TW200404802A - Xanthine phosphodiesterase V inhibitor polymorphs - Google Patents
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Description
200404802 玖、發明說明: 有關專利申請案介紹 本專利申請案申請美國臨時專利申請案號第6〇/384,484 (2002年5月31曰申請)之35 USC段落119(e)之專利優先權, 該案之全文以引用的方式併入本文中。 【發明所屬之技術領域】 本金明係關於多環狀黃嘌呤磷酸二酯酶(M]pDE,,)v抑制 劑之結晶狀多晶形體。 【先前技術】 w〇02/24698(其全文以引用的方式併入本文中)教示一些 可用A /口療陽萎之黃嘌呤pDE v抑制劑化合物。其中(第Μ ’、第6行土第80頁,第2行)揭示一種製備具有以下式⑴ 黃嘌呤PDE V抑制劑化合物之一般方法:
(1,1) 0) 該製法之步騾為: ⑴a鹼(導入R或R2之經保護型式)存在下,使具有該式 (III)之化合物與垸基鹵反應; (11) (a)去卞基化,然後(b)使用烷基鹵(XCH2R3)烷化得自步 騾⑴之該化合物; (ill) (a)去質子化,然後鹵化得自步驟(H)之該化合物; 85152 200404802 (W)使得自步騾(iii)之該化合物與具有該式r4nh2之胺反 應;及 (V) 移除得自步騾(1V)之該化合物上若存在之R2之保護部 份,形成該具有式(I)之化合物。 R1,R2,R3 及 R4 各定義在 WO 02/24698 中。 W〇02/24698(第44頁及第68至73頁)進一步教示文中稱為 化合物1 3或表Π中稱為化合物114之特定PDE V抑制劑化合 物之合成法。化合物13可命名為1-乙基-3,7-二氫-8-[(111,211) (L基5衣戊$承)胺基]—3-(2-經基乙基)-7-[(3 -澳-4·曱氧基苯基) 曱基]-1Η-嘌呤_2,6-二酮:
化合物13 * 化合物13具有良好PDEV抑制劑活性(效能)及選擇性,且可 用於治療勃起機能障礙。然而,當根據WO 02/24698中所述 心万法製成時,化合物1 3可具有與熱力學安定性有關之一 些不想要的性質。 夕日曰形體之特徵為可以使一種化合物結晶產生不同晶 型’並可維持相同化學式。特定藥物物質之多晶形體在含 有以相同方式彼此鍵結之相同原子方面之化學性質相同, 85152 200404802 但是其晶型不同,其可影響一或多種物理性質,例如,溶 解性,熔體,總體密度,流動性等等。 最好改良該化合物13之熱力學性質。又最好製備呈安定 結晶狀型式之化合物13,其具有一致的物理性質。本發明 設法提供這些及其它優點,隨著該說明文之進展,本發明 之目的會變得顯而易見。 【發明内容】 本發明提供兩種化合物13之結晶狀多晶形體。可藉由以 ’’2Θ角度(°)”表示之χ —射線粉末繞射圖案確認結晶狀多晶形 體。 / 本發明一方面提供化合物〗3之結晶狀多晶形體型式2 :
Br
其顯示具有特性尖峰位置於8丨,u 3,17 2及22 2度2θ+/_〇 5 度2Θ之X-射線粉末繞射圖。 本I明另一方面提供化合物1 3之結晶狀多晶形體型式 2,其顯不具有特性尖峰位置於8.1,11.3, 13.1,15,3, 16.1, 17 2 ’ 17.6 ’ 18 9,20.9,21.8,22.2,23.4,24.1,25.8及30,6 度2Θ+/-0.5度2Θ之X-射線粉末繞射圖。 本叙明另一方面提供化合物13之結晶狀多晶形體型式2, 85152 200404802 其顯示實質上與圖5所示相同之χ_射線粉末繞射圖。 . 本發明另一方面提供化合物13之結晶狀多晶形體型式2,, /、〃、示貫貝上與圖2所示相同之差示掃描式量熱圖。 本發明包含化合物13之多晶形體型式2及其任何異構物, 例如’鏡像異構物,立體異構物,旋轉異構物及互變異構物。 本發明另一方面提供化合物13之結晶狀多晶形體型式工, "員tf具有特性尖峰位置於7 3,9 2及2〇 2度20+/_〇 5度2^之 射線粉末繞射圖。 本么明另一方面提供化合物13之結晶狀多晶形體型式j, 其顯示具有特性尖峰位置於7 3,8 4,9 2,127,143,15〇, 4 16·5 ’ 18·8,20·2,20.9,24.0,25·8,26.4,27.2,27.6, 31·9及34.6度20+/-0.5度20之乂·射線粉末繞射圖。 f無明另—万面提供化合物13之結晶狀多晶形體型式1, 其_不貫質上與圖6所示相同之射線粉末繞射圖。 本發明另-方面提供化合物13之結晶狀多晶形體型幻, ”心實質上與圖4所示相同之差示掃描式量熱圖。 明包含化合物13之多晶形體型式1及其任何異構物, 例如’鏡像異構物,立體異構物,旋轉異構物及互變異構物。 本發明其它方面包含自本發明多晶形體製成之醫藥上可 接受組合物。本發明化合物可 挪、、 用万w口療各種疾病,症狀,生 里病症,.例如,性機能障礙(例如,陽笑)。 明自以下說明《’圖式及申請專利:圍可進一步瞭解本發 【實施方式】 85152 -11 - 200404802 除非另有指定,如上文及該專利說明書從頭至尾使用, 應該明瞭以下名詞具有下述意義: ’·患者’’兼包括人類及其它動物。 ’’哺乳動物"包括人類及其它哺乳動物。 π烷基’’意指可以是直鏈或分支鏈之脂肪族烴基,且其鏈 含有1至約20個碳原子。較佳烷基含1至約12個碳原子在其 键中。更佳烷基含1至約6個碳原子在其鏈中。分支鏈係意 指一或多種燒基(例如,曱基,乙基或丙基)與直鏈垸基連 接。該烷基可藉由一或多種取代基(其可相同或不同)取 代。適合烷基之非限制實例包括甲基,乙基,正·丙基, 異丙基’正-丁基’第二·丁基’正-戊基’庚基’壬基’癸 基,氟甲基,三氟甲基及環丙基甲基。 ’’芳基π意指含有約6至約14個碳原子(較佳約6至約10個碳 原子)之芳香族單環或多環系。該芳香基可視需要經一或多 種環系取代基(其可相同或不同)取代。適合芳香基之非限制 實例包括苯基及苯基。 "多晶形體’’意指物質之一種晶型與另一種晶型不同,但 是卻具有相同化學式。 "相對強度"意指相對於在X-射線粉末繞射分析中所測得 該最大尖峰強度之一尖峰強度。該相對強度之計算方法可 以是各該尖峰高度之比(以每秒之計數測定)或各該尖峰面 積之比。文中提供之相對強度資料係以各該尖峰高度之比 計算。 π抗溶劑"意指可減少溶劑在溶劑内之溶解性之物質。 85152 -12- 200404802 "c-GMPn意指環狀鳥嘌呤核甞單磷酸酯。 ”醇”意指含羥基(-OH)之有機化合物。 ,’腈’’意指含-C三N基團之有機化合物。 "酯π意指含RC(〇)〇R基團之有機化合物,其中該R’s獨立 為烷基或芳基,且該圓括弧表示該所包圍的〇呈以雙键的型 式與該C键結。 ’’酮π意指所含之羰基(c=〇)與兩個烷基連接之有機化合 物。 ’’賦形劑”意指可作為稀釋劑或可以使調配物具有形狀或 一致性之本質上惰性之物質。 ’’烴"意指由碳及氫組成之有機化合物。 化合物13之多晶形體 化合物13可以呈至少兩種不同結晶狀多晶形體型式(其 各具不同物理性質)存在。已將這兩種不同之化合物13之結 晶狀多晶形體稱為型式1及型式2。可藉由X-射線粉末繞射 (圖1,3,5及6)及/或差示掃描式量熱法(圖2及4)表示化合 物1 3型式1及2之特性。 _ 多晶形體之化學鑑定之分析法 以乾粉末的型式經由X-射線粉末繞射("XRPD")及差示掃 描式量熱法(’’DSC”)分析這兩種多晶形體(化合物13之型式1 及2)試樣。使用最少製劑分析該試樣以避免任何型式變 化。輕輕摩擦該試樣以確保顆粒不會凝聚在一起。這些分 析法不使用溶劑,乾燥或其它製法步騾。該XRPD及DSC資 料可各獨特地確認化合物13之型式1及2。 85152 -13 - 200404802 使用各種分析器進行一些XRPD分析。使部份該試樣微粉 化,而其餘試樣則不必微粉化。可使用Rigaku MinFlex®繞 射儀(1999年製造)(其可以以每分鐘54轉("rpm”)旋轉該試樣 以減少該晶體之較佳定向)進行一組測定。以粉末型式供應 該多晶形體試樣,並使用手握定位銷以最少力將其放入經 Si塗佈之低背景散射鋁片之一面内。使用結晶狀矽標準物 以查證尖峰位置準確度。使該試樣曝露於環境條件下。以 九點Savitzky-Golay拋物線型濾器過濾圖1及3所示之該X-射 線圖,但其它方面則本質上為沒有背景校正或Κ- α 2尖峰移 < 除之未處理圖案。圖1及3該y軸上所示之計數以每秒之計數 單位表示。該儀器使用具有Θ/2Θ掃描軸構型之可變發散缝 隙。對該2Θ角度(X軸至2Θ度)作出各該尖峰(y軸以每秒計數 表示)強度之圖。以每步騾該收集時間之歸一化的檢測器計 數對該2Θ角度作出該圖1及圖3之資料圖。使用得自 Materials Data Inc. (nMDIM)之JADE®圖案加工軟體(第 5.0版) 評估該資料。該軟體可自動進行最後過濾,配合背景,並 ^ 測定各尖峰之面積及高度。使用各報告尖峰之高度對戶斤測 定該最大尖峰之高度之比計算該相對尖峰強度。所使用該 k 相對尖峰強度直接等於該原始資料之每秒過濾計數。化合 物13之型式2(圖1)及化合物13之型式1(圖3)各具有獨特 XRPD 圖案。在 Encyclopedia of Analytic Science, Alan Townshend, ed.5 vol. 9,pp. 5585-5593, Academic Press, London (1995)中有討論x-射線粉末繞射法,該文以引用的 方式併於本文。 85152 -14- 200404802 藉由使用該Rigaku MiniFlex®繞射儀及上述方法,已發現 化合物1 3之結晶狀多晶形體型式2具有如圖1所示之X-射線 粉末繞射圖。該圖1特性尖峰之該相對強度及該2Θ角度位置 列示於表1中: 表1 :化合物13之型式2
2Θ角度(°) 相對強度 (南度°/〇) 相對強度 (尖峰強度) 8.44 31.1 S 11.54 3.6 VW 13.36 13.9 Μ 15.56 5.2 W 16.42 100.0 S 17.44 28.3 S 17.92 20.3 S 19.18 15.2 Μ 21.20 12.8 Μ 22.12 10.1 Μ 22.50 13.9 Μ 23.06 2.8 VWD 23.70 15.3 Μ 24.46 50.1 S 25.70 16.5 Μ 26.04 18.4 Μ 26.40 12.3 Μ 27.34 5.1 W 27.86 3.0 VW 28.58 2.2 VW 29.08 6.4 W 29.74 11.2 Μ 30.48 5.5 W 30.88 43.2 S 31.62 2.2 VW 32.14 3.1 W 32.68 7.6 W 33.02 8.7 W 33.82 5.2 WD 34.68 4.3 W 85152 -15- 200404802 35.78 -^^42 ^ -----------—---- 一 - 36.30 ----3^9 ^ \/W___ 37.78 - — 38.44 - WD__- 38.86 -一Ί3.4 VW__^ 39.28 -一 2Α ^ 40.04 --^^11 ^ VWD___ 40.48 -^^1.9 41.08 -—^8^5 ^ 41:72— -3.7 一 -- 42.88 -^^Ζ0 WD___ 43.76 -^ ^62 ^ w___ 44:76— --^ 45.40 ~ ---〜 VWD___- 45.82 -^ 3.2 VWD__ 46.72 ---"3.0 VWD___ 47.44 ---3.5 VWD___. 48.68 ~ --^^ιΤο ^ vwd___-. 49:60 ~ -8^9 〜 -- 其中尖峰強度可根據以下計劃分類相對強度:S表示強 (20·0_100·0%) ; Μ 表示中等(9 〇-19.9%) ; W 表示弱 (4.0-8.9%) ; VW表示很弱(0.1-3.9%);而VWD表示很弱及擴 散(寬)。 藉由使用該RigakuMiniFlex@繞射儀及上述方法,已發現 化合物13之结晶狀多晶形體型式1具有如圖3所示之χ_射線 粉末繞射圖。該圖3特性尖峰之該相對強度及該“角度位置 列示於表2中:
-16- 85152 200404802
15.52 2.2 VWD 16.58- 13.2 Μ 19.02 35.8 S 20.34 14.4 Μ 21.00 4.7 W 21.94 4.1 W 22.70 3.1 VWD 22.98 4.5 WD 24.14 7.8 W 25.04 3.1 VWD 25.84 21.8 S 26.40 4.5 w 27.32 5.8 w 27.74 8.4 w 28.78 4.5 WD 29.20 9.9 M 30.40 1.2 VWD 32.08 3.4 W 33.02 4.3 W 33.66 5.1 W 34.63 5.0 WD 37.24 3.3 VWD 38.12 1.7 VWD 40.46 4.8 W 41.94 5.1 W 45.44 2.3 WD 47.52 2.3 WD 其中尖峰強度係根據上述計劃分類。 使用不同分析設備重複該XRPD分析。使用Rigaku DMAX 2200及Bruker:D8繞射儀以收集該XRPD資料。在這些分:析 中,係將各該試樣裝入該試樣架内,其方法可以減少可能 自不均勻試樣表面或不一致的試樣厚度產生之測定誤差。 使用6度之移開角度及自動可變發散缝隙操作該Rigaku DMAX-2200繞射儀(1998年製造)。該光束寬度為20毫米。 該裝置使用石墨單色器及閃爍檢測器。在掃描時,於0.3秒 之步進持續時間内之該步進大小為0.02度。掃描速度為每分 鐘4度。該試樣旋轉速率為40 rpm。 85152 -17- 200404802 該Bruker D8繞射儀(2002年製造)具有配備G0BEL電子束 聚焦鏡之平行透鏡構型,並使用配備固定徑向索勒缝隙 (soller slit)之 PSD檢測器(其使用 Anton Paar TTK450溫度階 段)。該發散缝隙固定在〇。6毫米。該試樣架為一種頂裝填黃 銅板。使用玻璃顯微鏡載玻片整平試樣。該試樣室並未滌 洗,加熱未超過30°C,並使用真空。使用雲母標準查驗儀 器校準。掃描時,在0.1及0.5秒步進持續期間内,該步進大 小為0.013度。使用由Bi*uker®供應之EVA分析軟體(第7版, 由SOCABIM®寫出來)完成資料處理。以Fast Fourier處理程 式(20.000 XI)過濾該資料。全部三種繞射儀之該輻射源為 銅(Κα) 〇 使用該Bruker D8所收集之XRPD資料實例表示在圖5及6 (其係分別為型式2及1之XRPD圖)中。得自上述這3種儀器 上所產生圖案之尖峰位置示於表3及表4中。表3提供得自型 式1試樣所產生5種XRPD圖實例之尖峰位置資料。提供各試 樣之19種特性尖峰之位置。進一步分析各特性尖峰之該尖 峰位置資料之平均偏差及標準偏差。表4提供得自型式2所 產生6種XRPD圖實例之類似尖峰位置資料。該試樣對試樣 之變度通常約+/-0.5度2Θ,較佳約+/-0.3度2Θ。 200404802 «λ Ul -A CO ro «λ -Λ <〇 00 σ> Cl CO IO 尖峰5虎碼丄 INST. 實例號:-> 1 34.5791 31.920 29.060 | 27.620| 丨 27.200| 26.261 25.720 23.980 20.861 20.200 18.880 16.439 15.360 14.960 14.299 I 12.7191 I 9.220| I 8.4191 I 7.3411 Rigaku Mini-Flex 34.508 | 31.8621 | 29.320j | 27.545] I 27.184] I 26.443I 1 25.7491 1 23.9001 20.803 I 20.1501 18.700 I 16.362| | 15.272] | 14.872] I 14.205| | 12.633] | 9.106| | 8.293] I 7.224I Bruker D8 ro 34.640j 32.0791 29.200| | 27.740| | 27.320| 26.400 | 25.840| | 24.1401 21.001 20.340 19.019 16.580 15.519 15.100 14.440 12.841 9.361 | 8.523| I 7.4811 Rigaku Mini-Flex CO 34.640 31.960! 29.419 27.700 27.341 26.520 25.880 23.980 20.960 20.340 18.860 16.520 15.419 15.020 14.380 12.820 9.299 8.518 7.401 Rigaku Mini-Flex 34.54 31.86! j 29.28 27.56 27.18 26.44 25.76 23.92 20.82 20.14 18.72 I 16.38 I 15.30 ! 14.90 14.26 | 12.64 CD CO w -si Ko σ> Rigaku DMAX 2200 Ol 34.581 31.936 29.256! 27.633 丨 | 27.245」 [26.4131 1 25.7901 I 23.9841 20.889 20.234 18.836 i 16.456 ! 15.374 I 14.970 I 14.317 12.731 9.225 | 8.419 7.341 iAVG. CD CO CD M CD CO ro b) K> μ CD μ cn bo ro b μ b K) bo Ol cn ΟΊ b CO ro CD ro 00 CO p p 〇 § 〇 g 〇 CO o g 〇 § 〇 〇 o o o S ο g o o o o 8 o o o § p s o o o o o o o Q o Fo o 5S 〇 |〇 o 二 o 〇 o c5 o ο o o ro σ> O o o p o 〇 ho —X o Kj λ. o Ko ro Q o o 〇 CO o ro o ro o ro o o Ko ο ro o Ko o CO o ro o ro o ro o Kj o k> o ro o ro 〇 Ko j RND. 2 σ o Ca) ΜΑΧ2σ >3.眭抨一麥^:^耸粦鎵聲 V-
85152 19- 200404802 •JL JJ1 «Λ cS «λ κ> «Λ ο (D 00 、ι σ> Οι ω ro 尖峰號碼i INST. 實例號:— 30.640 25.780 24.200 22.2211 | 21.840| 20.900 18.920 I 17.659| [ 17.179| I 16.141] 15.279 13.081 ! 11.261 8.179 Rigaku Mini-Flex σ> 30.547 25.655 24.095 23.353 22.039 1 21.732| | 20.948| | 18.726| I 17·43〇| 1 17.028| | 15.9931 | 15.164| | 12.851 丨 11.175 | 7.977] Bruker D8 、ι 30.600 25.720 24.000 23.420 | 22.219| 1 21.820| 20.880 18.899 | 17.600| 17.140 16.100 1 15.260| | 13.059] | 11.240| 8.139 Rigaku Mini-Flex 00 30.880 26.039 24.461! | 23.699| 1 22.500| 1 22.120| | 21.200| 19.180 1 17.919| | 17.440| [16.420| 1 15.560| | 13.359| 11.540 | 8·439| Rigaku Mini-Flex to 30.680 25.800 24.100 23.480 1 22.280| 21.900 20.940 18.980 1 17.680 ! 17.220| 16.180 15.340 1 13.120 11.320 8.200 Rigaku DMAX 2200 ο 30.450 25.562 23.854 23.250 22.0501 [21.669| 20.735 I 18.7231 I 17.4421 1 16.973| 15.942 15.107 ! 12.886 11.068 7.954 Bruker D8 ί -A «λ 30.633 25.759 24.118 23.440 22.218 1 21.8471 1 20.9341 18.905 1 17.6221 1 17.163| I 16.1291 I 15.2851 13.059 I 11.2671 I 8.1481 AVG. 30.6 /25:8 24.1 23.4 22.2 21.8! 1 20.9| I 18^91 1————」7·6] 1^17^ _^ 1 15.3| | 13.1 11.3 00 RND. AVG. 0.145 丨丨0.162 0.204 0.150 0.169 0.157 0.151! 1 0.171| 1 0.180| | 0·164| 1 0.168 ί 0.159| 0.183 0.159 0.176 Q 0.290 0.325 0.409 0.300 0.339 0.314! | 0.303| | 0.343| | 0.3611 | 0.329| | 0·337| I 0.317| | 0.366 0.318 0.352 to Q ο CO 〇 ίο ο ο ο CO ο ο CO ο C0 ο ο C0 ο C0 ο ίο ο ο C0 ο RND. 2 σ ο ΜΑΧ2σ 85152 200404802 少考表3 —具有平均尖峰位置分別於7 3,I]及2〇 2之尖峰 號碼1,3及9代表型式1之特徵。參照表4,尖峰號碼1,2, U各具& 81,113,172與22 ·2之平均尖峰位置,其代 表土式Α 土式1之尖峰號碼7,9及12具有平均尖峰位置分 W万、15.4,18,8及24.0。這些似乎大致上與型式2之尖峰號碼 4,8及 13—致。 使用以測減該多晶形體試樣之該DSC儀器為 ?^1^1411^1:@型1^3^ } 〇999年製造),其配備冷凍冷卻系 統。以每分叙40¾升超高純度氮氣滌洗該Dsc細胞/試樣 1:。以高純度錮校準該儀器。使用該方法所測得該試樣溫 度之準確度在約+/_ rc内,且所測得該熔融熱之相對誤差 在約+/- 5%内。將該試樣放入無蓋之標準perkm_mmer鋁 DSC盤内。將介於約3毫克與約6毫克間之多晶形體試樣粉 末放入該盤之底邵内,並稍微向下壓固以使其與該盤接 觸。精余地測定各試樣之重量,並記錄至約丨毫克之百分之 一。所使用该儀态為空參考盤。可設定該儀器以維持該試 樣於約30°C下:> 費時約1分鐘,然後開始以每分鐘1〇。〇進行 動態加熱,至約300°C。該資料以”瓦/克"單位表示,其可反 映藉由一試樣重量歸一化之該熱流。對所測得該試樣溫度 作出該已歸一化熱流之圖。以吸熱尖峰強調點製成該圖。 在這些分析中,評估該吸熱熔化尖峰之外延開始及末端(最 初)溫度,尖峰溫度,熔融熱。化合物13型式2(圖2)及化合 物13型式1(圖4)具有獨特之熔化溫度及熔化試樣所需之 熱。在 the Encyclopedia of Analytic Science,Alan Townshend, 85152 •21 _ 200404802 ed.? vol. 9,pp. 5 1 55-5 160,Academic Press,London (1995)中 有討論差示掃描式量熱法,該文以引用方式併於本文中。 圖2表示化合物13型式2之DSC圖案圖解。該圖解表示吸 熱線始於165.30(TC,並結束於17L729°C,其相當於該多晶 形體之熔點。 圖4表示化合物13型式1之DSC圖案圖解。該圖解表示吸 熱線始於178.092°C,並結束於181.022°C,其相當於該化合 物之熔點。 該化合物13之製法在WO 02/24698中有教示。另一種製備 化合物13之方法在同在申請中之美國專利申請案,名稱為 Process for Preparing Xanthine Phosphodiesterase V Inhibitors and Precursors Thereof(在該同在申請中之申請案 内化合物13被稱為化合物13A)中有教示,該申請案與本發 明申請案同一天申請,且其全文以引用的方式併於本文 中。該方法描述在流程圖I中,其使用以下縮寫·· Me為甲基; Et為乙基,〇Me為甲氧基,M+為金屬離子及OAc為醋酸鹽: 85152 22- 200404802 流程圖I :化合物13型式1及型式2之一般合成法
CHO
MeO + H2NCH2C02Et HC1 NHCH2C02Et MeO- 1A
使用流程圖I所述之方法可以在該最終結晶步騾前,產生 化合物13之粗型式1。進行該最後結晶步騾,其中可根據該 結晶溶劑製備化合物13之純型式1或2。 較佳在一種有機溶劑中完成該化合物13任何型式轉化成 85152 -23 - 200404802 化合物13型式2 > g^ .
—义、、、口日日作用,該有機溶劑選自以下所祉 群組:醇類(例如,甲醇, 坏、、且成I 甲%,乙酉予,正丙醇,異丙醇等 類(例如,乙腈,丙腈, _ 同,戌月目,卞腈,對_甲苯腈等 酯類(例如醋酸甲酯,醋酸 、 一斤、 日醏馱正丙酯,醋酸異丙酯 寺寺)’ _類(例如,甲其田並 、、1, 曱基矢丁基酮,丙酮等等)及其混合物。 孩醇類,赌類,_,鴨實例之高碳m亦可使化八 物13轉變成化合物13型式2。更佳溶劑包括異丙醇,乙収 其混合物。可以在本質上非水性溶劑混合物内進行該型式2 結晶步驟,就該步驟而言,以該結晶化溶劑混合物之重量 為基準計,該結晶化溶劑混合物含小於或等於約5重量%(較 佳小於或等於約2重量%水)。 雖然可不施加熱進行結晶作用,但是較佳於一旦使化合 物13ι結晶化落劑加熱飽和溶液冷卻時,引發該反應。通 常,將化合物13放入結晶化溶劑内,並施加熱,直到化合 物13分解為溶液為止。根據該方法條件及該結晶化溶劑内 艾孩化合物13之濃度,所施加熱可不同(例如,施加足以使 孩落劑溫度上升至約30-1 〇〇°C之熱)。該溶液形成後,持續 施加熱以濃縮該溶液(例如,直到約其過飽和點為止)。然後 冷卻該濃縮溶液,得到該所要晶體。 亦較佳加入晶種以控制化合物13之該型式2結晶化溶劑 飽和溶液之冷卻,因此可以避免該產物在該反應器器壁上 形成水垢(已結晶化顆粒黏結在反應器器壁上)及/或使結痂 之形成減至最低,該水垢很難移除。較佳放入少量(例如, 約0.2% w/w至約1% w/w)化合物13型式2以使該型式2結晶 85152 -24- 200404802 溶液產生結晶以幫助加速轉化成型式2,增加該批之產率, 並避免該產物在反應器器壁上形成水垢之可能。該產物在 反應器器壁上形成結痂會導致產率損失及溶劑被該已離析 之結晶化產物物質捕獲。甚至延長乾燥後,通常不能將該 被捕獲之溶劑含量降至較佳約〇.1% w/w至約〇·2%〜~含 f。在結晶反應時以適合之時間使該批物質引起結晶作用 可以使上述問題減至最低及/或排除。該批較佳於(或約)該 過飽和點下經投晶種;就乙腈結晶化溶劑而言,該過飽和 點為約7體積至約8體積溶劑之濃度(每約7毫升至約8毫升 溶劑之1克固體)。 可較佳使化合物13溶解在有機溶劑内,然後添加水使化 合物13轉化成化合物13型式丨之結晶反應。較佳有機溶劑包 含上述任何該型式2結晶化溶劑(亦即,醇類,腈類,醋類 及酮類)。更佳有機溶劑包含甲醇及異丙醇。就該上述型式 2結晶反應而言,較佳使化合物13溶解在型式丨結晶有機溶 劑内,其方法為使該混合物經加熱,直到化合物13溶解成 為溶液為止,並持續該加熱,直到達到約該過飽和點為止。 接著添加水以沉澱該化合物丨3型式1晶體。 或者,可藉由添加抗溶劑(非水)至化合物13之結晶溶劑溶 液内,得到化合物13型式1。較佳抗溶劑為烴,例如,己烷, 庚烷,甲苯,二甲苯及諸如此類。例如,可添加己烷至化 合物13之酯溶劑(例如,醋酸乙酯,醋酸異丙酯及諸如此類) 洛液内,並使化合物13型式1沉澱出來。抗溶劑技術對化合 物13之型式1的分離動力學上而言通常較佳就先後使用該 θ.2.7 85152 -25 - 200404802 以離析 儘快(較 有機溶劑及水之方法而言,通常較佳控制結晶條件 化合物13之活性型式1。可以於發生結晶反應後, 佳’互即)過滤該產物以完成該離析步驟
可藉由選擇該適合結晶程序自化合物13非晶形型式或自 化合物13之另一種型式得到化合物13型式丨及2。例如,可 以使化合物13型式2結晶化,轉化成化合物丨3型式丨,其方 法為使該前述物質溶解在有機溶劑内,然後添加水至該溶 液内,直到化合物1 3型式1沉澱出來為止。同樣,可藉由使 化合物13型式1在化合物13型式2結晶化溶劑内進行結晶反 應,得到化合物13型式2。
如分別自圖1及2與圖3及4之比較所知,型式1及2具有不 同DSC及XRPD圖。這兩種多晶形體之水溶性亦不同(型式 1 :約50微克/毫升,型式2 :約30微克/毫升)。於製程溫度 下,化合物13型式2比化合物13型式1更具熱力學安定性。 當在該型式2結晶化溶劑之一(例如,醇,腈,酯等等)内成 為漿體時,型式1可以與型式2平衡。例如,當使化合物13 型式1及化合:物13型式2之混合物懸浮在有機結晶化落劑 (例如,醋酸乙酯,異丙醇,乙腈及諸如此類)内並長期(例 如,大於或等於約1 0小時)貯存時,該混合物之型式1組份 可轉化成化合物1 3型式2。 流程圖II描述使用以製備化合物13型式1及2之該流程圖I 步騾之較佳反應條件。流程圖Π亦在同在申請中之美國專利 申请案’名稱為 Process for Preparing Xanthine Phosphodiesterase V Inhibitors and Precursors Thereof(在該 85152 -26- 200404802 同在申睛中之申請案内化合物13被稱為化合物13A)内有教 不。’爲私圖11提供一種製備化合物1 3型式1及2之有效商業級 方法,其不需要以層析方法純化中間產物。文中所揭示該 實驗條件為較佳條件,且熟悉本技藝者若需要可修飾各條 件以得到相同產物。流程圖Π中使用以下縮寫:Et〇H為乙 手’ Me為甲基,Et為乙基,為丁基;.以:為正—丁基; 為第三-丁基;〇Ac為醋酸鹽,· K〇t_Bu為第三-丁氧化鉀; NBS為N-溴丁二醯亞胺;NMp為1_甲基_2_吡咯啶酮; 為N,N-二曱基乙醯胺;BU4NBr為四丁基溴化銨;BwN〇H 為四丁基氫氧化銨;而equiv為當量。 85152 -27 - 200404802 流程圖II :化合物13型式1及2之特定合成法
Me〇-^>CHO + H2N0H2CO2Bt
Me〇- NHCH2C02Et ΙΑ
9Α 13 85152 -28- 200404802 4匕合物活4生,醫藥、組合物及使用方 >去 化合物13型式1及2各可用於抑制PDE V同功酶。可藉由該 PDE V IC5〇值(其係為提供PDE V同功酶50%抑制作用所需 該化合物之濃度(以毫微莫耳濃度表示)測定其同功酶活性 (效力)及同功酶選擇性。該PDE V IC5〇值愈低,該化合物愈 能抑制該PDE V同功酶。同樣,可得到其它PDE同功酶(例 如,該PDE VI同功酶)之IC50值。關於這點,同功酶選擇性 之定義可以是與另一種PDE同功酶比較,特定PDE同功酶之 PDE抑制劑化合物活性,例如,與可抑制PDE VI同功酶之 化合物活性比較之可抑制PDE V同功酶之相同化合物活 性。一旦已測出該PDE VIC50及PDE VIIC5〇值,操作者可計 算PDE VI IC5〇/PDE V IC5〇之選擇比(其係為同功酶選擇性之 表示),該選擇比愈大,相對於PDE VI同功酶,該化合物抑 制PDE V同功酶之選擇性愈高。 化合物13型式1及2之PDE V IC5Q各在約2毫微莫耳濃度與 約3毫微莫耳濃度之間。這些化合物為相當高有效的PDE V 同功酶抑制劑:。反之,化合物13型式1及2之PDE VI IC50各 大於約350毫微莫耳濃度,其意指抑制該PDE VI同功酶之效 力很低。該PDE V及VI IC5〇資料可提供同功酶選擇性表示 之計算法-該PDE VI IC5〇/PDE V IC5〇之比(可視為”PDE VI/PDE V,’)。該PDE VI/PDE V之比愈高,相對於PDE VI同 功酶,該化合物抑制PDE V同功酶之選擇性愈高。化合物13 型式1及2之PDE VI/PDE V比各大於約140,其意指相對於該 PDE VI同功酶,其抑制該PDE V同功酶之選擇性相當高。 85152 -29- 200404802 如可自這些資料所知,化合物1 3型式1及2為有效(如藉由 PDE V IC50所測知)及具選擇性(如藉由PDE VI IC5〇/PDE V IC5〇測知)之PDE V同功酶抑制劑。熟悉本技藝者可發現生 物資料的重要性及藉由含本發明化合物之該組合物之醫藥 性質可發現本發明化合物在許多應用方面之治療用途,其 中一些詳述於本文中。 化合物13型式1及2各具有至少一個非對稱碳原子。涵蓋 全邯異構物(其包括立體異構物,鏡像異構物,互變異構物 及旋轉異構物)作為部份本發明。本發明含有呈純型式及混 合物型式(其包括消旋混合物)之1及丨_異構物。可使用習用 万法(藉由使旋光純性或旋光濃縮起始物質反應,或藉由分 離本發明化合物各異構物)製備異構物。 化合物13型式1及2可以呈未媒合型式及媒合型式(其包 括水合型式)存在。就本發明目的而言,通常,具有醫藥上 可接受溶劑(例士口,水,乙醇及諸如此類)之該媒合型式與該 未媒合型式等效。 +赏明a栝化合物13型式1及/或2, 化合物及至 合物之方法,製備並使用含至少一種 -種醫藥上可接受賦形劑或載劑之醫藥組合物二:: 病症,錄’疾病之方法。本發明化合物具有令人意外 較佳PDEV同功酶活性及選擇性,其意指本發明化合物特 X於治㈣尿生殖器的疾病’例如,雄性及雌性之性 旎障礙,例如,勃起機能障礙。 可併用醫樂上可接受賦形劑或載劑調製化合物型式1. 85152 -30. 200404802 2。可以活體内投予該所形成組合物至哺乳動物(例如,男 人或女人)及非哺乳動物以治療各種病症(障礙,症狀及矣 病)。例如,可使用本發明化合物及組合物以治療該泌尿生 殖器系統,明確地說,雄性勃起機能障礙(例如,陽萎)及雌 性性機能障礙。雄性勃起機能障礙之定義為男性不能充份 地得到,完成及/或維持可以與其配偶進行性交之適合陰莖 勃起。在治療勃起機能障礙時,咸信本發明pDE从抑制劑為 有用治療藥劑,因為其可提高cGMp在人體内之含量。此種 作用可加速海綿體平滑肌鬆弛,其可以使其中之血液流動 增加,造成勃起。此可以使本發明化合物尤其可用於治療 陽萎及其它受cGMP含量影響之疾病。 Q此本裔明另一方面為用以在需要此種療法之哺乳動 物身上治療勃起機能障礙之方法,其包括對該哺乳動物投 予至少一種化合物13型式丨及/或至少一種化合物13型式 或其W藥組合物,其投予量足以改善及/或減輕一或多 ’“力起機此p早礙有關之症狀,因此該患者可進行並完成 性交。 - f爾鋼(Viagra )(於1998年5丨進作為治療陽萎之藥物)是 / ^用乂 ’口療生理因素引起之(男性)勃起機能障礙(,,MED,, ^ 取#開出處方之藥療法。然而,某些患者在服用 * 曰有不心要的副作用。例如,已據稱威爾鋼會 了者之辨色力(監/綠),引起”藍暈圈,,光視覺改變,造 λ、見田]作用。该副作用可能由於該PDE VI同功酶(在視網 膜中找到)之抑制作用所致。見Physidans, Desk 85152 200404802
Reference⑧,第 55版,第 2534-2537 頁(2001 年)。 化合物1 3型式1及2之優點為與其它PDE同功酶種類(例 如,該PDE VI同功酶)比較,其對於該PDE V同功酶尤其具 選擇性。咸信該選擇性之增加可改善與使用威爾鋼有關之 副作用。更詳細地說,本發明化合物之高選擇性應該可以 使該π藍暈圈π光視覺改變之發生減至最低,且甚至可避免 其發生。咸信相對於PDE VI同功酶(在視網膜中)發現,抑 制PDE V同功酶(在陰莖中發現)之同功酶選擇性增加是預 防該’’藍暈圈’’視覺副作用之原因。 可單獨使用化合物13型式1及2或併用其它活性劑,更詳 細地說,其它PDE抑制劑種類(特別為cGMP PDE V抑制 劑),類前列腺素,α-腎上腺素激導性受體,多巴胺受體促 效劑,黑皮質素受體促效劑,内皮素受體拮抗劑,内皮素 轉化酶抑制劑,血管緊縮素II受體拮抗劑,血管緊縮素轉化 酶抑制劑,中性金屬胜腺内酶抑制劑,腎酵素抑制劑,血 清素5-HT2e受_.體促效劑,致痛自丁(nociceptin)受體促效劑,rho 激酶抑制劑,:钾道調節劑及多藥物抗性蛋白質5之抑制劑。 可併用化合物13型式1及2之治療劑實例如下:其它PDE V 抑制劑種類,例如,西登#3費(sildenafil)檸檬酸鹽(威爾鋼 (Viagra®),Pf*izer,Connecticut, United States),伐登納費 (VardenafilTM) (Bayer,Germany)及IC-351(赛力士(Cialis™), Lilly圈IC〇S5 Washington and Indiana,United States);類前歹ij 腺素,例如,前列腺素E〗;a-腎上腺素激導性受體,例如, 芬妥胺甲烷磺酸鹽;多巴胺受體促效劑,例如,阿樸嗎啡 85152 -32- 200404802 (apomorphine);血管緊縮素II拮抗劑,例如,洛沙坦 (losartan),伊貝沙坦(irbesartan),瓦耳沙坦(vaisartan)及坎 特沙坦(candesartan),·及ETA拮抗劑,例如,波森坦(b〇sentan) 及ABT-627。 已知可藉由熟悉本技藝者使用例行實驗法進行非上述藥 劑之組合物治療哺乳動物病症之實驗,且其仍屬於本發明 範圍。雖然化合物13型式1及2各可用於患者所採用的單一 療法中’但是其亦可用於合併療法,其中一或兩者皆可併 用一或多種其它醫藥化合物投藥(可個別或物理性合併在 單一型式内)。該合併療法可用於治療各種病症,症狀及疾 病,例如,一或多種上述哺乳動物病症。 由於其cGMP-PDE V抑制活性(如上述),化合物13型式】 及2可用以治療泌尿生殖器病症,特別為男性及女性之性機 能障礙。CGMP-PDE V抑制作用亦有助於治療其它生理病 症,症狀及疾病。更明確地說,可使用本發明化合物及其 醫樂組合物以治療心血管疾病及腦血管疾病,心絞痛,高 血壓,血管造形術後之再狹窄,動脈内膜切除術,移植模 導入,週邊血管疾病,腦中風,呼吸道疾病(例如,可逆氣 道阻塞,慢性氣喘及支氣管炎)’與特異反應性有關之過敏 疾病(例如,蓴麻疹,濕疹,鼻炎),肺動脈高血壓,缺血性 心臟疾病,受損葡萄糖耐受性,糖尿病及相關併發症,胰 島素抗性徵候群,高血糖,多囊卵巢徵候群,腎小球疾病, 腎功能不全’腎炎,管狀間質性疾病,自體免疫疾病,青 光眼,腸能動性障礙,惡病質,癌症。 85152 -33 - 200404802 本發明另一方面提供一種含個別容器呈單一包裝型式之 套組,其中本發明醫藥化合物及/或組合物可併用醫藥上可 接雙賦形劑或載劑以治療cGMP-PDE ^卩制作用在其中起 作用之生理病症,症狀及疾病。 可猎由各種方法(其包括口服劑型及注射物(靜脈注射,肌 ^王射’腹膜内注射,皮下注射及諸如此類)將化合物_ 式以2投予至人類或其它哺乳動物。可藉由熟悉本技㈣ ::如下述之適合醫藥賦形劑或載劑很容易調配含本發明 化合物之許多其它劑型。為了考慮患者順應性,通常最佳 為口服劑型。 、中取狂 制可:二!:本技藝者處理下述任一或多個项目滿意地控 制孩系統性傳遞之速率: 4、it (a)適合的該活性成份(群); ⑻該醫藥上可接受之賦形劑(群)或載劑(群),t 4孩變式不'會干擾所選擇該特定活性成份(群)之活性/ ⑷薇賦形劑(群)或載劑(群) ’ 劑(群)、同日㈣要之厚度及滲透性(膨脹性1賦形劑(群)或載 ⑷該賦形劑(群)或載劑(群)之時變性條件; (e)該活性成份之顆粒大小;及 ⑺該賦形劑(群)或載劑(群)之PH依賴性條件 醫樂上可接受賦形劑或載齊如 一 色素’溶劑,助溶劑,緩衝劑 L'1 ’醫樂級染料或 甜味劑,助黏劑,填料,潤、^,’表面活化劑,防腐劑, ^劍,助滑劑,分解劑,結合 85152 -34- 200404802 劑及樹脂。 可使用習用調味劑,例如,此等在Remington’s Pharmaceutical Sciences ’ 第 18 版,Mack Publishing Co·, 1288-1300 (1900)中所述之調味劑,該文以引用方式併於本 文中。本發明該醫藥組合物通常含有自〇%至約2%調味劑 (群)。 亦可使用習用染料及/或色素,例如,此等藉由the American Pharmaceutical Association & the Pharmaceutical
Society of Great Britain,81-90 (1986)在 Handbook of
Pharmaceutical Excipients中所述之染料及/或色素,該文以 引用方式併於本文中。本發明該醫藥組合物通常含有自〇 0/〇 至約2%染料(群)及/或色素(群)。 本發明該醫藥組合物通常含有自約0.1%至約99 9%溶劑 (群)。較佳溶劑為水。較佳助溶劑包含乙醇,甘油,丙二醇, 聚乙二醇及諸如此類。本發明該醫藥組合物可含有自〇%至 約50%助溶劑(群)。 較佳緩衝劑系統包含醋酸,硼酸,碳酸,磷酸,琥抬瘦, 蘋果酸,酒石酸,檸檬酸,苯甲酸,乳酸,甘油酸,葡萄 糖酸,戊二酸,麩胺酸及其鈉鹽,鉀鹽,銨鹽。更特佳缓 衝劑為磷酸,酒石酸,擰檬酸,醋酸及其鹽。本發明該醫 藥組合物通常含有自〇%至約5%缓衝劑(群)。 車父佳表面活化劑包含聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯,聚 氧乙烯單烷基醚,蔗糖單酯,羊毛脂醋,羊毛脂醚,烷基 硫酸鹽,脂肪酸鈉鹽,脂肪酸鉀鹽,脂肪酸銨鹽。本發明 85152 -35 - 200404802 該醫藥組合物含有自0%至約2%表面活化劑(群)。 車乂佳防腐劑包含酉分,對禮基苯甲酸燒基醋,鄰-苯基臉苯 甲酸及其鹽,硼酸及其鹽,山梨酸及其鹽,氯丁醇,爷醇, 硫柳水,丰基乙酸汞及苯基硝酸汞,硝基甲酚汞,氯苄烷 銨4蠟基氣化吡錠,對羥基苯甲酸甲酯,對羥基苯甲酸 丙酯。更特佳防腐劑為苯甲酸鹽,鯨蠟基氯化吡錠,對羥 苯甲-甲酉曰對喪基苯甲酸丙酯。本發明該醫藥組合物 通常含有自〇%至約2%防腐劑(群)。 、較佳甜味劑包含蔗糖,葡萄糖,糖精,&梨糖醇,甘露 醇阿’、斤巴甜。更特佳甜味劑為蔗糖及糖精。本發明醫藥 組合物通常含有自〇%至約5%甜味劑(群)。 車乂 :助黏劑包含甲基纖維素,羧甲基纖維素鈉,羥丙基_ :基纖維素,羥基丙基纖維素,藻酸鈉,聚羧乙烯製劑, 永乙缔t各酮’金合歡膠,瓜耳樹膠,黃酸樹膠,黃着膠。 更特佳助黏劑為甲基纖維素,聚幾乙缔製劑,黃酸樹膠, 瓜耳樹膠,聚:乙烯甲基纖維錢,料鎂銘。 本發明醫藥組.舍物通常含有自〇%至約5%助黏劑(群)。· 一車乂佳填料包含礼糖,甘露醇,山梨糖醇,三驗價濟酸舞, 二驗價磷_,可壓榨糖,殿粉,硫_,右旋及微結晶 、:戴維素。本發明醫藥組合物通常含有自心至約”%填料 (群)。' /、 車讀潤滑劑/助滑劑包含硬脂酸錢,硬脂酸及滑石。本發 明醫藥組合物通常含有自0%至7%(較佳自約1%至約5%) β劑(群)/助滑劑(群)。 85152 -36- 200404802 較佳分解劑包含澱粉’羥基乙酸鈉澱粉,克洛帕維酮 (⑽s—done)及交聯叛甲基纖維相及微結晶狀纖維素。 本發明醫藥組合物通常含有自0%至約2〇%(較佳自約4%至 約15%)分解劑(群)。 較佳結合劑包含金合歡膠,黃蓍膠,羥丙基纖維素,預 膠化殿粉,明膠,聚乙埽㈣酉同,幾丙基纖維素,幾丙基 甲基纖維素,甲基纖維素,糖溶液(例如,簾糖及山梨糖醇), 乙基纖維素。本發明醫藥組合物通常含有自〇%至約12%(較 佳自約1%至約10%)結合劑(群)。 。本發明化合物可併用熟練調配者已知之额外藥劑以產生 ^-劑型。或者’可以呈部份多劑型之型式個別投予额外 藥劑至哺乳動物。 一般而言,醫藥組合物含有自约〇1%至約99 9%(重量比 或體積比,較佳為w/w)活性成份(化合物13型式丨及/或2), 較佳自約5%至約95%,更佳自約20%至約8〇%。就製備含本 發明孩化合物(群)之醫藥組合物而言,惰性,醫藥上可接受 賦形劑或載新可以是固態或液態。固態型式製劑包去散 錠劑,可分散顆粒’膠囊,扁囊劑,塞劑。適合之固 態賦形劑或載劑為本技藝所知,例如,碳酸鎂,硬脂酸鎮, 滑石’糖’乳糖。可以呈適於口服之固態劑型使用錠劑, 散劑,扁囊劑,膠囊。醫藥上可接受賦形劑或載劑之實例 及各種組合物之製法可以在以下資科找到:Remmgton's
PharmaCeUtlCal Scie⑽s,第 18 版,Mack Publlshlng Co. (1990) ’該資料以全文引用方式併於本文中。 85152 -37- 200404802 液態型式製劑包含溶液,懸浮液及乳液。常用液態型式 製劑包含用於腸遒外注射之水及水-丙二醇溶液,或添加口 服溶液,懸浮液及乳液之甜味劑及不透明劑。液態型式製 劑亦可含有用於鼻内投藥之溶液。 適於吸入用之霧狀吸入劑包含溶液及呈散劑型式之固 體’其可以併用醫藥上可接受賦形劑或載劑,例如,惰性 壓縮氣體(例如,氮)。 進一步包括可以在使用前不久轉化成適於口服或非經腸 用藥之液態型式製劑之固態型式製劑。 亦可經皮傳遞本發明化合物。該經皮組合物可採取乳 劑,洗劑,霧狀吸入劑及乳液型式,且可以包含在基質之 皮貼劑或本技藝據此所習用之貯器型。 投予本發明化合物之較佳模式為口服。該醫藥製劑較隹 呈單一劑型。在此種劑型中,可將該製劑細分成含適合量 之該活性組份(例如,可達成該所要且的之有效量)之適合大 小早位劑量。 根據特定應用,呈單位劑量製劑型式之該活性成份(化合 物13型式1及/或2)用量可不同或自約0.01毫克調整至约 4,〇〇〇毫克,較佳自約0.02毫克調整至約2,000毫克,更隹自 約〇.〇3毫克調整至約15000毫克,又更佳自約0 04毫克調整 至約500毫克,最佳自約〇.〇5毫克調整至約250毫克。適於 口服之一般推荐曰常劑量計劃範圍可以自每天約〇. Q 2毫克 至約2,000毫克,並分成2至4次分開的劑量。為方便起見, 若需要可以在一天當中細分該總日常劑量並以份數投予。 85152 -38- 200404802 一般而言,本發明醫藥組合物每天可投予自約1次至約5 · 次,或以連續注入之型式投予。可使用此種用藥方法作為· 慢性或急性療法。可併用賦形劑或載劑材質以產生單一劑 型之該活性成份用量可根據欲治療患者及特定用藥方式而 不同。如上述,一般製劑含自約至約99 9%活性化合 物,較佳自約5〇/〇至約95%,更佳自約20%至約80%。所採用 貪際劑里可根據#患者之需要及欲治療該病症及嚴重性而 不同。特定病症之適合劑量計劃之測定在本技藝之技術範 圍内。為方便起見,若需要在一天當中,該總日劑量可細 分並以份數投予。 可併用本發明該化合物之該醫藥上可接受賦形劑或載劑 之使用濃度足以得到與劑量有關之實際大小。該醫藥上可 接雙賦形劑或載劑總共佔本發明該醫藥組合物之自約〇1〇/。 至約99.9%(重量比或體積比,較佳重量比),較佳自約$重 量〇/〇至約95重量%,更佳自約2〇重量%至約8〇重量%。 一旦患者之病症改善時,若需要或經認為必要,可投予 一 本發明化合物,組合物或結合物之維持劑量。接著以讀症/ 狀為欠數’可減少該用藥劑量或頻率或兩者,其減少程度 可保有該改善病症之事實。當已緩和該症狀至所要程度, 則應该停止治療。然而,一旦任何疾病症狀再復發時,患 者需要長時間的斷續治療。 任何特定患者之特定劑量及治療計劃可不同,且可取決 於各種因素,其包括所使用該特定化合物之活性,該患者 <年齡,體重,一般健康狀態,性別及飲食,用藥時間, 85152 -39- 200404802 排泄速率,該特定藥物組合,欲治療該病症之嚴重性及過 私’遠患者罹患該欲治療病症之因素及該治療醫生之判 斷。特疋病況之適合劑量計劃之測定在本技藝之技術範圍 内。根據上述因素,可按照該巡診醫生之判斷調整該化合 物13型式1及/或2或其醫藥組合物之用藥量及頻率。如熟練 技術人員所知,可能需要比上述劑量還低或高之劑量。 例如,通常的情況為根據患者之體重決定適合劑量。例 如劑里介於每天每公斤體重之約0.01毫克與約1〇〇毫克間 <本發明孫化合物(群)及文中所述組合物(較佳介於每天每 公斤體重之約0.5毫克與约75毫克之間,更佳介於每天每公 斤脱重之約1耄克與約50毫克之間)可有效治療各種生物病 症,更洋細地說,男性及女性之性機能障礙。在具不同體 重之兩個患者之間,於其它事項皆相同情況下,較高劑量 可用於體重較重之患者。 已在化p物13型式1及/或2能有效治療(男性)勃起機能障 礙:其包括-旦投予時,合理的開始時間及投予後合理的 ^續時間。例如,在治療勃起機能障礙時,在進行性行為 則約1小時’服用1劑量本發明該化合物(群)。在投予後约如 分鐘内,特定劑量會起作用。理想劑量可以在投予後約Μ 分鐘内影響患者。雖然食物,飲食,先前存在之病症,含 酒精飲料及其它全身性病症可以使投予後之本發明藥物^ 狀時間延緩,但是應該明瞭最佳劑量合併性慾刺激可以 以合理的時間達成有效的藥物治療。 體純唐 :M.Z_ 85152 -40- 200404802 本發明該化合物i 3多晶形體型式丨及2較佳各實質上沒有· 化學雜質(例如,在製備該化合物Π型式1或2時,.所產生之 · 副產物)。就本發明而言,,,實質上沒有"化學雜質意指小於 或等於約5% w/w化學雜質,較佳小於或等於約3% 化學 _貝,更佳小於或等於約2% w/w化學雜質,而更佳是小於 或等於約1 % w/w化學雜質。 本發明該化合物13多晶形體較佳本質上沒有其它化合物 · U型式。就本發明而言,"本質上沒有"其它化合物13型式 , 思指小於或等於約15% w/w其它化合物13型式,較佳小於或魯 等於約10% w/w其它化合物13型式,更佳小於或等於㈣ 咖其它化合物13型丨,又更佳小於或等於約2% 其它 化合物13型式。 製法1 :化合物1 3刑< 1 使約1克化合物13(呈任何型式,結晶狀型式及非結晶狀 型式)分解成溶液,其方法為在約5_1()體積醇(例如,甲醇或 異丙醇)内使其加熱至約該溶液之滞點,然後過遽該溶液以 移除任何微粒狀物質。若需要,在該溶解步驟中可添加 D⑽以自該批内移除任何顏色雜質。使該溶液濃縮至约一 半原有體積,冷卻至约室溫,並經約—等體積水稀釋。A 卻該沉殿固體,_’經約25%醇水溶液洗務,並於约勒 C下利用真空乾燥’得到化合物1 3型式1。 產率··約90-95%。 形態:針狀物。
85152 -41 - 200404802 熔點:約 175-182°C。 平均DSC熔解熱:約70焦耳/克。見圖4,其表示71· 112焦 耳/克。 X-射線粉末繞射角度[以度數表示]:見表2及圖3。 製法2 A :未經晶種之化合物13帮式2 藉由加熱使約1克化合物1 3 (呈任何型式,結晶狀及非結 晶狀)〉谷解在約10 - 2 0體積型式2結晶化溶劑(例如,醇,腊, 酯或酮)内。然後過濾該溶液,移除任何微粒狀物質。若必 要’可以在該溶解步驟内添加Darco以自該批内移除任何顏 色雜質。將該溶液濃縮至約一半該原有體積,並冷卻至約 室溫。然後於約室溫下攪拌該批,費時約18小時,得到化 合物13之已平衡純型式2。 產率··約75-85%。 形態:板狀物。 熔點:約 164-172°C。 平均DSC熔解熱:約100焦耳/克。見圖2 ,其表示% 521 焦耳/克。 - X-射線粉末繞射角度[以度數表示]:見表1及圖1。 晶種之化合物13型丈2 以如上逑琢製法2A之相同方法操作該批,直到該溶液冷 部至約室溫為止。現在添加少量化合物13型式2固體(例 如以忒起始物質之重量為基準計,約0 2% w/w至約丨% 土点/谷液内使其產生結晶作用。然後冷卻該已結晶固體, 過濾,經結晶落劑洗滌,並於約70_80π下利用真空乾燥, 85152
-42- 200404802 得到化合物13型式2。所得到該產率(約9〇-95%)比上述該製 法2A所得產率稍微高(此乃可避免於製法2A時發生產物結 痂現象所致)。 该形怨,熔點,DSC熔解熱及乂_射線粉末繞射資料與由 製法2A製成之下述型式2相同。 實例 添加約10克化合物13型式丨至約17體積乙腈内,並藉由加 熱該批至約80-85°C使其溶解。使該批經Darc〇處理以移除 任何顏色雜質。過濾該熱溶液,移除任何微粒狀物質,並 於大氣下使該批濃縮至約6_7總體積。以漿體型式添加約 0.05克化合物13型式2晶種(其為該化合物13型式丨初填充量 重量之約0.5%)至乙腈内。使該批逐漸冷卻至室溫,維持約 3小時,然後冷卻至約〇_5t。過遽所形成懸浮液,經乙猜 洗滌,並於約70-80°C利用真空乾燥,得到約9〇_95%產率之 化合物13型式2。 該形態H DSC^解熱及χ•射線粉末繞射資料與由 製法2B製成之上述型式2相同。 . 除非不同於該操作實例所示或另有指定,必需瞭解表示 成份數量’反應條件及諸如此類之本專利說明書及申請專 利範圍中所使用之全部數丰名入立眷 1双子在全部貫例中可藉由該名詞 π約π修飾。上述說明文並盔音禮、+、士 t…、μ砰述本發明全部修飾及變 異。熟悉本技藝者知道只要不凊北*义 戈+堤㈢本發明概念可改變上述 各該具體實施例。因此,可知*武响# 〗知本發明並不侷限於上述特定
具體實施例,但是卻有意涵嘗获I w w _精由下述申請專利範圍之說 85152 -43 - 200404802 法所定義之本發明該精神及範圍内之全部修飾。 【圖式簡單說明】 圖1為自乙腈内結晶化之化合物13結晶狀多晶形體型式2 之X-射線粉末繞射圖圖解。該圖解係對該尖峰之強度(其係 由每秒之計數定義)及該繞射角度2Θ(以度數表示)作圖。該 試樣並未微粉化,且並未裝在該試樣架内。使用 MiniFlex繞射儀產生該資料。 圖2為自乙腈内結晶化之化合物13結晶狀多晶形體型式2 之差示掃描量熱圖圖解。該圖解係對該以瓦/克("w/g”)單位 表示之歸一化熱流及以。C表示之所測定該試樣溫度作圖。 圖3為自甲醇/水内結晶化之化合物13結晶狀多晶形體型 式1之X ·射線粉末繞射圖圖解。該圖解係對該尖峰強度(其係 由每秒之計數定義)及該繞射角度2Θ(以度數表示)作圖。該 試樣並未微粉化,且並未裝在該試樣架内。利用…胖匕 MiniFlex繞射儀產生該資料。 圖4為自甲轉/水内結晶化之化合物13結晶狀多晶形體型 式1之差示掃描量熱圖圖解。該圖解係對以瓦/克單 位表示之該歸一化熱流及以。C表示之該已測定試樣溫度作 圖。 圖5為自乙腈内結晶化之化合物13結晶狀多晶形體型式2 之X-射線粉末繞射圖圖解。該圖解係對該尖峰強度(其係由 每秒之計數定義)及該繞射角度2Θ(以度數表示)作圖。利用 Bruker D8繞射儀產生該資料。 圖6為自異丙醇/水内結晶化之化合物13結晶狀多晶形體 85152 -44- 200404802 型式1之x-射線粉末繞射圖圖解。該圖解係對該尖峰強度(其 係由每秒之計數定義)及該繞射角度2Θ(以度數表示)作圖。 利用Bnxker D8繞射儀產生該資料。 85152 -45 -
Claims (1)
- 200404802 拾、申請專利範圍: L 一種化合-物13之型式2結晶狀多晶形體: Br其頭不具有特性尖峰位置於8丨,η 3,17 2及22 2度2Θ+/-0.5度2Θ之X-射線粉末繞射圖。 2 ·根據申請專利範圍第丨項之結晶狀多晶形體,其顯示具有 特性尖峰位置於8」,η 3,13」,15 3,16 j,17 2,17 6, 18,9’20.9’21.8,22.2’23.4,24.1,25.8及30.6度29+/-0.5 度2Θ之X-射線粉末繞射圖。 3 .根據申請專利範圍第丨項之結晶狀多晶形體,其顯示實質 上與圖5所示該^射線粉末繞射圖相同之X-射線粉末繞射 圖。 4.根據申請專利範圍第}項之結晶狀多晶形體,其顯示實質 上與圖2所示該差示掃描量熱圖相同之差示掃描量熱圖。 5·根據申請專利範圍第!項之結晶狀多晶形體’其係由化合 物13在本質上非水性溶劑中結晶化而製成。 6.根據申請專利範圍第5項之結晶狀多晶形體,其中該本質 上非水性么劑為選自由醇類,腈類,酯類,酮類及其混 合物所組成之群組之有機溶劑。 85152 .一種醫藥組合物,其含有根據申請專利範圍第丨項之該結 晶狀多晶形體,及至少一種賦形劑或載劑。 8. 根據申請專利範圍第7項之醫藥組合物,其尚含有至少一 種選自以下所組成之群組之化合物:類前列腺素,心腎上 腺素激導性受體,多巴胺受體促效劑,黑皮質素受體促 放剑,内皮素文體拮抗劑,内皮素轉化酶抑制劑,血管 緊縮素II受體拮抗劑,血管緊縮素轉化酶抑制劑,中性金 屬胜腺内酶抑制劑,腎酵素抑制劑,血清素5-HT2e受體促 效劑,致痛酊(noclceptm)受體促效劑,rh〇激酶抑制劑, 却道調節劑及多藥物抗性蛋白質5抑制劑。 9. 了,㈣需要該療法之患者之生理學病症、症狀或疾病 之醫藥組合物,其包含有效量根據申請專利範圍第丨項之 結晶狀多晶形體,其中該生理學病症,症狀或疾病為泌 K生殖為疾病,心血管疾病,腦血管疾病,週邊血管疾 病,心紋痛,高血壓,血管造形術後之再狹窄,動脈内 膜切除術,移植模導入,腦中風,呼吸道疾病,與特異 反應性有關之過敏病,肺動脈高血壓,缺血性心臟病, 文抽葡萄糖耐受性,糖尿病及其相關併發症,胰島素抗 性欲候群,高血糖,多囊卵巢徵候群,腎小球疾病,腎 功能不全,腎炎,管狀間質性疾病,自體免疫疾病,青 光眼,腸能動性疾病,惡病質及癌症。 10·根據申請專利範圍第9項之醫藥組合物,其中該生理學病 症為泌尿生殖器病症。 11.根據申請專利範圍第10項之醫藥組合物,其中該泌尿生 85152 200404802 殖器病症為勃起機能障礙。 12. —種可提高需要該提高作用之患者體内之c(}Mp含量之 醫藥組合物,其包含有效量根據申請專利範圍第丨項之該 結晶狀多晶形體。 1 3 .根據申請專利範圍第丨丨項之醫藥組合物,其尚包含有效 量之至少一種選自以下所組成之群組之化合物:類前列 腺素,α-腎上腺素激導性受體,多巴胺受體促效劑,黑皮 質素受體促效劑,内皮素受體拮抗劑,内皮素轉化酶抑 制劑’血管緊縮素II受體拮抗劑,血管緊縮素轉化酶抑制 劑’中性金屬胜腺内酶抑制劑,腎酵素抑制劑,血清素 5_ΗΤ2。受體促效劑,致痛酊(nociceptin)受體促效劑,rh〇 激酶抑制劑,_道調節劑及多藥物抗性蛋白質5抑制劑。 14. 一種化合物π之型式1結晶狀多晶形體: BrOH 13, 其顯示具有特性尖峰位置於7.3,9,2及20.2度2Θ+Λ 0.5 度2Θ之X-射線粉末繞射圖。 15·根據申請專利範圍第14項之結晶狀多晶形體,其顯示具 有特性尖峰位置於7.3,8.4,9.2,12.7,14.3,15.0,15.4, 16.5,18.8,20.2,20.9,24·0,25.8,26.4,27.2,27.6, 85152 200404802 29.3,3L9及34.6度2Θ+/- 0.5度2Θ之X·射線粉末繞射圖。 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 根據申請專利範圍第1 4項之結晶狀多晶形體,其顯示實 貸上與圖6所示該X-射線粉末繞射圖相同之χ_射線粉末繞 射圖。 根據申請專利範圍第14項之結晶狀多晶形體,其顯示實 貝上與圖4所tf該差π掃描量熱圖相同之差示掃描量熱 圖。 根據申請專利範圍第14項之結晶狀多晶形體,其係由使 化合物1 3溶解在有機溶劑内,然後添加水於其内使其結 晶化而製成。 根據申請專利範圍第1 8項之結晶狀多晶形體,其中該有 機洛劑係為選自由醇類,腈類,酯類,酮類及其混合物 所組成之群組。 根據申請專利範圍第14項之結晶狀多晶形體,其係由使 化合物13溶解在酯内,然後添加抗溶劑於其内使其結晶 化而製成。 根據申請專利範圍第20項之結晶狀多晶形體,其中該抗 落劑為一種選自由己烷,庚烷,甲苯及二甲苯所組成之 群組之烴。 一種醫藥組合物,其含有根據申請專利範圍第14項之該 結晶狀多晶形體,及至少一種賦形劑或載劑。 根據申請專利範圍第22項之醫藥組合物,其尚含有至少 一種選自以下所組成之群組之化合物:類前列腺素,α_ 腎上腺素激導性受體,多巴胺受體促效劑,黑皮質素受 85152 200404802 體促效劑,内皮素受體拮抗劑,内皮素轉化酶抑制劑, 血嘗緊縮素Π雙體拮抗劑,血管緊縮素轉化酶抑制劑,中 性金屬胜腺内酶抑制劑,腎酵素抑制劑,血清素丁 受體促效劑,致痛酊(noclceptin)受體促效劑,Rh〇激酶抑 制劑,鉀道調節劑及多藥物抗性蛋白質5抑制劑。 24. 25. 26. 27. 28. 一種治療需要該療法之患者之生理學病症,症狀或疾病 之醫藥組合物,其包含有效量根據申請專利範圍第“項 4薇結晶狀多晶形體,其中該生理學病症,症狀或疾病 為泌尿生殖器疾病,心血管疾病,腦血管疾病,週邊血 管疾病,心絞痛,高血壓,血管造形術後之再狹窄,動 脈内膜切除術,移植模導入,腦中風,呼吸道疾病,與 特異反應性有關之過敏病,肺動脈高血壓,缺血性心臟 病,受損葡萄糖耐受性,糖尿病及其相關併發症,胰島 素抗性徵候群,高血糖,多囊卵巢徵候群,腎小球疾病, 腎功能不全,腎炎,管狀間質性疾病,自體免疫疾病, 青光眼,腸能動性疾病,惡病質及癌症。 根據申請專利範圍第24項之醫藥組合物,其中該生瑝學 病症為泌尿生殖器病症。 «申請專利範圍第25項之醫藥組合物,其中該泌尿生 殖益病症為勃起機能障礙。 :種可提高需要該提高作用之患者身上之cGMP含量之 :樂組合物’其包含有效量根據申請專利範圍第14項之 彦結晶狀多晶形體。 根據申請專利範圍第26項之醫藥組合物,其尚包含有效 85152 200404802 量之至少一種遗占、 _ &自以下所组成之群組之化合物類前列 腺素α θ上腺素激導性受體,多巴胺受體促效劑9黑皮 為素文體促效劑,内皮素受體拮抗劑,内皮素轉化酶抑 制劑,血管緊縮素II受體拮抗劑,血管緊縮素轉化酶抑制 劑,中性金屬胜腺内酶抑制劑,腎酵素抑制劑,血清素 5-ΗΤ2。受體促效劑,致痛酊(nociceptin)受體促效劑, 激酶抑制劑,鉀道調節劑及多藥物抗性蛋白質5抑制,85152
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