ES2299720T3 - Formas polimorfas de un inhibidor de xantina-fosfodiesterasa v. - Google Patents

Abstract

Una forma polimorfa cristalina Forma 2 del Compuesto 13: (Ver fórmula) que presenta un espectro de difracción de rayos X en muestras de polvo que tiene localizaciones de picos característicos de 8,1, 11,3, 17,2 y 22,2 grados 2theta +/- 0,5 grados 2theta.

Description

Formas polimorfas de un inhibidor de xantina-fosfodiesterasa V.

1. Campo de la invención

La invención se refiere a formas polimorfas cristalinas de un inhibidor policíclico de xantina-fosfodiesterasa V (abreviadamente en lo sucesivo PDE, por el término inglés phosphodiesterase V).

2. Antecedentes

El documento WO 02/24698 se refiere a una clase de compuestos inhibidores de xantina-PDE V útiles para el tratamiento de la impotencia. Un procedimiento general descrito en dicho documento (página 75, línea 6 hasta página 80, línea 2) para preparar los compuestos inhibidores de xantina-PDE V que tiene la fórmula (I), comprende:

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(i) hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula (III) con un haluro de alquilo en presencia de una base (introducción de R^{2} o de una forma protegida de R^{2});

(ii) (a) desbencilar y luego (b) alquilar el compuesto resultante de la etapa (i) con un haluro de alquilo, XCH_{2}R^{3};

(iii) (a) desprotonar y luego (b) halogenar el compuesto resultante de la etapa (ii);

(iv) hacer reaccionar el compuesto resultante de la etapa (iii) con una amina que tiene la fórmula R^{4}NH_{2}; y

(v) eliminar la porción protectora de R^{2}, si está presente, del compuesto resultante de la etapa (iv) para formar el compuesto que tiene la fórmula (I).

R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son tal como se han definido en el documento WO 02/24698.

El documento WO 02/24698 (páginas 44 y 68-73) se refiere además a la síntesis de un compuesto específico inhibidor de xantina-PDE V identificada en dicho documento como Compuesto 13 o Compuesto 114 de la Tabla II. El Compuesto 13 puede denominarse 1-etil-3,7-dihidro-8-[(1R,2R)-(hidroxiciclopentil)amino]-3-(2-hidroxietil)-7-[(3-bromo-4-metoxifenil)metil]-1H-purina-2,6-diona:

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El Compuesto 13 presenta buena actividad inhibidora de PDE V (potencia) y selectividad, y es útil para tratar la disfunción eréctil. Sin embargo, cuando se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento WO 02/24698, el Compuesto 13 puede presentar algunas propiedades indeseables respecto a la estabilidad termodinámica.

El polimorfismo es la capacidad de un compuesto para cristalizar en diferentes formas cristalinas, aunque manteniendo la misma fórmula química. Las formas polimorfas de un fármaco determinado son químicamente idénticas porque contienen los mismos átomos unidos entre sí de la misma manera, pero difieren en sus formas cristalinas, lo que puede afectar a una o más propiedades físicas, tales como la solubilidad, el punto de fusión, la densidad aparente, las propiedades de flujo, etc.

Sería beneficioso mejorar las propiedades termodinámicas del Compuesto 13. Sería además beneficioso producir el Compuesto 13 en una forma cristalina estable, que tenga propiedades físicas constantes. La invención pretende proporcionar estos y otros beneficios, que resultarán evidentes a medida que avance la descripción.

Sumario de la invención

La invención proporciona dos formas polimorfas cristalinas del Compuesto 13. Una forma polimorfa cristalina puede identificarse por su espectro de difracción de rayos X en muestra de polvo, expresado en términos de "Ángulos 2\theta (º)".

Un aspecto de la invención proporciona una forma polimorfa cristalina Forma 2 del Compuesto 13:

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que presenta un espectro de difracción de rayos X en muestras de polvo por que tiene posiciones de los picos características de 8,1, 11,3, 17,2 y 22,2 grados 2\theta +/- 0,5 grados 2\theta.

Otro aspecto de la invención proporciona la forma polimorfa cristalina Forma 2 del Compuesto 13, que presenta un espectro de difracción de rayos X en muestras de polvo que tiene posiciones de los picos características de 8,1, 11,3, 13,1, 15,3, 16,1, 17,2, 17,6, 18,9, 20,9, 21,8, 22,2, 23,4, 24,1, 25,8 y 30,6 grados 2\theta +/- 0,5 grados 2\theta.

Otro aspecto de la invención proporciona la forma polimorfa cristalina Forma 2 del Compuesto 13, que presenta un espectro de difracción de rayos X en muestras de polvo sustancialmente igual al espectro de difracción de rayos X en muestras de polvo que se muestra en la Figura 5.

Otro aspecto de la invención proporciona la forma polimorfa cristalina Forma 2 del Compuesto 13, que presenta un diagrama de análisis calorimétrico diferencial sustancialmente igual al diagrama del análisis calorimétrico diferencial que se muestra en la Figura 2.

Otro aspecto de la invención proporciona la forma polimorfa cristalina Forma 1 del Compuesto 13 que presenta un espectro de difracción de rayos X en muestras de polvo que tiene posiciones de los picos características de 7,3, 9,2 y 20,2 grados 2\theta +/- 0,5 grados 2\theta.

Otro aspecto de la invención proporciona la forma polimorfa cristalina Forma 1 del Compuesto 13, que presenta un espectro de difracción de rayos X en muestras de polvo que tiene posiciones de los picos características de 7,3, 8,4, 9,2, 12,7, 14,3, 15,0, 15,4, 16,5, 18,8, 20,2, 20,9, 24,0, 25,8, 26,4, 27,2, 27,6, 29,3, 31,9, y 34,6 grados 2\theta +/- 0,5 grados 2\theta.

Otro aspecto de la invención proporciona la forma polimorfa cristalina Forma 1 del Compuesto 13, que presenta un espectro de difracción de rayos X en muestras de polvo sustancialmente igual al espectro de difracción de rayos X en muestras de polvo que se muestra en la Figura 6.

Otro aspecto de la invención proporciona la forma polimorfa cristalina Forma 1 del Compuesto 13, que presenta un diagrama de análisis calorimétrico diferencial sustancialmente igual al diagrama de análisis calorimétrico diferencial que se muestra en la Figura 4.

Otros aspectos de la invención comprenden composiciones farmacéuticamente aceptables preparadas a partir de las formas polimorfas de la invención. Los compuestos de la invención pueden ser útiles para tratar una variedad de enfermedades, síntomas y trastornos fisiológicos, tales como disfunción sexual (por ejemplo, impotencia).

Se logrará una mayor comprensión de la invención por los siguientes dibujos, descripción y reivindicaciones.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 es un gráfico de un espectro de difracción de rayos X en muestras de polvo de la forma polimorfa cristalina Forma 2 del Compuesto 13 cristalizada en acetonitrilo. El gráfico representa la intensidad de los picos definidos por cuentas por segundo frente al ángulo de difracción 2\theta en grados. La muestra no fue micronizada ni compactada en el porta-muestras. Los datos se obtuvieron con un difractómetro Rigaku MiniFlex.

La Figura 2 es un gráfico de un diagrama de un análisis calorimétrico diferencial de la forma polimorfa cristalina Forma 2 del Compuesto 13 cristalizada en acetonitrilo. El gráfico representa el flujo de calor normalizado en vatios/gramo ("W/g") frente a la temperatura de la muestra medida en grados C.

La Figura 3 es un gráfico de un espectro de difracción de rayos X en muestras de polvo de la forma polimorfa cristalina Forma 1 del Compuesto 13 cristalizada en metanol/agua. El gráfico representa la intensidad de los picos definidos por cuentas por segundo frente al ángulo de difracción 2\theta en grados. La muestra no fue micronizada ni compactada en el porta-muestras. Los datos se obtuvieron con un difractómetro Rigaku MiniFlex.

La Figura 4 es un gráfico de un diagrama de un análisis calorimétrico diferencial de la forma polimorfa cristalina Forma 1 del Compuesto 13 cristalizada en metanol/agua. El gráfico representa el flujo de calor normalizado en vatios/gramo ("W/g") frente a la temperatura de la muestra medida en grados C.

La Figura 5 es un gráfico de un espectro de difracción de rayos X en muestras de polvo de la forma polimorfa cristalina Forma 2 del Compuesto 13 cristalizada en acetonitrilo. El gráfico representa la intensidad de los picos definidos por cuentas por segundo frente al ángulo de difracción 2\theta en grados. Los datos se obtuvieron con un difractómetro Bruker D8.

La Figura 6 es un gráfico de un espectro de difracción de rayos X en muestras de polvo de la forma polimorfa cristalina Forma 1 del Compuesto 13 cristalizada en isopropanol/agua. El gráfico representa la intensidad de los picos definidos por cuentas por segundo frente al ángulo de difracción 2\theta en grados. Los datos se obtuvieron con un difractómetro Bruker D8.

Descripción detallada

Tal como se usó anteriormente, y en toda la memoria, los siguientes términos y expresiones, a menos que se indique lo contrario, se interpretarán con los siguientes significados:

"Paciente" incluye tanto seres humanos como otros animales.

"Mamífero" incluye seres humanos y otros animales mamíferos.

"Alquilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que puede ser lineal o ramificado y que contiene en la cadena de 1 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono. Los grupos alquilo preferidos contienen en la cadena de 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono. Los grupos alquilo más preferidos contienen en la cadena de 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquilo lineal. El grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Ejemplos no limitativos de grupos alquilo apropiados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, heptilo, nonilo, decilo, fluorometilo, trifluorometilo y ciclopropilmetilo.

"Arilo" significa un sistema de anillos monocíclico o multicíclico aromático que comprende de aproximadamente 6 hasta aproximadamente 14 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 6 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes en el sistema de anillos que pueden ser iguales o diferentes. Ejemplos no limitativos de grupos arilo apropiados incluyen fenilo y naftilo.

"Forma polimorfa" significa una forma cristalina de una sustancia que es distinta de otra forma cristalina, pero que comparten la misma fórmula química.

"Intensidad relativa" significa la intensidad de un pico con relación a la intensidad del pico mayor medido en un análisis de difracción de rayos X en muestras de polvo. La intensidad relativa puede calcularse o bien como la relación de las alturas de los picos (medidos en cuentas por segundos) o como la relación de las áreas de los picos. Los datos de la intensidad relativa presentados aquí se calcularon como las relaciones de las alturas de los picos.

"Anti-disolvente" significa una sustancia que reduce la solubilidad de un soluto en un disolvente.

"c-GMP" significa monofosfato de guanosina cíclico.

"Alcohol" significa un compuesto orgánico que contiene un grupo hidroxilo (-OH).

"Nitrilo" significa un compuesto orgánico que contiene un grupo -C\equivN.

"Éster" significa un compuesto orgánico que contiene un grupo RC(O)OR, en el cual los R son independientemente alquilo o arilo y el paréntesis indica que el O encerrado entre paréntesis está unido por un doble enlace al C.

"Cetona" significa un compuesto orgánico que contiene un grupo carbonilo (C=O) unido a dos grupos alquilo.

"Excipiente" significa una sustancia esencialmente inerte usada como diluyente o para dar forma o consistencia a una formulación.

"Hidrocarburo" significa un compuesto orgánico que consiste en carbono e hidrógeno.

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Formas polimorfas del Compuesto 13

El Compuesto 13 puede existir en por lo menos dos formas polimorfas cristalinas distintas, teniendo cada una propiedades físicas distintas. Estas dos formas polimorfas cristalinas diferentes del Compuesto 13 han sido identificadas como Forma 1 y Forma 2. La Forma 1 y la Forma 2 del Compuesto 13 pueden caracterizarse por difracción de rayos X en muestras de polvo (Figuras 1, 3, 5 y 6) y/o análisis calorimétrico diferencial (Figura 2 y 4).

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Metodología analítica para la identificación química de las formas polimorfas

Se analizaron muestras de dos formas polimorfas - Formas 1 y 2 del Compuesto 13 - como polvos secos para la difracción de rayos X en muestras de polvo (abreviadamente en lo sucesivo "XRPD" por la expresión inglesa X-ray powder difraction) y el análisis calorimétrico diferencial (abreviadamente en lo sucesivo "DSC" por la expresión inglesa differential scanning calorimetry). Las muestras fueron analizadas con una preparación mínima para evitar cualquier cambio de forma. Las muestras se frotaron ligeramente para asegurarse de que las partículas no se aglutinaran entre sí. No se usaron disolventes, ni secado, ni otras etapas de preparación para estos análisis. Los datos obtenidos por XRPD y ACD pueden identificar respectivamente de manera inequívoca las Formas 1 y 2 del Compuesto 13.

Se llevó a cabo una serie de análisis por XRPD usando una variedad de analizadores. Algunas de las muestras fueron micronizadas y otras no. Se llevó a cabo un conjunto de mediciones usando un difractómetro Rigaku MiniFlex® (fabricado en 1999) que hacía girar la muestra a 54 revoluciones por minuto ("rpm") para reducir las orientaciones preferidas de los cristales. Las muestras polimorfas se suministraron en forma de polvo y se colocaron sobre una cara de una placa de aluminio de baja dispersión de fondo revestida con Si, usando un pasador sostenido con la mano con un mínimo de fuerza. Se usó un patrón de silicio cristalino para verificar la exactitud de la posición del pico. Las muestras fueron expuestas a condiciones ambientales. Los espectros de rayos X presentados en las Figuras 1 y 3 se filtran con un filtro parabólico Savitzky-Golay de nueve puntos, pero por otra parte son espectros esencialmente de partida sin corrección de fondo o eliminación del pico K-\alpha2. Las cuentas que se presentan en los ejes y de los gráficos de las Figuras 1 y 3 están en unidades de cuentas por segundo. El instrumento usa una ranura de divergencia variable con una configuración de eje exploratoria de \theta/2\theta. La intensidad de los picos (el eje y está en cuentas por segundo) se representa frente al ángulo 2\theta (el eje x está en grados 2\theta). Los datos de las Figuras 1 y 3 se representaron con las cuentas del detector normalizado para el tiempo de recolección por etapa frente al ángulo 2\theta. Los datos fueron evaluados usando un programa informático de tratamiento de espectros JADE® versión 5.0 de Materials Data Inc. ("MDI"). El programa informático efectúa automáticamente una filtración final, ajusta una señal de fondo y mide el área y la altura de cada pico. Las intensidades relativas de los picos se calculan usando una relación de la altura de cada pico considerado con respecto a la altura del mayor pico medido. Las intensidades relativas de los picos usadas fueron directamente iguales a las cuentas por segundo filtradas de los datos de partida. La Forma 2 del Compuesto 13 (Figura 1) y la Forma 1 del Compuesto 13 (Figura 3) presentaban cada uno espectros XRPD únicos. La difracción de rayos X en muestras de polvo se expone en la Encyclopedia of Analytic Science, Alan Townshend, ed., vol. 9, pp. 5585-5593, Academic Press, Londres (1995), que se incorpora aquí como referencia.

Usando el difractómetro Rigaku MiniFlex® y los métodos descritos anteriormente, se halló que la Forma 2 polimorfa cristalina del Compuesto 13 presenta un espectro de difracción de rayos X en muestras de polvo tal como el que se muestra en la Figura 1. Las intensidades relativas y las posiciones del ángulo 2\theta de los picos característicos de la Figura 1 se presentan en la Tabla 1.

TABLA 1 Forma 2 del Compuesto 13

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en donde las intensidades de los picos clasifican las intensidades relativas de acuerdo con el siguiente esquema: S es fuerte (20,0-100,0%); M es media (9,0-19,9%); W es débil (4,0-8,9%); VW es muy débil (0,1-3,9%); y VWD es muy débil y difusa (ancho).

Usando el difractómetro Rigaku MiniFlex® y los métodos descritos anteriormente, se halló que la polimorfa cristalina Forma 1 del Compuesto 13 presenta un espectro de difracción de rayos X en muestras de polvo tal como se muestra en la Figura 3. Las intensidades relativas y las localizaciones del ángulo 2\theta de los picos característicos de la Figura 3 se presentan la Tabla 2:

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TABLA 2 Forma 1 del Compuesto 13

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en donde las intensidades de los picos se clasifican de acuerdo con el esquema antes descrito.

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Los análisis de XRPD se repitieron usando un equipo analítico diferente. Se usaron difractómetros Rigaku DMAX 2200 y Bruker D8 para recoger los datos de XRPD. En estos análisis, las muestras fueron compactadas en el porta-muestras de tal modo que se redujera el error de medición que podría resultar de las superficies de muestra no uniformes o de los espesores de muestra inconsistentes.

El difractómetro Rigaku DMAX-2200 (fabricado en 1998) trabajó con un ángulo de despegue de 6 grados y ranuras de divergencia variables automáticas. El ancho del haz era 20 mm. El aparato usa un monocromador de grafito y un detector de centelleo. Durante la exploración, la extensión de la etapa fue 0,02 grados en una duración de etapa de 0,3 segundos. La velocidad de la exploración fue 4 grados por minuto. La velocidad de giro de la muestra fue 40 rpm.

El difractómetro Bruker D8 (fabricado en 2002) presenta una configuración óptica paralela con un espejo de focalización de haz GÖBEL y se usó un detector PSD (detector sensible a la posición) equipado con una ranura soller radial fija con una etapa de temperatura Anton Paar TTK450. Las ranuras de divergencia eran fijas en 0,6 mm. El porta-muestras era un bloque de cobre de carga por la parte superior. Las muestras se nivelaron usando un portaobjeto de microscopio de vidrio. La cámara de las muestras no fue purgada, ni calentada a más de 30ºC, ni tampoco se usó vacío. La calibración del instrumento se verificó usando patrones de mica. Durante la exploración, el tamaño de la etapa fue 0,013 grados en duraciones de etapa de 0,1 y 0,5 segundos. La uniformidad de los datos se logró usando un programa de análisis EVA, versión 7.0, suministrado por Bruker® escrito por SOCABIM®. Los datos fueron filtrados con un programa de uniformización Fast Fourier (20,000 x 1). Las fuentes de radiación para los tres difractómetros fue cobre (K\alpha).

Ejemplos de datos de XRPD recogidos con el Bruker D8 se presentan en las Figuras 5 y 6, que son espectros de XRPD para las Formas 2 y 1, respectivamente. Las localizaciones de los picos a partir de los espectros generados en los tres instrumentos descritos anteriormente se dan en las Tablas 3 y 4. La Tabla 3 proporciona los datos de la localización de los picos de cinco ejemplos de espectros de XRPD generados por las muestras de la Forma 1. Para cada ejemplo se presentan las localizaciones de diecinueve picos característicos. Los datos de la localización de los picos para cada pico característico se analizan posteriormente para la determinación de las desviaciones medias y típicas. La Tabla 4 proporciona datos similares de la localización de los picos de seis ejemplos de espectros de XRPD generados por las muestras de la Forma 2. La variación de muestra a muestra es en general de aproximadamente +/- 0,5 grados 2\theta, preferentemente aproximadamente +/- 0,3 grados 2\theta.

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Con referencia a la Tabla 3, los picos número 1, 3 y 10 que tienen localizaciones medias de los picos en 7,3, 9,2 y 20,2, respectivamente, son representativos de la Forma 1. Con referencia a la Tabla 4, los picos número 1, 2, 6 y 11, que tienen localizaciones medias de los pico en 8,1, 11,3, 17,2 y 22,2 respectivamente, son representativos de la Forma 2. Los picos número 7, 9 y 12 de la Forma 1 tienen localizaciones medias de los picos de 15,4, 18,8 y 24,0. Parece que coinciden aproximadamente con los picos número 4, 8 y 13 de la Forma 2.

El instrumento para la DSC usado para el ensayo de las muestras polimorfas fue un Perkin-Elmer® modelo Pryis 1 (fabricado en 1999), que estaba equipado con un sistema de enfriamiento refrigerado. La cámara de muestra/célula DSC se purgó con 40 ml/min de nitrógeno gaseoso de pureza ultra elevada. El instrumento fue calibrado con indio de alta pureza. La exactitud de la temperatura de la muestra medida con este método está dentro de aproximadamente +/- 1ºC, y el calor de fusión puede medirse con un error relativo de aproximadamente +/- 5%. Las muestras se colocaron en un recipiente para DSC de aluminio Perkin-Elmer convencional sin tapa. Se colocaron entre aproximadamente 3 mg y aproximadamente 6 mg de polvo polimorfo de muestra en el fondo de la bandeja y se apisonó ligeramente para que hiciera contacto con la bandeja. Se midió exactamente el peso de cada muestra y se registró hasta aproximadamente la centésima de miligramo. El instrumento usó una bandeja de referencia vacía. El instrumento fue programado para mantener la muestra a aproximadamente 30ºC durante aproximadamente 1 minuto antes de iniciar una rampa de calentamiento dinámico de 10ºC/min hasta aproximadamente 300ºC. Los datos se expresaron en "vatios/gramo", que refleja el flujo de calor normalizado por un peso de la muestra. El flujo de calor normalizado se representó frente a la temperatura de la muestra medida. Los gráficos se representaron con los picos endotérmicos apuntando hacia arriba. En estos análisis los picos de fusión endotérmica se obtuvieron por la determinación de las temperaturas extrapoladas inicial y final, la temperatura máxima y el calor de fusión. La temperatura de fusión y el calor requerido para fundir una muestra fueron únicos para la Forma 2 del Compuesto 13 (Figura 2) y la Forma 1 del Compuesto 13 (Figura 4). El análisis calorimétrico diferencial se describe en la Encyclopedia of Analytic Science, Alan Townshend, ed., vol. 9, pp. 5155-5160, Academic Press, Londres (1995).

La Figura 2 muestra un gráfico de un patrón de DSC para la Forma 2 del Compuesto 13. Este gráfico muestra una curva endoterma que comienza a 165,300ºC y finaliza a 171,729ºC, la cual corresponde al punto de fusión de la forma polimorfa.

La Figura 4 muestra un gráfico de un patrón de DSC para la Forma 1 del Compuesto 13. Este gráfico muestra una curva endoterma que comienza a 178,092ºC y finaliza a 181,022ºC, la cual corresponde al punto de fusión del compuesto.

La preparación del Compuesto 13 se describe en el documento WO 02/24698. Un procedimiento alternativo para preparar el Compuesto 13 se describe en una solicitud de Patente de EE.UU. en tramitación junto con la presente titulada Process for Preparing Xanthin Phosphodiesterase V Inhibitors and Precursors thereof (el Compuesto 13 se identifica como Compuesto 13A en la solicitud de patente de EE.UU. en tramitación), la cual se presentó el mismo día que la presente solicitud. Este procedimiento ha sido descrito en el Esquema I, el cual emplea las siguientes abreviaturas: Me es metilo; Et es etilo, OMe es metoxi, M^{+} es un ion metálico y OAc es acetato.

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema I

Síntesis General para las Formas 1 y 2 del Compuesto 13

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Usando el procedimiento descrito en el Esquema I se producirá una Forma 1 en bruto del Compuesto 13 antes de la etapa de cristalización final. Pueden prepararse Formas 1 y 2 puras del Compuesto 13 dependiendo del disolvente de cristalización en el cual se lleva a cabo la etapa final.

La cristalización de cualquier forma del Compuesto 13 a la Forma 2 del Compuesto 13 se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente orgánico seleccionado del grupo formado por alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, alcohol propílico normal, alcohol isopropílico, etc.), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo, propionitrilo, butironitrilo, valeronitrilo, benzonitrilo, p-tolunitrilo, etc.), ésteres (por ejemplo, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo normal, acetato de isopropilo, etc.), cetonas (por ejemplo metil-isobutil-cetona, acetona, etc.), y sus mezclas. Los homólogos superiores de los alcoholes, nitrilos, ésteres y cetonas ejemplificados transformarán también el Compuesto 13 en la Forma 2 del Compuesto 13. Los disolventes más preferidos comprenden alcohol isopropílico, acetonitrilo y sus mezclas. La etapa de cristalización de la Forma 2 se lleva a cabo en una mezcla de disolventes esencialmente no acuosa, lo cual para esta etapa significa una mezcla de disolventes de cristalización que comprende una proporción menor o igual a aproximadamente 5%, preferiblemente, menor o igual a aproximadamente 2% de contenido de agua en peso basado en el peso de la mezcla del disolventes de cristalización.

La cristalización puede llevarse a cabo sin aplicación de calor, pero se prefiere iniciarla por enfriamiento de una solución saturada caliente del Compuesto 13 disuelto en un disolvente de cristalización. En general, el Compuesto 13 se coloca en de un disolvente de cristalización y se aplica calor al mismo hasta que el Compuesto 13 se disuelve en la solución. El calor aplicado puede variar (por ejemplo, puede ser un calor suficiente para elevar la temperatura del disolvente hasta aproximadamente 30-100ºC) dependiendo de las condiciones de procesamiento y de la concentración del Compuesto 13 en el disolvente de cristalización. Después de formarse la solución, se continúa con la aplicación de calor para concentrar la solución (por ejemplo, aproximadamente hasta su punto de sobresaturación). La solución concentrada se enfría luego para proporcionar los cristales deseados.

También se prefiere para el control de la siembra, el enfriamiento de una solución saturada del Compuesto 13 en el disolvente de cristalización de la Forma 2 para minimizar y/o para prevenir la incrustación de producto en las paredes del reactor (la adhesión de las partículas cristalizadas a las paredes del reactor), las cuales pueden ser difíciles de retirar. Se prefiere sembrar la solución de cristalización de la Forma 2 con una pequeña cantidad, (por ejemplo, con aproximadamente 0,2% p/p hasta aproximadamente 1% p/p) de la Forma 2 del Compuesto 13 para ayudar a facilitar la conversión a la Forma 2, para aumentar el rendimiento de la tanda, y para evitar el potencial de incrustación del producto en las paredes del reactor. La incrustación del producto en las paredes del reactor dará como resultado una pérdida de rendimiento y atrapará el disolvente en la sustancia producto cristalizado aislado. El disolvente atrapado no puede ser a menudo disminuido hasta un nivel preferido, de aproximadamente 1% p/p hasta aproximadamente 0,2% p/p, incluso después de un secado prolongado. La siembra de la tanda en un momento apropiado durante la cristalización minimizará y/u obviará este problema. Preferiblemente, la tanda se siembra en o alrededor del punto de sobresaturación; cuando el disolvente de cristalización es acetonitrilo, el punto de sobresaturación sería de alrededor de una concentración de aproximadamente 7 volúmenes hasta aproximadamente 8 volúmenes de disolvente (1 g de sólido por aproximadamente 7 ml hasta aproximadamente 8 ml de disolvente).

La cristalización del Compuesto 13 a la Forma 1 del Compuesto 13 se lleva a cabo preferiblemente disolviendo el Compuesto 13 en un disolvente orgánico, y añadiéndole luego agua. Los disolventes orgánicos preferidos comprenden cualquiera de los disolventes de cristalización de la Forma 2 descritos anteriormente (es decir, alcoholes, nitrilos, ésteres y cetonas). Los disolventes orgánicos más preferidos comprenden metanol e isopropanol. Tal como sucede con las cristalizaciones de la Forma 2 descritas anteriormente, se prefiere disolver el Compuesto 13 en un disolvente orgánico de cristalización de Forma 1 mediante calentamiento de la mezcla hasta que se disuelve el Compuesto 13 en la solución, y continuar el calentamiento hasta alcanzar aproximadamente el punto de sobresaturación. Luego, se añade agua para precipitar los cristales de Forma 1 del Compuesto 13.

Alternativamente, la Forma 1 del Compuesto 13 puede obtenerse añadiendo un anti-disolvente (en vez de agua) a una solución del Compuesto 13 en un disolvente de cristalización. Los anti-disolventes preferidos son hidrocarburos, tales como hexano, heptano, tolueno, xileno y similares. Por ejemplo, puede añadirse hexano a una solución del Compuesto 13 en un disolvente de ésteres (por ejemplo, acetato de etilo, acetato de isopropilo y similares), y precipitará la Forma 1 del Compuesto 13. La técnica del anti-disolvente es preferible generalmente para aislar la Forma 1 cinética del Compuesto 13. Con respecto a la técnica de disolvente orgánico/seguido de agua, generalmente se prefiere controlar las condiciones de cristalización para poder aislar la Forma 1 cinética del Compuesto 13. Esto puede llevarse a cabo filtrando el producto lo más pronto posible (preferiblemente, inmediatamente) después de que ha ocurrido la cristalización.

Las Formas 1 y 2 delCompuesto 13 pueden obtenerse a partir de una forma amorfa del Compuesto 13 o a partir de otra forma del Compuesto 13, eligiendo el procedimiento de cristalización apropiado. Por ejemplo, la Forma 2 del Compuesto 13 puede cristalizarse en la Forma 1 del Compuesto 13 disolviendo la primera sustancia en un disolvente orgánico, y añadiendo agua a esa solución hasta que precipita la Forma 1 del Compuesto 13. De manera similar, la Forma 2 del Compuesto 13 puede obtenerse a partir de la Forma 1 del Compuesto 13 por cristalización en un disolvente de cristalización de la Forma 2 del Compuesto 13.

Tal como puede observarse a partir de una comparación de las Figuras 1 y 2 con las Figuras 3 y 4, respectivamente, las Formas 1 y 2 presentan diferentes gráficos de DSC y XRPD. Las dos formas polimorfas difieren también en sus solubilidades en agua (Forma 1: aproximadamente 50 \mug/ml frente a la Forma 2: aproximadamente 30 \mug/ml). La Forma 2 del Compuesto 13 es termodinámicamente más estable que la Forma 1 del Compuesto 13 a las temperaturas de proceso. La Forma 1 puede equilibrarse a la Forma 2 cuando está en suspensión en uno de los disolventes de cristalización de la Forma 2 (por ejemplo alcohol, nitrilo, éster, etc.). Por ejemplo, cuando una mezcla de la Forma 1 del Compuesto 13 y de la Forma 2 del Compuesto 13 está en suspensión en un disolvente de cristalización orgánico (por ejemplo, acetato de etilo, isopropanol, acetonitrilo y similares) y se conserva durante un período de tiempo prolongado (por ejemplo, más de o igual a aproximadamente 10 horas), el componente de la Forma 1 de la mezcla se convertirá en la Forma 2 del Compuesto 13.

El Esquema II describe las condiciones de reacción preferidas para las etapas del Esquema I utilizadas para preparar las Formas 1 y 2 del Compuesto 13. El Esquema II ha sido también descrito en una Solicitud de Patente de EE.UU. en tramitación titulada Process for Preparing Xhantine Phosphodiesterase Inhibitors and Precursors thereof (el Compuesto 13 se identifica como Compuesto 13 A en la solicitud en tramitación). El Esquema II permite una preparación eficaz a escala comercial de las Formas 1 y 2 del Compuesto 13, sin necesidad de la purificación cromatográfica de los compuestos intermedios. Las condiciones experimentales descritas en la presente memoria son las condiciones preferidas, y los expertos en la técnica podrán modificarlas en la forma necesaria para lograr los mismos productos. Las siguientes abreviaturas se usan en el Esquema II: EtOH es etanol; Me es metilo; Et es etilo; Bu es butilo; n-Bu es butilo normal, t-Bu es terc.butilo, OAc es acetato; KOt-Bu es terc.butóxido de potasio; NBS es N-bromosuccinimida, NMP es 1-metil-2-pirrolidinona; DMA es N,N-dimetilacetamida; Bu_{4}NBr es bromuro de tetrabutilamonio; Bu_{4}NOH es hidróxido de tetrabutilamonio; y equiv. es equivalentes.

Esquema II

Síntesis específica de las Formas 1 y 2 del Compuesto 13

11

Actividad del compuesto, composiciones farmacéuticas y métodos de uso

Las Formas 1 y 2 del Compuesto 13 son cada una de ellas útiles para inhibir las isoenzimas PDE V. Sus actividades isoenzimáticas (potencias) y las selectividades de las isoenzimas pueden medirse mediante el valor de la CI_{50} de PDE V, la cual es la concentración (en nM) del compuesto requerida para proporcionar una inhibición del 50% de la isoenzima PDE V. Cuanto menor es el valor de la CI_{50} de PDE V, más activo es el compuesto para inhibir la isoenzima PDE V. De manera similar, puede obtenerse un valor CI_{50} para otras isoenzimas PDE, tales como la isoenzima PDE VI. La selectividad isoenzimática en este sentido puede definirse como la actividad de un compuesto inhibidor de PDE para una isoenzima PDE en particular en oposición con otra isoenzima PDE, por ejemplo, la actividad de un compuesto para inhibir una isoenzima PDE V en comparación con la actividad del mismo compuesto para inhibir una isoenzima PDE VI. Una vez medidos los valores de la CI_{50} de PDE V y la CI_{50} de PDE VI puede calculase una relación de selección de la CI_{50} de PDE VI/CI_{50} de PDE V, la cual es un indicador de la selectividad de la isoenzima, cuanto mayor es la relación de selección, más selectivo es el compuesto para inhibir la isoenzima PDE V en relación a la isoenzima PDE VI.

Las Formas 1 y 2 del Compuesto 13 tienen cada una CI_{50} de PDE V de entre aproximadamente 2 nM y aproximadamente 3 nM. Estos compuestos son inhibidores relativamente muy potentes de la isoenzima PDE V. En contraste, las Formas 1 y 2 del Compuesto 13 tienen cada una, una CI_{50} de PDE VI de más de aproximadamente 350 nM, lo cual significa que presentan una potencia relativamente baja para inhibir la isoenzima PDE VI. Los datos de la CI_{50} de PDE V y VI permiten efectuar el cálculo de un indicador para la selectividad de la isoenzima - la relación de la CI_{50} de PDE VI/CI_{50} de PDE V (identificadas como "PDE VI/PDE V"). Cuanto más elevada es la relación de PDE VI/PDE V, más selectivo es el compuesto para inhibir la isoenzima PDE V en relación a la isoenzima PDE VI. Las Formas 1 y 2 del Compuesto 13 tienen cada una, una relación de PDE VI/PDE V de más de aproximadamente 140, lo cual significa que presentan cada una de ellas selectividad relativamente elevada para inhibir la isoenzima PDE V (en relación a la isoenzima PDE VI).

Tal como puede observarse a partir de estos datos, las Formas 1 y 2 del Compuesto 13 son potentes (según medición de la CI_{50} de PDE V) y selectivos (según medición de la CI_{50} de PDE VI/CI_{50} de PDE V) inhibidores de la isoenzima PDE V. Un experto en la técnica hallará que estos datos biológicos son significativos, y que junto con las propiedades farmacéuticas de las composiciones que comprenden los compuestos de la invención, hallará uso terapéutico para los compuestos de la invención en una variedad de aplicaciones, algunas de las cuales se especifican en la presente memoria.

Las Formas 1 y 2 del Compuesto 13 tienen cada una por lo menos un átomo de carbono asimétrico. Todos los isómeros, incluyendo los estereoisómeros, enantiómeros, tautómeros e isómeros rotacionales, están contemplados como parte de la invención. La invención comprende los isómeros d- y l- en forma pura, y en mezcla, incluyendo mezclas racémicas. Los isómeros pueden prepararse usando técnicas convencionales, ya sea mediante reacción de los materiales de partida ópticamente puros u ópticamente enriquecidos, o mediante separación de los isómeros de los compuestos de la invención.

Las Formas 1 y 2 del Compuesto 13 pueden existir en forma no solvatada y también en forma solvatada incluyendo las formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares, son equivalentes a las formas no solvatadas para los fines de esta invención.

La invención comprende las Formas 1 y/o 2 del Compuesto 13, un método para la preparación de cualquiera de los compuestos de la invención y métodos para preparar y usar una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de la invención y por lo menos un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable para tratar una variedad de trastornos, síntomas y enfermedades. Los compuestos de la invención exhibieron propiedades inesperadamente favorables con respecto a la actividad y selectividad de la isoenzima PDE V, lo cual significa que pueden ser particularmente útiles para el tratamiento de las enfermedades urogenitales, tales como la disfunción sexual masculina y femenina, por ejemplo, la disfunción eréctil.

Las Formas 1 y 2 del Compuesto 13 pueden formularse juntamente con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones resultantes pueden administrarse in vivo a mamíferos (por ejemplo hombres o mujeres) y a no mamíferos para tratar una variedad de estados morbosos (trastornos, síntomas y enfermedades). Por ejemplo, los compuestos y composiciones de la invención pueden usarse para tratar enfermedades del sistema urogenital, específicamente, disfunción eréctil masculina, (por ejemplo, impotencia) y disfunción sexual femenina. La disfunción eréctil masculina puede definirse como una incapacidad de un individuo del sexo masculino para obtener, lograr y/o sostener suficientemente una erección del pene adecuada para que pueda consumar el acto sexual con su pareja. En el tratamiento de la disfunción eréctil, se cree que los inhibidores de PDE V de la invención son beneficiosos agentes terapéuticos debido a que elevan los niveles de la cGMP en el cuerpo humano. Dicha acción puede facilitar la relajación del músculo liso del cuerpo cavernoso, lo cual proporcionaría un incremento del flujo de sangre en el mismo, lo cual da como resultado una erección. Esto convierte a los compuestos de la invención en especialmente útiles para tratar la impotencia y otros tipos de enfermedades que son afectadas por los niveles de cGMP.

Por consiguiente, otro aspecto de la invención es un método para tratar la disfunción eréctil en un mamífero que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar al mamífero por lo menos una Forma 1 del Compuesto 13 y/o por lo menos una Forma 2 del Compuesto 13, o una composición farmacéutica del mismo, en una cantidad eficaz para mejorar y/o reducir uno o más de los síntomas asociados con la disfunción eréctil en forma suficiente para que el paciente pueda llevar a cabo y completar una relación sexual.

Introducido en 1998 como tratamiento para la impotencia, el medicamento Viagra® es corrientemente la medicación más comúnmente prescrita para tratar la disfunción eréctil causada por motivos fisiológicos (en el sexo masculino) ("MED" o "ED"). Algunos pacientes, sin embargo, pueden experimentar efectos secundarios indeseables cuando toman Viagra®. Por ejemplo, se ha informado que el medicamento Viagra® puede causar un efecto secundario visual al deteriorar la discriminación del color por parte del paciente (azul/verde), lo cual produce una alteración visual de la luz de un "halo azul". Este efecto secundario se debe presumiblemente a la inhibición de la isoenzima PDE VI (que se encuentra en una retina). Ver Physicians' Desk Reference®, 55ª Ed, pp. 2534-37 (2001).

Una ventaja de las Formas 1 y 2 del Compuesto 13 es que pueden ser particularmente selectivas para la isoenzima PDE V en comparación con otros tipos de isoenzima PDE, tales como la isoenzima PDE VI. Se cree que este aumento de la selectividad aliviará los efectos secundarios asociados con el uso de Viagra®. En particular, la alta selectividad de los compuestos de la invención debe minimizar e incluso podría prevenir, que ocurriera una alteración visual de la luz en un "halo azul". Se cree que el aumento de la selectividad de la isoenzima para inhibir la isoenzima PDE V (que se encuentra en el pene) frente a la isoenzima PDE VI (que se encuentra en la retina), explica porque se contrarresta el efecto secundario visual de "halo azul".

Las Formas 1 y 2 del Compuesto 13 pueden emplearse solas o en combinación con otros agentes activos, particularmente otros tipos de inhibidores de PDE (especialmente los inhibidores de cGMP-PDR V), los prostanoides, los agonistas de receptores \alpha-adrenérgicos, los agonistas de los receptores de dopamina, los agonistas de los receptores de melanocortina, los antagonistas de los receptores de endotelina, los inhibidores de la enzima convertidora de endotelina, los antagonistas de los receptores de angiotensina II, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, los inhibidores de metaloendopeptidasa neutros, los inhibidores de renina, los agonistas de los receptores 5-HT_{2c} de serotonina, los agonistas de los receptores de nociceptina, los inhibidores de rho-quinasa, los moduladores del canal de potasio y los inhibidores de la proteína 5 de resistencia a multi-fármaco. Ejemplos de agentes terapéuticos que pueden usarse en combinación con las Formas 1 y 2 del Compuesto 13 son los siguientes: otros tipos de inhibidores de PDE V, tales como citrato de sildenafilo (Viagra®, Pfizer, Connecticut, Estados Unidos), Vardenafilo^{TM} (Bayer, Alemania) e IC-351 (Cialis^{TM}, Lilly-ICOS, Washington e Indiana, Estados Unidos); prostanoides, tales como prostaglandina E_{1}; agonistas \alpha-adrenérgicos, tales como mesilato de fentolamina; agonistas de los receptores de dopamina tales como apomorfina; antagonistas de angiotensina II, tales como losartan, irbesartan, valsartan y candesartan; y antagonistas ET_{A} tales como bosentan y ABT-627.

Ha de entenderse que pueden llevarse a cabo combinaciones distintas a las descritas anteriormente mediante experimentación de rutina por un experto en la técnica con el fin de tratar enfermedades de los mamíferos, permaneciendo, sin embargo dentro del alcance de la invención. Aunque las Formas 1 y 2 del Compuesto 13 pueden usarse en una aplicación de monoterapia para un paciente, también pueden usarse en una terapia de combinación, en la cual una o ambas son administradas en combinación con uno o más compuestos farmacéuticos (por separado o bien físicamente combinadas en una sola forma). La terapia de combinación es útil para el tratamiento de una variedad de trastornos, síntomas y enfermedades, tales como una o más de las enfermedades de mamíferos que se han descrito anteriormente.

Debido a sus actividades inhibidoras de cGMP-PDE V (tal como se señaló precedentemente), las Formas 1 y 2 del Compuesto 13 son útiles para el tratamiento de trastornos urológicos, en particular para las disfunciones sexuales masculina y femenina. Otros trastornos, enfermedades y síntomas fisiológicos pueden beneficiarse también de la inhibición de cGMP-PDE V. Más específicamente, los compuestos de la presente invención y sus composiciones farmacéuticas pueden usarse para tratar enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares, angina de pecho, hipertensión, restenosis post-angioplastia, endarterectomia, introducción de stent, enfermedades periféricas vasculares, ictus, trastornos del tracto respiratorio, tales como obstrucción reversible de las vías respiratorias, bronquitis y asma crónico, trastornos alérgicos asociados con atopia, tales como urticaria, eczema y rinitis, hipertensión pulmonar, enfermedades cardíacas isquémicas, tolerancia a la glucosa alterada, diabetes y complicaciones relacionadas, síndrome de resistencia a la insulina, hiperglucemia, síndrome de ovario poliquístico, enfermedades glomerulares, insuficiencia renal, nefritis, enfermedad intersticial tubular, enfermedades autoinmunes, glaucoma, trastornos de motilidad intestinal, caquexia y cáncer.

Otro aspecto de la invención es proporcionar un kit que comprende recipientes separados en un solo envase, en el cual los compuestos y/o composiciones farmacéuticas de la invención se usan en combinación con excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables para tratar trastornos, enfermedades y síntomas fisiológicos, en los cuales desempeña un papel la inhibición de cGMP-PDE V.

Formas de dosificación farmacéuticamente aceptables

Las Formas 1 y 2 del Compuesto 13 pueden administrarse a seres humanos o a otros mamíferos mediante una variedad de vías que incluyen las formas de dosificación oral y las inyecciones (intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea, y similares). Otras numerosas formas de dosificación que comprenden los compuestos de la invención pueden ser fácilmente formuladas por un experto en la técnica, utilizando los excipientes o vehículos farmacéuticos apropiados que se definen a continuación. Por consideraciones del cumplimiento por parte del paciente, generalmente se prefieren las formas de dosificación oral.

La velocidad de liberación sistémica puede ser satisfactoriamente controlada por un experto en la técnica, manipulando un elemento cualquiera o más de un elemento de los siguientes:

(a) el ingrediente o ingredientes activos apropiados;

(b) el(los) excipiente(es) o vehículo(s) farmacéuticamente aceptable(s) con la condición de que las variantes no interfieran en la actividad del ingrediente o ingredientes particulares seleccionados:

(c) el tipo de excipiente(s) o vehículo(s) y el espesor y permeabilidad concomitantes deseables (propiedades de hinchamiento) del (de los) excipiente(es) o vehículo(s);

(d) las condiciones del (de los) excipiente(s) o vehículo(s) que dependen del tiempo;

(e) el tamaño de partícula del ingrediente activo; y

(f) las condiciones que dependen del pH del (de los) excipientes(s) o vehículo(s).

Los excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables comprenden agentes saporíferos, pigmentos o colorantes para uso farmacéutico, disolventes, co-disolventes, sistemas tampón, tensioactivos, conservantes, agentes edulcorantes, agentes de viscosidad, cargas, lubricantes, deslizantes, disgregantes, aglutinantes y resinas.

Pueden usarse agentes saporíferos convencionales, tales como los descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª Ed., Mack Publishing Co., 1288-1300 (1990), que se incorporan como referencia en la presente memoria. Las composiciones farmacéuticas de la invención generalmente comprenden desde 0% hasta aproximadamente 2% de agente(s) saporíferos(s).

También pueden usarse colorantes y/o pigmentos convencionales, tales como los descritos en Handbook of Pharmaceutical Excipients, de American Pharmaceutical Association & The Pharmaceutical Society of Great Britain, 81-90 (1986), que se incorpora como referencia en la presente memoria. Las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden generalmente desde aproximadamente 0% hasta 2% de colorantes(s) y/o pigmento(s).

Las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden generalmente desde aproximadamente 0,1% hasta aproximadamente 99,9% de disolvente(s). Un disolvente preferido es agua. Los co-disolventes preferidos comprenden etanol, glicerina, propilenglicol, polietilenglicol y similares. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden comprender desde 0% hasta aproximadamente 50% de co-disolvente(s).

Los sistemas tampón preferidos comprenden ácidos acético, bórico, carbónico, fosfórico, succínico, málico, tartárico, cítrico, acético, benzoico, láctico, glicérico, glucónico, glutárico y glutámico y sus sales de sodio, potasio y amonio. Los tampones particularmente preferidos son ácidos fosfórico, tartárico, cítrico y acético y sus sales. Las composiciones farmacéuticas de la invención generalmente comprenden desde 0% hasta aproximadamente 5% de tampón(es).

Los tensioactivos preferidos comprenden ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitán, éteres monoalquílicos de polioxietileno, monoésteres de sacarosa y ésteres y éteres de lanolina, sales de alquil-sulfato y sales de sodio, potasio y amonio de ácidos grasos. Las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden en general desde 0% hasta aproximadamente 2% de tensioactivo(s).

Los conservantes preferidos comprenden fenol, ésteres alquílicos de ácido para-hidroxibenzoico, ácido o-fenilfenol-benzoico y sus sales, ácido bórico y sus sales, ácido sórbico y sus sales, clorobutanol, alcohol bencílico, timerosal, nitrato y acetato fenilmercúrico, nitromersol, cloruro de benzalconio, cloruro de cetilpiridinio, metilparabeno y propilparabeno. Conservantes particularmente preferidos son las sales de ácido benzoico, cloruro de cetilpiridinio, metilparabeno y propilparabeno. Las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden generalmente desde 0% hasta aproximadamente 2% de conservante(s).

Los edulcorantes preferidos comprenden sacarosa, glucosa, sacarina, sorbitol, manitol y aspartamo. Los edulcorantes particularmente preferidos son sucrosa y sacarina. Las composiciones farmacéuticas de la invención generalmente comprenden desde 0% hasta aproximadamente 5% de edulcorante(s).

Los agentes de viscosidad preferidos comprenden metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, alginato de sodio, carbómero, povidona, acacia, goma guar, goma xantán y goma de tragacanto. Los agentes de viscosidad particularmente preferidos son metilcelulosa, carbómero, goma xantán, goma guar, povidona, carboximetilcelulosa de sodio y silicato de magnesio y aluminio. Las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden en general desde 0% hasta aproximadamente 5% de agente(s) de viscosidad.

Las cargas preferidas comprenden lactosa, manitol, sorbitol, fosfato de calcio tribásico, fosfato de calcio dibásico, azúcar comprimible, almidón, sulfato de calcio, celulosa dextro y microcristalina. Las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden en general desde 0% hasta aproximadamente 75% de carga(s).

Los lubricantes/deslizantes preferidos comprenden estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden en general desde 0% hasta 7%, preferiblemente, desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 5%, de lubricante(s)/deslizante(s).

Los disgregantes preferidos comprenden almidón, almidón-glicolato de sodio, crospovidona y croscarmelosa de sodio y celulosa microcristalina. Las composiciones farmacéuticas de la invención generalmente comprenden desde 0% hasta aproximadamente 20%, preferiblemente desde aproximadamente 4% hasta aproximadamente 15% de disgregante(s).

Los aglutinantes preferidos comprenden acacia, tragacanto, hidroxipropilcelulosa, almidón pre-gelatinizado, gelatina, povidona, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, soluciones de azúcar, tales como sacarosa y sorbitol y etilcelulosa. Las composiciones farmacéuticas de la invención generalmente comprenden desde 0% hasta aproximadamente 12%, preferiblemente desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 10% de aglutinante(s).

Un experto en formulaciones puede combinar agentes adicionales conocidos con los compuestos de la invención para crear una única forma de dosificación. Alternativamente, pueden administrarse por separado a un mamífero agentes adicionales como parte de una forma de dosificación múltiple.

Una composición farmacéutica comprende típicamente desde aproximadamente 0,1% hasta aproximadamente 99,9% (en peso o volumen, preferiblemente, p/p) de ingrediente activo (Formas 1 y/o 2 del Compuesto 13), preferiblemente, desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 95%, más preferiblemente, desde aproximadamente 20% hasta aproximadamente 80%. Para preparar las composiciones farmacéuticas que comprenden el o los compuestos de la invención, los excipientes o vehículos inertes, farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones de forma sólida comprenden polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los excipientes o vehículos sólidos apropiados son conocidos en la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar y lactosa. Los comprimidos, los polvos, los sellos y las cápsulas pueden usarse como formas de dosificación sólida apropiada para administración oral. Ejemplos de excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables y métodos de fabricación para varias composiciones pueden hallarse en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª Ed., Mack Publishing Co. (1990), que se incorpora en su totalidad en la presente memoria como referencia.

Las preparaciones de forma líquida comprenden soluciones, suspensiones y emulsiones. Las preparaciones de forma líquida comunes comprenden agua y soluciones de agua-propilenglicol para inyección parenteral o adición de edulcorantes y opacificantes para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones de forma líquida pueden comprender también soluciones para administración intranasal.

Las preparaciones en aerosol apropiadas para inhalación comprenden soluciones y sólidos en forma de polvos, los cuales pueden combinarse con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable tal como un gas inerte comprimido (por ejemplo, nitrógeno).

Se incluyen además preparaciones de forma sólida que pueden convertirse poco tiempo antes del uso, en preparaciones de forma líquida para administración por vía oral o parenteral. Dichas formas líquidas comprenden soluciones, suspensiones y emulsiones.

Los compuestos de la invención pueden administrarse también por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden tener también las formas de cremas, lociones, aerosoles y emulsiones, y pueden incluirse en un parche transdérmico de tipo matriz o reservorio, tal como es convencional en la técnica para este propósito.

El modo de administración preferido de los compuestos de la invención es por vía oral. Preferiblemente, la preparación farmacéutica está en una forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias del tamaño apropiado que comprenden cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad eficaz para lograr el propósito deseado.

La cantidad de ingrediente activo (Formas 1 y/o 2 del Compuesto 13) en una dosis de preparación unitaria puede variar o puede ajustarse desde una proporción de aproximadamente 0,01 mg hasta aproximadamente 4.000 mg, preferiblemente, desde aproximadamente 0,02 mg hasta aproximadamente 2.000 mg, más preferiblemente, desde aproximadamente 0,03 mg hasta aproximadamente 1.000 mg, incluso más preferiblemente, desde aproximadamente 0,04 mg hasta aproximadamente 500 mg, y más preferiblemente desde aproximadamente 0,05 mg hasta aproximadamente 250 mg de acuerdo con la aplicación particular. Un régimen de dosificación diaria típico recomendado para administración por vía oral puede estar en un intervalo de aproximadamente 0,02 mg hasta aproximadamente 2.000 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas. Por razones de conveniencia, la dosis diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día según sea necesario. Típicamente, las composiciones farmacéuticas de la invención se administrarán desde aproximadamente 1 vez al día hasta aproximadamente 5 veces al día, o alternativamente, en forma de una infusión continua. Dicha administración puede usarse como terapia crónica o aguda. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales vehículos o excipientes para producir una sola forma de dosificación variará dependiendo del hospedante tratado y del modo de administración particular. Tal como se describió anteriormente, una preparación típica comprenderá desde aproximadamente 0,1% hasta aproximadamente 99,9% del compuesto activo, preferiblemente desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 95%, más preferiblemente, desde aproximadamente 20% hasta aproximadamente 80%. La dosis real empleada puede variar dependiendo de los requerimientos del paciente y de la gravedad del trastorno que se está tratando. La determinación del régimen de dosificación apropiado para una situación particular está dentro de la experiencia en la técnica. Por razones de conveniencia, la dosis diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día según sea necesario.

Los excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables empleados juntamente con los compuestos de la presente invención se usan en una concentración suficiente para proporcionar una relación práctica de tamaño a dosis. Los excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables pueden comprender, en total, desde aproximadamente 0,1% hasta aproximadamente 99,9% (en peso o volumen, preferiblemente p/p) de las composiciones farmacéuticas de la invención, preferiblemente, desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 95% en peso, más preferiblemente desde aproximadamente 20% hasta aproximadamente 80% en peso.

Tras la mejora del estado del paciente, puede administrarse una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición o combinación de la invención, si se desea o ha sido ordenado. Subsiguientemente, la dosis o frecuencia de administración, o ambas, pueden reducirse, en función de los síntomas, hasta un nivel en el cual se retiene el estado mejorado. Una vez aliviados los síntomas hasta el nivel deseado, debe cesar el tratamiento. Los pacientes pueden requerir, sin embargo, tratamiento intermitente a largo plazo si volvieran a presentarse los síntomas de la enfermedad.

Las dosis específicas y los regímenes de tratamiento para cualquier paciente en particular pueden variar y dependerán de una variedad de factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo y la dieta del paciente, el tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos específicos, la gravedad y el curso de los síntomas que se tratan, la predisposición del paciente al trastorno que se trata y la opinión del médico que lo trata. La determinación del régimen de dosificación apropiado para una situación en particular está dentro de la experiencia en la técnica. La cantidad y frecuencia de administración de las Formas 1 y/o 2 del Compuesto 13, o de sus composiciones farmacéuticas pueden regularse de acuerdo con la opinión del médico que lo atiende, en base a los factores antes indicados. Un experto en la técnica apreciará, si son necesarias dosis superiores o inferiores a las que se han mencionado anteriormente.

Por ejemplo, frecuentemente sucede que un nivel de dosificación apropiado se basa en el peso del paciente. Por ejemplo, los niveles de dosificación de entre aproximadamente 0,01 mg/kg y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, preferiblemente, entre aproximadamente 0,5 mg/kg y aproximadamente 75 mg/kg de peso corporal por día y más preferiblemente, entre aproximadamente 1 mg/kg y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día del compuesto o compuestos y composiciones de la invención aquí descritos, son terapéuticamente útiles para el tratamiento de una variedad de trastornos biológicos, particularmente, la disfunción sexual masculina y femenina. Entre dos pacientes de peso diferente, se usará una dosis superior para el paciente de más peso, siendo el resto de las cosas igual.

Cabe señalar que las Formas 1 y/o 2 del Compuesto 13 proporcionan un tratamiento eficaz de la disfunción eréctil (masculina), incluyendo un tiempo razonable de inicio tras la administración, y una duración razonable después de la administración. Por ejemplo, en el tratamiento de la disfunción eréctil, puede tomarse una dosis del compuesto o compuestos de la invención aproximadamente una hora antes de llevar a cabo el acto sexual. Las dosis funcionarán en particular dentro de aproximadamente 30 minutos desde su administración. Las dosis ideales afectarán a un paciente dentro de aproximadamente 15 minutos desde su administración. Aunque la comida, la dieta, las condiciones preexistentes, el alcohol y otras condiciones sistémicas podrían prolongar el tiempo de demora para que un fármaco de la invención funcionara después de su administración, cabe señalar que las dosis óptimas en combinación con estimulación sexual darán como resultado un tratamiento eficaz con el fármaco dentro y durante un período de tiempo razonable.

Pureza de la forma polimorfa

Preferiblemente, las formas polimorfas de la invención del Compuesto 13, Formas 1 y 2 respectivamente, están sustancialmente libres de impurezas químicas (es decir, sub-productos generados durante la preparación de las Formas 1 ó 2 del Compuesto 13). "Sustancialmente libre" de impurezas químicas para los propósitos de esta invención significa menos que o igual a aproximadamente 5% p/p de impurezas químicas, preferiblemente, menos que o igual a aproximadamente 3% p/p de impurezas químicas, más preferiblemente, menos que o igual a aproximadamente 2% p/p de impurezas químicas e incluso más preferiblemente, menos que o igual a aproximadamente 1% p/p de impurezas químicas.

Las formas polimorfas de la invención del Compuesto 13 están, preferiblemente, esencialmente libres de otras formas del Compuesto 13. "Esencialmente libres" de otras formas del Compuesto 13, para los propósitos de esta invención significa menos que o igual a aproximadamente 15% p/p de otras formas del Compuesto 13, preferiblemente, menos que o igual a aproximadamente 10% p/p de otras formas del Compuesto 13, más preferiblemente, menos que o igual a aproximadamente 5% p/p de otras formas del Compuesto 13 e incluso más preferiblemente, menos que o igual a aproximadamente 2% p/p de otras formas del Compuesto 13.

Preparación del Compuesto 13 en la Forma 1 y Forma 2

Preparación 1

Forma 1 del Compuesto 13

Aproximadamente 1 g del Compuesto 13 (en cualquier forma, tanto cristalina como no cristalina) se disuelve en solución mediante calentamiento en aproximadamente 5-10 volúmenes de un alcohol (por ejemplo, metanol e isopropanol), hasta aproximadamente el punto de ebullición de la solución, y la solución se filtra luego para separar cualquier materia en partículas. Si se desea, puede añadirse Darco en la etapa de disolución para separar cualquier impureza de color de la tanda. La solución se concentra hasta aproximadamente la mitad del volumen original, se enfría hasta aproximadamente la temperatura ambiente y se diluye con aproximadamente un volumen igual de agua. Se enfría el sólido precipitado, se filtra, se lava con una solución acuosa de alcohol aproximadamente al 25%, y se seca a aproximadamente 70-80ºC bajo vacío para proporcionar la Forma 1 del Compuesto 13.

Rendimiento: aproximadamente 90-95%.

Morfología: agujas

Punto de fusión: aproximadamente 175-182ºC

Calor de fusión por DSC (Valor medio): aproximadamente 70 J/g. Véase la Figura 4 que muestra 71,112 J/g.

Angulo de difracción de rayos X en muestras de polvo [en grados]: Véase la Tabla 2 y la Figura 3.

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Preparación 2A

Forma 2 del Compuesto 13 Sin Siembra

Aproximadamente 1 g del Compuesto 13 (en cualquier forma, tanto cristalina como no cristalina) se disuelve por calentamiento en aproximadamente 10-20 volúmenes de un disolvente de cristalización de una Forma 2 (por ejemplo, un alcohol, un nitrilo, un éster o una acetona). Luego se filtra la solución para remover cualquier materia en partículas. Si se desea, puede añadirse Darco en la etapa de disolución para separar cualquier impureza de color de la tanda. La solución se concentra hasta aproximadamente la mitad del volumen original, y se enfría hasta aproximadamente la temperatura ambiente. Luego se agita la tanda a aproximadamente la temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas para obtener la Forma 2 pura equilibrada del Compuesto 13.

Rendimiento: aproximadamente 75-85%.

Morfología: placas

Punto de fusión: aproximadamente 164-172ºC

Calor de fusión por DSC (valor medio): aproximadamente 100 J/g. Véase la Figura 2 que muestra 98,521 J/g.

Angulo de difracción de rayos X en muestras de polvo [en grados]: Véase la Tabla 1 y la Figura 1.

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Preparación 2B

Forma 2 del Compuesto 13 Con Siembra

La tanda se trató de la misma manera que se ha descrito previamente para la preparación 2A hasta el enfriamiento de la solución a aproximadamente la temperatura ambiente. En este punto se sembró la solución con una pequeña cantidad de la Forma 2 del Compuesto sólido 13 (por ejemplo, aproximadamente 0,2% p/p hasta aproximadamente 1% p/p en base al peso del material de partida). El sólido cristalizado se enfrió luego, se filtró, se lavó con disolvente de cristalización y se secó a aproximadamente 70-80ºC bajo vacío para proporcionar la Forma 2 del Compuesto 13. El rendimiento obtenido (aproximadamente 90-95%) es un poco más del que se logra en la preparación 2A anterior (debido a que se evita la incrustación del producto que ocurre durante la preparación 2A).

Los datos de morfología, punto de fusión, calor de fusión por DSC y difracción de rayos X en muestras de polvo son iguales a los que se muestran más adelante para la Forma 2 obtenida en la preparación 2A

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Ejemplo

Se añadieron aproximadamente 10 g de la Forma 1 del Compuesto 13 y se disolvieron en aproximadamente 17 volúmenes de acetonitrilo por calentamiento de la tanda a aproximadamente 80-85ºC. La tanda se trató con Darco para separar cualquier impureza de color. La solución caliente se filtró para separar cualquier materia en partículas, y luego la tanda se concentró atmosféricamente hasta un volumen final de aproximadamente 6-7 volúmenes. Se añadieron aproximadamente 0,05 g de siembra de la Forma 2 del Compuesto 13 (lo cual representa aproximadamente 0,5% del peso de la carga inicial de la Forma 1 del Compuesto 13), en forma de una suspensión en acetonitrilo. La tanda se enfrió gradualmente a temperatura ambiente, se mantuvo a dicha temperatura durante aproximadamente 3 horas, y luego se enfrió a aproximadamente 0-5ºC. La suspensión resultante se filtró, se lavó con acetonitrilo y se secó a aproximadamente 70-80ºC al vacío para proporcionar la Forma 2 del Compuesto 13 con un rendimiento de aproximadamente 90-95%.

Los datos de morfología, punto de fusión, y calor de fusión por DSC y la difracción de rayos X en muestras de polvo son iguales a los que se han mostrado anteriormente para la Forma 2 obtenida mediante la preparación 2B.

Claims (30)

1. Una forma polimorfa cristalina Forma 2 del Compuesto 13:

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que presenta un espectro de difracción de rayos X en muestras de polvo que tiene localizaciones de picos característicos de 8,1, 11,3, 17,2 y 22,2 grados 2\theta +/- 0,5 grados 2\theta.

2. La forma polimorfa cristalina de la reivindicación 1, que presenta un espectro de difracción de rayos X en muestras de polvo que tiene localizaciones de picos característicos de 8,1, 11,3, 13,1, 15,3, 16,1, 17,2, 17,6, 18,9, 20,9, 21,8, 22,2, 23,4, 24,1, 25,8 y 30,6 grados 2\theta +/- 0,5 grados 2\theta.

3. La forma polimorfa cristalina de la reivindicación 1, que presenta un espectro de difracción de rayos X en muestras de polvo sustancialmente igual al espectro de difracción de rayos X en muestras de polvo que se muestra en la Figura 5.

4. La forma polimorfa cristalina de la reivindicación 1, que presenta un diagrama de análisis calorimétrico diferencial sustancialmente igual al diagrama de análisis calorimétrico diferencial que se muestra en la Figura 2.

5. La forma polimorfa cristalina de la reivindicación 1, la cual se prepara por cristalización del Compuesto 13 en un disolvente esencialmente no acuoso.

6. La forma polimorfa cristalina de la reivindicación 5, en la cual el disolvente esencialmente no acuoso es un disolvente orgánico seleccionado del grupo formado por alcoholes, nitrilos, ésteres, cetonas y sus mezclas.

7. Una composición farmacéutica que comprende la forma polimorfa cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y por lo menos un excipiente o vehículo.

8. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, que comprende además por lo menos un compuesto seleccionado del grupo formado por: un prostanoide, un agonista del receptor \alpha-adrenérgico, un agonista del receptor de dopamina, un agonista del receptor de melanocortina, un antagonista del receptor de endotelina, un inhibidor de la enzima convertidora de endotelina, un antagonista del receptor de angiotensina II, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, un inhibidor de metaloendopeptidasa neutro, un inhibidor de renina, un agonista del receptor 5-HT_{2c} de serotonina, un agonista del receptor de nociceptina, un inhibidor de rho-quinasa, un modulador del canal de potasio y un inhibidor de la proteína 5 de resistencia a multi-fármaco.

9. La forma polimorfa cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para uso como un medicamento.

10. Uso de la forma polimorfa cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno, síntoma o enfermedad fisiológico, en el cual el trastorno, síntoma o enfermedad fisiológico es urogenital, cardiovascular, cerebrovascular, vascular periférico, angina de pecho, hipertensión, restenosis post-angioplastia, endarterectomia, introducción de stent, ictus, trastornos del tracto respiratorio, trastornos alérgicos asociados con atopia, hipertensión pulmonar, enfermedades cardíacas isquémicas, tolerancia a la glucosa alterada, diabetes y complicaciones relacionadas, síndrome de resistencia a la insulina, hiperglucemia, síndrome de ovario poliquístico, insuficiencia renal glomerular, nefritis, enfermedad intersticial tubular, enfermedades autoinmunes, glaucoma, trastornos de motilidad intestinal, caquexia o cáncer.

11. El método de acuerdo con la reivindicación 10, donde el trastorno fisiológico es urogenital.

12. El método de acuerdo con la reivindicación 11, donde el trastorno urogenital es disfunción eréctil.

13. Uso de la forma polimorfa cristalina de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno, síntoma o enfermedad que se beneficia de la elevación del nivel de cGMP.

14. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, en donde el uso es en combinación con por lo menos un compuesto seleccionado del grupo formado por: un prostanoide, un agonista del receptor \alpha-adrenérgico, un agonista del receptor de dopamina, un agonista del receptor de melanocortina, un antagonista del receptor de endotelina, un inhibidor de la enzima convertidora de endotelina, un antagonista del receptor de angiotensina II, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, un inhibidor de metaloendopeptidasa neutro, un inhibidor de renina, un agonista del receptor 5-HT_{2c} de serotonina, un agonista del receptor de nociceptina, un inhibidor de rho-quinasa, un modulador del canal de potasio y un inhibidor de la proteína 5 de resistencia a multi-fármaco.

15. Una forma polimorfa cristalina Forma 1 del Compuesto 13:

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que presenta un espectro de difracción de rayos X en muestras de polvo que tiene localizaciones de picos característicos de 7,3, 9,2 y 20,2 grados 2\theta +/- 0,5 grados 2\theta.

16. La forma polimorfa cristalina de la reivindicación 15, que presenta un espectro de difracción de rayos X en muestras de polvo que tiene localizaciones de picos característicos de 7,3, 8,4, 9,2, 12,7, 14,3, 15,0, 15,4, 16,5, 18,8, 20,2, 20,9, 24,0, 25,8, 26,4, 27,2, 27,6, 29,3, 31,9, y 34,6 grados 2\theta +/- 0,5 grados 2\theta.

17. La forma polimorfa cristalina de la reivindicación 15, que presenta un espectro de difracción de rayos X en muestras de polvo sustancialmente igual al espectro de difracción de rayos X en muestras de polvo que se muestra en la Figura 6.

18. La forma polimorfa cristalina de la reivindicación 15, que presenta un diagrama de análisis calorimétrico diferencial sustancialmente igual al diagrama de análisis calorimétrico diferencial que se muestra en la Figura 4.

19. La forma polimorfa cristalina de la reivindicación 15, el cual se prepara cristalizando el Compuesto 13 disolviéndolo en un disolvente orgánico y añadiéndole agua.

20. La forma polimorfa cristalina de la reivindicación 19, en el cual el disolvente orgánico se selecciona del grupo formado por alcoholes, nitrilos, ésteres, cetonas y sus mezclas.

21. La forma polimorfa cristalina de la reivindicación 15, que se prepara cristalizando el Compuesto 13 disolviéndolo en un éster, y añadiéndole un anti-disolvente.

22. La forma polimorfa cristalina de la reivindicación 21, en el cual el anti-disolvente es un hidrocarburo seleccionado del grupo formado por hexano, heptano, tolueno y xileno.

23. Una composición farmacéutica que comprende la forma polimorfa cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 22, y por lo menos un excipiente o vehículo.

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24. La composición farmacéutica de la reivindicación 23, que comprende además por lo menos un compuesto seleccionado del grupo formado por: un prostanoide, un agonista del receptor \alpha-adrenérgico, un agonista del receptor de dopamina, un agonista del receptor de melanocortina, un antagonista del receptor de endotelina, un inhibidor de la enzima convertidora de endotelina, un antagonista del receptor de angiotensina II, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, un inhibidor de metaloendopeptidasa neutro, un inhibidor de renina, un agonista del receptor 5-HT_{2c} de serotonina, un agonista del receptor de nociceptina, un inhibidor de rho-quinasa, un modulador del canal de potasio y un inhibidor de la proteína 5 de resistencia a multi-fármaco.

25. La forma polimórfica cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 22, para uso como medicamento.

26. Uso de la forma polimorfa cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 22, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno, síntoma o enfermedad fisiológico, en donde el trastorno, síntoma o enfermedad fisiológico es urogenital, cardiovascular, cerebrovascular, vascular periférico, angina de pecho, hipertensión, restenosis post-angioplastia, endarterectomia, introducción de stent, ictus, trastornos del tracto respiratorio, trastornos alérgicos asociados con atopia, hipertensión pulmonar, enfermedades cardíacas isquémicas, tolerancia a la glucosa alterada, diabetes y complicaciones relacionadas, síndrome de resistencia a la insulina, hiperglucemia, síndrome de ovario poliquístico, insuficiencia renal glomerular, nefritis, enfermedad intersticial tubular, enfermedades autoinmunes, glaucoma, trastornos de motilidad intestinal, caquexia o cáncer.

27. El uso de acuerdo con la reivindicación 26, en donde el trastorno fisiológico es urogenital.

28. El uso de acuerdo con la reivindicación 27, donde el trastorno urogenital es disfunción eréctil.

29. Uso de la forma polimorfa cristalina de una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 22, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno, síntoma o enfermedad que se beneficia de la elevación del nivel de cGMP.

30. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 26 a 29, en donde el uso es en combinación con por lo menos un compuesto seleccionado del grupo formado por: un prostanoide, un agonista del receptor \alpha-adrenérgico, un agonista del receptor de dopamina, un agonista del receptor de melanocortina, un antagonista del receptor de endotelina, un inhibidor de la enzima convertidora de endotelina, un antagonista del receptor de angiotensina II, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, un inhibidor de metaloendopeptidasa neutro, un inhibidor de renina, un agonista del receptor 5-HT_{2c} de serotonina, un agonista del receptor de nociceptina, un inhibidor de rho-quinasa, un modulador del canal de potasio y un inhibidor de la proteína 5 de resistencia a multi-fármaco.