CN111777636A - 一种用于心肌保护的药物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于心肌保护的药物的制备方法,包括以下步骤:(1)将一水肌酸溶于NaOH水溶液,滴加POCl3,加入纯化水,得到含化合物II的滤液备用;(2)将上述滤液调pH后,加入BaBr2,加入溶剂析出磷酸肌酸钡;(3)将磷酸肌酸钡溶于纯化水,加入一种钠盐沉降Ba2+,加入酸第一次调节pH,用10%硫酸溶液检测钡离子残留,合格后过滤,加入酸第二次调节pH,降温至‑5‑15℃,加入溶剂析晶,得到磷酸肌酸钠。本发明通过对合成磷酸肌酸钠合成工艺的优化筛选,简化处理工艺,降低生产成本,其收率达到50%以上,得到的产品纯度大于99%,含量在98‑101%,符合药用质量要求。
Description
技术领域
本发明属于药物技术领域,涉及一种用于心肌保护的药物的制备方法,具体涉及一种磷酸肌酸钠的制备方法
背景技术
磷酸肌酸是一种心肌保护作用的药物,应用于心肌缺血、肥厚、心梗及心衰的治疗;在人体中以磷酸肌酸的形式存在,用来维持ATP平衡,它同时也是一种很好的缓冲剂,对肌肉中的酸性物质起到缓冲作用。目前,磷酸肌酸钠主要合成方法有化学合成法和酶促合成法(简称酶法)。酶法反应虽然条件温和,专一性强,但最佳条件难控制,而且多余的酶蛋白不易去除,影响产品质量。传统化学合成法以肌酸或者肌酐、三氯氧磷在氢氧化钠中反应,通过钙离子、钡离子交换纯化得到产品。虽然反应简单,但是反应转化率低,在后续处理中利用树脂交换,极大的限制生产规模,增加了生产成本,延长了生产周期。另外,利用SO4 2 -+除Ba2工艺,虽然方法简便,但是BaSO4颗粒过细,很难分离,还伴有Ba2+、SO4 2-等毒性物质等残留超标问题。这些传统方法很难在车间实现大批量,大规模生产,所制得的磷酸肌酸钠很难达到药用要求。
发明内容
本发明提供了一种用于心肌保护的药物磷酸肌酸钠的制备方法,通过对投料配比、投料方式的优化有效的提高了反应的转化率;通过对后处理工艺的进一步优化,摒弃传统离子交换树脂纯化的方式,有效的解决了Ba2+残留和难分离的问题。同时摒弃了采用硫酸钠除Ba2+的方式,避免了硫酸盐残留、产品含量不高的问题。这些问题的解决有效的提高了反应的收率,降低了生产成本,提高了产品的质量。
本发明所要解决的技术问题是通过以下技术方案来实现的:
一种用于心肌保护的药物磷酸肌酸钠的制备方法,包括以下步骤:
1)将一水肌酸溶于10-50%的NaOH水溶液,在5-25℃温度条件下滴加POCl3,加入纯化水,反应结束后加入酸调节pH,过滤,滤液降温至-5-15℃,加入不良溶剂,过滤,得到含化合物II的滤液备用。
2)向上述滤液加入一种酸调节pH,加入BaBr2,降温至-5-15℃,加入不良溶剂析出磷酸肌酸钡;
3)将磷酸肌酸钡溶于纯化水,控温15-25℃,加入一种钠盐沉降Ba2+,加入酸第一次调节pH,用10%硫酸溶液检测钡离子残留,合格后过滤,加入酸第二次调节pH,降温至-5-15℃,加入溶剂析晶,得到磷酸肌酸钠。
反应路线如下:
其中,步骤1)中氢氧化钠浓度为10-50%,氢氧化钠溶液与一水肌酸的质量比为3-5:1;
步骤1)中所加纯化水与一水肌酸的质量比为2-10:1;
步骤1)中滴加方式包括POCl3单滴加、POCl3和NaOH水溶液同时滴加,三氯氧磷与一水肌酸的摩尔比为4-8:1;
步骤1)中调节pH所用酸为枸橼酸、乙酸、苯甲酸、甲酸、正丁酸、盐酸中的一种或几种,调节pH至10-11;
步骤1)中所用不良溶剂为丙酮、乙醇、异丙醇、甲醇中的一种或几种,不良溶剂与一水肌酸的体积质量比为10-30:1;
步骤2)中调节pH所用酸为枸橼酸、乙酸、苯甲酸、甲酸、正丁酸、盐酸中的一种或几种,调节pH至8-9;
步骤2)中所用BaBr2与一水肌酸的摩尔比为0.4-1.4:1;
步骤2)中所用溶剂为丙酮、乙醇、异丙醇、甲醇,所用溶剂与一水肌酸的体积质量比为10-30:1;
步骤3)中所用纯化水与磷酸肌酸钡的体积质量比为4-14:1;
步骤3)中所述钠盐为对甲苯磺酸钠、碳酸钠、磷酸钠、乙二胺四乙酸二钠、柠檬酸钠、异辛酸钠、硬脂酸钠中的一种或几种,所述钠盐与磷酸肌酸钡的摩尔比为1.0-2.0:1;
步骤3)中所述酸为枸橼酸、乙酸、苯甲酸、甲酸、正丁酸中的一种或几种,第一次调节pH至8-10,第二次调节pH至7.5-8.5;
步骤3)中所用溶剂为甲醇,丙酮,乙醇,异丙醇,所用溶剂与磷酸肌酸钡的体积质量比为10-30:1。
本发明的上述技术方案,具有如下有益效果:
(1)使用对甲苯磺酸钠、碳酸钠、磷酸钠、乙二胺四乙酸二钠、柠檬酸钠、异辛酸钠、硬脂酸钠中的一种或几种置换钡离子,相比树脂交换工艺流程更加简单,更有利车间更大规模的生产,提高生产效率,降低生产成本,同时解决了钡盐残留超标和难以分离的现状。
(2)在一水肌酸生成中间体,中间体生成磷酸肌酸钡,磷酸肌酸钡生成磷酸肌酸钠过程中,均严格控制体系的pH,使反应过程更加可控,大大提高了产品收率,在磷酸肌酸钠的生成过程中,两次调节pH,不仅起到了调节反应的效果,更减小了钠盐的用量对产品纯度的影响,取得了预料不到的效果。
具体实施方式:
下面将对本发明的具体实施例进行详细描述,以便于进一步理解本发明。以下实施例中所有使用的实验方法如无特殊说明,均为常规方法。以下实施例中所用的材料、试剂等,如无特殊说明,均可通过商业途径获得。
实施例1磷酸肌酸钠的制备
将800g一水肌酸溶于10%氢氧化钠水溶液2.4kg中,搅拌溶清,滴加10%氢氧化钠12.0kg和三氯氧磷3.3kg,加入纯化水1.6kg,搅拌3h,HPLC监测反应结束,过滤,滤液用枸橼酸调节pH至10,降温至10℃,搅拌30min,过滤,滤液降温至-5℃,搅拌30min,过滤,滤液中加入丙酮8L,控温-5℃,搅拌1h,过滤。
滤液调节温度至20-25℃,加入枸橼酸调节pH至8,加入637.5g 30%BaBr2水溶液,搅拌反应1h,调节温度至-5℃,加入丙酮8L,搅拌析晶2h,过滤,25-50℃真空干燥,得磷酸肌酸钡粗品1694.6g,收率91.2%,纯度99.2%。
将磷酸肌酸钡粗品1694.6g溶于纯化水6.8L,控温15-25℃,搅拌溶清,加入硬脂酸钠1499.1g,搅拌反应1h,加入枸橼酸调节pH至8.0,用10%硫酸溶液监测钡离子残留,合格后过滤,滤液加入枸橼酸调节pH至7.5,将温度调至-5℃,加入16.9L丙酮,搅拌2h,过滤,在20-50℃条件下真空干燥4h,得到四水合磷酸肌酸钠1449.9g,收率90.6%,纯度99.9%,含量100.1%。
实施例2磷酸肌酸钠的制备
将800g一水肌酸溶于20%氢氧化钠水溶液3.2kg中,搅拌溶清,滴加20%氢氧化钠12.0kg和三氯氧磷4.1kg,加入纯化水3.2kg,搅拌3h,HPLC监测反应结束,过滤,滤液用苯甲酸调节pH至11,降温至10℃,搅拌30min,过滤,滤液降温至5℃,搅拌30min,过滤,滤液中加入乙醇16L,控温5℃,搅拌1h,过滤。
滤液调节温度至20-25℃,加入苯甲酸调节pH至9,加入956.3g 50%BaBr2水溶液,搅拌反应1h,调节温度至5℃,加入乙醇16L,搅拌析晶2h,过滤,25-50℃真空干燥,得磷酸肌酸钡粗品1659.3g,收率89.3%,纯度99.0%。
将磷酸肌酸钡粗品1659.3g溶于纯化水10L,控温15-25℃,搅拌溶清,加入柠檬酸钠1690.4g,搅拌反应1h,加入苯甲酸调节pH至9.0,用10%硫酸溶液监测钡离子残留,合格后过滤,滤液加入苯甲酸调节pH至8.0,将温度调至0℃,加入33.2L甲醇,搅拌2h;过滤,在20-50℃条件下,真空干燥4h,得到四水合磷酸肌酸钠1388.3g,收率88.6%,纯度99.7%,含量99.9%。
实施例3磷酸肌酸钠的制备
将800g一水肌酸溶于30%氢氧化钠水溶液4.0kg中,搅拌溶清,滴加30%氢氧化钠12.0kg和三氯氧磷4.9kg,加入纯化水4.8kg,搅拌3h,HPLC监测反应结束,过滤,滤液用甲酸调节pH至10,降温至10℃,搅拌30min,过滤,滤液降温至5℃,搅拌30min,过滤,滤液中加入异丙醇24L,控温5℃,搅拌1h,过滤。
滤液调节温度至20-25℃,加入甲酸调节pH至8.5,加入1275.0g 70%BaBr2水溶液,搅拌反应1h,调节温度至5℃,加入异丙醇24L,搅拌析晶2h,过滤,25-50℃真空干燥,得磷酸肌酸钡粗品1690.9g,收率91.0%,纯度99.3%。
将磷酸肌酸钡粗品1690.9g溶于纯化水13.5L,控温15-25℃,搅拌溶清,加入对甲苯磺酸钠1326.9g,搅拌反应1h,加入甲酸调节pH至10.0,用10%硫酸溶液监测钡离子残留,合格后过滤,滤液加入甲酸调节pH至8.5,将温度调至-5℃,加入50.7L乙醇,搅拌2h,过滤,在20-50℃条件下,真空干燥4h,得到四水合磷酸肌酸钠1472.2g,收率92.2%,纯度99.9%,含量100.0%。
实施例4磷酸肌酸钠的制备
将800g一水肌酸溶于40%氢氧化钠水溶液2.4kg中,搅拌溶清,滴加40%氢氧化钠13.6kg和三氯氧磷5.8kg,加入纯化水6.4kg,搅拌3h,HPLC监测反应结束,过滤,滤液用正丁酸调节pH至10.5,降温至10℃,搅拌30min,过滤,滤液降温至5℃,搅拌30min,过滤,滤液中加入甲醇8L,控温5℃,搅拌1h,过滤。
滤液调节温度至20-25℃,加入正丁酸调节pH至9,加入1593.8g 90%BaBr2水溶液,搅拌反应1h,调节温度至5℃,加入甲醇8L,搅拌析晶2h,过滤,25-50℃真空干燥,得磷酸肌酸钡粗品1702.0g,收率91.6%,纯度99.2%
将磷酸肌酸钡粗品1702.0g溶于纯化水17.0L,控温15-25℃,搅拌溶清,加入异辛酸钠1306.4g,搅拌反应1h,加入正丁酸调节pH至8.0,用10%硫酸溶液监测钡离子残留,合格后过滤,滤液加入正丁酸调节pH至8.5,将温度调至-5℃,加入17.0L异丙醇,搅拌2h,过滤,在20-50℃条件下,真空干燥4h,得到四水合磷酸肌酸钠1454.6g,收率90.5%,纯度99.8%,含量100.3%。
实施例5磷酸肌酸钠的制备
将800g一水肌酸溶于50%氢氧化钠水溶液4.0kg中,搅拌溶清,滴加50%氢氧化钠16.0kg和三氯氧磷6.6kg,加入纯化水8kg,搅拌3h,HPLC监测反应结束,过滤,滤液用乙酸调节pH至10,降温至10℃,搅拌30min,过滤,滤液降温至5℃,搅拌30min,过滤,滤液中加入丙酮16L,控温5℃,搅拌1h,过滤。
滤液调节温度至20-25℃,加乙酸调节pH至8,加入2231.3g 30%BaBr2水溶液,搅拌反应1h,调节温度至5℃,加入丙酮16L,搅拌析晶2h,过滤,25-50℃真空干燥,得磷酸肌酸钡粗品1668.6g,收率89.8%,纯度99.4%。
将磷酸肌酸钡粗品1668.6g溶于纯化水23.3L,控温15-25℃,搅拌溶清,加入碳酸钠919.0g,搅拌反应1h,加入乙酸调节pH至10.0,用10%硫酸溶液监测钡离子残留,合格后过滤,滤液加入乙酸调节pH至7.5,将温度调至-5℃,加入33.3L甲醇,搅拌2h;过滤,在20-50℃条件下,真空干燥4h,得到四水合磷酸肌酸钠1408.7g,收率89.4%,纯度99.9%,含量100.1%。
实施例6磷酸肌酸钠的制备
将800g一水肌酸溶于50%氢氧化钠水溶液4.0kg中,搅拌溶清,滴加50%氢氧化钠16.0kg和三氯氧磷6.6kg,加入纯化水8kg,搅拌3h,HPLC监测反应结束,过滤,滤液用乙酸调节pH至10,降温至10℃,搅拌30min,过滤,滤液降温至5℃,搅拌30min,过滤,滤液中加入丙酮16L,控温5℃,搅拌1h,过滤。
滤液调节温度至20-25℃,加乙酸调节pH至9,加入2231.3g 30%BaBr2水溶液,搅拌反应1h,调节温度至5℃,加入丙酮16L,搅拌析晶2h,过滤,25-50℃真空干燥,得磷酸肌酸钡粗品1668.6g,收率89.8%,纯度99.4%。
将磷酸肌酸钡粗品1668.6g溶于纯化水23.3L,控温15-25℃,搅拌溶清,加入碳酸钠510.6g,搅拌反应1h,加入乙酸调节pH至10.0,用10%硫酸溶液监测钡离子残留,合格后过滤,滤液加入乙酸调节pH至7.5,将温度调至-5℃,加入33.3L甲醇,搅拌2h;过滤,在20-50℃条件下,真空干燥4h,得到四水合磷酸肌酸钠1421.3g,收率90.2%,纯度99.9%,含量99.5%。
实施例7磷酸肌酸钠的制备
将800g一水肌酸溶于10%氢氧化钠水溶液2.4kg中,搅拌溶清,滴加10%氢氧化钠12.0kg和三氯氧磷3.3kg,加入纯化水1.6kg,搅拌3h,HPLC监测反应结束,过滤,滤液用枸橼酸调节pH至11,降温至10℃,搅拌30min,过滤,滤液降温至5℃,搅拌30min,过滤,滤液中加入丙酮8L,控温5℃,搅拌1h,过滤。
滤液调节温度至20-25℃,加入枸橼酸调节pH至9,加入637.5g 30%BaBr2水溶液,搅拌反应1h,调节温度至5℃,加入丙酮8L,搅拌析晶2h,过滤,25-50℃真空干燥,得磷酸肌酸钡粗品1690.3g,收率91.0%,纯度99.3%。
将磷酸肌酸钡粗品1690.3g溶于纯化水6.8L,控温15-25℃,搅拌溶清,加入磷酸钠1600.4g,搅拌反应1h,加入枸橼酸调节pH至8.0,用10%硫酸溶液监测钡离子残留,合格后过滤,滤液加入枸橼酸调节pH至7.5,将温度调至-5℃,加入16.9L丙酮,搅拌2h,过滤,在20-50℃条件下真空干燥4h,得到四水合磷酸肌酸钠1387.1g,收率86.9%,纯度99.7%,含量100.2%。
实施例8磷酸肌酸钠的制备
将800g一水肌酸溶于10%氢氧化钠水溶液3.6kg中,搅拌溶清,滴加10%氢氧化钠12.0kg和三氯氧磷3.3kg,加入纯化水1.6kg,搅拌3h,HPLC监测反应结束,过滤,滤液用枸橼酸调节pH至11,降温至10℃,搅拌30min,过滤,滤液降温至5℃,搅拌30min,过滤,滤液中加入丙酮8L,控温5℃,搅拌1h,过滤。
滤液调节温度至20-25℃,加入枸橼酸调节pH至8,加入637.5g 50%BaBr2水溶液,搅拌反应1h,调节温度至5℃,加入丙酮8L,搅拌析晶2h,过滤,25-50℃真空干燥,得磷酸肌酸钡粗品1687.4g,收率90.8%,纯度99.2%。
将磷酸肌酸钡粗品1687.4g溶于纯化水6.8L,控温15-25℃,搅拌溶清,加入乙二胺四乙酸二钠1813.2g,搅拌反应1h,加入枸橼酸调节pH至8,用10%硫酸溶液监测钡离子残留,合格后过滤,滤液加入枸橼酸调节pH至8.5,将温度调至-5℃,加入16.9L丙酮,搅拌2h,过滤,在20-50℃条件下真空干燥4h,得到四水合磷酸肌酸钠1397.5g,收率87.7%,纯度99.6%,含量99.8%。
实施例9磷酸肌酸钠的制备
将800g一水肌酸溶于10%氢氧化钠水溶液2.4kg中,搅拌溶清,滴加10%氢氧化钠12.0kg和三氯氧磷3.3kg,加入纯化水1.6kg,搅拌3h,HPLC监测反应结束,过滤,滤液用浓盐酸调节pH至10,降温至10℃,搅拌30min,过滤,滤液降温至5℃,搅拌30min,过滤,滤液中加入丙酮8L,控温5℃,搅拌1h,过滤。
滤液调节温度至20-25℃,加入浓盐酸调节pH至8,加入637.5g 30%BaBr2水溶液,搅拌反应1h,调节温度至5℃,加入丙酮8L,搅拌析晶2h,过滤,25-50℃真空干燥,得磷酸肌酸钡粗品1676.0g,收率90.2%,纯度99.2%。
将磷酸肌酸钡粗品1676.0g溶于纯化水6.8L,控温15-25℃,搅拌溶清,加入硬脂酸钠1482.7g,搅拌反应1h,加入乙酸调节pH至8.0,用10%硫酸溶液监测钡离子残留,合格后过滤,滤液加入乙酸调节pH至7.5,将温度调至-5℃,加入16.8L丙酮,搅拌2h,过滤,在20-50℃条件下真空干燥4h,得到四水合磷酸肌酸钠1240.9g,收率88.4%,纯度99.3%,含量99.8%。
对比例1
将800g一水肌酸溶于10%氢氧化钠水溶液2.4kg中,搅拌溶清,滴加10%氢氧化钠12.0kg和三氯氧磷3.3kg,加入纯化水1.6kg,搅拌3h,HPLC监测反应结束,过滤,滤液用枸橼酸调节pH至10,降温至10℃,搅拌30min,过滤,滤液降温至5℃,搅拌30min,过滤,滤液中加入丙酮8L,控温5℃,搅拌1h,过滤。
滤液调节温度至20-25℃,加入枸橼酸调节pH至8,加入637.5g 30%BaBr2水溶液,搅拌反应1h,调节温度至5℃,加入丙酮8L,搅拌析晶2h,过滤,25-50℃真空干燥,得磷酸肌酸钡粗品1689.0g,收率90.9%,纯度99.2%。
将磷酸肌酸钡粗品1689.0g溶于纯化水6.8L,控温15-25℃,搅拌溶清,加入硫酸钠692.3g,加入盐酸调节pH至8.0,用监测钡离子、硫酸根例子残留,钡离子不合格,不做后处理。
对比例2
将800g一水肌酸溶于10%氢氧化钠水溶液2.4kg中,搅拌溶清,滴加10%氢氧化钠12.0kg和三氯氧磷3.3kg,加入纯化水1.6kg,搅拌3h,HPLC监测反应结束,过滤,滤液用枸橼酸调节pH至10,降温至10℃,搅拌30min,过滤,滤液降温至5℃,搅拌30min,过滤,滤液中加入丙酮8L,控温5℃,搅拌1h,过滤。
滤液调节温度至20-25℃,加入枸橼酸调节pH至8,加入637.5g 30%BaBr2水溶液,搅拌反应1h,调节温度至5℃,加入丙酮8L,搅拌析晶2h,过滤,25-50℃真空干燥,得磷酸肌酸钡粗品1689.0g,收率90.9%,纯度99.2%。
将磷酸肌酸钡粗品1689.0g溶于纯化水6.8L,控温15-25℃,搅拌溶清,加入硫酸钠761.6g,加入枸橼酸调节pH至8.0,监测钡离子、硫酸根离子残留,硫酸根离子不合格,不做后处理。
对比例3
将800g一水肌酸溶于10%氢氧化钠水溶液2.4kg中,搅拌溶清,滴加10%氢氧化钠12.0kg和三氯氧磷3.3kg,加入纯化水1.6kg,搅拌3h,HPLC监测反应结束,过滤,滤液用草酸调节pH至10,降温至10℃,搅拌30min,过滤,滤液降温至5℃,搅拌30min,过滤,滤液中加入丙酮8L,控温5℃,搅拌1h,过滤。
滤液调节温度至20-25℃,加入草酸调节pH至8,加入637.5g 30%BaBr2水溶液,搅拌反应1h,调节温度至5℃,加入丙酮8L,搅拌析晶2h,过滤,25-50℃真空干燥,得磷酸肌酸钡粗品1681.6g,收率90.5%,纯度99.2%。
将磷酸肌酸钡粗品1681.6g溶于纯化水6.8L,控温15-25℃,搅拌溶清,加入碳酸钠926.2g,搅拌反应1h,加入草酸调节pH至8.0,用10%硫酸溶液监测钡离子残留,合格后过滤,滤液加入草酸调节pH至7.5,将温度调至-5℃,加入16.8L丙酮,搅拌2h,过滤,在20-50℃条件下真空干燥4h,得到四水合磷酸肌酸钠1222.8g,收率77.0%,纯度99.2%,含量100.1%。
对比例4
将800g一水肌酸溶于10%氢氧化钠水溶液2.4kg中,搅拌溶清,滴加10%氢氧化钠12.0kg和三氯氧磷3.3kg,加入纯化水1.6kg,搅拌3h,HPLC监测反应结束,过滤,滤液用枸橼酸调节pH至10,降温至10℃,搅拌30min,过滤,滤液降温至5℃,搅拌30min,过滤,滤液中加入丙酮8L,控温5℃,搅拌1h,过滤。
滤液调节温度至20-25℃,加入枸橼酸调节pH至8,加入637.5g 30%BaBr2水溶液,搅拌反应1h,调节温度至5℃,加入丙酮8L,搅拌析晶2h,过滤,25-50℃真空干燥,得磷酸肌酸钡粗品1689.0g,收率90.9%,纯度99.2%。
将磷酸肌酸钡粗品1689.0g溶于纯化水6.8L,控温15-25℃,搅拌溶清,加入碳酸钠516.8g,加入枸橼酸调节pH至8.0,用10%硫酸溶液监测钡离子残留,合格后过滤,将温度调至-5℃,加入16.9L丙酮,搅拌2h,过滤,在20-50℃条件下真空干燥4h,得到四水合磷酸肌酸钠1078.2g,收率67.6%,纯度98.9%,含量99.9%。
对比例5
将800g一水肌酸溶于50%氢氧化钠水溶液2.4kg中,搅拌溶清,滴加50%氢氧化钠12.0kg和三氯氧磷6.6kg,加入纯化水8kg,搅拌3h,HPLC监测反应结束,过滤,滤液用乙酸调节pH至10,降温至10℃,搅拌30min,过滤,滤液降温至5℃,搅拌30min,过滤,滤液中加入丙酮16L,控温5℃,搅拌1h,过滤。
滤液调节温度至20-25℃,加乙酸调节pH至8,加入2231.3g 30%BaBr2水溶液,搅拌反应1h,调节温度至5℃,加入丙酮16L,搅拌析晶2h,过滤,25-50℃真空干燥,得磷酸肌酸钡粗品1659.3g,收率89.3%,纯度99.5%。
将磷酸肌酸钡粗品1659.3g溶于纯化水23.3L,控温15-25℃,搅拌溶清,加入碳酸钠507.7g,搅拌反应1h,加入乙酸调节pH至10.5,用10%硫酸溶液监测钡离子残留,合格后过滤,滤液加入乙酸调节pH至7.5,将温度调至-5℃,加入33.3L甲醇,搅拌2h;过滤,在20-50℃条件下,真空干燥4h,得到四水合磷酸肌酸钠1244.2g,收率79.4%,纯度97.6%,含量100.0%。
对比例6
将800g一水肌酸溶于50%氢氧化钠水溶液2.4kg中,搅拌溶清,滴加50%氢氧化钠12.0kg和三氯氧磷6.6kg,加入纯化水8kg,搅拌3h,HPLC监测反应结束,过滤,滤液用乙酸调节pH至10,降温至10℃,搅拌30min,过滤,滤液降温至5℃,搅拌30min,过滤,滤液中加入丙酮16L,控温5℃,搅拌1h,过滤。
滤液调节温度至20-25℃,加乙酸调节pH至8,加入2231.3g 30%BaBr2水溶液,搅拌反应1h,调节温度至5℃,加入丙酮16L,搅拌析晶2h,过滤,25-50℃真空干燥,得磷酸肌酸钡粗品1659.3,收率89.3%,纯度99.5%。
将磷酸肌酸钡粗品1659.3g溶于纯化水23.3L,控温15-25℃,搅拌溶清,加入碳酸钠507.7g,搅拌反应1h,加入乙酸调节pH至7.5,用10%硫酸溶液监测钡离子残留,合格后过滤,滤液加入乙酸调节pH至7.5,将温度调至-5℃,加入33.3L甲醇,搅拌2h;过滤,在20-50℃条件下,真空干燥4h,得到四水合磷酸肌酸钠1258.3g,收率80.3%,纯度99.0%,含量100.2%。
对比例7
将800g一水肌酸溶于50%氢氧化钠水溶液2.4kg中,搅拌溶清,滴加50%氢氧化钠12.0kg和三氯氧磷6.6kg,加入纯化水8kg,搅拌3h,HPLC监测反应结束,过滤,滤液用乙酸调节pH至10,降温至10℃,搅拌30min,过滤,滤液降温至5℃,搅拌30min,过滤,滤液中加入丙酮16L,控温5℃,搅拌1h,过滤。
滤液调节温度至20-25℃,加乙酸调节pH至8,加入2231.3g 30%BaBr2水溶液,搅拌反应1h,调节温度至5℃,加入丙酮16L,搅拌析晶2h,过滤,25-50℃真空干燥,得磷酸肌酸钡粗品1659.3,收率89.3%,纯度99.5%。
将磷酸肌酸钡粗品1659.3g溶于纯化水23.3L,控温15-25℃,搅拌溶清,加入碳酸钠507.7g,搅拌反应1h,加入乙酸调节pH至8.0,用10%硫酸溶液监测钡离子残留,合格后过滤,滤液加入乙酸调节pH至9.0,将温度调至-5℃,加入33.3L甲醇,搅拌2h;过滤,在20-50℃条件下,真空干燥4h,得到四水合磷酸肌酸钠1120.4g,收率71.5%,纯度97.8%,含量99.5%。
对比例8
将800g一水肌酸溶于50%氢氧化钠水溶液2.4kg中,搅拌溶清,滴加50%氢氧化钠12.0kg和三氯氧磷6.6kg,加入纯化水8kg,搅拌3h,HPLC监测反应结束,过滤,滤液用乙酸调节pH至10,降温至10℃,搅拌30min,过滤,滤液降温至5℃,搅拌30min,过滤,滤液中加入丙酮16L,控温5℃,搅拌1h,过滤。
滤液调节温度至20-25℃,加乙酸调节pH至8,加入2231.3g 30%BaBr2水溶液,搅拌反应1h,调节温度至5℃,加入丙酮16L,搅拌析晶2h,过滤,25-50℃真空干燥,得磷酸肌酸钡粗品1659.3,收率89.3%,纯度99.5%。
将磷酸肌酸钡粗品1659.3g溶于纯化水23.3L,控温15-25℃,搅拌溶清,加入碳酸钠507.7g,搅拌反应1h,加入乙酸调节pH至8.0,用10%硫酸溶液监测钡离子残留,合格后过滤,滤液加入乙酸调节pH至7.0,将温度调至-5℃,加入33.3L甲醇,搅拌2h;过滤,在20-50℃条件下,真空干燥4h,得到四水合磷酸肌酸钠1170.5g,收率74.7%,纯度98.3%,含量100.1%。
对比例9
将800g一水肌酸溶于50%氢氧化钠水溶液2.4kg中,搅拌溶清,滴加50%氢氧化钠12.0kg和三氯氧磷6.6kg,加入纯化水8kg,搅拌3h,HPLC监测反应结束,过滤,滤液用浓盐酸调节pH至10,降温至10℃,搅拌30min,过滤,滤液降温至5℃,搅拌30min,过滤,滤液中加入丙酮16L,控温5℃,搅拌1h,过滤。
滤液调节温度至20-25℃,加乙酸调节pH至8,加入2231.3g 30%BaBr2水溶液,搅拌反应1h,调节温度至5℃,加入丙酮16L,搅拌析晶2h,过滤,25-50℃真空干燥,得磷酸肌酸钡粗品1659.3,收率89.3%,纯度99.5%。
将磷酸肌酸钡粗品1659.3g溶于纯化水23.3L,控温15-25℃,搅拌溶清,加入碳酸钠507.7g,搅拌反应1h,用10%硫酸溶液监测钡离子残留,合格后过滤,将温度调至0℃,加入33.3L乙醇,搅拌6h;过滤,在20-50℃条件下,真空干燥4h,得到四水合磷酸肌酸钠543.7g,收率34.7%,纯度95.3%,含量99.3%。
对比例10
将800g一水肌酸溶于50%氢氧化钠水溶液2.4kg中,搅拌溶清,滴加50%氢氧化钠12.0kg和三氯氧磷6.6kg,加入纯化水8kg,搅拌3h,HPLC监测反应结束,过滤,滤液用浓盐酸调节pH至8.5,降温至10℃,搅拌30min,过滤,滤液降温至5℃,搅拌30min,过滤,滤液中加入无水乙醇16L,控温5℃,搅拌1h,过滤,得到四水合磷酸肌酸钠1556.4g,收率88.7%,纯度98.9%,含量86.5%。
Claims (10)
1.一种用于心肌保护的药物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)将一水肌酸溶于浓度为10-50%的NaOH水溶液,在5-25℃温度下滴加POCl3,加入纯化水,反应结束后加入酸调节pH,过滤,滤液降温至-5-15℃,加入不良溶剂,过滤,得到含化合物II的滤液备用;
(2)向上述滤液中加入酸调节pH,加入BaBr2,降温至-5-15℃,加入不良溶剂析出磷酸肌酸钡;
(3)将磷酸肌酸钡溶于纯化水,控温15-25℃,加入一种钠盐沉降Ba2+,加入酸第一次调节pH,用10%硫酸溶液检测钡离子残留,合格后过滤,加入酸第二次调节pH,降温至-5-15℃,加入溶剂析晶,得到磷酸肌酸钠,所述钠盐为对甲苯磺酸钠、碳酸钠、磷酸钠、乙二胺四乙酸二钠、柠檬酸钠、异辛酸钠、硬脂酸钠中的一种或几种;
反应路线如下:
2.根据权利要求1所述一种用于心肌保护的药物的制备方法,其特征在于,步骤(1)中POCl3与一水肌酸的摩尔比为4-8:1。
3.根据权利要求1所述一种用于心肌保护的药物的制备方法,其特征在于,步骤(1)中所加氢氧化钠溶液与一水肌酸的质量比为18-25:1,纯化水与一水肌酸的质量比为2-10:1。
4.根据权利要求1所述一种用于心肌保护的药物的制备方法,其特征在于,步骤(1)中所用酸为枸橼酸、乙酸、苯甲酸、甲酸、正丁酸、盐酸中的一种或几种,调节pH至10-11。
5.根据权利要求1所述一种用于心肌保护的药物的制备方法,其特征在于,步骤(1)和(2)中所述不良溶剂为丙酮、乙醇、异丙醇、甲醇中的一种或几种,不良溶剂与一水肌酸的体积质量比为10-30:1。
6.根据权利要求1所述一种用于心肌保护的药物的制备方法,其特征在于,步骤(2)中所用酸为枸橼酸、乙酸、苯甲酸、甲酸、正丁酸、盐酸中的一种或几种,调节pH至8-9。
7.根据权利要求1所述一种用于心肌保护的药物的制备方法,其特征在于,步骤(2)中所用BaBr2与一水肌酸的摩尔比为0.4-1.4:1。
8.根据权利要求1所述一种用于心肌保护的药物的制备方法,其特征在于,步骤(3)中所述钠盐与磷酸肌酸钡的摩尔比为1.0-2.0:1。
9.根据权利要求1所述一种用于心肌保护的药物的制备方法,其特征在于,步骤(3)中所述酸为枸橼酸、乙酸、苯甲酸、甲酸、正丁酸中的一种或几种,第一次调节pH至8-10,第二次调节pH至7.5-8.5。
10.根据权利要求1所述一种用于心肌保护的药物的制备方法,其特征在于,步骤(3)中所用溶剂为甲醇,丙酮,乙醇,异丙醇,所用溶剂与磷酸肌酸钡的体积质量比为10-30:1。
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