JPH054985A - 新規な化合物 - Google Patents
新規な化合物Info
- Publication number
- JPH054985A JPH054985A JP3316687A JP31668791A JPH054985A JP H054985 A JPH054985 A JP H054985A JP 3316687 A JP3316687 A JP 3316687A JP 31668791 A JP31668791 A JP 31668791A JP H054985 A JPH054985 A JP H054985A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- nitro
- compound
- formula
- chemical
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H9/00—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical
- C07H9/02—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical the hetero ring containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H9/04—Cyclic acetals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】抗癌剤として有用な新規な化合物を提供する。
【構成】一般式（I）を有する新規化合物：
【化１】
式中ＹはＨまたはＤ（重水素）であり、ＡはＨ、Ｄ、炭
素数１〜４のアルキル基、ハロゲン、ニトロ、アミノ、
アルキル基が炭素数１〜４を有するかまたはＲがＨまた
は炭素数１〜４のアルキル基であるＯＲであるモノアル
キルアミノまたはジアルキルアミノ基であり、Ｘ1およ
びＸ2はそれらが結合する炭素と共に環式アセタール、
チオアセタール、ジチアン（dithiane）、アミナール
（aminal）、オキサゾリジンまたはチアゾリジンを形成
することができる；およびそれらの薬剤上好ましい塩で
ある。
素数１〜４のアルキル基、ハロゲン、ニトロ、アミノ、
アルキル基が炭素数１〜４を有するかまたはＲがＨまた
は炭素数１〜４のアルキル基であるＯＲであるモノアル
キルアミノまたはジアルキルアミノ基であり、Ｘ1およ
びＸ2はそれらが結合する炭素と共に環式アセタール、
チオアセタール、ジチアン（dithiane）、アミナール
（aminal）、オキサゾリジンまたはチアゾリジンを形成
することができる；およびそれらの薬剤上好ましい塩で
ある。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、悪性腫瘍特に癌患者の
治療に用いることのできる新化合物に関するものであ
る。本発明によるこの化合物は芳香族アルデヒドのアセ
タール誘導体であり、ベンジリデン成分のフェニル基に
ニトロ基を有するものである。
治療に用いることのできる新化合物に関するものであ
る。本発明によるこの化合物は芳香族アルデヒドのアセ
タール誘導体であり、ベンジリデン成分のフェニル基に
ニトロ基を有するものである。
【０００２】
【従来の技術および課題】ベンズアルデヒドおよびその
アセタールが抗癌作用を有することは、欧州特許第2153
95号、日本特許公報第63−264411号、日本特許公報第63
−9490号、日本特許公報第55−69510号および欧州特許
第283139号により知られている。これら化合物は、細胞
の蛋白質合成に抑制作用を及ぼす。固形腫瘍において、
この蛋白質合成の減少は活性蛋白質の不足となり、細胞
は死滅する。正常細胞においては、蛋白質合成の潜在能
力があり、この能力は固形腫瘍の大部分の癌細胞よりも
高い。このことは正常幹細胞における細胞周期期間の比
較により証明されている。この期間は大抵１０時間以内
であるが、固形腫瘍の大部分の癌細胞は典型的に３０〜
１５０時間である。（「細胞周期および癌」ガボストお
よびピレリ著（Gavosto and Pileri）、バサーガ編（Ba
serga）、マーセル デッカー会社（Marcel Dekker In
c.）、N.Y.1971、99頁参照）平均として細胞は、細胞周
期中それらの蛋白質を倍加する。このことは蛋白質蓄積
が大抵のタイプの癌細胞よりも生育促進正常細胞の方が
高いことを意味する。
アセタールが抗癌作用を有することは、欧州特許第2153
95号、日本特許公報第63−264411号、日本特許公報第63
−9490号、日本特許公報第55−69510号および欧州特許
第283139号により知られている。これら化合物は、細胞
の蛋白質合成に抑制作用を及ぼす。固形腫瘍において、
この蛋白質合成の減少は活性蛋白質の不足となり、細胞
は死滅する。正常細胞においては、蛋白質合成の潜在能
力があり、この能力は固形腫瘍の大部分の癌細胞よりも
高い。このことは正常幹細胞における細胞周期期間の比
較により証明されている。この期間は大抵１０時間以内
であるが、固形腫瘍の大部分の癌細胞は典型的に３０〜
１５０時間である。（「細胞周期および癌」ガボストお
よびピレリ著（Gavosto and Pileri）、バサーガ編（Ba
serga）、マーセル デッカー会社（Marcel Dekker In
c.）、N.Y.1971、99頁参照）平均として細胞は、細胞周
期中それらの蛋白質を倍加する。このことは蛋白質蓄積
が大抵のタイプの癌細胞よりも生育促進正常細胞の方が
高いことを意味する。
【０００３】正常細胞と癌細胞とのこの違いを考慮する
と共に、同様の重要性を有するその他の違いにも留意す
る必要がある。即ち、正常細胞は成長調節刺激剤に対し
て反応するが、癌細胞はそのような反応が少ないか、ま
たは全く反応しないと云うことである。このように、正
常細胞は通常の成長条件下において保留成長能力を有す
ることがてきるが、癌細胞はそのような保留が少ないか
または全く有さない。若しも軽い蛋白合成抑制を、連続
的に長期間に亘り、正常細胞と同様に癌細胞にも課す
と、この２種類の細胞は異なる反応を示す可能性があ
る。すなわち、正常組織はその保留生長能力を利用し正
常な細胞生産を維持できるが、癌組織はそのような保留
が少ないかまたは無いということである。それと同時
に、大抵の癌細胞に於ける蛋白質蓄積速度は比較的低い
（すなわち、蛋白質合成は、蛋白質分解よりも極く僅か
大きい）。したがって、軽い蛋白質合成抑制でも、蛋白
質蓄積に関して、腫瘍組織を不均衡にさせることがで
き、その結果或る蛋白質に対しては負の均衡を与えるこ
とができる。このことは数日間に亘る連続治療中に、正
常組織は無事であるが、腫瘍組織に於ける細胞の不活性
化および壊死をもたらすものと思われる。
と共に、同様の重要性を有するその他の違いにも留意す
る必要がある。即ち、正常細胞は成長調節刺激剤に対し
て反応するが、癌細胞はそのような反応が少ないか、ま
たは全く反応しないと云うことである。このように、正
常細胞は通常の成長条件下において保留成長能力を有す
ることがてきるが、癌細胞はそのような保留が少ないか
または全く有さない。若しも軽い蛋白合成抑制を、連続
的に長期間に亘り、正常細胞と同様に癌細胞にも課す
と、この２種類の細胞は異なる反応を示す可能性があ
る。すなわち、正常組織はその保留生長能力を利用し正
常な細胞生産を維持できるが、癌組織はそのような保留
が少ないかまたは無いということである。それと同時
に、大抵の癌細胞に於ける蛋白質蓄積速度は比較的低い
（すなわち、蛋白質合成は、蛋白質分解よりも極く僅か
大きい）。したがって、軽い蛋白質合成抑制でも、蛋白
質蓄積に関して、腫瘍組織を不均衡にさせることがで
き、その結果或る蛋白質に対しては負の均衡を与えるこ
とができる。このことは数日間に亘る連続治療中に、正
常組織は無事であるが、腫瘍組織に於ける細胞の不活性
化および壊死をもたらすものと思われる。
【０００４】欧州特許第283139号に於いて、ベンジリデ
ン成分中に於けるアルデヒドの水素を重水素に置換する
ことにより、蛋白質合成に対するより強い抑制ができる
ことが報告されている。更にこれらの新しいアセタール
は細胞中に於いてより長い半減期を有したことも報告さ
れている。その様な化合物に於いて、ニトロ基を置換基
としてフェニル基へ導入すると、蛋白質合成のより強い
抑制、特により高い濃度に於いてより強いよりを与える
という驚くべきことが見出された。
ン成分中に於けるアルデヒドの水素を重水素に置換する
ことにより、蛋白質合成に対するより強い抑制ができる
ことが報告されている。更にこれらの新しいアセタール
は細胞中に於いてより長い半減期を有したことも報告さ
れている。その様な化合物に於いて、ニトロ基を置換基
としてフェニル基へ導入すると、蛋白質合成のより強い
抑制、特により高い濃度に於いてより強いよりを与える
という驚くべきことが見出された。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明の化合物は次の一
般式(I)を有する。
般式(I)を有する。
【０００６】
【化８】
【０００７】式中、ＹはＨまたはＤ（重水素）であり、
ＡはＨまたはＤまたは炭素原子数１〜４のアルキル基、
ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、アルキル基が炭素原子
数１〜４のモノアルキルアミノ基またはジアルキルアミ
ノ基、またはＲがＨまたは炭素原子数１〜４のアルキル
基であるＯＲであり、Ｘ1およびＸ2はそれらが結合する
炭素と共に環状アセタール、チオアセタール、ジチアン
（dithiane）、アミナール（aminal）、オキサゾリジン
またはチアゾリジンを形成することができ;またはそれ
らの薬剤上好ましい塩である。式(1)の化合物のフェニ
ル環は、１ケまたは数ケのＡ基、多くて４ケのＡ基を有
することができる。数ケのＡ基が存在する場合、これら
の基は同じであるかまたはそれらの内、少なくとも１ケ
がニトロ基であることが最も好ましい。Ａが重水素の場
合、フェニル環が部分的にまたは十分に、多くて４ケの
重水素原子がフェニル環に存在することを意味する。Ａ
がアルキル基の場合、最も好ましいものはメチル基また
はエチル基である。ハロゲンの場合、塩素、臭素、沃素
または弗素の何れでも良い。薬剤的に好ましい塩はナト
リウム塩の様なアルカリ金属塩、マグネシウムまたはカ
ルシウム塩の様なアルカリ土類金属塩、アンモニウム
塩、有機アミノ基を有する塩等である。ニトロ基の位置
は、ＡがＨである式（I）の化合物の２，３または４位
置を占めることができるが最も好ましい位置は第３位置
である。これらの化合物は次の一般式（II）で示すこと
ができる。
ＡはＨまたはＤまたは炭素原子数１〜４のアルキル基、
ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、アルキル基が炭素原子
数１〜４のモノアルキルアミノ基またはジアルキルアミ
ノ基、またはＲがＨまたは炭素原子数１〜４のアルキル
基であるＯＲであり、Ｘ1およびＸ2はそれらが結合する
炭素と共に環状アセタール、チオアセタール、ジチアン
（dithiane）、アミナール（aminal）、オキサゾリジン
またはチアゾリジンを形成することができ;またはそれ
らの薬剤上好ましい塩である。式(1)の化合物のフェニ
ル環は、１ケまたは数ケのＡ基、多くて４ケのＡ基を有
することができる。数ケのＡ基が存在する場合、これら
の基は同じであるかまたはそれらの内、少なくとも１ケ
がニトロ基であることが最も好ましい。Ａが重水素の場
合、フェニル環が部分的にまたは十分に、多くて４ケの
重水素原子がフェニル環に存在することを意味する。Ａ
がアルキル基の場合、最も好ましいものはメチル基また
はエチル基である。ハロゲンの場合、塩素、臭素、沃素
または弗素の何れでも良い。薬剤的に好ましい塩はナト
リウム塩の様なアルカリ金属塩、マグネシウムまたはカ
ルシウム塩の様なアルカリ土類金属塩、アンモニウム
塩、有機アミノ基を有する塩等である。ニトロ基の位置
は、ＡがＨである式（I）の化合物の２，３または４位
置を占めることができるが最も好ましい位置は第３位置
である。これらの化合物は次の一般式（II）で示すこと
ができる。
【０００８】
【化９】
【０００９】式（I）の化合物において、ＡがＨでない
場合、ニトロ基の位置は２,３,４,５または６位置の何
れでも良いが、置換基Ａの位置により選択される。Ａが
ニトロ基であるかまたは他に１以上の置換基が存在し、
その内の１つがニトロ基である場合、この２ケのニトロ
基の最も好ましい位置は、他の置換基Ａの位置および影
響により２および６位置または３および５位置である。
本発明の化合物中下位に分類されるもので特に有用なも
のは以下の式（III）〜（Ｖ）に示される。
場合、ニトロ基の位置は２,３,４,５または６位置の何
れでも良いが、置換基Ａの位置により選択される。Ａが
ニトロ基であるかまたは他に１以上の置換基が存在し、
その内の１つがニトロ基である場合、この２ケのニトロ
基の最も好ましい位置は、他の置換基Ａの位置および影
響により２および６位置または３および５位置である。
本発明の化合物中下位に分類されるもので特に有用なも
のは以下の式（III）〜（Ｖ）に示される。
【００１０】
【化１０】
【００１１】
【化１１】
【００１２】
【化１２】
【００１３】式中、ＹおよびＡは前記の通りであり、ｎ
は０または１であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5および
Ｒ6は、置換または置換されないＨ、ＯＨ、炭素数１〜
４のアルキル、置換または置換されないフェニル、また
は置換または置換されない複素環または糖分子であり、
またはＲ1およびＲ3、またはＲ3およびＲ5は、それらが
結合する炭素原子と共に糖分子または複素環を形成する
ことができ；または上記化合物の薬剤上好ましい塩であ
る。式（III）〜（Ｖ）において、１ケまたは数ケの炭
素原子における、なおいっそうの置換として好ましいも
のは、ＯＨ基、糖分子または複素環である。上記式（II
I）により示される下位に分類される化合物の中で、特
に有用なものは以下の式（IIIａ）、（IIIａａ）および
（IIIａｂ）で示される化合物である：
は０または１であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5および
Ｒ6は、置換または置換されないＨ、ＯＨ、炭素数１〜
４のアルキル、置換または置換されないフェニル、また
は置換または置換されない複素環または糖分子であり、
またはＲ1およびＲ3、またはＲ3およびＲ5は、それらが
結合する炭素原子と共に糖分子または複素環を形成する
ことができ；または上記化合物の薬剤上好ましい塩であ
る。式（III）〜（Ｖ）において、１ケまたは数ケの炭
素原子における、なおいっそうの置換として好ましいも
のは、ＯＨ基、糖分子または複素環である。上記式（II
I）により示される下位に分類される化合物の中で、特
に有用なものは以下の式（IIIａ）、（IIIａａ）および
（IIIａｂ）で示される化合物である：
【００１４】
【化１３】
【００１５】
【化１４】
【００１６】
【化１５】
【００１７】式中、ＹおよびＡは前記の通りであり、ｎ
は０または１であり、Ｒ1およびＲ3、またはＲ3および5
は、それらが結合する炭素原子と共に糖分子または複素
環を形成することができ；または上記化合物の薬剤上好
ましい塩である。
は０または１であり、Ｒ1およびＲ3、またはＲ3および5
は、それらが結合する炭素原子と共に糖分子または複素
環を形成することができ；または上記化合物の薬剤上好
ましい塩である。
【００１８】（調製法）本発明の環式誘導体は、酸性触
媒の存在下に於いてニトロベンズアルデヒドまたは低級
アセタール自体とジ−または多価アルコールとを反応さ
せる様な、環式アセタールをアルデヒドから作る公知の
方法により作ることができる。これらの反応は、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセ
トアミド等の二極性溶媒中に於いて好都合に行うことが
できる。同様に、オキサゾリジン、アミナール（amina
l)、オキサチオラン(oxathiolane)、ジシアン（dithian
e）およびチアゾリジンの製造は、更に置換されるニト
ロベンズアルデヒドとそれに対応するアミノアルコー
ル、ジアミン、チオアルコール、ジチオールおよびチオ
アミンと夫々反応させる従来の方法により行うことがで
きる。これらの反応は、反応中に作られる水と共沸混合
物を作る溶媒中に於いて行われる。用いられる典型的な
溶媒は不活性炭化水素であり、優先的には生成する水を
共沸的に除去することができ、反応を完結させるベンゼ
ンまたはトルエンである。個々の反応に於いて用いられ
る反応条件および溶媒は、反応物質の反応性および溶解
度による。一般的に、本発明による化合物は次に示す如
く、置換されたベンジリデンアスコルビン酸アセタール
の製造用反応機構により製造される。式中Ｒはニトロ基
である。
媒の存在下に於いてニトロベンズアルデヒドまたは低級
アセタール自体とジ−または多価アルコールとを反応さ
せる様な、環式アセタールをアルデヒドから作る公知の
方法により作ることができる。これらの反応は、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセ
トアミド等の二極性溶媒中に於いて好都合に行うことが
できる。同様に、オキサゾリジン、アミナール（amina
l)、オキサチオラン(oxathiolane)、ジシアン（dithian
e）およびチアゾリジンの製造は、更に置換されるニト
ロベンズアルデヒドとそれに対応するアミノアルコー
ル、ジアミン、チオアルコール、ジチオールおよびチオ
アミンと夫々反応させる従来の方法により行うことがで
きる。これらの反応は、反応中に作られる水と共沸混合
物を作る溶媒中に於いて行われる。用いられる典型的な
溶媒は不活性炭化水素であり、優先的には生成する水を
共沸的に除去することができ、反応を完結させるベンゼ
ンまたはトルエンである。個々の反応に於いて用いられ
る反応条件および溶媒は、反応物質の反応性および溶解
度による。一般的に、本発明による化合物は次に示す如
く、置換されたベンジリデンアスコルビン酸アセタール
の製造用反応機構により製造される。式中Ｒはニトロ基
である。
【００１９】
【化１６】
【００２０】Ｙが重水素である式（I）の化合物は上記
の如く作ることができるが、重水素化ニトロベンズアル
デヒドまたはその低級アセタールを出発原料とする場合
は、フェニル環に１以上の置換基を有することができ
る。
の如く作ることができるが、重水素化ニトロベンズアル
デヒドまたはその低級アセタールを出発原料とする場合
は、フェニル環に１以上の置換基を有することができ
る。
【００２１】
【実施例】以下の実施例により、本願の化合物がどの様
に作られるか例示する。実施例 １ （５,６−(３−ニトロ)−ベンジリデン−Ｌ−アスコル
ビン酸ナトリウムｄ1の製造） 第１段階：３−ニトロ−ベンズアルデヒド−ｄ1の製造 ベンズアルデヒドｄ1（６０ｍｌ、０.５８モル）を、氷
冷し、機械的に撹拌した発煙硝酸（２１.５ｍｌ、０.５
１モル）および硫酸（２５０ｍｌ）の混合液へ滴下し
た。温度は５℃以上にならないようにした。添加完了
後、反応混合物を４０℃に加熱し、その後室温になるよ
うにした。徐々に混合物を砕氷上に注ぐことにより、淡
黄色の結晶が直ちに生成した。これらの結晶は、ガラス
焼結漏斗で濾過することにより集められ水洗された。そ
の後それら結晶はトルエン中に溶解され、ＮａＨＣＯ3
１０％溶液で洗滌された。ＭｇＳＯ4を用いて乾燥後、
粗製製品を真空下で蒸留し、融点５３〜５５℃の淡黄色
固体を得た。収率は３７.６ｇで理論値の４８％であっ
た。純度はガスクロマトグラフィーで９３％であり、主
な不純物はｏ−異性体であった。核磁気共鳴（ＮＭＲ）
による重水素化率は９９.８％であった。 第２段階：５,６−(３−ニトロ)−ベンジリデン−Ｌ−
アスコルビン酸ナトリウムｄ1の製造。３−ニトロ−ベ
ンズアルデヒド−ｄ1（２７.７ｇ、０.１８２モル）お
よびＬ−アスコルビン酸（３２.０ｇ、０.１８２モル）
を、５００ｍｌ３口フラスコ中の無水ジメチルホルムア
ミド(１３０ｍｌ）中に溶解した。濃硫酸（１.５ｍｌ）
を注意深く加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌し
た。反応は噴射水により得られた真空中で３５〜４０℃
の温度で蒸発させ２日間継続した。油ポンプに切替え、
更に２日間蒸発させることにより、溶媒は除去された。
脱気水(１５０ｍｌ）中に溶解したＮａＨＣＯ3（１８.
５ｇ、０.２２モル）溶液を粘稠残留物に加えることに
より、ｐＨは６に上昇した。この溶液を一晩中蒸発さ
せ、得られた粗生成物を５％メタノール／水で溶離させ
ながらプレパック逆相柱（Lobarc）により精製した。生
成物を凍結乾燥させることにより、褐色固体の表題化合
物が得られた。収率は３０％であった。構造は1ＨＮＭ
Ｒにより確認され、重水素化率は９９.５％であった。
に作られるか例示する。実施例 １ （５,６−(３−ニトロ)−ベンジリデン−Ｌ−アスコル
ビン酸ナトリウムｄ1の製造） 第１段階：３−ニトロ−ベンズアルデヒド−ｄ1の製造 ベンズアルデヒドｄ1（６０ｍｌ、０.５８モル）を、氷
冷し、機械的に撹拌した発煙硝酸（２１.５ｍｌ、０.５
１モル）および硫酸（２５０ｍｌ）の混合液へ滴下し
た。温度は５℃以上にならないようにした。添加完了
後、反応混合物を４０℃に加熱し、その後室温になるよ
うにした。徐々に混合物を砕氷上に注ぐことにより、淡
黄色の結晶が直ちに生成した。これらの結晶は、ガラス
焼結漏斗で濾過することにより集められ水洗された。そ
の後それら結晶はトルエン中に溶解され、ＮａＨＣＯ3
１０％溶液で洗滌された。ＭｇＳＯ4を用いて乾燥後、
粗製製品を真空下で蒸留し、融点５３〜５５℃の淡黄色
固体を得た。収率は３７.６ｇで理論値の４８％であっ
た。純度はガスクロマトグラフィーで９３％であり、主
な不純物はｏ−異性体であった。核磁気共鳴（ＮＭＲ）
による重水素化率は９９.８％であった。 第２段階：５,６−(３−ニトロ)−ベンジリデン−Ｌ−
アスコルビン酸ナトリウムｄ1の製造。３−ニトロ−ベ
ンズアルデヒド−ｄ1（２７.７ｇ、０.１８２モル）お
よびＬ−アスコルビン酸（３２.０ｇ、０.１８２モル）
を、５００ｍｌ３口フラスコ中の無水ジメチルホルムア
ミド(１３０ｍｌ）中に溶解した。濃硫酸（１.５ｍｌ）
を注意深く加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌し
た。反応は噴射水により得られた真空中で３５〜４０℃
の温度で蒸発させ２日間継続した。油ポンプに切替え、
更に２日間蒸発させることにより、溶媒は除去された。
脱気水(１５０ｍｌ）中に溶解したＮａＨＣＯ3（１８.
５ｇ、０.２２モル）溶液を粘稠残留物に加えることに
より、ｐＨは６に上昇した。この溶液を一晩中蒸発さ
せ、得られた粗生成物を５％メタノール／水で溶離させ
ながらプレパック逆相柱（Lobarc）により精製した。生
成物を凍結乾燥させることにより、褐色固体の表題化合
物が得られた。収率は３０％であった。構造は1ＨＮＭ
Ｒにより確認され、重水素化率は９９.５％であった。
【００２２】実施例 ２
（５,６−(３−ニトロ)−ベンジリデン−Ｌ−アスコル
ビン酸ナトリウム）１００ｍｌのガラス反応器に於い
て、３−ニトロ−ベンズアルデヒド５ｇ（０.０３３モ
ル）およびＬ−アスコルビン酸５.８ｇ（０.０３３モ
ル）を無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）３０ｍｌ中
へ溶解した。反応は濃硫酸０.５ｍｌを徐々に加えるこ
とにより開始した。反応は不活性雰囲気（Ｎ2）下、室
温に於いて１００時間撹拌することにより行われた。反
応混合物をその後４０℃以下の温度および高真空下に於
いて蒸発させた。蒸発中反応はトリメチルシリルエーテ
ルのＧＬＣ分析により示される如く、完結へ向け更に進
行した。大部分のＤＭＦが除かれた後（＞９０％）生成
物を、水２５ｍｌに溶解した重炭酸ナトリウム２.７ｇ
を用いて中和した。ＣＯ2発生終了後、溶液を４０℃以
下高真空下（＜２ｍバール）に於いて蒸発させた。生成
物は未反応出発原料を除くため、ＲＰ−１８分離管の分
取ＨＰＬＣにより更に精製された。最終製品である５,
６−(３−ニトロ)−ベンジリデン−Ｌ−アスコルビン酸
ナトリウムの収率は１１ｇ（４０％）であった。トリメ
チルシリルエーテルのＧＣ−ＭＳは分子イオンｍ／ｅ４
５３を示し、このことにより目的とする構造であること
が確認された。この構造は３００.１３ＭＨZの1Ｈ−Ｎ
ＭＲ分光分析により更に確認された。
ビン酸ナトリウム）１００ｍｌのガラス反応器に於い
て、３−ニトロ−ベンズアルデヒド５ｇ（０.０３３モ
ル）およびＬ−アスコルビン酸５.８ｇ（０.０３３モ
ル）を無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）３０ｍｌ中
へ溶解した。反応は濃硫酸０.５ｍｌを徐々に加えるこ
とにより開始した。反応は不活性雰囲気（Ｎ2）下、室
温に於いて１００時間撹拌することにより行われた。反
応混合物をその後４０℃以下の温度および高真空下に於
いて蒸発させた。蒸発中反応はトリメチルシリルエーテ
ルのＧＬＣ分析により示される如く、完結へ向け更に進
行した。大部分のＤＭＦが除かれた後（＞９０％）生成
物を、水２５ｍｌに溶解した重炭酸ナトリウム２.７ｇ
を用いて中和した。ＣＯ2発生終了後、溶液を４０℃以
下高真空下（＜２ｍバール）に於いて蒸発させた。生成
物は未反応出発原料を除くため、ＲＰ−１８分離管の分
取ＨＰＬＣにより更に精製された。最終製品である５,
６−(３−ニトロ)−ベンジリデン−Ｌ−アスコルビン酸
ナトリウムの収率は１１ｇ（４０％）であった。トリメ
チルシリルエーテルのＧＣ−ＭＳは分子イオンｍ／ｅ４
５３を示し、このことにより目的とする構造であること
が確認された。この構造は３００.１３ＭＨZの1Ｈ−Ｎ
ＭＲ分光分析により更に確認された。
【００２３】（生物学実験）次のガラス管実験に於い
て、先行技術の化合物即ち重水素化された５,６−ｏ−
ベンジリデン−Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（Zilasc
orb（2Ｈ））、および本発明による２種の化合物即ち
５,６−(３−ニトロ)−ベンジリデン−アスコルビン酸
ナトリウム（Nitro-BASS）および重水素化された５,６
−(３−ニトロ)−ベンジリデン−アスコルビン酸ナトリ
ウム（Nitro-BASS-d1）に対する蛋白質合成速度を測定
した。
て、先行技術の化合物即ち重水素化された５,６−ｏ−
ベンジリデン−Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（Zilasc
orb（2Ｈ））、および本発明による２種の化合物即ち
５,６−(３−ニトロ)−ベンジリデン−アスコルビン酸
ナトリウム（Nitro-BASS）および重水素化された５,６
−(３−ニトロ)−ベンジリデン−アスコルビン酸ナトリ
ウム（Nitro-BASS-d1）に対する蛋白質合成速度を測定
した。
【００２４】
（細胞培養技術および同調(synchronization））
本来頸部の癌に由来する確立された系列ＮＨＩＫ３０２
５（Nordbye，KおよびOftebro，R．「実験細胞研究」５
８巻４５８頁１９６９）（Oftebro，RおよびNordbye，R
「実験細胞研究」５８巻４５９〜４６０頁１９６９）の
人細胞を培地Ｅ２ａ（Puck et al.,雑誌「実験培地」
（J.Exp.Med.）１０６巻１４５〜１６５頁１９５７）に
於いて、人血清２０％（研究室にて準備）および馬血清
１０％（Grand Island Biological Co.製）を補足して
培養した。細胞は常習的に単一層で組織培養フラスコ中
に於いて生長した。細胞は、しばしば再培養することに
より、連続的な指数生長を続けた。即ち、３日に１度毎
秒毎の生長であり、繰返し有糸分裂細胞の選別により得
られた（Pettersen et al.「細胞組織速度論」１０巻５
１１〜５２２頁１９７７）。再培養期間中、および実験
中も同様に、細胞は３７℃に維持され、人が立って入れ
る大きさ(walk-in)の細菌培養器中に置かれた。ここで
用いられた生長条件下で、ＮＨＩＫ３０２５細胞は、培
地細胞周期時間が１８時間以内であり、培地Ｇ1、Ｓ1お
よびＧ2に対しては、夫々７時間以内、８時間以内およ
び２.５時間以内であった。
５（Nordbye，KおよびOftebro，R．「実験細胞研究」５
８巻４５８頁１９６９）（Oftebro，RおよびNordbye，R
「実験細胞研究」５８巻４５９〜４６０頁１９６９）の
人細胞を培地Ｅ２ａ（Puck et al.,雑誌「実験培地」
（J.Exp.Med.）１０６巻１４５〜１６５頁１９５７）に
於いて、人血清２０％（研究室にて準備）および馬血清
１０％（Grand Island Biological Co.製）を補足して
培養した。細胞は常習的に単一層で組織培養フラスコ中
に於いて生長した。細胞は、しばしば再培養することに
より、連続的な指数生長を続けた。即ち、３日に１度毎
秒毎の生長であり、繰返し有糸分裂細胞の選別により得
られた（Pettersen et al.「細胞組織速度論」１０巻５
１１〜５２２頁１９７７）。再培養期間中、および実験
中も同様に、細胞は３７℃に維持され、人が立って入れ
る大きさ(walk-in)の細菌培養器中に置かれた。ここで
用いられた生長条件下で、ＮＨＩＫ３０２５細胞は、培
地細胞周期時間が１８時間以内であり、培地Ｇ1、Ｓ1お
よびＧ2に対しては、夫々７時間以内、８時間以内およ
び２.５時間以内であった。
【００２５】（蛋白質合成）蛋白質合成速度は前に記載
した如く計算された（Rφnning e1 al.雑誌「細胞生理
学」１０７巻４７〜５７頁１９８１）。簡単に云えば、
細胞状蛋白質は実験に先立ち、２日間の前培養中に一定
の単位量の放射能（０.５Ｃｉ／モル）のバリン
〔14Ｃ〕を用いて飽和状態に識別された。このことは高
濃度のバリンを用いて達成されたので、細胞内のバリン
および蛋白質加水分解により発生したバリンによるバリ
ン〔14Ｃ〕の希釈は無視することができ（Rφnning et
al.「実験細胞研究」１２３巻６３〜７２頁１９７
９）、一定単位の放射能を一定水準維持できる。蛋白質
合成速度は一定単位の放射能を有するバリン〔3Ｈ〕の
結合から計算された。結合された測定は、夫々の測定期
間の初めに於ける蛋白質中の〔14Ｃ〕の放射能の合計に
関係し、時間当たりの％として示された（Ronning et a
l.雑誌「細胞生理学」１０７巻４７〜５７頁１９８
１）。
した如く計算された（Rφnning e1 al.雑誌「細胞生理
学」１０７巻４７〜５７頁１９８１）。簡単に云えば、
細胞状蛋白質は実験に先立ち、２日間の前培養中に一定
の単位量の放射能（０.５Ｃｉ／モル）のバリン
〔14Ｃ〕を用いて飽和状態に識別された。このことは高
濃度のバリンを用いて達成されたので、細胞内のバリン
および蛋白質加水分解により発生したバリンによるバリ
ン〔14Ｃ〕の希釈は無視することができ（Rφnning et
al.「実験細胞研究」１２３巻６３〜７２頁１９７
９）、一定単位の放射能を一定水準維持できる。蛋白質
合成速度は一定単位の放射能を有するバリン〔3Ｈ〕の
結合から計算された。結合された測定は、夫々の測定期
間の初めに於ける蛋白質中の〔14Ｃ〕の放射能の合計に
関係し、時間当たりの％として示された（Ronning et a
l.雑誌「細胞生理学」１０７巻４７〜５７頁１９８
１）。
【００２６】（結果）Zilascorb(2H)、Nitro−BASSおよ
びNitro−BASS−ｄ1化合物により引き起こされた蛋白質
合成抑制作用は、人ＮＨＩＫ３０２５細胞を用い、それ
ら化合物の１０ｍＭの濃度で処理後測定された。表１に
於いて、蛋白質合成速度は、未処理の対照に関連して％
で示される。提出された値は、１実験および３ケの試料
の平均±標準偏差を示す。
びNitro−BASS−ｄ1化合物により引き起こされた蛋白質
合成抑制作用は、人ＮＨＩＫ３０２５細胞を用い、それ
ら化合物の１０ｍＭの濃度で処理後測定された。表１に
於いて、蛋白質合成速度は、未処理の対照に関連して％
で示される。提出された値は、１実験および３ケの試料
の平均±標準偏差を示す。
【００２７】
【表１】
【００２８】他の種々の実験に於いても、同じタイプの
効果を示した。本発明によれば、式（I）の化合物を抗
癌治療の必要な患者に投与することができる。この目的
のために化合物を、患者に対し単独または適当な薬物の
担体またはアジェバントとの混和物の状態で投与するた
めに、いずれかの適当な方法で作ることができる。経口
製剤または非経口製剤として、系統的治療用に製剤を作
ることが特に良いと思われる。
効果を示した。本発明によれば、式（I）の化合物を抗
癌治療の必要な患者に投与することができる。この目的
のために化合物を、患者に対し単独または適当な薬物の
担体またはアジェバントとの混和物の状態で投与するた
めに、いずれかの適当な方法で作ることができる。経口
製剤または非経口製剤として、系統的治療用に製剤を作
ることが特に良いと思われる。
【００２９】
【発明の効果】適当な腸溶性の製剤は錠剤、軟または硬
ゼラチンカプセルの如きカプセル剤、顆粒剤、粒状剤ま
たは粉末剤、シロップ、懸濁液、溶液剤または座薬であ
る。そのような製剤は、技術的に知られている方法、即
ち式（I）の化合物の１以上を無害、不活性、固体また
は液体の担体と混合することにより作られる。式（I）
の化合物の適当な非経口製剤は、注射または点滴液であ
る。製剤は不活性または薬理学的に活性な添加剤を含む
ことができる。例えば錠剤または顆粒剤は一連の結合
剤、充填材、担体物質および／または希釈剤を含むこと
ができる。液体製剤も例えば無菌の状態で存在すること
ができる。カプセル剤は、活性成分に加えて充填材また
は増粘剤を含むことができる。更にまた、香味改善添加
剤、通常保存用に用いられる物質、安定剤、水分保持お
よび乳化剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤およ
び他の添加剤も加えることができる。製剤が投与される
投薬量は、使用方法、投与の経路および患者の要求によ
り変えることができる。一般的に、平均の成人患者に対
し、系統的治療の際の１日当たりの投薬量は、約１〜５
００ｍｇ／体重１ｋｇ当たり／日、好ましくは２０〜２
００ｍｇ／体重１ｋｇ当たり／日である。薬剤組成物中
の活性成分の比率は、製剤のタイプにより異なるが、一
般的には経口投与および粘膜による吸収用には約０.１
〜２０重量％、非経口的投与に対しては約０.０１〜１
０重量％である。希望により、式（I）の化合物の薬剤
は、酸化防止剤例えばトコフェロール、Ｎ−メチル−ト
コフェラミン、ブチル化ヒドロキシアニソール、アスコ
ルビン酸またはブチル化ヒドロキシトルエンを含むこと
ができる。
ゼラチンカプセルの如きカプセル剤、顆粒剤、粒状剤ま
たは粉末剤、シロップ、懸濁液、溶液剤または座薬であ
る。そのような製剤は、技術的に知られている方法、即
ち式（I）の化合物の１以上を無害、不活性、固体また
は液体の担体と混合することにより作られる。式（I）
の化合物の適当な非経口製剤は、注射または点滴液であ
る。製剤は不活性または薬理学的に活性な添加剤を含む
ことができる。例えば錠剤または顆粒剤は一連の結合
剤、充填材、担体物質および／または希釈剤を含むこと
ができる。液体製剤も例えば無菌の状態で存在すること
ができる。カプセル剤は、活性成分に加えて充填材また
は増粘剤を含むことができる。更にまた、香味改善添加
剤、通常保存用に用いられる物質、安定剤、水分保持お
よび乳化剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤およ
び他の添加剤も加えることができる。製剤が投与される
投薬量は、使用方法、投与の経路および患者の要求によ
り変えることができる。一般的に、平均の成人患者に対
し、系統的治療の際の１日当たりの投薬量は、約１〜５
００ｍｇ／体重１ｋｇ当たり／日、好ましくは２０〜２
００ｍｇ／体重１ｋｇ当たり／日である。薬剤組成物中
の活性成分の比率は、製剤のタイプにより異なるが、一
般的には経口投与および粘膜による吸収用には約０.１
〜２０重量％、非経口的投与に対しては約０.０１〜１
０重量％である。希望により、式（I）の化合物の薬剤
は、酸化防止剤例えばトコフェロール、Ｎ−メチル−ト
コフェラミン、ブチル化ヒドロキシアニソール、アスコ
ルビン酸またはブチル化ヒドロキシトルエンを含むこと
ができる。
フロントページの続き
(51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所
Ａ６１Ｋ 31/535 7252−4Ｃ
31/54 7252−4Ｃ
31/70 8314−4Ｃ
Ｃ０７Ｄ 263/04 9283−4Ｃ
263/06 9283−4Ｃ
265/06 9283−4Ｃ
277/04 7019−4Ｃ
279/06 8314−4Ｃ
317/16 7729−4Ｃ
319/06 7729−4Ｃ
Ｃ０７Ｈ 9/04 7822−4Ｃ
//(Ｃ０７Ｄ 407/04
307:00
317:00）
(72)発明者 ベルント・バレツエン
ノルウエー国、3900 ポルスグルン、ソル
ハゲベイエン ３
(72)発明者 ジヨン・マイケル・ドーニツシユ
ノルウエー国、1340 ベツケスツア、クレ
イブベイエン 44
(72)発明者 レイダー・オフテブロ
ノルウエー国、1364 バルスタツド、ヨー
ス・ハルトマンスベイ 65
Claims (8)
- 【請求項１】式（I）の化合物： 【化１】 式中ＹはＨまたはＤ（重水素）を示し、ＡはＨ、Ｄ、炭
素数１〜４のアルキル基、ハロゲン、ニトロ、アミノ、
アルキル基が炭素数１〜４を有するかまたはＲがＨまた
は炭素数１〜４のアルキル基であるＯＲであるモノアル
キルアミノまたはジアルキルアミノ基であり、Ｘ1 およ
びＸ2 はそれらが結合する炭素と共に環式アセタール、
チオアセタール、ジチアン（dithiane）、アミナール
（aminal）、オキサゾリジンまたはチアゾリジンを形成
することができる；またはそれらの薬剤上好ましい塩。 - 【請求項２】式（III）、（IV）または（Ｖ）で示され
る請求項１の化合物： 【化２】 【化３】 【化４】 式中、ＹおよびＡは請求項１に定義した通りであり、ｎ
は０または１であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5および
Ｒ6は、置換または置換されないＨ、ＯＨ、炭素数１〜
４のアルキル、置換または置換されないフェニル、また
は置換または置換されない複素環または糖分子であり、
またはＲ1およびＲ3、またはＲ3およびＲ5は、それらが
結合する炭素原子と共に糖分子または複素環を形成する
ことができる；または薬剤上好ましいその塩。 - 【請求項３】式（IIIａ）、（IIIａａ）または（IIIａ
ｂ）で示される請求項２の化合物： 【化５】 【化６】 【化７】 式中、ＹおよびＡは請求項１に定義した通りであり、ｎ
は０または１であり、Ｒ1およびＲ3、またはＲ3および
Ｒ5は、それらが結合する炭素原子と共に糖分子または
複素環を形成することができる；または薬剤上好ましい
その塩。 - 【請求項４】５,６−(３−ニトロ)−ベンジリデン−Ｌ
−アスコルビン酸または薬剤上好ましいその塩である、
請求項１の化合物。 - 【請求項５】５,６−(３−ニトロ)−ベンジリデン−Ｌ
−アスコルビン酸−ｄ1または薬剤上好ましいその塩で
ある、請求項１の化合物。 - 【請求項６】(1)請求項１乃至５の何れか１項に記載の
化合物の治療上有効な量、および(2)薬剤上好ましいそ
の担体または希釈剤から成る薬剤組成物。 - 【請求項７】請求項１乃至５の何れか１項に記載の化合
物を使用する抗癌剤の製造方法。 - 【請求項８】請求項１乃至５の何れか１項に記載の化合
物の治療上有効量からなる癌治療薬。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB90261140 | 1990-11-30 | ||
| GB909026114A GB9026114D0 (en) | 1990-11-30 | 1990-11-30 | New compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH054985A true JPH054985A (ja) | 1993-01-14 |
Family
ID=10686289
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3316687A Pending JPH054985A (ja) | 1990-11-30 | 1991-11-29 | 新規な化合物 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5393741A (ja) |
| EP (1) | EP0493883B1 (ja) |
| JP (1) | JPH054985A (ja) |
| AT (1) | ATE152720T1 (ja) |
| AU (1) | AU635445B2 (ja) |
| CA (1) | CA2056693A1 (ja) |
| DE (1) | DE69126009T2 (ja) |
| DK (1) | DK0493883T3 (ja) |
| ES (1) | ES2103785T3 (ja) |
| GB (1) | GB9026114D0 (ja) |
| GR (1) | GR3023755T3 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995035106A1 (fr) * | 1994-06-20 | 1995-12-28 | Mutsuyuki Kochi | Composition inhibitrice de la croissance du virus vih |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9201275D0 (en) * | 1992-01-21 | 1992-03-11 | Norsk Hydro As | New compounds |
| GB9201274D0 (en) * | 1992-01-21 | 1992-03-11 | Norsk Hydro As | New compounds |
| CN1056082C (zh) * | 1994-04-08 | 2000-09-06 | 北京市兴大科学系统公司 | 一种抗癌药 |
| US6777217B1 (en) * | 1996-03-26 | 2004-08-17 | President And Fellows Of Harvard College | Histone deacetylases, and uses related thereto |
| US20030129724A1 (en) | 2000-03-03 | 2003-07-10 | Grozinger Christina M. | Class II human histone deacetylases, and uses related thereto |
| US7244853B2 (en) * | 2001-05-09 | 2007-07-17 | President And Fellows Of Harvard College | Dioxanes and uses thereof |
| US20030187027A1 (en) * | 2001-05-09 | 2003-10-02 | Schreiber Stuart L. | Dioxanes and uses thereof |
| SG171690A1 (en) | 2005-03-22 | 2011-06-29 | Harvard College | Treatment of protein degradation disorders |
| AU2007214458C1 (en) | 2006-02-14 | 2012-12-06 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
| WO2008091349A1 (en) | 2006-02-14 | 2008-07-31 | The President And Fellows Of Harvard College | Bifunctional histone deacetylase inhibitors |
| AU2007248656B2 (en) * | 2006-05-03 | 2013-04-04 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Histone deacetylase and tubulin deacetylase inhibitors |
| KR101708946B1 (ko) * | 2008-07-23 | 2017-02-21 | 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. | 탈아세틸화제 억제제 및 그것의 용도 |
| WO2011019393A2 (en) | 2009-08-11 | 2011-02-17 | President And Fellows Of Harvard College | Class- and isoform-specific hdac inhibitors and uses thereof |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1289966A (ja) * | 1968-12-24 | 1972-09-20 | ||
| GB1561290A (en) * | 1975-10-16 | 1980-02-20 | Nyegaard & Co As | Pyrimid - 2 - ones |
| JPS5788170A (en) * | 1980-11-18 | 1982-06-01 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | Thiazolidone derivative |
| US4552888A (en) * | 1982-01-15 | 1985-11-12 | Eli Lilly And Company | Ascorbic acid ethers in angiogene |
| IL67646A0 (en) * | 1982-01-15 | 1983-05-15 | Lilly Co Eli | Ascorbic acid ethers and related compounds |
| EP0085760A3 (en) * | 1982-02-04 | 1984-07-04 | American Cyanamid Company | Novel 1-4-bis(substituted-amino)-5,8-dihydroxyanthraquinones and leuco bases thereof |
| JPS60139619A (ja) * | 1983-12-27 | 1985-07-24 | Mutsuyuki Kochi | Ｏ−ベンジリデン−アスコルビン酸又はその塩よりなる抗腫瘍剤 |
| HU200177B (en) * | 1985-06-18 | 1990-04-28 | Biogal Gyogyszergyar | Process for producing thiazolidinecarboxylic acids and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
| US4723986A (en) * | 1986-05-19 | 1988-02-09 | Stauffer Chemical Company | Herbicidal oxazolidines and methods of use |
| GB8705780D0 (en) * | 1987-03-11 | 1987-04-15 | Norsk Hydro As | Anticancer compounds |
| US5149820A (en) * | 1987-03-11 | 1992-09-22 | Norsk Hydro A.S. | Deuterated compounds |
| GB8810173D0 (en) * | 1988-04-29 | 1988-06-02 | Norsk Hydro As | Pharmaceutical compositions with anti-cancer activity & method for treatment of cancer |
| US5032610A (en) * | 1988-11-21 | 1991-07-16 | Norsk Hydro As | Activity against carcinoma and method for the treatment of carcinoma |
| US5135948A (en) * | 1988-11-21 | 1992-08-04 | Norsk Hydro A.S. | Pharmaceutical compositions with anti-cancer activity against carcinoma and method for the treatment of carcinoma |
-
1990
- 1990-11-30 GB GB909026114A patent/GB9026114D0/en active Pending
-
1991
- 1991-11-22 DE DE69126009T patent/DE69126009T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-22 EP EP91310790A patent/EP0493883B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-22 AT AT91310790T patent/ATE152720T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-11-22 DK DK91310790.0T patent/DK0493883T3/da active
- 1991-11-22 ES ES91310790T patent/ES2103785T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-26 AU AU88138/91A patent/AU635445B2/en not_active Ceased
- 1991-11-27 US US07/799,070 patent/US5393741A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-29 JP JP3316687A patent/JPH054985A/ja active Pending
- 1991-11-29 CA CA002056693A patent/CA2056693A1/en not_active Abandoned
-
1997
- 1997-06-11 GR GR970401399T patent/GR3023755T3/el unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995035106A1 (fr) * | 1994-06-20 | 1995-12-28 | Mutsuyuki Kochi | Composition inhibitrice de la croissance du virus vih |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU8813891A (en) | 1992-06-04 |
| EP0493883B1 (en) | 1997-05-07 |
| US5393741A (en) | 1995-02-28 |
| ATE152720T1 (de) | 1997-05-15 |
| DE69126009T2 (de) | 1997-09-18 |
| DK0493883T3 (da) | 1997-10-13 |
| EP0493883A1 (en) | 1992-07-08 |
| DE69126009D1 (de) | 1997-06-12 |
| GB9026114D0 (en) | 1991-01-16 |
| GR3023755T3 (en) | 1997-09-30 |
| AU635445B2 (en) | 1993-03-18 |
| CA2056693A1 (en) | 1992-05-31 |
| ES2103785T3 (es) | 1997-10-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4511582A (en) | Phenanthrene derivatives | |
| US4551282A (en) | Triphenylene derivatives | |
| JPH054985A (ja) | 新規な化合物 | |
| WO2021068952A1 (zh) | 靶向醛酮还原酶1c3的苯并二氢吡喃类化合物 | |
| US4532344A (en) | Fluoranthene derivatives | |
| US10793570B2 (en) | Methods and reagents for radiolabeling | |
| EP0283139B1 (en) | Anticancer compounds | |
| EP3618827B1 (en) | Manufacture of trans-[tetrachlorobis(1h-indazole)ruthenate (iii)]and compositions thereof | |
| KR20220107020A (ko) | Erk 억제제로서 작용하는 스피로 화합물 및 이의 응용 | |
| EP0227844B1 (en) | Antiviral drug | |
| EP0552880B1 (en) | Anticancer benzaldehyde compounds | |
| US5324859A (en) | Deuterated benzaldehydes | |
| KR100321462B1 (ko) | 항종양제로 유용한 5-(1-플루오로-비닐)-1h-피리미딘-2,4-디온유도체 | |
| CA2114085A1 (en) | New compounds | |
| FI69452C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara oxazolinfoereningar | |
| US4717729A (en) | Triphenylene derivatives | |
| LU86411A1 (fr) | Procede de preparation de derives n7-amidino-substitutes de la mitomycine c. | |
| CA2429720A1 (en) | Tricyclic compounds useful for the inhibition of farnesyl protein transferase | |
| CZ286781B6 (en) | Pharmaceutical preparation for treating cancer and diseases caused by abnormally increased cell proliferation | |
| US4576945A (en) | Hexaalkylmelamine-amino-oxy compounds | |
| CN116253695A (zh) | Hsp90抑制剂及其制备方法和用途 | |
| CN116425722A (zh) | 一种取代的联吡啶酮-芳(杂)环类化合物及其制备方法与应用 | |
| JPS5920274A (ja) | セレン含有化合物及びそれを有効成分とする医薬 | |
| JPH0745475B2 (ja) | 複素多環式化合物 | |
| JPH01275596A (ja) | ２’−デオキシ−５−フルオロウリジン誘導体及び５−フルオロウリジン誘導体 |