TW200404802A - Xanthine phosphodiesterase V inhibitor polymorphs - Google Patents

Description

200404802 玖、發明說明： 有關專利申請案介紹 本專利申請案申請美國臨時專利申請案號第6〇/384,484 (2002年5月31曰申請）之35 USC段落119(e)之專利優先權， 該案之全文以引用的方式併入本文中。 【發明所屬之技術領域】 本金明係關於多環狀黃嘌呤磷酸二酯酶（M]pDE，，）v抑制 劑之結晶狀多晶形體。 【先前技術】 w〇02/24698(其全文以引用的方式併入本文中）教示一些 可用A /口療陽萎之黃嘌呤pDE v抑制劑化合物。其中（第Μ ’、第6行土第80頁，第2行）揭示一種製備具有以下式⑴ 黃嘌呤PDE V抑制劑化合物之一般方法：

(1，1) 0) 該製法之步騾為： ⑴a鹼（導入R或R2之經保護型式）存在下，使具有該式 (III)之化合物與垸基鹵反應； (11) (a)去卞基化，然後（b)使用烷基鹵（XCH2R3)烷化得自步 騾⑴之該化合物； (ill) (a)去質子化，然後鹵化得自步驟（H)之該化合物； 85152 200404802 (W)使得自步騾（iii)之該化合物與具有該式r4nh2之胺反 應；及 (V) 移除得自步騾（1V)之該化合物上若存在之R2之保護部 份，形成該具有式（I)之化合物。 R1，R2，R3 及 R4 各定義在 WO 02/24698 中。 W〇02/24698(第44頁及第68至73頁）進一步教示文中稱為 化合物1 3或表Π中稱為化合物114之特定PDE V抑制劑化合 物之合成法。化合物13可命名為1-乙基-3,7-二氫-8-[(111，211) (L基5衣戊$承）胺基]—3-(2-經基乙基）-7-[(3 -澳-4·曱氧基苯基） 曱基]-1Η-嘌呤_2,6-二酮：

化合物13 * 化合物13具有良好PDEV抑制劑活性（效能）及選擇性，且可 用於治療勃起機能障礙。然而，當根據WO 02/24698中所述 心万法製成時，化合物1 3可具有與熱力學安定性有關之一 些不想要的性質。 夕日曰形體之特徵為可以使一種化合物結晶產生不同晶 型’並可維持相同化學式。特定藥物物質之多晶形體在含 有以相同方式彼此鍵結之相同原子方面之化學性質相同， 85152 200404802 但是其晶型不同，其可影響一或多種物理性質，例如，溶 解性，熔體，總體密度，流動性等等。 最好改良該化合物13之熱力學性質。又最好製備呈安定 結晶狀型式之化合物13，其具有一致的物理性質。本發明 設法提供這些及其它優點，隨著該說明文之進展，本發明 之目的會變得顯而易見。 【發明内容】 本發明提供兩種化合物13之結晶狀多晶形體。可藉由以 ’’2Θ角度（°)”表示之χ —射線粉末繞射圖案確認結晶狀多晶形 體。 / 本發明一方面提供化合物〗3之結晶狀多晶形體型式2 :

Br

其顯示具有特性尖峰位置於8丨，u 3，17 2及22 2度2θ+/_〇 5 度2Θ之X-射線粉末繞射圖。 本I明另一方面提供化合物1 3之結晶狀多晶形體型式 2，其顯不具有特性尖峰位置於8.1，11.3, 13.1，15,3, 16.1， 17 2 ’ 17.6 ’ 18 9，20.9，21.8，22.2，23.4，24.1，25.8及30,6 度2Θ+/-0.5度2Θ之X-射線粉末繞射圖。 本叙明另一方面提供化合物13之結晶狀多晶形體型式2， 85152 200404802 其顯示實質上與圖5所示相同之χ_射線粉末繞射圖。 . 本發明另一方面提供化合物13之結晶狀多晶形體型式2，， /、〃、示貫貝上與圖2所示相同之差示掃描式量熱圖。 本發明包含化合物13之多晶形體型式2及其任何異構物， 例如’鏡像異構物，立體異構物，旋轉異構物及互變異構物。 本發明另一方面提供化合物13之結晶狀多晶形體型式工， "員tf具有特性尖峰位置於7 3，9 2及2〇 2度20+/_〇 5度2^之 射線粉末繞射圖。 本么明另一方面提供化合物13之結晶狀多晶形體型式j， 其顯示具有特性尖峰位置於7 3,8 4,9 2，127，143，15〇, 4 16·5 ’ 18·8，20·2，20.9，24.0，25·8，26.4，27.2，27.6， 31·9及34.6度20+/-0.5度20之乂·射線粉末繞射圖。 f無明另—万面提供化合物13之結晶狀多晶形體型式1， 其_不貫質上與圖6所示相同之射線粉末繞射圖。 本發明另-方面提供化合物13之結晶狀多晶形體型幻， ”心實質上與圖4所示相同之差示掃描式量熱圖。 明包含化合物13之多晶形體型式1及其任何異構物， 例如’鏡像異構物，立體異構物，旋轉異構物及互變異構物。 本發明其它方面包含自本發明多晶形體製成之醫藥上可 接受組合物。本發明化合物可 挪、、 用万w口療各種疾病，症狀，生 里病症，.例如，性機能障礙（例如，陽笑）。 明自以下說明《’圖式及申請專利：圍可進一步瞭解本發 【實施方式】 85152 -11 - 200404802 除非另有指定，如上文及該專利說明書從頭至尾使用， 應該明瞭以下名詞具有下述意義： ’·患者’’兼包括人類及其它動物。 ’’哺乳動物"包括人類及其它哺乳動物。 π烷基’’意指可以是直鏈或分支鏈之脂肪族烴基，且其鏈 含有1至約20個碳原子。較佳烷基含1至約12個碳原子在其 键中。更佳烷基含1至約6個碳原子在其鏈中。分支鏈係意 指一或多種燒基（例如，曱基，乙基或丙基）與直鏈垸基連 接。該烷基可藉由一或多種取代基（其可相同或不同）取 代。適合烷基之非限制實例包括甲基，乙基，正·丙基， 異丙基’正-丁基’第二·丁基’正-戊基’庚基’壬基’癸 基，氟甲基，三氟甲基及環丙基甲基。 ’’芳基π意指含有約6至約14個碳原子（較佳約6至約10個碳 原子）之芳香族單環或多環系。該芳香基可視需要經一或多 種環系取代基（其可相同或不同）取代。適合芳香基之非限制 實例包括苯基及苯基。 "多晶形體’’意指物質之一種晶型與另一種晶型不同，但 是卻具有相同化學式。 "相對強度"意指相對於在X-射線粉末繞射分析中所測得 該最大尖峰強度之一尖峰強度。該相對強度之計算方法可 以是各該尖峰高度之比（以每秒之計數測定）或各該尖峰面 積之比。文中提供之相對強度資料係以各該尖峰高度之比 計算。 π抗溶劑"意指可減少溶劑在溶劑内之溶解性之物質。 85152 -12- 200404802 "c-GMPn意指環狀鳥嘌呤核甞單磷酸酯。 ”醇”意指含羥基（-OH)之有機化合物。 ，’腈’’意指含-C三N基團之有機化合物。 "酯π意指含RC(〇）〇R基團之有機化合物，其中該R’s獨立 為烷基或芳基，且該圓括弧表示該所包圍的〇呈以雙键的型 式與該C键結。 ’’酮π意指所含之羰基（c=〇）與兩個烷基連接之有機化合 物。 ’’賦形劑”意指可作為稀釋劑或可以使調配物具有形狀或 一致性之本質上惰性之物質。 ’’烴"意指由碳及氫組成之有機化合物。 化合物13之多晶形體 化合物13可以呈至少兩種不同結晶狀多晶形體型式（其 各具不同物理性質）存在。已將這兩種不同之化合物13之結 晶狀多晶形體稱為型式1及型式2。可藉由X-射線粉末繞射 (圖1，3，5及6)及/或差示掃描式量熱法（圖2及4)表示化合 物1 3型式1及2之特性。 _ 多晶形體之化學鑑定之分析法 以乾粉末的型式經由X-射線粉末繞射（"XRPD")及差示掃 描式量熱法（’’DSC”）分析這兩種多晶形體（化合物13之型式1 及2)試樣。使用最少製劑分析該試樣以避免任何型式變 化。輕輕摩擦該試樣以確保顆粒不會凝聚在一起。這些分 析法不使用溶劑，乾燥或其它製法步騾。該XRPD及DSC資 料可各獨特地確認化合物13之型式1及2。 85152 -13 - 200404802 使用各種分析器進行一些XRPD分析。使部份該試樣微粉 化，而其餘試樣則不必微粉化。可使用Rigaku MinFlex®繞 射儀（1999年製造）（其可以以每分鐘54轉（"rpm”）旋轉該試樣 以減少該晶體之較佳定向）進行一組測定。以粉末型式供應 該多晶形體試樣，並使用手握定位銷以最少力將其放入經 Si塗佈之低背景散射鋁片之一面内。使用結晶狀矽標準物 以查證尖峰位置準確度。使該試樣曝露於環境條件下。以 九點Savitzky-Golay拋物線型濾器過濾圖1及3所示之該X-射 線圖，但其它方面則本質上為沒有背景校正或Κ- α 2尖峰移 < 除之未處理圖案。圖1及3該y軸上所示之計數以每秒之計數 單位表示。該儀器使用具有Θ/2Θ掃描軸構型之可變發散缝 隙。對該2Θ角度（X軸至2Θ度）作出各該尖峰（y軸以每秒計數 表示）強度之圖。以每步騾該收集時間之歸一化的檢測器計 數對該2Θ角度作出該圖1及圖3之資料圖。使用得自 Materials Data Inc. (nMDIM)之JADE®圖案加工軟體（第 5.0版） 評估該資料。該軟體可自動進行最後過濾，配合背景，並 ^ 測定各尖峰之面積及高度。使用各報告尖峰之高度對戶斤測 定該最大尖峰之高度之比計算該相對尖峰強度。所使用該 k 相對尖峰強度直接等於該原始資料之每秒過濾計數。化合 物13之型式2(圖1)及化合物13之型式1(圖3)各具有獨特 XRPD 圖案。在 Encyclopedia of Analytic Science, Alan Townshend, ed.5 vol. 9，pp. 5585-5593, Academic Press, London (1995)中有討論x-射線粉末繞射法，該文以引用的 方式併於本文。 85152 -14- 200404802 藉由使用該Rigaku MiniFlex®繞射儀及上述方法，已發現 化合物1 3之結晶狀多晶形體型式2具有如圖1所示之X-射線 粉末繞射圖。該圖1特性尖峰之該相對強度及該2Θ角度位置 列示於表1中： 表1 :化合物13之型式2

2Θ角度(°) 相對強度 (南度°/〇) 相對強度 (尖峰強度） 8.44 31.1 S 11.54 3.6 VW 13.36 13.9 Μ 15.56 5.2 W 16.42 100.0 S 17.44 28.3 S 17.92 20.3 S 19.18 15.2 Μ 21.20 12.8 Μ 22.12 10.1 Μ 22.50 13.9 Μ 23.06 2.8 VWD 23.70 15.3 Μ 24.46 50.1 S 25.70 16.5 Μ 26.04 18.4 Μ 26.40 12.3 Μ 27.34 5.1 W 27.86 3.0 VW 28.58 2.2 VW 29.08 6.4 W 29.74 11.2 Μ 30.48 5.5 W 30.88 43.2 S 31.62 2.2 VW 32.14 3.1 W 32.68 7.6 W 33.02 8.7 W 33.82 5.2 WD 34.68 4.3 W 85152 -15- 200404802 35.78 -^^42 ^ -----------—---- 一 - 36.30 ----3^9 ^ \/W___ 37.78 - — 38.44 - WD__- 38.86 -一Ί3.4 VW__^ 39.28 -一 2Α ^ 40.04 --^^11 ^ VWD___ 40.48 -^^1.9 41.08 -—^8^5 ^ 41:72— -3.7 一 -- 42.88 -^^Ζ0 WD___ 43.76 -^ ^62 ^ w___ 44:76— --^ 45.40 ~ ---〜 VWD___- 45.82 -^ 3.2 VWD__ 46.72 ---"3.0 VWD___ 47.44 ---3.5 VWD___. 48.68 ~ --^^ιΤο ^ vwd___-. 49:60 ~ -8^9 〜 -- 其中尖峰強度可根據以下計劃分類相對強度：S表示強 (20·0_100·0%) ; Μ 表示中等（9 〇-19.9%) ; W 表示弱 (4.0-8.9%) ; VW表示很弱（0.1-3.9%);而VWD表示很弱及擴 散（寬）。 藉由使用該RigakuMiniFlex@繞射儀及上述方法，已發現 化合物13之结晶狀多晶形體型式1具有如圖3所示之χ_射線 粉末繞射圖。該圖3特性尖峰之該相對強度及該“角度位置 列示於表2中：

-16- 85152 200404802

15.52 2.2 VWD 16.58- 13.2 Μ 19.02 35.8 S 20.34 14.4 Μ 21.00 4.7 W 21.94 4.1 W 22.70 3.1 VWD 22.98 4.5 WD 24.14 7.8 W 25.04 3.1 VWD 25.84 21.8 S 26.40 4.5 w 27.32 5.8 w 27.74 8.4 w 28.78 4.5 WD 29.20 9.9 M 30.40 1.2 VWD 32.08 3.4 W 33.02 4.3 W 33.66 5.1 W 34.63 5.0 WD 37.24 3.3 VWD 38.12 1.7 VWD 40.46 4.8 W 41.94 5.1 W 45.44 2.3 WD 47.52 2.3 WD 其中尖峰強度係根據上述計劃分類。 使用不同分析設備重複該XRPD分析。使用Rigaku DMAX 2200及Bruker:D8繞射儀以收集該XRPD資料。在這些分:析 中，係將各該試樣裝入該試樣架内，其方法可以減少可能 自不均勻試樣表面或不一致的試樣厚度產生之測定誤差。 使用6度之移開角度及自動可變發散缝隙操作該Rigaku DMAX-2200繞射儀（1998年製造）。該光束寬度為20毫米。 該裝置使用石墨單色器及閃爍檢測器。在掃描時，於0.3秒 之步進持續時間内之該步進大小為0.02度。掃描速度為每分 鐘4度。該試樣旋轉速率為40 rpm。 85152 -17- 200404802 該Bruker D8繞射儀（2002年製造）具有配備G0BEL電子束 聚焦鏡之平行透鏡構型，並使用配備固定徑向索勒缝隙 (soller slit)之 PSD檢測器（其使用 Anton Paar TTK450溫度階 段）。該發散缝隙固定在〇。6毫米。該試樣架為一種頂裝填黃 銅板。使用玻璃顯微鏡載玻片整平試樣。該試樣室並未滌 洗，加熱未超過30°C，並使用真空。使用雲母標準查驗儀 器校準。掃描時，在0.1及0.5秒步進持續期間内，該步進大 小為0.013度。使用由Bi*uker®供應之EVA分析軟體（第7版， 由SOCABIM®寫出來）完成資料處理。以Fast Fourier處理程 式（20.000 XI)過濾該資料。全部三種繞射儀之該輻射源為 銅（Κα) 〇 使用該Bruker D8所收集之XRPD資料實例表示在圖5及6 (其係分別為型式2及1之XRPD圖）中。得自上述這3種儀器 上所產生圖案之尖峰位置示於表3及表4中。表3提供得自型 式1試樣所產生5種XRPD圖實例之尖峰位置資料。提供各試 樣之19種特性尖峰之位置。進一步分析各特性尖峰之該尖 峰位置資料之平均偏差及標準偏差。表4提供得自型式2所 產生6種XRPD圖實例之類似尖峰位置資料。該試樣對試樣 之變度通常約+/-0.5度2Θ，較佳約+/-0.3度2Θ。 200404802 «λ Ul -A CO ro «λ -Λ <〇 00 σ> Cl CO IO 尖峰5虎碼丄 INST. 實例號：-> 1 34.5791 31.920 29.060 | 27.620| 丨 27.200| 26.261 25.720 23.980 20.861 20.200 18.880 16.439 15.360 14.960 14.299 I 12.7191 I 9.220| I 8.4191 I 7.3411 Rigaku Mini-Flex 34.508 | 31.8621 | 29.320j | 27.545] I 27.184] I 26.443I 1 25.7491 1 23.9001 20.803 I 20.1501 18.700 I 16.362| | 15.272] | 14.872] I 14.205| | 12.633] | 9.106| | 8.293] I 7.224I Bruker D8 ro 34.640j 32.0791 29.200| | 27.740| | 27.320| 26.400 | 25.840| | 24.1401 21.001 20.340 19.019 16.580 15.519 15.100 14.440 12.841 9.361 | 8.523| I 7.4811 Rigaku Mini-Flex CO 34.640 31.960! 29.419 27.700 27.341 26.520 25.880 23.980 20.960 20.340 18.860 16.520 15.419 15.020 14.380 12.820 9.299 8.518 7.401 Rigaku Mini-Flex 34.54 31.86! j 29.28 27.56 27.18 26.44 25.76 23.92 20.82 20.14 18.72 I 16.38 I 15.30 ! 14.90 14.26 | 12.64 CD CO w -si Ko σ> Rigaku DMAX 2200 Ol 34.581 31.936 29.256! 27.633 丨 | 27.245」 [26.4131 1 25.7901 I 23.9841 20.889 20.234 18.836 i 16.456 ! 15.374 I 14.970 I 14.317 12.731 9.225 | 8.419 7.341 iAVG. CD CO CD M CD CO ro b) K> μ CD μ cn bo ro b μ b K) bo Ol cn ΟΊ b CO ro CD ro 00 CO p p 〇 § 〇 g 〇 CO o g 〇 § 〇 〇 o o o S ο g o o o o 8 o o o § p s o o o o o o o Q o Fo o 5S 〇 |〇 o 二 o 〇 o c5 o ο o o ro σ> O o o p o 〇 ho —X o Kj λ. o Ko ro Q o o 〇 CO o ro o ro o ro o o Ko ο ro o Ko o CO o ro o ro o ro o Kj o k> o ro o ro 〇 Ko j RND. 2 σ o Ca) ΜΑΧ2σ >3.眭抨一麥^:^耸粦鎵聲 V-

85152 19- 200404802 •JL JJ1 «Λ cS «λ κ> «Λ ο (D 00 、ι σ> Οι ω ro 尖峰號碼i INST. 實例號：— 30.640 25.780 24.200 22.2211 | 21.840| 20.900 18.920 I 17.659| [ 17.179| I 16.141] 15.279 13.081 ! 11.261 8.179 Rigaku Mini-Flex σ> 30.547 25.655 24.095 23.353 22.039 1 21.732| | 20.948| | 18.726| I 17·43〇| 1 17.028| | 15.9931 | 15.164| | 12.851 丨 11.175 | 7.977] Bruker D8 、ι 30.600 25.720 24.000 23.420 | 22.219| 1 21.820| 20.880 18.899 | 17.600| 17.140 16.100 1 15.260| | 13.059] | 11.240| 8.139 Rigaku Mini-Flex 00 30.880 26.039 24.461! | 23.699| 1 22.500| 1 22.120| | 21.200| 19.180 1 17.919| | 17.440| [16.420| 1 15.560| | 13.359| 11.540 | 8·439| Rigaku Mini-Flex to 30.680 25.800 24.100 23.480 1 22.280| 21.900 20.940 18.980 1 17.680 ! 17.220| 16.180 15.340 1 13.120 11.320 8.200 Rigaku DMAX 2200 ο 30.450 25.562 23.854 23.250 22.0501 [21.669| 20.735 I 18.7231 I 17.4421 1 16.973| 15.942 15.107 ! 12.886 11.068 7.954 Bruker D8 ί -A «λ 30.633 25.759 24.118 23.440 22.218 1 21.8471 1 20.9341 18.905 1 17.6221 1 17.163| I 16.1291 I 15.2851 13.059 I 11.2671 I 8.1481 AVG. 30.6 /25:8 24.1 23.4 22.2 21.8! 1 20.9| I 18^91 1————」7·6] 1^17^ _^ 1 15.3| | 13.1 11.3 00 RND. AVG. 0.145 丨丨0.162 0.204 0.150 0.169 0.157 0.151! 1 0.171| 1 0.180| | 0·164| 1 0.168 ί 0.159| 0.183 0.159 0.176 Q 0.290 0.325 0.409 0.300 0.339 0.314! | 0.303| | 0.343| | 0.3611 | 0.329| | 0·337| I 0.317| | 0.366 0.318 0.352 to Q ο CO 〇 ίο ο ο ο CO ο ο CO ο C0 ο ο C0 ο C0 ο ίο ο ο C0 ο RND. 2 σ ο ΜΑΧ2σ 85152 200404802 少考表3 —具有平均尖峰位置分別於7 3，I]及2〇 2之尖峰 號碼1，3及9代表型式1之特徵。參照表4，尖峰號碼1，2， U各具& 81，113，172與22 ·2之平均尖峰位置，其代 表土式Α 土式1之尖峰號碼7，9及12具有平均尖峰位置分 W万、15.4，18,8及24.0。這些似乎大致上與型式2之尖峰號碼 4，8及 13—致。 使用以測減該多晶形體試樣之該DSC儀器為 ?^1^1411^1：@型1^3^ } 〇999年製造），其配備冷凍冷卻系 統。以每分叙40¾升超高純度氮氣滌洗該Dsc細胞/試樣 1：。以高純度錮校準該儀器。使用該方法所測得該試樣溫 度之準確度在約+/_ rc内，且所測得該熔融熱之相對誤差 在約+/- 5%内。將該試樣放入無蓋之標準perkm_mmer鋁 DSC盤内。將介於約3毫克與約6毫克間之多晶形體試樣粉 末放入該盤之底邵内，並稍微向下壓固以使其與該盤接 觸。精余地測定各試樣之重量，並記錄至約丨毫克之百分之 一。所使用该儀态為空參考盤。可設定該儀器以維持該試 樣於約30°C下:> 費時約1分鐘，然後開始以每分鐘1〇。〇進行 動態加熱，至約300°C。該資料以”瓦/克"單位表示，其可反 映藉由一試樣重量歸一化之該熱流。對所測得該試樣溫度 作出該已歸一化熱流之圖。以吸熱尖峰強調點製成該圖。 在這些分析中，評估該吸熱熔化尖峰之外延開始及末端（最 初）溫度，尖峰溫度，熔融熱。化合物13型式2(圖2)及化合 物13型式1(圖4)具有獨特之熔化溫度及熔化試樣所需之 熱。在 the Encyclopedia of Analytic Science，Alan Townshend， 85152 •21 _ 200404802 ed.? vol. 9，pp. 5 1 55-5 160，Academic Press，London (1995)中 有討論差示掃描式量熱法，該文以引用方式併於本文中。 圖2表示化合物13型式2之DSC圖案圖解。該圖解表示吸 熱線始於165.30(TC，並結束於17L729°C，其相當於該多晶 形體之熔點。 圖4表示化合物13型式1之DSC圖案圖解。該圖解表示吸 熱線始於178.092°C，並結束於181.022°C，其相當於該化合 物之熔點。 該化合物13之製法在WO 02/24698中有教示。另一種製備 化合物13之方法在同在申請中之美國專利申請案，名稱為 Process for Preparing Xanthine Phosphodiesterase V Inhibitors and Precursors Thereof(在該同在申請中之申請案 内化合物13被稱為化合物13A)中有教示，該申請案與本發 明申請案同一天申請，且其全文以引用的方式併於本文 中。該方法描述在流程圖I中，其使用以下縮寫·· Me為甲基； Et為乙基，〇Me為甲氧基，M+為金屬離子及OAc為醋酸鹽： 85152 22- 200404802 流程圖I :化合物13型式1及型式2之一般合成法

CHO

MeO + H2NCH2C02Et HC1 NHCH2C02Et MeO- 1A

使用流程圖I所述之方法可以在該最終結晶步騾前，產生 化合物13之粗型式1。進行該最後結晶步騾，其中可根據該 結晶溶劑製備化合物13之純型式1或2。 較佳在一種有機溶劑中完成該化合物13任何型式轉化成 85152 -23 - 200404802 化合物13型式2 > g^ .

—义、、、口日日作用，該有機溶劑選自以下所祉 群組：醇類（例如，甲醇， 坏、、且成I 甲％，乙酉予，正丙醇，異丙醇等 類（例如，乙腈，丙腈， _ 同，戌月目，卞腈，對_甲苯腈等 酯類（例如醋酸甲酯，醋酸 、 一斤、 日醏馱正丙酯，醋酸異丙酯 寺寺）’ _類(例如，甲其田並 、、1, 曱基矢丁基酮，丙酮等等）及其混合物。 孩醇類，赌類，_，鴨實例之高碳m亦可使化八 物13轉變成化合物13型式2。更佳溶劑包括異丙醇，乙収 其混合物。可以在本質上非水性溶劑混合物内進行該型式2 結晶步驟，就該步驟而言，以該結晶化溶劑混合物之重量 為基準計，該結晶化溶劑混合物含小於或等於約5重量％(較 佳小於或等於約2重量％水）。 雖然可不施加熱進行結晶作用，但是較佳於一旦使化合 物13ι結晶化落劑加熱飽和溶液冷卻時，引發該反應。通 常，將化合物13放入結晶化溶劑内，並施加熱，直到化合 物13分解為溶液為止。根據該方法條件及該結晶化溶劑内 艾孩化合物13之濃度，所施加熱可不同（例如，施加足以使 孩落劑溫度上升至約30-1 〇〇°C之熱）。該溶液形成後，持續 施加熱以濃縮該溶液（例如，直到約其過飽和點為止）。然後 冷卻該濃縮溶液，得到該所要晶體。 亦較佳加入晶種以控制化合物13之該型式2結晶化溶劑 飽和溶液之冷卻，因此可以避免該產物在該反應器器壁上 形成水垢（已結晶化顆粒黏結在反應器器壁上）及/或使結痂 之形成減至最低，該水垢很難移除。較佳放入少量（例如， 約0.2% w/w至約1% w/w)化合物13型式2以使該型式2結晶 85152 -24- 200404802 溶液產生結晶以幫助加速轉化成型式2，增加該批之產率， 並避免該產物在反應器器壁上形成水垢之可能。該產物在 反應器器壁上形成結痂會導致產率損失及溶劑被該已離析 之結晶化產物物質捕獲。甚至延長乾燥後，通常不能將該 被捕獲之溶劑含量降至較佳約〇.1% w/w至約〇·2%〜~含 f。在結晶反應時以適合之時間使該批物質引起結晶作用 可以使上述問題減至最低及/或排除。該批較佳於（或約）該 過飽和點下經投晶種；就乙腈結晶化溶劑而言，該過飽和 點為約7體積至約8體積溶劑之濃度（每約7毫升至約8毫升 溶劑之1克固體）。 可較佳使化合物13溶解在有機溶劑内，然後添加水使化 合物13轉化成化合物13型式丨之結晶反應。較佳有機溶劑包 含上述任何該型式2結晶化溶劑（亦即，醇類，腈類，醋類 及酮類）。更佳有機溶劑包含甲醇及異丙醇。就該上述型式 2結晶反應而言，較佳使化合物13溶解在型式丨結晶有機溶 劑内，其方法為使該混合物經加熱，直到化合物13溶解成 為溶液為止，並持續該加熱，直到達到約該過飽和點為止。 接著添加水以沉澱該化合物丨3型式1晶體。 或者，可藉由添加抗溶劑（非水）至化合物13之結晶溶劑溶 液内，得到化合物13型式1。較佳抗溶劑為烴，例如，己烷， 庚烷，甲苯，二甲苯及諸如此類。例如，可添加己烷至化 合物13之酯溶劑（例如，醋酸乙酯，醋酸異丙酯及諸如此類） 洛液内，並使化合物13型式1沉澱出來。抗溶劑技術對化合 物13之型式1的分離動力學上而言通常較佳就先後使用該 θ.2.7 85152 -25 - 200404802 以離析 儘快（較 有機溶劑及水之方法而言，通常較佳控制結晶條件 化合物13之活性型式1。可以於發生結晶反應後， 佳’互即）過滤該產物以完成該離析步驟

可藉由選擇該適合結晶程序自化合物13非晶形型式或自 化合物13之另一種型式得到化合物13型式丨及2。例如，可 以使化合物13型式2結晶化，轉化成化合物丨3型式丨，其方 法為使該前述物質溶解在有機溶劑内，然後添加水至該溶 液内，直到化合物1 3型式1沉澱出來為止。同樣，可藉由使 化合物13型式1在化合物13型式2結晶化溶劑内進行結晶反 應，得到化合物13型式2。

如分別自圖1及2與圖3及4之比較所知，型式1及2具有不 同DSC及XRPD圖。這兩種多晶形體之水溶性亦不同（型式 1 :約50微克/毫升，型式2 :約30微克/毫升）。於製程溫度 下，化合物13型式2比化合物13型式1更具熱力學安定性。 當在該型式2結晶化溶劑之一（例如，醇，腈，酯等等）内成 為漿體時，型式1可以與型式2平衡。例如，當使化合物13 型式1及化合:物13型式2之混合物懸浮在有機結晶化落劑 (例如，醋酸乙酯，異丙醇，乙腈及諸如此類）内並長期（例 如，大於或等於約1 0小時）貯存時，該混合物之型式1組份 可轉化成化合物1 3型式2。 流程圖II描述使用以製備化合物13型式1及2之該流程圖I 步騾之較佳反應條件。流程圖Π亦在同在申請中之美國專利 申请案’名稱為 Process for Preparing Xanthine Phosphodiesterase V Inhibitors and Precursors Thereof(在該 85152 -26- 200404802 同在申睛中之申請案内化合物13被稱為化合物13A)内有教 不。’爲私圖11提供一種製備化合物1 3型式1及2之有效商業級 方法，其不需要以層析方法純化中間產物。文中所揭示該 實驗條件為較佳條件，且熟悉本技藝者若需要可修飾各條 件以得到相同產物。流程圖Π中使用以下縮寫：Et〇H為乙 手’ Me為甲基，Et為乙基，為丁基；.以:為正—丁基； 為第三-丁基；〇Ac為醋酸鹽，· K〇t_Bu為第三-丁氧化鉀； NBS為N-溴丁二醯亞胺；NMp為1_甲基_2_吡咯啶酮； 為N，N-二曱基乙醯胺；BU4NBr為四丁基溴化銨；BwN〇H 為四丁基氫氧化銨；而equiv為當量。 85152 -27 - 200404802 流程圖II :化合物13型式1及2之特定合成法

Me〇-^>CHO + H2N0H2CO2Bt

Me〇- NHCH2C02Et ΙΑ

9Α 13 85152 -28- 200404802 4匕合物活4生，醫藥、組合物及使用方 >去 化合物13型式1及2各可用於抑制PDE V同功酶。可藉由該 PDE V IC5〇值（其係為提供PDE V同功酶50%抑制作用所需 該化合物之濃度（以毫微莫耳濃度表示）測定其同功酶活性 (效力）及同功酶選擇性。該PDE V IC5〇值愈低，該化合物愈 能抑制該PDE V同功酶。同樣，可得到其它PDE同功酶（例 如，該PDE VI同功酶）之IC50值。關於這點，同功酶選擇性 之定義可以是與另一種PDE同功酶比較，特定PDE同功酶之 PDE抑制劑化合物活性，例如，與可抑制PDE VI同功酶之 化合物活性比較之可抑制PDE V同功酶之相同化合物活 性。一旦已測出該PDE VIC50及PDE VIIC5〇值，操作者可計 算PDE VI IC5〇/PDE V IC5〇之選擇比（其係為同功酶選擇性之 表示），該選擇比愈大，相對於PDE VI同功酶，該化合物抑 制PDE V同功酶之選擇性愈高。 化合物13型式1及2之PDE V IC5Q各在約2毫微莫耳濃度與 約3毫微莫耳濃度之間。這些化合物為相當高有效的PDE V 同功酶抑制劑:。反之，化合物13型式1及2之PDE VI IC50各 大於約350毫微莫耳濃度，其意指抑制該PDE VI同功酶之效 力很低。該PDE V及VI IC5〇資料可提供同功酶選擇性表示 之計算法-該PDE VI IC5〇/PDE V IC5〇之比（可視為”PDE VI/PDE V，’）。該PDE VI/PDE V之比愈高，相對於PDE VI同 功酶，該化合物抑制PDE V同功酶之選擇性愈高。化合物13 型式1及2之PDE VI/PDE V比各大於約140，其意指相對於該 PDE VI同功酶，其抑制該PDE V同功酶之選擇性相當高。 85152 -29- 200404802 如可自這些資料所知，化合物1 3型式1及2為有效（如藉由 PDE V IC50所測知）及具選擇性（如藉由PDE VI IC5〇/PDE V IC5〇測知）之PDE V同功酶抑制劑。熟悉本技藝者可發現生 物資料的重要性及藉由含本發明化合物之該組合物之醫藥 性質可發現本發明化合物在許多應用方面之治療用途，其 中一些詳述於本文中。 化合物13型式1及2各具有至少一個非對稱碳原子。涵蓋 全邯異構物（其包括立體異構物，鏡像異構物，互變異構物 及旋轉異構物）作為部份本發明。本發明含有呈純型式及混 合物型式（其包括消旋混合物）之1及丨_異構物。可使用習用 万法（藉由使旋光純性或旋光濃縮起始物質反應，或藉由分 離本發明化合物各異構物）製備異構物。 化合物13型式1及2可以呈未媒合型式及媒合型式（其包 括水合型式）存在。就本發明目的而言，通常，具有醫藥上 可接受溶劑（例士口，水，乙醇及諸如此類）之該媒合型式與該 未媒合型式等效。 +赏明a栝化合物13型式1及/或2， 化合物及至 合物之方法，製備並使用含至少一種 -種醫藥上可接受賦形劑或載劑之醫藥組合物二：: 病症，錄’疾病之方法。本發明化合物具有令人意外 較佳PDEV同功酶活性及選擇性，其意指本發明化合物特 X於治㈣尿生殖器的疾病’例如，雄性及雌性之性 旎障礙，例如，勃起機能障礙。 可併用醫樂上可接受賦形劑或載劑調製化合物型式1. 85152 -30. 200404802 2。可以活體内投予該所形成組合物至哺乳動物（例如，男 人或女人）及非哺乳動物以治療各種病症（障礙，症狀及矣 病）。例如，可使用本發明化合物及組合物以治療該泌尿生 殖器系統，明確地說，雄性勃起機能障礙（例如，陽萎）及雌 性性機能障礙。雄性勃起機能障礙之定義為男性不能充份 地得到，完成及/或維持可以與其配偶進行性交之適合陰莖 勃起。在治療勃起機能障礙時，咸信本發明pDE从抑制劑為 有用治療藥劑，因為其可提高cGMp在人體内之含量。此種 作用可加速海綿體平滑肌鬆弛，其可以使其中之血液流動 增加，造成勃起。此可以使本發明化合物尤其可用於治療 陽萎及其它受cGMP含量影響之疾病。 Q此本裔明另一方面為用以在需要此種療法之哺乳動 物身上治療勃起機能障礙之方法，其包括對該哺乳動物投 予至少一種化合物13型式丨及/或至少一種化合物13型式 或其W藥組合物，其投予量足以改善及/或減輕一或多 ’“力起機此p早礙有關之症狀，因此該患者可進行並完成 性交。 - f爾鋼（Viagra )(於1998年5丨進作為治療陽萎之藥物）是 / ^用乂 ’口療生理因素引起之（男性）勃起機能障礙（，，MED，， ^ 取#開出處方之藥療法。然而，某些患者在服用 * 曰有不心要的副作用。例如，已據稱威爾鋼會 了者之辨色力（監/綠），引起”藍暈圈，，光視覺改變，造 λ、見田]作用。该副作用可能由於該PDE VI同功酶（在視網 膜中找到）之抑制作用所致。見Physidans, Desk 85152 200404802

Reference⑧，第 55版，第 2534-2537 頁（2001 年）。 化合物1 3型式1及2之優點為與其它PDE同功酶種類（例 如，該PDE VI同功酶）比較，其對於該PDE V同功酶尤其具 選擇性。咸信該選擇性之增加可改善與使用威爾鋼有關之 副作用。更詳細地說，本發明化合物之高選擇性應該可以 使該π藍暈圈π光視覺改變之發生減至最低，且甚至可避免 其發生。咸信相對於PDE VI同功酶（在視網膜中）發現，抑 制PDE V同功酶（在陰莖中發現）之同功酶選擇性增加是預 防該’’藍暈圈’’視覺副作用之原因。 可單獨使用化合物13型式1及2或併用其它活性劑，更詳 細地說，其它PDE抑制劑種類（特別為cGMP PDE V抑制 劑），類前列腺素，α-腎上腺素激導性受體，多巴胺受體促 效劑，黑皮質素受體促效劑，内皮素受體拮抗劑，内皮素 轉化酶抑制劑，血管緊縮素II受體拮抗劑，血管緊縮素轉化 酶抑制劑，中性金屬胜腺内酶抑制劑，腎酵素抑制劑，血 清素5-HT2e受_.體促效劑，致痛自丁（nociceptin)受體促效劑，rho 激酶抑制劑，：钾道調節劑及多藥物抗性蛋白質5之抑制劑。 可併用化合物13型式1及2之治療劑實例如下：其它PDE V 抑制劑種類，例如，西登#3費（sildenafil)檸檬酸鹽（威爾鋼 (Viagra®)，Pf*izer，Connecticut, United States)，伐登納費 (VardenafilTM) (Bayer，Germany)及IC-351(赛力士（Cialis™)， Lilly圈IC〇S5 Washington and Indiana，United States);類前歹ij 腺素，例如，前列腺素E〗；a-腎上腺素激導性受體，例如， 芬妥胺甲烷磺酸鹽；多巴胺受體促效劑，例如，阿樸嗎啡 85152 -32- 200404802 (apomorphine);血管緊縮素II拮抗劑，例如，洛沙坦 (losartan)，伊貝沙坦（irbesartan)，瓦耳沙坦（vaisartan)及坎 特沙坦（candesartan)，·及ETA拮抗劑，例如，波森坦（b〇sentan) 及ABT-627。 已知可藉由熟悉本技藝者使用例行實驗法進行非上述藥 劑之組合物治療哺乳動物病症之實驗，且其仍屬於本發明 範圍。雖然化合物13型式1及2各可用於患者所採用的單一 療法中’但是其亦可用於合併療法，其中一或兩者皆可併 用一或多種其它醫藥化合物投藥（可個別或物理性合併在 單一型式内）。該合併療法可用於治療各種病症，症狀及疾 病，例如，一或多種上述哺乳動物病症。 由於其cGMP-PDE V抑制活性（如上述），化合物13型式】 及2可用以治療泌尿生殖器病症，特別為男性及女性之性機 能障礙。CGMP-PDE V抑制作用亦有助於治療其它生理病 症，症狀及疾病。更明確地說，可使用本發明化合物及其 醫樂組合物以治療心血管疾病及腦血管疾病，心絞痛，高 血壓，血管造形術後之再狹窄，動脈内膜切除術，移植模 導入，週邊血管疾病，腦中風，呼吸道疾病（例如，可逆氣 道阻塞，慢性氣喘及支氣管炎）’與特異反應性有關之過敏 疾病（例如，蓴麻疹，濕疹，鼻炎），肺動脈高血壓，缺血性 心臟疾病，受損葡萄糖耐受性，糖尿病及相關併發症，胰 島素抗性徵候群，高血糖，多囊卵巢徵候群，腎小球疾病， 腎功能不全’腎炎，管狀間質性疾病，自體免疫疾病，青 光眼，腸能動性障礙，惡病質，癌症。 85152 -33 - 200404802 本發明另一方面提供一種含個別容器呈單一包裝型式之 套組，其中本發明醫藥化合物及/或組合物可併用醫藥上可 接雙賦形劑或載劑以治療cGMP-PDE ^卩制作用在其中起 作用之生理病症，症狀及疾病。 可猎由各種方法（其包括口服劑型及注射物（靜脈注射，肌 ^王射’腹膜内注射，皮下注射及諸如此類）將化合物_ 式以2投予至人類或其它哺乳動物。可藉由熟悉本技㈣ ::如下述之適合醫藥賦形劑或載劑很容易調配含本發明 化合物之許多其它劑型。為了考慮患者順應性，通常最佳 為口服劑型。 、中取狂 制可：二!：本技藝者處理下述任一或多個项目滿意地控 制孩系統性傳遞之速率： 4、it (a)適合的該活性成份（群）； ⑻該醫藥上可接受之賦形劑（群）或載劑（群），t 4孩變式不'會干擾所選擇該特定活性成份（群）之活性/ ⑷薇賦形劑(群)或載劑(群) ’ 劑（群)、同日㈣要之厚度及滲透性（膨脹性1賦形劑（群）或載 ⑷該賦形劑（群）或載劑（群）之時變性條件； (e)該活性成份之顆粒大小；及 ⑺該賦形劑（群）或載劑（群）之PH依賴性條件 醫樂上可接受賦形劑或載齊如 一 色素’溶劑，助溶劑，緩衝劑 L'1 ’醫樂級染料或 甜味劑，助黏劑，填料，潤、^，’表面活化劑，防腐劑， ^劍，助滑劑，分解劑，結合 85152 -34- 200404802 劑及樹脂。 可使用習用調味劑，例如，此等在Remington’s Pharmaceutical Sciences ’ 第 18 版，Mack Publishing Co·， 1288-1300 (1900)中所述之調味劑，該文以引用方式併於本 文中。本發明該醫藥組合物通常含有自〇%至約2%調味劑 (群）。 亦可使用習用染料及/或色素，例如，此等藉由the American Pharmaceutical Association & the Pharmaceutical

Society of Great Britain，81-90 (1986)在 Handbook of

Pharmaceutical Excipients中所述之染料及/或色素，該文以 引用方式併於本文中。本發明該醫藥組合物通常含有自〇 0/〇 至約2%染料（群）及/或色素（群）。 本發明該醫藥組合物通常含有自約0.1%至約99 9%溶劑 (群）。較佳溶劑為水。較佳助溶劑包含乙醇，甘油，丙二醇， 聚乙二醇及諸如此類。本發明該醫藥組合物可含有自〇%至 約50%助溶劑（群）。 較佳緩衝劑系統包含醋酸，硼酸，碳酸，磷酸，琥抬瘦， 蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，乳酸，甘油酸，葡萄 糖酸，戊二酸，麩胺酸及其鈉鹽，鉀鹽，銨鹽。更特佳缓 衝劑為磷酸，酒石酸，擰檬酸，醋酸及其鹽。本發明該醫 藥組合物通常含有自〇%至約5%缓衝劑（群）。 車父佳表面活化劑包含聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，聚 氧乙烯單烷基醚，蔗糖單酯，羊毛脂醋，羊毛脂醚，烷基 硫酸鹽，脂肪酸鈉鹽，脂肪酸鉀鹽，脂肪酸銨鹽。本發明 85152 -35 - 200404802 該醫藥組合物含有自0%至約2%表面活化劑（群）。 車乂佳防腐劑包含酉分，對禮基苯甲酸燒基醋，鄰-苯基臉苯 甲酸及其鹽，硼酸及其鹽，山梨酸及其鹽，氯丁醇，爷醇， 硫柳水，丰基乙酸汞及苯基硝酸汞，硝基甲酚汞，氯苄烷 銨4蠟基氣化吡錠，對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯甲酸 丙酯。更特佳防腐劑為苯甲酸鹽，鯨蠟基氯化吡錠，對羥 苯甲-甲酉曰對喪基苯甲酸丙酯。本發明該醫藥組合物 通常含有自〇%至約2%防腐劑（群）。 、較佳甜味劑包含蔗糖，葡萄糖，糖精，&梨糖醇，甘露 醇阿’、斤巴甜。更特佳甜味劑為蔗糖及糖精。本發明醫藥 組合物通常含有自〇%至約5%甜味劑(群)。 車乂 ：助黏劑包含甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，羥丙基_ :基纖維素，羥基丙基纖維素，藻酸鈉，聚羧乙烯製劑， 永乙缔t各酮’金合歡膠，瓜耳樹膠，黃酸樹膠，黃着膠。 更特佳助黏劑為甲基纖維素，聚幾乙缔製劑，黃酸樹膠， 瓜耳樹膠，聚:乙烯甲基纖維錢，料鎂銘。 本發明醫藥組.舍物通常含有自〇%至約5%助黏劑（群）。· 一車乂佳填料包含礼糖，甘露醇，山梨糖醇，三驗價濟酸舞， 二驗價磷_，可壓榨糖，殿粉，硫_，右旋及微結晶 、:戴維素。本發明醫藥組合物通常含有自心至約”％填料 (群）。' /、 車讀潤滑劑/助滑劑包含硬脂酸錢，硬脂酸及滑石。本發 明醫藥組合物通常含有自0%至7%(較佳自約1%至約5%) β劑（群）/助滑劑（群）。 85152 -36- 200404802 較佳分解劑包含澱粉’羥基乙酸鈉澱粉，克洛帕維酮 (⑽s—done)及交聯叛甲基纖維相及微結晶狀纖維素。 本發明醫藥組合物通常含有自0%至約2〇%(較佳自約4%至 約15%)分解劑（群）。 較佳結合劑包含金合歡膠，黃蓍膠，羥丙基纖維素，預 膠化殿粉，明膠，聚乙埽㈣酉同，幾丙基纖維素，幾丙基 甲基纖維素，甲基纖維素，糖溶液（例如，簾糖及山梨糖醇）， 乙基纖維素。本發明醫藥組合物通常含有自〇%至約12%(較 佳自約1%至約10%)結合劑（群）。 。本發明化合物可併用熟練調配者已知之额外藥劑以產生 ^-劑型。或者’可以呈部份多劑型之型式個別投予额外 藥劑至哺乳動物。 一般而言，醫藥組合物含有自约〇1%至約99 9%(重量比 或體積比，較佳為w/w)活性成份（化合物13型式丨及/或2)， 較佳自約5%至約95%，更佳自約20%至約8〇%。就製備含本 發明孩化合物(群）之醫藥組合物而言，惰性，醫藥上可接受 賦形劑或載新可以是固態或液態。固態型式製劑包去散 錠劑，可分散顆粒’膠囊，扁囊劑，塞劑。適合之固 態賦形劑或載劑為本技藝所知，例如，碳酸鎂，硬脂酸鎮， 滑石’糖’乳糖。可以呈適於口服之固態劑型使用錠劑， 散劑，扁囊劑，膠囊。醫藥上可接受賦形劑或載劑之實例 及各種組合物之製法可以在以下資科找到：Remmgton's

PharmaCeUtlCal Scie⑽s，第 18 版，Mack Publlshlng Co. (1990) ’該資料以全文引用方式併於本文中。 85152 -37- 200404802 液態型式製劑包含溶液，懸浮液及乳液。常用液態型式 製劑包含用於腸遒外注射之水及水-丙二醇溶液，或添加口 服溶液，懸浮液及乳液之甜味劑及不透明劑。液態型式製 劑亦可含有用於鼻内投藥之溶液。 適於吸入用之霧狀吸入劑包含溶液及呈散劑型式之固 體’其可以併用醫藥上可接受賦形劑或載劑，例如，惰性 壓縮氣體（例如，氮）。 進一步包括可以在使用前不久轉化成適於口服或非經腸 用藥之液態型式製劑之固態型式製劑。 亦可經皮傳遞本發明化合物。該經皮組合物可採取乳 劑，洗劑，霧狀吸入劑及乳液型式，且可以包含在基質之 皮貼劑或本技藝據此所習用之貯器型。 投予本發明化合物之較佳模式為口服。該醫藥製劑較隹 呈單一劑型。在此種劑型中，可將該製劑細分成含適合量 之該活性組份（例如，可達成該所要且的之有效量）之適合大 小早位劑量。 根據特定應用，呈單位劑量製劑型式之該活性成份（化合 物13型式1及/或2)用量可不同或自約0.01毫克調整至约 4,〇〇〇毫克，較佳自約0.02毫克調整至約2,000毫克，更隹自 約〇.〇3毫克調整至約15000毫克，又更佳自約0 04毫克調整 至約500毫克，最佳自約〇.〇5毫克調整至約250毫克。適於 口服之一般推荐曰常劑量計劃範圍可以自每天約〇. Q 2毫克 至約2,000毫克，並分成2至4次分開的劑量。為方便起見， 若需要可以在一天當中細分該總日常劑量並以份數投予。 85152 -38- 200404802 一般而言，本發明醫藥組合物每天可投予自約1次至約5 · 次，或以連續注入之型式投予。可使用此種用藥方法作為· 慢性或急性療法。可併用賦形劑或載劑材質以產生單一劑 型之該活性成份用量可根據欲治療患者及特定用藥方式而 不同。如上述，一般製劑含自約至約99 9%活性化合 物，較佳自約5〇/〇至約95%，更佳自約20%至約80%。所採用 貪際劑里可根據#患者之需要及欲治療該病症及嚴重性而 不同。特定病症之適合劑量計劃之測定在本技藝之技術範 圍内。為方便起見，若需要在一天當中，該總日劑量可細 分並以份數投予。 可併用本發明該化合物之該醫藥上可接受賦形劑或載劑 之使用濃度足以得到與劑量有關之實際大小。該醫藥上可 接雙賦形劑或載劑總共佔本發明該醫藥組合物之自約〇1〇/。 至約99.9%(重量比或體積比，較佳重量比），較佳自約$重 量〇/〇至約95重量％，更佳自約2〇重量％至約8〇重量％。 一旦患者之病症改善時，若需要或經認為必要，可投予 一 本發明化合物，組合物或結合物之維持劑量。接著以讀症/ 狀為欠數’可減少該用藥劑量或頻率或兩者，其減少程度 可保有該改善病症之事實。當已緩和該症狀至所要程度， 則應该停止治療。然而，一旦任何疾病症狀再復發時，患 者需要長時間的斷續治療。 任何特定患者之特定劑量及治療計劃可不同，且可取決 於各種因素，其包括所使用該特定化合物之活性，該患者 <年齡，體重，一般健康狀態，性別及飲食，用藥時間， 85152 -39- 200404802 排泄速率，該特定藥物組合，欲治療該病症之嚴重性及過 私’遠患者罹患該欲治療病症之因素及該治療醫生之判 斷。特疋病況之適合劑量計劃之測定在本技藝之技術範圍 内。根據上述因素，可按照該巡診醫生之判斷調整該化合 物13型式1及/或2或其醫藥組合物之用藥量及頻率。如熟練 技術人員所知，可能需要比上述劑量還低或高之劑量。 例如，通常的情況為根據患者之體重決定適合劑量。例 如劑里介於每天每公斤體重之約0.01毫克與約1〇〇毫克間 <本發明孫化合物（群）及文中所述組合物（較佳介於每天每 公斤體重之約0.5毫克與约75毫克之間，更佳介於每天每公 斤脱重之約1耄克與約50毫克之間）可有效治療各種生物病 症，更洋細地說，男性及女性之性機能障礙。在具不同體 重之兩個患者之間，於其它事項皆相同情況下，較高劑量 可用於體重較重之患者。 已在化p物13型式1及/或2能有效治療（男性）勃起機能障 礙:其包括-旦投予時，合理的開始時間及投予後合理的 ^續時間。例如，在治療勃起機能障礙時，在進行性行為 則約1小時’服用1劑量本發明該化合物(群)。在投予後约如 分鐘内，特定劑量會起作用。理想劑量可以在投予後約Μ 分鐘内影響患者。雖然食物，飲食，先前存在之病症，含 酒精飲料及其它全身性病症可以使投予後之本發明藥物^ 狀時間延緩，但是應該明瞭最佳劑量合併性慾刺激可以 以合理的時間達成有效的藥物治療。 體純唐 :M.Z_ 85152 -40- 200404802 本發明該化合物i 3多晶形體型式丨及2較佳各實質上沒有· 化學雜質（例如，在製備該化合物Π型式1或2時，.所產生之 · 副產物）。就本發明而言，，，實質上沒有"化學雜質意指小於 或等於約5% w/w化學雜質，較佳小於或等於約3% 化學 _貝，更佳小於或等於約2% w/w化學雜質，而更佳是小於 或等於約1 % w/w化學雜質。 本發明該化合物13多晶形體較佳本質上沒有其它化合物 · U型式。就本發明而言，"本質上沒有"其它化合物13型式 ， 思指小於或等於約15% w/w其它化合物13型式，較佳小於或魯 等於約10% w/w其它化合物13型式，更佳小於或等於㈣ 咖其它化合物13型丨，又更佳小於或等於約2% 其它 化合物13型式。 製法1 :化合物1 3刑< 1 使約1克化合物13(呈任何型式，結晶狀型式及非結晶狀 型式）分解成溶液，其方法為在約5_1()體積醇（例如，甲醇或 異丙醇)内使其加熱至約該溶液之滞點，然後過遽該溶液以 移除任何微粒狀物質。若需要，在該溶解步驟中可添加 D⑽以自該批内移除任何顏色雜質。使該溶液濃縮至约一 半原有體積，冷卻至约室溫，並經約—等體積水稀釋。A 卻該沉殿固體，_’經約25%醇水溶液洗務，並於约勒 C下利用真空乾燥’得到化合物1 3型式1。 產率··約90-95%。 形態：針狀物。

85152 -41 - 200404802 熔點：約 175-182°C。 平均DSC熔解熱：約70焦耳/克。見圖4，其表示71· 112焦 耳/克。 X-射線粉末繞射角度[以度數表示]:見表2及圖3。 製法2 A :未經晶種之化合物13帮式2 藉由加熱使約1克化合物1 3 (呈任何型式，結晶狀及非結 晶狀）〉谷解在約10 - 2 0體積型式2結晶化溶劑（例如，醇，腊， 酯或酮）内。然後過濾該溶液，移除任何微粒狀物質。若必 要’可以在該溶解步驟内添加Darco以自該批内移除任何顏 色雜質。將該溶液濃縮至約一半該原有體積，並冷卻至約 室溫。然後於約室溫下攪拌該批，費時約18小時，得到化 合物13之已平衡純型式2。 產率··約75-85%。 形態：板狀物。 熔點：約 164-172°C。 平均DSC熔解熱：約100焦耳/克。見圖2 ,其表示％ 521 焦耳/克。 - X-射線粉末繞射角度[以度數表示]:見表1及圖1。 晶種之化合物13型丈2 以如上逑琢製法2A之相同方法操作該批，直到該溶液冷 部至約室溫為止。現在添加少量化合物13型式2固體（例 如以忒起始物質之重量為基準計，約0 2% w/w至約丨％ 土点/谷液内使其產生結晶作用。然後冷卻該已結晶固體， 過濾，經結晶落劑洗滌，並於約70_80π下利用真空乾燥， 85152

-42- 200404802 得到化合物13型式2。所得到該產率（約9〇-95%)比上述該製 法2A所得產率稍微高（此乃可避免於製法2A時發生產物結 痂現象所致）。 该形怨，熔點，DSC熔解熱及乂_射線粉末繞射資料與由 製法2A製成之下述型式2相同。 實例 添加約10克化合物13型式丨至約17體積乙腈内，並藉由加 熱該批至約80-85°C使其溶解。使該批經Darc〇處理以移除 任何顏色雜質。過濾該熱溶液，移除任何微粒狀物質，並 於大氣下使該批濃縮至約6_7總體積。以漿體型式添加約 0.05克化合物13型式2晶種（其為該化合物13型式丨初填充量 重量之約0.5%)至乙腈内。使該批逐漸冷卻至室溫，維持約 3小時，然後冷卻至約〇_5t。過遽所形成懸浮液，經乙猜 洗滌，並於約70-80°C利用真空乾燥，得到約9〇_95%產率之 化合物13型式2。 該形態H DSC^解熱及χ•射線粉末繞射資料與由 製法2B製成之上述型式2相同。 . 除非不同於該操作實例所示或另有指定，必需瞭解表示 成份數量’反應條件及諸如此類之本專利說明書及申請專 利範圍中所使用之全部數丰名入立眷 1双子在全部貫例中可藉由該名詞 π約π修飾。上述說明文並盔音禮、+、士 t…、μ砰述本發明全部修飾及變 異。熟悉本技藝者知道只要不凊北*义 戈+堤㈢本發明概念可改變上述 各該具體實施例。因此，可知*武响# 〗知本發明並不侷限於上述特定

具體實施例，但是卻有意涵嘗获I w w _精由下述申請專利範圍之說 85152 -43 - 200404802 法所定義之本發明該精神及範圍内之全部修飾。 【圖式簡單說明】 圖1為自乙腈内結晶化之化合物13結晶狀多晶形體型式2 之X-射線粉末繞射圖圖解。該圖解係對該尖峰之強度（其係 由每秒之計數定義）及該繞射角度2Θ(以度數表示）作圖。該 試樣並未微粉化，且並未裝在該試樣架内。使用 MiniFlex繞射儀產生該資料。 圖2為自乙腈内結晶化之化合物13結晶狀多晶形體型式2 之差示掃描量熱圖圖解。該圖解係對該以瓦/克（"w/g”）單位 表示之歸一化熱流及以。C表示之所測定該試樣溫度作圖。 圖3為自甲醇/水内結晶化之化合物13結晶狀多晶形體型 式1之X ·射線粉末繞射圖圖解。該圖解係對該尖峰強度（其係 由每秒之計數定義）及該繞射角度2Θ(以度數表示）作圖。該 試樣並未微粉化，且並未裝在該試樣架内。利用…胖匕 MiniFlex繞射儀產生該資料。 圖4為自甲轉/水内結晶化之化合物13結晶狀多晶形體型 式1之差示掃描量熱圖圖解。該圖解係對以瓦/克單 位表示之該歸一化熱流及以。C表示之該已測定試樣溫度作 圖。 圖5為自乙腈内結晶化之化合物13結晶狀多晶形體型式2 之X-射線粉末繞射圖圖解。該圖解係對該尖峰強度（其係由 每秒之計數定義）及該繞射角度2Θ(以度數表示）作圖。利用 Bruker D8繞射儀產生該資料。 圖6為自異丙醇/水内結晶化之化合物13結晶狀多晶形體 85152 -44- 200404802 型式1之x-射線粉末繞射圖圖解。該圖解係對該尖峰強度（其 係由每秒之計數定義）及該繞射角度2Θ(以度數表示）作圖。 利用Bnxker D8繞射儀產生該資料。 85152 -45 -

Claims (1)

1. 200404802 拾、申請專利範圍： L 一種化合-物13之型式2結晶狀多晶形體： Br

   其頭不具有特性尖峰位置於8丨，η 3，17 2及22 2度2Θ+/-0.5度2Θ之X-射線粉末繞射圖。 2 ·根據申請專利範圍第丨項之結晶狀多晶形體，其顯示具有 特性尖峰位置於8」，η 3，13」，15 3，16 j，17 2，17 6， 18,9’20.9’21.8,22.2’23.4,24.1，25.8及30.6度29+/-0.5 度2Θ之X-射線粉末繞射圖。 3 .根據申請專利範圍第丨項之結晶狀多晶形體，其顯示實質 上與圖5所示該^射線粉末繞射圖相同之X-射線粉末繞射 圖。 4.根據申請專利範圍第}項之結晶狀多晶形體，其顯示實質 上與圖2所示該差示掃描量熱圖相同之差示掃描量熱圖。 5·根據申請專利範圍第！項之結晶狀多晶形體’其係由化合 物13在本質上非水性溶劑中結晶化而製成。 6.根據申請專利範圍第5項之結晶狀多晶形體，其中該本質 上非水性么劑為選自由醇類，腈類，酯類，酮類及其混 合物所組成之群組之有機溶劑。 85152 .一種醫藥組合物，其含有根據申請專利範圍第丨項之該結 晶狀多晶形體，及至少一種賦形劑或載劑。 8. 根據申請專利範圍第7項之醫藥組合物，其尚含有至少一 種選自以下所組成之群組之化合物：類前列腺素，心腎上 腺素激導性受體，多巴胺受體促效劑，黑皮質素受體促 放剑，内皮素文體拮抗劑，内皮素轉化酶抑制劑，血管 緊縮素II受體拮抗劑，血管緊縮素轉化酶抑制劑，中性金 屬胜腺内酶抑制劑，腎酵素抑制劑，血清素5-HT2e受體促 效劑，致痛酊（noclceptm)受體促效劑，rh〇激酶抑制劑， 却道調節劑及多藥物抗性蛋白質5抑制劑。 9. 了，㈣需要該療法之患者之生理學病症、症狀或疾病 之醫藥組合物，其包含有效量根據申請專利範圍第丨項之 結晶狀多晶形體，其中該生理學病症，症狀或疾病為泌 K生殖為疾病，心血管疾病，腦血管疾病，週邊血管疾 病，心紋痛，高血壓，血管造形術後之再狹窄，動脈内 膜切除術，移植模導入，腦中風，呼吸道疾病，與特異 反應性有關之過敏病，肺動脈高血壓，缺血性心臟病， 文抽葡萄糖耐受性，糖尿病及其相關併發症，胰島素抗 性欲候群，高血糖，多囊卵巢徵候群，腎小球疾病，腎 功能不全，腎炎，管狀間質性疾病，自體免疫疾病，青 光眼，腸能動性疾病，惡病質及癌症。 10·根據申請專利範圍第9項之醫藥組合物，其中該生理學病 症為泌尿生殖器病症。 11.根據申請專利範圍第10項之醫藥組合物，其中該泌尿生 85152 200404802 殖器病症為勃起機能障礙。 12. —種可提高需要該提高作用之患者體内之c(}Mp含量之 醫藥組合物，其包含有效量根據申請專利範圍第丨項之該 結晶狀多晶形體。 1 3 .根據申請專利範圍第丨丨項之醫藥組合物，其尚包含有效 量之至少一種選自以下所組成之群組之化合物：類前列 腺素，α-腎上腺素激導性受體，多巴胺受體促效劑，黑皮 質素受體促效劑，内皮素受體拮抗劑，内皮素轉化酶抑 制劑’血管緊縮素II受體拮抗劑，血管緊縮素轉化酶抑制 劑’中性金屬胜腺内酶抑制劑，腎酵素抑制劑，血清素 5_ΗΤ2。受體促效劑，致痛酊（nociceptin)受體促效劑，rh〇 激酶抑制劑，_道調節劑及多藥物抗性蛋白質5抑制劑。 14. 一種化合物π之型式1結晶狀多晶形體： Br

   OH 13， 其顯示具有特性尖峰位置於7.3，9,2及20.2度2Θ+Λ 0.5 度2Θ之X-射線粉末繞射圖。 15·根據申請專利範圍第14項之結晶狀多晶形體，其顯示具 有特性尖峰位置於7.3，8.4，9.2，12.7，14.3，15.0，15.4， 16.5，18.8，20.2，20.9，24·0，25.8，26.4，27.2，27.6， 85152 200404802 29.3，3L9及34.6度2Θ+/- 0.5度2Θ之X·射線粉末繞射圖。 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 根據申請專利範圍第1 4項之結晶狀多晶形體，其顯示實 貸上與圖6所示該X-射線粉末繞射圖相同之χ_射線粉末繞 射圖。 根據申請專利範圍第14項之結晶狀多晶形體，其顯示實 貝上與圖4所tf該差π掃描量熱圖相同之差示掃描量熱 圖。 根據申請專利範圍第14項之結晶狀多晶形體，其係由使 化合物1 3溶解在有機溶劑内，然後添加水於其内使其結 晶化而製成。 根據申請專利範圍第1 8項之結晶狀多晶形體，其中該有 機洛劑係為選自由醇類，腈類，酯類，酮類及其混合物 所組成之群組。 根據申請專利範圍第14項之結晶狀多晶形體，其係由使 化合物13溶解在酯内，然後添加抗溶劑於其内使其結晶 化而製成。 根據申請專利範圍第20項之結晶狀多晶形體，其中該抗 落劑為一種選自由己烷，庚烷，甲苯及二甲苯所組成之 群組之烴。 一種醫藥組合物，其含有根據申請專利範圍第14項之該 結晶狀多晶形體，及至少一種賦形劑或載劑。 根據申請專利範圍第22項之醫藥組合物，其尚含有至少 一種選自以下所組成之群組之化合物：類前列腺素，α_ 腎上腺素激導性受體，多巴胺受體促效劑，黑皮質素受 85152 200404802 體促效劑，内皮素受體拮抗劑，内皮素轉化酶抑制劑， 血嘗緊縮素Π雙體拮抗劑，血管緊縮素轉化酶抑制劑，中 性金屬胜腺内酶抑制劑，腎酵素抑制劑，血清素丁 受體促效劑，致痛酊（noclceptin)受體促效劑，Rh〇激酶抑 制劑，鉀道調節劑及多藥物抗性蛋白質5抑制劑。 24. 25. 26. 27. 28. 一種治療需要該療法之患者之生理學病症，症狀或疾病 之醫藥組合物，其包含有效量根據申請專利範圍第“項 4薇結晶狀多晶形體，其中該生理學病症，症狀或疾病 為泌尿生殖器疾病，心血管疾病，腦血管疾病，週邊血 管疾病，心絞痛，高血壓，血管造形術後之再狹窄，動 脈内膜切除術，移植模導入，腦中風，呼吸道疾病，與 特異反應性有關之過敏病，肺動脈高血壓，缺血性心臟 病，受損葡萄糖耐受性，糖尿病及其相關併發症，胰島 素抗性徵候群，高血糖，多囊卵巢徵候群，腎小球疾病， 腎功能不全，腎炎，管狀間質性疾病，自體免疫疾病， 青光眼，腸能動性疾病，惡病質及癌症。 根據申請專利範圍第24項之醫藥組合物，其中該生瑝學 病症為泌尿生殖器病症。 «申請專利範圍第25項之醫藥組合物，其中該泌尿生 殖益病症為勃起機能障礙。 :種可提高需要該提高作用之患者身上之cGMP含量之 :樂組合物’其包含有效量根據申請專利範圍第14項之 彦結晶狀多晶形體。 根據申請專利範圍第26項之醫藥組合物，其尚包含有效 85152 200404802 量之至少一種遗占、 _ &自以下所组成之群組之化合物類前列 腺素α θ上腺素激導性受體，多巴胺受體促效劑9黑皮 為素文體促效劑，内皮素受體拮抗劑，内皮素轉化酶抑 制劑，血管緊縮素II受體拮抗劑，血管緊縮素轉化酶抑制 劑，中性金屬胜腺内酶抑制劑，腎酵素抑制劑，血清素 5-ΗΤ2。受體促效劑，致痛酊（nociceptin)受體促效劑， 激酶抑制劑，鉀道調節劑及多藥物抗性蛋白質5抑制,

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