CN101575286B

CN101575286B - 一种辛伐他汀铵盐的合成方法及所用中间体及其制备方法

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Publication number: CN101575286B
Application number: CN 200810037174
Authority: CN
Inventors: 卞红平; 周后元; 应瑞芬
Original assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Current assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Priority date: 2008-05-09
Filing date: 2008-05-09
Publication date: 2013-06-19
Anticipated expiration: 2028-05-09
Also published as: CN101575286A

Abstract

本发明公开了一种制备如式V所示的辛伐他汀铵盐的合成方法，其包括如下步骤：惰性气体保护下，在水溶性有机溶剂中，在碱的作用下，将如式IV所示的中间体进行水解反应，再用酸进行酸化，然后与氨气或氨水经铵化反应，即可制得如式V所示的辛伐他汀铵盐。本发明还公开了如式IV所示的新中间体及其制备方法：惰性气体保护下，在酸催化剂的作用下，将如式I所示的4-乙酰基辛伐他汀与甲醇或乙醇进行醇解反应。其中，R为甲基或乙基。本发明制备辛伐他汀中间体以及辛伐他汀铵盐的方法均操作简便，条件温和，产率较高。

Description

一种辛伐他汀铵盐的合成方法及所用中间体及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种辛伐他汀铵盐的合成方法及所用中间体及其制备方法。

背景技术

辛伐他汀铵盐(VI)是制备降血脂药物辛伐他汀(VII)的关键中间体。利用辛伐他汀铵盐与辛伐他汀酸在水相和有机相中的不同溶解度，使有效成分充分提取到有机相，再进行成铵盐结晶的过程，使杂质被有效分离，得到较高纯度的辛伐他汀铵盐，然后环合制备辛伐他汀，使终产品辛伐他汀质量可控，纯度高。

Dabora等(Dabora RL，Tewalt GL.Process to simvastatin ester[P]，US5159104，1992.p.5.)用4-乙酰基辛伐他汀(I)经醇解，制得中间体(VIII)，再进一步制得辛伐他汀铵盐(V)。该工艺路线中，将4-乙酰基辛伐他汀(I)的三个酯基部分中的内酯和醋酸酯进行醇解，而保留2，2-甲基-丁酸酯部分，从而制得中间体(VIII)。该步反应由于醋酸酯的醇解反应速度慢，耗时长，需要16h才能生成中间体(VIII)，且伴随的副反应多，杂质多。并且，中间体(VIII)为油状物，不能通过重结晶方法除去，由于辛伐他汀衍生物的结构较大，且都很相似，因此即使产物是固体也很难通过重结晶方法除去相关的杂质。由于中间体(VIII)杂质多，使得下步制备铵盐时铵盐析晶困难且纯度低，产率低。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的由4-乙酰基辛伐他汀(I)经醇解制得中间体(VIII)，再进一步制得辛伐他汀铵盐(V)的工艺路线中，由于第一步反应耗时长，且副产物多，使得终产品纯度低，产率低的缺陷，而提供一种新的合成辛伐他汀铵盐(V)的方法，以及该方法所用的新中间体及其制备方法。

本发明的方法包括如下步骤：惰性气体保护下，在水溶性有机溶剂中，在碱的作用下，将如式IV所示的中间体进行水解反应，再用酸进行酸化，然后与氨气或氨水经铵化反应，即可制得如式V所示的辛伐他汀铵盐。

其中，R为甲基或乙基。

水解反应中，碱及其用量、反应温度和时间等各条件为有机合成领域中酯类化合物的水解反应的常规条件，优选条件如下：碱优选氢氧化钠和/或氢氧化钾，碱的用量较佳的为如式IV所示的中间体摩尔量的4～5倍；水解反应的温度较佳的为0～30℃，一般在自然室温下进行即可；所述的水解反应的时间以检测反应物消耗完为止，反应的时间较佳的以TLC检测反应物消耗完为止。

酸化所用的酸为有机合成领域酸化常用的酸，较佳的为盐酸。酸化所用的酸的用量较佳的为调节pH为3～4的量。酸化的温度较佳的为0～5℃。可采用常规方法，如乙酸乙酯萃取，分离出酸化产物进行下一步铵化反应。

铵化反应中，反应物及其用量、反应温度和时间等各条件为有机合成领域中羧酸铵化反应的常规条件，优选条件如下：氨水或氨气的用量较佳的为调节pH为7～8的量；较佳的采用氨水进行反应，采用氨水时，按本领域常规操作一般需采用甲醇作为氨水的稀释溶剂；铵化反应的温度较佳的为0～5℃。

所述的水溶性有机溶剂较佳的为甲醇、乙醇和乙腈中的一种或多种，水溶性有机溶剂的用量可为反应物可溶解量的5～10倍。所述的惰性气体较佳的为氮气。

本发明还涉及上述反应中所用如式IV所示的新中间体，其合成方法包括如下步骤：惰性气体保护下，在酸催化剂的作用下，将如式I所示的4-乙酰基辛伐他汀与甲醇或乙醇进行醇解反应。

其中，R为甲基或乙基。

醇解反应中，酸催化剂及其用量和反应温度条件为有机合成领域中酯类化合物的醇解反应(酯交换反应)的常规条件，优选条件如下：所述的酸催化剂优选对甲苯磺酸和/或氯化氢，酸催化剂的用量较佳的为如式I所示的4-乙酰基辛伐他汀摩尔量的5～10％；甲醇或乙醇可既作为溶剂又作为反应物，用量较佳的为如式I所示的4-乙酰基辛伐他汀摩尔量的30～50倍；醇解反应的温度较佳的为0～30℃，一般在自然室温下进行即可；反应的时间较佳的以TLC检测反应物消耗完为止，一般约为2小时。所述的惰性气体较佳的为氮气。

本发明中，如式I所示的4-乙酰基二醇内酯制备方法可参考文献[DaboraRL，Tewalt GL.Process to simvastatin ester[P].US5159104，1992.p.5.]的方法制得。本发明所用试剂和原料除特别说明外均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：本发明由4-乙酰基辛伐他汀(I)的醇解反应得到的新的中间体(IV)，从而克服了现有技术由4-乙酰基辛伐他汀(I)经醇解制备中间体(VIII)，反应时间长，副产物多，从而影响后续合成的辛伐他汀铵盐(V)的纯度和产率的缺陷。本发明的新中间体(IV)的合成方法以及由本发明的新中间体(IV)合成辛伐他汀铵盐(V)的方法操作简单，条件温和，时间短，反应产率较高，纯度高。总的合成路线如下所示：

其中，R为甲基或乙基。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。

实施例14-乙酰基辛伐他汀甲酯(IV，R为甲基)的制备

在氮气保护下，将4-乙酰基辛伐他汀5.0g(10.87mmol)溶于甲醇20ml(15.84g，495mmol)，加入对甲苯磺酸一水合物0.1g(0.53mmol)，室温(25℃)搅拌，TLC检测反应物消耗完(2.0h)。减压蒸除甲醇，剩余物用甲苯50ml溶解，再用3×10.0ml5％NaHCO₃溶液和10.0ml饱和NaCl溶液洗涤，有机层用无水MgSO₄干燥后，减压蒸除溶剂得浅黄色油状物(4.9g，收率91.6％)，纯度96.5％(HPLC测定)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.98(d，J＝10.0Hz，1H)，5.76(dd，J＝6.4，9.2Hz，1H)，5.49(s，1H)，5.35(m，1H)，4.93(m，1H)，4.09(m，1H)，3.70(s，3H)，3.01(s，1H)，2.66～2.53(AB of an ABX，J＝6.4，16.0Hz，2H)，2.04(s，3H)，1.12(s，6H)，1.08(d，J＝7.6Hz，3H)，0.87(d，J＝6.8Hz，3H)，0.83(t，J＝7.6Hz，3H)。

¹³C-NMR(100MHz，CDCl₃)δ177.59，172.76，170.66，132.83，131.61，128.39，128.32，72.25，67.86，65.63，51.61，42.90，41.09，40.54，37.67，36.50，33.00，32.95，31.43，30.57，27.28，24.69，24.63，23.83，23.00，21.16，13.76，9.18。

ES-MS(m/z)1007(2M+Na)，517(M+2H+Na)，516(M+H+Na)，515(M+Na，100)，399(M-H-CH₃COOH-CH₃OH)。

实施例24-乙酰基辛伐他汀甲酯(IV，R为甲基)的制备

在氮气保护下，将4-乙酰基辛伐他汀(式I)5.0g(10.87mmol)溶于甲醇10.5g(328.1mmol)，加入对甲苯磺酸一水合物0.2g(1.05mmol)，室温(30℃)搅拌，TLC检测反应物消耗完(1.5h)，减压蒸除甲醇，剩余物用甲苯50ml溶解，再用3×10.0ml5％NaHCO₃溶液和10.0ml饱和NaCl溶液洗涤，有机层用无水MgSO₄干燥后，减压蒸除溶剂得浅黄色油状物(5.0g，收率93.5％)，纯度97.3％(HPLC测定)。

实施例34-乙酰基辛伐他汀甲酯(IV，R为甲基)的制备

在氮气保护下，将4-乙酰基辛伐他汀(式I)5.0g(10.87mmol)溶于甲醇13.9g(434.4mmol)，加入36wt％盐酸水溶液0.06g(0.58mmol)，0℃搅拌，TLC检测反应物消耗完(3.0h)，减压蒸除甲醇，剩余物用甲苯50ml溶解，再用3×10.0ml5％NaHCO₃溶液和10.0ml饱和NaCl溶液洗涤，有机层用无水MgSO₄干燥后，减压蒸除溶剂得浅黄色油状物(4.8g，收率89.7％)，纯度96.3％(HPLC测定)。

实施例44-乙酰基辛伐他汀乙酯(IV，R为乙基)的制备

在氮气保护下，将4-乙酰基辛伐他汀5.0g(10.87mmol)溶于乙醇25.0g(543.5mmol)，加入对甲苯磺酸一水合物0.1g(0.53mmol)，室温(25℃)搅拌，TLC检测反应物消耗完(3.0h)。减压蒸除乙醇，剩余物用甲苯50ml溶解，再用3×10.0ml5％NaHCO₃溶液和10.0ml饱和NaCl溶液洗涤，有机层用无水MgSO₄干燥后，减压蒸除溶剂得浅黄色油状物(5.0g，收率90.9％)，纯度94.4％(HPLC测定)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.97(d，J＝10.0Hz，1H)，5.75(dd，J＝6.4，9.2Hz，1H)，5.45(s，1H)，5.34(m，1H)，4.91(m，1H)，4.17(m，2H)，4.05(m，1H)，2.70～2.51(ABofan ABX，J＝6.4，16.0Hz，2H)，2.05(s，3H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)，1.13(s，6H)，1.09(d，J＝7.6Hz，3H)，0.88(d，J＝6.8Hz，3H)，0.82(t，J＝7.6Hz，3H)。

ES-MS(m/z)1035(2M+Na)，530(M+H+Na)，529(M+Na，100)。

实施例5辛伐他汀铵盐(V)的制备

在氮气保护下，将4-乙酰基辛伐他汀甲酯4.9g(9.96mmol)溶于甲醇50ml，加入2N NaOH溶液20ml，室温(25℃)搅拌，TLC检测反应物消耗完结束反应(2.0h)。减压蒸除甲醇和水，当浓缩至有固体析出时，加10.0ml蒸馏水稀释，冰浴控温0～5℃，用3NHCl调pH值至6～7。然后加20ml乙酸乙酯，继续调节pH至3～4，分出有机层。有机层降温至0～5℃后用甲醇和氨水(1∶1，V/V)混合溶液调pH至7～8，保温搅拌2.0h析晶，过滤，滤饼用乙酸乙酯和甲醇(3∶1，V/V)洗涤，干燥得辛伐他汀铵盐(3.0g，收率66.7％)，mp158.0-159.8℃。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ5.94(d，J＝9.2Hz，1H)，5.77(dd，J＝6.4，9.6Hz，1H)，5.48(m，1H)，5.18(m，1H)，3.86(m，2H)，3.49(m，1H)，1.06(s，3H)，1.05(s，3H)，1.02(d，J＝7.2Hz，3H)，0.83(d，J＝6.8Hz，3H)，0.77(t，J＝7.6Hz，3H)。

ES-MS(m/z)891(M+436+2H)，890(M+436+H)，438(436+2H)，437(436+H，100)，419，321，303，285，256，177，149，74。

元素分析C₂₅H₃₈O₅：计算值(％)C，66.28；H，9.71；N，3.19.

实测值(％)C，66.20；H，9.55；N，3.09.

实施例6辛伐他汀铵盐(V)的制备

在氮气保护下，将4-乙酰基辛伐他汀甲酯4.9g(9.96mmol)溶于乙腈50ml，加入2N NaOH溶液25ml，室温(30℃)搅拌，TLC检测反应物消耗完结束反应(2.0h)。减压蒸除甲醇和水，当浓缩至有固体析出时，加10.0ml蒸馏水稀释，冰浴控温0～1℃，用3N HCl调pH值至6～7。然后加20ml乙酸乙酯，继续调节pH至3，分出有机层。有机层降温至0～1℃后用甲醇和氨水(1∶1，V/V)混合溶液调pH至7，保温搅拌2.0h析晶，过滤，滤饼用乙酸乙酯和甲醇(3∶1，V/V)洗涤，干燥得辛伐他汀铵盐(2.9g，收率64.3％)，mp158.0-159.8℃。

实施例7辛伐他汀铵盐(V)的制备

在氮气保护下，将4-乙酰基辛伐他汀甲酯4.9g(9.96mmol)溶于乙醇50ml，加入2N KOH溶液22ml，0℃搅拌，TLC检测反应物消耗完结束反应(4h)。减压蒸除甲醇和水，当浓缩至有固体析出时，加10.0ml蒸馏水稀释，冰浴控温4～5℃，用3N HCl调pH值至6～7。然后加20ml乙酸乙酯，继续调节pH至4，分出有机层。有机层降温至4～5℃后通氨气调pH至8，保温搅拌2.0h析晶，过滤，滤饼用乙酸乙酯和甲醇(3∶1，V/V)洗涤，干燥得辛伐他汀铵盐(3.1g，收率68.7％)，mp158.0-159.8℃。

实施例8辛伐他汀铵盐(V)的制备

在氮气保护下，将4-乙酰基辛伐他汀乙酯5.0g(9.88mmol)溶于乙醇50ml，加入2N KOH溶液20ml，25℃搅拌，TLC检测反应物消耗完结束反应(2h)。减压蒸除乙醇和水，当浓缩至有固体析出时，加10.0ml蒸馏水稀释，冰浴控温4～5℃，用3N HCl调pH值至6～7。然后加20ml乙酸乙酯，继续调节pH至3～4，分出有机层。有机层降温至0～5℃后用甲醇和氨水(1∶1，V/V)混合溶液调pH至7～8，保温搅拌2.0h，过滤，滤饼用乙酸乙酯和甲醇(3∶1，V/V)洗涤，干燥得辛伐他汀铵盐(2.9g，收率64.8％)，mp158.0-159.8℃。

Claims

1.一种制备如式V所示的辛伐他汀铵盐的合成方法，其特征在于包括如下步骤：惰性气体保护下，在水溶性有机溶剂中，在碱的作用下，将如式IV所示的中间体进行水解反应，再用酸进行酸化，然后与氨气或氨水经铵化反应，即可制得如式V所示的辛伐他汀铵盐；

其中，R为甲基或乙基。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的碱为氢氧化钠和/或氢氧化钾；所述的碱的用量为如式IV所示的中间体摩尔量的4～5倍。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的水解反应的温度为0～30℃。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的酸的用量为调节pH为3～4的量。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的氨水或氨气的用量为调节pH为7～8的量。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的酸化和/或铵化反应的温度为0～5℃。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的水溶性有机溶剂为甲醇、乙醇和乙腈中的一种或多种。

8.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的水解反应的时间以检测反应物消耗完为止。

9.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的惰性气体为氮气。