CN106946886A - 二肽基肽酶‑iv抑制剂的新晶形 - Google Patents

二肽基肽酶‑iv抑制剂的新晶形 Download PDF

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Abstract

本申请涉及一种二肽基肽酶‑IV抑制剂的新晶形。具体而言，本申请涉及(2R,3S,5R)‑2‑(2,5‑二氟苯基)‑5‑[2‑(甲基磺酰基)‑2,6‑二氢吡咯并[3,4‑c]吡唑‑5(4H)‑基]四氢‑2H‑吡喃‑3‑胺的新晶形是二肽基肽酶IV的有效抑制剂，并且可用于治疗非胰岛素依赖的(2型)糖尿病。本发明还涉及含有这些新晶形的药物组合物，制备这些晶形和它们的药物组合物的方法，以及其用于治疗2型糖尿病的用途。

Description

二肽基肽酶-IV抑制剂的新晶形
本申请是申请号为201280032077.6，申请日为2012年6月25日，发明名称为“二肽基肽酶-IV抑制剂的新晶形”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及二肽基肽酶-IV抑制剂的新晶形。更具体地，本发明涉及(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氢-2H-吡喃-3-胺的新晶形，其为二肽基肽酶-IV的有效的、长效抑制剂。这些新晶形可用于治疗和预防需要二肽基肽酶-IV抑制剂的疾病和病况，尤其是2型糖尿病、肥胖症和高血压。本发明还涉及包含本发明的新晶形的药物组合物以及用于制备这种晶形和它们的药物组合物的方法，所述药物组合物用于治疗2型糖尿病、肥胖症和高血压。
背景技术
二肽基肽酶-IV抑制剂(DP-IV)是一种可以灭活葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)的酶，代表了一种新的治疗和预防2型糖尿病(也被称为非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM))的方法。DP-IV抑制剂治疗2型糖尿病的治疗潜力已经综述于：C. F. Deacon和J.J. Holst, “Dipeptidyl peptidase IV inhibition as an approachto the treatment and prevention of Type 2 diabetes: a historicalperspective,” Biochem. Biophys. Res. Commun., 294: 1-4 (2000)；K. Augustyns,等人, “Dipeptidyl peptidase IV inhibitors as new therapeutic agents for thetreatment of Type 2 diabetes,” Expert. Opin. Ther. Patents, 13: 499-510(2003)；D.J. Drucker, “Therapeutic potential of dipeptidyl peptidase IVinhibitors for the treatment of Type 2 diabetes,” Expert Opin. Investig. Drugs, 12: 87-100 (2003)；和M.A. Nauck等人, “Incretins and Their Analogues asNew Antidiabetic Drugs,” Drug News Perspect., 16: 413-422 (2003)。
属于Merck & Co.的WO 2010/056708(公开于2010年5月20日)描述了一类有效的DP-IV抑制剂氨基四氢吡喃类，因此可用于治疗2型糖尿病。特别地，WO 2010/056708公开了(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氢-2H-吡喃-3-胺。
然而，本申请人目前已经公开了(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氢-2H-吡喃-3-胺(化合物I)的新晶形。
发明内容
本发明涉及二肽基肽酶-IV(DP-IV)抑制剂(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氢-2H-吡喃-3-胺(化合物Ⅰ)的新晶形。在(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氢-2H-吡喃-3-胺的药物组合物的制备中，某些新晶形具有优点，诸如易于加工和结晶、处理、压力稳定性和给药。具体而言，它们显示出改进的理化性能，诸如压力稳定性(stability to stress)，这些使它们尤其适于各种药物剂型的制造。本发明还涉及含有其新晶形的药物组合物以及将它们用作DP-IV抑制剂，尤其是用于预防或治疗2型糖尿病、肥胖症和高血压的方法。在某些实施方案中，本文描述了包含(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氢-2H-吡喃-3-胺的晶体和药学可接受的载体的药物组合物。
附图说明
图1 化合物Ⅰ的晶形Ⅰ的X射线衍射图。
图2是化合物Ⅰ的晶形Ⅰ的热重分析(TGA)曲线。
图3是化合物Ⅰ的晶形Ⅰ的差示扫描量热法(DSC)曲线。
图4是化合物Ⅰ的晶形Ⅰ的固态NMR谱。
图5是化合物Ⅰ的晶形II的IR谱。
图6是化合物Ⅰ的晶形II的X射线衍射图。
图7是化合物Ⅰ的晶形II的热重分析(TGA)曲线。
图8是化合物Ⅰ的晶形II的差示扫描量热法(DSC)曲线。
图9是化合物Ⅰ的晶形II的固态NMR谱。
图10是化合物Ⅰ的晶形II的IR谱。
图11是化合物Ⅰ的晶形III 的X射线衍射图。
图12是化合物Ⅰ的晶形III 的热重分析(TGA)曲线。
图13是化合物Ⅰ的晶形III 的差示扫描量热法(DSC)曲线。
图14是化合物Ⅰ的晶形IV的X射线衍射图。
图15是化合物Ⅰ的晶形IV的热重分析(TGA)曲线。
图16是化合物Ⅰ的晶形IV的差示扫描量热法(DSC)曲线。
具体实施方式
本发明涉及化合物I的(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氢-2H-吡喃-3-胺的晶体：
(I)。
除非给定具体晶形名称，否则术语“(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氢-2H-吡喃-3-胺的晶体”是指本文所述的(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氢-2H-吡喃-3-胺的所有晶形。本文所述的晶形作为(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氢-2H-吡喃-3-胺的无水游离碱而存在。
本文所述的晶形的一个实施方案为(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氢-2H-吡喃-3-胺(晶形I)。晶形I 在下文进一步描述。
本文所述的晶形的另一个实施方案为(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氢-2H-吡喃-3-胺(晶形II)。晶形II在下文进一步描述。
本文所述的晶形的又另一个实施方案为(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氢-2H-吡喃-3-胺(晶形III)。晶形III在下文进一步描述。
本文所述的晶形的又另一个实施方案为(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氢-2H-吡喃-3-胺(晶形IV)。晶形IV在下文进一步描述。
本发明的进一步实施方案提供了包含至少一种本文所述晶形的特定原料药。“原料药”是指活性药物成分。原料药中晶形的量可以通过利用物理方法进行定量，诸如X-射线粉末衍射、固态氟-19魔角旋转(MAS)核磁共振光谱法、固态碳-13交叉极化魔角旋转(CPMAS)核磁共振光谱法、固态傅立叶变换红外光谱分析和拉曼光谱测定法。
在一类该实施方案中，本发明的晶形以原料药的约5重量％至约100重量％存在。在第二类该实施方案中，本发明的晶形以原料药的约10重量％至约100重量％存在。在第三类该实施方案中，本发明的晶形以原料药的约25重量％至约100重量％存在。在第四类该实施方案中，本发明的晶形以原料药的约50重量％至约100重量％存在。在第五类该实施方案中，本发明的晶形以原料药的约 75重量％至约100重量％存在。在第六类该实施方案中，基本上所有的原料药都是本发明的晶形，即，原料药基本上是相纯(phase pure)晶体。
在另一类该实施方案中，原料药的至少5重量%是本发明的晶形。在又另一类该实施方案中，原料药的至少10重量%是本发明的晶形。在仍另一类该实施方案中，原料药的至少15重量%是本发明的晶形。在另一类该实施方案中，原料药的至少20重量%是本发明的晶形。在又另一类该实施方案中，原料药的至少25重量%是本发明的晶形。在仍另一类该实施方案中，原料药的至少30重量%是本发明的晶形。在另一类该实施方案中，原料药的至少35重量%是本发明的晶形。在又另一类该实施方案中，原料药的至少40重量%是本发明的晶形。在仍另一类该实施方案中，原料药的至少45重量%是本发明的晶形。在另一类该实施方案中，原料药的至少50重量%是本发明的晶形。在又另一类该实施方案中，原料药的至少55重量%是本发明的晶形。在仍另一类该实施方案中，原料药的至少60重量%是本发明的晶形。在另一类该实施方案中，原料药的至少65重量%是本发明的晶形。在又另一类该实施方案中，原料药的至少70重量%是本发明的晶形。在仍另一类该实施方案中，原料药的至少75重量%是本发明的晶形。在另一类该实施方案中，原料药的至少80重量%是本发明的晶形。在又另一类该实施方案中，原料药的至少85重量%是本发明的晶形。在仍另一类该实施方案中，原料药的至少90重量%是本发明的晶形。在另一类该实施方案中，原料药的至少95重量%是本发明的晶形。在又另一类该实施方案中，原料药的至少100重量%是本发明的晶形。
在包含药理学活性成分的药物产品的制备中，本发明的晶形表现出优于如WO2010/056708中所述的化合物I的无定形游离碱的制药学优势。尤其是，晶形的增强的化学和物理稳定性，构成了在制备包含药理学活性成分的固体药物剂型方面的有利性质。
显示出长效、有效DP-IV抑制性质的本发明的晶形，尤其可用于预防或者治疗2型糖尿病、肥胖症和高血压。
本发明另一方面提供了一种预防或治疗DP-IV抑制剂适用的临床病况的方法，所述方法包括对需要所述预防或治疗的患者施用预防或治疗有效量的本发明的晶形或其水合物。所述临床病况包括糖尿病，尤其是2型糖尿病、高血糖、胰岛素抗性和肥胖症。
本发明还提供了本发明的化合物I的晶形用于预防或治疗DP-IV抑制剂适用的哺乳动物临床病况(具体而言，2型糖尿病、高血糖症、胰岛素抗性和肥胖)的用途。
本发明还提供了本发明的化合物I的晶形在制备用于预防或治疗DP-IV抑制剂适用的哺乳动物临床病况(具体而言，2型糖尿病、高血糖症、胰岛素抗性和肥胖)的药物中的用途。
本发明还提供药物组合物，所述药物组合物包含本文所述的晶形，连同一种或多种药学可接受的载体或者赋形剂。在一个实施方案中，药物组合物包含与药学可接受的赋形剂混合的治疗有效量的活性药物成分，其中活性药物成分包括可检测量的(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氢-2H-吡喃-3-胺的晶体。
在第二个实施方案中，药物组合物包含与药学可接受的赋形剂混合的治疗有效量的活性药物成分，其中活性药物成分包含约1重量％至约100重量％的(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氢-2H-吡喃-3-胺的晶体。在一类该第二实施方案中，此类组合物中的活性药物成分包含约5重量％至约100重量％的(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氢-2H-吡喃-3-胺的晶体。在第二类该实施方案中，此类组合物中的活性药物成分包含约10重量％至约100重量％的(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氢-2H-吡喃-3-胺的晶体。在第三类该实施方案中，此类组合物中的活性药物成分包含约25重量％至约100重量％的(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氢-2H-吡喃-3-胺的晶体。在第四类该实施方案中，此类组合物中的活性药物成分包含约50重量％至约100重量％的(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氢-2H-吡喃-3-胺的晶体。
在第三个实施方案中，药物组合物包含与药学可接受的赋形剂混合的治疗有效量的活性药物成分，其中活性药物成分包含至少1重量％的(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氢-2H-吡喃-3-胺的晶体。在一类该第二实施方案中，此类组合物中的活性药物成分包含约5重量%的(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氢-2H-吡喃-3-胺的晶体。在第二类该实施方案中，此类组合物中的活性药物成分包含至少10重量%的(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氢-2H-吡喃-3-胺的晶体。在第三类该实施方案中，此类组合物中的活性药物成分包含至少25重量%的(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氢-2H-吡喃-3-胺的晶体。在第四类该实施方案中，此类组合物中的活性药物成分包含至少50重量%的(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氢-2H-吡喃-3-胺的晶体。
根据本发明的组合物适于制成单位剂型诸如片剂、丸剂、胶囊、粉剂、粒剂、灭菌溶液或悬浮液、计量气溶胶或液态喷剂、滴剂、安瓿、自动注射器或栓剂。组合物意在用于口服、肠胃外、鼻内、舌下或直肠施用，或经吸入或吹入法施用。根据本发明的组合物制剂可以方便地通过现有技术中的已知方法来获得，例如，在Remington’s Pharmaceutical Sciences, 第17版, 1995中描述的方法。
剂量方案根据多种因素选择，包括患者的类型、物种、年龄、体重、性别和医疗状况；待治疗病况的严重性；施用途径；以及患者的肾功能和肝功能。普通熟练的内科医生、兽医、或临床医生可以容易地确定和开出预防、对抗或抑制病情发展所需的有效量药物。
当用于指出的效果时，本发明的口服剂量为约0.01mg/kg体重/天(mg/kg/天)-约100mg/kg/天，优选0.01-10mg/kg/天，且更优选0.1-5.0mg/kg/天。对于口服施用，根据待治疗患者的症状调节剂量，优选提供含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100和500毫克所述活性成分的片剂形式的组合物。药物一般含有约0.01mg-约500mg活性成分，优选约1mg-约200mg活性成分。对于静脉内施用，在恒速输液期间，最优选的剂量为约0.1-约10 mg/kg/分钟。本发明的晶形可以以单次日剂量施用，或将每日总剂量以每天两次、三次或四次的分剂量施用。然而，(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氢-2H-吡喃-3-胺是长效DPP-IV 抑制剂。有利地，本发明的晶形可以以单次周剂量施用。
此外，本发明的晶形可以经由局部使用合适的鼻内媒介物以鼻内形式施用，或者经由使用本领域普通技术人员众所周知的透皮皮肤贴片形式，经透皮途径施用。为了以透皮递送系统形式施用，剂量施用当然将持续整个剂量方案而非间歇施用。
在本发明的方法中，本文所述晶形可以形成活性药物成分，而且一般与根据想要的施用形式适当选择的合适的药物稀释剂、赋形剂或者载体(本文共同称为“载体”材料)混合，并按照常规的药物实践施用，所述施用形式即口服片剂、胶囊、酏剂、糖浆等等。
例如，对于以片剂或胶囊形式的口服施用，活性药物成分可以与口服的、无毒的、药学可接受的惰性载体组合，所述惰性载体有诸如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨醇等等；对于液体形式的口服施用，口服药物成分可以与任何口服的、无毒的、药学可接受的惰性载体组合，所述惰性载体有诸如乙醇、甘油、水等等。此外，当期望或者需要时，混合物中也可以加入合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂。适合的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类(诸如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成树胶(诸如阿拉伯胶、黄芪胶或海藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等等。用在这些剂型中的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等等。崩解剂包括但不限于，淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等等。
已经发现，本发明的化合物I的晶形在水中具有相对高溶解度(约2 mg/ml)，这使它们特别适于制剂制备，尤其是需要相对浓的活性药物成分水溶液的鼻内和静脉内用制剂。
在又进一步方面，本发明提供了治疗和/或预防DP-IV抑制剂适用的临床病况的方法，该方法包括给需要所述预防或治疗的患者施用预防或治疗有效量的上文定义的化合物I的晶形与另一种适用于治疗2型糖尿病、肥胖症和高血压的药剂的组合。
本文所述的化合物可以以互变异构体诸如酮-烯醇互变异构体存在。单一互变异构体以及互变异构体的混合物都包括在结构式I的化合物中。
术语“％对映异构体过量(% enantiomeric excess)”(缩写为“ee”)的意思是％主要对映异构体减去％次要对映异构体。因此，70％对映异构体过量对应于形成85％的一种对映异构体和15％的另一种对映异构体。术语“对映异构体过量”与术语“光学纯度”意义相同。
可以通过以下方法制备组合物I：
中间体1
[(2R,3S)-5-氧代-2-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
步骤A：(1-[甲氧基(甲基)氨基]-1-氧代戊-4-炔-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向惰性化容器中装入N,N-二苯基甘氨酸乙酯 (105.45 kg, 394.5 mol)、四丁基溴化铵 (14 kg, 43.4 mol)、和苯磺酸炔丙酯 (94.45 kg, 481 mol)和随后装入MTBE (750kg)。然后添加碳酸铯(细网目级，390 kg，1197 mol)，并且在50-60℃下将反应搅拌1天。然后将批料冷却至0-5℃并且缓慢添加水(422 kg)。接下来，添加叔丁基甲基醚 (170 kg)，并且将批料浓缩至473-578 L。然后，在低于室温下添加462 kg HCl溶液(在420 kg中的43 kg浓HCl)以达到pH=1-2。搅拌7h之后，pH为1.5，分离有机层并丢弃。
然后将水层冷却至5-10℃，并且缓慢添加28% NaOH水溶液(151 kg)，直至pH为13。然后，在5-10℃添加Boc2O溶液(136 kg，在243 kg叔丁基甲基醚中的624 mol)。然后在室温下将溶液搅拌4h (pH=8)，并且缓慢添加17% NaOH水溶液(126 kg)，随后添加更多的Boc2O溶液(30.7 kg，141 mol，在60 kg 叔丁基甲基醚中)。然后在室温下将溶液搅拌4h (pH=9)，并且缓慢添加17% NaOH水溶液(98 kg) (pH=13)，并且搅拌额外12h (pH-10)，随后添加更多的Boc2O(11 kg，50 mol)。在室温下搅拌4h之后，分离各层(保留水层)并且用3% NaOH水溶液(136 kg)萃取有机相。合并水层并且添加至叔丁基甲基醚 (338 kg)中。然后，添加17%HCl水溶液(362 kg)，直至pH=2。分离各层并且用叔丁基甲基醚 (420 kg)萃取水层。合并的有机相用10%盐水(139 kg)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩至105-158 L。用叔丁基甲基醚继续进行恒定体积蒸馏直至KF=0.4%。
将羰基二咪唑 (90 kg, 548 mol)添加至该溶液，并且在室温下搅拌2h。然后添加(MeO)MeNH2Cl (48 kg, 492 mol)，并且将反应液搅拌6h。然后将批料冷却至0-5 ℃并且添加水(80 kg)。然后用100g晶种接种批料，并且添加水(450 kg)。然后将浆料在0-5 ℃搅拌3h然后过滤。将滤饼在45-60 ℃和真空下干燥2天以得到(1-[甲氧基(甲基)氨基]-1-氧代戊-4-炔-2-基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤B：[1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代戊-4-炔-2-基]氨基甲酸叔丁酯
向惰性化容器中装入二氯甲烷(866 kg)并且冷却至-20℃至-10℃。然后缓慢添加THF中的异丙基氯化镁溶液(2M, 326.1 kg, 669 mol)，然后添加1-溴-2,5-二氟苯 (120.1kg, 622 mol)。在该温度下2h后，缓慢添加另外的THF溶液中的异丙基氯化镁的进料(2M,58.65 kg, 121 mol)，并且将反应液陈化1h。然后，在-20℃至-20℃经2h逐滴添加(1-[甲氧基(甲基)氨基]-1-氧代戊-4-炔-2-基)氨基甲酸叔丁酯 (70.8 kg, 276 mol，在292 kg 二氯甲烷中)的二氯甲烷溶液。然后将混合物温热至室温并搅拌10h。然后在5-10℃下将反应缓慢逆向加至氯化铵水溶液(175.6 kg，在1550kg水中)中而猝灭反应。然后通过添加68 kg浓HCl来将溶液pH调节至约7。然后分离各层并用二氯甲烷(414 kg)萃取水层。然后合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，用活性碳(10 kg)处理，过滤并浓缩至71-141 L。然后实施恒定体积(71-141 L)真空蒸馏(溶剂换成正庚烷)以使产物结晶。然后将浆料冷却至0℃并搅拌2h。过滤浆料并用正庚烷、2-丙醇且然后用水洗涤滤饼。在真空和40-50℃下过夜干燥固体以获得[1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代戊-4-炔-2-基]氨基甲酸叔丁酯。
步骤C：[(1S,2S)-1-(2,5-二氟苯基)-1-羟基戊-4-炔-2-基]氨基甲酸叔丁酯
在氮气吹扫下，向经搅拌容器中加入[1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代戊-4-炔-2-基]氨基甲酸叔丁酯 (35.0 kg, 113 mol)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷 (38.0 kg, 339 mol)、和THF (465 kg)。溶解后，添加氯{[(1R,2R)-(-)-2-氨基-1,2-二苯基乙基](五氟苯基磺酰基)酰胺基}-(对异丙基甲苯)合钌 (II) (410 g, 576 mmol)。用将容器抽真空并回填氮气三次。然后，添加甲酸(26.7 kg, 580 mol)并将反应加热至45℃过夜。
然后在真空下将混合物浓缩至210-280 L且然后添加叔丁基甲基醚(210 kg)。冷却至0-10℃之后，添加0.4% HCl水溶液(52 kg)直至pH=4-6。搅动并分离各层之后，用叔丁基甲基醚(87 kg)再次萃取水相。然后用4% NaHCO3水溶液(291 kg)洗涤合并的有机相，且然后用盐水(216 kg)洗涤。经Na2SO4干燥所得有机相，通过硅胶塞过滤并浓缩至70-105 L。然后，添加叔丁基甲基醚(132 kg)，随后进一步将批料浓缩直至KF=0.1%。接下来，添加DMF(133 kg)并进一步将批料浓缩至70-105 L。所得DMF溶液为165.6 kg，含有19.4% [(1S,2S)-1-(2,5-二氟苯基)-1-羟基戊-4-炔-2-基]氨基甲酸叔丁酯 (8.1/1非对映异构体比率和97.9% ee)。
步骤D：[(1S,2R)-1-(2,5-二氟苯基)-1-羟基戊-4-炔-2-基]氨基甲酸叔丁酯
该化合物通过遵循描述于中间体1，步骤C中的相同方法制备。
步骤E：[(1R,2R)-1-(2,5-二氟苯基)-1-羟基戊-4-炔-2-基]氨基甲酸叔丁酯
该化合物通过遵循描述于中间体1，步骤D中的相同方法制备。
步骤F：[(1R,2S)-1-(2,5-二氟苯基)-1-羟基戊-4-炔-2-基]氨基甲酸叔丁酯
该化合物通过遵循描述于中间体1，步骤E中的相同方法制备。
步骤G：[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将DMF (70 kg)、1-羟基吡咯烷-2,5-二酮 (5.95 kg, 51 mol)、四丁基六氟磷酸铵(5.20 kg, 13 mol)、和NaHCO3 (4.50 kg, 54 mol)添加至165.6 kg [(1S,2S)-1-(2,5-二氟苯基)-1-羟基戊-4-炔-2-基]氨基甲酸叔丁酯溶液(19.4w/w%，在DMF中, 103 mol)中。将所得反应混合物抽真空并用氮气回填三次，并且然后搅拌30-40 min。然后，添加氯(环戊二烯基)双(三苯基膦)合钌 (II) (823 g, 1.13 mol)和三苯基膦 (892 g, 3.40 mol)，并且将反应抽真空吹扫并用氮气回填三次。然后将反应加热至75-85 ℃过夜。为了完成反应，添加额外的氯(环戊二烯基)双(三苯基膦)合钌 (II) (826 g, 1.14 mol)和三苯基膦 (892g, 3.40 mol)，并且在75-85 ℃下将反应加热额外12-16h。
冷却至室温之后，添加水(250 kg)和叔丁基甲基醚(210 kg)。搅动之后，分离各层并且用叔丁基甲基醚 (2 x 150 kg)萃取所得水层。用盐水(4 x 220 kg)洗涤合并的有机相。然后用Na2SO4干燥有机相，过滤并浓缩。使粗产物通过具有叔丁基甲基醚与正庚烷的硅胶塞。然后通过真空蒸馏和加入正庚烷来将所得溶液溶剂换成在正庚烷中的64-128 L浆料。在90-110 ℃下将该浆料加热至溶解。然后经2h-3h将其冷却至0℃-10℃。然后过滤浆料并在40℃-50℃和真空下干燥所得湿滤饼以获得[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯。
步骤H：[(2R,3R)-2-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
该化合物通过遵循描述于中间体1，步骤G中的相同方法制备。
步骤I：[(2S,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
该化合物通过遵循描述于中间体1，步骤H中的相同方法制备。
步骤J：[(2S,3R)-2-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
该化合物通过遵循描述于中间体1，步骤I中的相同方法制备。
步骤K：[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-羟基四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
在经搅拌容器中，向64.0 kg (206 mol) [(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯中添加叔丁基甲基醚 (500 kg)。溶解之后，将溶液冷却至0℃-5℃并添加10M硼烷-二甲基硫醚络合物溶液(39 kg, 515 mol)。在该温度下搅拌1h-3h后，缓慢添加水(35 kg)并在0℃-10℃下将溶液搅拌2h。然后，添加3% NaHCO3水溶液(900 kg)和1% NaOH水溶液(582 kg)。接下来，在0℃-10℃下经1h逐份添加NaBO3•4H2O (115.6 kg,751 mol)。在室温下过夜搅拌反应后，在0℃-10℃下经1h逐份添加额外的NaBO3•4H2O (25.7kg, 167 mol)。然后在室温下将反应液再搅拌6h。
然后用乙酸乙酯(230 kg)萃取反应液并依次用3% NaHCO3水溶液(500 kg)和盐水(376 kg)洗涤所得有机相。用乙酸乙酯(2 x 325 kg)进一步萃取合并的水层。然后在50℃-60℃下用活性碳(14.4 kg)将有机相处理2h。过滤后，然后浓缩有机相并将其溶剂换成正庚烷以形成结晶浆料。然后过滤该浆料并用正庚烷洗涤滤饼。然后在50℃-60℃下将该湿滤饼溶解于乙酸乙酯(99 kg)中。然后添加正庚烷(251 kg)并将批料冷却至0℃。然后过滤所得浆料并用正庚烷洗涤滤饼。然后在40℃-50℃和真空下干燥固体以获得[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-羟基四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯。
步骤L：[(2R,3R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-羟基四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
该化合物通过遵循描述于中间体1，步骤K中的相同方法制备。
步骤M：[(2S,3R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-羟基四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
该化合物通过遵循描述于中间体1，步骤L中的相同方法制备。
步骤N：[(2S,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-羟基四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
该化合物通过遵循描述于中间体1，步骤M中的相同方法制备。
步骤O：[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-氧代四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
在经搅拌容器中，向46.8 kg (142 mol) [(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-羟基四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯中添加乙腈(150 kg)、乙酸(50 kg)和水(25 kg)。在室温下溶解后，将溶液冷却至0℃并在氮气下添加在水(50 kg)中的RuCl3•3H2O (250 g, 956mmol)。然后，在氮气下分六份每1.5h添加NaBrO3 (11.7 kg, 77.5 mol)。在0℃下搅拌6h后，在0℃下经30min添加2-丙醇(31 kg)。然后，在该温度下经5h添加水(720 kg)。过夜搅拌所得浆料，过滤并用水洗涤滤饼。然后在真空和40℃-60℃下干燥固体以获得[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-氧代四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯。
中间体2
2-(甲基磺酰基)-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-鎓苯磺酸盐
步骤A：(3Z)-3-[(二甲基氨基)亚甲基]-4-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
用在THF (472 kg)中的DMF-DMA (103 kg, 864 mol)处理在THF (133 kg)中的3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (53.4 kg, 288 mol)溶液并在65℃-70℃和氮气下加热20h。冷却溶液，在减压下蒸发并在蒸馏下将溶剂换成环己烷。然后过滤所得浆料，用环己烷且然后用水洗涤滤饼。在真空和35℃-40℃下干燥固体以获得(3Z)-3-[(二甲基氨基)亚甲基]-4-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤B：6a-羟基-3a,4,6,6a-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酸叔丁酯
在35℃-45℃下，经2h经由逐滴添加向 (3Z)-3-[(二甲基氨基)亚甲基]-4-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (58.2 kg, 242 mol)在甲苯(251 kg)中的溶液中添加水合肼(14.6 kg,290 mol)。然后在该温度下将混合物搅拌10h。然后将批料冷却至0℃-10℃并将浆料搅拌6h。然后过滤该浆料并用正庚烷洗涤滤饼。然后在真空和35℃-50℃下过夜干燥固体以获得6a-羟基-3a,4,6,6a-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酸叔丁酯。
步骤C：4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酸叔丁酯
在0℃下，经2h向6a-羟基-3a,4,6,6a-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酸叔丁酯(47.0 kg, 207 mol)在二氯甲烷(669 kg)中的溶液中逐滴添加甲苯-4-磺酸一水合物(3.7 kg, 20 mol，在38 kg MeOH中)的甲醇溶液。然后在该温度下将反应液陈化4h。然后，添加5% NaHCO3水溶液(91 kg)并在室温下搅拌30 min。然后分离各层并用二氯甲烷(312kg)萃取水层。用5% 盐水(190 kg，然后483 kg)洗涤合并的有机相，用活性碳(2.7 kg)处理并过滤。用Na2SO4干燥所得有机相，过滤并浓缩至71L-118L。然后添加正庚烷(238 kg)并将批料进一步浓缩至188L-235L。将浆料冷却至10℃-20℃，过滤并用正庚烷洗涤滤饼。在真空和40℃-50℃下过夜干燥固体以获得4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酸叔丁酯。
步骤D：2-(甲基磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-甲酸叔丁酯
将在2-甲基四氢呋喃 (384 mg)中的4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酸叔丁酯(30.0 kg, 143 mol)溶液抽真空吹扫并用氮气回填三次。然后，添加三乙胺 (25.0 kg,247 mol)并将批料冷却至-10℃-5℃。然后，经2h缓慢添加甲磺酰氯(21.4 kg,187mol)。在室温下搅拌1h后，在5℃-15℃下逐滴添加水(150 kg)。随后添加1N HCl溶液直至pH为7。分离所得层并用2-甲基四氢呋喃 (106 kg)萃取水层。用饱和盐水(2 x 150 kg)洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至60L-90L。
将所得粗产物溶解于2-甲基四氢呋喃 (381 kg)中并加入在THF中的叔丁醇钾(805 g，在6.6 kg THF中)溶液。在室温和氮气下搅拌1h后，添加更多的在THF中的叔丁醇钾(329 g，在3.0 kg THF中)并搅拌1h。解析分析表明2-(甲基磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-甲酸叔丁酯是主要位置异构体，因此然后添加饱和盐水(154 kg)。简单搅动后，分离各层并用饱和盐水(2 x 155 kg)洗涤有机相。然后用2-甲基四氢呋喃 (103 kg)萃取合并的废水层。用活性碳(8.75 kg)处理合并的有机相，过滤并用Na2SO4干燥。然后将该部分过滤并浓缩至60L-90L。然后在40℃-50℃下加热该浆料以溶解固体并添加正庚烷(34kg)。冷却至室温持续2h-4h后，添加正庚烷(156 kg)并然后在0℃-5℃下将浆料陈化2h-4h。过滤浆料并用正庚烷洗涤滤饼。在真空和45℃-55℃下干燥固体以获得2-(甲基磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-甲酸叔丁酯。
步骤E：1-(甲基磺酰基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酸叔丁酯
该化合物通过遵循描述于中间体1，步骤D中的相同方法制备。
步骤F：2-(甲基磺酰基)-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-鎓苯磺酸盐
向在乙酸异丙酯(289 kg)中的2-(甲基磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-甲酸叔丁酯 (32.1 kg, 111 mol)的溶液中添加苯磺酸(35.35 kg, 223 mol)。在室温下将反应液搅拌3天且然后冷却至0℃-10℃并再搅拌1h。过滤所得浆料并用乙酸异丙酯洗涤滤饼。在真空和室温下过夜干燥固体以获得2-(甲基磺酰基)-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-鎓苯磺酸盐。
(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡 唑-5(4H)-基]四氢-2H-吡喃-3-胺
(I)
步骤A：{(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4- c]吡唑-5(4H)-基]四氢-2H-吡喃-3-基}氨基甲酸叔丁酯
向容器中加入N,N-二甲基乙酰胺 (520.6 kg)、2-(甲基磺酰基)-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-鎓苯磺酸盐 (中间体 2, 30.0 kg, 86.8 mol)、和[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-氧代四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯 (中间体 1, 31.2 kg, 95.3 mol)。在室温下溶解后，将溶液冷却至0℃-10℃并分四等份每40min添加三乙酰氧基硼氢化钠(24kg,113 mol)。然后将反应液温热至室温并再搅拌5h。然后将溶液冷却至5℃-15℃并经1h-2h添加水(672 kg)。过滤所得浆料并依次用N,N-二甲基乙酰胺、水(两次)且然后正庚烷洗涤滤饼。然后在真空和40℃-60℃下干燥固体以获得{(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氢-2H-吡喃-3-基}氨基甲酸叔丁酯。
步骤B：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3, 4-c]吡唑-5(4H)-基]四氢-2H-吡喃-3-胺
在氮气下将苯磺酸(32.95 kg,271 mol)溶解于二氯甲烷(1020 kg)中。然后，添加880g水以使得溶液KF为0.2%。接下来，经30 min分三等份添加{(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氢-2H-吡喃-3-基}氨基甲酸叔丁酯 (38.4 kg, 100 mol)。然后在室温下过夜陈化反应液。接下来，经1h添加水(733kg)并将反应液快速搅拌1h。然后分离各层，丢弃所得有机层。向水层中加入二氯甲烷(510kg)，随后加入三乙胺(22.4 kg, 592 mol)。搅动后，分离各层并用二氯甲烷(510 kg)萃取水层。用7% NaHCO3水溶液(2 x 410 kg)和5%盐水(386 kg)洗涤合并的有机相。然后用Na2SO4干燥有机相，过滤并用活性碳(6.2 kg C-941)处理。过滤掉碳并在真空下将滤液浓缩至154L-193L。然后将该溶液温热至30℃-35℃以溶解固体(可添加额外二氯甲烷以溶解固体)。接下来，添加乙酸异丙酯(338 kg)并在室温下将溶液搅拌1.5h。然后，将正庚烷(159kg)逐滴加入容器并搅拌3h。然后过滤该浆料并用正庚烷洗涤滤饼。然后通过以下方式再次将该湿滤饼重结晶：将其溶解于二氯甲烷中并如前所述添加乙酸异丙酯和正庚烷，过滤并用正庚烷洗涤。然后在真空和40℃-50℃下过夜干燥固体以获得(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氢-2H-吡喃-3-胺的晶体，用冷2:1 EtOAc/己烷洗涤以获得作为灰白色固体的标题化合物。
晶形I
通过在乙酸乙酯中使化合物I的无定形游离碱直接结晶来产生晶形I。下文显示XRPD、ssNMR、DSC、TGA 和IR的表征结果。
晶形II
通过在室温下在1:1的乙酸异丙酯和庚烷中使晶形I重结晶来产生晶形II。使用XRPD、ssNMR、DSC、TGA 和IR表征晶形II。晶形II至晶形I的转化缓慢但可在所有使用50-50晶种的转换实验中观察到，包含DCM-庚烷，25℃，经2天；IPAc，25℃，经17h；IPAc，60℃，经1天；H2O，60℃，经2周零3天；NMP-水1-1，35℃经3天。晶形I与晶形II之间的关系是对映性的，且在高于13℃时晶形I是最稳定相。
晶形III
通过将晶形I溶解于MeOH中并蒸发溶剂、随后加热至140℃并恒温10min来产生晶形III。该相相对于晶形I和晶形II亚稳定且其表征受限于可用样品的量。通过XRPD和DSC分析晶形III。
晶形IV
通过在1:1 THF-水中溶解晶形I并蒸发溶剂来产生晶形IV。无水晶形IV相对于晶形I和晶形II亚稳定且因此其表征受限于可用样品的量。使用XRPD、DSC和TGA分析晶形IV。
X-射线粉末衍射
X-射线粉末衍射研究广泛用于表征分子结构、结晶度、和多晶现象。在具有PW3040/60控制台的Philips Analytical X’Pert PRO X-射线衍射系统上生成化合物I的晶形的固相的X-射线粉末衍射图。PW3373/00 陶瓷铜 LEF X-射线管K-α射线作为放射源。衍射峰位置用硅(内标)作为参考，硅具有28.443度的2θ值。在环境条件下分析实验。
本文所述的晶形的相纯度为至少约5%的具有上述X-射线粉末衍射和DSC物理特征的晶形。在一个实施方案中，相纯度是至少约10%的具有上述固态物理特征的晶形。在第二个实施方案中，相纯度是至少约25%的具有上述固态物理特征的晶形。在第三个实施方案中，相纯度是至少约50%的具有上述固态物理特征的晶形。在第四个实施方案中，相纯度是至少约75%的具有上述固态物理特征的晶形。在第五个实施方案中，相纯度是至少约90%的具有上述固态物理特征的晶形。在第六个实施方案中，本发明的晶形基本上全部是具有上述固态物理特征的相纯度晶形。术语“相纯度”意指特定晶形相对于特定晶形的固态纯度，如通过本申请中所述的固态物理方法所测定。
图1是化合物I的晶形I的具有表1中所列的选定晶格间距的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
表1. XRPD: 化合物I的晶形I
(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氢-2H-吡喃-3-胺的晶体(晶形I)的特征在于在其X-射线粉末衍射图中具有至少四个选自以下的峰：10.3 + 0.1 2θ、12.7 + 0.1 2θ、14.6 + 0.1 2θ、16.1 + 0.1 2θ、17.8 + 0.1 2θ、19.2 + 0.1 2θ、22.2 + 0.1 2θ、24.1 + 0.1 2θ 和26.9 + 0.1 2θ。晶形1的特征在于在其X-射线粉末衍射图中具有以下四个峰：17.8 + 0.1 2θ、19.2 + 0.1 2θ、22.2 + 0.1 2θ 和24.1 + 0.1 2θ。晶形1的特征可在于在图3的其X-射线粉末衍射图中具有以下四个峰。
图6是化合物I的晶形II的具有表2中所列的选定晶格间距的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
表2. X-射线粉末衍射： 化合物I的晶形II
(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氢-2H-吡喃-3-胺的晶体(晶形II)的特征在于在其X-射线粉末衍射图中具有至少四个选自以下的峰：7.5 + 0.1 2θ、15.0 + 0.1 2θ、16.2 + 0.1 2θ、20.9 + 0.1 2θ、22.0 + 0.1 2θ、27.0 + 0.1 2θ、27.6 + 0.1 2θ、33.3 + 0.1 2θ。晶形II的特征在于在其X-射线粉末衍射图中具有以下四个峰：20.9 + 0.1 2θ、22.0 + 0.1 2θ、27.0 + 0.1 2θ和27.6 + 0.1 2θ。晶形II的特征可在于在图6的X-射线粉末衍射图。
图11是化合物I的晶形III的具有表3中所列的选定晶格间距的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
表3. X-射线粉末衍射： 化合物I的晶形III
(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氢-2H-吡喃-3-胺的晶体(晶形III)的特征在于在其X-射线粉末衍射图中具有至少四个选自以下的峰：14.5 + 0.1 2θ、15.9 + 0.1 2θ、17.3 + 0.1 2θ、18.7 + 0.12θ、19.5 + 0.1 2θ、19.5 + 0.1 2θ、21.2 + 0.1 2θ、22.0 + 0.1 2θ 和23.2 + 0.1 2θ。晶形III的特征可在于在其X-射线粉末衍射图中具有以下四个峰：19.5 + 0.1 2θ、21.2 +0.1 2θ、22.0 + 0.1 2θ 和23.2 + 0.1 2θ。晶形III的特征可在于在图11中的X-射线粉末衍射图。
图14是化合物I的晶形IV的具有表4中所列的选定晶格间距的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
表4. X-射线粉末衍射： 化合物I的无水晶形IV
(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氢-2H-吡喃-3-胺的晶体(晶形IV)的特征可在于在其X-射线粉末衍射图中具有至少四个选自以下的峰：8.1 + 0.1 2θ、10.6 + 0.1 2θ、16.0 + 0.1 2θ、16.9 + 0.12θ、19.5 + 0.1 2θ、21.3 + 0.1 2θ、23.3 + 0.1 2θ 和25.4 + 0.1 2θ。晶形IV的特征可在于在其X-射线粉末衍射图中具有以下四个峰：16.9 + 0.1 2θ、19.5 + 0.1 2θ、21.3 + 0.12θ和23.3 + 0.1 2θ。晶形IV的特征可在于在图14中的X-射线粉末衍射图谱。
ssNMR谱
在使用Bruker 4 mm H/F/X BB双共振CPMAS探针的Bruker AV400 NMR光谱仪上记录固态碳-13核磁共振谱。利用10 kHz下的质子/碳-13可变振幅交叉极化(VACP)以3 ms的接触时间来收集光谱。用于获取数据的其他实验参数是100 kHz的质子90度脉冲、100 kHz下的SPINAL64去耦、5s的脉冲迟延和1024次扫描的信号平均值。将魔角旋转(MAS)速率设定为10kHz。在傅立叶变换之前对光谱施加10 Hz的洛伦兹谱线增宽(Lorentzian linebroadening)。化学位移以TMS为标度作出报告，用甘氨酸的羰基碳(176.70 ppm.)作为第二参照。
晶形I的特征可进一步在于图4的核磁共振(NMR)谱。图4是化合物I的晶形I的具有表5中所列的选定峰的ssNMR谱。
表5. 化合物I的晶形I的选定的ssNMR峰
晶形II的特征可进一步在于图9的核磁共振(NMR)谱。图9是化合物I的晶形II的具有表6中所列的选定峰的ssNMR谱。
表6. 化合物I的晶形II的选定的ssNMR峰
IR谱
使用衰减全反射法(ATR)获得红外谱。将样品直接置于ATR-FTIR采样装置上并使用Nicolet Nexus 670 FTIR光谱仪记录红外谱。
图5是化合物I的晶形I的IR谱。晶形I的特征可进一步在于图5的IR谱。
图10是化合物I的晶形II的IR谱。晶形II的特征可进一步在于图10的IR谱。
除上述X-射线粉末衍射图以外，借助其差示扫描量热法(DSC)曲线和它们的热重分析(TGA)曲线进一步表征本发明化合物I的晶形。
DSC
差示扫描量热法数据使用TA Instruments DSC 2910或DSC2000来获得。将称量过的重量为2-6 mg的样品放入盘中且盖住。盘接着被盖住放入热量计样品室中的样品位置。将一个空盘放在参照位置。关闭热量计样品室，将氮气流通入样品室中。加热程序设定为以10℃/min速率来加热样品至约250℃的温度。使用Universal Analysis 2000 Version 3.9A分析数据。在观察到热事件的温度范围以上和以下的基线温度点之间将热事件积分。报告的数据是起始温度、峰值温度和焓。
晶形I的特征可进一步在于图3的差示扫描量热法(DSC)曲线。晶形II的特征可进一步在于图8的差示扫描量热法(DSC)曲线。晶形III的特征可进一步在于图13的差示扫描量热法(DSC)曲线。晶形IV的特征可进一步在于图16的差示扫描量热法(DSC)曲线。
TGA
使用Perkin Elmer型号TGA 7获取热重分析数据。在氮气流下，并且加热速率为10℃/min下进行试验，加热到最高温度为大约250℃。自动配衡平衡后，将5～20mg样品加入到铂盘中，使加热炉温度上升，加热程序开始。由仪器自动收集重量/温度数据。通过选择仪器软件中的ΔY函数，和选择要计算重量损失的温度之间的温度，进行结果分析。记录重量损失，直至分解/蒸发开始。晶形I的特征可进一步在于图2的热重分析(TGA)曲线。晶形II的特征可进一步在于图7的热重分析(TGA)曲线。晶形III的特征可进一步在于图12的热重分析(TGA)曲线。晶形IV的特征可进一步在于图15的热重分析(TGA)曲线。
根据上述方法通过DSC和TGA分析晶形I的代表性样品。晶形I显示一条吸热曲线(通过高温载物台显微镜证实的晶形I的熔化)，其中T开始=173.48℃，T峰=175.32℃，且ΔH =82.28 J/g (图3)。热重分析表现出在室温与晶形I的熔点之间的不显著的重量损失(图2)。
根据上述方法通过DSC(图8)和TGA(图7)分析晶形II的代表性样品。DSC曲线中的第一吸热曲线与晶形II的熔化有关，其中T开始=144.75℃，T峰=147.59℃，且ΔH = 23.41 J/g(图11)。第一吸热曲线是在约150℃下产生晶形I的重结晶事件且最终在T开始=170.18℃、T峰=172.95℃和ΔH = 57.45 J/g下晶形I发生熔化之后获得。TG分析表现出在室温与晶形I熔化之间的最小重量损失(捕获的溶剂)。
晶形III的DSC(图13)显示与晶形III的熔化有关的一条吸热曲线，其中T开始=164.30℃，T峰=169.38℃，且ΔH = 23.41 J/g。热重分析(图12)显示在初始材料中具有约1%w/w残余溶剂，通过在140℃下加热并保持10 min去除该残余溶剂。
晶形IV的DSC(图16)显示与晶形IV的熔化有关的一条吸热曲线，其中T开始=171.25℃，T峰=172.30℃，且ΔH = 84.64 J/g。使用TGA观察到直至熔化时具有小于1%的重量损失(图15)。

Claims (20)

1.化合物I (2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氢-2H-吡喃-3-胺的晶体：
(I)。
2.权利要求1的(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氢-2H-吡喃-3-胺的晶体(晶形I)，其特征在于在其X-射线粉末衍射图中具有至少四个选自以下的峰：10.3 + 0.1 2θ、12.7 + 0.1 2θ、14.6 + 0.1 2θ、16.1 + 0.1 2θ、17.8 + 0.1 2θ、19.2 + 0.1 2θ、22.2 + 0.1 2θ、24.1 + 0.1 2θ和26.9 +0.1 2θ。
3.权利要求2的晶形，其特征在于在其X-射线粉末衍射图中具有以下四个峰：17.8 +0.1 2θ、19.2 + 0.1 2θ、22.2 + 0.1 2θ和24.1 + 0.1 2θ。
4.权利要求2-3中任一项的晶形，其特征进一步在于图3的差示扫描量热法(DSC)曲线或其特征进一步在于图2的热重分析(TGA)曲线。
5.权利要求2-4中任一项的晶形，其特征进一步在于图4的核磁共振(NMR)谱或其特征进一步在于图5的IR谱。
6.权利要求1的(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氢-2H-吡喃-3-胺的晶体(晶形II)，其特征在于在其X-射线粉末衍射图中具有至少四个选自以下的峰：7.5 + 0.1 2θ、15.0 + 0.1 2θ、16.2 + 0.1 2θ、20.9 + 0.1 2θ、22.0 + 0.1 2θ、27.0 + 0.1 2θ、27.6 + 0.1 2θ、33.3 + 0.1 2θ。
7.权利要求6的晶形，其特征在于在其X-射线粉末衍射图中具有以下四个峰：20.9 +0.1 2θ、22.0 + 0.1 2θ、27.0 + 0.1 2θ 和27.6 + 0.1 2θ。
8.权利要求6-7中任一项的晶形，其特征进一步在于图8的差示扫描量热法(DSC)曲线或其特征进一步在于图7的热重分析(TGA)曲线。
9.权利要求6-8中任一项的晶形，其特征进一步在于图9的核磁共振(NMR)谱或其特征进一步在于图10的IR谱。
10.权利要求1的(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氢-2H-吡喃-3-胺的晶体(晶形III)，其特征在于在其X-射线粉末衍射图中具有至少四个选自以下的峰：14.5 + 0.1 2θ、15.9 + 0.1 2θ、17.3 + 0.1 2θ、18.7 + 0.1 2θ、19.5 + 0.1 2θ、19.5 + 0.1 2θ、21.2 + 0.1 2θ、22.0 + 0.1 2θ和23.2+ 0.1 2θ。
11.权利要求10的晶形，其特征在于在其X-射线粉末衍射图中具有以下四个峰：19.5 +0.1 2θ、21.2 + 0.1 2θ、22.0 + 0.1 2θ和23.2 + 0.1 2θ。
12.权利要求10-11中任一项的晶形，其特征进一步在于图13的差示扫描量热法(DSC)曲线或其特征进一步在于图12的热重分析(TGA)曲线。
13.权利要求1的(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氢-2H-吡喃-3-胺的晶体(晶形IV)，其特征在于在其X-射线粉末衍射图中具有至少四个选自以下的峰：8.1 + 0.1 2θ、10.6 + 0.1 2θ、16.0 + 0.1 2θ、16.9 + 0.1 2θ、19.5 + 0.1 2θ、21.3 + 0.1 2θ、23.3 + 0.1 2θ和25.4 + 0.1 2θ。
14.权利要求13的晶形，其特征在于在其X-射线粉末衍射图中具有以下四个峰：16.9 +0.1 2θ、19.5 + 0.1 2θ、21.3 + 0.1 2θ和23.3 + 0.1 2θ。
15.权利要求13-14中任一项的晶形，其特征进一步在于图16的差示扫描量热法(DSC)曲线或其特征进一步在于图15的热重分析(TGA)曲线。
16.治疗2型糖尿病的方法，其包括向需要此类治疗的哺乳动物施用治疗有效量的根据权利要求1的晶形。
17.根据权利要求1的晶形作为活性成分在制备用于治疗哺乳动物中的2型糖尿病的药物中的用途。
18.药物组合物，其包含含有权利要求1-15中任一项的(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氢-2H-吡喃-3-胺的晶体的原料药和药学可接受的载体。
19.权利要求18的药物组合物，其中所述原料药中存在至少50重量%的所述晶形。
20.权利要求18的药物组合物，其中所述原料药中存在至少5重量%的所述晶形。
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