酸钠1421.3g，收率90.2％，纯度99.9％，含量99.5％。
实施例7磷酸肌酸钠的制备
将800g一水肌酸溶于10％氢氧化钠水溶液2.4kg中，搅拌溶清，滴加10％氢氧化钠12.0kg和三氯氧磷3.3kg，加入纯化水1.6kg，搅拌3h，HPLC监测反应结束，过滤，滤液用枸橼酸调节pH至11，降温至10℃，搅拌30min，过滤，滤液降温至5℃，搅拌30min，过滤，滤液中加入丙酮8L，控温5℃，搅拌1h，过滤。
滤液调节温度至20-25℃，加入枸橼酸调节pH至9，加入637.5g 30％BaBr2水溶液，搅拌反应1h，调节温度至5℃，加入丙酮8L，搅拌析晶2h，过滤，25-50℃真空干燥，得磷酸肌酸钡粗品1690.3g，收率91.0％，纯度99.3％。
将磷酸肌酸钡粗品1690.3g溶于纯化水6.8L，控温15-25℃，搅拌溶清，加入磷酸钠1600.4g，搅拌反应1h，加入枸橼酸调节pH至8.0，用10％硫酸溶液监测钡离子残留，合格后过滤，滤液加入枸橼酸调节pH至7.5，将温度调至-5℃，加入16.9L丙酮，搅拌2h，过滤，在20-50℃条件下真空干燥4h，得到四水合磷酸肌酸钠1387.1g，收率86.9％，纯度99.7％，含量100.2％。
实施例8磷酸肌酸钠的制备
将800g一水肌酸溶于10％氢氧化钠水溶液3.6kg中，搅拌溶清，滴加10％氢氧化钠12.0kg和三氯氧磷3.3kg，加入纯化水1.6kg，搅拌3h，HPLC监测反应结束，过滤，滤液用枸橼酸调节pH至11，降温至10℃，搅拌30min，过滤，滤液降温至5℃，搅拌30min，过滤，滤液中加入丙酮8L，控温5℃，搅拌1h，过滤。
滤液调节温度至20-25℃，加入枸橼酸调节pH至8，加入637.5g 50％BaBr2水溶液，搅拌反应1h，调节温度至5℃，加入丙酮8L，搅拌析晶2h，过滤，25-50℃真空干燥，得磷酸肌酸钡粗品1687.4g，收率90.8％，纯度99.2％。
将磷酸肌酸钡粗品1687.4g溶于纯化水6.8L，控温15-25℃，搅拌溶清，加入乙二胺四乙酸二钠1813.2g，搅拌反应1h，加入枸橼酸调节pH至8，用10％硫酸溶液监测钡离子残留，合格后过滤，滤液加入枸橼酸调节pH至8.5，将温度调至-5℃，加入16.9L丙酮，搅拌2h，过滤，在20-50℃条件下真空干燥4h，得到四水合磷酸肌酸钠1397.5g，收率87.7％，纯度99.6％，含量99.8％。
实施例9磷酸肌酸钠的制备
将800g一水肌酸溶于10％氢氧化钠水溶液2.4kg中，搅拌溶清，滴加10％氢氧化钠12.0kg和三氯氧磷3.3kg，加入纯化水1.6kg，搅拌3h，HPLC监测反应结束，过滤，滤液用浓盐酸调节pH至10，降温至10℃，搅拌30min，过滤，滤液降温至5℃，搅拌30min，过滤，滤液中加入丙酮8L，控温5℃，搅拌1h，过滤。
滤液调节温度至20-25℃，加入浓盐酸调节pH至8，加入637.5g 30％BaBr2水溶液，搅拌反应1h，调节温度至5℃，加入丙酮8L，搅拌析晶2h，过滤，25-50℃真空干燥，得磷酸肌酸钡粗品1676.0g，收率90.2％，纯度99.2％。
将磷酸肌酸钡粗品1676.0g溶于纯化水6.8L，控温15-25℃，搅拌溶清，加入硬脂酸钠1482.7g，搅拌反应1h，加入乙酸调节pH至8.0，用10％硫酸溶液监测钡离子残留，合格后过滤，滤液加入乙酸调节pH至7.5，将温度调至-5℃，加入16.8L丙酮，搅拌2h，过滤，在20-50℃条件下真空干燥4h，得到四水合磷酸肌酸钠1240.9g，收率88.4％，纯度99.3％，含量99.8％。
对比例1
将800g一水肌酸溶于10％氢氧化钠水溶液2.4kg中，搅拌溶清，滴加10％氢氧化钠12.0kg和三氯氧磷3.3kg，加入纯化水1.6kg，搅拌3h，HPLC监测反应结束，过滤，滤液用枸橼酸调节pH至10，降温至10℃，搅拌30min，过滤，滤液降温至5℃，搅拌30min，过滤，滤液中加入丙酮8L，控温5℃，搅拌1h，过滤。
滤液调节温度至20-25℃，加入枸橼酸调节pH至8，加入637.5g 30％BaBr2水溶液，搅拌反应1h，调节温度至5℃，加入丙酮8L，搅拌析晶2h，过滤，25-50℃真空干燥，得磷酸肌酸钡粗品1689.0g，收率90.9％，纯度99.2％。
将磷酸肌酸钡粗品1689.0g溶于纯化水6.8L，控温15-25℃，搅拌溶清，加入硫酸钠692.3g，加入盐酸调节pH至8.0，用监测钡离子、硫酸根例子残留，钡离子不合格，不做后处理。
对比例2
将800g一水肌酸溶于10％氢氧化钠水溶液2.4kg中，搅拌溶清，滴加10％氢氧化钠12.0kg和三氯氧磷3.3kg，加入纯化水1.6kg，搅拌3h，HPLC监测反应结束，过滤，滤液用枸橼酸调节pH至10，降温至10℃，搅拌30min，过滤，滤液降温至5℃，搅拌30min，过滤，滤液中加入丙酮8L，控温5℃，搅拌1h，过滤。
滤液调节温度至20-25℃，加入枸橼酸调节pH至8，加入637.5g 30％BaBr2水溶液，搅拌反应1h，调节温度至5℃，加入丙酮8L，搅拌析晶2h，过滤，25-50℃真空干燥，得磷酸肌酸钡粗品1689.0g，收率90.9％，纯度99.2％。
将磷酸肌酸钡粗品1689.0g溶于纯化水6.8L，控温15-25℃，搅拌溶清，加入硫酸钠761.6g，加入枸橼酸调节pH至8.0，监测钡离子、硫酸根离子残留，硫酸根离子不合格，不做后处理。
对比例3
将800g一水肌酸溶于10％氢氧化钠水溶液2.4kg中，搅拌溶清，滴加10％氢氧化钠12.0kg和三氯氧磷3.3kg，加入纯化水1.6kg，搅拌3h，HPLC监测反应结束，过滤，滤液用草酸调节pH至10，降温至10℃，搅拌30min，过滤，滤液降温至5℃，搅拌30min，过滤，滤液中加入丙酮8L，控温5℃，搅拌1h，过滤。
滤液调节温度至20-25℃，加入草酸调节pH至8，加入637.5g 30％BaBr2水溶液，搅拌反应1h，调节温度至5℃，加入丙酮8L，搅拌析晶2h，过滤，25-50℃真空干燥，得磷酸肌酸钡粗品1681.6g，收率90.5％，纯度99.2％。
将磷酸肌酸钡粗品1681.6g溶于纯化水6.8L，控温15-25℃，搅拌溶清，加入碳酸钠926.2g，搅拌反应1h，加入草酸调节pH至8.0，用10％硫酸溶液监测钡离子残留，合格后过滤，滤液加入草酸调节pH至7.5，将温度调至-5℃，加入16.8L丙酮，搅拌2h，过滤，在20-50℃条件下真空干燥4h，得到四水合磷酸肌酸钠1222.8g，收率77.0％，纯度99.2％，含量100.1％。
对比例4
将800g一水肌酸溶于10％氢氧化钠水溶液2.4kg中，搅拌溶清，滴加10％氢氧化钠12.0kg和三氯氧磷3.3kg，加入纯化水1.6kg，搅拌3h，HPLC监测反应结束，过滤，滤液用枸橼酸调节pH至10，降温至10℃，搅拌30min，过滤，滤液降温至5℃，搅拌30min，过滤，滤液中加入丙酮8L，控温5℃，搅拌1h，过滤。
滤液调节温度至20-25℃，加入枸橼酸调节pH至8，加入637.5g 30％BaBr2水溶液，搅拌反应1h，调节温度至5℃，加入丙酮8L，搅拌析晶2h，过滤，25-50℃真空干燥，得磷酸肌酸钡粗品1689.0g，收率90.9％，纯度99.2％。
将磷酸肌酸钡粗品1689.0g溶于纯化水6.8L，控温15-25℃，搅拌溶清，加入碳酸钠516.8g，加入枸橼酸调节pH至8.0，用10％硫酸溶液监测钡离子残留，合格后过滤，将温度调至-5℃，加入16.9L丙酮，搅拌2h，过滤，在20-50℃条件下真空干燥4h，得到四水合磷酸肌酸钠1078.2g，收率67.6％，纯度98.9％，含量99.9％。
对比例5
将800g一水肌酸溶于50％氢氧化钠水溶液2.4kg中，搅拌溶清，滴加50％氢氧化钠12.0kg和三氯氧磷6.6kg，加入纯化水8kg，搅拌3h，HPLC监测反应结束，过滤，滤液用乙酸调节pH至10，降温至10℃，搅拌30min，过滤，滤液降温至5℃，搅拌30min，过滤，滤液中加入丙酮16L，控温5℃，搅拌1h，过滤。
滤液调节温度至20-25℃，加乙酸调节pH至8，加入2231.3g 30％BaBr2水溶液，搅拌反应1h，调节温度至5℃，加入丙酮16L，搅拌析晶2h，过滤，25-50℃真空干燥，得磷酸肌酸钡粗品1659.3g，收率89.3％，纯度99.5％。
将磷酸肌酸钡粗品1659.3g溶于纯化水23.3L，控温15-25℃，搅拌溶清，加入碳酸钠507.7g，搅拌反应1h，加入乙酸调节pH至10.5，用10％硫酸溶液监测钡离子残留，合格后过滤，滤液加入乙酸调节pH至7.5，将温度调至-5℃，加入33.3L甲醇，搅拌2h；过滤，在20-50℃条件下，真空干燥4h，得到四水合磷酸肌酸钠1244.2g，收率79.4％，纯度97.6％，含量100.0％。
对比例6
将800g一水肌酸溶于50％氢氧化钠水溶液2.4kg中，搅拌溶清，滴加50％氢氧化钠12.0kg和三氯氧磷6.6kg，加入纯化水8kg，搅拌3h，HPLC监测反应结束，过滤，滤液用乙酸调节pH至10，降温至10℃，搅拌30min，过滤，滤液降温至5℃，搅拌30min，过滤，滤液中加入丙酮16L，控温5℃，搅拌1h，过滤。
滤液调节温度至20-25℃，加乙酸调节pH至8，加入2231.3g 30％BaBr2水溶液，搅拌反应1h，调节温度至5℃，加入丙酮16L，搅拌析晶2h，过滤，25-50℃真空干燥，得磷酸肌酸钡粗品1659.3，收率89.3％，纯度99.5％。
将磷酸肌酸钡粗品1659.3g溶于纯化水23.3L，控温15-25℃，搅拌溶清，加入碳酸钠507.7g，搅拌反应1h，加入乙酸调节pH至7.5，用10％硫酸溶液监测钡离子残留，合格后过滤，滤液加入乙酸调节pH至7.5，将温度调至-5℃，加入33.3L甲醇，搅拌2h；过滤，在20-50℃条件下，真空干燥4h，得到四水合磷酸肌酸钠1258.3g，收率80.3％，纯度99.0％，含量100.2％。
对比例7
将800g一水肌酸溶于50％氢氧化钠水溶液2.4kg中，搅拌溶清，滴加50％氢氧化钠12.0kg和三氯氧磷6.6kg，加入纯化水8kg，搅拌3h，HPLC监测反应结束，过滤，滤液用乙酸调节pH至10，降温至10℃，搅拌30min，过滤，滤液降温至5℃，搅拌30min，过滤，滤液中加入丙酮16L，控温5℃，搅拌1h，过滤。
滤液调节温度至20-25℃，加乙酸调节pH至8，加入2231.3g 30％BaBr2水溶液，搅拌反应1h，调节温度至5℃，加入丙酮16L，搅拌析晶2h，过滤，25-50℃真空干燥，得磷酸肌酸钡粗品1659.3，收率89.3％，纯度99.5％。
将磷酸肌酸钡粗品1659.3g溶于纯化水23.3L，控温15-25℃，搅拌溶清，加入碳酸钠507.7g，搅拌反应1h，加入乙酸调节pH至8.0，用10％硫酸溶液监测钡离子残留，合格后过滤，滤液加入乙酸调节pH至9.0，将温度调至-5℃，加入33.3L甲醇，搅拌2h；过滤，在20-50℃条件下，真空干燥4h，得到四水合磷酸肌酸钠1120.4g，收率71.5％，纯度97.8％，含量99.5％。
对比例8
将800g一水肌酸溶于50％氢氧化钠水溶液2.4kg中，搅拌溶清，滴加50％氢氧化钠12.0kg和三氯氧磷6.6kg，加入纯化水8kg，搅拌3h，HPLC监测反应结束，过滤，滤液用乙酸调节pH至10，降温至10℃，搅拌30min，过滤，滤液降温至5℃，搅拌30min，过滤，滤液中加入丙酮16L，控温5℃，搅拌1h，过滤。
滤液调节温度至20-25℃，加乙酸调节pH至8，加入2231.3g 30％BaBr2水溶液，搅拌反应1h，调节温度至5℃，加入丙酮16L，搅拌析晶2h，过滤，25-50℃真空干燥，得磷酸肌酸钡粗品1659.3，收率89.3％，纯度99.5％。
将磷酸肌酸钡粗品1659.3g溶于纯化水23.3L，控温15-25℃，搅拌溶清，加入碳酸钠507.7g，搅拌反应1h，加入乙酸调节pH至8.0，用10％硫酸溶液监测钡离子残留，合格后过滤，滤液加入乙酸调节pH至7.0，将温度调至-5℃，加入33.3L甲醇，搅拌2h；过滤，在20-50℃条件下，真空干燥4h，得到四水合磷酸肌酸钠1170.5g，收率74.7％，纯度98.3％，含量100.1％。
对比例9
将800g一水肌酸溶于50％氢氧化钠水溶液2.4kg中，搅拌溶清，滴加50％氢氧化钠12.0kg和三氯氧磷6.6kg，加入纯化水8kg，搅拌3h，HPLC监测反应结束，过滤，滤液用浓盐酸调节pH至10，降温至10℃，搅拌30min，过滤，滤液降温至5℃，搅拌30min，过滤，滤液中加入丙酮16L，控温5℃，搅拌1h，过滤。
滤液调节温度至20-25℃，加乙酸调节pH至8，加入2231.3g 30％BaBr2水溶液，搅拌反应1h，调节温度至5℃，加入丙酮16L，搅拌析晶2h，过滤，25-50℃真空干燥，得磷酸肌酸钡粗品1659.3，收率89.3％，纯度99.5％。
将磷酸肌酸钡粗品1659.3g溶于纯化水23.3L，控温15-25℃，搅拌溶清，加入碳酸钠507.7g，搅拌反应1h，用10％硫酸溶液监测钡离子残留，合格后过滤，将温度调至0℃，加入33.3L乙醇，搅拌6h；过滤，在20-50℃条件下，真空干燥4h，得到四水合磷酸肌酸钠543.7g，收率34.7％，纯度95.3％，含量99.3％。
对比例10
将800g一水肌酸溶于50％氢氧化钠水溶液2.4kg中，搅拌溶清，滴加50％氢氧化钠12.0kg和三氯氧磷6.6kg，加入纯化水8kg，搅拌3h，HPLC监测反应结束，过滤，滤液用浓盐酸调节pH至8.5，降温至10℃，搅拌30min，过滤，滤液降温至5℃，搅拌30min，过滤，滤液中加入无水乙醇16L，控温5℃，搅拌1h，过滤，得到四水合磷酸肌酸钠1556.4g，收率88.7％，纯度98.9％，含量86.5％。
Claims (7)
1.一种用于心肌保护的药物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将一水肌酸溶于浓度为10-50％的NaOH水溶液，在5-25℃温度下滴加POCl3，加入纯化水，反应结束后加入酸调节pH至10-11，所用酸为枸橼酸、乙酸、苯甲酸、甲酸、正丁酸、盐酸中的一种或几种，过滤，滤液降温至-5-15℃，加入不良溶剂，过滤，得到含化合物II的滤液备用；
(2)向上述滤液中加入酸调节pH至8-9，所用酸为枸橼酸、乙酸、苯甲酸、甲酸、正丁酸、盐酸中的一种或几种，加入BaBr2，降温至-5-15℃，加入不良溶剂析出磷酸肌酸钡；
(3)将磷酸肌酸钡溶于纯化水，控温15-25℃，加入一种钠盐沉降Ba2+，加入酸第一次调节pH，用10％硫酸溶液检测钡离子残留，合格后过滤，加入酸第二次调节pH，降温至-5-15℃，加入溶剂析晶，得到磷酸肌酸钠，所述钠盐为对甲苯磺酸钠、碳酸钠、磷酸钠、乙二胺四乙酸二钠、柠檬酸钠、异辛酸钠、硬脂酸钠中的一种或几种；所述酸为枸橼酸、乙酸、苯甲酸、甲酸、正丁酸中的一种或几种，第一次调节pH至8-10，第二次调节pH至7.5-8.5；所用溶剂为甲醇，丙酮，乙醇，异丙醇；
步骤(1)和(2)中所述不良溶剂为丙酮、乙醇、异丙醇、甲醇中的一种或几种；
反应路线如下：
2.根据权利要求1所述一种用于心肌保护的药物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中POCl3与一水肌酸的摩尔比为4-8:1。
3.根据权利要求1所述一种用于心肌保护的药物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所加氢氧化钠溶液与一水肌酸的质量比为18-25:1，纯化水与一水肌酸的质量比为2-10:1。
4.根据权利要求1所述一种用于心肌保护的药物的制备方法，其特征在于，步骤(1)和(2)中所述不良溶剂与一水肌酸的体积质量比为10-30:1。
5.根据权利要求1所述一种用于心肌保护的药物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所用BaBr2与一水肌酸的摩尔比为0.4-1.4:1。
6.根据权利要求1所述一种用于心肌保护的药物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述钠盐与磷酸肌酸钡的摩尔比为1.0-2.0:1。
7.根据权利要求1所述一种用于心肌保护的药物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所用溶剂与磷酸肌酸钡的体积质量比为10-30：1。
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| 薛应龙 主编."7-23-2 磷酸肌酸（钠盐）的制备".《植物生理学实验手册》.上海科学技术出版社出版,1985,第270-271页. * |
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