WO2004016620A1 - Formas polimórficas de clorhidrato de dorzolamida, su obtención y composiciones farmacéuticas que las contienen - Google Patents

Formas polimórficas de clorhidrato de dorzolamida, su obtención y composiciones farmacéuticas que las contienen Download PDF

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WO2004016620A1
WO2004016620A1 PCT/ES2003/000427 ES0300427W WO2004016620A1 WO 2004016620 A1 WO2004016620 A1 WO 2004016620A1 ES 0300427 W ES0300427 W ES 0300427W WO 2004016620 A1 WO2004016620 A1 WO 2004016620A1
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dorzolamide
ethyl acetate
hydrochloride
hydrogen chloride
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Jorge Martin Juarez
Pablo Garcia Losada
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Ragactives, S.L.
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics

Definitions

  • the invention relates to polymorphic forms of dorzolamide hydrochloride, methods for obtaining it and pharmaceutical compositions containing them.
  • Doi-zolamide (DCL) [(4S, 6S) -5,6-di dro-4- (ethyl-mino) -6-methyl-4H-thieno [2,3-b] thiopyran-2-su- Fonamide 7,7-Dioxide] is a substituted aromatic sulfonamide useful for the treatment of ocular hypertension.
  • dorzolamide both in race form and its stereoisomers, and of its pharmaceutically acceptable salts, such as dozolamide hydrochloride
  • European patent EP 0 296 879 European patent EP 0 296 879.
  • the pharmaceutical form of administration of doi-zolamide hydrochloride of more widespread use is the ophthalmological solution
  • other forms of administration are described, for example, forms of oral administration, such as tablets, capsules or equivalent.
  • nasal administration forms such as nasal sprays, or parenteral administration forms, such as injectable sterile preparations, in which the polymorphism factor acquires particular relevance
  • the different crystalline structures that a compound can present lead to a variation in its physical-chemical parameters, for example, stability, dissolution rate, melting point, etc., which are directly related to the crystalline form of Polymorphic compounds
  • This variation in the properties of the compound translates into a different bioavailability of the compound, especially in those cases in which the active substance is administered in solid phase.
  • the invention relates to processes for the preparation, unequivocally and reproducibly, of said pure polymorphic forms of dorzolamide hydrochloride.
  • the invention in another aspect, relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a polymorphic form of dorzolamide hydrochloride. selected from Form A, Form B, and mixtures thereof, together with a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the invention relates to the use of a polymorphic form of dorzolamide hydrochloride selected from Form A, Form B, and mixtures thereof, in the preparation of a medicament suitable for the treatment of ocular hypertension.
  • the invention in another aspect, relates to a method for the treatment of an animal or an individual with intraocular hypertension, in need of treatment, which comprises applying to said animal or individual a therapeutically effective amount of a polymorphic form of dorzolamide hydrochloride. selected from Form A, Form B, and mixtures thereof.
  • Figure 1 is a graph showing the infrared absorbency spectrum (GR) of the polymorphic form of doi-zolamide hydrochloride called Form A made in potassium bromide pellet, in an infrared spectrophotometer with Fourier transform (FT-
  • Figure 2 is a graph showing the exoter ia by differential calorimetry of
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26 scanning (DSC) of the polymorphic form of dorzolamide hydrochloride called Form A.
  • DSC scanning
  • Figure 4 is a graph showing the infrared absorbency spectrum R) of the polymorphic form of dorzolamide hydrochloride called Form B made in potassium bromide tablet in a Perkin-Elmer 1600 FT-IR spectrophotometer. represents the transmittance and on the abscissa axis the number of waves (cm "1 ).
  • Figure 5 is a graph showing the exotherm by differential scanning calorimetry (DSC) of the polymorphic form of dorzolamide hydrochloride called Form B.
  • the ordinate axis represents the energy absorbed or transmitted per unit of time (mW) and in the axis of abscissa the temperature (° C) and the time (minutes).
  • Figure 6 is a graph showing the X-ray powder diffraction spectrum
  • Figure 7 shows the comparison between infrared absorbance spectra
  • Figure 8 shows the comparison between the infrared absorbance spectra
  • Figure 10 is a graph showing the X-ray powder diffraction spectrum (DRX) of a mixture of the wlimorphic forms of dorzolamide hydrochloride called Form A and Form B which appears in Figure 9. On the ordinate axis represent the impulses and on the abscissa axis the angle 2 ⁇ .
  • DRX X-ray powder diffraction spectrum
  • the invention provides polymorphic forms of dorzolamide hydrochloride, hereinafter referred to as Form A and Form B, on the grounds that they are substantially free of water or not.
  • Form A is a crystalline form substantially free of water (anhydrous) and solvent, as has been proven by conventional techniques, such as gas chromatography and titration against Karl Fischer reagent.
  • substantially free of water and solvent means that it has a water content of less than 0.5% by weight and a residual solvent content of less than 0.5% by weight.
  • Form A has been characterized by its infrared absorption spectrum (IR), its exotherm by differential scanning calorimetry (DSC) and its X-ray diffractogram (DRX).
  • IR infrared absorption spectrum
  • DSC differential scanning calorimetry
  • DRX X-ray diffractogram
  • Form A exhibits a DR infrared spectrum in potassium bromide tablets substantially similar to that shown in Figure 1, which has significant bands at approximately 3369, 3115, 3070, 3044, 2935, 2786, 2689, 2452, 1588, 1534 , 1446, 1417, 1409, 1384, 1343, 1305, 1209, 1156, 1131, 1076, 1022, 992, 886, 741, 700, 643, 604, 567, 562, 508, 475 and 409 cm.
  • the recording of differential scanning calorimetry (DSC) exotherm of Form A has a maximum at approximately 275 ° C, which corresponds to the endothermic phenomenon of fusion of Form A at high temperature (see Figure 2).
  • the registration of exotherm by DSC was carried out in a closed vessel, at a temperature between 25 ° C and 320 ° C, with a heating rate of 10 ° C / min, in a Mettler Toledo Star System.
  • Form A presents an X-ray diffractogram (DRX) substantially similar to that shown in Figure 3, with characteristic peaks at 9.6, 14.7, 20.2, 22.8 and 25.3 degrees 2 theta (2 ⁇ ) , using a CuK ⁇ ! , 40 kV and 30 mA (Debye-Scherrer INEL CPS-120 equipment).
  • Form B is a crystalline form substantially free of solvent, as has been proven by conventional techniques, such as gas chromatography, which is associated with a molecule of water of crystallization. Indeed, the Karl Fischer reagent titration shows a water percentage of 4.5% (w / w), which is substantially equivalent to one mole of water per mole of dorzolamide hydrochloride, and therefore , Form B is a monohydrate. In the sense used in this description, the term “substantially solvent free” means that it has a residual solvent content of less than 0.5% by weight.
  • Form B has been characterized by its absorption spectrum in infrared (IR), its exotherm by differential scanning calorimetry (DSC) and its X-ray diffractogram (DRX).
  • Form B exhibits an infrared (IR) spectrum in potassium bromide tablets substantially similar to that shown in Figure 4, which has significant bands at approximately 3606, 3536, 330, 3092, 2977, 1613, 1557, 1455, 1351 , 1298, 1164, 1138, 1079, 1031, 990, 924, 887, 686, 615, 561, 541 and 530 cm.
  • IR infrared
  • Form B presents an X-ray diffractogram (DRX) substantially similar to
  • REGL SUBSTITUTE SHEET shown in Figure 6 with characteristic peaks at 9.6, 14.7, 20.2, 22.8 and 25.3 degrees 2 theta (2 ⁇ ), using a CuK ⁇ i radiation source, 40 kV and 30 mA (team Debye-Scherrer INEL CPS-120).
  • Form A and Form B are two different crystalline polymorphic forms of dorzolamide hydrochloride. From the crystalline point of view of the two isolated polymorphic forms, Form B
  • infrared (IR) spectroscopy is a very useful tool to differentiate between both polymorphic forms A and B, even when there are mixtures thereof, since very clear bands and characteristics of each of them appear in lengths in which no band of the other polymorphic form appears [see Figure 7 QR, mixture of Form A and Form B, in potassium bromide tablet) and Figure 8 (IR, mixture of Form A and Form B, suspended in number) ].
  • Figure 7 QR mixture of Form A and Form B, in potassium bromide tablet
  • Figure 8 IR, mixture of Form A and Form B, suspended in number
  • SUBSTITUTE SHEET RULE 26 tool to differentiate between two polymorphic forms and determine the existence of mixtures of polymorphic forms, since each polymorphic form has different and characteristic differences and, therefore, each of these polymorphic forms can be unequivocally identified and the existence of mixtures thereof can be identified .
  • this technique is quantitative and allows quantifying the amount of each of the polymorphic forms present in a mixture of both polymorphic forms.
  • Figures 9 and 10 show the powder DRX obtained for a mixture of the two polymorphic forms, Form A and Form B, in a case in which Form A is minority compared to Form B. In said Figures 9 and 10 the superposition of the individual diffractograms is distinguished and the presence of Forms A and B is revealed.
  • the polymorphic forms of dorzolamide hydrochloride (Forms A and B) provided by this invention represent a classic monotropic polymorphism, since one of them, the least stable (Form B), becomes the most stable (Form A) independently of pressure and temperature conditions
  • Both polymorphic forms have been characterized using conventional techniques so that one skilled in the art can identify each of them without problems or a mixture thereof.
  • the invention provides methods for obtaining, unequivocally and reproducibly, the polymorphic forms of dorzolamide hydrochloride provided by this invention (Forms A and B).
  • Forms A and B of dorzolamide hydrochloride can be obtained by crystallization in an organic solvent from the base dorzolamide by the addition of a solution of hydrogen chloride.
  • the parameter that governs the obtaining of one polymorphic form or another is the concentration of water in the medium.
  • Form A anhydrous
  • Form B monohydrate
  • the percentages indicated in this description refer to weight / weight percentage (w / w) unless otherwise indicated
  • Form A which is substantially free of water, can be obtained, for example, by crystallization from dorzolamide base in a reaction medium comprising ethyl acetate, optionally together with water, by adding the necessary amount of an aqueous or organic solution of hydrogen chloride, with the proviso that the final water content present in the reaction medium it is different than 1% (w / w).
  • Form A can also be obtained by conventional recrystallization techniques in different organic solvents, for example, methanol, isopropanol, n-propanol or ethyl acetate saturated with water, or in water, from the previously prepared dorzolamide hydrochloride.
  • organic solvents for example, methanol, isopropanol, n-propanol or ethyl acetate saturated with water, or in water, from the previously prepared dorzolamide hydrochloride.
  • the invention provides a process for obtaining Form A of dorzolamide hydrochloride, an AL process comprising reacting hydrogen chloride with a solution of dorzolamide base in ethyl acetate or in ethyl acetate and water, in where the final water content in the reaction medium is different from 1% (w / w).
  • the amount of water present in the medium may be greater than or less than 1% (w / w), but not 1% (w / w).
  • Process A.I comprises dissolving the dorzolamide base in ethyl acetate or in a mixture of ethyl acetate and water.
  • the dorzolamide base is dissolved in ethyl acetate (Examples 3 and 9).
  • the dorzolamide base is dissolved in water-saturated ethyl acetate (Examples 2, 5, 6, 7 and 8).
  • Ethyl acetate is saturated with an amount of water of approximately 3.3%, which is the maximum amount of water that can be dissolved in ethyl acetate without producing a heterogeneous mixture.
  • Hydrogen chloride is added in organic or aqueous solution.
  • the condition that the final water content in the reaction medium, comprising the solvent of the base dorzolamide solder and the solvent of the dissolution solution, must be taken into account hydrogen chloride be different than 1% w / w).
  • the hydrogen chloride is added in the form of a hydrogen chloride solution in an organic solvent, such as ethyl acetate (Example 2).
  • the hydrogen chloride is added in the form of a hydrogen chloride solder in water, for example, in a 35% aqueous solder (Examples 3, 5, 6, 7, 8, 9).
  • the amount of hydrogen chloride that is added must be at least equimolar with respect to the amount of udder-udic base dorzolamide, in order to ensure that the total free base dorzolamide present in the reaction medium is transformed in dorzolamide hydrochloride
  • the pH of the dorzolamide solution reaches a value of 3.5-3.6.
  • the invention proposes an alternative method for obtaining Form A of dorzolamide hydrochloride, method A.IL which comprises crystallizing dorzolamide hydrochloride in a solvent selected from an alcohol substantially free of water and water.
  • any alcohol substantially free of water can be used for the implementation of the A.H.
  • the term "substantially water-free alcohol” means that it has a water content of less than 0.5% by weight.
  • said water-substantially alcohol is selected from methanol and isopropanol (Examples 10 and 11) or n-propanol.
  • dorzolamide hydrochloride is dissolved in water (Example 12).
  • the invention provides another alternative method for obtaining Form A of dorzolamide hydrochloride, A.DL method comprising crystallizing dorzolamide hydrochloride in ethyl acetate saturated with water.
  • A.DL method comprising crystallizing dorzolamide hydrochloride in ethyl acetate saturated with water.
  • the objective of procedure A.UI is to dissolve dorzolatnide hydrochloride in ethyl acetate saturated with water and then remove all water from the medium, distilling the necessary amount of solvent or replenishing it if necessary, so that in the end the amount of water in the medium is practically nil Subsequently, dg ' to cool the solution to room temperature, it is kept under stirring and Form A (solid) is isolated by filtration (Example 4).
  • the invendon also propordonates another alternative procedure for obtaining form A of dorzolarnide hydrochloride, procedure A.IV. which comprises subjecting Form B dorzolamide hydrochloride to a heat treatment at a temperature
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) between 15 ° C and 100 ° C, for a period of at least 4 hours, depending on the temperature (the higher the temperature, the shorter the treatment time).
  • Form B is heated at 45 ° C, in an open crucible, for 60 days (Example 13) to obtain Form A of dorzolamide hydrochloride
  • Form B of doizolarnide hydrochloride which contains a crystallization water molecule in the crystalline structure, it can be obtained by crystallization from the free amine (dorzolamide base) in ethyl acetate with a water content of approximately 1%, by adding the necessary amount of a solution of hydrogen chloride, for example, a saturated solution of hydrogen chloride in ethyl acetate.
  • the invention provides a method for obtaining Form B dorzolamide hydrochloride, BL procedure, which comprises reacdoning hydrogen chloride with a solution of dorzolamide base in a mixture of ethyl acetate and water, wherein The final water content in the reaction medium is 1% (w / w).
  • the dorzolamide base is dissolved in a mixture containing ethyl acetate and 1% (w / w) of water (Example 14).
  • Hydrogen chloride is added in organic or aqueous soludon.
  • the condition that the final water content in the reaction medium should be 1% (w / w) must be taken into account.
  • the hydrogen chloride is added in the form of a solution of hydrogen chloride in an organic solvent, such as a saturated solution of hydrogen chloride in ethyl acetate (Example 14).
  • the amount of hydrogen chloride added must be at least equimolar with respect to the amount of initial free dorzolamide base.
  • the invention provides an alternative procedure for obtaining Form B dorzolamide hydrochloride, procedure B.H- which comprises crystallizing dorzolamide hydrochloride in a mixture containing ethyl acetate and 1% (w / w) of water.
  • the invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a polymorphic form of doi-zolamide hydrochloride, selected from Form A, Form B, and mixtures thereof, together with a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
  • the pharmaceutical composition of the present invention will be adapted for administration by ophthalmological route, in the form of eye drops, although other pharmaceutical forms of administration by other routes (oral, nasal, parenteral, etc.) are not ruled out.
  • a review of the different pharmaceutical forms of drug administration and its preparation can be found in the book 'Treaty of Galenic Pharmacy', by C. Faul ⁇ i Trillo, I to Edidón, 1993, Luzán 5, SA of Edidones.
  • dorzolamide is an inhibitor of carbonic anhydrase, which reduces the level of aqueous humor and, consequently, intraocular pressure. Therefore, in another aspect, the invention relates to the use of a polymorphic form of dorzolamide hydrochloride, selected from Form A, Form B and mixtures thereof, in the preparation of a medicament suitable for the treatment of ocular hypertension. .
  • the invention is related to a method for the treatment of an animal or an individual with intraocular hypertension, in need of treatment, which comprises applying to said animal or individual a therapeutically effective amount of a polymorphic form of dorzolamide hydrochloride. selected between Form A, Form B and their mixtures.
  • Example 1 describes the dorzolamide hydrochloride obtained, while Examples 2-13 describe the form A dorzolamide hydrochloride Form, and Example 14 describes the form B form of dorzolamide hydrochloride
  • Examples 2 to 13 describe the obtaining of Form A.
  • the IR, DSC and DRX studies of the products obtained confirmed that it was Form A.
  • the pH of the solution is adjusted to 3.5-3.6 dripping on the prepared solution, the amount of a saturated solution of hydrogen chloride in ethyl acetate, maintaining the temperature between 20 and 25 ° C.
  • the resulting solution is distilled under vacuum until all the water is removed from the medium, replenishing the necessary organic solvent. It is kept 30 minutes with gentle agitation.
  • the solid obtained is filtered in vacuo and washed with ethyl acetate (4x 5 ml).
  • the wet cake is dried in vain until it reaches a constant weight while maintaining the constant temperature between 20 and 25 ° C. Once dry, it is stored cold at a temperature below 4 ° C and tightly closed.
  • EXAMPLE 3 A solution of dorzolamide base (0.55 g, 0.0017 mol) in 25 ml of ethyl acetate is prepared, and the pH is adjusted to 3.5-3.6 by dripping on the solution the amount of acid added 35% hydrochloric. The crude is concentrated to dryness. The product is dried in vacuum until constant weight. Once dry, it is stored cold at a temperature below 4 ° C and tightly closed.
  • EXAMPLE 4 10 g of dorzolamide hydrochloride are dissolved in 100 ml of water-saturated ethyl acetate. The suspension is heated to reflux and the amount of water necessary to reach total dissolution is added. Once the entire product has dissolved, the ethyl acetate / water azeotrope is distilled until the medium is completely purified, replenishing the necessary amount of ethyl acetate to recover the initial volume. It cools in about 2 hours to room temperature and is maintained for 30 minutes with gentle agitation. The solid thus obtained is filtered under vacuum and washed with ethyl acetate (4 x 5 ml).
  • the wet cake is dried in a vacuum until it reaches a constant weight while maintaining the constant temperature between 20-25 ° C. Once dry it is stored cold at a temperature below 4 ° C and tightly closed.
  • a solution of dorzolamide base (2 g), in water-saturated ethyl acetate (100 ml, 3.3% water) is prepared and stirred until completely dissolved. It is then heated to a constant temperature of 45 ° C.
  • the pH of the solution is adjusted to 3.5-3.6, dripping a sufficient amount of 35% hydrochloric acid on the solution, keeping the temperature constant.
  • the solid thus obtained is filtered in vacuo and washed with ethyl acetate (4 x 5 ml).
  • the wet cake is dried under vacuum until it reaches a constant weight while maintaining the constant temperature between 20-25 ° C. Once dry, it is stored cold at a temperature below 4 ° C and tightly closed.
  • a solution of doizolamide base (2 g), in water-saturated ethyl acetate (100 ml, 3.3% water) is prepared and stirred until completely dissolved. Then, it is heated until it reaches a constant temperature of 45 ° C.
  • the pH of the solution is adjusted to 3.5-3.6 by dripping the amount of 35% hydrochloric acid dripping over the solution, keeping the temperature constant. Once the pH has been adjusted, it is maintained for 30 minutes with gentle agitation.
  • the solid thus obtained is filtered in vacuo and washed with ethyl acetate (4 x 5 ml).
  • the wet cake is dried in a vacuum until it reaches a constant weight while maintaining the constant temperature between 20-25 ° C. Once dry it is stored cold at a temperature below 4 ° C and tightly closed.
  • EXAMPLE 7 It is prepared following the procedure of Example 6, but adjusting the temperature to
  • a dorzolamide base solution (2 g), in ethyl acetate (200 ml) is prepared, stirred until completely dissolved.
  • the pH of the solution is adjusted to 3.5-3.6 dripping on the
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26 Dissolve enough 35% hydrochloric acid, keeping the temperature constant at 20-25 ° C. Once the pH is adjusted, it is kept thirty minutes with gentle agitation. The so obtained is filtered in vacuo and washed with ethyl acetate (4.5 ml).
  • the wet cake is dried in a vacuum until it reaches a constant weight while maintaining the constant temperature between 20-25 ° C. Once dry it is stored cold at a temperature below 4 ° C and tightly closed.
  • the wet cake is dried under vacuum until it reaches a constant weight while maintaining the constant temperature between 20-25 ° C. Once dry it is stored cold at a temperature below 4 ° C and tightly closed.
  • the wet cake is dried under vacuum until it reaches a constant weight while maintaining the constant temperature between 20-25 ° C. Once dry it is stored cold at a temperature below 4 ° C and tightly closed.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26 The wet cake is dried under vacuum until it reaches a constant weight while maintaining the constant temperature between 20-25 ° C. Once dry it is stored cold at a temperature below 4 ° C and tightly closed.
  • Example 14 describes obtaining Form B dorzolamide hydrochloride
  • EXAMPLE 14 A solution of dorzolamide base (2 g), in ethyl acetate with a percentage of water of 1% (10 ml, 1% water) is prepared, stirred until completely dissolved. The pH of the solution is adjusted to 3.5-3.6 by dripping on the previously prepared solution, the amount of saturated hydrogen chloride dissolved in ethyl acetate, maintaining the temperature between 20 and 25 ° C. Once the pH is adjusted, it is maintained with gentle agitation. The method thus obtained is filtered in vacuo and washed with ethyl acetate (4x 5 ml).
  • the wet cake is dried at a constant temperature and below 20 ° C, until it reaches a constant weight. Once dry it is stored cold at a temperature below 4 ° C and tightly closed.

Abstract

Se describe una forma polimórfica de clorhidrato de dorzolamida sustancialmente exenta de agua y otra que contiene una molécula de agua de cristalización, que han sido caracterizadas por IR, DSC y DRX. Dichas formas polimórficas pueden obtenerse por cristalización en un disolvente orgánico a partir de la dorzolamida base por adición de una disolución de cloruro de hidrógeno. El parámetro que gobierna la obtención de una forma polimórfica u otra es la concentración de agua en el medio. Las composiciones farmacéuticas son útiles para el tratamiento de la hipertensión ocular.

Description

FORMAS POLIMÓRFICAS DE CLORHIDRATO DE DORZOLAMIDA, SU OBTENCIÓN Y CO-MPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LAS CONTIENEN
CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a formas polimórficas de clorhidrato de dorzolamida, a procedimientos para su obtención y a composiciones farmacéuticas que las contienen.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La doi-zolamida (D.C.L) [(4S,6S)-5,6-di dro-4-(etil--mino)-6-metil-4H-tieno[2,3-b] tíopiran-2-su-fonamida 7,7-dióxido] es una sulfonamida aromática sustituida útil para el tratamiento de la hipertensión ocular.
La síntesis de la dorzolamida, tanto en forma racé ica como de sus estereoisómeros, y de sus sales farmacéuticamente aceptables, tales como el clorhidrato de dozolamida, se describe en la patente europea EP 0 296 879. En dicha patente también se describe la utilización de ese compuesto en combinación con un agente bloqueante β-adrenérgico, para el tratamiento de la hipertensión intraocular. Aunque la forma farmacéutica de administración de clorhidrato de doi-zolamida de uso más extendido es la solución oftalmológica, en dicha patente europea se describen otras formas de administración, por ejemplo, formas de administración por vía oral, tales como compr nidos, cápsulas o equivalentes, formas de adi-ninistración nasal, tales como los sprays nasales, o formas de administración por vía parenteral, tales como preparaciones estériles inyectables, en las cuales el factor del polimorfismo adquiere particular relevancia
Como es conocido, las diferentes estructuras cristalinas que puede presentar un compuesto conducen a una variación en sus parámetros físico-químicos, por ejemplo, estabilidad, velocidad de disolución, punto de fusión, etc., los cuales están directamente relacionados con la forma cristalina de los compuestos polimórficos. Esta variación en las propiedades del compuesto se traduce en una diferente biodísponibilidad del mismo, especialmente en aquellos casos en los que el principio activo se administra en fase sólida.
Además, desde el punto de vista farmacéutico, es muy importante disponer de formas OTstalinas únicas para preparar formas farmacéuticas que cumplan las especificaciones requeridas de producto farmacéutico puro. La obtención de formas cri-stalinas únicas soluciona los problemas de falta de reproducibi-idad y de biodisponibüidad diferente que presentan las formas faπnacéuticas cuando se utilizan mezclas de polimorfos.
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) Existe, por tanto, la necesidad de disponer de formas polimórficas puras de dorzolamida, así como de procedimientos que conduzcan a su obtención de forma inequívoca y reproducible, para la preparación de formas farmacéuticas que contengan una única forma polimórfica y cumplan los requisitos demandados por la industria farmacéutica. La solución proporcionada por la presente invención se basa en que los inventores han observado que, dependiendo de las condiciones de cristalización del clorhidrato de dorzolamida, se obtienen formas polimórficas distintas que difieren en sus espectros de infrarrojos (IR), en sus exotermias por calorimetría diferencial de barrido (DSC) y en sus difractogramas de rayos X (DRX). Por tanto, en un aspecto la invención se relaciona con nuevas formas polimórficas de clorhidrato de dorzolamida, denominadas Forma A y Forma B en esta descripción, identificadas y caracterizadas por IR, DRX y DSC.
En otro aspecto, la invención se relaciona con unos procedimientos para la preparación, de forma inequívoca y reproducible, de dichas formas polimórficas puras de clorhidrato de dorzolamida.
En otro aspecto, la invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende una forma polimórfica de clorhidrato de dorzolamida. seleccionada entre la Forma A, la Forma B, y sus mezclas, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la invención se relaciona con el empleo de una forma polimórfica de clorhidrato de dorzolamida seleccionada entre la Forma A, la Forma B, y sus mezclas, en la elaboración de un medicamento adecuado para el tratamiento de la hipertensión ocular.
En otro aspecto, la invención se relaciona con un método para el tratamiento de un animal o de un individuo con hipertensión intraocular, en necesidad de tratamiento, que comprende aplicar a dicho animal o individuo una cantidad terapéuticamente efectiva de una forma polimórfica de clorhidrato de dorzolamida seleccionada entre la Forma A, la Forma B, y sus mezclas.
BREVE DESCRIPαÓN DE LAS FIGURAS
La Figura 1 es una gráfica que muestra el espectro de absorbencia de infrarrojos (GR) de la forma polimóri-ica de clorhidrato de doi-zolamida denominada Forma A realizado en pastilla de bromuro potásico, en un espectrofotómetro de in-frarrojos con transformada de Fourier (FT-
IR) Perkin-Elmer 1600. En el ge de ordenadas se representa la transmitancia y en el eje de abscisas el número de ondas (cm"1).
La Figura 2 es una gráfica que muestra la exoter ia por calorimetría diferencial de
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26 barrido (DSC) de la forma polimórfica de clorhidrato de dorzolamida denominada Forma A. En el eje de ordenadas se representa la energía absorbida o transmitida por unidad de tiempo (mW) y en el eje de abscisas la temperatura (°C) y el tiempo (minutos).
La Figura 3 es una gráfica que muestra el espectro de difracción de polvo de Rayos X (DRX) de la forma polimórfica de clorhidrato de dorzolamida denominada Forma A, obtenido a λ = 1,5406 angstrom, usando una fuente de radiación CuKαi, 40 kV y 30 niA (equipo Debye-
Scherrer INEL CPS-120). En el eje de ordenadas se representan los impulsos y en el eje de abscisas el ángulo 2Θ.
La Figura 4 es una gráfica que muestra el espectro de absorbencia de infrarrojos R) de la forma polimórfica de clorhidrato de dorzolamida denominada Forma B realizado en pastilla de bromuro potásico en un espectrofotómetro FT-IR Perkin-Elmer 1600. En el ge de ordenadas se representa la transmitancia y en el eje de abscisas el número de ondas (cm"1).
La Figura 5 es una gráfica que muestra la exotermia por calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la forma polimórfica de clorhidrato de dorzolamida denominada Forma B. En el eje de ordenadas se representa la energía absorbida o transmitida por unidad de tiempo (mW) y en el eje de abscisas la temperatura (°C) y el tiempo (minutos).
La Figura 6 es una gráfica que muestra el espectro de difracción de polvo de Rayos X
(DRX) de la forma polimóifica de clorhidrato de dorzolamida denominada Forma B, obtenido a λ = 1,5406 angstrom, usando una fuente de radiación CuKαi, 40 kV y 30 mA (equipo Debye- Scherrer INEL CPS-120). En el eje ordenadas se representan los impulsos y en el ge de abscisas el ángulo 2Θ.
La Figura 7 muestra la comparación entre los espectros de absorbancia de infrarrojos
(IR) de las formas polimórficas de clorhidrato de dorzolamida denominadas Forma A y Forma
B, realizados en pastilla de bromuro potásico, en un espectrofotómetro FT-IR Perkin-Elmer 1600. En el eje de ordenadas se representa la transmitancia y en el eje de abscisas el número de ondas (cm"1).
La Figura 8 muestra la comparación entre los espectros de absorbancia de in-frarrojos
(DR) de las formas polimórficas de clorhidrato de dorzolamida denominadas Forma A y Forma
B, realizados en suspensión en Nújol, en un espectrofotómetro FT-1R Per- n-Elmer 1600. En el ej e de ordenadas se representa la transmitancia y en el ge de abscisas el número de ondas
(cm-1).
La Figura 9 es una gráfica que muestra el espectro de difracción de polvo de Rayos X (DRX) de una mezcla de las formas polimórficas de clorhidrato de dorzolamida denominadas Forma A y Forma B, obtenido a λ = 1,5406 angstrom, usando una fuente de radiación CuKαl5
HOJA DE SUSTITUCIÓN REGLA 26 40 kV y 30 mA (equipo Debye-Scherrer INEL CPS-120). En el eje de ordenadas se representan los impulsos y en el eje de abscisas el ángulo 2Θ.
La Figura 10 es una gráfica que muestra el espectro de difracción de polvo de Rayos X (DRX) de una mezcla de las formas wlimórficas de clorhidrato de dorzolamida denominadas Forma A y Forma B que aparece en la Figura 9. En el eje de ordenadas se representan los impulsos y en el eje de abscisas el ángulo 2Θ.
)
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
En un primer aspecto la invención proporciona unas formas polimórficas de clorhidrato de dorzolamida, denominadas, en adelante, Forma A y Forma B, en fruición de que estén sustancia-mente exentas de agua o no.
La Forma A es una forma cristalina sustancia-mente exenta de agua (anhidra) y disolvente, tal y como ha sido comprobado por técnicas convencionales, como por ejemplo, cromatografía de gases y valoración frente al reactivo de Karl Fischer. En el sentido utilizado en esta descripción, la expresión "sustandálmente exenta de agua y disolvente" significa que tiene un contenido en agua inferior al 0,5% en peso y un contenido en disolventes residuales inferior al 0,5% en peso.
La Forma A ha sido caracterizada por su espectro de absorción de infrarrojos (IR), su exotermia por calorimetría diferencial de barrido (DSC) y su difractograma de rayos X (DRX). La Forma A exhibe un espectro de infrarrojos DR en pastillas de bromuro potásico sustancia-mente similar al mostrado en la Figura 1, que posee bandas significativas a aproximadamente 3369, 3115, 3070, 3044, 2935, 2786, 2689, 2452, 1588, 1534, 1446, 1417, 1409, 1384, 1343, 1305, 1209, 1156, 1131, 1076, 1022, 992, 886, 741, 700, 643, 604, 567, 562, 508, 475 y 409 cm . El registro de la exotermia por calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la Forma A presenta un máximo a 275°C aproximadamente, que corresponde al fenómeno endotérmico de fusión de la Forma A a elevada temperatura (véase la Figura 2). El registro de exotermia por DSC se realizó en vaso cerrado, a una temperatura comprendida entre 25°C y 320°C, con una velocidad de calentamiento de 10°C/min, en un equipo Mettler Toledo Star System. La Forma A presenta un difractograma de rayos X (DRX) sustancialmente similar al mostrado en la Figura 3, con picos característicos a 9,6, 14,7, 20,2, 22,8 y 25,3 grados 2 theta (2Θ), usando una fuente de radiación CuKα!, 40 kV y 30 mA (equipo Debye-Scherrer INEL CPS-120).
HOJA DE SUSTITUCIÓN REGLA 26 De forma más concreta, el DRX de la Forma A (véase la Figura 3) presenta las características que se enumeran en la Tabla 1.
Tabla 1 Características del DRX de la Forma A
Secuencia 2Θ Distancia(d) Intensidadrelativa
1 9,657 9,1514 100,00
2 13,932 6,3516 42,25
3 14,774 5,9912 29,86
4 16,980 5,2174 66,98
5 17,562 5,0458 11,47
6 18,150 4,8837 42,55
7 20,175 4,3980 52,23
8 20,679 4,2918 33,22
9 21,286 4,1708 12,89
10 21,790 4,0755 16,37
11 22,254 3,9915 10,51
12 22,869 3,8856 64,64
13 23,976 3,7086 29,64
14 25,369 3,5080 32,88
15 25,886 3,4391 6,74
16 27,800 3,2065 52,89
17 28,169 3,1654 53,77
18 28,550 3,1240 19,41
19 29,126 3,0635 16,11
20 29,850 2,9908 18,51
21 30,224 2,9547 19,07
22 30,678 2,9120 6,52
23 31,303 2,8552 3,36
24 32,575 2,7466 20,27
25 33,055 2,7078 6,18
26 34,120 2,6257 22,47
27 34,936 2,5662 22,95
HOJA DE SUSTITUCIÓN REGLA 26 28 35,590 2,5205 5,84
29 36,030 2,4907 10,89
30 37,557 2,3929 15,81
31 38,538 2,3342 3,92
32 39,431 2,2834 10,23
La Forma B es una forma cristalina sustancia-mente exenta de disolvente, tal y como ha sido comprobado por técnicas convencionales, como por ejemplo, cromatografía de gases, que lleva asociada una molécula de agua de cristalización. Efectivamente, la valoración frente al reactivo de Karl Fischer pone de manifiesto un porcentaje de agua de 4,5% (p/p), que equivale sustancia-mente a un mol de agua por mol de clorhidrato de dorzolamida, y, por lo tanto, la Forma B es un monohidrato. En el sentido utilizado en esta descripción, la expresión "sustancia-mente exenta de disolvente" significa que tiene un contenido en disolventes residuales inferior al 0,5% en peso. La Forma B ha sido caracterizada por su espectro de absorción de in-frarrojos (IR), su exotermia por calorimetría diferencial de barrido (DSC) y su difractograma de rayos X (DRX).
La Forma B exhibe un espectro de infrarrojos (IR) en pastillas de bromuro potásico sustancia-mente similar al mostrado en la Figura 4, que posee bandas significativas a aproximadamente 3606, 3536, 330, 3092, 2977, 1613, 1557, 1455, 1351, 1298, 1164, 1138, 1079, 1031, 990, 924, 887, 686, 615, 561, 541 y 530 cm .
El estudio de la exotermia por calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la Forma B, que se realizó en vaso cerrado, a una temperatura comprendida entre 25°C y 320°C, con una velocidad de calentamiento de 10°C/min, en un equipo Mettler Toledo Star System, presenta tres máximos (véase la Figura 5): el primero a 107°C aproximadamente, que es una transición endotérmica, y se corresponde con la pérdida de una molécula de agua; el segundo a 197°C aproximadamente, que es una transición exotérmica, y se corresponde con un fenómeno de transición monotrópico sólido-sólido de la Forma B a la Forma A; y el tercero a 274°C aproximadamente, correspondiente al fenómeno endotérmico de fusión de la Forma B a elevada temperatura.
La Forma B presenta un difractograma de rayos X (DRX) sustancia-mente similar al
HOJA DE SUSTITUCIÓN REGL mostrado en la Figura 6, con picos característicos a 9,6, 14,7, 20,2, 22,8 y 25,3 grados 2 theta (2Θ), usando una fuente de radiación CuKαi, 40 kV y 30 mA (equipo Debye-Scherrer INEL CPS-120).
De forma más concreta, el DRX de la Forma B (véase la Figura 6) presenta las características que se enumeran en la Tabla 2.
Tabla 2 Características del DRX de la Forma B
Secuencia 2Θ Distancia(d) Intensidadrelativa
1 8,959 9,8625 5,47
2 11,160 7,9221 50,65
3 13,263 6,6704 4,85
4 13,997 6,3223 10,76
5 14,982 5,9084 5,04
6 15,731 5,6287 6,92
7 16,376 5,4085 5,02
8 16,829 5,2639 8,13
9 18,082 4,9020 31,14
10 19,136 4,6342 23,55
11 19,510 4,5463 8,85
12 20,443 4,3409 9,82
13 20,711 4,2852 10,60
14 21,474 4,1348 4,72
15 23,434 3,7932 100,00
16 24,989 3,5605 5,44
17 26,165 3,4031 11,75
18 26,597 3,3488 7,92
19 27,530 3,2374 13,18
20 28,072 3,1760 7,98
21 28,668 3,1114 5,18
22 29,889 2,9870 11,52
23 30,566 2,9224 18,40
24 31,367 2,8495 4,23
HOJA DE SUSTITUCIÓN REGLA 26 i 3
25 32,278 2,7712 4,99
26 33,543 2,6695 6,90
27 34,738 2,5803 3,07
28 35,423 2,5320 3,84
29 36,290 2,4735 6,23
30 36,700 2,4468 4,11
31 37,371 2,4044 8,89
32 38,783 2,3200 5,87
33 39,735 2,2666 3,43
A la vista de los datos analíticos previamente mencionados, se puede afirmar que la Forma A y la Forma B son dos formas polimórficas cristalinas diferentes de clorhidrato de dorzolamida. Desde el punto de vista cristalino de las dos formas polimórficas aisladas, la Forma B
(monohidrato) evoluciona por pérdida de la molécula de agua de cristalización que lleva asociada hacia la Forma A, independientemente de las condiciones de presión y temperatura. Este fenómeno se conoce como polimorfismo monotrópico en el que, independientemente de las condiciones y de forma irreversible, la forma polimórfica menos estable evoluciona hacia la más estable.
Los estudios por IR, realizados tanto en pastilla de bromuro potásico como en suspensión en nújol, han proporcionado resultados equivalentes y permiten diferenciar ambas formas polimórficas de clorhidrato de dorzolamida.
Efectivamente, la espectroscopia de infrarrojos (IR) es una herramienta muy útil para diferenciar entre ambas formas polimórficas A y B, incluso cuando hay mezclas de las mismas, puesto que aparecen bandas muy claras y características de cada una de ellas en longitudes en las que no aparece ninguna banda de la otra forma polimórfica [véase la Figura 7 Q-R, mezcla de Forma A y Forma B, en pastilla de bromuro potásico) y la Figura 8 (IR, mezcla de Forma A y Forma B, en suspensión en nújol)]. Así, por g'emplo, la banda de 3370 cm"1, característica de la Forma A, se diferencia claramente de las bandas de 3606, 3536 y 330 cm-1 características de la Forma B.
La caracterización por difracción de rayos X en polvo de las formas polimórficas A y B es también significativamente diferente, lo que pone de manifiesto la existencia de dos formas polimórficas distintas. Como es conocido, los estudios con rayos X constituyen la mejor
HOJA DE SUSTITUCIÓN REGLA 26 herramienta para diferenciar entre dos formas polimórficas y d erminar la existencia de mezclas de formas polimórficas, puesto que cada forma polimórfica tiene difracciones distintas y características y, por tanto, puede identificarse inequívocamente cada una de dichas formas polimórficas y deteπninar la existencia de mezclas de las mismas. Además, esta técnica es cuantitativa y permite cuantificar la cantidad de cada una de las formas polimórficas presentes en una mezcla de ambas formas polimórficas.
Al comparar los DRX en polvo de las Formas A y B (Figuras 3 y 6, Tablas 1 y 2) se observa que existen difracciones en una de las formas polimórficas que caen en una zona donde no hay difracciones de la otra forma polimórfica. Así, por g'emplo, una difracción muy intensa en la Forma A es la correspondiente a un valor del ángulo 2Θ de 9,65, que no coincide con ninguna difracción de la Forma B que, en esa zona, tiene 2 difracciones, una a un valor del ángulo 2Θ de 8,95 y otra a 11,16. Asimismo, la difracción a un valor del ángulo 2Θ de 11,16 de la Forma B cae en una zona donde no hay ninguna difracción de la Forma A y, por tanto, puede utilizarse para identificar una mezcla de formas polimórficas. En las Figuras 9 y 10 se muestra el DRX en polvo obtenido para una mezcla de las dos formas polimórficas, Forma A y Forma B, en un caso en el que la Forma A es minoritaria frente a la Forma B. En dichas Figuras 9 y 10 se distingue la superposición de los difractogramas individuales y se pone de manifiesto la presencia de las Formas A y B.
Asimismo, los espectros de RMN de 1H y de 13C de una mezcla de ambas Formas A y B de clorhidrato de dorzolamida, en estado sólido, evidencian que se tratan de formas polimórficas del mismo compuesto químico (datos no mostrados). La pureza de ambas formas polimórficas puede comprobarse por técnicas convencionales, por gemplo, por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC).
Las formas polimórficas de clorhidrato de dorzolamida (Formas A y B) proporcionadas por esta invención representan un gemplo clásico de polimorfismo monotrópico, puesto que una de ellas, la menos estable (Forma B), se transforma en la más estable (Forma A) independientemente de las condiciones de presión y temperatura Ambas formas polimórficas han sido caracterizadas utilizando técnicas convencionales de modo que un experto en la materia puede identificar sin problemas cada una de ellas o una mezcla de las mismas. En otro aspecto, la invención proporciona unos procedimientos para la obtención, de forma inequívoca y reproducible, de las formas polimórficas de clorhidrato de dorzolamida proporcionadas por esta invención (Formas A y B).
Numerosos ensayos realizados por los inventores han puesto de manifiesto que, en función de las condiciones de cristalización, se puede obtener cada una de las formas
HOJA DE SUSTITUCIÓN REGLA polimórficas (A o B) de clorhidrato de doi-zolamida de forma independiente o bien una mezcla de ambas.
En general, las Formas A y B de clorhidrato de dorzolamida pueden obtenerse por cristalización en un disolvente orgánico a partir de la dorzolamida base por adición de una disolución de cloruro de hidrógeno. So rendentemente, el parámetro que gobierna la obtención de una forma polimórfica u otra es la concentración de agua en el medio. Además, soφrendentemente, se ha encontrado que la Forma A (anhidra) se obtiene en condiciones de cristalización con exceso de agua en el medio mientras que la Forma B (monohidrato) se obtiene con bajas concentraciones de agua en el medio. Por tanto, la obtención de una forma polimórfica u otra, o de una mezcla de ambas, depende directamente de la concentración de agua en el medio (parámetro crítico del proceso de cristalización de una u otra forma polimórfica).
En general, los porcentajes que se indican en esta descripción se refieren a porcentaje en peso/peso (p/p) salvo que se indique otra cosa La Forma A, que está sustancia-mente exenta de agua, puede obtenerse, por ejemplo, por cristalización a partir de dorzolamida base en un medio de reacción que comprende acetato de etilo, opcionalmente junto con agua, por adición de la cantidad necesaria de una disolución acuosa u orgánica de cloruro de hidrógeno, con la condición de que el contenido final en agua presente en el medio de reacción es distinto al 1% (p/p). La Forma A también puede obtenerse por técnicas convencionales de recristalización en diferentes disolventes orgánicos, por ejemplo, metanol, isopropanol, n-propanol o acetato de etilo saturado con agua, o en agua, a partir del hidrocloruro de dorzolamida previamente preparado.
De forma más concreta, la invención proporciona un procedimiento para la obtención de la Forma A de clorhidrato de dorzolamida, procedimiento A.L que comprende hacer reaccionar cloruro de hidrógeno con una solución de dorzolamida base en acetato de etilo o en acetato de etilo y agua, en donde el contenido final en agua en el medio de reacción es diferente del 1% (p/p). Para obtener la Forma A, la cantidad de agua presente en el medio puede ser superior o inferior al 1% (p/p), pero no del 1% (p/p).
El procedimiento A.I comprende disolver la dorzolamida base en acetato de etilo o en una mezcla de acetato de etilo y agua En una realización particular, la dorzolamida base se disuelve en acetato de etilo (Ejemplos 3 y 9). En otra realización particular, la dorzolamida base se disuelve en acetato de etilo saturado de agua (Ejemplos 2, 5, 6, 7 y 8). El acetato de etilo se satura con una cantidad de agua del 3,3% aproximadamente, que es la cantidad máxima de agua que puede disolverse en el acetato de etilo sin que se produzca una mezcla heterogénea
HOJA DE SUSTITUCIÓN REGLA 26 El cloruro de hidrógeno se añade en solución orgánica o acuosa En cualquier caso se debe tener presente la condición de que el contenido final en agua en el medio de reacdón, que comprende el disolvente de la soludón de dorzolamida base y el disolvente de la disoludón de cloruro de hidrógeno, sea diferente al 1% p/p). En una realizadón particular, el cloruro de hidrógeno se añade en forma de una disoludón de cloruro de hidrógeno en un disolvente orgánico, tal como acetato de etilo (Ejemplo 2). En otra realizadón particular, el cloruro de hidrógeno se añade en forma de una soludón de cloruro de hidrógeno en agua, por ejemplo, en una soludón acuosa al 35% (Ejemplos 3, 5, 6, 7, 8, 9).
La cantidad de cloruro de hidrógeno que se añade debe ser, al menos, equimolar con respecto a la cantidad de dorzolamida base Ubre -nidal, con el fin de asegurar que la totalidad de la dorzolamida base libre presente inidalmente en el medio de reacción se transforme en el clorhidrato de dorzolamida Cuando la totalidad de la dorzolamida base se ha convertido en clorhidrato de dorzolamida, el pH de la disolución de dorzolamida alcanza un valor de 3,5-3,6.
La invención propordona un procedimiento alternativo para la obtención de la Forma A de clorhidrato de dorzolamida, procedimiento A.IL que comprende cristalizar el clorhidrato de dorzolamida en un disolvente selecdonado entre un alcohol sustandalmente exento de agua yagua
En prindpio, cualquier alcohol sustancialmente exento de agua puede ser utilizado para la puesta en práctica del procedimiento A.H. En el sentido utilizado en esta descripdón, la expresión "alcohol sustandalmente exento de agua" significa que tiene un contenido en agua inferior al 0,5% en peso. En una realizadón particular, dicho alcohol sustancia-mente exento de agua se selecdona entre metanol e isopropanol (Ejemplos 10 y 11) o n-propanol. En otra realización particular, el clorhidrato de dorzolamida se disuelve en agua (Ejemplo 12).
La invención propordona otro procedimiento alternativo para la obtendón de la Forma A de clorhidrato de dorzolamida, procedimiento A.DL que comprende cristalizar el clorhidrato de dorzolamida en acetato de etilo saturado con agua El objetivo del procedimiento A.UI es disolver el clorhidrato de dorzolatnida en acetato de etilo saturado con agua y, a continuadón, eliminar todo el agua del medio, destilando la cantidad necesaria de disolvente o reponiéndolo si friera necesario, de modo que al final la cantidad de agua en el medio sea prácticamente nula Posteriormente, se dg'a enfriar la disoludón hasta temperatura ambiente, se mantiene bajo agitadón y la Forma A (sólido) se aisla por filtradón (Ejemplo 4).
La invendón también propordona otro procedimiento alternativo para la obtendón de la Forma A de clorhidrato de dorzolarnida, procedimiento A.IV. que comprende someter a la Forma B de clorhidrato de dorzolamida a un tratamiento térmico a una temperatura
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) comprendida entre 15°C y 100°C, durante un periodo de tiempo de, al menos, 4 horas, dependiendo de la temperatura (a mayor temperatura menor tiempo de tratamiento). En una realización particular la Forma B se calienta a 45°C, en crisol abierto, durante 60 días (Ejemplo 13) para obtener la Forma A de clorhidrato de dorzolamida La Forma B de clorhidrato de doizolarnida, que contiene una molécula de agua de cristalización en la estructura cristalina, puede obtenerse por cristalizadón a partir de la amina libre (dorzolamida base) en acetato de etilo con un contenido en agua del 1% aproximadamente, por adidón de la cantidad necesaria de una disolución de cloruro de hidrógeno, por ejemplo, una disoludón saturada de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo. De forma más concreta, la invendón propordona un procedimiento para la obtendón de la Forma B de clorhidrato de dorzolamida, procedimiento B.L, que comprende hacer reacdonar cloruro de hidrógeno con una solución de dorzolamida base en una mezcla de acetato de etilo y agua, en donde el contenido final en agua en el medio de reacdón es del 1% (p/p). En una realizadón particular, la dorzolamida base se disuelve en una mezcla que contiene acetato de etilo y 1% (p/p) de agua (Ejemplo 14).
El cloruro de hidrógeno se añade en soludón orgánica o acuosa En cualquier caso se debe tener presente la condición de que el contenido final en agua en el medio de reacción sea del 1% (p/p). En una realizadón particular, el cloruro de hidrógeno se añade en forma de una disolución de cloruro de hidrógeno en un disolvente orgánico, tal como una soludón saturada de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (Ejemplo 14).
La cantidad de cloruro de hidrógeno que se añade debe ser, al menos, equimolar con respecto a la cantidad de dorzolamida base libre inicial.
La invendón propordona un procedimiento alternativo para la obtendón de la Forma B de clorhidrato de dorzolamida, procedimiento B.H- que comprende cristalizar el clorhidrato de dorzolamida en una mezcla que contiene acetato de etilo y 1 % (p/p) de agua
En otro aspecto, la invendón proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma polimórfica de clorhidrato de doi-zolamida, selecdonada entre la Forma A, la Forma B, y sus mezclas, junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En general, la composidón farmacéutica de la presente invendón estará adaptada para su administradón por vía oftalmológica, en forma de colirios, aunque no se descartan otras formas farmacéuticas de aάministradón por otras vías (oral, nasal, parenteral, etc.). Una revisión de las distintas formas farmacéuticas de administradón de fármacos y de su preparadón puede encontrarse en el libro 'Tratado de Farmacia Galénica", de C. Faulí i Trillo, Ia Edidón, 1993, Luzán 5, S.A. de Edidones.
HOJA DE SUSTITUCIÓN REGLA 26 Como es conocido, la dorzolamida es un inhibidor de la anhidrasa carbónica por lo que disminuye la secredón de humor acuoso y, consecuentemente, la presión intraocular. Por tanto, en otro aspecto, la invención se reladona con el empleo de una forma polimórfica de clorhidrato de dorzolamida, selecdonada entre la Forma A, la Forma B y sus mezclas, en la elaboradón de un medicamento adecuado para el tratamiento de la hipertensión ocular.
En otro aspecto, la invendón se reladona con un método para el tratamiento de un animal o de un individuo con hipertensión intraocular, en necesidad de tratamiento, que comprende aplicar a dicho animal o individuo una cantidad terapéuticamente efectiva de una forma polimórfica de clorhidrato de dorzolamida selecdonada entre la Forma A, la Forma B y sus mezclas.
Los siguientes gemplos ilustran la invención y no deben ser considerados como limitativos de la misma El Ejemplo 1 describe la obtendón de clorhidrato de dorzolamida, mientras que los Ejemplos 2-13 describen la obtendón de la Forma A del clorhidrato de dorzolamida, y el Ejemplo 14 describe la obtendón de la Forma B del clorhidrato de dorzolamida
I. Obtención del clorhidrato de dorzolamida
EJEMPLO 1 El clorhidrato de (4S,6S)-5,6-cli--ddro-4-(etüam--no)-6-metil-4H-tieno[2,3-b] tioρiran-2- sulfonamida 7,7-dióxido:
Figure imgf000014_0001
se prepara disolviendo 0,55g, (0,0017 moles) de dorzolamida base en 25 mi acetato de etilo, y se ajusta el pH a 3,5-3,6 con áddo clorhídrico 35%. El bruto se concentra a sequedad, obteniéndose 0,62 g (95%) de clorhidrato de dorzolamida, con un poder rotatorio α = -8,3°.
π. Obtención de la Forma A del clorhidrato de dorzolamida
Los Ejemplos 2 a 13 describen la obtendón de la Forma A. Los estudios por IR, DSC y DRX de los productos obtenidos confirmaron que se trataba de la Forma A.
HOJA DE SUSTITUCIÓN REGLA 26 EJEMPLO 2
Se prepara una disolución de dorzolamida base (2 g), en acetato de etilo saturado de agua (100 mi, 3,3% de agua), y se agita hasta disolución total. El pH de la disolución se ajusta a 3,5-3,6 goteando sobre la disolución preparada, la cantidad sufidente de una disoludón saturada de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo, manteniendo la temperatura entre 20 y 25°C. Una vez ajustado el pH, la disoludón resultante se destila a vacío hasta eliminar todo el agua del medio, reponiendo el disolvente orgánico necesario. Se mantiene 30 minutos con agitación suave. El sólido obtenido se filtra a vado y se lava con acetato de etilo (4x 5 mi). La torta húmeda se seca a vado hasta alcanzar un peso constante manteniendo la temperatura constante entre 20 y 25°C. Una vez seco, se almacena en frío a temperatura inferior a 4°C y herméticamente cerrado.
EJEMPLO 3 Se prepara una disolución de dorzolamida base (0,55 g, 0,0017 moles) en 25 mi de acetato de etilo, y se ajusta el pH a 3,5-3,6 goteando sobre la disolución la cantidad sufidente de áddo clorhídrico 35%. El bruto se concentra a sequedad. El producto se seca a vado hasta peso constante. Una vez seco, se almacena en frío a una temperatura inferior a 4°C y herméticamente cerrado.
EJEMPLO 4 Se disuelven 10 g de clorhidrato de dorzolamida en 100 mi de acetato de etilo saturado de agua Se calienta la suspensión a reflujo y se adidona la cantidad de agua necesaria para llegar a disoludón total. Una vez disuelto todo el producto, se destila el azeótropo acetato de etilo/agua hasta ai-ihiα-rificar completamente el medio, reponiendo la cantidad necesaria de acetato de etilo para recuperar el volumen inicial. Se enfría en aproximadamente 2 horas hasta temperatura ambiente y se mantiene 30 minutos con agitadón suave. El sólido así obtenido se filtra a vacío y se lava con acetato de etilo (4x 5 mi).
La torta húmeda se seca a vado hasta alcanzar peso constante manteniendo la temperatura constante entre 20-25°C. Una vez seco se almacena en frío a una temperatura inferior a 4°C y herméticamente cerrado.
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) EJEMPLOS
Se prepara una disolución de dorzolamida base (2 g), en acetato de etilo saturado de agua (100 mi, 3,3% de agua) y se agita hasta disolución total. A continuación, se calienta hasta alcanzar una temperatura constante de 45°C. Se ajusta el pH de la disoludón a 3,5-3,6 goteando sobre la disoludón la cantidad suficiente de áddo clorhídrico 35%, manteniendo constante la temperatura Una vez ajustado el pH, se destila a vacío hasta el-tminar todo el agua del medio, reponiendo el disolvente orgánico necesario. Se mantiene 30 minutos con agitadón suave. El sólido así obtenido se filtra a vado y se lava con acetato de etilo (4x 5 mi).
La torta húmeda se seca a vacío hasta alcanzar peso constante manteniendo la temperatura constante entre 20-25°C. Una vez seco, se almacena en frío a temperatura inferior a 4°C y herméticamente cerrado.
EJEMPLO 6
Se prepara una disolución de doizolamida base (2 g), en acetato de etilo saturado de agua (100 mi, 3,3% de agua) y se agita hasta disoludón total. A continuadón, se calienta hasta alcanzar una temperatura constante de 45°C. Se ajusta el pH de la disoludón a 3,5-3,6 goteando sobre la disolución la cantidad sufidente de áddo clorhídrico 35%, manteniendo constante la temperatura Una vez ajustado el pH, se mantiene 30 minutos con agitadón suave. El sólido así obtenido se filtra a vado y se lava con acetato de etilo (4x 5 mi). La torta húmeda se seca a vado hasta alcanzar peso constante manteniendo la temperatura constante entre 20-25°C. Una vez seco se almacena en frío a temperatura inferior a 4°C y herméticamente cerrado.
EJEMPLO 7 Se prepara siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6, pero ajusfando la temperatura a
5°C.
EJEMPLO 8
Se prepara siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6, pero ajusfando la temperatura entre20y25°C.
EJEMPLO 9
Se prepara una disoludón de dorzolamida base (2 g), en acetato de etilo (200 mi), se agita hasta disoludón total. Se ajusta el pH de la disoludón a 3,5-3,6 goteando sobre la
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26 disoludón la cantidad suficiente de ácido clorhídrico 35%, manteniendo constante la temperatura a 20-25°C. Una vez ajustado el pH, se mantiene treinta minutos con agitación suave. El sóüdo así obtenido se filtra a vado y se lava con acetato de etilo (4 5 mi).
La torta húmeda se seca a vado hasta alcanzar peso constante manteniendo la temperatura constante entre 20-25°C. Una vez seco se almacena en frío a temperatura inferior a 4°C y herméticamente cerrado.
EJEMPLO 10
Se disuelven 10 g de clorhidrato de dorzolamida en 25 mi de metanol. Se calienta la suspensión a reflujo y se adiciona la cantidad de metanol necesaria para llegar a disolución total. Una vez disuelto todo el producto, se enfría en aproximadamente 2 horas hasta temperatura ambiente y se mantiene 30 minutos con agitación suave. El sólido así obtenido se filtra a vado y se lava con metanol (4 5 mi).
La torta húmeda se seca a vacío hasta alcanzar peso constante manteniendo la temperatura constante entre 20-25°C. Una vez seco se almacena en frío a temperatura inferior a 4°C y herméticamente cerrado.
EJEMPLO 11
Se disuelven 10 g de clorhidrato de dorzolamida en 25 mi de isopropanol. Se caHenta la suspensión a reflujo y se adidona la cantidad de isopropanol necesaria para llegar a disoludón total. Una vez disuelto todo el producto, se enfría en aproximadamente 2 horas hasta temperatura ambiente y se mantiene 30 minutos con agitadón suave. El sólido así obtenido se filtra a vado y se lava con isopropanol (4 5 mi).
La torta húmeda se seca a vacío hasta alcanzar peso constante manteniendo la temperatura constante entre 20-25°C. Una vez seco se almacena en frío a temperatura inferior a 4°C y herméticamente cerrado.
EJEMPLO 12
Se disuelven 10 g de clorhidrato de dorzolamida en 25 mi de agua ultrapura (TOC<15ppb). Se caHenta la suspensión a reflujo y se adiciona la cantidad de agua necesaria para llegar a disolución total. Una vez disuelto todo el producto, se enfría en aproximadamente
2 horas hasta temperatura ambiente y se mantiene 30 minutos con agitadón suave. El sóHdo así obtenido se filtra a vado y se lava con agua (2 x 5 mi).
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26 La torta húmeda se seca a vacío hasta alcanzar peso constante manteniendo la temperatura constante entre 20-25°C. Una vez seco se almacena en frío a temperatura inferior a 4°C y herméticamente cerrado.
EJEMPLO 13
La forma polimórfica del clorhidrato de (4S,6S)-5,6-di dro-4-(etüamino)-6-metil-4H- tieno[2,3-b] tiopfran-2-suh°onamida 7,7-dióxido monohidratada (Forma B) se somete a una temperatura de 45°C, en crisol abierto durante 60 días para dar el clorhidrato de (4S,6S)-5,6- άΕ-ádro-4-(et-lam-no)-6-metil-4H-tieno[2,3-b] tiopfran-2-sulfonamida 7,7-dióxido (Forma A).
ni. Obtención de la Forma B del clorhidrato de dorzolamida
El Ejemplo 14 describe la obtención de la Forma B del clorhidrato de dorzolamida
EJEMPLO 14 Se prepara una disolución de dorzolamida base (2 g), en acetato de etilo con un porcentaje de agua del 1% (lOOml, 1% de agua), se agita hasta disoludón total. El pH de la disolución se ajusta a 3,5-3,6 goteando sobre la disoludón anteriormente preparada, la cantidad sufidente de disoludón saturada de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo, manteniendo la temperatura entre 20 y 25°C. Una vez ajustado el pH, se mantiene con agitación suave. El sóHdo así obtenido se filtra a vado y se lava con acetato de etilo (4x 5 mi).
La torta húmeda se seca a temperatura constante e inferior a 20°C, hasta alcanzar peso constante. Una vez seco se almacena en frío a temperatura inferior a 4°C y herméticamente cerrado.
Los estudios por IR, DSC y DRX del producto obtenido confirmaron que se trataba de la Forma B.
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26

Claims

REIVINDICACIONES
1. Una forma polimórfica de clorhidrato de (4S,6S)-5,6-diMdro-4-(etilam--no)-6-metil- 4H-tieno[2,3-b] tiopfran-2-sιúfonamida 7,7-dióxido, denominada Forma A, sustancia-mente exenta de agua y de disolvente, caracterizada porque:
exhibe un espectro de infrarrojos (ER) en pastillas de bromuro potásico sustandalmente similar al mostrado en la Figura 1, que posee bandas significativas a aproximadamente 3369, 3115, 3070, 3044, 2935, 2786, 2689, 2452, 1588, 1534, 1446, 1417, 1409, 1384,
1343, 1305, 1209, 1156, 1131, 1076, 1022, 992, 886, 741, 700, 643, 604, 567, 562, 508, 475 y 409 ctn 1;
la exotermia por calorimetría diferendal de barrido (DSC) presenta un máximo a 275°C aproximadamente; y
presenta un difractograma de rayos X (DRX) sustandalmente similar al mostrado en la Figura 3, con picos característicos a 9,6, 14,7, 20,2, 22,8 y 25,3 grados 2 theta (2Θ).
2. Una forma polimórfica de clorhidrato de (4S,6S)-5,6-dMdro- (etüam--no)-6-metil-
4H-tieno[2,3-b] tiop an-2-sulfonamida 7,7-dióxido monohidrato, denominada Forma B, caracterizada porque:
exhibe un espectro de infrarrojos (IR) en pastillas de bromuro potásico sustandalmente similar al mostrado en la Figura 4, que posee bandas significativas a aproximadamente
3606, 3536, 330, 3092, 2977, 1613, 1557, 1455, 1351, 1298, 1164, 1138, 1079, 1031, 990, 924, 887, 686, 615, 561, 541 y 530 cm"1;
la exotermia por calorimetría diferencial de barrido (DSC) presenta tres máximos, uno a 107°C apro-rimadamente, otro a 197°C aproximadamente y el tercero a 274°C aproximadamente; y
presenta un difractograma de rayos X (DRX) sustandalmente similar al mostrado en la Figura 6, con picos característicos a 11,1, 19,1 y 23,4 grados 2 theta (2Θ).
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)
3. Un procedimiento para la obtención de la Forma A de clorhidrato de dorzolamida, que comprende hacer reaceionar cloruro de hidrógeno con una soludón de dorzolamida base en acetato de etilo o en una mezcla de acetato de etilo y agua, en donde el contenido final en agua en el medio de reacdón es diferente del 1% (p/p).
4. -froceclimiento según la rdvindicación 3, en el que la dorzolamida base se disuelve en acetato de etilo.
5. -ftocedimiento según la reivindicadón 3, en el que la doi-zolamida base se disuelve en acetato de etilo saturado de agua
6. -ftocedimiento según la rdvindicadón 3, en el que el cloruro de hidrógeno se añade en forma de una soludón orgánica o acuosa
7. -ftocedimiento según la rdvindicación 6, en el que el cloruro de hidrógeno se añade en forma de una disoludón de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo.
8. -ftocedimiento según la reivindicadón 6, en el que el cloruro de hidrógeno se añade en forma de una disolución acuosa de cloruro de hidrógeno.
9. Un procedimiento para la obtendón de la Forma A de clorhidrato de dorzolamida, que comprende cristalizar el clorhidrato de dorzolamida en un disolvente selecdonado entre un alcohol sustandalmente exento de agua y agua
10. -ftocedimiento según la reivindicación 9, en el que dicho alcohol sustandalmente exento de agua se selecdona entre metanol, isopropanol, n-propanol y sus mezclas.
11. frocedimiento según la rdvindicación 9, en el que el clorhidrato de dorzolamida se cristaliza en agua
12. Un procedimiento para la obtendón de la Forma A de clorhidrato de dorzolamida, que comprende cristalizar el clorhidrato de dorzolamida en acetato de etilo saturado con agua
HOJA DE SUSTITUCIÓN REGLA 26
13. Un procedimiento para la obtención de la Forma A de clorhidrato de dorzolamida, que comprende someter a la Forma B de clorhidrato de dorzolamida a un tratamiento térmico a una temperatura comprendida entre 15°C y 100°C, durante un periodo de tiempo de, al menos, 4 horas.
14. Un procedimiento para la obtención de la Forma B de clorhidrato de dorzolamida, que comprende hacer reacdonar cloruro de hidrógeno con una solución de dorzolamida base en acetato de etilo y agua, en donde el contenido final en agua en el medio de reacción es del 1%
(p/p).
15. -ftocedimiento según la rdvindicación 14, en el que el cloruro de hidrógeno se añade en forma de una solución orgánica o acuosa
16. Procedimiento según la rdvindicadón 14, en el que el cloruro de hidrógeno se añade en forma de una disoludón de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo.
17. Un procedimiento para la obtención de la Forma B de clorhidrato de dorzolamida, que comprende cristalizar el clorhidrato de dorzolamida en una mezcla que contiene acetato de etilo y 1% (p/p) de agua
18. Una composidón farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma polimórfica de clorhidrato de dorzolamida, seleccionada entre la Forma A según la reivindicadón 1, la Forma B según la rdvindicación 2, y sus mezclas, junto con un vehículo o exdpiente farmacéuticamente aceptable.
19. Composidón farmacéutica según la rdvindicadón 18, adaptada para su administración por vía oftalmológica, en forma de colirios.
21. Empleo de una forma polimórfica de clorhidrato de dorzolamida, selecdonada entre la Forma A según la rdvindicación 1, la Forma B según la reivindicadón 2, y sus mezclas, en la elaboración de un medicamento adecuado para el tratamiento de la hipertensión ocular.
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)
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