ES2374371T3 - SAL DE CALCIO CRISTALINA ESTABLE DEL �?CIDO 5-METIL-(6S)-TETRAHIDROFÓLICO. - Google Patents

SAL DE CALCIO CRISTALINA ESTABLE DEL �?CIDO 5-METIL-(6S)-TETRAHIDROFÓLICO. Download PDF

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Abstract

Sal de calcio cristalina del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico con unos valores de 2 Theta de 6,6, 15,9, 20,2 y 22,5.

Description

Sal de calcio cristalina estable del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico
El invento se refiere a la sal de calcio cristalina del ácido N-[4-[[(2-amino-1,4,5,6,7,8-hexahidro-4-oxo-5-metil-(6S)pteridinil)metil]amino]benzoíl]-L-glutamico, que en lo sucesivo se denomina ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico del tipo IV, a su utilización así como a un procedimiento para su preparación.
Los tetrahidrofolatos, predominantemente en forma de ácido 5-formil-tetrahidrofólico y de sus sales (leucovorina) o del ácido 5-metil-tetrahidrofólico y sus sales se utilizan para el tratamiento de la anemia megaloblástica del ácido fólico, como antídoto para el refuerzo de la compatibilidad de agentes antagonistas de ácido fólico, en especial de aminopterina y metotrexato en la terapia del cáncer (“Antifolate rescue” = rescate antifolato), para el refuerzo del efecto terapéutico de pirimidinas fluoradas y del tratamiento de enfermedades autoinmunitarias tales como la psoriasis y la artritis reumática, para el refuerzo de la compatibilidad de determinados agentes antiparasitarios, por ejemplo trimetoprima -sulfametoxazol así como para disminución de la toxicidad de los didesazatetrahidrofolatos en la quimioterapia. El ácido 5-metil-tetrahidrofólico se emplea especialmente como medicamento y como sustancia de complemento nutritivo, como preparado vitamínico, para la prevención de defectos del tubo neural, para el tratamiento de enfermedades depresivas y para la influencia sobre el nivel de homocisteína.
El ácido 5-metil-tetrahidrofólico y sus sales son extremadamente inestables, llamando la atención en particular la alta sensibilidad frente a la oxidación [véase acerca de ello también la cita de A.L. Fitzhugh, Pteridines (pteridinas) 4(4), 187-191 (1993)], y por lo tanto son difíciles de preparar en una pureza aceptable para una sustancia activa farmacéutica o para una sustancia de complemento nutritivo.
Para superar la inestabilidad del ácido 5-metil-tetrahidrofólico se usaron diferentes métodos, tales como una exclusión lo más completa que sea posible del oxígeno o la adición de agentes protectores contra la oxidación, tales como ácido ascórbico o L-glutatión reducido. Sin embargo, una exclusión completa del oxígeno, en el caso de la utilización es apenas realizable, y cuando lo es, es realizable sólo con un gran gasto, y la adición de agentes protectores contra la oxidación tampoco es siempre posible. Por consiguiente, hasta ahora todavía no se pudo encontrar ningún procedimiento técnicamente realizable, que sea apropiado para la preparación de sales de calcio suficientemente estables del ácido 5-metil-tetrahidrofólico con una alta pureza.
En el documento de solicitud de patente europea EP-A-0 455 013 se describe la preparación de la sal de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico. Un repaso de la preparación, descrita en el Ejemplo 3, de la sal de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico a partir de la sal de ciclohexil-amonio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, ha conducido a un producto amorfo.
En el documento EP-A-0 539 987 se menciona la cristalización de la sal de calcio del ácido 5-metil-(6R,S)tetrahidrofólico. El repaso del Ejemplo indicado para la preparación de la sal de calcio del ácido 5-metil-(6R,S)tetrahidrofólico a partir de la sal de sodio del ácido 5-metil-(6R,S)-tetrahidrofólico ha proporcionado un producto cristalino. Por el contrario, una sal de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, preparada en un Ejemplo comparativo a partir de la sal de sodio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico en las mismas condiciones, ha conducido a un producto amorfo.
A partir del Ejemplo 6 del documento EP-A-0 773 221, es conocido que la sal de calcio del ácido (6S)-tetrahidrofólico se separa por cristalización desde una solución después de agitar durante dos horas a 85ºC.
En el documento de publicación de solicitud de patente alemana DE OS 28 07 393 se describe la preparación del ácido 5-metil-(6R,S)-tetrahidrofólico y de sus sales. Un repaso de la preparación de la sal de calcio del ácido 5-metil(6R,S)-tetrahidrofólico, descrita en los Ejemplos 1 y 7, ha conducido a unos productos amorfos.
El documento EP-A-0 682 026 describe la cristalización fraccionada del ácido (6R,S)-tetrahidrofólico a unos valores preferidos del pH situados entre 3,5 y 6,5 para el aislamiento del ácido (6S)-tetrahidrofólico, o respectivamente situados entre 2 y 5,5 para el aislamiento del ácido (6R)-tetrahidrofólico.
En el documento EP-A-0 535 710 se divulga la preparación de la sal de calcio del ácido 10-formil-(6R)tetrahidrofólico.
En el documento EP-A-0 348 641 se describe la preparación de la sal de calcio del ácido 5-metil-(6S)tetrahidrofólico. Un repaso de la preparación, que se describe en el Ejemplo 2.4, de la sal de calcio del ácido 5-metil(6S)-tetrahidrofólico ha conducido, a un producto amorfo.
El documento EP-A-0 495 204 reivindica un procedimiento para la preparación de sales por adición con ácidos sulfónicos y con ácido sulfúrico del ácido tetrahidrofólico.
El documento EP-A-0 537 492 se refiere a un procedimiento para la preparación de sales de ácidos sulfónicos y de ácido sulfúrico del ácido 5,10-metilen-tetrahidrofólico.
Por fin, se descubrió con sorpresa que la sal de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico se puede obtener con una alta pureza y con una excelente estabilidad, haciendo cristalizar la sal a partir de un medio polar después de un tratamiento térmico de la solución a una temperatura situada por encima de 60ºC. La sal de calcio altamente cristalina del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, que se ha obtenido de esta manera, es estable de modo prácticamente ilimitado a la temperatura ambiente. Ella es apropiada como un componente o como un material de partida para la preparación de formas medicamentosas o de sustancias de complemento nutritivo.
Es objeto del invento, por consiguiente, una sal de calcio cristalina del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico. La sal del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico tiene una pureza, jamás alcanzada hasta ahora, de > 98%, junto con una estabilidad, jamás alcanzada hasta ahora, de > 98 % en relación con el valor de partida después de un almacenamiento durante 6 meses bajo aire a 25ºC y con una humedad relativa del aire de 60 %. La sal de calcio cristalina del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico se presenta en la modificación cristalina del Tipo IV y muestra, en el caso de mediciones de la difracción por rayos X en polvo, unas nítidas bandas (véanse acera de esto la Figura 4 y la Figura 9). Unos valores de 2-Theta seleccionados para la modificación cristalina están situados en 6,6, 15,9, 20,2 y 22,5 (para el Tipo IV). La sal de calcio cristalina del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico puede presentarse todavía en otras modificaciones cristalinas (el Tipo I, el Tipo II y el Tipo III) (véanse acerca de esto las Figuras 1, 2, 3, 6, 7 y 8). Unos valores de 2 Theta seleccionados para estas modificaciones cristalinas están situados en 6,5, 13,3, 16,8 y 20,1 (para el Tipo I); o respectivamente en 5,3, 6,9, 18,7 y 21,1 (para el Tipo II), o respectivamente 6,8, 10,2, 15,4 y 22,5 (para el Tipo III). La sal de calcio cristalina del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico tiene un contenido de agua de cristalización de por lo menos 1 equivalente de agua por 1 equivalente del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico. Así, la modificación del Tipo I contiene típicamente ≥ 3 equivalentes de agua, la modificación del Tipo II contiene típicamente ≤ 2 equivalentes de agua y las modificaciones del Tipo III y del Tipo IV contienen típicamente ≤ 3 equivalentes de agua.
Otro objeto del invento es el procedimiento para la preparación de la sal de calcio altamente cristalina del ácido 5metil-(6S)-tetrahidrofólico del Tipo IV, que está caracterizado porque la sal se cristaliza a partir de un medio polar después de un tratamiento térmico a una temperatura situada por encima de 60ºC, especialmente por encima de 85ºC.
Como medio polar se adecuan sobre todo agua o una mezcla de agua y de un disolvente orgánico miscible con agua, tal como alcoholes solubles, p.ej. metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, etilenglicol, un ácido carboxílico alifático inferior soluble en agua, p.ej. ácido fórmico, ácido acético, ácido láctico, o amidas solubles en agua, p.ej. formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida, 1-metil-prirrolidona, 2-metil-prirrolidona o 2-piperidinona. No existen restricciones especiales de ninguna clase en lo que se refiere al tipo de disolvente empleado y a la relación de mezcladura, la sal de calcio cristalina del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico tiene unas solubilidades más bajas que la correspondiente forma amorfa.
La cristalización se lleva a cabo de manera preferida a partir de soluciones. Sin embargo, es asimismo posible la cristalización a partir de una suspensión.
Mediante otros tratamientos térmicos a unas temperaturas situadas por encima de 60ºC bajo una humedad controlada del aire, las diferentes modificaciones cristalinas se pueden transformar unas en otras. Así, el Tipo I, preparado por una cristalización a partir de un medio polar después de un tratamiento térmico a una temperatura situada por encima de 60ºC, se puede transformar por una desecación en vacío a 70ºC en el Tipo II, por un tratamiento térmico a una temperatura situada por encima de 90ºC en el Tipo III y por un tratamiento térmico a una temperatura situada por encima de 95ºC en el Tipo IV. El Tipo II se puede transformar de retorno en el Tipo I por tratamiento con agua en una cámara húmeda a 90ºC.
La cristalización de la sal de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico se efectúa espontáneamente o por inoculación con la sal cristalina.
Como material de partida para la cristalización se adecua de manera preferida un ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico puro, amorfo o cristalino.
Mediante el empleo de un ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico ópticamente puro, amorfo o parcialmente cristalino, o de su sal de calcio como material de partida para la cristalización, mediante el procedimiento descrito se obtiene esencialmente la sal de calcio cristalina del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico con una pureza hasta ahora jamás alcanzada junto con una estabilidad hasta ahora jamás alcanzada.
El invento se refiere también a la utilización de la sal de calcio altamente cristalina del ácido 5-metil-(6S)tetrahidrofólico del Tipo IV como un componente para la preparación de medicamentos o sustancias de complemento nutritivo o para la preparación de otros derivados de ácido tetrahidrofólico, puesto que la sal de calcio cristalina del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, a causa de su excelente estabilidad, mantiene en forma sólida una calidad muy buena que permanece inalterada de un modo prácticamente ilimitado en el tiempo. Asimismo, el invento se refiere también a unas formulaciones que contienen una sal de calcio altamente cristalina del ácido 5-metil-(6S)tetrahidrofólico del Tipo IV. La preparación de las formulaciones se efectúa de acuerdo con procedimientos conocidos. El uso se efectúa de una manera análoga a la del uso de sustancias conocidas a partir del sector de los tetrahidrofolatos tales como p.ej. el ácido 5-formil-tetrahidrofólico (leucovorina).
La presente descripción hace posible a un experto en la especialidad usar el invento de un modo amplio. Los siguientes Ejemplos se han de entender por lo tanto solamente para la explicación de unas posibles variantes y por lo tanto no restringiendo de ninguna manera.
Todas las temperaturas mencionadas en los siguientes Ejemplos se indican en grados Celsius. Donde no se señale otra cosa, los datos de contenido se exponen en % en peso.
Ejemplos para la ilustración del invento
El contenido de la sal del ácido 5-metil-tetrahidrofólico, que se indica en los Ejemplos, fue determinado en cada caso con una HPLC (= cromatografía de fase líquida de alto rendimiento) y se indicó en % del área de superficie, el contenido de agua se determinó por medio de un método de Karl Fischer.
Ejemplo 1 [Estabilidades]
Para la determinación de las estabilidades de las sales cristalinas del ácido 5-metil-tetrahidrofólico, las sustancias se almacenaron, en común con muestras comparativas, bajo aire a 25ºC y con una humedad relativa de 60 %. A intervalos periódicos se midió el contenido remanente de la sal del ácido 5-metil-tetrahidrofólico y se indicó en comparación con el valor de partida.
Tiempo de carga en meses
0
3 6 12 18 88
Sal de calcio cristalina del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico
100 % 98,6 % 98,7 % 99,1 % 99,0 % 97,8 %
Sal de calcio amorfa del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico
100 % 84,2 %
Las sales cristalinas del ácido 5-metil-tetrahidrofólico, también después de un prolongado período de tiempo de carga, son todavía muy claras. Al contrario que esto, las muestras amorfas se descoloran rápidamente de modo muy intenso.
Ejemplo 2 [Diagramas de rayos X en polvo]
Para la caracterización de las propiedades estructurales (modificaciones cristalinas) de las sales cristalinas del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, de estas sustancias se registraron unos diagramas de rayos X en polvo (espectros de difracción).
Las sales cristalinas del ácido 5-metil-tetrahidrofólico proporcionan unos espectros bien resueltos con unas bandas nítidas y con un fondo bajo. Los espectros apuntan a unas altas proporciones cristalinas.
Ejemplos de espectros pueden verse en la Figura 1 (Tipo I), la Figura 2 (Tipo II), la Figura 3 (Tipo III), y la Figura 4 (Tipo IV), o respectivamente en la Figura 6 (Tipo I), la Figura 7 (Tipo II), la Figura 8 (Tipo III), y la Figura 9 (Tipo IV). Como comparación, se registró asimismo un espectro de una muestra amorfa en condiciones análogas y se expuso como Figura 5 (amorfo).
A continuación se enumeran unos valores de 2 Theta seleccionados para las diferentes modificaciones cristalinas de la sal de calcio cristalina del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico.
Tipo
Valores de 2 Theta seleccionados
Tipo I Tipo II Tipo III Tipo IV
6,5, 13,3, 16,8 y 20,1 5,3, 6,9, 18,7 y 21,1 6,8, 10,2, 15,4 y 22,5 6,6, 15,9, 20,2 y 22,5
Ejemplo 3 [Solubilidades]
La solubilidad de una sal de calcio cristalina del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico se registra en la siguiente Tabla.
Tipo
Solubilidad a 20ºC en
0,9 % de NaCl
Agua
Tipo I
1,6 % 1,1 %
Tipo II
5,8 % 3,8 %
Tipo III
1,5 % 1,0 %
Ejemplo 4 [Sal de calcio amorfa del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico]
7,5 g del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico se incorporan en 75 ml de agua mediando introducción de N2 a la temperatura ambiente, y se ajustan con una lejía de sosa al 30 % a un pH de 12. La solución transparente obtenida de esta manera se ajusta con ácido clorhídrico al 37 % a un pH de 7,5 y se reúne con una solución de 7,15 g de cloruro de calcio 6 H2O en 11,7 ml de agua. La resultante suspensión de color blanco se filtra con succión después de haber extraído por agitación durante 5 horas a la temperatura ambiente, se sobrelava con agua y se seca en vacío a 45ºC.
Se obtienen 5,8 g de una sal de calcio amorfa de color blanco del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico con un contenido de 98,0 % y una proporción de 6S de 99,6 %.
Tampoco después del tratamiento de esta sustancia a 60ºC en la cámara húmeda se pueden determinar proporciones cristalinas ni en el microscopio de polarización ni en una medición por difracción de rayos X.
Ejemplo 5 [Tipo I]
130 kg de agua se disponen previamente y se incorporan 12,8 kg del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico. Con aproximadamente 9,1 kg de NaOH al 30 % el valor del pH se ajusta a 11,6 y luego con aproximadamente 1,9 kg de ácido clorhídrico al 37 % se ajusta a 7,6. A la solución transparente se le añade una suspensión que contiene 0,3 kg de carbón y 0,3 kg de Cellflock, se filtra y se sobrelava con 13 l de agua. El material filtrado se reúne con una solución que contiene 8,3 kg de cloruro de calcio 2 H2O, se calienta a 90ºC y se agita durante 30 minutos. El producto se separa por filtración en caliente y se sobrelava con 2 x 20 kg de agua. El producto bruto húmedo, obtenido de esta manera, es suspendido en 115 l de agua, calentado a 90ºC, inmediatamente separado por filtración en caliente, sobrelavado con 2 x 20 kg de agua y secado a 40ºC en vacío.
Se obtienen 11,6 kg de una sal de calcio cristalina de color blanco del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico (del Tipo I) con una pureza de 99,0 % y un contenido de agua de 14,5 %.
Ejemplo 6 [Tipo I]
1.600 ml de agua se disponen previamente y se incorporan 194 g del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico. Con aproximadamente 80 ml de NaOH al 30 % el valor del pH se ajusta a 7,0. A la solución transparente se le añade una suspensión que contiene 20 g de carbón y 20 g de Cellflock, en 190 ml de agua, se filtra y se sobrelava con agua. El material filtrado se reúne con 950 ml de una solución 5,5 M de cloruro de calcio, se calienta a 90ºC y se agita durante 60 minutos. El producto es separado por filtración en caliente y sobrelavado con agua y secado en vacío a 45ºC.
Se obtienen 156,2 g de la sal de calcio cristalina de color blanco del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico (del Tipo I) con una pureza de 99,7 % y una proporción de 6S de 99,9 %.
Ejemplo 7 [Tipo I y transformación en el Tipo II]
Se disponen previamente 554 g de agua y se incorporan 53,1 g del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico. Con NaOH al 30 % se ajusta el valor del pH a 7,5. A la solución transparente se le añaden 1,3 g de carbón, 1,3 g de Cellflock, y 19,5 g de agua. La suspensión se filtra y se sobrelava con 55 ml de agua. El material filtrado se reúne con una solución de 52,0 g de cloruro de calcio 6 H2O en 84,6 g de agua, se calienta a 90ºC y se inocula con 100 mg de una sal de calcio cristalina del ácido 5 metil-tetrahidrofólico. Después de haberse efectuado la cristalización, el producto se separa por filtración en caliente a 90ºC y se sobrelava con 2 x 103 g de agua. El producto bruto húmedo así obtenido se suspende en 480 ml de agua, se calienta a 90ºC, inmediatamente se separa por filtración en caliente, se sobrelava de manera análoga a como arriba se ha descrito y se seca en vacío a 45ºC.
Por desecación a 70ºC en vacío durante 30 minutos, esta modificación del Tipo I se puede transformar en la modificación del Tipo II con un contenido de agua de 5,0 %.
5 Ejemplo 8 [Tipo III]
15,8 g de una sal de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico se calientan a 95ºC en 140 ml de agua mediando introducción de N2, después de 30 minutos a 95ºC la suspensión de color blanco se filtra con succión en caliente, se sobrelava con agua y se seca en vacío a 35ºC.
Se obtienen 14,0 g de una sal de calcio cristalina de color blanco del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico (del Tipo III) 10 con un contenido de 98,9 % y una proporción de 6S de 99,9 %.
Ejemplo 9 [Tipo IV]
20,0 g de una sal de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico se calientan a 100ºC en 180 ml de agua mediando introducción de N2, después de 30 minutos a 100ºC la suspensión de color blanco se filtra con succión en caliente, se sobrelava con agua y se seca en vacío a 25ºC.
15 Se obtienen 16,9 g de una sal de calcio cristalina de color blanco del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico (del Tipo IV) con un contenido de 98,3 % y con un contenido de agua de 9,9 %.
Por desecación a 65ºC en vacío, el contenido de agua de este producto se puede reducir hasta un 5,5 % sin que en tal caso se obtenga una modificación cristalina distinta.

Claims (7)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Sal de calcio cristalina del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico con unos valores de 2 Theta de 6,6, 15,9, 20,2 y 22,5.
  2. 2.
    Procedimiento para la preparación de la sal cristalina de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque una sal cristalina del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico se cristaliza a partir de un medio polar después de un
    5 tratamiento térmico a una temperatura situada por encima de 60ºC y mediante un tratamiento térmico ulterior a una temperatura situada por encima de 60ºC se transforma bajo una humedad controlada del aire en la sal cristalina de acuerdo con la reivindicación 1.
  3. 3. Procedimiento para la preparación de la sal cristalina de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque una sal cristalina del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico se cristaliza a partir de un medio polar después de un
    10 tratamiento térmico a una temperatura situada por encima de 85ºC y mediante un tratamiento térmico ulterior a una temperatura situada por encima de 60ºC se transforma bajo una humedad controlada del aire en la sal cristalina de acuerdo con la reivindicación 1.
  4. 4. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2 ó 3, caracterizado porque la cristalización se lleva a cabo a partir de una solución.
    15 5. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2 ó 3, caracterizado porque la cristalización se lleva a cabo a partir de una suspensión.
  5. 6. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4 ó 5, caracterizado porque la cristalización se lleva a cabo a partir de agua o de una mezcla de agua y de un disolvente orgánico miscible con agua.
  6. 7. Utilización de sales cristalinas de acuerdo con la reivindicación 1 como un componente para la preparación de 20 medicamentos o como una sustancia de complemento nutritivo.
  7. 8. Formulaciones que contienen sales cristalinas de acuerdo con la reivindicación 1.
    Sal de calcio cristalina del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico (del Tipo I)
    Difractómetro: Transmisión Monocromador: Ge curvado (111) Longitud de onda: 1,540598 Cu Detector: Detector lineal sensible al sitio Modo de exploración: Debye-Scherrer/ Detector sensible al sitio se mueve / Omega se fija Exploración 2 Theta
    Parámetro de búsqueda de picos: Anchura mitad esperada: 150 Umbral de significancia: 2,5 Umbral de altura de pico: 10
    Lista de picos [Zona 1: 2 Theta = 5.000 34.980, 020 Imax = 765]
    Sal de calcio cristalina del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico (del Tipo II)
    Difractómetro: Transmisión Monocromador: Ge curvado (111) Longitud de onda: 1,540598 Cu Detector: Detector lineal sensible al sitio Modo de exploración: Debye-Scherrer/ Detector sensible al sitio se mueve / Omega se fija Exploración 2 Theta
    Parámetro de búsqueda de picos: Anchura mitad esperada: 150 Umbral de significancia: 2,5 Umbral de altura de pico: 10
    Lista de picos [Zona 1: 2 Theta = 5.000 34.980, 020 Imax = 526]
    Sal de calcio cristalina del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico (del Tipo III)
    Difractómetro: Transmisión Monocromador: Ge curvado (111) Longitud de onda: 1,540598 Cu Detector: Detector lineal sensible al sitio Modo de exploración: Debye-Scherrer/ Detector sensible al sitio se mueve / Omega se fija Exploración 2 Theta
    Parámetro de búsqueda de picos: Anchura mitad esperada: 150 Umbral de significancia: 2,5 Umbral de altura de pico: 10
    Sal de calcio cristalina del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico (del Tipo IV)
    Difractómetro: Transmisión Monocromador: Ge curvado (111) Longitud de onda: 1,540598 Cu Detector: Detector lineal sensible al sitio Modo de exploración: Debye-Scherrer/ Detector sensible al sitio se mueve / Omega se fija Exploración 2 Theta
    Parámetro de búsqueda de picos: Anchura mitad esperada: 150 Umbral de significancia: 2,5 Umbral de altura de pico: 10
    Lista de picos [Zona 1: 2 Theta = 5.000 34.980, 020 Imax = 473]
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