CN111978303A - 一种多索茶碱杂质的制备方法 - Google Patents

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王康林
周多玲
张文腾
孙跃军
陶杰
刘宇晶
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Hefei Kangnuo Biopharmaceutical Co Ltd
Kaifeng Kangnuo Pharmaceutical Co ltd
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Hefei Kangnuo Biopharmaceutical Co Ltd
Kaifeng Kangnuo Pharmaceutical Co ltd
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

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Abstract

本发明公开了一种多索茶碱杂质的制备方法，包括以下步骤：S1、将强碱性氢氧化物的水溶液与多索茶碱混合后，搅拌反应，得到第一反应液；S2、将所述第一反应液的pH调至中性，得到多索茶碱杂质。本发明提供了一种多索茶碱杂质的制备方法，可为多索茶碱原料药及其制剂的杂质分析及研究提供了便利，为多索茶碱的生产和用药安全提供检测方法及判定依据。

Description

一种多索茶碱杂质的制备方法
技术领域
本发明涉及药物杂质制备技术领域，尤其涉及一种多索茶碱杂质的制备方法。
背景技术
多索茶碱(Doxofylline)，化学名称为7-[(1,3-二氧环戊基-2-基)甲基]-1,3-二甲基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮.多索茶碱1988年在意大利上市，商品名：Ansimar。多索茶碱具有较强的平喘作用，是扩张支气管的新药，适用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)，支气管哮喘、慢性喘息性支气管炎及其他支气管痉挛引起的呼吸困难，其结构式如下：
Figure BDA0002654922720000011
多索茶碱的药用形式主要为注射剂，在注射液制备的pH值调节、高温灭菌及储存过程中，多索茶碱结构中的内酰胺结构会发生断裂，产生结构式如式(Ⅰ)所示的杂质。
Figure BDA0002654922720000012
因此，有必要提供一种多索茶碱杂质的制备方法，可为多索茶碱原料药及其制剂的杂质分析及研究提供了便利，为多索茶碱的生产和用药安全提供检测方法及判定依据。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种多索茶碱杂质的制备方法。
本发明提出的一种多索茶碱杂质的制备方法，包括以下步骤：
S1、将强碱性氢氧化物的水溶液与多索茶碱混合后，搅拌反应，得到第一反应液；
S2、将所述第一反应液的pH调至中性，得到多索茶碱杂质。
所述多索茶碱杂质的结构式如式(Ⅰ)所示：
Figure BDA0002654922720000021
优选地，所述强碱性氢氧化物与多索茶碱的摩尔比为1：(0.3-0.5)。
优选地，所述强碱性氢氧化物的水溶液的浓度为1-2mol/L。
优选地，所述步骤S1中，搅拌反应的时间为0.5-2h。
优选地，所述步骤S2中，将所述第一反应液的pH调至6-7。
优选地，所述强碱性氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾或其组合。
优选地，所述步骤S2中，将所述第一反应液的pH调至中性后，经过纯化得到多索茶碱杂质。
优选地，所述纯化的具体步骤为：减压浓缩，加入甲醇混合均匀，过滤，将滤液减压浓缩，经过柱层析分离纯化，得到多索茶碱杂质。
上述纯化步骤中，不规定甲醇的具体用量，根据具体操作确定其用量。
上述纯化步骤中，可以采用常规柱层析分离纯化方法。
本发明的有益效果如下：
本发明提供了一种多索茶碱杂质的制备方法，可为多索茶碱原料药及其制剂的杂质分析及研究提供了便利，为多索茶碱的生产和用药安全提供检测方法及判定依据。
附图说明
图1-2为本发明制得的多索茶碱杂质的LC-Ms图谱。
图3为本发明制得的多索茶碱杂质的NMR图谱。
具体实施方式
下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
一种多索茶碱杂质的制备方法，包括以下步骤：
S1、向三口瓶中加入氢氧化钠溶液和多索茶碱，室温搅拌反应1h，得到第一反应液，其中多索茶碱和氢氧化钠的摩尔比为0.375：1，氢氧化钠溶液的浓度为1mol/L；
S2、用浓盐酸将第一反应液的pH调至6.5，然后减压浓缩，在减压浓缩的残留物中加入甲醇混合均匀，其中甲醇的体积与多索茶碱的质量之比为5mL：1g，然后过滤，将滤液减压浓缩后，经过柱层析分离纯化，得到多索茶碱杂质，HPLC纯度＞98％，收率为32％；经检测其LC-Ms图谱如图1-2所示，NMR图谱如图3所示，分子量为284，M+1峰为285。
实施例2
一种多索茶碱杂质的制备方法，包括以下步骤：
S1、向三口瓶中加入氢氧化钠溶液和多索茶碱，室温搅拌反应0.5h，得到第一反应液，其中多索茶碱和氢氧化钠的摩尔比为0.3：1，氢氧化钠溶液的浓度为1.5mol/L；
S2、用浓盐酸将第一反应液的pH调至6，然后减压浓缩，在减压浓缩的残留物中加入甲醇混合均匀，过滤，将滤液减压浓缩后，经过柱层析分离纯化，得到多索茶碱杂质，HPLC纯度＞98％，收率为42％。
实施例3
一种多索茶碱杂质的制备方法，包括以下步骤：
S1、向三口瓶中加入氢氧化钠溶液和多索茶碱，室温搅拌反应2h，得到第一反应液，其中多索茶碱和氢氧化钠的摩尔比为0.5：1，氢氧化钠溶液的浓度为2mol/L；
S2、用浓盐酸将第一反应液的pH调至7，然后减压浓缩，在减压浓缩的残留物中加入甲醇混合均匀，过滤，将滤液减压浓缩后，经过柱层析分离纯化，得到多索茶碱杂质，HPLC纯度＞98％，收率为56％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种多索茶碱杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将强碱性氢氧化物的水溶液与多索茶碱混合后，搅拌反应，得到第一反应液；
S2、将所述第一反应液的pH调至中性，得到多索茶碱杂质。
2.根据权利要求1所述的多索茶碱杂质的制备方法，其特征在于，所述多索茶碱杂质的结构式如式(Ⅰ)所示：
Figure FDA0002654922710000011
3.根据权利要求1或2所述的多索茶碱杂质的制备方法，其特征在于，所述强碱性氢氧化物与多索茶碱的摩尔比为1：(0.3-0.5)。
4.根据权利要求1-3任一项所述的多索茶碱杂质的制备方法，其特征在于，所述强碱性氢氧化物的水溶液的浓度为1-2mol/L。
5.根据权利要求1-4任一项所述的多索茶碱杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，搅拌反应的时间为0.5-2h。
6.根据权利要求1-5任一项所述的多索茶碱杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中，将所述第一反应液的pH调至6-7。
7.根据权利要求1-6任一项所述的多索茶碱杂质的制备方法，其特征在于，所述强碱性氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾或其组合。
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107739372A (zh) * 2013-11-03 2018-02-27 黑龙江福和华星制药集团股份有限公司 一种多索茶碱注射液

Patent Citations (1)

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Non-Patent Citations (2)

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Title
CH. KRISHNAM RAJU ET AL.: "Isolation and characterization of novel degradation products of Doxofylline using HPLC, FTIR, LCMS and NMR" *
KAZUO KIGASAWA ET AL.: "Decomposition and stabilization of drugs. X. A New decomposition route of caffeine in alkaline solution" *

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