CN107778336A

CN107778336A - 吡喃葡萄糖基衍生物的结晶形式

Info

Publication number: CN107778336A
Application number: CN201710731456.9A
Authority: CN
Inventors: 曲桐; 顾峥; 伍武勇; 刘建余; 邓炳初
Original assignee: Guangdong HEC Pharmaceutical
Current assignee: Yichang Hec Changjiang Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2016-08-24
Filing date: 2017-08-23
Publication date: 2018-03-09
Anticipated expiration: 2037-08-23
Also published as: CN107778336B

Abstract

本发明公开了一种吡喃葡萄糖基衍生物的结晶形式。本发明涉及作为钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT)抑制剂的吡喃葡萄糖基衍生物的晶型、其制备方法、含有所述晶型的药物组合物以及所述晶型和含有所述晶型的药物组合物用于制备治疗糖尿病和/或糖尿病相关疾病的药物的用途。

Description

吡喃葡萄糖基衍生物的结晶形式

技术领域

本发明涉及吡喃葡萄糖基衍生物的晶型和包含本发明晶型化合物的药物组合物，以及它们用于制备作为钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT)抑制剂的药物的用途。

背景技术

糖尿病是一种常见的以高血糖为特征的慢性疾病，糖尿病的发生伴随着外周组织的胰岛素抵抗、体内胰岛素分泌减少以及肝脏糖异生作用的增加。当无法通过饮食和运动的方法来有效地控制病症时，需要另外使用胰岛素或者口服降血糖药来治疗。目前的降血糖药包括双胍类、磺酰脲类、胰岛素增敏剂、格列奈类、α-葡萄糖苷酶抑制剂以及DPP-IV抑制剂等。然而，目前这些降血糖药都存在欠缺，双胍类会引起乳酸中毒，磺酰脲类会引起严重的低血糖，格列奈类使用不当也会引起低血糖，胰岛素增敏剂会造成水肿、心脏衰竭和体重增加，α-葡萄糖苷酶抑制剂会造成腹部胀气和下痢，DPP-IV抑制剂需要和二甲双胍联合用药才能达到理想的降糖效果。因此，迫切需要开发更安全有效的新型降血糖药。

研究发现，葡萄糖转运蛋白是一类镶嵌在细胞膜上转运葡萄糖的载体蛋白质，葡萄糖必须借助葡萄糖转运蛋白才能通过细胞膜的脂质双层结构。葡萄糖转运蛋白分两大类，一类是钠依赖性葡萄糖转运蛋白(sodium-dependent glucose transporters,SGLTs)；另一类是葡萄糖转运蛋白(glucose transporters,GLUTs)。SGLTs的两个主要家族成员为SGLT-1和SGLT-2。SGLT-1主要分布在小肠、肾脏、心脏和气管中，主要表达于小肠刷状缘和肾近曲小管较远的S3节段中，少量表达于心脏和气管，以钠-葡萄糖2:1的比率转运葡萄糖和半乳糖。而SGLT-2主要分布在肾脏中，主要表达于肾近曲小管的S1节段中，以钠-葡萄糖1:1的比率转运葡萄糖。在生物体里，SGLTs以主动方式逆浓度梯度转运葡萄糖，同时消耗能量，而GLUTs以易化扩散的方式顺浓度梯度转运葡萄糖，其转运过程不消耗能量。研究表明，血浆葡萄糖通常在肾脏的肾小球中过滤并有90％的葡萄糖在肾小管近端S1段被SGLT-2主动转运至上皮细胞中，10％的葡萄糖在肾小管远端S3段被SGLT-1主动转运至上皮细胞中，又被上皮细胞基底膜侧的GLUT转运至周围毛细管网中，完成了肾小管对葡萄糖的重吸收。因此，SGLTs是调控细胞糖代谢的第一道关卡，也是能有效治疗糖尿病的理想靶点。研究发现，存在SGLT-2缺陷的病人有大量的尿糖排出，这为通过抑制SGLT-2活性减少葡萄糖的吸收进而治疗糖尿病提供了事实依据。所以抑制SGLTs活性，可以阻断肾小管对葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖在尿中排泄，从而使血浆中葡萄糖浓度正常化，进而控制糖尿病及糖尿病并发症的病情。抑制SGLTs不会影响正常葡萄糖反调节机制，造成低血糖风险；同时通过增加肾脏葡萄糖的排泄来降低血糖，能促使肥胖症患者的体重下降。研究还发现，SGLTs抑制剂作用机制不依赖于胰岛β-细胞功能异常或者胰岛素抵抗的程度，因此，其效果不会随着胰岛β-细胞的功能衰竭或者严重胰岛素抵抗而下降。它可以单独使用，也可以和其他的降血糖药联合治疗。因此，SGLTs抑制剂是理想的新型降血糖药。

此外，研究还发现SGLTs抑制剂可以用于糖尿病相关并发症的治疗，如视网膜病变、神经病、肾病、葡萄糖代谢紊乱造成的胰岛素耐受、高胰岛素血症、高血脂、肥胖等。同时SGLTs抑制剂亦可与现有的治疗药物联合使用，如磺酰胺、噻唑烷二酮、二甲双胍和胰岛素等，在不影响药效的情况下，降低用药剂量，从而避免或减轻了不良反应的发生，提高了患者对治疗的顺应性。目前，已上市的SGLTs抑制剂类药物有，卡格列净和达格列净等，主要用于治疗II型糖尿病和糖尿病并发症。

许多具有药物活性的有机化合物可以以一种以上的三维晶体结构进行结晶。也就是说，化合物可以以不同的结晶形式进行结晶，这一现象(相同的化学结构，不同的分子排列结构)被称为同质多晶现象(polymorphism)，具有这种不同晶型结构的化合物被称为多晶型物。特定有机药物化合物的多晶型物，由于各自的独特的三维结构，而具有不同的性质，如溶解性、吸湿性及稳定性等。虽然对于药物化合物来说主要考虑的是治疗功效，但是化合物的固态形式对于其开发同样重要。通常，药物研发者试图发现具有期望的性质的结晶形式，期望的性质例如令人满意的溶解度(包括溶出速率)、体内代谢动力学、储存稳定性、吸湿性、可配制性和再现性，它们全部可以影响药物的可加工性、制造和/或生物利用度。因此，发现具有这些所需性质中的一些或多种的结晶形式是药物开发所不可缺少的。已知无定形药物物质并不能很好地解决以上问题。例如无定形药物物质通常难以处理和配制，并且通常发现无定形形式的物理与化学性质不稳定。

因此，技术研发人员在药物的开发过程中，找到合适的晶型形式，上述许多问题可以得到有效地解决。在商业可用的和药学上可接受的药物组合物的制备中，以结晶形式提供药物是非常重要的。但是，仅根据分子结构，通常无法预测特定有机药物化合物(化合物本身或盐形式)的结晶行为及结果，更不可能预测晶型本身的结构和性质，需要通过大量的实验探索才能得到有益的结果。探索可药用化合物的新晶型或多晶型物提供了提高医药产品的整体性能的机会，同时扩大了制剂科学家设计时可用的材料品种。

发明内容

本申请是基于发明人对以下问题和事实的发现而提出的：

发明人在前期研究工作中，发现化合物(1R,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-1-(1-羟乙基)-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇对于SGLTs的抑制作用明显，其结构如下：

发明人在进一步的研究过程中，通过立体选择性合成方法制备得到单一的(R)-型异构体，即(1R,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-1-[(1R)-1-羟乙基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇，发现该化合物单一的(R)-型异构体在药效活性等方面的性质显著优于其(S)-型异构体和(R,S)-非对映体混合物。

并且发明人发现，目前的制备实施例1方法所获得的(R)-型异构体的直接产物，其稳定性并不能满足贮存和制剂的要求，进而本申请的发明人对此活性化合物的固体形式进行了进一步深入研究。发明人经过大量的筛选实验，发现当该活性化合物含有1.5个结晶水时，其结晶性质得到了明显的改善，具有较好的溶解性、优良的体内代谢动力学性质和较高的暴露量，且口服给药吸收良好，半衰期理想，晶型稳定，不易发生晶型转化，更好的保证药物的安全性和有效性，具有较好的开发前景。

本发明涉及(1R,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-1-[(1R)-1-羟乙基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇，即式(I)所示化合物的晶型。本发明制备的晶型可以借助其特征X-射线单晶衍射图谱、X-射线粉末衍射(XRPD)图谱和DSC曲线进行鉴定并与其他晶型区分。

一方面，本发明提供了式(I)所示化合物的晶型C，

其含有1.5个结晶水。

在一些实施方案中，所述晶型C的X-射线粉末衍射图谱包含2θ值为4.38°±0.2°,8.66°±0.2°,12.97°±0.2°,16.46°±0.2°,26.01°±0.2°和34.95°±0.2°的衍射峰。

在一些实施方案中，所述晶型C具有以下的单位晶胞参数：

晶胞规格：α＝90°、β＝95°、γ＝90°；

空间群：正交，P 2₁2₁2₁；

晶胞体积：

晶胞内不对称单位数Z：10。

在另一些实施方案中，所述晶型C的X-射线粉末衍射图谱包含2θ值为4.38°±0.2°,8.66°±0.2°,10.37°±0.2°,12.97°±0.2°,16.46°±0.2°,20.19°±0.2°,20.27°±0.2°,23.85°±0.2°,26.01°±0.2°和34.95°±0.2°的衍射峰。

在另一些实施方案中，所述晶型C的X-射线粉末衍射图谱包含2θ值为4.38°±0.2°,8.66°±0.2°,10.37°±0.2°,12.97°±0.2°,16.46°±0.2°,18.22°±0.2°,20.19°±0.2°,20.27°±0.2°,20.74°±0.2°,23.85°±0.2°,24.22°±0.2°,26.01°±0.2°,30.36°±0.2°,30.47°±0.2°,34.84°±0.2°和34.95°±0.2°的衍射峰。

在一些实施方案中，所述晶型C的X-射线粉末衍射图谱与图2实质上相同。

在另一些实施方案中，所述晶型C的差示扫描量热曲线包含在78.6℃±3℃的最大吸热峰。

在一些实施方案中，所述晶型C的差示扫描量热曲线与图3实质上相同。

另一方面，本发明还提供一种药物组合物，包含本发明所述的晶型。

在一些实施例中，本发明所述的药物组合物，任选地，进一步包含药学上可接受的辅料。

在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物更进一步地包含附加治疗剂，其中所述附加治疗剂选自非SGLT-2抑制剂的抗糖尿病药物、抗高血糖药物、抗肥胖症药物、抗高血压药物、抗血小板药物、抗动脉粥样硬化药物、降脂药物、消炎药物或其组合。

在一些实施方案中，本发明所述的非SGLT-2抑制剂的抗糖尿病药物和抗高血糖药物分别独立地选自双胍类药物、磺酰脲类药物、葡糖苷酶抑制剂、PPAR激动剂(过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂)、αP2抑制剂(脂肪细胞脂肪酸结合蛋白抑制剂)、PPARα/γ双激活剂(过氧化物酶体增殖物激活受体α/γ双激活剂)、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂、格列奈类药物、胰岛素、胰高血糖素样肽-1抑制剂、PTP1B抑制剂(蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂)、糖原磷酸化酶抑制剂、葡糖-6-磷酸酶抑制剂或其组合。

在一些实施方案中，本发明所述的降脂药物选自MTP抑制剂(微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂)、HMGCoA还原酶抑制剂(羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂)、角鲨烯合成酶抑制剂、贝丁酸类降血脂药物、ACAT抑制剂(乙酰胆固醇乙酰转移酶抑制剂)、脂加氧酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、回肠钠离子/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、LDL受体活性的向上调节物(低密度脂蛋白受体活性向上调节物)、烟酸类降血脂药物、胆汁酸螯合物或其组合。

在另一些实施方案中，本发明所述的降脂药物选自普伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、埃塔伐他汀、罗素他汀或其组合。

另一方面，本发明涉及如本发明所述的晶型化合物或药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于抑制SGLT-2。

另一方面，本发明涉及如本发明所述的晶型化合物或药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于升高高密度脂蛋白的水平。

本发明也提供一种使用本发明所述的晶型化合物或其药物组合物，在制备药物中的用途，其中所述药物用于预防或治疗下列疾病，减轻下列疾病症状或者延缓下列疾病的发展或发作，其中所述的疾病为糖尿病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、血液中脂肪酸或甘油水平的升高、高脂血症、肥胖症、X综合症、糖尿病并发症、动脉粥样硬化或者高血压。

在一些实施方案中，本发明所述的高脂血症包含高甘油三酯血症。

在一些实施方案中，本发明所述的糖尿病并发症包含糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病或糖尿病性肾病。

前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。

本发明的详细说明

本发明在大量试验的基础上，提供了式(I)所示化合物(1R,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-1-[(1R)-1-羟乙基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇的晶型C，所述晶型的制备方法，包含所述晶型的药物组合物以及所述晶型及其药物组合物在医药上的应用。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明中。

在阅读以下详细描述后，本领域普通技术人员可更容易地理解本发明公开的特征和优点。

定义和一般术语

除非另有说明，本发明所用在说明书和权利要求书中的术语具有下述定义。

现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本发明文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。

应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。

除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。

除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry"by Michael B.Smith and Jerry March,JohnWiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。

除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如“一组分”是指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。

本发明所使用的术语“受试对象”是指动物。典型地所述动物是哺乳动物。受试对象，例如也指灵长类动物(例如人类，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述受试对象是灵长类动物。在其他实施方案中，所述受试对象是人。

本发明所使用的术语“受治疗者”和“患者”可交换地使用。术语“受治疗者”和“患者”指动物(例如，鸡、鹌鹑或火鸡等鸟类或哺乳动物)，特别是包括非灵长类动物在内的“哺乳动物”(例如，牛、猪、马、羊、兔、豚鼠、大鼠、猫、狗和小鼠)和灵长类动物(例如，猴子、黑猩猩和人类)，更特别的是人类。在一个实施方案中，受治疗者为非人类动物，例如家畜(例如，马、牛、猪或羊)或宠物(例如，狗、猫、豚鼠或兔)。在另一些实施方案中，“患者”是指人类。

本发明所使用的术语“当量”数，是按照化学反应的当量关系，以每步骤中所用基本原料为基准(1当量)，所需要的其他原材料的当量用量。

本发明所使用的术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。

晶型在本发明中可认为是由图表“描绘”的图形数据表征。这些数据包括，例如X-射线单晶衍射图谱、X-射线粉末衍射图谱、拉曼光谱、傅立叶变换-红外光谱、DSC曲线和固态NMR光谱。技术人员将理解，这类数据的图形表示可发生小的变化(例如峰相对强度和峰位置)，原因是诸如仪器响应变化和样品浓度及纯度变化的因素，这对于技术人员是公知的。尽管如此，技术人员能够比较本发明图中的图形数据和对未知晶型产生的图形数据，并可确认两组图形数据是否表征相同的晶型。

“XRD”指X-射线衍射。

本发明所使用的术语“无定形”或者“无定形形式”意在表示所讨论的物质、组分或产物，缺少特征性的晶体形状或结晶结构，当例如通过XRPD测定时基本上不是晶体或者所讨论的物质、组分或产物，例如当使用偏振光显微镜观看时不是双折射的或者立体的，或者X射线粉末衍射图不具尖峰。在某些实施方案中，包含物质的无定形形式的样品可基本上不含其它无定形形式和/或结晶形式。

本发明所使用的术语“多晶型的”或“多晶型现象”被定义为对于相同的化学分子有至少两种不同的结晶排列的可能性。

可用本领域技术人员所熟知的技术检测、鉴定、分类和定性多晶型物，这些技术例如但不限于：差示扫描量热法(DSC)、热重分析法(TGA)、X-射线粉末衍射法(XRPD)、单晶X射线衍射法、振动光谱法、溶液量热法、固态核磁共振(SSNMR)、傅立叶变换-红外光谱(FT-IRspectrum)法、拉曼光谱(Raman spectrum)法、热载台光学显微术、扫描电镜术(SEM)、电子晶体学、以及定量分析、粒度分析(PSA)、表面区域分析、溶解度和溶出速度。可以将晶型(Polymorphism)描绘成具体的化合物以不同晶体变化形式结晶同时维持相同化学结构式的能力。给定物质的多晶型物为化学等同的，其含有以相同方式互相键合的相同原子，但它们的晶体变化形式不同，这会影响一种或多种物理性质，诸如溶出速率(dissolutionrate)、熔点、堆积密度(bulk density)、稳定性、流动性质等等。

除非另有说明，当本发明提及光谱或以图形形式出现的数据(例如，XRPD、FT-IR、拉曼和NMR谱)时，术语“峰”是指本领域的普通技术人员可识别的非背景噪音造成的峰或其它特殊特征。术语“有效峰”是指至少为光谱或数据中其它峰的中间大小(例如高度)或至少为光谱或数据中其它峰的中间大小的1.5、2或2.5倍的峰。

“结晶水”又称“水合水”，是以中性水分子形式在晶体结构中与离子或分子结合的一定数量的水分子，在晶体结构中占有一定的位置。例如五水合硫酸铜(CuSO₄·5H₂O)晶体中含有5个结晶水。

X-射线粉末衍射、DSC曲线图、拉曼光谱图和傅立叶变换-红外光谱图“实质上相同”是指X-射线粉末衍射图、DSC曲线图、拉曼光谱图和傅立叶变换-红外光谱图中至少有50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰显示在图中。

正如在X射线粉末衍射(XRPD)领域中所熟知的，对任何指定的晶型而言，获得X-射线粉末衍射(XRPD)图时所用装置、湿度、温度、粉末晶体的取向以及其它参数均可能引起衍射图中峰的外观、强度和位置的一些变异性。例如，参见The United StatesPharmacopeia#23,National Formulary#18,1843-1844页，1995。在目前的情况中，±0.2°2θ峰位的变异性考虑到了这些可能的变化，而不会妨碍所示晶型的明确鉴定。晶型的鉴别可以基于任意独特的差别峰(以°2θ单位计)或其组合，典型地是更显著的峰。因此，在一些实施方案中，本发明的结晶化合物的特征在于具有某些峰位置的XRPD图，具有与本发明附图中提供的XRPD图实质上相同的特征。根据本试验所用仪器状况，衍射峰可存在±0.2°的误差容限。例如，与本发明提供的图2“实质上相同”的X-射线粉末衍射图是指本领域技术人员认为具有与图2的XRPD图的化合物相同晶型的XRPD图。也就是说，该晶型的XRPD图可与附图中的XRPD图相同，或更可能其可稍微不同。这样的XRPD图可不必要显示本文所呈现的衍射图中的每个峰，和/或可显示由于在获得数据时涉及的条件差异而导致的所述峰的外观、强度或位移的轻微变化。本领域技术人员通过比较它们的XRPD图，能够确定结晶化合物的样品是否具有与本发明公开的晶型相同的晶型或不同的晶型。类似地，本领域技术人员能够确定给出的得自XRPD图的衍射角(以°2θ表示)是否在与本发明呈现的数值大致相同的位置。在本发明的上下文中，X-射线粉末衍射图中的2θ值均以度(°)为单位。

同样，正如差示扫描量热(DSC)领域中所熟知的，DSC曲线的熔化峰高取决于样品的制备和测试仪器条件等许多有关的因素，而峰位置对实验细节相对不敏感。因此，在一些实施方案中，本发明的结晶化合物的特征在于具有特征峰位置的DSC图，具有与本发明附图中提供的DSC图实质上相同的性质。根据本试验所用仪器状况，熔化峰存在±3℃,±4℃或±5℃的误差容限。例如，与本发明提供的图3“实质上相同”的DSC曲线是本领域技术人员认为具有与图3的DSC曲线的化合物相同晶型的DSC曲线。也就是说，该DSC曲线可与附图中的DSC曲线相同，或更可能其可稍微不同。这样的DSC曲线的熔化峰可不必要显示本文所呈现的DSC曲线的熔化峰，和/或可显示由于在获得数据时涉及的条件差异而导致的所述峰的外观、熔化焓或熔化温度的轻微变化。

正如拉曼光谱领域中所熟知的，拉曼光谱的吸收峰的位置和形状取决于样品分子与光相互作用发生散射光的频率。因此，在一些实施方案中，本发明的结晶化合物的特征在于具有特征峰位置和形状的拉曼光谱图，具有与本发明附图中提供的拉曼光谱图实质上相同的性质。根据本试验所用仪器状况，吸收峰存在±1cm^-1的误差容限。

正如傅立叶变换-红外光谱领域中所熟知的，红外光谱的吸收峰的位置和形状取决于样品分子中共价键运动能级的跃迁。因此，在一些实施方案中，本发明的结晶化合物的特征在于具有特征峰位置和形状的傅立叶变换-红外光谱图，具有与本发明附图中提供的傅立叶变换-红外光谱图实质上相同的性质。根据《中国药典》(2015版)0402红外分光光度法，以及本试验所用仪器状况，吸收峰在3000cm^-1附近存在±5cm^-1的误差容限，在1000cm^-1附近存在±2cm^-1的误差容限。

术语“组合”是指一种晶型中含有其互变异构体，即该晶型相对其互变异构体的纯度至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少93％，或至少95％，或至少98％，或至少99％，或至少99.5％，或至少99.6％，或至少99.7％，或至少99.8％，或至少99.9％；或是指一种晶型中可以含另外一种或多种晶型，即该晶型相对另外一种或多种晶型的纯度至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少93％，或至少95％，或至少98％，或至少99％，或至少99.5％，或至少99.6％，或至少99.7％，或至少99.8％，或至少99.9％；或是指该晶型中含有其它晶型，所述其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于3％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。

“相对强度”是指X-射线粉末衍射图(XRPD)的所有衍射峰中第一强峰的强度为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。

每当公开一个具有N值的数字时，任何具有N±0.01，N±0.02，N±0.03，N±0.05，N±0.07，N±0.08，N±0.1，N±0.15，N±0.2，N±1，N±2，N±1.5，N±3，N±4，N±5，N±6，N±7，N±8，N±9，N±10，值的数字会被明确地公开，其中“±”是指加或减。每当公开一个数值范围中的一个下限RL，和一个上限RU时，任何处于该公开了的范围之内的数值会被明确地公开。

本发明所述的式(I)所示化合物的晶型C是以基本上纯净的结晶形态存在的。

术语“基本上纯净的”是指化学纯度和晶型纯度，更具体地讲，一种晶型基本上不含另外一种或多种晶型，即晶型的纯度至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少93％，或至少95％，或至少98％，或至少99％，或至少99.5％，或至少99.6％，或至少99.7％，或至少99.8％，或至少99.9％，或晶型中含有其它晶型，所述其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于30％，或少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于3％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。

本发明的晶体的纯度可以通过，例如已知方法诸如X-射线粉末衍射学、热分析等来测定。本发明的晶体或混合晶体的纯度不需要是100％，并且可以不低于70％，优选地不低于80％，更优选地不低于90％，更优选地不低于95％，并且最优选地不低于98％。优选在该范围内的纯度以保证质量。

本发明所用的术语“约”和“大约”通常是指在给定的值或范围的±10％以内，适当地在±5％以内，特别是在1％以内。或者，对于本领域普通技术人员而言，术语“约”和“大约”表示在平均值的可接受的标准误差范围内。

本发明所使用的术语“溶液”是指含有至少一种溶剂以及至少一种化合物的一个混合物，该化合物在该溶剂中至少部分地溶解。

本发明所使用的术语“溶剂化物”意思是在表面、在晶格中或者在表面上和在晶格中具有溶剂，所述溶剂例如是水、乙酸、丙酮、乙腈、苯、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙醇、乙酸乙酯、丁醇、叔丁醇、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、甲酰胺、蚁酸、庚烷、己烷、异丙醇、甲醇、甲基乙基酮、l-甲基-2-吡咯烷酮、硝基甲烷、聚乙二醇、丙醇、2-丙酮、吡啶、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、它们的混合物等等。溶剂化物的一个具体例子是水合物，其中在表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中的溶剂是水。在物质的表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中，水合物可以具有或者不具有除了水的其它溶剂。

除非另有说明，贯穿本说明书所述的百分比是重量/重量(w/w)百分比。

术语“药物组合物”表示一种或多种本文所述化合物或者其生理学上/药学上可以接受的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，其他组分例如生理学上/药学上可以接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物，以及抗糖尿病试剂、抗高血糖试剂、抗肥胖症试剂、抗高血压试剂、抗血小板试剂、抗动脉粥样硬化试剂或者降脂试剂等附加治疗剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。

术语“X综合症”，也称作代谢综合症的病症、疾病，其疾患详述于Johannsson etal.,J.Clin.Endocrinol.Metab.,1997,82,727-734中。

如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。

包含本发明所述晶型化合物或其组合的药物组合物、制剂和给药

像本发明所描述的，本发明药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的辅料，这些辅料，例如像本发明所应用的，包括任何溶剂，固体赋形剂，稀释剂，粘合剂，崩解剂，或其他液体赋形剂，分散剂，矫味剂或悬浮剂，表面活性剂，等渗剂，增稠剂，乳化剂，防腐剂，固体粘合剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：InRemington:The Science and Practice of Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York,综合此处文献的内容，表明不同的辅料可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的辅料与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。

可作为药学上可接受辅料的物质包括，但并不限于，离子交换剂；铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，如人血清蛋白；缓冲物质如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；水；盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐；胶体硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸脂；蜡；聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体；羊毛脂；糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇；磷酸缓冲溶液；和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁；着色剂；释放剂；包衣衣料；甜味剂；调味剂；香料；防腐剂和抗氧化剂。

本发明的晶型化合物或其组合或其药物组合物可以以仅有的药学试剂或结合一个或多个其他附加治疗(药学的)剂来给药，其中联合用药引起可接受的不良反应，这对于糖尿病、糖尿病并发症以及其它相关疾病的治疗具有特殊的意义，所述的这些疾病包括，但并不限于，I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、血液中脂肪酸或甘油水平的升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合症、糖尿病并发症、动脉粥样硬化、高血压等。本发明所使用的“附加治疗剂”包括已知的非SGLT-2抑制剂的抗糖尿病药物、抗高血糖药物、抗肥胖症药物、抗高血压药物、抗血小板药物、抗动脉粥样硬化药物、降脂药物或者消炎剂，或其组合。

其中，本发明所述的非SGLT-2抑制剂的抗糖尿病药物包括，但并不限于双胍类药物(例如苯乙双胍(phenformin)、二甲双胍(metformin))、磺酰脲类药物，(例如醋磺环已脲(acetohexamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列本脲(glibenclamide,优降糖)、格列吡嗪(glipizide,吡磺环已脲)、格列齐特(gliclazide,达美康)、格列美脲(glimepiride)、格列戊脲(glipentide)、格列喹酮(gliquidone)、妥拉磺脲(tolazamide)及甲苯磺丁脲(tolbutamide)、氯茴苯酸(meglitinide))、格列奈类药物(例如瑞格列奈(repaglinide)及那格列奈(nateglinide))、α-葡萄糖苷水解酶抑制剂(例如阿卡波糖(acarbose))、α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如酯解素、卡格列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、普那米星(pradimicin)及沙玻制菌素(salbostatin))、PPAR激动剂(例如巴格列酮(balaglitazone)、环格列酮(ciglitazone)、达格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、伊沙列酮(isaglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)及曲格列酮(troglitazone))、PPARα/γ双激活剂(例如CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767及SB-219994)、DPP-IV抑制剂(西格列汀(sitagliptin)、维格列汀(vidagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、利格列汀(linagliptin)及沙格列汀(saxagliptin))、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)激动剂(exendin-3与exendin-4)、蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP1B)抑制剂(曲度奎明、海提索萃取物及由Zhang,S.等人，现代药物发现，12(9/10)，373-381(2007)所公开的化合物)、胰岛素、胰岛素拟似物、肝糖磷酸化酶抑制剂、VPAC2受体激动剂、葡糖激酶活化剂、糖原磷酸化酶抑制剂或者葡糖-6-磷酸酶抑制剂；αP2抑制剂、乙酰基-CoA羧化酶-2(ACC-2)抑制剂、磷酸二酯酶(PDE)-10抑制剂、二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)1或2抑制剂、葡萄糖转运载体4(GLUT4)调节剂及谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)抑制剂。

其中，本发明所述的抗高血糖药物包括，但并不限于双胍类药物(例如苯乙双胍(phenformin)、二甲双胍(metformin))、磺酰脲类药物(例如醋磺环已脲(acetohexamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列本脲(glibenclamide,优降糖)、格列吡嗪(glipizide,吡磺环已脲)、格列齐特(gliclazide,达美康)、格列美脲(glimepiride)、格列戊脲(glipentide)、格列喹酮(gliquidone)、妥拉磺脲(tolazamide)及甲苯磺丁脲(tolbutamide)、氯茴苯酸(meglitinide))、格列奈类药物(例如瑞格列奈(repaglinide)及那格列奈(nateglinide))、α-葡萄糖苷水解酶抑制剂(例如阿卡波糖(acarbose))、α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如酯解素、卡格列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、普那米星(pradimicin)及沙玻制菌素(salbostatin))、PPAR激动剂(例如巴格列酮(balaglitazone)、环格列酮(ciglitazone)、达格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、伊沙列酮(isaglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)及曲格列酮(troglitazone))、PPARα/γ双激活剂(例如CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767及SB-219994)、二肽基肽酶IV(DPP-IV)(例如西格列汀(sitagliptin)、维格列汀(vidagliptin)、阿格列汀(alogliptin)及沙格列汀(saxagliptin))、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)激动剂(exendin-3与exendin-4)、蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP1B)抑制剂(曲度奎明、海提索萃取物及由Zhang,S.等人，现代药物发现，12(9/10)，373-381(2007)所公开的化合物)、胰岛素、胰岛素拟似物、肝糖磷酸化酶抑制剂、VPAC2受体激动剂、葡糖激酶活化剂、糖原磷酸化酶抑制剂或者葡糖-6-磷酸酶抑制剂；αP2抑制剂、乙酰基-CoA羧化酶-2(ACC-2)抑制剂、磷酸二酯酶(PDE)-10抑制剂、二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)1或2抑制剂、葡萄糖转运载体4(GLUT4)调节剂及谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)抑制剂。

其中，本发明所述的降脂药物包括，但并不限于MTP抑制剂、HMG CoA还原酶抑制剂(羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂)、角鲨烯合成酶抑制剂、贝特类降血脂药物(贝丁酸类降血脂药物)、ACAT抑制剂(乙酰胆固醇乙酰转移酶抑制剂)、脂加氧酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、回肠钠离子/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、LDL受体活性的向上调节物、胆汁酸螯合物或者烟酸类降血脂药物。其中一些实施例是，所述的降脂药物选自普伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、埃塔伐他汀或者罗素他汀。其中，所述的抗肥胖症药物选自CB-1拮抗剂(例如利莫那班(rimonabant)、泰伦那班(taranabant)、溴乙那班(surinabant)、奥特那班(otenabant)、SLV319与AVE1625)、肠-选择性MTP抑制剂(例如地洛他派(dirlotapide)、米曲他匹德(mitratapide)及英普他派(implitapide))、CCKa激动剂、5-HT_2c激动剂(例如氯卡色林(lorcaserin))、MCR4激动剂、脂肪酶抑制剂(例如赛利司他(Cetilistat))、PYY_3-36、类阿片拮抗剂(例如纳曲酮(naltrexone))、油酰基-雌酮、奥尼匹肽(obinepitide)、普兰林肽(pramlintide)、特索芬辛(tesofensine)、勒帕茄碱、利拉鲁肽(liraglutide)、溴麦角环肽、奥利司他(orlistat)、艾塞那肽(exenatide)、AOD-9604及西布曲明(sibutramide)。

其中，本发明所述的适当消炎药物包括生殖道/泌尿道感染预防与治疗药品，例如酸果蔓(Vaccinium macrocarpon)与酸果蔓衍生物，譬如酸果蔓汁液、酸果蔓萃液或酸果蔓的黄酮醇类。此外，其他的适当消炎剂还包括，但并不限于阿司匹林、非类固醇消炎药、糖皮质类固醇、柳氮磺吡啶和环氧酶II选择抑制剂等。

本发明的组合物可以是口服给药，注射给药，局部给药，含服给药，或通过植入性药盒给药。此处所使用的术语“经注射的”包括皮下的，静脉的，肌内的，关节内的，滑膜(腔)内的，胸骨内的，膜内的，眼内的，肝内的，病灶内的，和颅内的注射或输注技术。组合物优选地为口服给药，向腹膜内给药或静脉注射。本发明的组合物无菌的注射方式可以是水的或油脂性的悬浮液。这些悬浮液可以根据公知技术采用合适的分散剂、湿润剂和悬浮剂按配方制造。

本发明药学上可接受的组合物可以是以任何可接受的口服剂型进行口服给药，其中包括，但并不限于，胶囊，片剂，水制悬浮液或溶液。关于片剂口服使用，载体一般包括乳糖和玉米淀粉。润滑剂，如硬脂酸镁，都典型地被添加。对于胶囊口服给药，合适的稀释剂包括乳糖和干的玉米淀粉。当口服给药为水制悬浮液时，其有效成分由乳化剂和悬浮剂组成。如果想得到这些剂型，某些甜味剂、调味剂或着色剂也可以被添加。

口服给药的液体剂型包括，但并不限于，药学上可接受的乳剂，微乳剂，溶液，悬浮液，糖浆剂和酏剂。除活性化合物外，液体剂型可以包含公知的一般的惰性稀释剂，例如，水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1,3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油脂(特别是棉籽，落花生，玉米，微生物，橄榄，蓖麻和麻油)，甘油，2-四氢呋喃甲醇，聚乙二醇，去水山梨糖醇脂肪酸酯，以及它们的混合物。除惰性的稀释剂之外，口服组合物也可以包含辅剂如湿润剂，乳化剂或悬浮剂，甜味剂，调味剂和芳香剂。

注射剂，如无菌注射液或油脂性的悬浮液可以根据公知技术采用合适的分散剂、湿润剂和悬浮剂按制剂配方制备得到。无菌注射剂可以是无毒的经注射地可接受的稀释剂或溶剂制成的无菌注射液、悬浮液或乳液，例如，1,3-丁二醇溶液。可接受的赋形剂和溶剂可以是水，林格(氏)溶液，U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的非挥发性的油按照惯例作为溶剂或悬浮介质。以此为目的任何温和的非挥发性的油可以包括合成的单或二葡基甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸可以应用于注射剂的制备，作为天然的药学上可接受的油脂，如橄榄油或蓖麻油，特别是它们的聚氧乙烯衍生物。这些油溶液或悬浮液可以包含长链醇稀释剂或分散剂，如羧甲基纤维素或相似分散剂，一般用于药学上可接受剂型的药物制剂包括乳化液和悬浮液。其他常用的表面活性剂，如吐温类，司盘类和其他乳化剂或生物药效率的强化剂，一般用于药学上可接受的固体，液体，或其他剂型，并可以应用于目标药物制剂的制备。

注射剂可以是无菌的，如通过细菌防卫过滤器过滤，或以无菌固体组合物的形式掺入灭菌剂，在使用前灭菌剂可以溶解于或分散于消毒水或其他无菌注射介质中。为了延长本发明的化合物的效果，通常需要通过皮下注射或肌内注射来减缓化合物的吸收。这样可以实现利用液体悬浮液解决晶体或非晶体物质水溶性差的问题。化合物的吸收率取决于它的溶出度，依次取决于晶粒大小和晶体形状。另外，可以通过化合物在油类赋形剂中溶解或分散来完成化合物注射给药的延迟吸收。

注射剂储藏形式是通过可生物降解的聚合物，如多乳酸-聚乙醇酸交酯形成化合物的微胶囊基质完成的。化合物的控释比例取决于化合物形成聚合物的比例和特殊聚合物的性质。其他可生物降解聚合物包括聚(正酯类)和聚(酸酐)。注射剂储藏形式也可以通过化合物嵌入与身体组织相容的脂质体或微乳剂制备得到。

口服给药的固体剂型包括胶囊，片剂，丸剂，粉剂和粒剂。在这些剂型中，活性化合物与至少一种药学上可接受的惰性赋形剂或载体混合，如柠檬酸钠或磷酸钙和/或a)填充剂如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇和硅酸，b)粘合剂如羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯酮，蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂如甘油，d)崩解剂如琼脂，碳酸钙，土豆淀粉或木薯淀粉，海藻酸，某些硅酸盐和碳酸钠，e)阻滞剂溶液如石蜡，f)吸收促进剂如季胺类化合物，g)湿润剂如十六醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂如白陶土和皂土，i)润滑剂如滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂硫酸钠，及它们的混合物。在为胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型可以包含缓冲剂。

固体剂型可以通过包衣或加壳，如肠溶包衣、控释包衣和其他公知的药物制剂方法制备片剂、糖锭、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型。在这些固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂混合，如蔗糖，乳糖或淀粉。这样的剂型作为一般的应用也可以包含除惰性稀释剂之外的添加物质，如压片润滑剂和其他压片助剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。它们可任选含有乳浊剂并且还可具有组合物的性质，以致任选地以延迟方式仅释放活性成分，或优选地，在肠道的某一部分释放。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。至于胶囊、片剂和丸剂，这些剂型可以包含缓冲剂。也可使用乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等赋形剂将相似类型的固体组合物用作软和硬凝胶胶囊中的填料。

本发明的晶型化合物或其组合优选地按制剂配方制备成剂量单位型以减轻给药量和剂量的均匀性。术语“剂量单位型”在此处是指患者得到适当治疗所需药物的物理分散单位。然而，应了解本发明的化合物或组合物每日总的用法将通过主治医生根据可靠的医学范围判断来确定。具体的有效剂量水平对于任何一个特殊的患者或有机体将取决于许多因素包括被治疗的病症和病症的严重性，具体化合物的活性，所用的具体组合物，患者的年龄、体重、健康状况、性别和饮食习惯，给药时间，给药途径和所用具体化合物的排泄速率，治疗的持续时间，药物应用于联合用药或与有特效的化合物联用，以及其他一些药学领域公知的因素。

本发明的晶型化合物或药学上可接受的药物组合物的“有效量”、“有效治疗量”或“有效剂量”是指处理或减轻一个或多个本发明所提到病症的严重度的有效量。本发明的晶型化合物或药学上可接受的药物组合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如，每天服用的剂量约在0.1mg-1000mg/人范围内，分为一次或数次给药。根据本发明的方法、晶型化合物和药物组合物可以是任何给药量和任何给药途径来有效地用于处理或减轻疾病的严重程度。必需的准确的量将根据患者的情况而改变，这取决于种族，年龄，患者的一般条件，感染的严重程度，特殊的因素，给药方式等。本发明的化合物或药物组合物可以和一个或多个其他治疗剂联合给药，如本发明所讨论的。

本发明晶型化合物和药物组合物的用途

本发明的晶型化合物或药物组合物中晶型化合物的量可以有效地可探测地抑制钠依赖性葡萄糖转运蛋白(sodium-dependent glucose transporters,SGLTs)的活性，尤其是SGLT-2的活性。SGLT-2负责重吸收来自肾脏的肾小球滤液中的D-葡萄糖，抑制葡萄糖在血管中的重吸收有利于降低血糖浓度。因此，本发明的化合物将应用于糖尿病和糖尿病相关疾病的预防、治疗或者改善这些疾病的症状。

本发明的晶型化合物将应用于，但绝不限于，使用本发明的晶型化合物或药物组合物的有效量对患者给药来预防或治疗患者糖尿病和糖尿病相关疾病，或者减轻糖尿病和糖尿病相关疾病症状，或者延缓糖尿病和糖尿病相关疾病的发展或发作或用于增加高密度脂蛋白的水平。这样的疾病包括，但并不限于糖尿病，尤其是II型糖尿病，以及胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、血液中脂肪酸或甘油水平的升高、高脂血症，如高甘油三酯血症，肥胖症、X综合症、糖尿病并发症，如糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病等，动脉粥样硬化、高血压。

此外，本发明晶型化合物或药物组合物还适于预防和治疗糖尿病性后期损伤，例如肾病、视网膜病、神经病、以及心肌梗塞、外周动脉闭合疾病、血栓形成、动脉硬化、炎症、免疫疾病、自身免疫性疾病如AIDS、哮喘、骨质疏松症、癌症、牛皮癣、阿尔茨海默氏症、精神分裂症和感染性疾病。

本发明的晶型化合物除了对人类治疗有益以外，还可应用于兽医治疗宠物、引进品种的动物和农场的动物，包括哺乳动物，啮齿类动物等等。另外一些动物的实例包括马、狗和猫。在此，本发明的化合物包括其药学上可接受的衍生物。

附图说明

图1为本发明制备的(1R,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-1-[(1R)-1-羟乙基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(式(I)所示化合物)晶型C的单位晶胞图。

图2为本发明制备的(1R,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-1-[(1R)-1-羟乙基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(式(I)所示化合物)晶型C的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。

图3为本发明制备的(1R,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-1-[(1R)-1-羟乙基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(式(I)所示化合物)晶型C的差示扫描量热(DSC)曲线。

一般制备和鉴定方法

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。

本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进实验参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的范围中。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

一般制备方法

化合物的结构是通过核磁共振(¹H-NMR、¹³C-NMR)来确定的。¹H-NMR、¹³C-NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。¹H-NMR、¹³C-NMR的测定是用Bruker Ultrashield-400核磁共振谱仪和Bruker Avance III HD 600核磁共振谱仪，测定溶剂为氘代氯仿(CDCl₃)、氘代甲醇(CD₃OD)或者氘代DMSO(DMSO-d₆)。用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰),d(doublet，双峰),t(triplet，三重峰),m(multiplet，多重峰),br(broadened，宽峰),dd(doublet ofdoublets，双二重峰),dt(doublet of triplets，双三重峰)，偶合常数J，单位用赫兹(Hz)表示。

MS的测定用Agilen-6120Quadrupole LC/MS质谱仪。

薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254硅胶板。

柱层析一般使用青岛海洋化工300目～400目硅胶为载体。

本发明的起始原料是已知的，并且可以在市场上购买到得，购买自上海韶远公司(Shanghai Accela Company)、安耐吉公司(Energy Company)、百灵威公司(J&K)、成都艾尔泰公司(Chengdu Aiertai Company)、天津阿法埃莎公司(Alfa Company)等公司，或者可以采用或者按照本领域已知的方法来合成。

实施例中无特殊说明，反应均在氮气氛围进行。

氮气氛围是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球或钢釜。

氢气氛围是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球或者是一个约1L容积的不锈钢高压反应釜。

实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。

实施例中无特殊说明，反应温度为室温，无特殊说明，室温为20℃～30℃。

实施例中的反应温度、干燥温度均为监测仪器所显示的温度，允许有±5℃的误差。

结晶型可通过多种方法制备，包括但不限于例如从适合的溶剂混合物中结晶或重结晶、升华、从另一相固态转化、从超临界流体液体结晶和喷雾，等。用于溶剂混合物的结晶型的结晶或重结晶的技术包括但不限于，例如溶剂蒸发、降低溶剂混合物的温度、化合物和/或其盐的过饱和溶剂混合物的引晶(crystal seeding)、溶剂混合物冷冻干燥和将反溶剂及加入溶剂混合物中。可用高产量结晶技术制备结晶型，包括多晶体等。

药物的晶体(包括多晶型体)、制备方法和药物晶型的表征讨论于Solid-StateChemistry of Drugs,S.R.Byrn,R.R.Pfeiffer和J.G.Stowell,第二版，SSCI,WestLafayette,Indiana(1999)。

在其中利用溶剂的结晶技术中，溶剂一般根据一个或多个因素选择，所述因素包括但不限于例如化合物的溶解度、所用的结晶技术和溶剂的蒸汽压。可利用溶剂的组合，例如，可使化合物在第一溶剂中增溶以得到溶液，然后加入反溶剂以减少溶液中化合物的溶解度，并沉淀晶体形成物。反溶剂为其中化合物具有低溶解度的溶剂。

可将晶种加到任何结晶混合物以促进结晶。可用引晶控制特定多晶型体的生长，和/或控制结晶产物的晶粒尺寸分布。因此，所需晶种的量的计算取决于可用晶种的尺寸和平均产物颗粒的期望尺寸，如“Programmed Cooling Batch Crystallizers”,J.W.Mullin和J.Nyvlt,Chemical Engineering Science,1971,26,3690377所述。一般需要小尺寸的晶种，以有效控制材料中的晶体生长。通过大晶体过筛、研磨或微粉化，或者通过溶液微晶化，可产生小尺寸的晶种。在晶体研磨或微粉化中，应注意避免结晶性从期望的结晶型改变(即，变成非晶型或其他多晶型)。

可在真空下过滤经冷却的结晶混合物，经分离的固体产物用适合溶剂(例如，冷的重结晶溶剂)洗涤。洗涤后，产物可在氮吹扫下干燥以得到所需的结晶型。产物可通过适合的光谱或分析技术分析，包括但不限于例如，X-射线单晶衍射分析、X-射线粉末衍射(XRPD)分析、差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)、傅立叶变换-红外光谱(FT-IR)分析和拉曼光谱(Raman spectrum)分析等。以保证化合物的结晶型已经形成。

下面简写词的使用贯穿本发明：

ee％对映体过量百分比；

g 克；

M,mol/L 摩尔每升，即1L溶液中所含溶质的物质的量；

mL,ml 毫升；

Mpa 兆帕；

mmol 毫摩尔；

v 体积；

DMSO 二甲基亚砜；

DMA N,N-二甲基苯胺。

本发明进一步通过以下实施例说明，这些实施例不应解释为将本发明公开的范围限于其中所述的具体步骤。

为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。

具体实施方式

式(I)所示化合物晶型C的制备实施例

实施例1(1R,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-1-[(1R)-1- 羟乙基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(式(I)所示化合物)的制备

化合物(I)的合成步骤如上所示，其中，化合物[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-甲醛(I-l)的制备方法参考专利WO2015043511中记载的制备方法，并且将其中的相关内容整体并入本发明中。

步骤1(1R)-1-[(1R,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基) 甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]乙醇(I-m)

在室温下，将手性配体Cr-Salen(11.0g,17.4mmol,0.15当量)加入到[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-甲醛(I-l)(82.0g,116mmol,1.0当量)的甲苯(600mL)溶液中。反应液在氮气保护下，室温搅拌30分钟后，降温至–10℃，在1小时内缓慢加入二甲基锌的正己烷溶液(150.8mL,150.8mmol,1.3当量,1.0M)，室温反应20小时。在–10℃下，用50mL水淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并的有机相用水洗涤(500mL×2)，饱和食盐水洗涤(500mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到粗产物为红棕色油状物，115g。

将115g红棕色油状物用石油醚/乙酸乙酯(v/v＝4/1,100mL)打浆，室温搅拌10小时，过滤，用石油醚/乙酸乙酯(v/v＝30/1,40mL)洗涤滤饼，收集滤饼，真空干燥，得到标题化合物(I-m)(46.0g,黄色固体,ee％:96.7％)，产率：53.0％。

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):7.48(dd,2H),7.41(dd,1H),7.37-7.32(m,2H),7.32-7.24(m,8H),7.24-7.16(m,3H),7.05(d,2H),6.85(d,2H),6.75(d,2H),5.04(s,1H),4.79(m,4H),4.26(d,1H),4.12(d,1H),4.00(dd,2H),3.96-3.84(m,5H),3.79(d,1H),3.73(dd,2H),1.29(t,3H),1.15(d,3H)。

步骤2(1R,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-1-[(1R)-1-羟乙基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(I)

在室温下，依次将10％钯/碳(0.55g,5.2mmol)和浓盐酸(17mL,395mmol,12M)加入(1R)-1-[(1R,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-1-基]乙醇(I-m)(46.0g,63.7mmol)的甲醇/四氢呋喃(v/v＝10/1,440mL)混合溶液中，室温下氢化反应2小时。过滤除去钯/碳，滤液减压浓缩，得到的残留物溶于乙酸乙酯(100mL)，所得混合物用饱和碳酸氢钠溶液调节至pH＝7，然后用饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化(100％乙酸乙酯)，得到目标产物(I)(22.0g,白色固体,ee％:97.1％)，产率：90.0％。

MS(ESI,pos.ion)m/z:451.2[M+H]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):7.41(dd,2H),7.35-7.29(m,1H),7.11(d,2H),6.84(d,2H),5.30(d,1H),5.01(d,1H),4.92(d,1H),4.64(d,1H),4.03-3.95(m,5H),3.85(p,1H),3.78(d,1H),3.59-3.53(m,1H),3.44(dd,1H),3.38(m,1H),1.30(t,3H),1.18(d,3H)。

实施例2式(I)所示化合物晶型C的制备

在室温下，将(1R,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-1-[(1R)-1-羟基乙基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(I)(1.00g,2.22mmol)溶于乙醇(2mL)中，一边搅拌一边向溶液中逐滴滴入水(4mL)，滴加的过程中，溶液逐渐由无色澄清变为白色乳浊液。滴加完后，所得混合体系升温至40℃减压(真空度为–0.098Mpa)浓缩，除去乙醇，降至室温，静置4天析晶，得到细棒状晶体，即为式(I)所示化合物晶型C的结晶。

式(I)所示化合物晶型C的鉴别实施例

实施例1X-射线单晶衍射研究

在Agilent Technologies Gemini A Ultra衍射仪上用Cu Kα辐射收集数据，测量的强度数据的编入索引和处理采用CrysAlis PRO程序，通过预实验确定晶胞参数，根据晶胞参数制定数据收集策略来进行数据收集。

结构解析和精修采用SHELX-97(Sheldrick,G.M.SHELXTL-97,Program forCrystal Structure Solution and Refinement；University of Gottingen:Gottingen,Germany,1997)程序进行，通过直接法进行解析。导出的原子参量(坐标和温度因素)通过完全矩阵最小二乘法修正。在修正中最小化的函数∑_w(|F_o|-|F_c|)²。R定义为∑||F_o|-|F_c||/∑|F_o|，而R_w＝[∑_w(|F_o|-|F_c|)²/∑_w|F_o|₂]^1/2，其中w为基于观察的强度中的误差的适合加权函数。差别图在修正的所有阶段检查。除了氢原子H1N和H2N的位置采用差值傅里叶图确定外，其余氢原子的位置通过理论计算获得。模拟X-射线粉末衍射图案采用Mercury软件计算得到。

挑选合适大小的单晶(制备实施例2制备得到的晶型C)进行单晶衍射分析。将选择的晶体用少量凡士林固定到细玻璃纤维上，并安装到Agilent Technologies Gemini AUltra衍射仪上，在约150K温度进行测量。得到表1中所列的晶胞参数表征和如表2所示的的分数原子坐标。

表1 晶型C的晶胞参数

表2 晶型C的分数原子坐标

根据X-射线单晶衍射研究结果可知：晶型C的单位晶胞中含有4个化合物(I)分子，6个水分子，由此，可确定晶型C中化合物(I)与水的摩尔比为1:1.5。单位晶胞如图1所示。

实施例2X-射线粉末衍射(XRPD)分析

在装配有自动化3*15零背景样品架的透射反射样品台的荷兰PANalyticalEmpyrean X-射线衍射仪上收集X-射线粉末衍射(XRPD)图案。所用辐射源为(Cu，kα，1.540598；1.544426；Kα2/Kα1强度比例：0.50)，其中电压设定在45KV，电流设定在40mA。X-射线的束发散度，即样品上X-射线约束的有效尺寸，为10mm。采用θ-θ连续扫描模式，得到3°～40°的有效2θ范围。取适量粉末状样品(制备实施例2得到的晶型C)在环境条件下(约18℃～32℃)于零背景样品架圆形凹槽处，用洁净的载玻片轻压，得到一个平整的平面，并将零背景样品架固定。将待测样品以0.0167°的扫描步长在3～40°2θ±0.2°范围内产生传统的XRPD图案。使用Data Collector软件收集数据，HighScore Plus软件处理数据，Data Viewer软件读取数据。

制备实施例2制备得到的晶型C的X-射线粉末衍射谱图如图2所示，其具体数据结果如下表3所示，峰位置可存在±0.2°的误差容限。

表3 晶型C的X-射线粉末衍射分析结果

实施例3差示扫描量热法(DSC)分析

DSC测量在带有热分析控制器的TA Instruments^TM型号Q2000模件中用密封盘装置进行。将样品(制备实施例2得到的晶型C)约1～5mg准确地称重到带有盖子的特制铝坩埚中，精密记录到百分之一毫克，并将样品转移至仪器中进行测量。测试期间，用氮气以50mL/min吹扫DSC小室。在室温到150℃之间以10℃/min的加热速率收集数据。以吸热峰向下进行绘图，数据用TA Instruments Thermal Solutions分析和展示。

晶型C的差示扫描量热法实验结果如图3所示，其差示扫描量热曲线包含78.6℃的吸热峰，可存在±3℃的误差容限。

式(I)所示化合物晶型C的测试实施例

实施例1 SGLT-2和SGLT-1抑制活性测定

测试目的：

下面的方法是用来测定式(I)所示化合物的晶型C对SGLT-1和SGLT-2的抑制活性。

试验材料：

¹⁴C-AMG溶液购于PerkinElmer，Cat.No.NEZ080001MC；

α-甲基葡萄糖苷购于Sigma，Cat.No.M9376-100G；

N-甲基-D-葡萄糖胺购于Sigma，Cat.No.M2004-100G；

根皮甙购于Sigma，Cat.No.P3449-1G；

96孔细胞培养板购于Corning，Cat.No.3903。

试验方法：

将3×10⁴个Mock-转染的FIP-in CHO细胞和表达人SGLT-1/SGLT-2基因的CHO细胞分别接种至96孔细胞培养板；培养12小时后，每孔加入150μL无钠缓冲液洗涤细胞1次；每孔加入50μL含有不同浓度化合物的含钠缓冲液和0.5μM[¹⁴C]-AMG，并在37℃培养箱中孵育1小时，每孔加入150μL的预冷的无钠缓冲液以终止反应；继续用无钠缓冲液洗涤细胞3次并清除孔内残留液体；每孔加入20μL预冷的100mM NaOH，在900rpm下震荡5分钟；每孔加入80μL闪烁液，在600rpm下震荡5分钟后，用液闪仪读板。结果如表4所示：

表4 式(I)所示化合物晶型C的SGLT-2和SGLT-1抑制试验结果

受试化合物	IC₅₀(SGLT-2)/nM	IC₅₀(SGLT-1)/nM
			晶型C	0.89	128.5

试验结果表明：晶型C具有对SGLT-1和SGLT-2的抑制活性，其中对于SGLT-2的抑制活性更优。

实施例2 稳定性试验

取本发明制备实施例2制备得到的式(I)所示化合物的晶型C样品适量，平铺于洁净培养皿中，摊成厚度≤5mm的薄层，分别在以下条件下进行试验：

高温试验

供试样品置于高温(60±2℃)条件下10天，于第5天和第10天取样，检测有关指标如外观、纯度、XRD及DSC。如供试品发生显著变化，则在40℃下同法进行试验。如60℃无显著变化，则不必进行40℃试验。

高湿试验

供试样品置于25℃、RH(相对湿度)为90％±5％条件下放置10天，在第5天和第10天取样检测有关指标如外观、纯度、XRD及DSC，检测项目还应包括吸湿增重项。若吸湿增重5％以上，则应在25℃、RH 75±5％下同法进行试验；若吸湿增重5％以下，且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。恒湿条件可采用恒温恒湿箱或通过在密闭容器下部放置饱和盐溶液来实现。根据不同的湿度要求，选择NaCl饱和溶液(15.5-60℃，RH 75％±1％)或KNO₃饱和溶液(25℃，RH 92.5％)。

光照试验

供试品开口置于光照箱或其它适宜的光照容器内，于照度4500Lx±500Lx和紫外光≥0.7w/m²条件下放置10天，在第5天和第10天取样检测有关指标，如外观、纯度、XRD及DSC。

以上试验条件下所取的样品采用HPLC色谱仪通过峰面积归一化法计算杂质含量，分析条件如下：

测定使用安捷伦1200高压液相色谱仪(Zorbax Eclipse Plus C18 150×4.6mm色谱柱)；

HPLC测试条件：运行时间：30min；柱温：35℃；检测波长：210nm和225nm；流动相：C相：乙腈、D相：超纯水；流速：1.0mL/min；

梯度洗脱，洗脱比例如表A所示。

表A:

时间	流动相C的梯度	流动相D的梯度
			0min	20％	80％
4.0min	37％	63％
			12min	50％	50％
20min	90％	10％
			30min	90％	10％

测试式(I)所示化合物晶型C的稳定性试验结果见表5。

表5 晶型C在加速条件下含量测定结果

实验结果表明：晶型C在高温、高湿或光照条件下放置10天，外观未发生变化，纯度几乎未发生变化，无明显新杂质产生，XRD和DSC图谱均未发生变化，稳定性好，晶型不易发生转变，符合药用需求。

实施例3 溶解性试验

试验方法：按照《中国药典》(2015)所规定的试验方法，称取研成细粉的供试品(本发明制备实施例2所制备的晶型C样品)，于25℃±2℃下，加入一定容量的溶剂中，每隔5分钟强力振摇30秒，观察30分钟内的溶解情况，如无目视可见的的溶质颗粒或液滴时，即视为完全溶解。

溶解性判断标准如表B所示。

表B:

记录受试样品溶解情况，结果见表表6。

表6 晶型C溶解度测试结果

实验结果表明，晶型C在乙腈、甲醇、DMSO和DMA中溶解性均较好。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。

尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。本发明所引用的所有出版物或专利都将作为本发明的参考文献。

Claims

1.式(I)所示化合物的晶型C，

其含有1.5个结晶水，且具有以下特征中的至少一项：

1)其X-射线粉末衍射图谱包含2θ值为4.38°±0.2°,8.66°±0.2°,12.97°±0.2°,16.46°±0.2°,26.01°±0.2°和34.95°±0.2°的衍射峰；或

2)其具有以下的单位晶胞参数：

晶胞规格：α＝90°、β＝95°、γ＝90°；

空间群：正交，P 2₁2₁2₁；

晶胞体积：

晶胞内不对称单位数Z：10。

2.根据权利要求1所述的晶型，其X-射线粉末衍射图谱包含2θ值为4.38°±0.2°,8.66°±0.2°,10.37°±0.2°,12.97°±0.2°,16.46°±0.2°,20.19°±0.2°,20.27°±0.2°,23.85°±0.2°,26.01°±0.2°和34.95°±0.2°的衍射峰。

3.根据权利要求1所述的晶型，其X-射线粉末衍射图谱包含2θ值为4.38°±0.2°,8.66°±0.2°,10.37°±0.2°,12.97°±0.2°,16.46°±0.2°,18.22°±0.2°,20.19°±0.2°,20.27°±0.2°,20.74°±0.2°,23.85°±0.2°,24.22°±0.2°,26.01°±0.2°,30.36°±0.2°,30.47°±0.2°,34.84°±0.2°和34.95°±0.2°的衍射峰。

4.根据权利要求1所述的晶型，其X-射线粉末衍射图谱与图2实质上相同。

5.根据权利要求1所述的晶型，其差示扫描量热曲线包含在78.6℃±3℃的最大吸热峰。

6.根据权利要求1所述的晶型，其差示扫描量热曲线与图3实质上相同。

7.一种药物组合物，其包含权利要求1-6任意一项所述的晶型，任选地，进一步包含药学上可接受的辅料。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其进一步包含附加治疗剂，其中所述附加治疗剂选自非SGLT-2抑制剂的抗糖尿病药物、抗高血糖药物、抗肥胖症药物、抗高血压药物、抗血小板药物、抗动脉粥样硬化药物、降脂药物、消炎药物或其组合。

9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，所述非SGLT-2抑制剂的抗糖尿病药物和抗高血糖药物分别独立地选自双胍类药物、磺酰脲类药物、葡萄糖苷酶抑制剂、PPAR激动剂、αP2抑制剂、PPARα/γ双激活剂、二肽基肽酶IV抑制剂、格列奈类药物、胰岛素、胰高血糖素样肽-1抑制剂、PTP1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂或其组合；所述降脂药物选自MTP抑制剂、HMGCoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、贝丁酸类降血脂药物、ACAT抑制剂、脂加氧酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、回肠钠离子/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、LDL受体活性的向上调节物、烟酸类降血脂药物、胆汁酸螯合物或其组合；或所述的降脂药物选自普伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、埃塔伐他汀、罗素他汀或其组合。

10.一种权利要求1-6任意一项所述的晶型或权利要求7-9任意一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述药物用于抑制SGLT-2；或用于升高高密度脂蛋白的水平；或用于预防或治疗疾病、减轻所述疾病症状或者延缓所述疾病的发展或发作，其中所述疾病为糖尿病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、血液中脂肪酸或甘油水平的升高、高脂血症、肥胖症、X综合症、糖尿病并发症、动脉粥样硬化或高血压，其中，所述高脂血症包含高甘油三酯血症；所述糖尿病并发症包含糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病或糖尿病性肾病。