CN111793071A - 奥格列汀的合成工艺 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种制备奥格列汀及中间体的方法。在制备奥格列汀关键中间体化合物4的方法中，加入pKa值为3.5～5之间的弱酸，有效抑制副产物的产生，使中间体化合物4的产率非常高，最终大大提高了奥格列汀的收率。

Description

奥格列汀的合成工艺

技术领域

本发明属于有机化合物合成工艺技术领域，具体涉及化合物奥格列汀的制备方法。

背景技术

Omarigliptin(奥格列汀)是一种超长效DPP-4抑制剂，每周口服一次，可产生持续的DPP-4抑制作用。它具有全新的降血糖机制，同时具有不增加体重、不会引起低血糖反应、不会引起水肿等优越性。

奥格列汀的结构式如式1所示，下文为描述方便，简称为化合物1：

目前化合物1的合成工艺，文献1(J.Med.Chem.,2014,57(8))公开的合成路线如下：

该文献公开的工艺收率比较低，根据文献1记载的数据计算，第一步的化合物4合成步骤产率≤84％，第二步脱保护基得到化合物1的步骤的产率为81％，因此，以化合物2作为原料制备得到化合物1的综合产率计算值为68％。而本发明的发明人多次重复文献1的实验后发现，以原料化合物2计算，上述反应的综合摩尔收率一般在40-58％之间。如此低的产率，严重浪费了合成难度极高的化合物2，导致实际的生产成本较高。

专利2(CN106674227A)公开了一种奥格列汀新的制备方法，其中，在化合物II(对应文献1化合物3)与化合物III(对应文献1化合物2)反应步骤中(相当于文献1的第一步)，加入路易斯酸和醋酸硼氢化钠。该专利认为加入路易斯酸操作简单安全，反应时间短，副产物少。根据该专利公开的信息，中间体I(相当于文献1的化合物4)合成步骤的收率为75-82％，奥格列汀合成(脱保护)步骤的收率为68.8-70.9％，综合收率同样在51％～58％之间(这与本发明的发明人重复文献1的综合收率相比相当)，与文献1相比，其收率并未提升。

此外，专利2(CN106674227A)中优选的所谓路易斯酸为原甲酸三乙酯、无水氯化锌、甲磺酸。其中，甲磺酸属于强有机酸，并非传统意义上的路易斯酸。因此事实上，路易斯酸和强酸都无法解决文献1反应收率低，合成成本居高不下的问题。

基于以上问题，仍然需要开发新的，高产率的合成奥格列汀的方法。

发明内容

本发明的第一个方面是提供一种制备奥格列汀中间体化合物

(以下简称“化合物4”)的方法。

根据本发明，所述制备奥格列汀中间体化合物4的方法包括：在含有化合物2、化合物3和溶剂1的反应体系中，在还原剂和弱酸存在的条件下，反应得到中间体化合物4。如下反应式所示：

根据本发明，所述还原剂为硼烷类还原剂，优选为硼氢化钠，三乙酰基硼氢化钠，氰基硼氢化钠。

根据本发明，所述溶剂1为非质子性溶剂，可以为C₁-C₆卤代烃类溶剂、C₁-C₄腈类溶剂、C₁-C₆酰胺类溶剂、C₁-C₄亚砜类溶剂、C₁-C₆醇类溶剂、1,4-二氧六环、NMP、苯、甲苯中的一种或多种的混合，优选二氯甲烷、DMA、DMF、NMP、甲醇、乙醇、丙醇、甲苯和乙腈中的一种或多种的混合。

根据本发明，所述弱酸为pKa值为3.5～5的酸。所述弱酸可以为一元酸或二元酸或多元酸。所述弱酸可以是有机酸或无机酸，例如：马来酸，酒石酸，苯甲酸，乙酸，丙酸，丁酸，磷酸，磷酸二氢盐(例如：磷酸二氢钠，磷酸二氢钾等)。在本发明的一些实施方式中，所述酸为乙酸或丙酸。

根据本发明，溶剂1的用量以能溶解反应物为准，溶剂1与化合物2的体积质量比为1mL/g～200mL/g，优选为10mL/g～100mL/g，例如可以为10mL/g～50mL/g。

根据本发明，所述弱酸与化合物2的体积质量比为0.5mL/g～10mL/g，优选为1mL/g～7mL/g，例如可以为1mL/g～3mL/g。

根据本发明，所述还原剂与化合物2的摩尔比为(1～5):1，优选为(1～2):1，例如可以为(1.2-1.5):1。

根据本发明，只要控制所述反应在整个过程中不超过30℃即可。在本发明的一些实施方式中，所述反应的反应温度为-20℃～30℃。在本发明的一个实施方式中，所述反应的温度为-20℃～-10℃。

所述反应的进程可以采用本领域常规监测方法进行监控，例如TLC、HPLC等，一般以化合物2反应完为终点。所述反应的时间可以为1-24小时。

本发明的发明人研究发现，弱酸存在能有效抑制所述反应中副产物的产生，提高中间体化合物4的产率，最终大幅度提高奥格列汀的收率。发明人从所述反应的TLC(薄层层析)点板结果看，相对于没有加入弱酸的反应结果，本发明的反应结果中特定的杂质点明显减少甚至消失。所述杂质点是在后续脱保护基合成奥格列汀时都始终存在的，即无法再转化为奥格列汀的物质。因此，在中间体化合物4的制备中加入的弱酸，抑制了该步骤中副产物杂质产生，不仅大幅度提高了化合物4的制备产率，并能最终大幅提高奥格列汀的收率。

由于本发明所述反应的副产物减少，化合物4收率大幅提高，使得化合物4的后处理也极大简化。所述反应完成后，向反应体系中加入水或氨水，析出固体化合物4，即可被用于后续的奥格列汀制备。

本发明的第二个方面是提供一种制备奥格列汀的方法。

根据本发明，所述制备奥格列汀的方法包括，将通过本发明第一个方面所述方法制备得到的化合物4与脱保护酸反应，制备得到奥格列汀。

根据本发明，所述脱保护酸是用于脱除化合物4的氨基保护基的酸，可选用本领域已知的各种强酸，例如硫酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸、HCl、三氟乙酸等，或者所述两种或两种以上强酸的组合。

在本发明的一种实施方式中，所述奥格列汀的制备方法包括，在含有化合物4和溶剂2的反应体系中，在脱保护酸存在的条件下进行反应，反应完毕中和过量酸，分离得到奥格列汀。

所述中和过量酸是用碱或碱性物质中和过量酸。所述碱或碱性物质，包括公知的能用于中和酸的碱或具有碱性能用于调节pH值的物质。所述碱包括无机碱或有机碱，例如氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、氨或胺类化合物等。所述碱优选为氢氧化碱金属盐、氢氧化碱土金属盐、碱金属的碳酸盐、碱土金属的碳酸盐、碱金属的碳酸氢盐、碱土金属的碳酸氢盐、或氨水。

所述溶剂2选自水、C₁-C₆卤代烃类溶剂、C₁-C₄腈类溶剂、C₁-C₆酰胺类溶剂、C₁-C₆酯类溶剂、C₁-C₆醇类溶剂等溶剂的一种或多种的混合；优选C₁-C₆卤代烃类溶剂、C₁-C₆酰胺类溶剂、C₁-C₆酯类溶剂、C₁-C₆醇类溶剂或水的一种或多种的混合；特别优选二氯甲烷，三氯甲烷，乙酸乙酯，DMA，DMF，甲醇，乙醇，水的一种或多种混合。

本发明第三个方面是提供一种制备奥格列汀的方法。

根据本发明，所述制备奥格列汀的方法包括：

步骤1：在含有化合物2、化合物3和溶剂1的反应体系中，在还原剂和弱酸存在的条件下，制备得到中间体化合物4；

步骤2：将步骤1制备得到的化合物4和溶剂2形成反应体系，在脱保护酸存在的条件下反应，反应完毕加碱中和过量酸，分离得到奥格列汀。

反应式如下：

根据本发明，所述步骤1与本发明第一个方面所述的化合物4的制备方法相同；溶剂1、还原剂和弱酸的定义如本发明第一个方面所述。所述步骤2与本发明第二个方面所述的奥格列汀制备方法相同；溶剂2、脱保护酸和碱的定义如本发明第二个方面所述。

有益效果

本发明的发明人发现，在化合物2和化合物3合成化合物4的反应中加入弱酸而不是路易斯酸或强酸，中间体化合物4合成过程中副产物的生成被极大降低，从而提高化合物4的合成产率，推测可能是弱酸的加入抑制了副产物的产生。不同于专利2(CN106674227A)中使用的强酸甲磺酸，本发明的发明人研究发现，强酸无法抑制副产物的生产，相反还会破坏金属还原剂，这可能是专利2中使用甲磺酸产率很低的原因。本发明使用弱酸，抑制副产物的生成，极大的提高了工艺收率，简化了反应条件和后处理，降低了生产成本。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明做进一步描述。需要说明的是，实施例不能作为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员理解，任何在本发明基础上所作的改进和变化都在本发明的保护范围之内。

以下实施例所用的常规化学试剂均可商购获得。

解释：

DMA：N,N-二甲基乙酰胺

NMP：N-甲基吡咯烷酮

DMF：N,N-二甲基甲酰胺

实施例1：

取8.25g化合物2、9.8克化合物3、120毫升DMA和40毫升乙酸，冰盐浴冷却至-15℃，然后缓慢加入6.9克的三乙酰基硼氢化钠，反应完毕后，加入200毫升水，搅拌后过滤析出的固体，干燥得到11.74克化合物4。

反应容器中加入190毫升二氯甲烷和9.05克苯磺酸，搅拌下分批次加入11.7克化合物4，反应完毕后，加入190毫升水，弃去有机相，水相中加入100毫升二氯甲烷，然后慢慢加入碳酸氢钠10.3克，分出二氯甲烷相，水相再用二氯甲烷萃取一次，合并二氯甲烷，浓缩后加入乙酸乙酯结晶，过滤干燥得到最终奥格列汀成品7.52克，纯度大于99.0％，高分辨MS：m/z＝399.1298(M+1)。

实施例2：

取8.25g化合物2、9.8克化合物3、120毫升DMA和40毫升丙酸，冰盐浴冷却至-15℃，然后缓慢加入6.9克的三乙酰基硼氢化钠，反应完毕后，加入200毫升水，搅拌后过滤析出的固体，干燥得到11.42克化合物4。

反应容器中加入180毫升二氯甲烷和8.54克苯磺酸，搅拌下分批次加入11.42克化合物4，反应完毕后，加入180毫升水，弃去有机相，水相中加入100毫升二氯甲烷，然后慢慢加入碳酸氢钠9.7克，分出二氯甲烷相，水相再用二氯甲烷萃取一次，合并二氯甲烷，浓缩后加入乙酸乙酯结晶，过滤干燥得到最终奥格列汀成品7.17克，纯度大于99.0％，高分辨MS：m/z＝399.1298(M+1)。

实施例3：

取8.25g化合物2、9.8克化合物3、120毫升DMA和40毫升乙酸，冰盐浴冷却至-15℃，然后缓慢加入1.3克的硼氢化钠，反应完毕后，加入200毫升水，搅拌后过滤析出的固体，干燥得到11.43克化合物4。

反应容器中加入190毫升二氯甲烷和8.8克苯磺酸，搅拌下分批次加入11.43克化合物4，反应完毕后，加入190毫升水，弃去有机相，水相中加入100毫升二氯甲烷，然后慢慢加入碳酸氢钠10.0克，分出二氯甲烷相，水相再用二氯甲烷萃取一次，合并二氯甲烷，浓缩后加入乙酸乙酯结晶，过滤干燥得到最终奥格列汀成品7.24克，纯度大于99.0％，高分辨MS：m/z＝399.1298(M+1)。

实施例4：

取8.25g化合物2、9.8克化合物3、120毫升DMA和40毫升乙酸，冰盐浴冷却至-15℃，然后缓慢加入6.9克的三乙酰基硼氢化钠，反应完毕后，加入200毫升水，搅拌后过滤析出的固体，干燥得到11.73克化合物4。

反应容器中加入11.73克化合物4，435毫升DMA，47毫升水，然后缓慢加入13.8毫升浓硫酸和23.7毫升水的混合溶液，继续搅拌过夜至反应完毕，氨水调节至碱性，过滤析出的固体，固体用200毫升二氯甲烷溶解，浓缩大概70％后加入乙酸乙酯结晶，过滤干燥得到最终奥格列汀成品7.54克，纯度大于99.0％，高分辨MS：m/z＝399.1298(M+1)。

对比例1

取8.25g化合物2、9.8克化合物3、120毫升DMA，冰盐浴冷却至-15℃，然后缓慢加入6.9克的三乙酰基硼氢化钠，反应完毕后，加入200毫升水，搅拌后过滤析出的固体，干燥得到9.9克化合物4。

反应容器中加入175毫升二氯甲烷和8.37克苯磺酸，搅拌下分批次加入9.9克化合物4，反应完毕后，加入175毫升水，弃去有机相，水相中加入90毫升二氯甲烷，然后慢慢加入碳酸氢钠9.5克，分出二氯甲烷相，水相再用二氯甲烷萃取一次，合并二氯甲烷，浓缩后加入乙酸乙酯结晶，过滤干燥得到最终奥格列汀成品5.8克，纯度大于99.0％。

实施例1-4、对比例1以及文献1结果计算的汇总表

注明：

1、以上的产率数据均是基于化合物2计算的摩尔产率；综合产率是两个步骤的整体产率。

2、文献1(J.Med.Chem.,2014,57(8))中最终获得的奥格列汀的重量6.73g实际是粗品重量，其纯度为89％，如按照纯品重量(6.73g×89％＝5.99g)计算产率，则综合产率为66.3％×89％＝59％，与本发明重复文献1所进行的对比例1的产量和产率相当。

与对比例1相比，实施例1-4中化合物4的产率明显提高，显示弱酸的加入，大幅度提高了中间体化合物4的制备产率，由此带来最终化合物1的综合产率大幅提升。

Claims (10)

1.一种制备奥格列汀中间体化合物

的方法，其特征在于：在含有化合物2、化合物3和溶剂1的反应体系中，在还原剂和pKa值为3.5～5的弱酸存在的条件下，反应得到所述中间体化合物，

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述还原剂为硼烷类还原剂，优选为硼氢化钠，三乙酰基硼氢化钠，氰基硼氢化钠；

溶剂1为非质子性溶剂；优选选自C₁-C₆卤代烃类溶剂、C₁-C₄腈类溶剂、C₁-C₆酰胺类溶剂、C₁-C₄亚砜类溶剂、C₁-C₆醇类溶剂、1,4-二氧六环、NMP、苯、甲苯中的一种或多种混合；

所述弱酸为一元酸或二元酸或多元酸，优选为马来酸，酒石酸，苯甲酸，乙酸，丙酸，丁酸，磷酸，磷酸二氢盐如磷酸二氢钠或磷酸二氢钾。

3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂1选自二氯甲烷、DMA、DMF、NMP、甲醇、乙醇、丙醇、甲苯和乙腈的一种或多种混合。

4.如权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述反应的反应温度为-20℃～30℃。

5.如权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，溶剂1与化合物2的体积质量比为1mL/g～200mL/g，优选为10mL/g～100mL/g；

优选，所述弱酸与化合物2的体积质量比为0.5mL/g～10mL/g，优选为1mL/g～7mL/g；

优选，所述还原剂与化合物2的摩尔比为(1～5):1，优选为(1～2):1。

6.一种制备奥格列汀的方法，其特征在于，采用权利要求1-5任一项所述的制备方法，制备得到化合物4，将其与脱保护酸反应，制备得到奥格列汀，其中所述脱保护酸为强酸，优选为硫酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸、HCl、或者三氟乙酸，或者所述酸的两种或两种以上的组合。

7.如权利要求6所述的制备奥格列汀的方法，其特征在于，所述脱保护在溶剂2存在下进行，所述溶剂2选自水、C₁-C₆卤代烃类溶剂、C₁-C₄腈类溶剂、C₁-C₆酰胺类溶剂、C₁-C₆酯类溶剂、C₁-C₆醇类溶剂的一种或多种混合；更优选C₁-C₆卤代烃类溶剂、C₁-C₆酰胺类溶剂、C₁-C₆酯类溶剂、C₁-C₆醇类溶剂或水的一种或多种混合；特别优选二氯甲烷，三氯甲烷，乙酸乙酯，DMA，DMF，甲醇，乙醇，或水的一种或多种混合。

8.如权利要求6或7所述的制备奥格列汀的方法，其特征在于，进一步包括用碱或碱性物质中和脱保护反应中过量的酸的步骤，所述碱或碱性物质为无机碱或有机碱，优选为氢氧化碱金属盐、氢氧化碱土金属盐、碱金属的碳酸盐、碱土金属的碳酸盐、碱金属的碳酸氢盐、碱土金属的碳酸氢盐、或氨水。

9.一种制备奥格列汀的方法，包括：

步骤1：在含有化合物2、化合物3和溶剂1的反应体系中，在还原剂和弱酸存在的条件下，制备得到中间体化合物4；

步骤2：将步骤1制备得到的化合物4和溶剂2形成反应体系，在脱保护酸存在条件下反应，反应完毕加碱中和过量酸，分离得到奥格列汀；

其中，所述还原剂为硼烷类还原剂，优选为硼氢化钠，三乙酰基硼氢化钠，氰基硼氢化钠；

所述溶剂1为非质子性溶剂；优选选自C₁-C₆卤代烃类溶剂、C₁-C₄腈类溶剂、C₁-C₆酰胺类溶剂、C₁-C₄亚砜类溶剂、C₁-C₆醇类溶剂、1,4-二氧六环、NMP、苯、甲苯中的一种或多种混合；

所述弱酸为pKa为3.5-5的酸；优选选自马来酸，酒石酸，苯甲酸，乙酸，丙酸，丁酸；

溶剂2选自水、C₁-C₆卤代烃类溶剂、C₁-C₄腈类溶剂、C₁-C₆酰胺类溶剂、C₁-C₆酯类溶剂、C₁-C₆醇类溶剂的一种或多种混合；优选选自二氯甲烷，三氯甲烷，乙酸乙酯，DMA，DMF，甲醇，乙醇，水的一种或多种混合。

10.如权利要求9所述制备奥格列汀的方法，其特征在于，所述步骤1的反应温度为-20℃～30℃；

优选，溶剂1与化合物2的体积质量比1mL/g～200mL/g，优选为10mL/g～100mL/g；

优选，所述弱酸与化合物2的体积质量比为0.5mL/g～10mL/g，优选为1mL/g～7mL/g；

优选，所述还原剂与化合物2的摩尔比为(1～5):1，优选为(1～2):1。