MX2013014891A - Nuevas formas cristalinas de un inhibidor de la dipeptidil peptidasa-iv. - Google Patents

Nuevas formas cristalinas de un inhibidor de la dipeptidil peptidasa-iv.

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Abstract

Las nuevas formas cristalinas de (2R,3S,5R)-2-(2,5-Difluorofenil)- 5-[2-(metilsulfonil)-2,6-dihid ropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4H)-il]te trahidro2H-piran-3-amina son potentes inhibidores de la dipeptidil peptidasa-IV y son útiles para el tratamiento de la diabetes mellitus no insulinodependiente (Tipo 2); la presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen estas nuevas formas, a los procedimientos para preparar estas formas y a sus composiciones farmacéuticas así como a los usos de las mismas para el tratamiento de la diabetes de Tipo 2.

Description

NUEVAS FORMAS CRISTALINAS DE UN INHIBIDOR DE LA DIPEPTIDIL PEPTIDASA-IV CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevas formas cristalinas de un inhibidor de la dipeptidil peptidasa-IV. De manera más particular, la invención se refiere a nuevas formas cristalinas de (2f?,3S,5R)-2-(2,5-Difluorofenil)-5-[2-(metilsulfonil)-2,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4H)-il]tetrahidro-2/- -piran-3-amina, que es un potente inhibidor de acción prolongada de la dipeptidil peptidasa-IV. Estas nuevas formas cristalinas, son útiles para el tratamiento y la prevención de enfermedades y afecciones para las que se indica un inhibidor de la dipeptidil peptidasa-IV, en particular diabetes de Tipo 2, obesidad, y presión sanguínea elevada. La presente invención se interesa de forma adicional en composiciones farmacéuticas que comprenden las nuevas formas cristalinas de la presente invención útiles para tratar diabetes de Tipo 2, obesidad, y presión sanguínea elevada así como en los procedimientos para la preparación de tales formas y sus composiciones farmacéuticas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La inhibición de la dipeptidil peptidasa-IV (DP-IV), una enzima que inactiva tanto el péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) como el péptido 1 similar al glucagón (GLP-1), representa un nuevo enfoque para el tratamiento y la prevención de la diabetes de Tipo 2, también conocida como diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM). El potencial terapéutico de los inhibidores de la DP-IV para el tratamiento de la diabetes de Tipo 2 se ha revisado en: C. F. Deacon y J.J. Holst, "Dipeptidyl peptidase IV inhibition as an approach to the treatment and prevention of Type 2 diabetes: a historical perspective," Biochem. Biophvs. Res. Commun.. 294: 1-4 (2000); K. Augustyns, et al., "Dipeptidyl peptidase IV inhibitors as new therapeutic agents for the treatment of Type 2 diabetes," Expert. Opin. Ther. Patents. 13: 499-510 (2003); D.J. Drucker, "Therapeutic potential of dipeptidyl peptidase IV inhibitors for the treatment of Type 2 diabetes," Expert Opin. Investig. Drugs. 12: 87-100 (2003); y M.A. Nauck et al., "Incretins and Their Analogues as New Antidiabetic Drugs," Druq News Perspect.. 16: 413-422 (2003).
El documento de Patente WO 2010/056708 (publicado el 20 de mayo de 2010), asignada a Merck & Co., describe una clase de aminotetrahidropiranos, que son potentes inhibidores de la DP-IV y por lo tanto útiles para el tratamiento de la diabetes de Tipo 2. La (2 ,3S,5 )-2-(2,5-Difluorofenil)-5-[2-(metilsulfonil)-2,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4H)-il]tetrahidro-2 - -piran-3-amina se desvela de forma específica en el documento de Patente WO 2010/056708.
Sin embargo, los solicitantes han descubierto ahora nuevas formas cristalinas de (2R,3S,5f?)-2-(2,5-Difluorofenil)-5-[2-(metilsulfonil)-2,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4/-/)-il]tetrahidro-2/-/-piran-3-amina (Compuesto I).
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se interesa en nuevas formas cristalinas del inhibidor de la dipeptidil peptidasa-IV (DP-IV) (2R,3S,5R)-2-(2,5-Difluorofenil)-5-[2-(metilsulfonil)-2,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4H)- ¡l]tetrahidro-2H-piran-3-am¡na (Compuesto I). Determinadas formas cristalinas, tienen ventajas en la preparación de composiciones farmacéuticas de (2R,3S,5f?)-2-(2,5-Difluorofenil)-5-[2-(metilsulfonil)-2,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4H)-il]tetrahidro-2/- -piran-3-amina, tal como la facilidad de procesamiento y cristalización, la manipulación, la estabilidad al estrés y la dosificación. En particular, exhiben una mejora en las propiedades fisicoquímicas, tales como la estabilidad al estrés, mostrándose particularmente adecuadas para la fabricación de diversas formas farmacéuticas de dosificación. La invención también se interesa en las composiciones farmacéuticas que contienen las nuevas formas de las mismas, así como en los procedimientos para usarlas como inhibidores de la DP-IV, en particular para la prevención o el tratamiento de diabetes de Tipo 2, obesidad, y presión sanguínea elevada.
En ciertas modalidades, en el presente documento se describen composiciones farmacéuticas que comprenden (2R,3S,5R)-2-(2,5-Difluorofenil)-5-[2-(metilsulfonil)-2,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4H)-il]tetrahidro-2H-piran-3-amina cristalina y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 es un patrón de difracción de rayos X de la Forma cristalina I del Compuesto I.
La Figura 2 es una curva de análisis termogravimétrico (TGA) de la Forma cristalina I del Compuesto I.
La Figura 3 es una curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la Forma cristalina I del Compuesto I.
La Figura 4 es un espectro RMN en estado sólido de la Forma cristalina I del Compuesto I.
La Figura 5 es un espectro IR de la Forma cristalina II del Compuesto I.
La Figura 6 es un patrón de difracción de rayos X de la Forma cristalina II del Compuesto I.
La Figura 7 es una curva de análisis termogravimétrico (TGA) de la Forma cristalina II del Compuesto I.
La Figura 8 es una curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la Forma cristalina II del Compuesto I.
La Figura 9 es un espectro RMN en estado sólido de la Forma cristalina II del Compuesto I.
La Figura 10 es un espectro IR de la Forma cristalina II del Compuesto I.
La Figura 11 es un patrón de difracción de rayos X de la Forma cristalina III del Compuesto I.
La Figura 12 es una curva de análisis termogravimétrico (TGA) de la Forma cristalina III del Compuesto I.
La Figura 13 es una curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la Forma cristalina III del Compuesto I.
La Figura 14 es un patrón de difracción de rayos X de la Forma cristalina IV del Compuesto I.
La Figura 15 es una curva de análisis termogravimétrico (TGA) de la Forma cristalina IV del Compuesto I.
La Figura 16 es una curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la Forma cristalina IV del Compuesto I.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una (2R,3S,5R)-2-(2,5-Difluorofenil)-5-[2-(metilsulfonil)-2,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4H)-il]tetrahidro-2H-piran-3-amina cristalina del Compuesto I: A menos que se ofrezca una designación de forma específica, el término '^RSS^RJ^^^-Difluorofeni -S-^-imetilsulfonil)^^-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4H)-il]tetrahidro-2H-piran-3-amina cristalina" se refiere a todas las formas cristalinas de la (2R,3S,5 ?)-2-(2,5-Difluorofenil)-5-[2-(metilsulfonil)-2,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4H)-il]tetrahidro-2H-piran-^ amina descritas en el presente documento. Las formas cristalinas descritas en el presente documento existen en forma de la base libre anhidra de la (2R,3S,5 ?)-2-(2,5-Difluorofenil)-5-[2-(metilsulfonil)-2,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4/- )-il]tetrahidro-2/-/-piran-3-amina.
Una modalidad de las formas cristalinas descritas en el presente documento es (2 3S,5f?)-2-(2,5-Difluorofenil)-5-[2-(metilsulfonil)-2,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4/- )-il]tetrahidro-2H-piran-3-amina (Forma I). La Forma I se describe de forma adicional más adelante.
Otra modalidad de las formas cristalinas descritas en el presente documento es (2f?,3S,5f?)-2-(2,5-Difluorofenil)-5-[2-(metilsulfonil)-2,6-d¡hidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4 -/)-il]tetrahidro-2/-/-piran-3-amina (Forma II). La Forma II se describe de forma adicional más adelante.
Otra modalidad más de las formas cristalinas descritas en el presente documento es (2R,3S,5R)-2-(2,5-Difluorofenil)-5-[2-(metilsulfonil)-2,6-d¡hidrop¡rrolo[3,4-c]pirazol-5(4 -/)-¡l]tetrah¡dro-2 -/-p¡ran-3-amina (Forma III). La Forma III se describe de forma adicional más adelante.
Aún otra modalidad de las formas cristalinas descritas en el presente documento es (2 ,3S,5R)-2-(2,5-Difluorofenil)-5-[2-(metilsulfonil)-2,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4H)-il]tetrahidro-2H-piran-3-amina (Forma IV). La Forma IV se describe de forma adicional más adelante.
Una modalidad adicional de la presente invención proporciona una determinada sustancia farmacológica que comprende al menos una de las formas cristalinas descritas en el presente documento. Por "sustancia farmacológica" se quiere decir el ingrediente farmacéutico activo. La cantidad de la forma cristalina en la sustancia farmacológica se puede cuantificar mediante el uso de procedimientos físicos tales como difracción de rayos X de polvo, espectroscopia de resonancia magnética nuclear de flúor-19 de giro con ángulo mágico (MAS) en estado sólido, espectroscopia de resonancia magnética nuclear de carbono-13 de giro con ángulo mágico de polarización cruzada (CPMAS) en estado sólido, espectroscopia infrarroja por transformada de Fourier en estado sólido, y espectroscopia Raman.
En una clase de esta modalidad, la forma cristalina de la presente invención está presente en aproximadamente un 5% a aproximadamente un 100% en peso de la sustancia farmacológica. En una segunda clase de esta modalidad, la forma cristalina de la presente invención está presente en aproximadamente un 10% a aproximadamente un 100% en peso de la sustancia farmacológica. En una tercera clase de esta modalidad, la forma cristalina de la presente invención está presente en aproximadamente un 25% a aproximadamente un 100% en peso de la sustancia farmacológica. En una cuarta clase de esta modalidad, la forma cristalina de la presente invención está presente en aproximadamente un 50% a aproximadamente un 100% en peso de la sustancia farmacológica. En una quinta clase de esta modalidad, la forma cristalina de la presente invención está presente en aproximadamente un 75% a aproximadamente un 100% en peso de lá sustancia farmacológica. En una sexta clase de esta modalidad, básicamente toda la sustancia farmacológica es la forma cristalina de la presente invención, es decir, la sustancia farmacológica es una fase cristalina básicamente pura.
En otra clase de esta modalidad, al menos un 5% en peso de la sustancia farmacológica es la forma cristalina de la presente invención. En aún otra clase de esta modalidad, al menos un 10% en peso de la sustancia farmacológica es la forma cristalina de la presente invención. En otra clase más de esta modalidad, al menos un 15% en peso de la sustancia farmacológica es la forma cristalina de la presente invención. En otra clase de esta modalidad, al menos un 20% en peso de la sustancia farmacológica es la forma cristalina de la presente invención. En aún otra clase de esta modalidad, al menos un 25% en peso de la sustancia farmacológica es la forma cristalina de la presente invención. En otra clase más de esta modalidad, al menos un 30% en peso de la sustancia farmacológica es la g forma cristalina de la presente invención. En otra clase de esta modalidad, al menos un 35% en peso de la sustancia farmacológica es la forma cristalina de la presente invención. En aún otra clase de esta modalidad, al menos un 40% en peso de la sustancia farmacológica es la forma cristalina de la presente invención. En otra clase más de esta modalidad, al menos un 45% en peso de la sustancia farmacológica es la forma cristalina de la presente invención. En otra clase de esta modalidad, al menos un 50% en peso de la sustancia farmacológica es la forma cristalina de la presente invención. En aún otra clase de esta modalidad, al menos un 55% en peso de la sustancia farmacológica es la forma cristalina de la presente invención. En otra clase más de esta modalidad, al menos un 60% en peso de la sustancia farmacológica es la forma cristalina de la presente invención. En otra clase de esta modalidad, al menos un 65% en peso de la sustancia farmacológica es la forma cristalina de la presente invención. En aún otra clase de esta modalidad, al menos un 70% en peso de la sustancia farmacológica es la forma cristalina de la presente invención. En otra clase más de esta modalidad, al menos un 75% en peso de la sustancia farmacológica es la forma cristalina de la presente invención. En otra clase de esta modalidad, al menos un 80% en peso de la sustancia farmacológica es la forma cristalina de la presente invención. En aún otra clase de esta modalidad, al menos un 85% en peso de la sustancia farmacológica es la forma cristalina de la presente invención. En otra clase más de esta modalidad, al menos un 90% en peso de la sustancia farmacológica es la forma cristalina de la presente invención. En otra clase de esta modalidad, al menos un 95% en peso de la sustancia farmacológica es la forma cristalina de la presente invención. En aún otra clase de esta modalidad, al menos un 100% en peso de la sustancia farmacológica es la forma cristalina de la presente invención.
Las formas cristalinas de la presente invención exhiben ventajas farmacéuticas sobre la base libre amorfa del Compuesto I como se describe en el documento de Patente WO 2010/056708 en la preparación de un producto farmacológico farmacéutico que contiene el ingrediente farmacológicamente activo. En particular, la mejora en la estabilidad química y física de las formas cristalinas constituye propiedades ventajosas en la preparación de formas de dosificación farmacéuticas sólidas que contienen el ingrediente farmacológicamente activo.
Las formas cristalinas de la presente invención, que exhiben propiedades inhibitorias de la DP-IV potentes y de acción prolongada, son particularmente útiles para la prevención o el tratamiento de diabetes de Tipo 2, obesidad, y presión sanguínea elevada.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un procedimiento para la prevención o el tratamiento de afecciones clínicas para las que se indica un inhibidor de la DP-IV, que comprende la administración a un paciente con necesidad de dicha prevención o tratamiento de una cantidad terapéuticamente o profilácticamente eficaz de una forma cristalina de la presente invención, o un hidrato de la misma. Tales afecciones clínicas incluyen diabetes, en particular diabetes de Tipo 2, hiperglucemia, resistencia a la insulina, y obesidad.
La presente invención también proporciona el uso de una forma cristalina del Compuesto I de la presente invención para la prevención o el tratamiento en un mamífero de afecciones clínicas para las que se indica un inhibidor de la DP-IV, en particular diabetes de Tipo 2, hiperglucemia, resistencia a la insulina, y obesidad.
La presente invención también proporciona el uso de una forma cristalina del Compuesto I de la presente invención para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento en un mamífero de afecciones clínicas para las que se indica un inhibidor de la DP-IV, en particular diabetes de Tipo 2, hiperglucemia, resistencia a la insulina, y obesidad.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una forma cristalina descrita en el presente documento, en asociación con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. En una modalidad la composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del ingrediente farmacéuticamente activo en una mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables en la que el ingrediente farmacéuticamente activo comprende una cantidad detectable de una (2R,3S,5R)-2-(2,5-Difluorofenil)-5-[2-(metilsulfonil)-2,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4H)-il]tetrahidro-2H-piran-3-amina cristalina.
En una segunda modalidad la composición farmacéutica comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del ingrediente farmacéuticamente activo en una mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables en la que el ingrediente farmacéuticamente activo comprende de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 100% en peso de (2 ?,3S,5R)-2-(2,5-Difluorofenil)-5-[2-(metilsulfonil)-2,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4H)-il]tetrah¡dro-2H-piran-3-amina cristalina. En una clase de esta segunda modalidad, el ingrediente farmacéuticamente activo en tales composiciones comprende de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 100% en peso de (2f?,3S,5/?)-2-(2,5-Difluorofenil)-5-[2-(metilsulfonil)-2,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4/-/)-il]tetrahidro-2/- -piran-3-amina cristalina. En una segunda clase de esta modalidad, el ingrediente farmacéuticamente activo en tales composiciones comprende de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 100% en peso de (2f?,3S,5R)-2-(2,5-D¡fluorofen¡l)-5-[2-(metilsulfonil)-2,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4/-/)-il]tetrahidro-2/- -piran-3-amina cristalina. En una tercera clase de esta modalidad, el ingrediente farmacéuticamente activo en tales composiciones comprende de aproximadamente un 25% a aproximadamente un 100% en peso de (2 ?,3S,5f?)-2-(2,5-Difluorofenil)-5-[2-(metilsulfonil)-2,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4 -/)-il]tetrahidro-2/- -piran-3-amina cristalina. En una cuarta clase de esta modalidad, el ingrediente farmacéuticamente activo en tales composiciones comprende de aproximadamente un 50% a aproximadamente un 100% en peso de (2/?,3S,5R)-2-(2,5-Difluorofenil)-5-[2-(metilsulfonil)-2,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4H)-il]tetrahidro-2 - -piran-3-amina cristalina.
En una tercera modalidad la composición farmacéutica comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del ingrediente farmacéuticamente activo en una mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables en la que el ingrediente farmacéuticamente activo comprende al menos un 1% en peso de (2R,3S,5R)-2-(2,5-Difluorofenil)-5-[2-(metilsulfonil)-2,6-dih¡dropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4 - )-il]tetrahidro-2 -/-piran-3-amina cristalina. En una clase de esta tercera modalidad, el ingrediente farmacéuticamente activo en tales composiciones comprende aproximadamente un 5% en peso de (2R,3S,5R)-2-(2,5-Difluorofenil)-5-[2-(metilsulfonil)-2,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4 -/)-il]tetrahidro-2H-piran-3-amina cristalina. En una segunda clase de esta modalidad, el ingrediente farmacéuticamente activo en tales composiciones comprende al menos un 10% en peso de (2f?,3S,5R)-2-(2,5-Difluorofenil)-5-[2-(met¡lsulfonil)-2,6-d¡hidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4H)-il]tetrahidro-2H-piran-3-amina cristalina. En una tercera clase de esta modalidad, el ingrediente farmacéuticamente activo en tales composiciones comprende al menos un 25% en peso de (2 3S,5R)-2-(2,5-Difluorofenil)-5-[2-(metilsulfonil)-2,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4H)-il]tetrahidro-2H-piran-3-amina cristalina. En una cuarta clase de esta modalidad, el ingrediente farmacéuticamente activo en tales composiciones comprende al menos un 50%) en peso de (2«,3S,5R)-2-(2l5-Difluorofenil)-5-[2-(metilsulfonil)-2,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4/^)-il]tetrahidro-2/-/-piran-3-amina cristalina.
Las composiciones de acuerdo con la presente invención se presentan de forma adecuada en formas de dosificación unitaria tales como comprimidos, pildoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones estériles, aerosoles o pulverizadores líquidos de dosis medida, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectables o supositorios. Las composiciones se destinan a la administración oral, parenteral, intranasal, sublingual, o rectal, o a la administración mediante inhalación o insuflación. La formulación de las composiciones de acuerdo con la presente invención se puede efectuar de forma conveniente mediante procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo, como se describe en Reminqton's Pharmaceutical Sciences. 17° ed., 1995.
El régimen de dosificación se selecciona de acuerdo con una diversidad de factores que incluyen el tipo, la especie, la edad, el peso, el sexo, y el estado médico del paciente; la gravedad de la afección que se va a tratar; la vía de administración; y la función renal y hepática del paciente. Un médico, veterinario, o clínico experto habitual en la materia puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad eficaz del fármaco necesaria para prevenir, contrarrestar o detener el progreso de la afección.
Las dosificaciones orales de la presente invención, cuando se usan para los efectos indicados, variarán entre aproximadamente 0.01 mg por kg de peso corporal por día (mg/kg/día) y aproximadamente 100 mg/kg/día, preferentemente entre 0.01 y 10 mg/kg/día, y más preferentemente entre 0.1 y 5.0 mg/kg/día. Para la administración oral, las composiciones se proporcionan preferentemente en forma de comprimidos que contienen 0.01 , 0.05, 0.1 , 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100 y 500 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis en el paciente que se va a tratar. Un medicamento contiene típicamente de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo, preferentemente, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg de ingrediente activo. Por vía intravenosa, las dosis más preferentes variarán de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusión a velocidad constante. Las formas cristalinas de la presente invención se pueden administrar en una dosis diaria individual, o se puede administrar la dosificación diaria total en dosis divididas dos, tres o cuatro veces al día. Sin embargo, la (2f?,3S,5f?)-2-(2,5-Difluorofenil)-5-[2-(metilsulfonil)-2,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4/-/)-il]tetrahidro-2H-piran-3-amina es un inhibidor de la DPP-IV de acción prolongada. De manera ventajosa, las formas cristalinas de la presente invención se pueden administrar en una dosis semanal individual.
Además, las formas cristalinas de la presente invención se pueden administrar por vía intranasal mediante el uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o por vía transdérmica, usando las formas de parches cutáneos transdérmicos bien conocidas por los habitualmente expertos en la materia. Para su administración en forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de la dosis podrá ser, por supuesto, continua mejor que intermitente a través del régimen de dosificación.
En los procedimientos de la presente invención, las formas cristalinas descritas en el presente documento pueden formar el ingrediente farmacéuticamente activo, y administrarse típicamente en una mezcla con diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticamente adecuados (denominados materiales 'vehículo' de forma colectiva en el presente documento) seleccionados de forma adecuada con respecto a la forma deseada de administración, es decir, comprimidos, cápsulas, elixires, jarabes orales y similares, y coherentes con las prácticas farmacéuticas convencionales.
Por ejemplo, para administración por vía oral en forma de un comprimido o cápsula, el componente farmacológico activo se puede combinar con un vehículo oral inerte, no tóxico, farmacéuticamente aceptable, tal como lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, metil celulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, sulfato cálcico, manitol, sorbitol y similares; para administración por vía oral en forma líquida, el componente farmacológico oral se puede combinar con cualquier vehículo inerte oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable tal como etanol, glicerol, agua y similares. Además, cuando se desee o se necesite, también se pueden incorporar en la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes desintegrantes y agentes colorantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto o alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes que se usan en estas formas de dosificación incluyen oleato sódico, estearato sódico, estearato de magnesio, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico y similares. Los desintegrantes incluyen, sin limitación, almidón, metil celulosa, goma de agar, bentonita, goma de xantano y similares.
Se ha descubierto que las formas cristalinas del Compuesto I de la presente invención poseen una solubilidad relativamente elevada en agua (aproximadamente 2 mg/ml), mostrándose especialmente adecuados para la preparación de formulaciones, en particular formulaciones intranasales e intravenosas, que necesitan soluciones acuosas relativamente concentradas del ingrediente farmacéuticamente activo.
En aún un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento para el tratamiento y/o la prevención de afecciones clínicas para las que se indica el inhibidor de la DP-IV, que comprende la administración a un paciente que necesita dicha prevención o tratamiento de una cantidad terapéuticamente o profilácticamente eficaz de una forma cristalina del Compuesto I como se ha definido anteriormente en combinación con otro agente útil para el tratamiento de diabetes de Tipo 2, obesidad, y presión sanguínea elevada.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden existir en forma de tautómeros tales como tautómeros cetoenólicos. Los tautómeros individuales así como las mezclas de los mismos se abarcan en los compuestos de fórmula estructural I.
El término "% de exceso enantiomérico" (abreviado "ee") significa el % del enantiómero mayoritario menos el % del enantiómero minoritario. Por lo tanto, un 70% de exceso enantiomérico corresponde a la formación de un 85% de un enantiómero y un 15% del otro. El término "exceso enantiomérico" es sinónimo del término "pureza óptica".
El Compuesto I se puede sintetizar mediante los siguientes procedimientos: Producto intermedio 1 r(2 3S)-5-oxo-2-(2.5-difluorofenil)tetrahidro-2H-piran-3-illcarbamato de tere-butilo Etapa A: (1-fmetoxi(metil)amino1-1-oxopent-4-tn-2-il)carbamato de tere-butilo Se cargó un matraz inerte con éster de etilo de A/,A/-difenil glicina (105.45 kg, 394.5 mol), bromuro de tetrabutil amonio (14 kg, 43.4 mol) y bencenosulfonato de propargilo (94.45 kg, 481 mol) seguido de MTBE (750 kg). A continuación se añadió carbonato de cesio (calidad de malla fina, 390 kg, 1197 mol) y la reacción se agitó a 50-60 °C durante 1 día. A continuación se enfrió la mezcla hasta 0-5 °C y se añadió agua (422 kg) lentamente. A continuación, se añadió terc-butil metil éter (170 kg) y la mezcla se concentró hasta 473-578 I. A continuación, se añadieron 462 kg de una solución de HCI (43 kg de HCI conc. en 420 kg de agua) para alcanzar un pH = 1-2 por debajo de la temperatura ambiente. Después de 7 h de agitación, el pH era 1.5 y la fase orgánica se separó y se descarto.
A continuación se enfrió la fase acuosa a 5-10 °C y se añadió lentamente NaOH acuosa al 28% (151 kg) hasta que el pH fue 13. A continuación, se añadió a 5-10 °C una solución de Boc2O (136 kg, 624 mol en 243 kg de ferc-butil metil éter). A continuación se agitó la solución a temperatura ambiente durante 4 h (pH = 8) y se añadió lentamente NaOH acuosa al 17% (126 kg) seguido de más solución de Boc2O (30.7 kg, 141 mol en 60 kg de ferc-butil metil éter). A continuación se agitó la solución a temperatura ambiente durante 4 h (pH = 9) y se añadió lentamente NaOH acuosa al 17% (98 kg) (pH = 13) y se agitó durante un período adicional de 12 h (pH - 10) seguido de más B0C2O (11 kg, 50 mol). Después de 4 h de agitación a temperatura ambiente, se separaron las fases (se guardó la acuosa) y se extrajo la orgánica con NaOH acuosa al 3% (136 kg). Se combinaron las fases acuosas y se añadieron a ferc-butil metil éter (338 kg). A continuación, se añadió HCI acuoso al 17% (362 kg) hasta pH = 2. Las fases se separaron y se extrajo la acuosa con ferc-butil metil éter (420 kg). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera al 10% (139 kg), se secaron con Na2SO , se filtraron, y se concentraron hasta 105-158 I. La destilación a volumen constante con ferc-butil metil éter continuó hasta KF = 0.4%.
Se añadió carbonildiimidazol (90 kg, 548 mol) a esta solución y se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. A continuación se añadió (MeO)MeNH2CI (48 kg, 492 mol) y la reacción se agitó durante 6 h. A continuación se enfrió la mezcla hasta 0-5 °C y se añadió agua (80 kg). A continuación se sembró la mezcla con 100 g de semillas y se añadió agua (450 kg). La suspensión se agitó a 0-5 °C durante 3 h y a continuación se filtró. La torta se secó al vacío a 45-60 °C durante 2 días para obtener (1-[metoxi(metil)amino]-1-oxopent-4-in-2-il)carbamato de tere-butilo.
Etapa B: H-(2,5-d¡fluorofenil)-1-oxopent-4-in-2-il1carbamato de tere-butilo Se cargó un matraz inerte con diclorometano (866 kg) y se enfrió de -20 a -10 °C. A continuación se añadió lentamente una solución de cloruro de /'so-propilmagnesio en THF (2 M, 326.1 kg, 669 mol) seguido de 1-bromo-2,5-difluorobenceno (120.1 kg, 622 mol). Después de 2 h a esta temperatura, se añadió lentamente una carga adicional de solución de cloruro de /so-propilmagnesio en THF (2 M, 58.65 kg, 121 mol) y se dejó envejecer la reacción durante 1 h. A continuación, se realizó la adición gota a gota de una solución en diclorometano de (1-[metoxi(metil)amino]-1-oxopent-4-in-2-il)carbamato de tere-butilo (70.8 kg, 276 mol en 292 kg de diclorometano) durante 2 h de -20 a -20 °C. A continuación se atemperó la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante 10 h. A continuación se inactivo lentamente la reacción en cloruro de amonio acuoso (175.6 kg en 1550 kg de agua) a 5-10 °C. A continuación se ajustó el pH de la solución a ~7 mediante la adición de 68 kg de HCI concentrado. A continuación se separaron las fases y se extrajo la acuosa con diclorometano (414 kg). A continuación se secaron las fases orgánicas combinadas con Na2SC>4, se filtraron, se trataron con carbón activado (10 kg), se filtraron, y se concentraron hasta 71-141 I. A continuación se realizó una destilación al vacío a volumen constante (71-141 I) con cambio de disolvente a n-heptano para cristalizar el producto. A continuación se enfrió la suspensión a 0 °C y se agitó durante 2 h. La suspensión se filtró y la torta se lavó con n-heptano, 2-propanol, y a continuación con agua. Los sólidos se secaron al vacío a 40-50 °C durante una noche para obtener [1-(2,5-difluorofenil)-1-oxopent-4-in-2-il]carbamato de íerc-butilo.
Etapa C: r(1S.2S)-1-(2.5-difluorofenil)-1-hidroxipent-4-in-2-illcarbamato de tere-butilo Se cargó un matraz con agitación en corriente de nitrógeno con [1-(2,5-difluorofenil)-1-oxopent-4-in-2-il]carbamato de tere-butilo (35.0 kg, 113 mol), 1 ,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (38.0 kg, 339 mol) y THF (465 kg). Después de la disolución, se añadió cloro{[(1R,2R)-(-)-2-amino-1 ,2-difeniletil](pentafluorofenilsulfonil)amido}-(p-cimeno) rutenio (II) (410 g, 576 mmol). El recipiente se purgó al vacío y se rellenó de nuevo con nitrógeno tres veces. A continuación, se añadió ácido fórmico (26.7 kg, 580 mol) y la reacción se calentó a 45 °C durante una noche.
Después, la mezcla se concentró al vacío hasta 210-280 I y a continuación se añadió terc-butil metil éter (210 kg). Después de enfriar a 0-10 °C, se añadió HCI acuoso al 0.4% (52 kg) hasta pH = 4-6. Después de agitar y separar las fases, la acuosa se extrajo de nuevo con terc-butil metil éter (87 kg). A continuación se lavaron las fases orgánicas combinadas con NaHC03 acuoso al 4% (291 kg), y a continuación con salmuera (216 kg). Las fases orgánicas resultantes se secaron sobre Na2S04, se filtraron a través de un lecho de sílice, y se concentraron hasta 70-105 I. A continuación, se añadió terc-butil metil éter (132 kg), seguido de la concentración adicional de la mezcla hasta KF = 0.1%. A continuación, se añadió DMF (133 kg) y la mezcla se concentró de forma adicional hasta 70-105 I. La solución de DMF resultante pesaba 165.6 kg conteniendo un 19.4% de [(1S,2S)-1-(2,5-difluorofenil)-1-hidroxipent-4-in-2-il]carbamato de tere-butilo (8.1/1 de relación diastereomérica y 97.9% de ee).
Etapa D: f(1S.2R)-1-(2.5-difluorofenil)-1-hidroxipent-4-in-2-¡ncarbamato de tere-butilo Este compuesto se sintetizó siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Producto Intermedio 1, Etapa C.
Etapa E: r(1 R.2R)-1-(2.5-difluorofen¡l)-1-hidrox¡pent-4-in-2-illcarbamato de tere-butilo Este compuesto se sintetizó siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Producto Intermedio 1, Etapa D.
Etapa F: r(1 R,2S)-1-(2.5-difluorofenil)-1-hidroxipent-4-in-2-illcarbamato de tere-butilo Este compuesto se sintetizó siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Producto Intermedio 1, Etapa E.
Etapa Q: r(2 3S)-2-(2,5-difluorofenil)-3.4-dihidro-2H-piran-3-¡ncarbamato de tere-butilo A una solución de 165.6 kg de [(1S,2S)-1-(2,5-difluorofenil)-1-hidroxipent-4-in-2-il]carbamato de tere-butilo (19.4% p/p en DMF, 103 mol) se añadieron DMF (70 kg), 1-hidroxipirrolidin-2,5-diona (5.95 kg, 51 mol), hexafluorofosfato de tetrabutilamonio (5.20 kg, 13 mol), y NaHC b (4.50 kg, 54 mol). La mezcla de reacción resultante se purgó al vacío con un relleno de nitrógeno tres veces y después se agitó durante 30-40 min. A continuación, se añadieron cloro(ciclopentadienil)bis(trifenilfosfina) rutenio (II) (823 g, 1.13 mol) y trifenilfosfina (892 g, 3.40 mol) y la reacción se purgó al vacío con un relleno de nitrógeno tres veces. A continuación se calentó la reacción a 75-85 °C durante una noche. Para completar la reacción, se añadieron cantidades adicionales de cloro(ciclopentadienil)bis(trifenilfosfina) rutenio (II) (826 g, 1.14 mol) y trifenilfosfina (892 g, 3.40 mol) y la reacción se calentó a 75-85 °C durante un período adicional de 12-16 h.
Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron agua (250 kg) y ferc-butil metil éter (210 kg). Después de agitar, se separaron las fases y la fase acuosa resultante se extrajo con ferc-butil metil éter (2 x 150 kg). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (4 x 220 kg). A continuación se secaron las fases orgánicas con Na2S04, se filtraron, y se concentraron. La mezcla en bruto se pasó a través de un lecho de sílice con ferc-butil metil éter y n-heptano. A continuación la solución resultante se cambió de disolvente mediante destilación al vacío y alimentación con n-heptano hasta una suspensión de 64-128 I en n-heptano. Esta suspensión se calentó a 90-110 °C para disolverla. A continuación se enfrió durante 2-3 h a 0-10 °C. A continuación se filtró la suspensión y la torta húmeda resultante se secó a 40-50 °C y vacío para obtener [(2R,3S)-2-(2,5-difluorofenil)-3,4-dihidro-2H-piran-3-il]carbamato de ferc-butilo.
Etapa H: í(2/?.3/?)-2-(2,5-difluorofenil)-3.4-dih¡dro-2H-piran-3-illcarbamato de ferc-butilo Este compuesto se sintetizó siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Producto Intermedio 1, Etapa G.
Etapa I: r(2S.3S)-2-(2.5-difluorofenil)-3.4-dihidro-2H-piran-3-illcarbamato de tere-butilo Este compuesto se sintetizó siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Producto Intermedio 1, Etapa H.
Etapa J: r(2S,3f?)-2-(2.5-difluorofenil)-3.4-dihidro-2H-piran-3-illcarbamato de tere-butilo Este compuesto se sintetizó siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Producto Intermedio 1, Etapa I.
Etapa K: r(2 3S)-2-(2.5-difluorofenil)-5-h¡drox¡tetrahidro-2H-piran-3-illcarbamato de tere-butilo A 64.0 kg (206 mol) de [(2K,3S)-2-(2,5-difluorofenil)-3,4-dihidro-2H-piran-3-il]carbamato de tere-butilo en un matraz con agitación se añadió terc-butil metil éter (500 kg). Después de disolverse, la solución se enfrió a 0-5 °C y se añadió una solución de complejo de sulfuro de dimetil borano 10 M (39 kg, 515 mol). Después de agitación durante 1-3 h a esta temperatura, se añadió lentamente agua (35 kg) y la solución se agitó durante 2 h a 0-10 °C. A continuación, se añadieron NaHC03 acuoso al 3% (900 kg) y NaOH acuosa al 1% (582 kg). A continuación, se añadió poco a poco NaB03«4H20 (115.6 kg, 751 mol) durante 1 h a 0-10 °C. Después de agitar la reacción durante una noche a temperatura ambiente, se añadió poco a poco una cantidad adicional de NaB03-4H20 (25.7 kg, 167 mol) durante 1 h a 0-10 °C. Después, la reacción se agitó durante un período adicional de 6 h a temperatura ambiente.
A continuación se extrajo la reacción con acetato de etilo (230 kg) y las fases orgánicas resultantes se lavaron con NaHC03 acuoso al 3% (500 kg), seguido de salmuera (376 kg). Las fases acuosas combinadas se extrajeron adicionalmente con acetato de etilo (2 x 325 kg). A continuación se trataron las fases orgánicas con carbón activado (14.4 kg) durante 2 h a 50-60 °C. Después de la filtración, las fases orgánicas se concentraron y se cambiaron de disolvente a n-heptano para formar una suspensión cristalina. A continuación se filtró esta suspensión y la torta se lavó con n-heptano. A continuación se disolvió esta torta húmeda en acetato de etilo (99 kg) a 50-60 °C. A continuación se añadió n-Heptano (251 kg) y la mezcla se enfrió a 0 °C. La suspensión resultante se filtró a continuación y la torta se lavó con n-heptano. A continuación se secaron los sólidos a 40-50 °C al vacío para obtener [(2f?,3S)-2-(2,5-difluorofenil)-5-hidrox¡tetrahidro-2H-piran-3-iljcarbamato de ferc-butilo.
Etapa L: r(2f?.3f?)-2-(2.5-difluorofen¡l)-5-hidroxitetrahidro-2H-piran-3-incarbamato de ferc-butilo Este compuesto se sintetizó siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Producto Intermedio 1, Etapa K.
Etapa M: r(2S.3R)-2-(2.5-difluorofenil)-5-hidroxitetrahidro-2H-piran-3-incarbamato de tere-butilo Este compuesto se sintetizó siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Producto Intermedio 1, Etapa L.
Etapa N: r(2S,3S)-2-(2,5-difluorofenil)-5-hidroxitetrahidro-2H-piran-3-incarbamato de tere-butilo Este compuesto se sintetizó siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Producto Intermedio 1, Etapa M.
Etapa O: r(2f?.3S)-2-(2,5-d¡fluorofenil)-5-oxotetrahidro-2H-piran-3-illcarbamato de tere-butilo A 46.8 kg (142 mol) de [(2/?,3S)-2-(2,5-difluorofenil)-5-hidroxitetrahidro-2H-piran-3-il]carbamato de tere-butilo en un matraz con agitación se añadieron acetonitrilo (150 kg), ácido acético (50 kg), y agua (25 kg). Después de disolverse a temperatura ambiente, la solución se enfrió a 0 °C y se añadió en atmósfera de nitrógeno RuCI3*3H20 (250 g, 956 mmol) en agua (50 kg). A continuación, se añadió NaBrÜ3 (11.7 kg, 77.5 mol) en seis partes cada 1.5 h en atmósfera de nitrógeno. Después de agitar a 0 °C durante 6 h, se añadió 2-propanol (31 kg) durante 30 min a 0 °C. A continuación, se añadió agua (720 kg) a esta temperatura durante 5 h. La suspensión resultante se agitó durante una noche, se filtró, y la torta se lavó con agua. A continuación se secaron los sólidos al vacío a 40-60 °C para obtener [(2f?,3S)-2-(215-difluorofen¡l)-5-oxotetrah¡dro-2H-p¡ran-3-il]carbamato de tere-butilo.
Producto intermedio 2 Bencenosulfonato de 2-(metilsulfonil)-2.4.5.6-tetrahidropirrolof3.4-clpirazol-5-io Etapa A: (3Z)-3-f(dimetilamino)metilen1-4-oxopirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo Una solución de 3-oxopirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (53.4 kg, 288 mol) en THF (133 kg) se trató con DMF-DMA (103 kg, 864 mol) en THF (472 kg) y se calentó a 65-70 °C en atmósfera de nitrógeno durante 20 h. La solución se enfrió, se evaporó a presión reducida y se cambió de disolvente mediante destilación a ciclohexano. A continuación se filtró la suspensión resultante, se lavó la torta con ciclohexano, y a continuación con agua. A continuación se secaron los sólidos al vacío a 35-40°C para obtener (3Z)-3-[(dimetilamino)metileno]-4-oxopirrolidina-1-carboxilato de tere-butilo.
Etapa B: 6a-hidroxi-3a,4,6,6a-tetrah¡dropirrolor3,4-c1pirazol-5(1 H)-carboxilato de tere-butilo A una solución de (3Z)-3-[(d¡metilamino)metileno]-4-oxopirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo (58.2 kg, 242 mol) en tolueno (251 kg) a 35-45 °C se añadió hidrato de hidrazina (14.6 kg, 290 mol) mediante adición gota a gota durante 2 h. A continuación la mezcla se agitó durante 10 h a esta temperatura. A continuación se enfrió a la mezcla a 0-10 °C y la suspensión se agitó durante 6 h. A continuación se filtró esta suspensión y la torta se lavó con n-heptano. A continuación se secaron los sólidos al vacío durante una noche a 35-50 °C para obtener 6a-hidroxi-3a,4,6,6a-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(1 H)-carboxilato de ferc-butilo.
Etapa C: 4,6-dihidropirrolor3,4-c1pirazol-5(1H)-carboxilato de tere-butilo A una solución de 6a-hidroxi-3a,4,6,6a-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(1H)-carboxilato de tere-butilo (47.0 kg, 207 mol) en diclorometano (669 kg) a 0 °C se añadió una solución de monohidrato de ácido toluen-4-sulfónico en metanol (3.7 kg, 20 mol en 38 kg de MeOH) gota a gota durante 2 h. A continuación se dejó envejecer la reacción durante 4 h a esta temperatura. A continuación, se añadió NaHC03 acuoso al 5% (91 kg) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A continuación se separaron las fases y se extrajo la acuosa con diclorometano (312 kg). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera al 5% (190 kg a continuación 483 kg), se trataron con carbón activado (2.7 kg) y se filtraron. Las fases orgánicas resultantes se secaron con Na2S04, se filtraron, y se concentraron hasta 71-118 I. A continuación se añadió n-Heptano (238 kg) y la mezcla se concentró adicionalmente hasta 188-235 I. La suspensión se enfrió a 10-20 °C, se filtró, y la torta se lavó con n-heptano. Se secaron los sólidos al vacío a 40-50 °C durante una noche para obtener 4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(1 H)-carboxilato de tere-butilo.
Etapa D: 2-(metilsulfonil)-2,6-dihidropirrolor3,4-clpirazol-5(4H)-carboxilato de tere-butilo Una solución 4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(1 H)-carboxilato de ferc-butilo (30.0 kg, 143 mol) en 2-metiltetrahidrofurano (384 mg) se purgó al vacío con un relleno de nitrógeno tres veces. A continuación, se añadió trietilamina (25.0 kg, 247 mol) y la mezcla se enfrió a -10-5 °C. A continuación, se añadió lentamente cloruro de metanosulfonilo (21.4 kg, 187 mol) durante 2 h. Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, se añadió agua (150 kg) gota a gota a 5-15 °C. A continuación se añadió una solución 1 N de HCI hasta que el pH fue 7. Se separaron las fases resultantes y se extrajo la acuosa con 2-metiltetrahidrofurano (106 kg). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera saturada (2 x 150 kg), se secaron con Na2SC>4, se filtraron, y se concentraron hasta 60-90 I.
La mezcla en bruto resultante se disolvió en 2-metiltetrahidrofurano (381 kg) y se cargó con una solución de terc-butóxido potásico en THF (805 g en 6.6 kg de THF). Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno, se añadió más terc-butóxido potásico en THF (329 g en 3.0 kg de THF) y se agitó durante 1 h. Los ensayos analíticos indican que el 2-(metilsulfonil)-2,6-d¡hidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4H)-carboxilato de tere-butilo es el regioisómero mayoritario, de modo que se añadió a continuación salmuera saturada (154 kg). Después de una breve agitación, se separaron las fases y la orgánica se lavó con salmuera saturada (2 x 155 kg). A continuación se extrajeron las fases residuales acuosas combinadas con 2-metiltetrahidrofurano (103 kg). Las fases orgánicas combinadas se trataron con carbón activado (8.75 kg), se filtraron, y se secaron con Na2S04. A continuación se filtró esto y se concentró hasta 60-90 I. A continuación se calentó esta suspensión para disolver los sólidos a 40-50 °C y se añadió n-heptano (34 kg). Después de enfriar a temperatura ambiente durante 2-4 h, se añadió n-heptano (156 kg) y a continuación se dejo envejecer la suspensión durante 2-4 h a 0-5 °C. La suspensión se filtró y la torta se lavó con n-heptano. Se secaron los sólidos al vacío a 45-55 °C para obtener 2-(metilsulfonil)-2,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4H)-carbox¡lato de ferc-butilo.
Etapa E: 1-(metilsulfonil)-4,6-dihidropirrolor3.4-clpirazol-5nH)-carboxilato de tere-butilo Este compuesto se sintetizó siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Producto Intermedio 1, Etapa D.
Etapa F: bencenosulfonato de 2-(metilsulfonil)-2.4.5.6-tetrahidropirrolor3.4- p¡razol-5-io A una solución de 2-(metilsulfonil)-2,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4H)-carboxilato de terc-butilo (32.1 kg, 111 mol) en acetato de /so-propilo (289 kg) se añadió ácido bencenosulfónico (35.35 kg, 223 mol). La reacción se agitó durante 3 días a temperatura ambiente y a continuación se enfrió a 0-10 °C y se agitó durante un período de tiempo adicional de 1 h. La suspensión resultante se filtró y la torta se lavó con acetato de /so-propilo. Se secaron los sólidos durante una noche al vacío a temperatura ambiente para obtener bencenosulfonato de 2-(metilsulfonil)-2,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-5-io. (2R3S.5 )-2-(2.5-Difluorofenil)-5-r2-(metilsulfonil)-2.6-dih¡dropirrolo[3,4-clpirazol-5(4 -/)-intetrahidro-2/- -piran-3-am¡na Etapa A: ((2 3S.5f?)-2-(2.5-difluorofenil)-5-r2-(metilsulfonil)-2.6-dihidropirrolo[3.4-clpirazol-5(4 ^-intetrahidro-2H-piran-3-il)carbamato de tere-butilo Se cargó un matraz con N,N-dimetilacetamida (520.6 kg), bencenosulfonato de 2-(metilsulfonil)-2,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-5-io (producto intermedio 2, 30.0 kg, 86.8 mol) y [(2R,3S)-2-(2,5-difluorofenil)-5-oxotetrahidro-2H-piran-3-il]carbamato de tere-butilo (producto intermedio 1 , 31.2 kg, 95.3 mol). Después de disolverse a temperatura ambiente, la solución se enfrió a 0-10 °C y se añadió triacetoxiborohidruro sódico (24 kg, 113 mol) en cuatro partes iguales cada 40 min. A continuación se dejo atemperar la reacción a temperatura ambiente y se agitó durante un período de tiempo adicional de 5 h. A continuación la solución se enfrió a 5-15 °C y se añadió agua (672 kg) durante 1-2 h. La suspensión resultante se filtró y la torta se lavó secuencialmente con ?,?-dimetilacetamida, dos veces con agua, y a continuación con n-heptano. Se secaron los sólidos al vacío a 40-60 °C para obtener {(2f?,3S,5R)-2-(2,5-difluorofenil)-5-[2-(metilsulfonil)-2,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4H)-il]tetrahidro-2/- -piran-3-il}carbamato de tere-butilo.
Etapa B: (2 3S,5R)-2-(2.5-Difluorofenil)-5-f2-(metilsulfonil)-2.6-dihidropirrolor3.4-clpirazol-5(4H)-intetrahidro-2/- -piran-3-amina Se disolvió ácido bencenosulfónico (32.95 kg, 271 mol) en diclorometano (1020 kg) en atmósfera de nitrógeno. A continuación, se añadieron 880 g de agua de modo que la KF de la disolución fuera del 0.2%. A continuación se añadió {(2 3S,5f?)-2-(2,5-difluorofenil)-5-[2-(metilsulfonil)-2,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4H)-il]tetrahidro-2H-piran-3-il}carbamato de ferc-butilo (38.4 kg, 100 mol) en tres partes ¡guales durante 30 min. A continuación se dejo envejecer la reacción durante una noche a temperatura ambiente. A continuación se añadió agua (733 kg) durante 1 h y la reacción se agitó rápidamente durante 1 h. A continuación se separaron las fases, descartando la fase orgánica resultante. Se cargó diclorometano (510 kg) a la fase acuosa seguido de trietilamina (22.4 kg, 592 mol). Después de agitar, se separaron las fases y se extrajo la acuosa con diclorometano (510 kg). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHC03 acuoso al 7% (2 x 410 kg) y salmuera al 5% (386 kg). A continuación se secaron las fases orgánicas con Na2S04, se filtraron, y se trataron con carbón activado (6.2 kg de C-941). El carbón se retiró por filtración y el filtrado se concentró al vacío hasta 154-193 I. A continuación se calentó esta solución a 30-35 °C para disolver los sólidos (se puede añadir diclorometano adicional para disolver los sólidos). A continuación se añadió acetato de /so-propilo (338 kg) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h. A continuación se cargó el matraz con n-heptano (159 kg) gota a gota y se agitó durante 3 h. A continuación se filtró la suspensión y la torta se lavó con n-heptano. A continuación se recristalizó de nuevo esta torta húmeda mediante su disolución en diclorometano y la adición de acetato de /'so-propilo y n-heptano como antes, se filtró, y se lavó con n-heptano. Se secaron los sólidos al vacío a 40-50 °C durante una noche para obtener (2R,3S,5R)-2-(2,5-D¡fluorofenil)-5-[2-(metilsulfonil)-2,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4Ay)-il]tetrahidro-2H-piran-3-amina cristalina que se lavó con una mezcla 2:1 de EtOAc/hexanos fría para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, CD3OD): 1.71 (c, 1 H, J = 12 Hz), 2.56-2.61 (m, 1 H), 3.1 1-3.18 (m, 1 H), 3.36-3.40 (m, 1 H), 3.48 (t, 1 H, J = 12 Hz), 3.88-3.94 (m, 4H), 4.30-4.35 (m, 1 H), 4.53 (d, 1 H, J = 12 Hz), 7.14-7.23 (m, 2H), 7.26-7.30 (m, 1 H), 7.88(s, 1H). LC-MS: 399.04 [M+1].
Forma I La Forma I se produjo mediante la cristalización directa de la base libre amorfa del Compuesto I en acetato de etilo. Los resultados de caracterización por XRPD, ssRMN, DSC, TGA e IR se muestran más adelante.
Forma II La Forma cristalina II se produjo mediante la recristalización de la Forma I en acetato de isopropilo y heptano 1 :1 a temperatura ambiente. La Forma II se caracterizó usando XRPD, ssRMN, DSC, TGA e IR. La conversión de la Forma II en la Forma I es lenta pero se observa en todos los experimentos de renovación con 50-50 de semilla incluyendo DCM-Heptano a 25 °C durante dos días, IPAc a 25 °C durante 17 h, IPAc a 60 °C durante un día, H20 a 60 °C durante dos semanas, tres días, NMP-agua 1-1 a 35 °C durante tres días. La relación entre la Forma I y la Forma II es enantiotrópica siendo la Forma I la fase más estable por encima de 13 °C.
Forma III La Forma III se produjo mediante la disolución de la Forma I en MeOH y la evaporación del disolvente, seguido de calentamiento a 140 °C e isotérmico durante 10 min. Esta fase es metaestable de la Forma I y II y su caracterización se limitó a la cantidad de muestra disponible. La Forma III se analizó por XRPD y DSC.
Forma IV La Forma IV se produjo mediante la disolución Forma I en una mezcla 1 :1 de THF-agua y la evaporación del disolvente. La Forma IV anhidra es metaestable de la Forma I y II y por consiguiente la caracterización se limita a la cantidad de muestra disponible. La Forma IV se analizó usando XRPD, DSC y TGA.
Difracción de rayos X de polvo Los estudios de difracción de rayos X de polvo se usan ampliamente para caracterizar las estructuras moleculares, la cristalinidad, y el polimorfismo. Los patrones de difracción de rayos X de polvo para las fases sólidas de las formas cristalinas del Compuesto I se generaron en un equipo Philips Analytical X'Pert PRO X-ray Diffraction System con una consola PW3040/60. Se utilizó como fuente de radiación K-Alpha un tubo de rayos X Cu LEF cerámico PW3373/00. Las posiciones de los picos de difracción se referenciaron con silicio (estándar interno) que tiene un valor 2 theta de 28.443 grados. Los experimentos se realizaron en condiciones ambiente.
Las formas cristalinas descritas en el presente documento contienen una pureza de fase de al menos aproximadamente un 5% de la forma con las características físicas anteriores de difracción de rayos X de polvo y DSC. En una modalidad la pureza de fase es al menos aproximadamente un 10% de la forma con las características físicas de estado sólido anteriores. En una segunda modalidad la pureza de fase es al menos aproximadamente un 25% de la forma con las características físicas de estado sólido anteriores. En una tercera modalidad la pureza de fase es al menos aproximadamente un 50% de la forma con las características físicas de estado sólido anteriores. En una cuarta modalidad la pureza de fase es al menos aproximadamente un 75% de la forma con las características físicas de estado sólido anteriores. En una quinta modalidad la pureza de fase es al menos aproximadamente un 90% de la forma con las características físicas de estado sólido anteriores. En una sexta modalidad las formas cristalinas de la presente invención son las formas de fase básicamente pura con las características físicas de estado sólido anteriores. Mediante el término "pureza de fase" se quiere decir la pureza de estado sólido de una forma particular con respecto a una forma cristalina particular según se determina mediante los procedimientos físicos de estado sólido descritos en la presente solicitud.
La Figura 1 es el patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) para la Forma I del Compuesto I con los espaciados d seleccionados que se listan en la Tabla 1.
TABLA 1 XRPD: Forma I del Compuesto I 2T (2 theta) (grados) espaciado d (A) 10.3 8.63 12.7 6.99 14.6 6.07 16.1 5.51 17.8 4.97 19.2 4.61 22.2 4.01 24.1 3.70 26.9 3.31 La (2R,3S,5R)-2-(2,5-Difluorofen¡l)-5-[2-(met¡lsulfonil)-2,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4H)-il]tetrahidro-2/-/-piran-3-amina cristalina (Forma I) se caracteriza por tener al menos cuatro picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados entre el grupo que consiste en 10.3 + 0.1 2T, 12.7 + 0.1 2T, 14.6 + 0.1 2T, 16.1 + 0.1 2T, 17.8 + 0.1 2T, 19.2 + 0.1 2T, 22.2 + 0.1 2T, 24.1 + 0.1 2T y 26.9 + 0.1 2T. La Forma cristalina 1 se puede caracterizar por los siguientes cuatro picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo: 17.8 + 0.1 2T, 19.2 + 0.1 2T, 22.2 + 0.1 2T y 24.1 + 0.1 2T. La Forma cristalina 1 se puede caracterizar por los siguientes cuatro picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo de la Figura 3.
La Figura 6 es el patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) para la Forma II del Compuesto I con los espaciados d seleccionados que se listan en la Tabla 2.
TABLA 2 Difracción de rayos X de polvo: Forma II del Compuesto I 2T (2 theta) (grados) espaciado d (A) 7.5 11.81 15.0 5.91 16.2 5.49 20.9 4.25 22.0 4.04 27.0 3.30 27.6 3.24 33.3 2.69 La (2f?13S,5f?)-2-(2,5-Difluorofenil)-5-[2-(metilsulfonil)-2r6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4H)-il]tetrahidro-2H-piran-3-amina cristalina (Forma II) se puede caracterizar por poseer al menos cuatro picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados entre el grupo que consiste en 7.5 ± 0.1 2T, 15.0 ± 0.1 2T, 16.2 + 0.1 2T, 20.9 ± 0.1 2T, 22.0 + 0.1 2T, 27.0 + 0.1 2T, 27.6 + 0.1 2T, 33.3 + 0.1 2T. La Forma cristalina II se puede caracterizar por los siguientes cuatro picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo: 20.9 + 0.1 2T, 22.0 + 0.1 2T, 27.0 + 0.1 2T y 27.6 + 0.1 2T. La Forma cristalina II se puede caracterizar mediante el patrón de difracción de rayos X de polvo de la Figura 6.
La Figura 11 es el patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) para la Forma III del Compuesto I con los espaciados d seleccionados que se listan en la Tabla 3.
TABLA 3 Difracción de rayos X de polvo: Forma III del Compuesto I 2T (2 theta) (grados) espaciado d (A) 14.5 6.09 15.9 5.58 17.3 5.11 18.7 4.76 19.5 4.56 21.2 4.19 22.0 4.05 23.2 3.83 La (2R,3S,5 ?)-2-(2,5-Difluorofen¡l)-5-[2-(metilsulfonil)-2,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4H)-il]tetrahidro-2H-piran-3-amina cristalina (Forma III) se puede caracterizar por poseer al menos cuatro picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados entre el grupo que consiste en 14.5 + 0.1 2T, 15.9 + 0.1 2T, 17.3 + 0.1 2T, 18.7 + 0.1 20, 19.5 + 0.1 2T, 19.5 + 0.1 20, 21.2 + 0.1 20, 22.0 + 0.1 20 y 23.2 + 0.1 20. La Forma cristalina III se puede caracterizar por los siguientes cuatro picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo: 19.5 + 0.1 20, 21.2 + 0.1 20, 22.0 + 0.1 20 y 23.2 + 0.1 20. La Forma cristalina III se puede caracterizar por el patrón de difracción de rayos X de polvo de la Figura 11.
La Figura 14 es el patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) para la Forma IV del Compuesto I con los espaciados d seleccionados que se listan en la Tabla 4, TABLA 4 Difracción de rayos X de polvo: Forma IV anhidra del Compuesto I 2T (2 theta) (grados) espaciado d (A) 8.1 10.98 10.6 8.33 16.0 5.55 16.9 5.24 19.5 4.56 21.3 4.18 23.3 3.82 La (2 3S,5f?)-2-(2,5-Difluorofenil)-5-[2-(metilsulfonil)-2,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4H)-il]tetrahidro-2/-/-piran-3-amina cristalina (Forma IV) se puede caracterizar por poseer al menos cuatro picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados entre el grupo que consiste en 8.1 + 0.1 2T, 10.6 + 0.1 2T, 16.0 + 0.1 2T, 16.9 + 0.1 2T, 19.5 + 0.1 2T, 21.3 + 0.1 2T, 23.3 + 0.1 2T y 25.4 + 0.1 2T. La Forma cristalina IV se puede caracterizar mediante los siguientes cuatro picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo: 16.9 + 0.1 2T, 19.5 ± 0.1 2T, 21.3 ± 0.1 2T y 23.3 ± 0.1 2T. La Forma cristalina IV se puede caracterizar mediante el patrón de difracción de rayos X de polvo de la Figura 14.
Espectro ssRMN El espectro de resonancia magnética nuclear de carbono-13 en estado sólido se registró en un espectrómetro de RMN Bruker AV400 usando una sonda CPMAS de resonancia doble Bruker de 4 mm H/F/X BB. Los espectros se tomaron utilizando polarización cruzada de amplitud variable protón/carbono-13 (VACP) a 10 kHz, con un tiempo de contacto de 3 ms. Otros parámetros experimentales usados para la adquisición de datos fueron un pulso de protón de 90 grados a 100 kHz, un desacoplamiento SPINAL64 a 100 kHz, un pulso de retraso de 5 s, y una señal promediada durante 1024 barridos. La velocidad de giro de ángulo mágico (MAS) se estableció en 10 kHz. Se aplicó una ampliación de la línea Lorentziana de 10 Hz al espectro antes de la Transformación de Fourier. Se presentaron los desplazamientos químicos en la escala TMS usando el carbono carbonílico de la glicina (176.70 ppm) como referencia secundaria.
La Forma cristalina I se puede caracterizar de forma adicional mediante el espectro de resonancia magnética nuclear (RMN) de la Figura 4. La Figura 4 es el espectro ssRMN para la Forma I del Compuesto I con los picos seleccionados que se listan en la Tabla 5.
TABLA 5 Picos de ssRMN seleccionados para la Forma I del Compuesto I Pico (ppm) Intensidad Relativa 124.3 100 42.6 91 119.0 67 48.6 56 128.9 53 90.1 50 73.2 46 163.6 44 59.9 42 157.9 38 La Forma cristalina II se puede caracterizar de forma adicional mediante el espectro de resonancia magnética nuclear (RMN) de la Figura 9. La Figura 9 es el espectro ssRMN para la Forma II del Compuesto I con los picos seleccionados que se listan en la Tabla 6.
TABLA 6 Picos de ssRMN seleccionados para la Forma II del Compuesto I Pico (ppm) Intensidad Relativa 116.9 100 127.5 82 42.2 78 132.1 61 73.5 60 79.0 59 62.3 57 165.3 57 53.0 56 56.3 56 Espectro IR El espectro Infrarrojo se obtuvo usando Reflectancia Total Atenuada (ATR). La muestra se puso directamente en un dispositivo de muestreo ATR-FTIR y se registró el espectro infrarrojo usando un espectrómetro Nicolet Nexus 670 FTIR.
La Figura 5 es un espectro IR de la Forma I del Compuesto I. La Forma cristalina I se puede caracterizar de forma adicional mediante el espectro IR de la Figura 5.
La Figura 10 es un espectro IR de la Forma II del Compuesto I. La Forma cristalina II se puede caracterizar de forma adicional mediante el espectro IR de la Figura 10.
Además de los patrones de difracción de rayos X de polvo descritos anteriormente, las formas cristalinas del Compuesto I de la presente invención se pudieron caracterizar de forma adicional por medio de sus curvas de calorimetría diferencial de barrido (DSC) y sus curvas de análisis termogravimétrico (TGA).
DSC Se adquirieron los datos de Calorimetría Diferencial de Barrido utilizando los instrumentos TA DSC 2910 o DSC2000. Se pesaron entre 2 y 6 mg de muestra en un recipiente y se cubrieron. A continuación se cubrió este recipiente y se colocó en la posición de la muestra en la celda del calorímetro. Se coloca un recipiente vacío en la posición de referencia. La celda del calorímetro se cierra y se pasa un flujo de nitrógeno a través de la celda. Se establece el programa de calentamiento para que caliente la muestra con una velocidad de calentamiento de 10 °C/min hasta una temperatura de aproximadamente 250 °C. Los datos se analizaron usando Universal Analysis 2000 Versión 3.9A. Se integraron los sucesos térmicos entre los puntos de temperatura basal que están por encima y por debajo del rango de temperatura sobre el que se observa el suceso térmico. Los datos presentados son la temperatura de inicio, el pico de temperatura y la entalpia.
La Forma cristalina I se puede caracterizar de forma adicional mediante la curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la Figura 3. La Forma cristalina II se puede caracterizar de forma adicional mediante la curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la Figura 8. La Forma cristalina III se puede caracterizar mediante la curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la Figura 13. La Forma cristalina IV se puede caracterizar de forma adicional mediante la curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la Figura 16.
TGA Se adquirieron los datos termogravimétricos usando un equipo de Perkin Elmer modelo TGA 7. Los experimentos se realizaron en un flujo de nitrógeno y utilizando una velocidad de calentamiento de 10 °C/min hasta una temperatura máxima de aproximadamente 250 °C. Después de tarar automáticamente la balanza, se añadieron de 5 a 20 mg de muestra al recipiente de platino, se subió el horno, y se comenzó el programa de calentamiento. Los datos de peso/temperatura se recogen de forma automática mediante el instrumento. El análisis de los resultados se realizó mediante la selección de la función Delta Y con el software del instrumento y seleccionando las temperaturas entre las que se va a calcular la pérdida de peso. Se presentan las pérdidas de peso hasta el comienzo de la descomposición/evaporación. La Forma cristalina I se puede caracterizar de forma adicional mediante la curva de análisis termogravimétrico (TGA) de la Figura 2. La Forma cristalina II se puede caracterizar de forma adicional mediante la curva de análisis termogravimétrico (TGA) de la Figura 7. La Forma cristalina III se puede caracterizar de forma adicional mediante la curva de análisis termogravimétrico (TGA) de la Figura 12. La Forma cristalina IV se puede caracterizar de forma adicional mediante la curva de análisis termogravimétrico (TGA) de la Figura 15.
Una muestra representativa de la Forma I se analizó por DSC y TGA de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente. La Forma I muestra una etapa endotérmica (la fusión de la Forma I se confirma mediante microscopía de alta temperatura) con Tinicio = 173.48 °C, Tpico = 175.32 °C, y ?? = 82.28 J/g (Figura 3). Los análisis termogravimétricos exhiben una pérdida de peso insignificante entre la temperatura ambiente y el punto de fusión de la Forma I (Figura 2).
Una muestra representativa de la Forma II se analizó por DSC (Figura 8) y TGA (Figura 7) de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente. La primera etapa endotérmica en la curva DSC se asocia con el punto de fusión de Forma II con T¡n¡c¡o = 144.75 °C, Tpico = 147.59 °C, y ?? = 23.41 J/g (Figura 11). A continuación de la primera etapa endotérmica sigue un suceso de recristalización para producir la Forma I a ~150 °C y finalmente la fusión de la Forma I a Tin¡c¡o = 170.18 °C, Tpi8 = 172.95 °C, y ?? = 57.45 J/g. El análisis TG exhibe una pérdida de peso mínima (disolvente atrapado) entre la temperatura ambiente y la fusión de la Forma I.
El análisis DSC de la Forma III (Figura 13) muestra una etapa endotérmica asociada con la fusión de la Forma III con Tinicio = 164.30 °C, Tpico = 169.38 °C, y ?? = 23.41 J/g. El análisis termogravimétrico (Figura 12) muestra -1% p/p de disolventes residual en el material inicial que se retiró por calentamiento a 140 °C y manteniendo durante 10 min.
El análisis DSC de la Forma IV (Figura 16) muestra una etapa endotérmica asociada con la fusión de la Forma IV con Tinicio = 171.25 °C, Tpico = 172.30 °C, y ?? = 84.64 J/g. Se observa menos de un 1% de pérdida de peso hasta la fusión usando TGA (Figura 15).

Claims (20)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- La (2/?,3S,5/?)-2-(2,5-D¡fluorofen¡l)-5-[2-(metilsulfonil)-2,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4/^-il]tetrahidro-2H-piran-3-amina cristalina del Compuesto I:
2.- La (2R,3SI5f?)-2-(2,5-Difluorofenil)-5-[2-(metilsulfonil)-2,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4H)-il]tetrahidro-2/-/-piran-3-amina cristalina (Forma I) de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque posee al menos cuatro picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados entre el grupo que consiste en 10.3 + 0.1 2T, 12.7 ± 0.1 2T, 14.6 + 0.1 2T, 16.1 + 0.1 2T, 17.8 + 0.1 2T, 19.2 + 0.1 2T, 22.2 + 0.1 2T, 24.1 + 0.1 2T y 26.9 + 0.1 2T.
3.- La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque los siguientes cuatro picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo son 17.8 + 0.1 2T, 19.2 + 0.1 2T, 22.2 + 0.1 2T y 24.1 + 0.1 2T.
4.- La forma cristalina de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 3, caracterizada además porque presenta la curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la figura 3 o adicionalmente porque presenta la curva de análisis termogravimétrico (TGA) de la figura 2.
5.- La forma cristalina de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, caracterizada además porque presenta el espectro de resonancia magnética nuclear (RMN) de la figura 4 o adicionalmente porque presenta el espectro IR de la figura 5.
6. - La (2R13S,5R)-2-(2,5-Difluorofenil)-5-[2-(metilsulfonil)-2,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4/-/)-il]tetrahidro-2H-piran-3-amina cristalina (Forma II) de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque posee al menos cuatro picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados entre el grupo que consiste en 7.5 + 0.1 2T, 15.0 + 0.1 2T, 16.2 + 0.1 2T, 20.9 + 0.1 2T, 22.0 + 0.1 2T, 27.0 + 0.1 2T, 27.6 + 0.1 2T, 33.3 ± 0.1 29.
7. - La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque los siguientes cuatro picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo son 20.9 + 0.1 2T, 22.0 + 0.1 2T, 27.0 + 0.1 2T y 27.6 + 0.1 2T.
8.- La forma cristalina de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 7 caracterizada además porque presenta la curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la figura 8 o adicionalmente porque presenta la curva de análisis termogravimétrico (TGA) de la figura 7.
9.- La forma cristalina de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, caracterizada además porque presenta el espectro de resonancia magnética nuclear (RMN) de la figura 9 o adicionalmente porque presenta el espectro IR de la figura 10.
10.- La (2 3S,5f?)-2-(2,5-Difluorofenil)-5-[2-(metilsulfonil)-2,6-dih¡dropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4H)-il]tetrahidro-2 -/-piran-3-amina cristalina (Forma III) de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque posee al menos cuatro picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados entre el grupo que consiste en 14.5 + 0.1 2T, 15.9 + 0.1 2T, 17.3 + 0.1 2T, 18.7 + 0.1 2T, 19.5 + 0.1 2T, 19.5 + 0.1 2T, 21.2 + 0.1 2T, 22.0 + 0.1 2T y 23.2 + 0.1 2T.
11. - La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque los siguientes cuatro picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo son 19.5 + 0.1 2T, 21.2 + 0.1 2T, 22.0 + 0.1 2T y 23.2 + 0.1 2T.
12. - La forma cristalina de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 11 , caracterizada además porque presenta la curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la figura 13 o adicionalmente porque presenta la curva de análisis termogravimétrico (TGA) de la figura 12.
13.- La (2R)3S,5R)-2-(2)5-Difluorofenil)-5-[2-(metilsulfonil)-2,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4 7)-il]tetrahidro-2 - -p¡ran-3-am¡na cristalina (Forma IV) de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque posee al menos cuatro picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo seleccionados entre el grupo que consiste en 8.1 + 0.1 2T, 10.6 + 0.1 20, 16.0 + 0.1 2T, 16.9 + 0.1 2T, 19.5 + 0.1 2T, 21.3 + 0.1 2T, 23.3 + 0.1 2T y 25.4 + 0.1 2T.
14. - La forma cristalina de la Reivindicación 13 caracterizada por los siguientes cuatro picos en su patrón de difracción de rayos X de polvo son 16.9 + 0.1 2T, 19.5 + 0.1 2T, 21.3 + 0.1 2T y 23.3 + 0.1 2T.
15. - La forma cristalina de una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 14, caracterizada además porque presenta la curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la figura 16 o adicionalmente porque presenta la curva de análisis termogravimétrico (TGA) de la figura 15.
16. - Una forma cristalina de la reivindicación 1 , para usarse para tratar la diabetes de Tipo 2.
17. - El uso de una forma cristalina de la reivindicación 1 como ingrediente activo en la preparación de un medicamento para usarse en el tratamiento de la diabetes de Tipo 2 en un mamífero.
18. - Una composición farmacéutica que comprende una sustancia farmacológica que comprende la (2R,3S,5R)-2-(2,5-D¡fluorofen¡l)-5-[2-(metilsulfonil)-2,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4H)-il]tetrahidro-2H-pira amina cristalina de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
19. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque al menos un 50% en peso de la forma cristalina está presente en la sustancia farmacológica.
20.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque al menos un 5% en peso de la forma cristalina está presente en la sustancia farmacológica.
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