JP2018115191A - ジペプチジルペプチダーゼ−iv阻害剤の新規結晶形 - Google Patents
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Abstract
【課題】(2R,3S,5R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−[2−(メチルスルホニル)−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミンの新規結晶形の提供。【解決手段】10.3±0.1 2θ、12.7±0.1 2θ、14.6±0.1 2θ、16.1±0.1 2θ、17.8±0.1 2θ、19.2±0.1 2θ、22.2±0.1 2θ、24.1±0.1 2θおよび26.9±0.1 2θからなる群より選択される少なくとも4つのピークを粉末X線回折パターンに有することを特徴とする結晶質。【選択図】図16
Description
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害剤の新規結晶形に関する。より詳細に
は、本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−IVの強力な長時間作用性の阻害剤である、
(2R,3S,5R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−[2−(メチルスル
ホニル)−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−イル]テト
ラヒドロ−2H−ピラン−3−アミンの新規結晶形に関する。これらの新規結晶形は、ジ
ペプチジルペプチダーゼの阻害剤が指示される疾患および状態、特に、2型糖尿病、肥満
および高血圧の処置および予防に有用である。本発明は、2型糖尿病、肥満および高血圧
の処置に有用な本発明の新規結晶形を含む医薬組成物、ならびにかかる形およびそれらの
医薬組成物の調製方法にさらに関する。
は、本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−IVの強力な長時間作用性の阻害剤である、
(2R,3S,5R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−[2−(メチルスル
ホニル)−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−イル]テト
ラヒドロ−2H−ピラン−3−アミンの新規結晶形に関する。これらの新規結晶形は、ジ
ペプチジルペプチダーゼの阻害剤が指示される疾患および状態、特に、2型糖尿病、肥満
および高血圧の処置および予防に有用である。本発明は、2型糖尿病、肥満および高血圧
の処置に有用な本発明の新規結晶形を含む医薬組成物、ならびにかかる形およびそれらの
医薬組成物の調製方法にさらに関する。
グルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド(GIP)およびグルカゴン様ペプチド
(GLP−1)両方を不活性化する酵素であるジペプチジルペプチダーゼ−IV(DP−
IV)の阻害剤は、インスリン非依存性真性糖尿病(NIDDM)としても公知の2型糖
尿病の新規処置および予防アプローチの代表である。2型糖尿病の処置についてのDP−
IV阻害剤の治療可能性は総説されている:非特許文献1、非特許文献2、非特許文献3
および非特許文献4。
(GLP−1)両方を不活性化する酵素であるジペプチジルペプチダーゼ−IV(DP−
IV)の阻害剤は、インスリン非依存性真性糖尿病(NIDDM)としても公知の2型糖
尿病の新規処置および予防アプローチの代表である。2型糖尿病の処置についてのDP−
IV阻害剤の治療可能性は総説されている:非特許文献1、非特許文献2、非特許文献3
および非特許文献4。
Merck & Co.に譲渡された特許文献1(2010年5月20日発行)には、
DP−IVの強力な阻害剤であり、それ故、2型糖尿病の処置に有用である、アミノテト
ラヒドロピランのクラスが記載されている。具体的には、特許文献1には(2R,3S,
5R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−[2−(メチルスルホニル)−2,
6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−イル]テトラヒドロ−2H
−ピラン−3−アミンが開示されている。
DP−IVの強力な阻害剤であり、それ故、2型糖尿病の処置に有用である、アミノテト
ラヒドロピランのクラスが記載されている。具体的には、特許文献1には(2R,3S,
5R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−[2−(メチルスルホニル)−2,
6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−イル]テトラヒドロ−2H
−ピラン−3−アミンが開示されている。
しかし、本出願人は、今般、(2R,3S,5R)−2−(2,5−ジフルオロフェニ
ル)−5−[2−(メチルスルホニル)−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾ
ール−5(4H)−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミン(化合物I)の新規
結晶形を発見した。
ル)−5−[2−(メチルスルホニル)−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾ
ール−5(4H)−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミン(化合物I)の新規
結晶形を発見した。
C.F.Deacon and J.J.Holst,「Dipe ptidyl peptidase IV inhibition as an a pproach to the treatment and preventio n of Type 2 diabetes: a historical per spective」,Biochem.Biophys.Res.Commun., 294:1−4(2000)
K.Augustyns,et al.,「Dipeptidyl peptidase IV inhibitors as new therap eutic agents for the treatment of Type 2 diabetes」,Expert.Opin.Ther.Patents, 13:499−510(2003)
D.J.Drucker,「Therapeutic poten tial of dipeptidyl peptidase IV inhibi tors for the treatment of Type 2 diabe tes」,Expert Opin.Investig.Drugs,12:87− 100(2003)
M.A.Nauck et al.,「Incretins an d Their Analogues as New Antidiabetic Drugs」,Drug News Perspect.,16:413−422( 2003)
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−IV(DP−IV)阻害剤(2R,3S,5R
)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−[2−(メチルスルホニル)−2,6−
ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−イル]テトラヒドロ−2H−ピ
ラン−3−アミン(化合物I)の新規結晶形に関する。一定の結晶形は、(2R,3S,
5R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−[2−(メチルスルホニル)−2,
6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−イル]テトラヒドロ−2H
−ピラン−3−アミンの医薬組成物の調製の際、処理および結晶化の容易さ、取り扱い、
応力に対する安定性ならびに投薬などの利点を有する。特に、それらは、改善された物理化学的特性、例えば、応力に対する安定性を呈示し、こうした特性によりそれらは様々な医薬剤形の製造に特に好適なものになる。本発明は、その新規形を含有する医薬組成物、ならびに特に2型糖尿病、肥満および高血圧の予防または処置のための、DP−IV阻害剤としてのそれらの使用方法にも関する。一定の実施形態では、結晶質(2R,3S,5R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−[2−(メチルスルホニル)−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミンと薬理学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物を、本明細書に記載する。
)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−[2−(メチルスルホニル)−2,6−
ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−イル]テトラヒドロ−2H−ピ
ラン−3−アミン(化合物I)の新規結晶形に関する。一定の結晶形は、(2R,3S,
5R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−[2−(メチルスルホニル)−2,
6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−イル]テトラヒドロ−2H
−ピラン−3−アミンの医薬組成物の調製の際、処理および結晶化の容易さ、取り扱い、
応力に対する安定性ならびに投薬などの利点を有する。特に、それらは、改善された物理化学的特性、例えば、応力に対する安定性を呈示し、こうした特性によりそれらは様々な医薬剤形の製造に特に好適なものになる。本発明は、その新規形を含有する医薬組成物、ならびに特に2型糖尿病、肥満および高血圧の予防または処置のための、DP−IV阻害剤としてのそれらの使用方法にも関する。一定の実施形態では、結晶質(2R,3S,5R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−[2−(メチルスルホニル)−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミンと薬理学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物を、本明細書に記載する。
本発明は、化合物Iの結晶質(2R,3S,5R)−2−(2,5−ジフルオロフェニ
ル)−5−[2−(メチルスルホニル)−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾ
ール−5(4H)−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミン:
ル)−5−[2−(メチルスルホニル)−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾ
ール−5(4H)−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミン:
具体的な形名を与えない限り、用語「結晶質(2R,3S,5R)−2−(2,5−ジ
フルオロフェニル)−5−[2−(メチルスルホニル)−2,6−ジヒドロピロロ[3,
4−c]ピラゾール−5(4H)−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミン」は
、本明細書に記載する(2R,3S,5R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5
−[2−(メチルスルホニル)−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5
(4H)−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミンのすべての結晶形を指す。本
明細書に記載する結晶形は、(2R,3S,5R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル
)−5−[2−(メチルスルホニル)−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾー
ル−5(4H)−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミンの無水遊離塩基として
存在する。
フルオロフェニル)−5−[2−(メチルスルホニル)−2,6−ジヒドロピロロ[3,
4−c]ピラゾール−5(4H)−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミン」は
、本明細書に記載する(2R,3S,5R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5
−[2−(メチルスルホニル)−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5
(4H)−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミンのすべての結晶形を指す。本
明細書に記載する結晶形は、(2R,3S,5R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル
)−5−[2−(メチルスルホニル)−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾー
ル−5(4H)−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミンの無水遊離塩基として
存在する。
本明細書に記載する結晶形の1つの実施形態は、(2R,3S,5R)−2−(2,5
−ジフルオロフェニル)−5−[2−(メチルスルホニル)−2,6−ジヒドロピロロ[
3,4−c]ピラゾール−5(4H)−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミン
(形I)である。下記でさらに形Iを説明する。
−ジフルオロフェニル)−5−[2−(メチルスルホニル)−2,6−ジヒドロピロロ[
3,4−c]ピラゾール−5(4H)−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミン
(形I)である。下記でさらに形Iを説明する。
本明細書に記載する結晶形のもう1つの実施形態は、(2R,3S,5R)−2−(2
,5−ジフルオロフェニル)−5−[2−(メチルスルホニル)−2,6−ジヒドロピロ
ロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−3−ア
ミン(形II)である。下記でさらに形IIを説明する。
,5−ジフルオロフェニル)−5−[2−(メチルスルホニル)−2,6−ジヒドロピロ
ロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−3−ア
ミン(形II)である。下記でさらに形IIを説明する。
本明細書に記載する結晶形のさらにもう1つの実施形態は、(2R,3S,5R)−2
−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−[2−(メチルスルホニル)−2,6−ジヒド
ロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−
3−アミン(形III)である。下記でさらに形IIIを説明する。
−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−[2−(メチルスルホニル)−2,6−ジヒド
ロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−
3−アミン(形III)である。下記でさらに形IIIを説明する。
本明細書に記載する結晶形のさらにもう1つの実施形態は、(2R,3S,5R)−2
−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−[2−(メチルスルホニル)−2,6−ジヒド
ロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−
3−アミン(形IV)である。下記でさらに形IVを説明する。
−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−[2−(メチルスルホニル)−2,6−ジヒド
ロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−
3−アミン(形IV)である。下記でさらに形IVを説明する。
本発明のさらなる実施形態は、本明細書に記載する結晶形の少なくとも1つを含む特定
の原薬を提供する。「原薬」は、医薬品有効成分を意味する。原薬中の結晶形の量は、物
理学的方法、例えば、X線粉末回折、固体フッ素−19マジック角回転(MAS)核磁気
共鳴分光分析、固体炭素−13交差分極マジック角回転(CPMAS)核磁気共鳴分光分
析、固体フーリエ変換赤外分光分析、およびラマン分光分析の使用によって定量すること
ができる。
の原薬を提供する。「原薬」は、医薬品有効成分を意味する。原薬中の結晶形の量は、物
理学的方法、例えば、X線粉末回折、固体フッ素−19マジック角回転(MAS)核磁気
共鳴分光分析、固体炭素−13交差分極マジック角回転(CPMAS)核磁気共鳴分光分
析、固体フーリエ変換赤外分光分析、およびラマン分光分析の使用によって定量すること
ができる。
この実施形態のあるクラスにおいて、本発明の結晶形は、原薬の約5重量%から約10
0重量%で存在する。この実施形態の第2のクラスにおいて、本発明の結晶形は、原薬の
約10重量%から約100重量%で存在する。この実施形態の第3のクラスにおいて、本
発明の結晶形は、原薬の約25重量%から約100重量%で存在する。この実施形態の第
4のクラスにおいて、本発明の結晶形は、原薬の約50重量%から約100重量%で存在
する。この実施形態の第5のクラスにおいて、本発明の結晶形は、原薬の約75重量%か
ら約100重量%で存在する。この実施形態の第6のクラスでは、原薬の実質的にすべて
が本発明の結晶形である、すなわち、原薬は、実質的に純相結晶である。
0重量%で存在する。この実施形態の第2のクラスにおいて、本発明の結晶形は、原薬の
約10重量%から約100重量%で存在する。この実施形態の第3のクラスにおいて、本
発明の結晶形は、原薬の約25重量%から約100重量%で存在する。この実施形態の第
4のクラスにおいて、本発明の結晶形は、原薬の約50重量%から約100重量%で存在
する。この実施形態の第5のクラスにおいて、本発明の結晶形は、原薬の約75重量%か
ら約100重量%で存在する。この実施形態の第6のクラスでは、原薬の実質的にすべて
が本発明の結晶形である、すなわち、原薬は、実質的に純相結晶である。
この実施形態のもう1つのクラスにおいて、原薬の少なくとも5重量%は、本発明の結
晶形である。この実施形態のさらにもう1つのクラスにおいて、原薬の少なくとも10重
量%は、本発明の結晶形である。この実施形態のなおさらにもう1つのクラスにおいて、
原薬の少なくとも15重量%は、本発明の結晶形である。この実施形態のもう1つのクラ
スにおいて、原薬の少なくとも20重量%は、本発明の結晶形である。この実施形態のさ
らにもう1つのクラスにおいて、原薬の少なくとも25重量%は、本発明の結晶形である
。この実施形態のさらにもう1つのクラスにおいて、原薬の少なくとも30重量%は、本
発明の結晶形である。この実施形態のもう1つのクラスにおいて、原薬の少なくとも35
重量%は、本発明の結晶形である。この実施形態のさらにもう1つのクラスにおいて、原
薬の少なくとも40重量%は、本発明の結晶形である。この実施形態のさらにもう1つの
クラスにおいて、原薬の少なくとも45重量%は、本発明の結晶形である。この実施形態
のもう1つのクラスにおいて、原薬の少なくとも50重量%は、本発明の結晶形である。
この実施形態のさらにもう1つのクラスにおいて、原薬の少なくとも55重量%は、本発
明の結晶形である。この実施形態のさらにもう1つのクラスにおいて、原薬の少なくとも
60重量%は、本発明の結晶形である。この実施形態のもう1つのクラスにおいて、原薬
の少なくとも65重量%は、本発明の結晶形である。この実施形態のさらにもう1つのク
ラスにおいて、原薬の少なくとも70重量%は、本発明の結晶形である。この実施形態の
さらにもう1つのクラスにおいて、原薬の少なくとも75重量%は、本発明の結晶形であ
る。この実施形態のもう1つのクラスにおいて、原薬の少なくとも80重量%は、本発明
の結晶形である。この実施形態のさらにもう1つのクラスにおいて、原薬の少なくとも8
5重量%は、本発明の結晶形である。この実施形態のさらにもう1つのクラスにおいて、
原薬の少なくとも90重量%は、本発明の結晶形である。この実施形態のもう1つのクラ
スにおいて、原薬の少なくとも95重量%は、本発明の結晶形である。この実施形態のさ
らにもう1つのクラスにおいて、原薬の少なくとも100重量%は、本発明の結晶形であ
る。
晶形である。この実施形態のさらにもう1つのクラスにおいて、原薬の少なくとも10重
量%は、本発明の結晶形である。この実施形態のなおさらにもう1つのクラスにおいて、
原薬の少なくとも15重量%は、本発明の結晶形である。この実施形態のもう1つのクラ
スにおいて、原薬の少なくとも20重量%は、本発明の結晶形である。この実施形態のさ
らにもう1つのクラスにおいて、原薬の少なくとも25重量%は、本発明の結晶形である
。この実施形態のさらにもう1つのクラスにおいて、原薬の少なくとも30重量%は、本
発明の結晶形である。この実施形態のもう1つのクラスにおいて、原薬の少なくとも35
重量%は、本発明の結晶形である。この実施形態のさらにもう1つのクラスにおいて、原
薬の少なくとも40重量%は、本発明の結晶形である。この実施形態のさらにもう1つの
クラスにおいて、原薬の少なくとも45重量%は、本発明の結晶形である。この実施形態
のもう1つのクラスにおいて、原薬の少なくとも50重量%は、本発明の結晶形である。
この実施形態のさらにもう1つのクラスにおいて、原薬の少なくとも55重量%は、本発
明の結晶形である。この実施形態のさらにもう1つのクラスにおいて、原薬の少なくとも
60重量%は、本発明の結晶形である。この実施形態のもう1つのクラスにおいて、原薬
の少なくとも65重量%は、本発明の結晶形である。この実施形態のさらにもう1つのク
ラスにおいて、原薬の少なくとも70重量%は、本発明の結晶形である。この実施形態の
さらにもう1つのクラスにおいて、原薬の少なくとも75重量%は、本発明の結晶形であ
る。この実施形態のもう1つのクラスにおいて、原薬の少なくとも80重量%は、本発明
の結晶形である。この実施形態のさらにもう1つのクラスにおいて、原薬の少なくとも8
5重量%は、本発明の結晶形である。この実施形態のさらにもう1つのクラスにおいて、
原薬の少なくとも90重量%は、本発明の結晶形である。この実施形態のもう1つのクラ
スにおいて、原薬の少なくとも95重量%は、本発明の結晶形である。この実施形態のさ
らにもう1つのクラスにおいて、原薬の少なくとも100重量%は、本発明の結晶形であ
る。
本発明の結晶形は、薬理活性成分を含有する医薬製剤の調製の際、国際公開第2010
/056708号パンフレットに記載の化合物Iの非晶質遊離塩基を超える製薬上の利点
を呈示する。特に、前記結晶形の向上した化学的および物理的安定性は、薬理活性成分を
含有する固体医薬剤形の調製の際に有利な特性である。
/056708号パンフレットに記載の化合物Iの非晶質遊離塩基を超える製薬上の利点
を呈示する。特に、前記結晶形の向上した化学的および物理的安定性は、薬理活性成分を
含有する固体医薬剤形の調製の際に有利な特性である。
長時間作用性の強力なDP−IV阻害特性を呈示する本発明の結晶形は、2型糖尿病、
肥満および高血圧の予防または処置に特に有用である。
肥満および高血圧の予防または処置に特に有用である。
本発明のもう1つの態様は、DP−IVの阻害剤が指示される臨床状態の予防または処
置のための方法を提供し、この方法は、かかる予防または処置を必要とする患者に予防ま
たは治療有効量の本発明の結晶形またはその水和物を投与することを含む。かかる臨床状
態としては、糖尿病、特に2型糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性および肥満が挙げられ
る。
置のための方法を提供し、この方法は、かかる予防または処置を必要とする患者に予防ま
たは治療有効量の本発明の結晶形またはその水和物を投与することを含む。かかる臨床状
態としては、糖尿病、特に2型糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性および肥満が挙げられ
る。
本発明は、DP−IVが指示される臨床状態、特に2型糖尿病、高血糖、インスリン抵
抗性および肥満の哺乳動物における予防または処置のための、本発明の化合物Iの結晶形
の使用も提供する。
抗性および肥満の哺乳動物における予防または処置のための、本発明の化合物Iの結晶形
の使用も提供する。
本発明は、DP−IVが指示される臨床状態、特に2型糖尿病、高血糖、インスリン抵
抗性および肥満の哺乳動物における予防または処置のための医薬品を製造するための、本
発明の化合物Iの結晶形の使用も提供する。
抗性および肥満の哺乳動物における予防または処置のための医薬品を製造するための、本
発明の化合物Iの結晶形の使用も提供する。
本発明は、本明細書に記載する結晶形を1つ以上の薬理学的に許容され得る担体または
賦形剤と会合した状態で含む医薬組成物も提供する。1つの実施形態において、前記医薬
組成物は、治療有効量の医薬品有効成分を薬理学的に許容され得る賦形剤との混合物で含
み、この場合の医薬品有効成分は、検出可能な量の結晶質(2R,3S,5R)−2−(
2,5−ジフルオロフェニル)−5−[2−(メチルスルホニル)−2,6−ジヒドロピ
ロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−3−
アミンを含む。
賦形剤と会合した状態で含む医薬組成物も提供する。1つの実施形態において、前記医薬
組成物は、治療有効量の医薬品有効成分を薬理学的に許容され得る賦形剤との混合物で含
み、この場合の医薬品有効成分は、検出可能な量の結晶質(2R,3S,5R)−2−(
2,5−ジフルオロフェニル)−5−[2−(メチルスルホニル)−2,6−ジヒドロピ
ロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−3−
アミンを含む。
第2の実施形態において、前記医薬組成物は、治療有効量の医薬品有効成分を薬理学的
に許容され得る賦形剤との混合物で含み、この場合の医薬品有効成分は、約1重量%から
約100重量%の結晶質(2R,3S,5R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−
5−[2−(メチルスルホニル)−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−
5(4H)−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミンを含む。この第2の実施形
態のあるクラスにおいて、かかる組成物中の医薬品有効成分は、約5重量%から約100
重量%の結晶質(2R,3S,5R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−[2
−(メチルスルホニル)−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H
)−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミンを含む。この実施形態の第2のクラ
スにおいて、かかる組成物中の医薬品有効成分は、約10重量%から約100重量%の結
晶質(2R,3S,5R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−[2−(メチル
スルホニル)−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−イル]
テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミンを含む。この実施形態の第3のクラスにおいて
、かかる組成物中の医薬品有効成分は、約25重量%から約100重量%の結晶質(2R
,3S,5R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−[2−(メチルスルホニル
)−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−イル]テトラヒド
ロ−2H−ピラン−3−アミンを含む。この実施形態の第4のクラスにおいて、かかる組
成物中の医薬品有効成分は、約50重量%から約100重量%の結晶質(2R,3S,5
R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−[2−(メチルスルホニル)−2,6
−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−イル]テトラヒドロ−2H−
ピラン−3−アミンを含む。
に許容され得る賦形剤との混合物で含み、この場合の医薬品有効成分は、約1重量%から
約100重量%の結晶質(2R,3S,5R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−
5−[2−(メチルスルホニル)−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−
5(4H)−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミンを含む。この第2の実施形
態のあるクラスにおいて、かかる組成物中の医薬品有効成分は、約5重量%から約100
重量%の結晶質(2R,3S,5R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−[2
−(メチルスルホニル)−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H
)−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミンを含む。この実施形態の第2のクラ
スにおいて、かかる組成物中の医薬品有効成分は、約10重量%から約100重量%の結
晶質(2R,3S,5R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−[2−(メチル
スルホニル)−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−イル]
テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミンを含む。この実施形態の第3のクラスにおいて
、かかる組成物中の医薬品有効成分は、約25重量%から約100重量%の結晶質(2R
,3S,5R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−[2−(メチルスルホニル
)−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−イル]テトラヒド
ロ−2H−ピラン−3−アミンを含む。この実施形態の第4のクラスにおいて、かかる組
成物中の医薬品有効成分は、約50重量%から約100重量%の結晶質(2R,3S,5
R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−[2−(メチルスルホニル)−2,6
−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−イル]テトラヒドロ−2H−
ピラン−3−アミンを含む。
第3の実施形態において、前記医薬組成物は、治療有効量の医薬品有効成分を薬理学的
に許容され得る賦形剤との混合物で含み、この場合の医薬品有効成分は、少なくとも1重
量%の結晶質(2R,3S,5R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−[2−
(メチルスルホニル)−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)
−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミンを含む。この第二の実施形態のあるク
ラスにおいて、かかる組成物中の医薬品有効成分は、約5重量%の結晶質(2R,3S,
5R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−[2−(メチルスルホニル)−2,
6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−イル]テトラヒドロ−2H
−ピラン−3−アミンを含む。この実施形態の第2のクラスにおいて、かかる組成物中の
医薬品有効成分は、少なくとも10重量%の結晶質(2R,3S,5R)−2−(2,5
−ジフルオロフェニル)−5−[2−(メチルスルホニル)−2,6−ジヒドロピロロ[
3,4−c]ピラゾール−5(4H)−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミン
を含む。この実施形態の第3のクラスにおいて、かかる組成物中の医薬品有効成分は、少
なくとも25重量%の結晶質(2R,3S,5R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル
)−5−[2−(メチルスルホニル)−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾー
ル−5(4H)−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミンを含む。この実施形態
の第4のクラスにおいて、かかる組成物中の医薬品有効成分は、少なくとも50重量%の
結晶質(2R,3S,5R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−[2−(メチ
ルスルホニル)−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−イル
]テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミンを含む。
に許容され得る賦形剤との混合物で含み、この場合の医薬品有効成分は、少なくとも1重
量%の結晶質(2R,3S,5R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−[2−
(メチルスルホニル)−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)
−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミンを含む。この第二の実施形態のあるク
ラスにおいて、かかる組成物中の医薬品有効成分は、約5重量%の結晶質(2R,3S,
5R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−[2−(メチルスルホニル)−2,
6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−イル]テトラヒドロ−2H
−ピラン−3−アミンを含む。この実施形態の第2のクラスにおいて、かかる組成物中の
医薬品有効成分は、少なくとも10重量%の結晶質(2R,3S,5R)−2−(2,5
−ジフルオロフェニル)−5−[2−(メチルスルホニル)−2,6−ジヒドロピロロ[
3,4−c]ピラゾール−5(4H)−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミン
を含む。この実施形態の第3のクラスにおいて、かかる組成物中の医薬品有効成分は、少
なくとも25重量%の結晶質(2R,3S,5R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル
)−5−[2−(メチルスルホニル)−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾー
ル−5(4H)−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミンを含む。この実施形態
の第4のクラスにおいて、かかる組成物中の医薬品有効成分は、少なくとも50重量%の
結晶質(2R,3S,5R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−[2−(メチ
ルスルホニル)−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−イル
]テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミンを含む。
本発明による組成物は、好適には、錠剤、丸剤、カプセル、粉末、顆粒、滅菌溶液もし
くは懸濁液、計量供給エアロゾルもしくは液体スプレー、滴剤、アンプル、自己注射装置
または坐剤などの単位剤形のものである。前記組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下も
しくは直腸内投与、または吸入もしくは通気による投与のためのものである。本発明によ
る組成物の調合は、例えば、Remington’s Pharmaceutical
Sciences,17th ed.,1995に記載されているような、当該技術から
公知の方法によって適便に果たすことができる。
くは懸濁液、計量供給エアロゾルもしくは液体スプレー、滴剤、アンプル、自己注射装置
または坐剤などの単位剤形のものである。前記組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下も
しくは直腸内投与、または吸入もしくは通気による投与のためのものである。本発明によ
る組成物の調合は、例えば、Remington’s Pharmaceutical
Sciences,17th ed.,1995に記載されているような、当該技術から
公知の方法によって適便に果たすことができる。
投薬計画は、患者のタイプ、人種、年齢、体重、性別および医学的状態;処置すべき状
態の重症度;投与経路;ならびに患者の肝および腎機能をはじめとする様々な要因に従っ
て選択される。通常技能の医師、獣医または臨床医は、その状態の進行を予防、阻止また
は停止させるために必要な薬物の有効量を容易に決定し、処方することができる。
態の重症度;投与経路;ならびに患者の肝および腎機能をはじめとする様々な要因に従っ
て選択される。通常技能の医師、獣医または臨床医は、その状態の進行を予防、阻止また
は停止させるために必要な薬物の有効量を容易に決定し、処方することができる。
示した効果のために使用するときの本発明の経口投薬量は、1日につき体重1kgあた
り約0.01mg(mg/kg/日)から約100mg/kg/日、好ましくは0.01
から10mg/kg/日、および最も好ましくは0.1から5.0mg/kg/日の範囲
であろう。経口投与については、好ましくは、処置すべき患者に対する投薬量の対症的調
整のために0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、
15.0、25.0、50.0、100および500ミリグラムの活性成分を含有する錠
剤の形態で前記組成物を提供する。医薬品は、典型的には約0.01mgから約500m
gの活性成分、好ましくは約1mgから約200mgの活性成分を含有する。静脈内的に
最も好ましい用量は、定速注入中、約0.1から約10mg/kg/分の範囲であろう。
本発明の結晶形を単一日用量してもよく、または全日用量を1日2、3もしくは4回の用
量に分割して投与してもよい。しかし、(2R,3S,5R)−2−(2,5−ジフルオ
ロフェニル)−5−[2−(メチルスルホニル)−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c
]ピラゾール−5(4H)−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミンは、長時間
作用性DPP−IV阻害剤である。有利なことに、本発明の結晶形を週1回の用量で投与
することができる。
り約0.01mg(mg/kg/日)から約100mg/kg/日、好ましくは0.01
から10mg/kg/日、および最も好ましくは0.1から5.0mg/kg/日の範囲
であろう。経口投与については、好ましくは、処置すべき患者に対する投薬量の対症的調
整のために0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、
15.0、25.0、50.0、100および500ミリグラムの活性成分を含有する錠
剤の形態で前記組成物を提供する。医薬品は、典型的には約0.01mgから約500m
gの活性成分、好ましくは約1mgから約200mgの活性成分を含有する。静脈内的に
最も好ましい用量は、定速注入中、約0.1から約10mg/kg/分の範囲であろう。
本発明の結晶形を単一日用量してもよく、または全日用量を1日2、3もしくは4回の用
量に分割して投与してもよい。しかし、(2R,3S,5R)−2−(2,5−ジフルオ
ロフェニル)−5−[2−(メチルスルホニル)−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c
]ピラゾール−5(4H)−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミンは、長時間
作用性DPP−IV阻害剤である。有利なことに、本発明の結晶形を週1回の用量で投与
することができる。
さらに、本発明の結晶形を好適な鼻腔内賦形剤の局所使用によって鼻腔内形で投与する
ことができ、または当量者に周知の経皮皮膚パッチの形を用いて経皮経路によって投与す
ることができる。経皮送達系の形で投与するための用量投与は、もちろん、その投薬計画
を通して間欠的ではなく継続的であるだろう。
ことができ、または当量者に周知の経皮皮膚パッチの形を用いて経皮経路によって投与す
ることができる。経皮送達系の形で投与するための用量投与は、もちろん、その投薬計画
を通して間欠的ではなく継続的であるだろう。
本発明の方法において、本明細書に記載する結晶形は、医薬品有効成分を構成すること
ができ、典型的には、好適な製薬用希釈剤、賦形剤または担体(本明細書ではこれらを総
称して「担体」材料と呼ぶ)との混合物で投与され、前記好適な製薬用希釈剤、賦形剤ま
たは担体は、所期の投与形、すなわち、経口錠剤、カプセル、エリキシル、シロップおよ
びこれらに類するものを基準にして好適に選択され、従来の薬学的実施と一致したもので
ある。
ができ、典型的には、好適な製薬用希釈剤、賦形剤または担体(本明細書ではこれらを総
称して「担体」材料と呼ぶ)との混合物で投与され、前記好適な製薬用希釈剤、賦形剤ま
たは担体は、所期の投与形、すなわち、経口錠剤、カプセル、エリキシル、シロップおよ
びこれらに類するものを基準にして好適に選択され、従来の薬学的実施と一致したもので
ある。
例えば、錠剤またはカプセルの形での経口投与については、活性薬物成分を経口用の非
毒性で薬理学的に許容され得る不活性担体、例えば、ラクトース、デンプン、スクロース
、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫
酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等併用することができ;液体形での経口投与
については、経口薬物成分を任意の経口用の非毒性で薬理学的に許容され得る不活性担体
、例えば、エタノール、グリセロール、水等併用することができる。さらに、所望される
または必要な場合には、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤もその混合物に組み
込むことができる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えばグルコ
ースまたはβ−ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム、例えばアラビア
ゴム、トラガカントゴムまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポ
リエチレングリコール、蝋等が挙げられる。これらの剤形に使用される滑沢剤としては、
オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸
ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、限定で
はないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げ
られる。
毒性で薬理学的に許容され得る不活性担体、例えば、ラクトース、デンプン、スクロース
、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫
酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等併用することができ;液体形での経口投与
については、経口薬物成分を任意の経口用の非毒性で薬理学的に許容され得る不活性担体
、例えば、エタノール、グリセロール、水等併用することができる。さらに、所望される
または必要な場合には、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤もその混合物に組み
込むことができる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えばグルコ
ースまたはβ−ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム、例えばアラビア
ゴム、トラガカントゴムまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポ
リエチレングリコール、蝋等が挙げられる。これらの剤形に使用される滑沢剤としては、
オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸
ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、限定で
はないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げ
られる。
本発明の化合物Iの結晶形は、水への比較的高い溶解度(約2mg/ml)を有し、そ
の結果、それらは、医薬品有効成分の比較的高濃度の水溶液を必要とする製剤、特に鼻腔
内および静脈内製剤の調製に特に適したものになることが判明した。
の結果、それらは、医薬品有効成分の比較的高濃度の水溶液を必要とする製剤、特に鼻腔
内および静脈内製剤の調製に特に適したものになることが判明した。
なおさらなる態様において、本発明は、DP−IV阻害剤が指示される臨床状態の処置
および/または予防のための方法を提供し、この方法は、かかる予防または処置を必要と
する患者に治療有効量の上で定義したとおりの化合物Iの結晶形を2型糖尿病、肥満およ
び高血圧の処置に有用な別の薬剤と併用で投与することを含む。
および/または予防のための方法を提供し、この方法は、かかる予防または処置を必要と
する患者に治療有効量の上で定義したとおりの化合物Iの結晶形を2型糖尿病、肥満およ
び高血圧の処置に有用な別の薬剤と併用で投与することを含む。
本明細書に記載する化合物は、ケト−エノール互変異性体などの互変異性体として存在
することがある。個々の互変異性体はもちろん、それらの混合物も、構造式Iの化合物に
包含される。
することがある。個々の互変異性体はもちろん、それらの混合物も、構造式Iの化合物に
包含される。
用語「%鏡像体過剰率」(「ee」と略記する)は、%副エナンチオマーを減じた%主
エナンチオマーを意味するものとする。したがって、70%鏡像体過剰率は、85%の一
方のエナンチオマーと15%の他方のエナンチオマーの構成に対応する。用語「鏡像体過
剰率」は、用語「光学純度」と同義である。
エナンチオマーを意味するものとする。したがって、70%鏡像体過剰率は、85%の一
方のエナンチオマーと15%の他方のエナンチオマーの構成に対応する。用語「鏡像体過
剰率」は、用語「光学純度」と同義である。
化合物Iを以下の方法によって製造することができる:
中間体1
中間体1
[(2R,3R)−5−オキソ−2−(2,5−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−
2H−ピラン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル
工程A:(1−[メトキシ(メチル)アミノ]−1−オキソペンタ−4−イン−2−イ
ル)カルバミン酸tert−ブチル
不活性容器(inerted vessel)に、N,N−ジフェニルグリシンエチル
エステル(105.45kg、394.5mol)、テトラブチルアンモニウムブロミド
(14kg、43.4mol)およびベンゼンスルホン酸プロパルギル(94.45kg
、481mol)、続いてMTBE(750kg)を投入した。その後、炭酸セシウム(
ファイン・メッシュ・グレード、390kg、1197mol)を添加し、その反応系を
50〜60℃で1日撹拌した。その後、そのバッチを0〜5℃に冷却し、水(422kg
)をゆっくりと添加した。次に、tert−ブチルメチルエーテル(170kg)を添加
し、そのバッチを473〜578Lに濃縮した。その後、室温より低い462kg HC
l溶液(420kg水中の43kg濃HCl)を添加してpH=1〜2にした。7時間撹
拌した後、そのpHは1.5であり、有機層を分離し、廃棄した。
その後、水性層を5〜10℃に冷却し、pHが13になるまで28%NaOH水溶液(
151kg)をゆっくりと添加した。その後、Boc2Oの溶液(243kgのtert
−ブチルメチルエーテル中、136kg、625mol)を5〜10℃で添加した。その
後、その溶液を室温で4時間撹拌し(pH=8)、17%NaOH水溶液(126kg)
、続いてさらなるBoc2Oの溶液(60kgのtert−ブチルメチルエーテル中、3
0.7kg、141mol)をゆっくりと添加した。その後、その溶液を室温で4時間撹
拌し(pH=9)、17%NaOH水溶液(98kg)をゆっくりと添加し(pH=13
)、さらに12時間撹拌し(pH−10)、その後、さらなるBoc2O(11kg、5
0mol)を添加した。室温で4時間撹拌した後、層を分離し(水性部分を保持)、有機
部分を3%NaOH水溶液(136kg)で抽出した。それらの水性層を合わせ、ter
t−ブチルメチルエーテル(338kg)に添加した。その後、17%HCl水溶液(3
62kg)をpH=2まで添加した。層を分離し、水性部分をtert−ブチルメチルエ
ーテル(420kg)で抽出した。合わせた有機部分を10%ブライン(139kg)で
洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、105〜158Lに濃縮した。tert−ブ
チルメチルエーテルに関する定量蒸留がKF=0.4%まで続いた。
151kg)をゆっくりと添加した。その後、Boc2Oの溶液(243kgのtert
−ブチルメチルエーテル中、136kg、625mol)を5〜10℃で添加した。その
後、その溶液を室温で4時間撹拌し(pH=8)、17%NaOH水溶液(126kg)
、続いてさらなるBoc2Oの溶液(60kgのtert−ブチルメチルエーテル中、3
0.7kg、141mol)をゆっくりと添加した。その後、その溶液を室温で4時間撹
拌し(pH=9)、17%NaOH水溶液(98kg)をゆっくりと添加し(pH=13
)、さらに12時間撹拌し(pH−10)、その後、さらなるBoc2O(11kg、5
0mol)を添加した。室温で4時間撹拌した後、層を分離し(水性部分を保持)、有機
部分を3%NaOH水溶液(136kg)で抽出した。それらの水性層を合わせ、ter
t−ブチルメチルエーテル(338kg)に添加した。その後、17%HCl水溶液(3
62kg)をpH=2まで添加した。層を分離し、水性部分をtert−ブチルメチルエ
ーテル(420kg)で抽出した。合わせた有機部分を10%ブライン(139kg)で
洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、105〜158Lに濃縮した。tert−ブ
チルメチルエーテルに関する定量蒸留がKF=0.4%まで続いた。
カルボニルジイミダゾール(90kg、548mol)をこの溶液に添加し、室温で2
時間撹拌した。その後、(MeO)MeNH2Cl(48kg、492mol)を添加し
、その反応系を6時間撹拌した。その後、そのバッチを0〜5℃に冷却し、水(80kg
)を添加した。その後、そのバッチに100gの種結晶を入れ、水(450kg)を添加
した。そのスラリーを0〜5℃で3時間撹拌し、その後、濾過した。そのケークを真空下
、45〜60℃で2日間乾燥させて、(1−[メトキシ(メチル)アミノ]−1−オキソ
ペンタ−4−イン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチルを得た。
時間撹拌した。その後、(MeO)MeNH2Cl(48kg、492mol)を添加し
、その反応系を6時間撹拌した。その後、そのバッチを0〜5℃に冷却し、水(80kg
)を添加した。その後、そのバッチに100gの種結晶を入れ、水(450kg)を添加
した。そのスラリーを0〜5℃で3時間撹拌し、その後、濾過した。そのケークを真空下
、45〜60℃で2日間乾燥させて、(1−[メトキシ(メチル)アミノ]−1−オキソ
ペンタ−4−イン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチルを得た。
段階B:[1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1−オキソペンタ−4−イン−2−
イル]カルバミン酸tert−ブチル
不活性容器にジクロロメタン(866kg)を投入し、−20から−10℃に冷却した
。その後、THF中のイソプロピルマグネシウムクロリド溶液(2M、326.1kg、
669mol)、続いて1−ブロモ−2,5−ジフルオロベンゼン(120.1kg、6
22mol)をゆっくりと添加した。この温度で2時間後、追加投入量のTHF中イソプ
ロピルマグネシウムクロリド溶液(2M、58.65kg、121mol)をゆっくりと
添加し、反応系を1時間熟成させた。その後、(1−[メトキシ(メチル)アミノ]−1
−オキソペンタ−4−イン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチルのジクロロメタン
溶液(292kgのジクロロメタン中、70.8kg、276mol)の滴下を2時間に
わたって−20から−20℃で行った。その後、その混合物を室温に温め、10時間撹拌
した。その後、5〜10℃の塩化アンモニウム水溶液(1550kgの水中、175.6
kg)の中にその反応系をリバースクエンチした。その後、68kgの濃HClの添加に
よりその溶液のpHを≒7に調整した。その後、層を分離し、水性部分をジクロロメタン
(414kg)で抽出した。その後、合わせた有機部分をNa2SO4で乾燥させ、濾過
し、活性炭(10kg)で処理し、濾過し、71〜141Lに濃縮した。その後、n−ヘ
プタンへの定量(71〜141L)真空蒸留溶媒交換を行って、生成物を結晶化させた。
その後、そのスラリーを0℃に冷却し、2時間撹拌した。スラリーを濾過し、ケークをn
−ヘプタン、2−プロパノール、そしてその後、水で洗浄した。固形物を真空下、40〜
50℃で一晩乾燥させて、[1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1−オキソペンタ−
4−イン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチルを得た。
イル]カルバミン酸tert−ブチル
不活性容器にジクロロメタン(866kg)を投入し、−20から−10℃に冷却した
。その後、THF中のイソプロピルマグネシウムクロリド溶液(2M、326.1kg、
669mol)、続いて1−ブロモ−2,5−ジフルオロベンゼン(120.1kg、6
22mol)をゆっくりと添加した。この温度で2時間後、追加投入量のTHF中イソプ
ロピルマグネシウムクロリド溶液(2M、58.65kg、121mol)をゆっくりと
添加し、反応系を1時間熟成させた。その後、(1−[メトキシ(メチル)アミノ]−1
−オキソペンタ−4−イン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチルのジクロロメタン
溶液(292kgのジクロロメタン中、70.8kg、276mol)の滴下を2時間に
わたって−20から−20℃で行った。その後、その混合物を室温に温め、10時間撹拌
した。その後、5〜10℃の塩化アンモニウム水溶液(1550kgの水中、175.6
kg)の中にその反応系をリバースクエンチした。その後、68kgの濃HClの添加に
よりその溶液のpHを≒7に調整した。その後、層を分離し、水性部分をジクロロメタン
(414kg)で抽出した。その後、合わせた有機部分をNa2SO4で乾燥させ、濾過
し、活性炭(10kg)で処理し、濾過し、71〜141Lに濃縮した。その後、n−ヘ
プタンへの定量(71〜141L)真空蒸留溶媒交換を行って、生成物を結晶化させた。
その後、そのスラリーを0℃に冷却し、2時間撹拌した。スラリーを濾過し、ケークをn
−ヘプタン、2−プロパノール、そしてその後、水で洗浄した。固形物を真空下、40〜
50℃で一晩乾燥させて、[1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1−オキソペンタ−
4−イン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチルを得た。
工程C:[(1S,2S)−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1−ヒドロキシペ
ンタ−4−イン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチル
窒素スイープしながら撹拌容器に[1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1−オキソ
ペンタ−4−イン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチル(35.0kg、113m
ol)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(38.0kg、339mol
)およびTHF(465kg)を投入した。溶解後、クロロ{[(1R,2R)−(−)
−2−アミノ−1,2−ジフェニルエチル](ペンタフルオロフェニルスルホニル)アミ
ノ}−(p−シメン)ルテニウム(II)(410g、576mmol)を添加した。そ
の容器を3回、真空スパージして窒素を充填し直した。その後、ギ酸(26.7kg、5
80mol)を添加し、その反応系を一晩、45℃に加熱した。
ンタ−4−イン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチル
窒素スイープしながら撹拌容器に[1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1−オキソ
ペンタ−4−イン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチル(35.0kg、113m
ol)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(38.0kg、339mol
)およびTHF(465kg)を投入した。溶解後、クロロ{[(1R,2R)−(−)
−2−アミノ−1,2−ジフェニルエチル](ペンタフルオロフェニルスルホニル)アミ
ノ}−(p−シメン)ルテニウム(II)(410g、576mmol)を添加した。そ
の容器を3回、真空スパージして窒素を充填し直した。その後、ギ酸(26.7kg、5
80mol)を添加し、その反応系を一晩、45℃に加熱した。
その後、その混合物を真空下で210〜280Lに濃縮し、その後、tert−ブチル
メチルエーテル(210kg)を添加した。0〜10℃に冷却した後、0.4%HCl水
溶液(52kg)をpH=4〜6まで添加した。撹拌し、層を分離した後、水性部分を再
びtert−ブチルメチルエーテル(87kg)で抽出した。その後、合わせた有機部分
を4%NaHCO3水溶液(291kg)、次いでブライン(216kg)で洗浄した。
得られた有機部分をNa2SO4で乾燥させ、シリカのプラグに通して濾過し、70〜1
05Lに濃縮した。その後、tert−ブチルメチルエーテル(132kg)を添加し、
続いてKF=0.1%までさらにバッチを濃縮した。次の、DMF(133kg)を添加
し、そのバッチをさらに70〜105Lに濃縮した。得られたDMF溶液は、165.6
kgであり、19.4%[(1S,2S)−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1−
ヒドロキシペンタ−4−イン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチル(8.1/1
ジアステレオマー比、97.9%ee)を含有した。
メチルエーテル(210kg)を添加した。0〜10℃に冷却した後、0.4%HCl水
溶液(52kg)をpH=4〜6まで添加した。撹拌し、層を分離した後、水性部分を再
びtert−ブチルメチルエーテル(87kg)で抽出した。その後、合わせた有機部分
を4%NaHCO3水溶液(291kg)、次いでブライン(216kg)で洗浄した。
得られた有機部分をNa2SO4で乾燥させ、シリカのプラグに通して濾過し、70〜1
05Lに濃縮した。その後、tert−ブチルメチルエーテル(132kg)を添加し、
続いてKF=0.1%までさらにバッチを濃縮した。次の、DMF(133kg)を添加
し、そのバッチをさらに70〜105Lに濃縮した。得られたDMF溶液は、165.6
kgであり、19.4%[(1S,2S)−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1−
ヒドロキシペンタ−4−イン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチル(8.1/1
ジアステレオマー比、97.9%ee)を含有した。
工程D:[(1S,2R)−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1−ヒドロキシペ
ンタ−4−イン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチル
中間体1、工程Cに記載したものと同じ方法に従ってこの化合物を製造した。
ンタ−4−イン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチル
中間体1、工程Cに記載したものと同じ方法に従ってこの化合物を製造した。
工程E:[(1R,2R)−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1−ヒドロキシペ
ンタ−4−イン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチル
中間体1、工程Dに記載したものと同じ方法に従ってこの化合物を製造した。
ンタ−4−イン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチル
中間体1、工程Dに記載したものと同じ方法に従ってこの化合物を製造した。
工程F:[(1R,2S)−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1−ヒドロキシペ
ンタ−4−イン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチル
中間体1、工程Eに記載したものと同じ方法に従ってこの化合物を製造した。
ンタ−4−イン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチル
中間体1、工程Eに記載したものと同じ方法に従ってこの化合物を製造した。
工程G:[(2R,3S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−3,4−ジヒドロ
−2H−ピラン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル
[(1S,2S)−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1−ヒドロキシペンタ−4
−イン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチルの165.6kg溶液(DMF中19
.4重量/重量%、103mol)にDMF(70kg)、1−ヒドロキシピロリジン−
2,5−ジオン(5.95kg、51mol)、ヘキサフルオロリン酸テトラブチルアン
モニウム(5.20kg、13mol)およびNaHCO3(4.50kg、54mol
を添加した。得られた反応混合物を3回、真空スパージして窒素を充填し直し、その後、
30〜40分間撹拌した。その後、クロロ(シクロペンタジエニル)ビス(トリフェニル
ホスフィン)ルテニウム(II)(823g、1.13mol)およびトリフェニルホス
フィン(892g、3.40mol)を添加し、その反応系を3回、真空パージして窒素
を充填し直した。その後、反応系を一晩、75〜85℃に加熱した。反応を完了させるた
めに、追加のクロロ(シクロペンタジエニル)ビス(トリフェニルホスフィン)ルテニウ
ム(II)(826kg、1.14mol)およびトリフェニルホスフィン(892g、
3.40mol)を添加し、その反応系を75〜85℃でさらに12〜16時間加熱した
。
−2H−ピラン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル
[(1S,2S)−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−1−ヒドロキシペンタ−4
−イン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチルの165.6kg溶液(DMF中19
.4重量/重量%、103mol)にDMF(70kg)、1−ヒドロキシピロリジン−
2,5−ジオン(5.95kg、51mol)、ヘキサフルオロリン酸テトラブチルアン
モニウム(5.20kg、13mol)およびNaHCO3(4.50kg、54mol
を添加した。得られた反応混合物を3回、真空スパージして窒素を充填し直し、その後、
30〜40分間撹拌した。その後、クロロ(シクロペンタジエニル)ビス(トリフェニル
ホスフィン)ルテニウム(II)(823g、1.13mol)およびトリフェニルホス
フィン(892g、3.40mol)を添加し、その反応系を3回、真空パージして窒素
を充填し直した。その後、反応系を一晩、75〜85℃に加熱した。反応を完了させるた
めに、追加のクロロ(シクロペンタジエニル)ビス(トリフェニルホスフィン)ルテニウ
ム(II)(826kg、1.14mol)およびトリフェニルホスフィン(892g、
3.40mol)を添加し、その反応系を75〜85℃でさらに12〜16時間加熱した
。
室温に冷却した後、水(250kg)およびtert−ブチルメチルエーテル(210
kg)を添加した。撹拌後、層を分離し、得られた水性層をtert−ブチルメチルエー
テル(2×150kg)で抽出した。合わせた有機部分をブライン(4×220kg)で
洗浄した。その後、有機部分をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その粗製物
を、tert−ブチルメチルエーテルおよびn−ヘプタンを用いてシリカのプラグに通し
た。その後、得られた溶液を、真空蒸留してn−ヘプタンを供給することによって溶媒交
換して、n−ヘプタン中の64〜128Lのスラリーにした。このスラリーを90〜11
0℃に加熱して溶解した。その後、これを2〜3時間かけて0〜10℃に冷却した。その
後、そのスラリーを濾過し、得られた湿潤ケークを40〜50℃および真空で乾燥させて
、[(2R,3S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−
ピラン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチルを得た。
kg)を添加した。撹拌後、層を分離し、得られた水性層をtert−ブチルメチルエー
テル(2×150kg)で抽出した。合わせた有機部分をブライン(4×220kg)で
洗浄した。その後、有機部分をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その粗製物
を、tert−ブチルメチルエーテルおよびn−ヘプタンを用いてシリカのプラグに通し
た。その後、得られた溶液を、真空蒸留してn−ヘプタンを供給することによって溶媒交
換して、n−ヘプタン中の64〜128Lのスラリーにした。このスラリーを90〜11
0℃に加熱して溶解した。その後、これを2〜3時間かけて0〜10℃に冷却した。その
後、そのスラリーを濾過し、得られた湿潤ケークを40〜50℃および真空で乾燥させて
、[(2R,3S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−
ピラン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチルを得た。
工程H:[(2R,3R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−3,4−ジヒドロ
−2H−ピラン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル
中間体1、工程Gに記載したものと同じ方法に従ってこの化合物を製造した。
−2H−ピラン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル
中間体1、工程Gに記載したものと同じ方法に従ってこの化合物を製造した。
工程I:[(2S,3S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−3,4−ジヒドロ
−2H−ピラン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル
中間体1、工程Hに記載したものと同じ方法に従ってこの化合物を製造した。
−2H−ピラン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル
中間体1、工程Hに記載したものと同じ方法に従ってこの化合物を製造した。
段階J:[(2S,3R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−3,4−ジヒドロ
−2H−ピラン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル
中間体1、工程Iに記載したものと同じ方法に従ってこの化合物を製造した。
−2H−ピラン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル
中間体1、工程Iに記載したものと同じ方法に従ってこの化合物を製造した。
段階K:[(2R,3S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−ヒドロキシテ
トラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル
撹拌容器内の64.0kg(206mol)の[(2R,3S)−2−(2,5−ジフ
ルオロフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバミン酸tert
−ブチルにtert−ブチルメチルエーテル(500kg)を添加した。溶解後、その溶
液を0〜5℃に冷却し、10Mボラン−硫化ジメチル錯体溶液(39kg、515mol
)を添加した。この温度で1〜3時間撹拌した後、水(35kg)をゆっくりと添加し、
その溶液を2時間、0〜10℃で撹拌した。その後、3%NaHCO3水溶液(900k
g)および1%NaOH水絵溶液(582kg)を添加した。次に、NaBO3・4H2
O(115.6kg、751mol)を1時間にわたって0〜10℃で滴下した。その反
応系を一晩、室温で撹拌した後、追加のNaBO3・4H2O(25.7kg、167m
ol)を1時間にわたって0〜10℃で滴下した。その後、その反応系をさらに6時間室
温で撹拌した。
トラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル
撹拌容器内の64.0kg(206mol)の[(2R,3S)−2−(2,5−ジフ
ルオロフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバミン酸tert
−ブチルにtert−ブチルメチルエーテル(500kg)を添加した。溶解後、その溶
液を0〜5℃に冷却し、10Mボラン−硫化ジメチル錯体溶液(39kg、515mol
)を添加した。この温度で1〜3時間撹拌した後、水(35kg)をゆっくりと添加し、
その溶液を2時間、0〜10℃で撹拌した。その後、3%NaHCO3水溶液(900k
g)および1%NaOH水絵溶液(582kg)を添加した。次に、NaBO3・4H2
O(115.6kg、751mol)を1時間にわたって0〜10℃で滴下した。その反
応系を一晩、室温で撹拌した後、追加のNaBO3・4H2O(25.7kg、167m
ol)を1時間にわたって0〜10℃で滴下した。その後、その反応系をさらに6時間室
温で撹拌した。
その後、反応系を酢酸エチル(230kg)で抽出し、得られた有機部分を3%NaH
CO3水溶液(500kg)、続いてブライン(376kg)で洗浄した。合わせた水性
層を酢酸エチル(2×235kg)でさらに抽出した。その後、有機部分を50〜50℃
で2時間、活性炭(14.4kg)で処理した。濾過した後に有機部分を濃縮し、溶媒を
n−ヘプタンに交換して結晶質スラリーを形成した。その後、このスラリーを濾過し、ケ
ークをn−ヘプタンで洗浄した。その後、この湿潤ケークを50〜60℃の酢酸エチル(
99kg)に溶解した。その後、n−ヘプタン(251kg)を添加し、そのバッチを0
℃に冷却した。その後、得られたスラリーを濾過し、ケークをn−ヘプタンで洗浄した。
その後、固形物を真空下、40〜50℃で乾燥させて[(2R,3S)−2−(2,5−
ジフルオロフェニル)−5−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバ
ミン酸tert−ブチルを得た。
CO3水溶液(500kg)、続いてブライン(376kg)で洗浄した。合わせた水性
層を酢酸エチル(2×235kg)でさらに抽出した。その後、有機部分を50〜50℃
で2時間、活性炭(14.4kg)で処理した。濾過した後に有機部分を濃縮し、溶媒を
n−ヘプタンに交換して結晶質スラリーを形成した。その後、このスラリーを濾過し、ケ
ークをn−ヘプタンで洗浄した。その後、この湿潤ケークを50〜60℃の酢酸エチル(
99kg)に溶解した。その後、n−ヘプタン(251kg)を添加し、そのバッチを0
℃に冷却した。その後、得られたスラリーを濾過し、ケークをn−ヘプタンで洗浄した。
その後、固形物を真空下、40〜50℃で乾燥させて[(2R,3S)−2−(2,5−
ジフルオロフェニル)−5−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバ
ミン酸tert−ブチルを得た。
工程L:[(2R,3R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−ヒドロキシテ
トラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル
中間体1、工程Kに記載したものと同じ方法に従ってこの化合物を製造した。
トラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル
中間体1、工程Kに記載したものと同じ方法に従ってこの化合物を製造した。
工程M:[(2S,3R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−ヒドロキシテ
トラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル
中間体1、工程Lに記載したものと同じ方法に従ってこの化合物を製造した。
トラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル
中間体1、工程Lに記載したものと同じ方法に従ってこの化合物を製造した。
工程N:[(2S,3S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−ヒドロキシテ
トラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル
中間体1、工程Mに記載したものと同じ方法に従ってこの化合物を製造した。
トラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル
中間体1、工程Mに記載したものと同じ方法に従ってこの化合物を製造した。
工程O:[(2R,3S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−オキソテトラ
ヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル
撹拌容器内の46.8kg(142mol)の[(2R,3S)−2−(2,5−ジフ
ルオロフェニル)−5−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバミン
酸tert−ブチルにアセトニトリル(150kg)、酢酸(50kg)および水(25
kg)を添加した。室温で溶解した後、その溶液を0℃に冷却し、水(50kg)中のR
uCl3・3H2O(250g、956mol)を窒素下で添加した。その後、NaBr
O3(11.7kg、77.5mol)を窒素下で1.5時間おきに6回添加した。0℃
で6時間撹拌した後、2−プロパノール(31kg)を30分にわたって0℃で添加した
。その後、水(720kg)をこの温度で5時間にわたって添加した。得られたスラリー
を一晩撹拌し、濾過し、ケークを水で洗浄した。その後、固形物を真空下、40〜60℃
で乾燥させて、[(2R,3S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−オキソテ
トラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチルを得た。
ヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル
撹拌容器内の46.8kg(142mol)の[(2R,3S)−2−(2,5−ジフ
ルオロフェニル)−5−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバミン
酸tert−ブチルにアセトニトリル(150kg)、酢酸(50kg)および水(25
kg)を添加した。室温で溶解した後、その溶液を0℃に冷却し、水(50kg)中のR
uCl3・3H2O(250g、956mol)を窒素下で添加した。その後、NaBr
O3(11.7kg、77.5mol)を窒素下で1.5時間おきに6回添加した。0℃
で6時間撹拌した後、2−プロパノール(31kg)を30分にわたって0℃で添加した
。その後、水(720kg)をこの温度で5時間にわたって添加した。得られたスラリー
を一晩撹拌し、濾過し、ケークを水で洗浄した。その後、固形物を真空下、40〜60℃
で乾燥させて、[(2R,3S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−オキソテ
トラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチルを得た。
中間体2
ベンゼンスルホン酸2−(メチルスルホニル)−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ
[3,4−c]ピラゾール−5−イウム
工程A:(3Z)−3−[(ジメチルアミノ)メチレン]−4−オキソピロリジン−1
−カルボン酸tert−ブチル
THF(133kg)中の3−オキソピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(
53.4kg、288mol)の溶液をTHF(472kg)中のDMF−DMA(10
3kg、864mol)で処理し、窒素下、65〜70℃で20時間加熱した。その溶液
を冷却し、減圧下で蒸発させ、蒸留で溶媒をシクロヘキサンに交換した。その後、得られ
たスラリーを濾過し、ケークをシクロヘキサンで、そして次に水で洗浄した。その後、固
形物を真空下、35〜40℃で乾燥させて、(3Z)−3−[(ジメチルアミノ)メチレ
ン]−4−オキソピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを得た。
工程B:6a−ヒドロキシ−3a,4,6,6a−テトラヒドロピロロ[3,4−c]
ピラゾール−5(1H)−カルボン酸tert−ブチル
35〜45℃でトルエン(251kg)中の(3Z)−3−[(ジメチルアミノ)メチ
レン]−4−オキソピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(58.2kg、24
2mol)の溶液にヒドラジン水和物(14.6kg、290mol)を2時間にわたっ
て滴下により添加した。その後、その混合物を10時間、この温度で撹拌した。その後、
そのバッチを0〜10℃に冷却し、スラリーを6時間撹拌した。その後、このスラリーを
濾過し、ケークをn−ヘプタンで洗浄した。その後、固形物を真空下で一晩、35〜50
℃で乾燥させて、6a−ヒドロキシ−3a,4,6,6a−テトラヒドロピロロ[3,4
−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸tert−ブチルを得た。
ピラゾール−5(1H)−カルボン酸tert−ブチル
35〜45℃でトルエン(251kg)中の(3Z)−3−[(ジメチルアミノ)メチ
レン]−4−オキソピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(58.2kg、24
2mol)の溶液にヒドラジン水和物(14.6kg、290mol)を2時間にわたっ
て滴下により添加した。その後、その混合物を10時間、この温度で撹拌した。その後、
そのバッチを0〜10℃に冷却し、スラリーを6時間撹拌した。その後、このスラリーを
濾過し、ケークをn−ヘプタンで洗浄した。その後、固形物を真空下で一晩、35〜50
℃で乾燥させて、6a−ヒドロキシ−3a,4,6,6a−テトラヒドロピロロ[3,4
−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸tert−ブチルを得た。
工程C:4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸
tert−ブチル
0℃でジクロロメタン(669kg)中の6a−ヒドロキシ−3a,4,6,6a−テ
トラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸tert−ブチル
(47.0kg、207mol)の溶液にトルエン−4−スルホン酸・一水和物の溶液(
38kgのMeOH中、3.7kg、20mol)を2時間にわたって滴下した。その後
、反応系を4時間、この温度で熟成させた。その後、5%NaHCO3水溶液(91kg
)を添加し、室温で30分間撹拌した。その後、層を分離し、水性部分をジクロロメタン
(312kg)で抽出した。合わせた有機部分を5%ブライン(190kg、次いで48
3kg)で洗浄し、活性炭(2.7kg)で処理し、濾過した。得られた有機部分をNa
2SO4で乾燥させ、濾過し、71〜118Lに濃縮した。その後、n−ヘプタン(23
8kg)を添加し、そのバッチをさらに188〜235Lに濃縮した。そのスラリーを1
0〜20℃に冷却し、濾過し、ケークをn−ヘプタンで洗浄した。固形物を真空下、40
〜50℃で一晩乾燥させて、4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1
H)−カルボン酸tert−ブチルを得た。
tert−ブチル
0℃でジクロロメタン(669kg)中の6a−ヒドロキシ−3a,4,6,6a−テ
トラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸tert−ブチル
(47.0kg、207mol)の溶液にトルエン−4−スルホン酸・一水和物の溶液(
38kgのMeOH中、3.7kg、20mol)を2時間にわたって滴下した。その後
、反応系を4時間、この温度で熟成させた。その後、5%NaHCO3水溶液(91kg
)を添加し、室温で30分間撹拌した。その後、層を分離し、水性部分をジクロロメタン
(312kg)で抽出した。合わせた有機部分を5%ブライン(190kg、次いで48
3kg)で洗浄し、活性炭(2.7kg)で処理し、濾過した。得られた有機部分をNa
2SO4で乾燥させ、濾過し、71〜118Lに濃縮した。その後、n−ヘプタン(23
8kg)を添加し、そのバッチをさらに188〜235Lに濃縮した。そのスラリーを1
0〜20℃に冷却し、濾過し、ケークをn−ヘプタンで洗浄した。固形物を真空下、40
〜50℃で一晩乾燥させて、4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1
H)−カルボン酸tert−ブチルを得た。
工程D:2−(メチルスルホニル)−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾー
ル−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル
2−メチルテトラヒドロフラン(384kg)中の4,6−ジヒドロピロロ[3,4−
c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸tert−ブチル(30.0kg、143mo
l)の溶液を3回、真空パージして窒素を充填し直した。その後、トリエチルアミン(2
5.0kg、247mol)を添加し、そのバッチを−10〜5℃に冷却した。その後、
メタンスルホニルクロリド(24.1kg、187mol)を2時間かけてゆっくりと添
加した。1時間、室温で撹拌した後、水(150kg)を5〜15℃で滴下した。この後
、pHが7になるまで1N HCl溶液を添加した。得られた層を分離し、水性部分を2
−メチルテトラヒドロフラン(106kg)で抽出した。合わせた有機部分を飽和ブライ
ン(2×150kg)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、60〜90Lに濃縮
した。
ル−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル
2−メチルテトラヒドロフラン(384kg)中の4,6−ジヒドロピロロ[3,4−
c]ピラゾール−5(1H)−カルボン酸tert−ブチル(30.0kg、143mo
l)の溶液を3回、真空パージして窒素を充填し直した。その後、トリエチルアミン(2
5.0kg、247mol)を添加し、そのバッチを−10〜5℃に冷却した。その後、
メタンスルホニルクロリド(24.1kg、187mol)を2時間かけてゆっくりと添
加した。1時間、室温で撹拌した後、水(150kg)を5〜15℃で滴下した。この後
、pHが7になるまで1N HCl溶液を添加した。得られた層を分離し、水性部分を2
−メチルテトラヒドロフラン(106kg)で抽出した。合わせた有機部分を飽和ブライ
ン(2×150kg)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、60〜90Lに濃縮
した。
得られた粗製物を2−メチルテトラヒドロフラン(381kg)に溶解し、THF中の
カリウムtert−ブトキシドの溶液(6.6kgのTHF中、805g)を投入した。
室温、窒素下で1時間撹拌した後、さらなるTHF中カリウムtert−ブトキシド(3
.0kgのTHF中、329kg)を添加し、1時間撹拌した。解析的分析は、2−(メ
チルスルホニル)−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−カ
ルボン酸tert−ブチルが主位置異性体であることを示す。そのため、その後、飽和ブ
ライン(154kg)を添加した。短時間の撹拌後、層を分離し、有機部分を飽和ブライ
ン(2×155kg)で洗浄した。その後、合わせた水性廃棄物層を2−メチルテトラヒ
ドロフラン(103kg)で抽出した。合わせた有機部分を活性炭(8.75kg)で処
理し、濾過し、Na2SO4で乾燥させた。その後、これを濾過し、60〜90Lに濃縮
した。その後、このスラリーを40〜50℃で加熱して固形物を溶解し、n−ヘプタン(
34kg)を添加した。2〜4時間、室温に冷却した後、n−ヘプタン(156kg)を
添加し、その後、そのスラリーを2〜4時間、0〜5℃で熟成させた。スラリーを濾過し
、ケークをn−ヘプタンで洗浄した。固形物を真空下45〜55℃で乾燥させて、2−(
メチルスルホニル)−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−
カルボン酸tert−ブチルを得た。
カリウムtert−ブトキシドの溶液(6.6kgのTHF中、805g)を投入した。
室温、窒素下で1時間撹拌した後、さらなるTHF中カリウムtert−ブトキシド(3
.0kgのTHF中、329kg)を添加し、1時間撹拌した。解析的分析は、2−(メ
チルスルホニル)−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−カ
ルボン酸tert−ブチルが主位置異性体であることを示す。そのため、その後、飽和ブ
ライン(154kg)を添加した。短時間の撹拌後、層を分離し、有機部分を飽和ブライ
ン(2×155kg)で洗浄した。その後、合わせた水性廃棄物層を2−メチルテトラヒ
ドロフラン(103kg)で抽出した。合わせた有機部分を活性炭(8.75kg)で処
理し、濾過し、Na2SO4で乾燥させた。その後、これを濾過し、60〜90Lに濃縮
した。その後、このスラリーを40〜50℃で加熱して固形物を溶解し、n−ヘプタン(
34kg)を添加した。2〜4時間、室温に冷却した後、n−ヘプタン(156kg)を
添加し、その後、そのスラリーを2〜4時間、0〜5℃で熟成させた。スラリーを濾過し
、ケークをn−ヘプタンで洗浄した。固形物を真空下45〜55℃で乾燥させて、2−(
メチルスルホニル)−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−
カルボン酸tert−ブチルを得た。
工程E:1−(メチルスルホニル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾー
ル−5(1H)−カルボン酸tert−ブチル
中間体1、工程Dに記載したものと同じ方法に従ってこの化合物を製造した。
ル−5(1H)−カルボン酸tert−ブチル
中間体1、工程Dに記載したものと同じ方法に従ってこの化合物を製造した。
段階F:ベンゼンスルホン酸2−(メチルスルホニル)−2,4,5,6−テトラヒド
ロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−イウム
酢酸イソプロピル(289kg)中の2−(メチルスルホニル)−2,6−ジヒドロピ
ロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル(32.1k
g、111mol)の溶液にベンゼンスルホン酸(35.35kg、223mol)を添
加した。その反応系を3日間、室温で撹拌し、その後、0〜10℃に冷却し、さらに1時
間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、ケークを酢酸イソプロピルで洗浄した。固形物
を一晩、真空下、室温で乾燥させて、ベンゼンスルホン酸2−(メチルスルホニル)−2
,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−イウムを得た。
ロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−イウム
酢酸イソプロピル(289kg)中の2−(メチルスルホニル)−2,6−ジヒドロピ
ロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル(32.1k
g、111mol)の溶液にベンゼンスルホン酸(35.35kg、223mol)を添
加した。その反応系を3日間、室温で撹拌し、その後、0〜10℃に冷却し、さらに1時
間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、ケークを酢酸イソプロピルで洗浄した。固形物
を一晩、真空下、室温で乾燥させて、ベンゼンスルホン酸2−(メチルスルホニル)−2
,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−イウムを得た。
(2R,3S,5R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−[2−(メチルス
ルホニル)−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−イル]テ
トラヒドロ−2H−ピラン−3−アミン
ルホニル)−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−イル]テ
トラヒドロ−2H−ピラン−3−アミン
工程A:{(2R,3S,5R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−[2−
(メチルスルホニル)−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)
−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル}カルバミン酸tert−ブチル
容器にN,N−ジメチルアセトアミド(520.6kg)、ベンゼンスルホン酸2−(
メチルスルホニル)−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−
5−イウム(中間体2、30.0kg、86.8mol)および[(2R,3S)−2−
-
(2,5−ジフルオロフェニル)−5−オキソテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]
カルバミン酸tert−ブチル(中間体1、31.2kg、95.3mol)を投入した
。室温で溶解した後、その溶液を0〜10℃に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナト
リウム(24kg、113mol)を4等分して40分ごとに添加した。その後、その反
応系を室温に温め、さらに5時間撹拌した。その後、その溶液を5〜15℃に冷却し、水
(672kg)を1〜2時間にわたって添加した。得られたスラリーを濾過し、ケークを
N,N−ジメチルアセトアミドで、水で2回、そしてその後、n−ヘプタンで順次洗浄し
た。固形物を真空下、40〜60℃で乾燥させて、{(2R,3S,5R)−2−(2,
5−ジフルオロフェニル)−5−[2−(メチルスルホニル)−2,6−ジヒドロピロロ
[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル
}カルバミン酸tert−ブチルを得た。
工程B:(2R,3S,5R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−[2−(
メチルスルホニル)−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−
イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミン
ベンゼンスルホン酸(32.95kg、271mol)を窒素下でジクロロメタン(1
020kg)に溶解した。その後、溶液KFが0.2%になるように880gの水を添加
した。次に、{(2R,3S,5R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−[2
−(メチルスルホニル)−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H
)−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル}カルバミン酸tert−ブチル(3
8.4kg、100mol)を3等分で30分にわたって添加した。その後、反応系を一
晩、室温で熟成させた。次に、水(733kg)を1時間にわたって添加し、その反応系
を1時間、急速撹拌した。その後、層を分離し、得られた有機層を廃棄した。水性層にジ
クロロメタン(510kg)、続いてトリエチルアミン(22.4kg、592mol)
を投入した。撹拌後、層を分離し、水性部分をジクロロメタン(510kg)で抽出した
。合わせた有機部分を7%NaHCO3水溶液(2×410kg)およびブライン(38
6kg)で洗浄した。その後、有機部分をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、活性炭(6
.2kgのC−941)で処理した。炭素を濾過して除去し、濾液を真空下で154〜1
93Lに濃縮した。その後、この溶液を30〜35℃に温めて固形分を溶解した(固形分
を溶解するために追加のジクロロメタンを添加してもよい)。次に、酢酸イソプロピル(
338kg)を添加し、その溶液を室温で1.5時間撹拌した。その後、n−ヘプタン(
159kg)をその容器に1滴ずつ投入し、3時間撹拌した。その後、そのスラリーを濾
過し、ケークをn−ヘプタンで洗浄した。その後、この湿潤ケークを、再び前のようにジ
クロロメタンに溶解して酢酸イソプロピルおよびn−ヘプタンを添加することによって再
結晶させ、濾過し、n−ヘプタンで洗浄した。固形物を真空下、40〜50℃で一晩乾燥
させて、結晶質(2R,3S,5R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−[2
−(メチルスルホニル)−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H
)−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミンを得、それを冷たい2:1 EtO
Ac/ヘキサンで洗浄して表題化合物をオフホワイトの固体として得た。1HNMR(5
00MHz,CD3OD):1.71(q,1H,J=12Hz),2.56−2.61
(m,1H),3.11−3.18(m,1H),3.36−3.40(m,1H),3
.48(t,1H,J=12Hz),3.88−3.94(m,4H),4.30−4.
35(m,1H),4.53(d,1H,J=12Hz),7.14−7.23(m,2
H),7.26−7.30(m,1H),7.88(s,1H)。LC−MS:399.
04[M+1]。
メチルスルホニル)−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−
イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミン
ベンゼンスルホン酸(32.95kg、271mol)を窒素下でジクロロメタン(1
020kg)に溶解した。その後、溶液KFが0.2%になるように880gの水を添加
した。次に、{(2R,3S,5R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−[2
−(メチルスルホニル)−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H
)−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル}カルバミン酸tert−ブチル(3
8.4kg、100mol)を3等分で30分にわたって添加した。その後、反応系を一
晩、室温で熟成させた。次に、水(733kg)を1時間にわたって添加し、その反応系
を1時間、急速撹拌した。その後、層を分離し、得られた有機層を廃棄した。水性層にジ
クロロメタン(510kg)、続いてトリエチルアミン(22.4kg、592mol)
を投入した。撹拌後、層を分離し、水性部分をジクロロメタン(510kg)で抽出した
。合わせた有機部分を7%NaHCO3水溶液(2×410kg)およびブライン(38
6kg)で洗浄した。その後、有機部分をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、活性炭(6
.2kgのC−941)で処理した。炭素を濾過して除去し、濾液を真空下で154〜1
93Lに濃縮した。その後、この溶液を30〜35℃に温めて固形分を溶解した(固形分
を溶解するために追加のジクロロメタンを添加してもよい)。次に、酢酸イソプロピル(
338kg)を添加し、その溶液を室温で1.5時間撹拌した。その後、n−ヘプタン(
159kg)をその容器に1滴ずつ投入し、3時間撹拌した。その後、そのスラリーを濾
過し、ケークをn−ヘプタンで洗浄した。その後、この湿潤ケークを、再び前のようにジ
クロロメタンに溶解して酢酸イソプロピルおよびn−ヘプタンを添加することによって再
結晶させ、濾過し、n−ヘプタンで洗浄した。固形物を真空下、40〜50℃で一晩乾燥
させて、結晶質(2R,3S,5R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−[2
−(メチルスルホニル)−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H
)−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミンを得、それを冷たい2:1 EtO
Ac/ヘキサンで洗浄して表題化合物をオフホワイトの固体として得た。1HNMR(5
00MHz,CD3OD):1.71(q,1H,J=12Hz),2.56−2.61
(m,1H),3.11−3.18(m,1H),3.36−3.40(m,1H),3
.48(t,1H,J=12Hz),3.88−3.94(m,4H),4.30−4.
35(m,1H),4.53(d,1H,J=12Hz),7.14−7.23(m,2
H),7.26−7.30(m,1H),7.88(s,1H)。LC−MS:399.
04[M+1]。
形I
酢酸エチル中の化合物Iの非晶質遊離塩基の直接結晶化によって、形Iを生成した。X
RPD、ssNMR、DSC、TGAおよびIRについての特徴付け結果を以下に示す。
酢酸エチル中の化合物Iの非晶質遊離塩基の直接結晶化によって、形Iを生成した。X
RPD、ssNMR、DSC、TGAおよびIRについての特徴付け結果を以下に示す。
形II
酢酸イソプロピルおよびヘプタン 1:1中、室温での形Iの再結晶によって、結晶形
IIを生成した。XRPD、ssNMR、DSC、TGAおよびIRを用いて形IIを特
徴付けた。形IIの形Iへの転化は、DCM−ヘプタン 25℃ 2日にわたって、IP
Ac 25℃ 17時間、IPAc 60℃1日、H2O 60℃ 2週間にわたって、
3日、NMP−水 1−1 35℃ 3日にわたってのものを含む50−50種結晶での
すべての転移実験において、遅いが観察される。形Iと形IIとの関係は互変性であり、
13℃より上で最も安定な相として形Iを有する。
酢酸イソプロピルおよびヘプタン 1:1中、室温での形Iの再結晶によって、結晶形
IIを生成した。XRPD、ssNMR、DSC、TGAおよびIRを用いて形IIを特
徴付けた。形IIの形Iへの転化は、DCM−ヘプタン 25℃ 2日にわたって、IP
Ac 25℃ 17時間、IPAc 60℃1日、H2O 60℃ 2週間にわたって、
3日、NMP−水 1−1 35℃ 3日にわたってのものを含む50−50種結晶での
すべての転移実験において、遅いが観察される。形Iと形IIとの関係は互変性であり、
13℃より上で最も安定な相として形Iを有する。
形III
MeOHに形Iを溶解し、溶媒を蒸発させ、続いて140℃に加熱し、そして10分間
等温加熱することによって、形IIIを生成した。この相は、形Iおよび形IIに対して
準安定性であり、その特徴付けは、利用できるサンプルの量に限定される。形IIIをX
RPDおよびDSCによって分析した。
MeOHに形Iを溶解し、溶媒を蒸発させ、続いて140℃に加熱し、そして10分間
等温加熱することによって、形IIIを生成した。この相は、形Iおよび形IIに対して
準安定性であり、その特徴付けは、利用できるサンプルの量に限定される。形IIIをX
RPDおよびDSCによって分析した。
形IV
1:1 THF−水に形Iを溶解し、溶媒を蒸発させることによって、形IVを生成し
た。無水形IVは、形IおよびIIに対して準安定性であり、したがって、特徴付けは、
利用できるサンプルの量に限定される。XRPD、DSCおよびTGAを用いて形IVを
分析した。
1:1 THF−水に形Iを溶解し、溶媒を蒸発させることによって、形IVを生成し
た。無水形IVは、形IおよびIIに対して準安定性であり、したがって、特徴付けは、
利用できるサンプルの量に限定される。XRPD、DSCおよびTGAを用いて形IVを
分析した。
X線粉末回折
X線粉末回折研究を広範に用いて分子構造、結晶化度(crystalinity)、
および多形を特徴付けた。PW3040/60コンソールを備えたPhilips An
alytical X’Pert PRO X線回折システムで化合物Iの結晶形の固相
についてのX線粉末回折パターンを生成した。PW3373/00セラミックCu LE
F X線管Kα線を放射線源として使用した。28.443度の2θ値を有するケイ素(
内部標準)により回折ピーク位置を関係付けた。これらの実験を周囲条件で分析した。
X線粉末回折研究を広範に用いて分子構造、結晶化度(crystalinity)、
および多形を特徴付けた。PW3040/60コンソールを備えたPhilips An
alytical X’Pert PRO X線回折システムで化合物Iの結晶形の固相
についてのX線粉末回折パターンを生成した。PW3373/00セラミックCu LE
F X線管Kα線を放射線源として使用した。28.443度の2θ値を有するケイ素(
内部標準)により回折ピーク位置を関係付けた。これらの実験を周囲条件で分析した。
本明細書に記載する結晶形は、上記X線粉末回折およびDSC物理学的特性を有するそ
の形の少なくとも約5%の相純度(phase purity)を有する。1つの実施形
態において、前記相純度は、上記固体物理学的特性を有するその形の少なくとも約10%
である。第2の実施形態において、前記相純度は、上記固体物理学的特性を有するその形
の少なくとも約25%である。第3の実施形態において、前記相純度は、上記固体物理学
的特性を有するその形の少なくとも約50%である。第4の実施形態において、前記相純
度は、上記固体物理学的特性を有するその形の少なくとも約75%である。第5の実施形
態において、前記相純度は、上記固体物理学的特性を有するその形の少なくとも約90%
である。第6の実施形態において、本発明の結晶形は、上記固体物理学的特性を有する実
質的に純相形である。用語「相純度」は、本願に記載する固体物理学的方法によって判定
したときの特定の結晶形に対する特定の形の固体状態純度を意味する。
の形の少なくとも約5%の相純度(phase purity)を有する。1つの実施形
態において、前記相純度は、上記固体物理学的特性を有するその形の少なくとも約10%
である。第2の実施形態において、前記相純度は、上記固体物理学的特性を有するその形
の少なくとも約25%である。第3の実施形態において、前記相純度は、上記固体物理学
的特性を有するその形の少なくとも約50%である。第4の実施形態において、前記相純
度は、上記固体物理学的特性を有するその形の少なくとも約75%である。第5の実施形
態において、前記相純度は、上記固体物理学的特性を有するその形の少なくとも約90%
である。第6の実施形態において、本発明の結晶形は、上記固体物理学的特性を有する実
質的に純相形である。用語「相純度」は、本願に記載する固体物理学的方法によって判定
したときの特定の結晶形に対する特定の形の固体状態純度を意味する。
図1は、表1に収載する選択d−間隔を有する化合物Iの形IのX線粉末回折(XRP
D)パターンである。
D)パターンである。
結晶質(2R,3S,5R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−[2−(メ
チルスルホニル)−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−イ
ル]テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミン(形I)は、10.3±0.1 2θ、1
2.7±0.1 2θ、14.6±0.1 2θ、16.1±0.1 2θ、17.8±
0.1 2θ、19.2±0.1 2θ、22.2±0.1 2θ、24.1±0.1
2θおよび26.9±0.1 2θからなる群より選択される少なくとも4つのピークを
その粉末X線回折パターンに有することを特徴とする。結晶形1をその粉末X線回折パタ
ーンにおける次の4ピークによって特徴付けることができる:17.8±0.1 2θ、
19.2±0.1 2θ、22.2±0.1 2θおよび24.1±0.1 2θ。結晶
形1を図3のその粉末X線回折パターンにおける次の4つのピークによって特徴付けるこ
とができる。
図6は、表2に収載する選択d−間隔を有する化合物Iの形IIのX線粉末回折(XR
PD)パターンである。
PD)パターンである。
結晶質(2R,3S,5R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−[2−(メ
チルスルホニル)−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−イ
ル]テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミン(形II)は、7.5±0.1 2θ、1
5.0±0.1 2θ、16.2±0.1 2θ、20.9±0.1 2θ、22.0±
0.1 2θ、27.0±0.1 2θ、27.6±0.1 2θ、33.3±0.1
2θからなる群より選択される少なくとも4つのピークをその粉末X線回折パターンに有
することを特徴とする。結晶形IIをその粉末X線回折パターンにおける次の4ピークに
よって特徴付けることができる:20.9±0.1 2θ、22.0±0.1 2θ、2
7.0±0.1 2θおよび27.6±0.1 2θ。結晶形IIを図6のX線粉末回折
パターンによって特徴付けることができる。
図11は、表3に収載する選択d−間隔を有する化合物Iの形IIIのX線粉末回折(
XRPD)パターンである。
XRPD)パターンである。
結晶質(2R,3S,5R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−[2−(メ
チルスルホニル)−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−イ
ル]テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミン(形III)は、14.5±0.1 2θ
、15.9±0.1 2θ、17.3±0.1 2θ、18.7±0.1 2θ、19.
5±0.1 2θ、19.5±0.1 2θ、21.2±0.1 2θ、22.0±0.
1 2θおよび23.2±0.1 2θからなる群より選択される少なくとも4つのピー
クをその粉末X線回折パターンに有することを特徴とする。結晶形IIIをその粉末X線
回折パターンにおける次の4ピークによって特徴付けることができる:19.5±0.1
2θ、21.2±0.1 2θ、22.0±0.1 2θおよび23.2±0.1 2
θ。結晶形IIIを図11のX線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。
図14は、表4に収載する選択d−間隔を有する化合物Iの形IVのX線粉末回折(X
RPD)パターンである。
RPD)パターンである。
結晶質(2R,3S,5R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−[2−(メ
チルスルホニル)−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−イ
ル]テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミン(形IV)は、8.1±0.1 2θ、1
0.6±0.1 2θ、16.0±0.1 2θ、16.9±0.1 2θ、19.5±
0.1 2θ、21.3±0.1 2θ、23.3±0.1 2θおよび25.4±0.
1 2θからなる群より選択される少なくとも4つのピークをその粉末X線回折パターン
に有することを特徴とする。結晶形IVをその粉末X線回折パターンにおける次の4つの
ピークによって特徴付けることができる:16.9±0.1 2θ、19.5±0.1
2θ、21.3±0.1 2θおよび23.3±0.1 2θ。結晶形IVを図14のX
線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。
ssNMRスペクトル
Bucker 4mm H/F/X BB二重共鳴CPMASプローブを用いてBur
ker AV400NMR分光光度計で固体炭素−13核磁気共鳴スペクトルを記録した
。10kHzでのプロトン/炭素−13可変振幅交差分極(VACP)を利用して3ミリ
秒の接触時間でスペクトルを収集した。データ収集に用いた他の実験パラメータは、10
0kHzのプロトン90度パルス、100kHzでのSPINAL64デカップリング、
5秒のパルス遅延、および1024スキャンについてのシグナル平均化であった。マジッ
ク角回転(MAS)速度を10kHzに設定した。フーリエ変換前に10Hzのローレン
ツ型スペクトル線広がりをスペクトルに適用した。グリシンのカルボニル炭素(176.
70ppm)を二次基準として用いてTMSスケールで化学シフトを報告する。
Bucker 4mm H/F/X BB二重共鳴CPMASプローブを用いてBur
ker AV400NMR分光光度計で固体炭素−13核磁気共鳴スペクトルを記録した
。10kHzでのプロトン/炭素−13可変振幅交差分極(VACP)を利用して3ミリ
秒の接触時間でスペクトルを収集した。データ収集に用いた他の実験パラメータは、10
0kHzのプロトン90度パルス、100kHzでのSPINAL64デカップリング、
5秒のパルス遅延、および1024スキャンについてのシグナル平均化であった。マジッ
ク角回転(MAS)速度を10kHzに設定した。フーリエ変換前に10Hzのローレン
ツ型スペクトル線広がりをスペクトルに適用した。グリシンのカルボニル炭素(176.
70ppm)を二次基準として用いてTMSスケールで化学シフトを報告する。
結晶形Iを図4の核磁気共鳴(NMR)スペクトルによってさらに特徴付けることがで
きる。図4は、表5に収載する選択ピークを有する化合物Iの結晶形IのssNMRスペ
クトルである。
きる。図4は、表5に収載する選択ピークを有する化合物Iの結晶形IのssNMRスペ
クトルである。
IRスペクトル
減衰全反射(ATR)を用いて赤外スペクトルを得た。サンプルをATR−FTIRサ
ンプリング装置に直接配置し、Nicolet Nexus 670 FTIR分光光度
計を使用して赤外スペクトルを記録した。
図5は、化合物Iの形IのIRスペクトルである。結晶形Iを図5のIRスペクトルに
よってさらに特徴付けることができる。
よってさらに特徴付けることができる。
図10は、化合物Iの形IIのIRスペクトルである。結晶形IIを図10のIRスペ
クトルによってさらに特徴付けることができる。
クトルによってさらに特徴付けることができる。
上記で説明したX線粉末回折パターンに加えて、本発明の化合物Iの結晶形をそれらの
示差走査熱量測定(DSC)曲線およびそれらの熱重量分析(TGA)曲線によってさら
に特徴付けた。
示差走査熱量測定(DSC)曲線およびそれらの熱重量分析(TGA)曲線によってさら
に特徴付けた。
DSC
TA Instruments DSC 2910またはDSC2000を使用して示
差走査熱量測定データを収集した。2mgと6mgの間のサンプルをパンに量り入れ、蓋
をした。その後、このパンに蓋をし、熱量計セルのサンプル位置に配置した。空のパンを
参照位置に配置する。その熱量計セルを閉じ、窒素流をそのセルに通す。10℃/分の加
熱速度でおおよそ250度の温度にサンプルを加熱するように加熱プログラムを設定する
。Universal Analysis 2000 Version 3.9Aを使用
してデータを分析する。熱事象を、その熱事象が観察される温度範囲より上であるベース
ライン温度点と下であるベースライン温度点との間で積分した。報告されるデータは、開
始温度、ピーク温度およびエンタルピーである。
TA Instruments DSC 2910またはDSC2000を使用して示
差走査熱量測定データを収集した。2mgと6mgの間のサンプルをパンに量り入れ、蓋
をした。その後、このパンに蓋をし、熱量計セルのサンプル位置に配置した。空のパンを
参照位置に配置する。その熱量計セルを閉じ、窒素流をそのセルに通す。10℃/分の加
熱速度でおおよそ250度の温度にサンプルを加熱するように加熱プログラムを設定する
。Universal Analysis 2000 Version 3.9Aを使用
してデータを分析する。熱事象を、その熱事象が観察される温度範囲より上であるベース
ライン温度点と下であるベースライン温度点との間で積分した。報告されるデータは、開
始温度、ピーク温度およびエンタルピーである。
結晶形Iを図3の示差走査熱量測定(DSC)曲線によってさらに特徴付けることがで
きる。結晶形IIを図8の示差走査熱量測定(DSC)曲線によってさらに特徴付けるこ
とができる。結晶形IIIを図13の示差走査熱量測定(DSC)曲線によってさらに特
徴付けることができる。結晶形IVを図16の示差走査熱量測定(DSC)曲線によって
さらに特徴付けることができる。
きる。結晶形IIを図8の示差走査熱量測定(DSC)曲線によってさらに特徴付けるこ
とができる。結晶形IIIを図13の示差走査熱量測定(DSC)曲線によってさらに特
徴付けることができる。結晶形IVを図16の示差走査熱量測定(DSC)曲線によって
さらに特徴付けることができる。
TGA
Perkin Elmer model TGA 7を使用して熱重量データを収集し
た。窒素流のもとでおおよそ250度の最高温度への10℃/分の加熱速度を用いて実験
を行った。天秤から自動的に風袋を引いた後、5から20mgのサンプルを白金パンに添
加し、加熱炉を上昇させ、加熱プログラムを開始した。重量/温度データは、この計器に
よって自動的に収集される。計器ソフトウェアの中のDelta Y機能を選択し、重量
損失を計算すべき温度を選ぶことによって、結果の分析を行った。分解/蒸発の開始まで
の重量損失が報告される。結晶形Iを図2の熱重量分析(TGA)曲線によってさらに特
徴付けることができる。結晶形IIを図7の熱重量分析(TGA)曲線によってさらに特
徴付けることができる。結晶形IIIを図12の熱重量分析(TGA)曲線によってさら
に特徴付けることができる。結晶形IVを図15の熱重量分析(TGA)曲線によってさ
らに特徴付けることができる。
Perkin Elmer model TGA 7を使用して熱重量データを収集し
た。窒素流のもとでおおよそ250度の最高温度への10℃/分の加熱速度を用いて実験
を行った。天秤から自動的に風袋を引いた後、5から20mgのサンプルを白金パンに添
加し、加熱炉を上昇させ、加熱プログラムを開始した。重量/温度データは、この計器に
よって自動的に収集される。計器ソフトウェアの中のDelta Y機能を選択し、重量
損失を計算すべき温度を選ぶことによって、結果の分析を行った。分解/蒸発の開始まで
の重量損失が報告される。結晶形Iを図2の熱重量分析(TGA)曲線によってさらに特
徴付けることができる。結晶形IIを図7の熱重量分析(TGA)曲線によってさらに特
徴付けることができる。結晶形IIIを図12の熱重量分析(TGA)曲線によってさら
に特徴付けることができる。結晶形IVを図15の熱重量分析(TGA)曲線によってさ
らに特徴付けることができる。
上記で説明した方法に従ってDSCおよびTGAにより形Iの代表サンプルを分析した
。形Iは、Tonset=173.48℃、Tpeak=175.32℃およびΔH=8
2.28J/gを有する1つの吸熱(形Iの融解をホットステージ顕微鏡法によって確認
)を表示した(図3)。熱重量分析は、室温と形Iの融点の間でのわずかな質量損失を示した(図2)。
。形Iは、Tonset=173.48℃、Tpeak=175.32℃およびΔH=8
2.28J/gを有する1つの吸熱(形Iの融解をホットステージ顕微鏡法によって確認
)を表示した(図3)。熱重量分析は、室温と形Iの融点の間でのわずかな質量損失を示した(図2)。
上記で説明した方法に従ってDSC(図8)およびTGA(図7)により形IIの代表
サンプルを分析した。DSC曲線の第1の吸熱は、Tonset=144.75℃、Tp
eak=147.59℃およびΔH=23.41J/gを有する形IIの融解と関連付け
られる(図11)。第1の吸熱に続いて、≒150℃で形Iを生成する結晶化事象が生じ
、最終的に、Tonset=170.18℃、Tpeak=172.95℃およびΔH=
57.45J/gを有する形Iの融解が生ずる。TG分析は、室温と形Iの融解の間での
最小重量損失(捕捉溶媒)を示す。
サンプルを分析した。DSC曲線の第1の吸熱は、Tonset=144.75℃、Tp
eak=147.59℃およびΔH=23.41J/gを有する形IIの融解と関連付け
られる(図11)。第1の吸熱に続いて、≒150℃で形Iを生成する結晶化事象が生じ
、最終的に、Tonset=170.18℃、Tpeak=172.95℃およびΔH=
57.45J/gを有する形Iの融解が生ずる。TG分析は、室温と形Iの融解の間での
最小重量損失(捕捉溶媒)を示す。
形IIIのDSC(図13)は、Tonset=164.30℃、Tpeak=169
.38℃およびΔH=23.41J/gを有する形IIIの融解と関連付けられる1つの
吸熱を表示する。熱重量分析(図12)は、初期材料中の≒1%重量/重量の残留溶媒を
示し、それを140℃で加熱して10分間保持することによって除去した。
.38℃およびΔH=23.41J/gを有する形IIIの融解と関連付けられる1つの
吸熱を表示する。熱重量分析(図12)は、初期材料中の≒1%重量/重量の残留溶媒を
示し、それを140℃で加熱して10分間保持することによって除去した。
形IVのDSC(図16)は、Tonset=171.25℃、Tpeak=172.
30℃およびΔH=84.64J/gを有する形IVの融解と関連付けられる1つの吸熱
を表示する。TGAを用いると融解までに1重量%未満の損失が認められる(図15)。
30℃およびΔH=84.64J/gを有する形IVの融解と関連付けられる1つの吸熱
を表示する。TGAを用いると融解までに1重量%未満の損失が認められる(図15)。
Claims (20)
- 10.3±0.1 2θ、12.7±0.1 2θ、14.6±0.1 2θ、16.
1±0.1 2θ、17.8±0.1 2θ、19.2±0.1 2θ、22.2±0.
1 2θ、24.1±0.1 2θおよび26.9±0.1 2θからなる群より選択さ
れる少なくとも4つのピークを、請求項1に記載の結晶質の粉末X線回折パターンに有す
ることを特徴とする、請求項1に記載の結晶質(2R,3S,5R)−2−(2,5−ジ
フルオロフェニル)−5−[2−(メチルスルホニル)−2,6−ジヒドロピロロ[3,
4−c]ピラゾール−5(4H)−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミン(形
I)。 - 粉末X線回折パターンにおける次の4ピーク:17.8±0.1 2θ、19.2±0
.1 2θ、22.2±0.1 2θおよび24.1±0.1 2θを特徴とする、請求
項2に記載の結晶形。 - 図3の示差走査熱量測定(DSC)曲線をさらに特徴とする、または図2の熱重量分析
(TGA)曲線をさらに特徴とする、請求項2〜3のいずれか一項に記載の結晶形。 - 図4の核磁気共鳴(NMR)スペクトルをさらに特徴とする、または図5のIRスペク
トルをさらに特徴とする、請求項2〜4のいずれか一項に記載の結晶形。 - 7.5±0.1 2θ、15.0±0.1 2θ、16.2±0.1 2θ、20.9
±0.1 2θ、22.0±0.1 2θ、27.0±0.1 2θ、27.6±0.1
2θ、33.3±0.1 2θからなる群より選択される少なくとも4つのピークを、
粉末X線回折パターンに有することを特徴とする、請求項1に記載の結晶質(2R,3S
,5R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−[2−(メチルスルホニル)−2
,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−イル]テトラヒドロ−2
H−ピラン−3−アミン(形II)。 - 粉末X線回折パターンにおける次の4ピーク:20.9±0.1 2θ、22.0±0
.1 2θ、27.0±0.1 2θおよび27.6±0.1 2θを特徴とする、請求
項6に記載の結晶形。 - 図8の示差走査熱量測定(DSC)曲線をさらに特徴とする、または図7の熱重量分析
(TGA)曲線をさらに特徴とする、請求項6〜7のいずれか一項に記載の結晶形。 - 図9の核磁気共鳴(NMR)スペクトルをさらに特徴とする、または図10のIRスペ
クトルをさらに特徴とする、請求項6〜8のいずれか一項に記載の結晶形。 - 14.5±0.1 2θ、15.9±0.1 2θ、17.3±0.1 2θ、18.
7±0.1 2θ、19.5±0.1 2θ、19.5±0.1 2θ、21.2±0.
1 2θ、22.0±0.1 2θおよび23.2±0.1 2θからなる群より選択さ
れる少なくとも4つのピークを粉末X線回折パターンに有することを特徴とする、請求項
1に記載の結晶質(2R,3S,5R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−[
2−(メチルスルホニル)−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4
H)−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミン(形III)。 - 粉末X線回折パターンにおける次の4ピーク:19.5±0.1 2θ、21.2±0
.1 2θ、22.0±0.1 2θおよび23.2±0.1 2θを特徴とする、請求
項10に記載の結晶形。 - 図13の示差走査熱量測定(DSC)曲線をさらに特徴とする、または図12の熱重量
分析(TGA)曲線をさらに特徴とする、請求項10〜11のいずれか一項に記載の結晶
形。 - 8.1±0.1 2θ、10.6±0.1 2θ、16.0±0.1 2θ、16.9
±0.1 2θ、19.5±0.1 2θ、21.3±0.1 2θ、23.3±0.1
2θおよび25.4±0.1 2θからなる群より選択される少なくとも4つのピーク
を、粉末X線回折パターンに有することを特徴とする、請求項1に記載の結晶質(2R,
3S,5R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−[2−(メチルスルホニル)
−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−イル]テトラヒドロ
−2H−ピラン−3−アミン(形IV)。 - 粉末X線回折パターンにおける次の4ピーク:16.9±0.1 2θ、19.5±0
.1 2θ、21.3±0.1 2θおよび23.3±0.1 2θを特徴とする、請求
項13に記載の結晶形。 - 図16の示差走査熱量測定(DSC)曲線をさらに特徴とする、または図15の熱重量
分析(TGA)曲線をさらに特徴とする、請求項13〜14のいずれか一項に記載の結晶
形。 - 2型糖尿病を処置する方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物に治療有効量の
請求項1に記載の結晶形を投与することを含む方法。 - 哺乳動物における2型糖尿病の処置に使用するための医薬品の製造における、請求項1
に記載の結晶形の活性成分としての使用。 - 請求項1〜15のいずれか一項に記載の結晶質(2R,3S,5R)−2−(2,5−
ジフルオロフェニル)−5−[2−(メチルスルホニル)−2,6−ジヒドロピロロ[3
,4−c]ピラゾール−5(4H)−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミンを
含む原薬と薬理学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物。 - 少なくとも50重量%の前記結晶形が前記原薬中に存在する、請求項18に記載の医薬
組成物。 - 少なくとも5重量%の前記結晶形が前記原薬中に存在する、請求項18に記載の医薬組
成物。
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