CN117186102A - 一种n2-甲氨基-四氢叶酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了一种N2‑甲氨基‑四氢叶酸的制备方法，包括如下步骤：将四氢叶酸与水的混合液在氮气保护下加入30％氢氧化钠溶液溶清，依次加入过量的甲醛以及硼氢化钠溶液，依次完成甲基化反应以及还原反应，反应结束后经过滤、纯化干燥后即得N2‑甲氨基‑四氢叶酸；所述四氢叶酸与甲醛的摩尔比为1:3‑5，四氢叶酸与硼氢化钠的摩尔比为1:3‑5。本发明优点在于反应路线直接，目标产物收率高，目标产物易于纯化，并且反应条件温和，目标产物易得。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种N2-甲氨基-四氢叶酸的制备方法。
背景技术
L-5-甲基四氢叶酸的化学全名为(6S)-N-[4-[[(2-氨基-1,4,5,6,7,8-六氢-4-氧-5-甲基-6-喋啶基)甲基]氨基]苯甲酰]-L-谷氨酸，也简称(6S)-5-MTHF或L-5-MTHF，其结构为，具体见式1：
L-5-MTHF是叶酸类药物中唯一可以渗透过血脑屏障的药物，具有防治阿尔茨海默病(老年痴呆症)的作用，因此它具有其他叶酸类药物无法比拟的优越性。近年来L-5-MTHF及其盐也用于预防胎儿神经管缺陷、动脉硬化、治疗巨幼红细胞贫血等；作为解毒剂用于增强叶酸拮抗剂的相容性，特别是用于增强治疗癌症的氨蝶呤和甲氨蝶呤的相容性；用于增强氟化嘧啶的治疗效果；用于降低化疗中二脱氮四氢叶酸(dideazatetrahydrofolates)的毒性；也用于治疗例如牛皮癣和风湿性关节炎等自身免疫疾病；服用L-5-MTHF也可以避免单纯服用叶酸造成的维生素B12缺乏掩蔽而产生的重大风险。
在L-5-甲基四氢叶酸钙的USP 39标准里，一共收录了10个杂质，如表1所示：
表1
其中的N2-甲氨基-四氢叶酸，结构如式2所示，是L-5-甲基四氢叶酸产物中一个常见的降解杂质。
在制备L-5-甲基四氢叶酸过程中，往往会出现多种降解杂质，其中N2-甲氨基-四氢叶酸就是其中常见的杂质，但是N2-甲氨基-四氢叶酸的产出量无法精确控制，N2-甲氨基-四氢叶酸很难从其他杂质中分离。由于N2-甲氨基-四氢叶酸在质量研究以及后续监测需要较多该杂质对照品，因此自行制备该杂质具有重要的现实意义，现需要一种制备N2-甲氨基-四氢叶酸的合成方法。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有技术存在的缺陷，本发明提出了一种N2-甲氨基-四氢叶酸的制备方法，反应路线直接，目标产物收率高，目标产物易于纯化，并且反应条件温和，目标产物易得。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种N2-甲氨基-四氢叶酸的制备方法，包括如下步骤：
将四氢叶酸与水的混合液在氮气保护下加入30％氢氧化钠溶液溶清，依次加入过量的甲醛以及硼氢化钠溶液，依次完成甲基化反应以及还原反应，反应结束后经过滤、纯化干燥后即得N2-甲氨基-四氢叶酸；
所述四氢叶酸与甲醛的摩尔比为1:3-5，四氢叶酸与硼氢化钠的摩尔比为1:3-5。
进一步地，于所述甲基化反应之中，反应温度为60℃-70℃，反应时间为5-7h。
进一步地，于所述还原反应之中，反应温度为60℃-70℃，反应时间为3-4h。
进一步地，所述过滤步骤具体如下：于反应完成后，降温并以稀盐酸完成反应液的中和，向所得混合液中加入活性炭以及硅藻土并进行过滤以获取滤液。
进一步地，所述稀盐酸的浓度为5％-10％，中和温度为0℃-10℃。
进一步地，所述纯化干燥步骤具体如下：向所得滤液中加入磷酸以析出固体并进行抽滤，高温溶解所得滤饼后加入乙醇溶液降温析晶，经抽滤，洗涤，干燥后即得N2-甲氨基-四氢叶酸，以所述磷酸调节滤液体系pH至3-4。
进一步地，于所述析晶过程之中，析晶温度为10℃-20℃，析晶时间为4-5h。
进一步地，所述四氢叶酸的用量与溶剂水的重量比例范围为1:5～10W/W。
进一步地，以水为溶剂溶解滤饼，溶剂水的用量和滤饼的重量比例范围为10～20:1W/W。
进一步地，所述乙醇的用量和溶剂水的重量比例范围为5～10:1W/W。
与现有技术相比，本发明的有益效果包括：
1.通过四氢叶酸和甲醛反应，并使甲醛过量，保证2位和5位的N同时进行甲基化反应，使反应所得的主要产物为N2-甲氨基-四氢叶酸，制备过程中目的性强，减少副产物的产量，最大程度的提高目标产物的纯度和收率。
2.N2-甲氨基-四氢叶酸粗品得到之后，使用稀盐酸中和，将反应液调节到中性，去除反应液中残留的硼氢化钠，最后在使用活性炭、硅藻土完成初步去除杂质的工作。
3.将滤液再次使用磷酸析出固体，固体绝大多数为N2-甲氨基-四氢叶酸晶体，完成在酸性条件下进行析晶，将得到滤饼再次溶解并且使用乙醇，在乙醇环境中完成最后的析晶提纯工作，去除了较多小杂质，可以得到高纯度产物。
附图说明
参照附图来说明本发明的公开内容。应当了解，附图仅仅用于说明目的，而并非意在对本发明的保护范围构成限制。在附图中，相同的附图标记用于指代相同的部件。其中：
图1示意性显示了N2-甲氨基-四氢叶酸的制备反应路线。
具体实施方式
容易理解，根据本发明的技术方案，在不变更本发明实质精神下，本领域的一般技术人员可以提出可相互替换的多种结构方式以及实现方式。因此，以下具体实施方式以及附图仅是对本发明的技术方案的示例性说明，而不应当视为本发明的全部或者视为对本发明技术方案的限定或限制。
一种N2-甲氨基-四氢叶酸的制备方法，其制备路线如图1所示，包括如下步骤：
步骤S1、将四氢叶酸与水混合，混合液在氮气保护下加入30％氢氧化钠溶液溶清，加入甲醛进行甲基化反应；其中四氢叶酸与甲醛的摩尔比为1:3-5，四氢叶酸的用量与溶剂水的重量比例范围为1:5～10W/W；于甲基化反应，反应温度为60℃-70℃，反应时间为5-7h；
于此步骤之中，通过以过量甲醛与四氢叶酸进行反应，能够保证2位和5位的N同时进行甲基化反应，使反应所得主要产物为N2-甲氨基-四氢叶酸，制备过程中目的性强，减少副产物的产量，最大程度地提高目标产物的纯度和收率；
步骤S2、向体系加入硼氢化钠溶液进行还原反应；其中四氢叶酸与硼氢化钠的摩尔比为1:3-5；于还原反应之中，反应温度为60℃-70℃，反应时间为3-4h；
步骤S3、原料反应完全后，滤液降温，反应液用稀盐酸中和，加入活性炭、硅藻土，过滤除杂，得到滤液；其中稀盐酸的浓度为5％-10％，中和温度为0℃-10℃；
于此步骤之中，得到N2-甲氨基-四氢叶酸粗品之后，采用稀盐酸完成中和并去除反应液之中残留的硼氢化钠，最后再实用活性炭、硅藻土完成初步去除杂质的工作；
步骤S4、滤液加入磷酸析出固体，抽滤，所得滤饼用水高温溶解后，加入乙醇溶液，降温析晶，抽滤，洗涤，干燥得到N2-甲氨基-四氢叶酸；其中以磷酸调节滤液体系pH至3-4后析出固体，析晶温度为10℃-20℃，析晶时间为4-5h；以水为溶剂溶解滤饼，溶剂水的用量和滤饼的重量比例范围为10～20:1W/W；乙醇的用量和溶剂水的重量比例范围为5～10:1W/W；
于此步骤之中，将滤液再次使用磷酸析出固体，固体绝大多数为N2-甲氨基-四氢叶酸晶体，完成在酸性条件下进行析晶，将得到滤饼再次溶解并且使用乙醇，在乙醇环境中完成最后的析晶提纯工作，去除了较多小杂质，可以得到高纯度产物。
以下结合实施例对于本发明的技术效果作进一步的说明。
实施例1：
一种N2-甲氨基-四氢叶酸的制备方法，包括如下步骤：
步骤S1：称取四氢叶酸(60.0g，0.134mol)悬浮在600ml的纯化水中，加入30％氢氧化钠使物料溶清，加入甲醛溶液(54.6g，0.673mol)，60℃搅拌5h：
步骤S2，向反应液加入硼氢化钠(25.48g，0.673mol),60℃搅拌3h：
步骤S3，将反应液温度降至10℃以下，用(10％)稀盐酸调节pH＝7.0～8.0，加入活性炭，硅藻土，搅拌15min，抽滤，
步骤S3，向滤液中加入稀磷酸，调节pH＝3.0～4.0，搅拌1h，抽滤得到滤饼70.1g，所得滤饼加入700ml纯化水，升温至60℃，加入3500ml无水乙醇溶液，并以10℃/小时速度缓慢降温至10℃，搅拌4h，抽滤，水洗，乙醇洗，真空干燥得到53.9gN2-甲氨基-四氢叶酸，收率为85.0％，纯度96.42％。
实施例2
一种N2-甲氨基-四氢叶酸的制备方法，包括如下步骤：
步骤S1：称取四氢叶酸(60.0g，0.134mol)悬浮在600ml的纯化水中，加入30％氢氧化钠使物料溶清，加入甲醛溶液(43.46g，0.536mol)，60℃搅拌5h：
步骤S2，向反应液加入硼氢化钠(20.28g，0.536mol),60℃搅拌3h：
步骤S3，将反应液温度降至10℃以下，用(10％)稀盐酸调节pH＝7.0～8.0，加入活性炭，硅藻土，搅拌15min，抽滤，
步骤S3，向滤液中加入稀磷酸，调节pH＝3.0～4.0，搅拌1h，抽滤得到滤饼66.4g，所得滤饼加入664ml纯化水，升温至60℃，加入3320ml无水乙醇溶液，并以10℃/小时速度缓慢降温至10℃，搅拌4h，抽滤，水洗，乙醇洗，真空干燥得到45.2gN2-甲氨基-四氢叶酸，收率为71.3％，纯度95.8％。
实施例3
一种N2-甲氨基-四氢叶酸的制备方法，包括如下步骤：
步骤S1：称取四氢叶酸(50.0g，0.112mol)悬浮在500ml的纯化水中，加入30％氢氧化钠使物料溶清，加入甲醛溶液(27.24g，0.336mol)，60℃搅拌5h：
步骤S2，向反应液加入硼氢化钠(12.71g，0.336mol),60℃搅拌3h：
步骤S3，将反应液温度降至10℃以下，用(10％)稀盐酸调节pH＝7.0～8.0，加入活性炭，硅藻土，搅拌15min，抽滤，
步骤S3，向滤液中加入稀磷酸，调节pH＝3.0～4.0，搅拌1h，抽滤得到滤饼49.3g，所得滤饼加入493ml纯化水，升温至60℃，加入2465ml无水乙醇溶液，并以10℃/小时速度缓慢降温至10℃，搅拌4h，抽滤，水洗，乙醇洗，真空干燥得到33.49g N2-甲氨基-四氢叶酸，收率为63.2％，纯度93.19％
实施例4
一种N2-甲氨基-四氢叶酸的制备方法，包括如下步骤：
步骤S1：称取四氢叶酸(10.0g，0.0223mol)悬浮在100ml的纯化水中，加入30％氢氧化钠使物料溶清，加入甲醛溶液(9.1g，0.111mol)，70℃搅拌7h：
步骤S2，向反应液加入硼氢化钠(4.20g，0.111mol),70℃搅拌4h：
步骤S3，将反应液温度降至10℃以下，用(5％)稀盐酸调节pH＝7.0～8.0，加入活性炭，硅藻土，搅拌15min，抽滤，
步骤S3，向滤液中加入稀磷酸，调节pH＝3.0～4.0，搅拌1h，抽滤得到滤饼11.8g，所得滤饼加入118ml纯化水，升温至90℃，加入590ml无水乙醇溶液，并以10℃/小时速度缓慢降温至10℃，搅拌5h，抽滤，水洗，乙醇洗，真空干燥得到8.6g N2-甲氨基-四氢叶酸，收率为81.9％，纯度94.17％。
本发明的技术范围不仅仅局限于上述说明中的内容，本领域技术人员可以在不脱离本发明技术思想的前提下，对上述实施例进行多种变形和修改，而这些变形和修改均应当属于本发明的保护范围内。
Claims (10)
1.一种N2-甲氨基-四氢叶酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将四氢叶酸与水的混合液在氮气保护下加入30％氢氧化钠溶液溶清，依次加入过量的甲醛以及硼氢化钠溶液，依次完成甲基化反应以及还原反应，反应结束后经过滤、纯化干燥后即得N2-甲氨基-四氢叶酸；
所述四氢叶酸与甲醛的摩尔比为1:3-5，四氢叶酸与硼氢化钠的摩尔比为1:3-5。
2.根据权利要求1所述的N2-甲氨基-四氢叶酸的制备方法，其特征在于，于所述甲基化反应之中，反应温度为60℃-70℃，反应时间为5-7h。
3.根据权利要求1所述的N2-甲氨基-四氢叶酸的制备方法，其特征在于，于所述还原反应之中，反应温度为60℃-70℃，反应时间为3-4h。
4.根据权利要求1所述的N2-甲氨基-四氢叶酸的制备方法，其特征在于，所述过滤步骤具体如下：于反应完成后，降温并以稀盐酸完成反应液的中和，向所得混合液中加入活性炭以及硅藻土并进行过滤以获取滤液。
5.根据权利要求4所述的N2-甲氨基-四氢叶酸的制备方法，其特征在于，所述稀盐酸的浓度为5％-10％，中和温度为0℃-10℃。
6.根据权利要求4所述的N2-甲氨基-四氢叶酸的制备方法，其特征在于，所述纯化干燥步骤具体如下：向所得滤液中加入磷酸以析出固体并进行抽滤，60℃～90℃将所得滤饼溶解，加入乙醇溶液降温析晶，经抽滤，洗涤，干燥后即得N2-甲氨基-四氢叶酸，以所述磷酸调节滤液体系pH至3-4。
7.根据权利要求6所述的N2-甲氨基-四氢叶酸的制备方法，其特征在于，于所述析晶过程之中，析晶温度为10℃-20℃，析晶时间为4-5h。
8.根据权利要求1所述的N2-甲氨基-四氢叶酸的制备方法，其特征在于，所述四氢叶酸的用量与溶剂水的重量比例范围为1:5～10W/W。
9.根据权利要求1所述的N2-甲氨基-四氢叶酸的制备方法，其特征在于，以水为溶剂溶解滤饼，溶剂水的用量和滤饼的重量比例范围为10～20:1W/W。
10.根据权利要求6所述的N2-甲氨基-四氢叶酸的制备方法，其特征在于，所述乙醇的用量和溶剂水的重量比例范围为5～10:1W/W。
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