KR20230058609A

KR20230058609A - 중수소-농축 피오글리타존의 결정질 형태

Info

Publication number: KR20230058609A
Application number: KR1020237003157A
Authority: KR
Inventors: 로르 프랑수아즈 발레리 나바르; 에멀린 가르데트; 세바스티앙 볼즈; 쉴라 드윗; 빈센트 자크
Original assignee: 폭셀 에스아
Priority date: 2020-06-30
Filing date: 2021-06-24
Publication date: 2023-05-03
Also published as: EP4285900A2; EP4003514A1; BR112022026843A2; IL299549A; WO2022003426A1; US11319313B2; TW202216704A; US20230074827A1; CN116018330A; JP2023532950A; MX2023000189A; EP4003514B1; ES2968512T3; US20210403464A1; EP4285900A3; CA3184123A1; AU2021300003A1

Abstract

중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 형태 및 그의 조성물이 본원에 제공된다. 또한, 중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 형태 및 그의 조성물을 사용하는 방법이 본원에 제공된다.

Description

중수소-농축 피오글리타존의 결정질 형태

본 출원은 2021년 5월 7일에 출원된 미국 특허 출원 일련 번호 17/314,538, 2020년 6월 30일에 출원된 미국 가특허 출원 일련 번호 63/046,304, 및 2020년 6월 30일에 출원된 미국 가특허 출원 일련 번호 63/046,309를 우선권 주장하며, 이들 각각의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

티아졸리딘디온 (TZD)은 신체를 인슐린에 민감하게 하는 항당뇨병 약물이다. 이들 화합물은, 지방생성, 지질 대사, 선천성 면역 기능 및 대사 항상성과 연관된 광범위한 전사 프로그램을 구동하는 리간드-활성화된 핵 수용체인 PPAR-γ (PPARγ)를 비롯한 퍼옥시솜 증식자-활성화된-수용체 (PPAR)의 효능제인 것으로 실험적으로 밝혀졌다 (예를 들어, 문헌 [J. Clin. Invest. 2000, 106, 1305-1307, Trends Endocrinol. Metab. 2012, 23, 205-215] 참조). 따라서, TZD의 항당뇨병 작용 메카니즘은 지금까지 PPARγ에 대한 결합 및 그의 활성화에 기인한 것으로 여겨져 왔다 (예를 들어, 문헌 [J Biol Chem 1995, 270, 12953-12956, Nat Med 2013, 19, 557-566] 참조).

PPAR을 조정하는 치료제는 대사 장애와 같은 의학적 장애를 치료하기 위해 상용화되었다. 그러한 예 중 하나는 TZD, 피오글리타존 히드로클로라이드이며, 이는 다중 임상 세팅에서 제2형 당뇨병을 갖는 성인에서 혈당 조절을 개선시키기 위한 식이 및 운동에 대한 보조제로서 미국 식품 의약품국에 의해 승인되었다. 피오글리타존 히드로클로라이드는 등록 상표 악토스(ACTOS)®로서 시판되고, 악토스®에 대한 처방 정보는 피오글리타존이 PPARγ의 효능제라고 설명하고 있다. 악토스®의 PPARγ-관련 유해 부작용은, 예를 들어 체중 증가, 부종 및 골절의 발생률 증가를 포함하여 보고되었다.

그러나, 새로운 유전적 및 약리학적 증거는 TZD가 PPARγ 활성화와 독립적으로 많은 유익한 효과를 발휘한다는 것을 시사한다 (문헌 [Biochem. Pharmacol. 2005, 70, 177-188] 참조). 예를 들어, 간 및 골격근이 PPARγ의 조직-특이적 결실에도 불구하고 TZD에 대해 반응성을 유지하고 (문헌 [J Clin Invest 2003, 112, 608-618, J Biol Chem 2012, 287, 23537-23548] 참조), 성숙 지방세포에서 PPARγ 결실 시 로시글리타존의 전신 인슐린 감작 효과가 지속된다 (문헌 [Mol Cell Biol 2018, 38, e00677-17] 참조). 약리학적 증거는 또한 TZD가 PPARγ-비의존성 효과를 갖는다는 것을 시사한다. 이들은 광범위한 유전자 발현 변화에 의해 유도되기에는 너무 빠른 시간척도에서 대사 항상성을 급성으로 변경시킬 수 있고 (문헌 [Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2006, 291, E175-81] 참조), 몇몇 시험관내 및 생체내 실험은 PPARγ에 대한 순위-순서 친화도가 항상 효능과 상관관계가 있는 것은 아님을 보여주었다 (문헌 [Biochem. Pharmacol. 2005, 70, 177-188] 참조). 피오글리타존 및 기타 TZD는 또한 적어도 부분적으로, PPAR와 관련되지 않는 메카니즘에 의해 매개되는 것으로 보이는 항염증 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다 (Curr. Drug Targets Inflamm. Allergy 2002, 1, 243-248).

최근 연구는 TZD의 PPARγ-비의존성 효과의 대부분이, 세포질로부터 미토콘드리아 매트릭스로의 글루코스-유래 피루베이트의 흡수를 담당하는 내부 미토콘드리아 막 수송체인 미토콘드리아 피루베이트 담체 (MPC)의 억제에 기인할 수 있음을 제시한다 (문헌 [Biochim. Biophys. Acta - Mol Cell Res, 2016, 1863, 2436-2442] 참조). TZD는 임상적으로 관련된 농도에서 MPC 활성의 급성 특이적 억제제이다 (문헌 [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2013, 110, 5422-5427] 참조). TZD는 또한, MPC에 대한 효과에 비해 더 높고 가능하게는 초생리학적인 농도에서 미토콘드리아 복합체 I을 억제한다 (문헌 [Diabetes 2004, 53, 1052-1059] 참조). T2DM을 갖는 인간에서 피오글리타존이 수십 년 동안 사용되었음에도 불구하고, 피오글리타존의 표적 레퍼토리 및 그의 정확한 작용 메카니즘은 이제야 밝혀지기 시작했다.

피오글리타존을 비롯한 모든 TZD는 거울상이성질체의 혼합물이고, 키랄 중심의 존재를 특징으로 한다. 이 키랄 중심은 배위의 신속한 비-효소적 반전을 일으키는 경향이 있다. 따라서, 키랄 중심의 불안정성은 TZD의 거울상이성질체들 간의 차별화된 약리학에 대한 잠재력의 개발을 막았다. 예를 들어, 로시글리타존의 왼손 방향, 또는 (S)-거울상이성질체가 가장 강력한 PPARγ 효능제로서 확인되었지만, (S)-로시글리타존은 빠르게 평형화되어 (R)- 및 (S)-로시글리타존의 1:1 혼합물을 생성하여, 거울상이성질체의 추가의 생체내 특징화를 방지한다 (문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 3657-8] 참조). 또한, 피오글리타존의 항염증 효과는 만성 폐쇄성 폐 질환의 래트 모델에서 (R)-거울상이성질체와 고유하게 연관되는 것으로 나타났다. 이는 산성 용액 중에서의 거울상이성질체의 안정화에 이은, 즉각적인 비강내 투여 (이는 연구의 시간 경과 동안 반전을 제한하였음) 후에만 달성되었다 (국제 특허 출원 WO2010015818A1 참조).

상기 언급된 것들과 같은 장애를 앓고 있는 환자의 수 증가, 및 유해 부작용과 같은 기존 요법의 한계로 인해, PPARγ, 항염증 및/또는 MPC 활성의 조정이 유익할 것으로 예측되는 의학적 장애를 치료하기 위한 신규 치료제에 대한 필요가 존재한다.

이러한 의학적 장애를 치료하기 위해 피오글리타존의 중수소-농축 거울상이성질체를 사용하는 것은, 이들이 피오글리타존과 비교하여 추가의 치료 효능을 제공하고 부작용의 속도 및 중증도를 감소시킬 수 있는 것으로 여겨지기 때문에 상당한 관심을 얻었다. 최근, 피오글리타존의 중수소-농축 (R) 및/또는 (S)-거울상이성질체의 독특한 약리학적 및 약동학적 특성의 특징화가 보고되었다 (문헌 [Hepatol. Commun. 2021, Apr 10 doi.org/10.1002/hep4.1723] 참조). 전임상 연구에서 (R)-피오글리타존이, 감소된 간 트리글리세리드, 유리 지방산, 콜레스테롤, 지방증, 염증, 간세포 확대 및 섬유증을 포함한 비알콜성 지방간염 (NASH)에서 피오글리타존의 효능을 보유한다는 것을 입증하였다. 거울상이성질체 둘 다가 MPC를 억제하지만, 중수소-농축 (R)-피오글리타존 (PXL065)은 PPARγ 활성이 없는 것으로 나타난 반면, (S)-피오글리타존은 PPARγ 활성 및 연관된 체중 증가의 원인인 것으로 보인다. 거울상이성질체 둘 다가 전임상 마우스 모델에서 혈장 글루코스 및 간 섬유증을 피오글리타존과 동일한 정도로 감소시킨다. 1a상 임상 연구에서, PXL065 (7.5, 22.5, 30 mg)의 안전성 및 내약성뿐만 아니라 45 mg 악토스®와 비교하여 (R)-거울상이성질체에 대한 우선적 노출이 입증되었다. 이러한 결과로부터 22.5 mg 미만의 용량에서 PXL065가 잠재적으로 유해한 체중 증가 및 부종 없이 45 mg 피오글리타존 이상의 NASH에 대한 효능을 나타낼 것으로 예측된다는 결론에 도달하게 되었다.

그러나, 요구되는 효능을 갖는 상업용 약물 생성물을 제조하는 데 필요한 물리화학적 특성을 제공하는 이들 중수소-농축 피오글리타존 거울상이성질체의 고체 형태를 개발하는 것은 여전히 상당한 도전과제로 남아있다. 이는 임의의 주어진 화합물에 대한 고체 형태 스크리닝의 결과에서의 예측불가능성 및 발견된 임의의 고체 형태의 물리화학적 특성의 후속 예측불가능성으로 인한 것이다. 따라서, 피오글리타존에 비해 우수한 효능을 제공하는 데 필요한 요구되는 물리화학적 특성을 달성하는 중수소-농축 피오글리타존 유도체의 신규 고체 형태에 대한 필요성이 존재한다.

한 측면에서, 본 발명은 중수소-농축 (R)-피오글리타존 (PXL065)의 염 형태 (예를 들어, 결정질 염 형태)를 제공한다.

본 발명의 다양한 실시양태에서, 화학식 (I)의 중수소-농축 화합물의 중수소 클로라이드 염이 제공되며:

여기서 R¹은 H 또는 D이고, 단 화학식 (I)의 화합물에서의 총 중수소 존재비는 약 1.3 내지 약 4이다.

본 발명의 다양한 실시양태에서, 화학식 (I)의 중수소-농축 화합물의 결정질 중수소 클로라이드 염이 제공되며:

여기서 R¹은 H 또는 D이고, 단 화학식 (I)의 화합물에서의 총 중수소 존재비는 약 1.3 내지 약 4이고, 여기서 결정질 중수소 클로라이드 염은 하기 회절각 (2θ): 15.8° ± 0.2°, 22.8° ± 0.2° 및 26.0° ± 0.2°에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.

본 발명의 다양한 실시양태에서, 하기 화학식 (I-A)의 화합물의 결정질 히드로클로라이드 염이 제공된다:

본 발명의 다양한 실시양태에서, 화학식 (I-A)의 화합물의 결정질 히드로클로라이드 염이 제공되며:

여기서 결정질 히드로클로라이드 염은 하기 회절각 (2θ): 15.8° ± 0.2°, 22.8° ± 0.2° 및 26.0° ± 0.2°에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 염 (예를 들어, 중수소 클로라이드 염, 히드로클로라이드 염)의 입자를 포함하는 제약 물질을 제공한다.

본 발명의 다양한 실시양태에서, 제약 물질은 화학식 (I)의 중수소-농축 화합물의 결정질 중수소 클로라이드 염의 입자를 포함하며:

여기서 R¹은 H 또는 D이고, 단 화학식 (I)의 화합물에서의 총 중수소 존재비는 약 1.3 내지 약 4이고, 여기서 조성물 중 입자는 육각형, 막대형 및 그의 조합으로부터 선택된 결정 형상을 갖는다.

여기서 R¹은 H 또는 D이고, 단 화학식 (I)의 화합물에서의 총 중수소 존재비는 약 1.3 내지 약 4이고, 여기서 입자는 약 10 μm 내지 약 800 μm, 바람직하게는 500 μm 미만의 d(0.9)로 정의되는 입자 크기 분포를 갖는다.

본 발명의 다양한 실시양태에서, 제약 물질은 화학식 (I-A)의 화합물의 결정질 히드로클로라이드 염의 입자를 포함하며:

여기서 조성물 중의 입자는 침상 결정 형상을 갖는다.

여기서 입자는 약 10 μm 내지 약 800 μm, 바람직하게는 500 μm 미만의 d(0.9)로 정의되는 입자 크기 분포를 갖는다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 염 또는 본원에 기재된 제약 물질, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 다양한 실시양태에서, 제약 조성물은 중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 중수소 클로라이드 염 및 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 다양한 실시양태에서, 제약 조성물은 중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 히드로클로라이드 염 및 제약상 허용되는 부형제를 포함한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 다양한 상태, 질환 및 장애의 치료에 유용한 중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 염 형태, 제약 물질 및 제약 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 상태, 질환 또는 장애는 대사 장애이다. 특정 실시양태에서, 상태, 질환 또는 장애는 제2형 당뇨병 및/또는 비알콜성 지방간염이다. 특정 실시양태에서, 상태, 질환 또는 장애는 신경계 장애이다. 일부 실시양태에서, 신경계 장애는 부신백질이영양증 또는 부신척수신경병증이다.

도 1a는 중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 중수소 클로라이드 염의 예시적인 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴이다.
도 1b는 피오글리타존의 결정질 염화수소 염의 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴과 중첩된 중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 염화수소 염의 예시적인 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴이다.
도 2는 (A) 10x 배율 및 (B) 20x 배율에서의 중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 중수소 클로라이드 염의 예시적인 광학 현미경사진이다.
도 3은 중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 중수소 클로라이드 염의 예시적인 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선이다.
도 4a는 중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 중수소 클로라이드 염의 예시적인 열중량 분석 (TGA) 곡선이다.
도 4b는 중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 중수소 클로라이드 염의 예시적인 열 중량측정 질량 분광측정법 (TGMS) 플롯이다.
도 5는 중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 중수소 클로라이드 염의 예시적인 양성자 핵 자기 공명 (¹H-NMR) 스펙트럼이다.
도 6은 중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 히드로클로라이드 염의 예시적인 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴이다.
도 7은 (A) 10x 배율 및 (B) 20x 배율에서의 중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 히드로클로라이드 염의 예시적인 광학 현미경사진이다.
도 8은 중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 히드로클로라이드 염의 예시적인 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선이다.
도 9a는 중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 히드로클로라이드 염의 예시적인 열중량 분석 (TGA) 곡선이다.
도 9b는 중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 히드로클로라이드 염의 예시적인 열 중량측정 질량 분광측정법 (TGMS) 플롯이다.
도 10은 중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 히드로클로라이드 염의 예시적인 ¹H-NMR 스펙트럼이다.
도 11은 중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 유리 염기의 예시적인 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 도시한다.
도 12는 중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 유리-염기 형태의 예시적인 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선이다.
도 13a는 중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 유리-염기 형태의 예시적인 열중량측정 분석 (TGA) 곡선이다.
도 13b는 중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 유리-염기 형태의 예시적인 열 중량측정 질량 분광측정법 (TGMS) 플롯이다.
도 14는 중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 DCl 및 HCl 염, 중수소-농축 피오글리타존의 결정질 DCl 염 및 피오글리타존의 결정질 HCl 염의 pH-의존성 용해도 프로파일의 중첩도이다.
도 15는 다양한 입자 크기 분포 (PSD)(μm)를 갖는 활성 제약 성분 (API) 배치에 대한 정제 경도 (N) 대 압축력 (kN)의 예시적인 플롯이다.
도 16은 다양한 입자 크기 분포 (PSD)(μm)를 갖는 API 배치에 대한 상이한 정제화 속도에서의 정제 경도 (N) 대 압축력 (kN)의 예시적인 플롯이다.
도 17은 개에서의 PXL065 (중수소-농축 (R) 피오글리타존)의 용량에 대한 시간 경과에 따른 총 피오글리타존 (중수소화 및 양성자화 (R)- 및 (S)-거울상이성질체의 합)의 혈장 수준의 예시적인 플롯이다.
도 18은 개에서의 PXL061 (중수소-농축 피오글리타존)의 용량에 대한 시간 경과에 따른 총 피오글리타존 (중수소화 및 양성자화 (R)- 및 (S)-거울상이성질체의 합)의 혈장 수준의 예시적인 플롯이다.
도 19는 개에서의 PXL064 (중수소-농축 (S)-피오글리타존)의 용량에 대한 시간 경과에 따른 총 피오글리타존 (중수소화 및 양성자화 (R)- 및 (S)-거울상이성질체의 합)의 혈장 수준의 예시적인 플롯이다.
도 20은 개에서의 피오글리타존 및 PXL065의 용량에 대한 시간 경과에 따른 총 피오글리타존의 혈장 수준 (중수소화 및 양성자화 (R)- 및 (S)-거울상이성질체의 합)의 예시적인 플롯이다.
도 21은 실시예 11에 추가로 기재된 바와 같은, 인간에서의 중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 히드로클로라이드 염 (22.5 mg 용량) 및 악토스® (피오글리타존 HCl, 45 mg 용량)에 대한 총 피오글리타존 (중수소화 및 양성자화 (R)- 및 (S)-거울상이성질체의 합) 용량 정규화 노출 곡선의 중첩도이다.
도 22는 실시예 12에 추가로 기재된 바와 같은, 인간에서의 중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 히드로클로라이드 염 (15 mg 및 30 mg 용량) 및 악토스첨자® (피오글리타존 HCl, 45 mg 용량)에 대한 총 피오글리타존 (중수소화 및 양성자화 (R)- 및 (S)-거울상이성질체의 합) 용량 정규화 노출 곡선의 중첩도이다.

상세한 설명

본원에 일반적으로 기재된 바와 같이, 본 발명은 본원에서 화학식 I의 화합물로도 지칭되는, 중수소-농축 (R)-피오글리타존의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 염), 그를 함유하는 제약 조성물, 및 의학적 상태, 질환 및 장애 (예를 들어, 신경계 장애, 암, 호흡기 장애, 대사 장애, 간염, 심혈관 질환, 염증성 장애, 면역-매개 장애, 피부와 장애 또는 피부 결함)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하기 위해 중수소-농축 (R)-피오글리타존의 염 형태를 사용하는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 상업적으로 입수가능한 피오글리타존 히드로클로라이드 염 (악토스®)과 비교하여 생리학상 관련 pH에서의 예상외로 개선된 용해도 및 생체내 생체이용률을 갖는 중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 히드로클로라이드 및 중수소 클로라이드 염을 제공한다.

정의

본 발명의 이해를 용이하게 하기 위해, 다수의 용어 및 어구가 하기에 정의된다.

달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 사용된 약어는 화학 및 생물학적 기술분야 내에서 그의 통상적인 의미를 갖는다. 본원에 제시된 화학 구조 및 화학식은 화학 분야에 공지된 화학 원자가의 표준 규칙에 따라 구성된다.

명세서 전반에 걸쳐, 조성물 및 키트가 특정한 성분을 갖거나, 포함하거나 또는 포괄하는 것으로 기재된 경우, 또는 공정 및 방법이 특정한 단계를 갖거나, 포함하거나 또는 포괄하는 것으로 기재된 경우, 추가로, 언급된 성분으로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어진 본 발명의 조성물 및 키트가 존재하고, 언급된 가공 단계로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어진 본 발명에 따른 공정 및 방법이 존재하는 것으로 고려된다.

본 출원에서, 요소 또는 성분이 언급된 요소 또는 성분의 목록에 포함되고/거나 그로부터 선택되는 것으로 언급되는 경우에, 요소 또는 성분은 언급된 요소 또는 성분 중 어느 하나일 수 있거나, 또는 요소 또는 성분은 언급된 요소 또는 성분 중 2종 이상으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.

추가로, 본원에 기재된 조성물 또는 방법의 요소 및/또는 특색은, 본원에 명시적이든 내포적이든, 본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 다양한 방식으로 조합될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 특정한 화합물이 언급된 경우에, 문맥으로부터 달리 이해되지 않는 한, 그 화합물은 본 발명의 조성물의 다양한 실시양태에서 및/또는 본 발명의 방법에서 사용될 수 있다. 다시 말해서, 본 출원 내에서, 실시양태는 명확하고 간결한 출원이 기재되고 그려질 수 있는 방식으로 기재되고 도시되었지만, 실시양태는 본 발명의 교시 및 발명(들)으로부터 벗어나지 않으면서 다양하게 조합되거나 분리될 수 있는 것으로 의도되고 인지될 것이다. 예를 들어, 본원에 기재되고 도시된 모든 특색은 본원에 기재되고 도시된 본 발명(들)의 모든 측면에 적용가능할 수 있는 것으로 인지될 것이다.

단수 표현은 문맥상 부적절하지 않은 한, 본 개시내용에서 하나 또는 하나 초과 (즉, 적어도 하나)의 문법적 대상을 지칭하는 데 사용된다. 예로서, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다.

용어 "및/또는"은 달리 나타내지 않는 한 "및" 또는 "또는"을 의미하기 위해 본 개시내용에서 사용된다.

표현 "중 적어도 하나"는 문맥 및 용도로부터 달리 이해되지 않는 한, 해당 표현 앞에 언급된 대상 및 언급된 대상 중 2종 이상의 다양한 조합 각각을 개별적으로 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 3개 이상의 언급된 대상과 관련하여 표현 "및/또는"은 문맥으로부터 달리 이해되지 않는 한 동일한 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다.

용어 "포함하다", "포함한다", "포함하는", "갖는다", "갖는", "가진", "함유하다", "함유한다" 또는 "함유하는" (그의 문법적 등가물 포함)의 사용은, 달리 구체적으로 언급되거나 문맥으로부터 이해되지 않는 한, 일반적으로 개방형 및 비제한적, 예를 들어 추가의 언급되지 않은 요소 또는 단계를 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.

용어 "약"이 정량적 값 앞에 사용되는 경우에, 본 발명은 또한 달리 구체적으로 언급되지 않는 한 특정한 정량적 값 자체를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "약"은 문맥으로부터 달리 나타내거나 추론되지 않는 한 공칭 값으로부터의 ± 10% 변동을 지칭한다.

본 명세서의 다양한 곳에서, 변수 또는 파라미터는 군으로 또는 범위로 개시된다. 설명은 구체적으로 이러한 군 및 범위의 구성원의 각각의 및 모든 개별 하위조합을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 0 내지 40 범위의 정수는 구체적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 및 40을 개별적으로 개시하는 것으로 의도되고, 1 내지 20 범위의 정수는 구체적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 및 20을 개별적으로 개시하는 것으로 의도된다.

본원에서의 임의의 및 모든 예, 또는 예시적인 언어, 예를 들어, "예컨대" 또는 "포함한"의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 예시하도록 의도되고, 청구되지 않는 한 본 발명의 범주를 제한하지 않는다. 본 명세서의 어떠한 용어도 임의의 청구되지 않은 요소를 본 발명의 실시에 필수적인 것으로 나타내는 것으로 해석되어서는 안된다.

본원에서 ²H 및/또는 D로도 지칭될 수 있는 중수소는 ¹H 수소의 안정한 비-방사성 동위원소이고, 2.014의 원자량을 갖는다. 수소는 자연적으로 동위원소 ¹H 수소 (즉, 경수소), 중수소 (²H), 및 삼중수소 (³H)의 혼합물로서 발생한다. 중수소의 천연 존재비는 약 0.015%이다. 관련 기술 분야의 통상의 기술자는 H 원자를 갖는 모든 화학적 화합물에서, H 원자가 실제로 ¹H 수소, 중수소 (²H), 및 삼중수소 (³H)의 혼합물을 나타내고, 여기서 약 0.015%가 중수소임을 인식한다. 다양한 실시양태에서, 약 0.015%의 그의 천연 존재비보다 더 크게 농축된 중수소의 수준을 갖는 화합물은 비천연으로 간주되고, 그 결과, 그의 비-농축된 대응물에 대해 신규하다. 특정 실시양태에서, 약 0.015%의 그의 천연 존재비보다 더 크게 농축된 중수소의 수준을 갖는 화합물은 중수소-농축 화합물이다.

본원에 사용된 "총 중수소 함량" 또는 "총 중수소 존재비"는 분자에 존재하는 중수소의 수를 지칭한다 (분자가 염인 경우에, 반대 이온, 예를 들어 중수소-농축 (R)-피오글리타존의 HCl 또는 DCl 염이 또한 계수됨). 총 중수소 함량은, 예를 들어 ²H-NMR에 의해 결정될 수 있다. 분자의 키랄 중심에서의 중수소 함량 (예를 들어, 중수소-농축 피오글리타존)은, 예를 들어, ¹H-NMR을 사용하여 결정될 수 있다.

일반적으로, 백분율을 명시하는 조성물은 달리 명시되지 않는 한 중량 기준이다. 추가로, 변수가 정의에 의해 수반되지 않는 경우에, 변수의 이전 정의가 적용된다.

본원에 사용된 "제약 조성물" 또는 "제약 제제"는 조성물을 생체내 또는 생체외 진단 또는 치료 용도에 특히 적합하게 하는 불활성 또는 활성인 담체와 활성제의 조합을 지칭한다.

"제약상 허용되는"은 연방 또는 주 정부의 규제 기관 또는 미국 이외의 국가에서의 상응하는 기관에 의해 승인되거나 또는 승인가능한 것, 또는 동물, 보다 특히 인간에서의 사용에 대해 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인식되는 약전에 열거된 것을 의미한다.

본원에 사용된 "제약상 허용되는 부형제"는 활성제의 대상체에의 투여 및/또는 대상체에 의한 흡수를 돕는 물질을 지칭하고, 환자에 대한 유의한 독성학적 유해 효과를 유발하지 않으면서 본 발명의 조성물에 포함될 수 있다. 제약상 허용되는 부형제의 비제한적 예는 물, NaCl, 생리 염수 용액, 예컨대 포스페이트 완충 염수 용액, 에멀젼 (예를 들어, 예컨대 오일/물 또는 물/오일 에멀젼), 락테이트화 링거액, 정상 수크로스, 정상 글루코스, 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 코팅, 감미제, 향미제, 염 용액 (예컨대 링거액), 알콜, 오일, 젤라틴, 탄수화물, 예컨대 락토스, 아밀로스 또는 전분, 지방산 에스테르, 히드록시메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리딘 및 착색제 등을 포함한다. 이러한 제제는 멸균될 수 있고, 원하는 경우에 본 발명의 화합물과 유해하게 반응하지 않는 보조제, 예컨대 윤활제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 미치는 염, 완충제, 착색제 및/또는 방향족 물질 등과 혼합될 수 있다. 부형제의 예에 대해서는, 문헌 [Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publ. Co., Easton, PA (1975)]를 참조한다.

본원에 사용된 "고체 투여 형태"는 고체 형태의 제약 용량(들), 예를 들어 정제, 캡슐, 과립, 분말, 사쉐, 재구성가능한 분말, 건조 분말 흡입기 및 츄어블을 의미한다.

본원에 사용된 "투여하는"은 대상체에게 경구 투여, 좌제로서의 투여, 국소 접촉, 정맥내 투여, 비경구 투여, 복강내 투여, 근육내 투여, 병변내 투여, 척수강내 투여, 두개내 투여, 비강내 투여 또는 피하 투여, 또는 서방성 장치, 예를 들어 미니-삼투 펌프의 이식을 의미한다. 투여는 비경구 및 경점막 (예를 들어, 협측, 설하, 구개, 치는, 비강, 질, 직장 또는 경피)을 비롯한 임의의 경로에 의해 이루어진다. 비경구 투여는, 예를 들어 정맥내, 근육내, 동맥내, 피내, 피하, 복강내, 뇌실내 및 두개내를 포함한다. 다른 전달 방식은 리포솜 제제, 정맥내 주입, 경피 패치 등의 사용을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "공-투여"는 본원에 기재된 조성물이 1종 이상의 추가의 요법 (예를 들어, 항암제, 화학요법제, 또는 신경변성 질환에 대한 치료)의 투여와 동시에, 그 직전에, 또는 그 직후에 투여되는 것을 의미한다. (R)-²H-피오글리타존, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 단독으로 투여될 수 있거나 또는 환자에게 공-투여될 수 있다. 공-투여는 화합물을 개별적으로 또는 조합하여 (1종 초과의 화합물 또는 작용제) 동시 또는 순차적 투여하는 것을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 제제는 또한 원하는 경우에 (예를 들어, 대사 분해를 감소시키기 위해) 다른 활성 물질과 조합될 수 있다.

용어 "질환", "장애" 및 "상태"는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.

달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 대상체가 명시된 질환, 장애 또는 상태를 앓고 있는 동안 발생하는, 질환, 장애 또는 상태의 중증도를 감소시키거나, 또는 질환, 장애 또는 상태의 진행을 지연 또는 둔화시키는 작용 (예를 들어, "치유적 치료")을 고려한다.

일반적으로, 화합물의 "유효량"은 목적하는 생물학적 반응을 도출하기에, 예를 들어 본원에 기재된 상태, 질환 또는 장애를 치료하기에 충분한 양을 지칭한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 본 개시내용의 화합물의 유효량은 목적하는 생물학적 종점, 화합물의 약동학, 치료될 질환, 투여 방식, 및 대상체의 연령, 체중, 건강 및 상태와 같은 인자에 따라 달라질 수 있다.

본원에 사용된 "피오글리타존"은 (R)- 및 (S)-거울상이성질체의 라세미 (1 : 1) 혼합물이고 벌크 물질로서 각각의 수소 원자 위치에서 대략 천연 존재비의 중수소를 갖는 하기 화합물 (A)를 지칭한다. 피오글리타존의 유사체 및/또는 거울상이성질체, 예를 들어 "중수소-농축 (R)-피오글리타존"이 본원에 명시될 수 있다.

중수소-농축 (R)-피오글리타존

화학식 (I)에 도시된 바와 같은 중수소-농축 (R)-피오글리타존은 MPC 억제제이다:

여기서 R¹은 H 또는 D이다.

상기 도시된 바와 같이, 본원에 기재된 중수소-농축 (R)-피오글리타존은 피오글리타존의 키랄 중심에서 및 임의로 화합물 내의 다른 위치 (예를 들어, 티아졸리딘디온 질소)에서 중수소 농축을 함유한다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 키랄 중심에서의 중수소-농축은 피오글리타존의 2종의 거울상이성질체가 상호전환할 수 있는 속도를 감소시키거나 억제하는 것으로 생각된다.

중수소-농축 (R)-피오글리타존을 화학적으로 합성하고 본원에 기재된 결정질 염 형태를 제조하는 방법은 실시예 1, 2 및 3에 제공된다.

특정 실시양태에서, 키랄 중심에서의 중수소의 존재비는 약 30% 내지 약 100%, 약 40% 내지 약 100%, 약 50% 내지 약 100%, 약 60% 내지 약 100%, 약 70% 내지 약 100%, 약 75% 내지 약 100%, 약 80% 내지 약 100%, 약 85% 내지 약 100%, 약 90% 내지 약 100%, 약 95% 내지 약 100%, 약 30% 내지 약 95%, 약 30% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 85%, 약 30% 내지 약 80%, 약 30% 내지 약 75%, 약 30% 내지 약 70%, 약 30% 내지 약 60%, 약 30% 내지 약 50%, 약 30% 내지 약 40%, 약 40% 내지 약 95%, 약 40% 내지 약 90%, 약 40% 내지 약 85%, 약 40% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 75%, 약 40% 내지 약 70%, 약 40% 내지 약 60%, 약 40% 내지 약 50%, 약 50% 내지 약 95%, 약 50% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 85%, 약 50% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 75%, 약 50% 내지 약 70%, 약 50% 내지 약 60%, 약 60% 내지 약 95%, 약 60% 내지 약 90%, 약 60% 내지 약 85%, 약 60% 내지 약 80%, 약 60% 내지 약 75%, 약 60% 내지 약 70%, 약 70% 내지 약 95%, 약 70% 내지 약 90%, 약 70% 내지 약 85%, 약 70% 내지 약 80%, 약 70% 내지 약 75%, 약 75% 내지 약 95%, 약 75% 내지 약 90%, 약 75% 내지 약 85%, 약 75% 내지 약 80%, 약 80% 내지 약 95%, 약 80% 내지 약 90%, 약 80% 내지 약 85%, 약 85% 내지 약 95%, 약 85% 내지 약 90%, 또는 약 90% 내지 약 95%이다.

특정 실시양태에서, 키랄 중심에서의 중수소의 존재비는 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%이다.

특정 실시양태에서, 키랄 중심에서의 중수소의 존재비는 약 30%, 약 31%, 약 32%, 약 33%, 약 34%, 약 35%, 약 36%, 약 37%, 약 38%, 약 39%, 약 40%, 약 41%, 약 42%, 약 43%, 약 44%, 약 45%, 약 46%, 약 47%, 약 48%, 약 49%, 약 50%, 약 51%, 약 52%, 약 53%, 약 54%, 약 55%, 약 56%, 약 57%, 약 58%, 약 59%, 약 60%, 약 61%, 약 62%, 약 63%, 약 64%, 약 65%, 약 66%, 약 67%, 약 68%, 약 69%, 약 70%, 약 71%, 약 72%, 약 73%, 약 74%, 약 75%, 약 76%, 약 77%, 약 78%, 약 79%, 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 약 100%이다.

특정 실시양태에서, R¹에서의 중수소의 존재비는 0.015% 내지 약 100%, 약 10% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 100%, 약 30% 내지 약 100%, 약 40% 내지 약 100%, 약 50% 내지 약 100%, 약 60% 내지 약 100%, 약 70% 내지 약 100%, 약 75% 내지 약 100%, 약 80% 내지 약 100%, 약 85% 내지 약 100%, 약 90% 내지 약 100%, 약 95% 내지 약 100%, 0.015% 내지 약 95%, 0.015% 내지 약 90%, 0.015% 내지 약 85%, 0.015% 내지 약 80%, 0.015% 내지 약 75%, 0.015% 내지 약 70%, 0.015% 내지 약 60%, 0.015% 내지 약 50%, 0.015% 내지 약 40%, 0.015% 내지 약 30%, 0.015% 내지 약 20%, 0.015% 내지 약 10%, 약 10% 내지 약 95%, 약 10% 내지 약 90%, 약 10% 내지 약 85%, 약 10% 내지 약 80%, 약 10% 내지 약 75%, 약 10% 내지 약 70%, 약 10% 내지 약 60%, 약 10% 내지 약 50%, 약 10% 내지 약 40%, 약 10% 내지 약 30%, 약 10% 내지 약 20%, 약 20% 내지 약 95%, 약 20% 내지 약 90%, 약 20% 내지 약 85%, 약 20% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 75%, 약 20% 내지 약 70%, 약 20% 내지 약 60%, 약 20% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 40%, 약 20% 내지 약 30%, 약 30% 내지 약 95%, 약 30% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 85%, 약 30% 내지 약 80%, 약 30% 내지 약 75%, 약 30% 내지 약 70%, 약 30% 내지 약 60%, 약 30% 내지 약 50%, 약 30% 내지 약 40%, 약 40% 내지 약 95%, 약 40% 내지 약 90%, 약 40% 내지 약 85%, 약 40% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 75%, 약 40% 내지 약 70%, 약 40% 내지 약 60%, 약 40% 내지 약 50%, 약 50% 내지 약 95%, 약 50% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 85%, 약 50% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 75%, 약 50% 내지 약 70%, 약 50% 내지 약 60%, 약 60% 내지 약 95%, 약 60% 내지 약 90%, 약 60% 내지 약 85%, 약 60% 내지 약 80%, 약 60% 내지 약 75%, 약 60% 내지 약 70%, 약 70% 내지 약 95%, 약 70% 내지 약 90%, 약 70% 내지 약 85%, 약 70% 내지 약 80%, 약 70% 내지 약 75%, 약 75% 내지 약 95%, 약 75% 내지 약 90%, 약 75% 내지 약 85%, 약 75% 내지 약 80%, 약 80% 내지 약 95%, 약 80% 내지 약 90%, 약 80% 내지 약 85%, 약 85% 내지 약 95%, 약 85% 내지 약 90%, 또는 약 90% 내지 약 95%이다.

특정 실시양태에서, R¹에서의 중수소의 존재비는 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%이다.

특정 실시양태에서, R¹에서의 중수소의 존재비는 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23%, 약 24%, 약 25%, 약 26%, 약 27%, 약 28%, 약 29%, 약 30%, 약 31%, 약 32%, 약 33%, 약 34%, 약 35%, 약 36%, 약 37%, 약 38%, 약 39%, 약 40%, 약 41%, 약 42%, 약 43%, 약 44%, 약 45%, 약 46%, 약 47%, 약 48%, 약 49%, 약 50%, 약 51%, 약 52%, 약 53%, 약 54%, 약 55%, 약 56%, 약 57%, 약 58%, 약 59%, 약 60%, 약 61%, 약 62%, 약 63%, 약 64%, 약 65%, 약 66%, 약 67%, 약 68%, 약 69%, 약 70%, 약 71%, 약 72%, 약 73%, 약 74%, 약 75%, 약 76%, 약 77%, 약 78%, 약 79%, 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 약 100%이다.

특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 총 중수소 존재비는 약 0.3 내지 약 4, 약 0.5 내지 약 4, 약 1 내지 약 4, 약 1.2 내지 약 4, 약 1.3 내지 약 4, 약 1.4 내지 약 4, 약 1.6 내지 약 4, 약 1.8 내지 약 4, 약 2 내지 약 4, 약 2.2 내지 약 4, 약 2.4 내지 약 4, 약 2.6 내지 약 4, 약 2.8 내지 약 4, 약 3 내지 약 4, 약 3.2 내지 약 4, 약 3.4 내지 약 4, 약 3.6 내지 약 4, 약 3.8 내지 약 4, 약 0.3 내지 약 3.8, 약 0.3 내지 약 3.6, 약 0.3 내지 약 3.4, 약 0.3 내지 약 3.2, 약 0.3 내지 약 3, 약 0.3 내지 약 2.8, 약 0.3 내지 약 2.6, 약 0.3 내지 약 2.4, 약 0.3 내지 약 2.2, 약 0.3 내지 약 2, 약 0.3 내지 약 1.8, 약 0.3 내지 약 1.6, 약 0.3 내지 약 1.4, 약 0.3 내지 약 1.2, 약 0.3 내지 약 1, 약 0.3 내지 약 0.5, 약 0.5 내지 약 3.8, 약 0.5 내지 약 3.6, 약 0.5 내지 약 3.4, 약 0.5 내지 약 3.2, 약 0.5 내지 약 3, 약 0.5 내지 약 2.8, 약 0.5 내지 약 2.6, 약 0.5 내지 약 2.4, 약 0.5 내지 약 2.2, 약 0.5 내지 약 2, 약 0.5 내지 약 1.8, 약 0.5 내지 약 1.6, 약 0.5 내지 약 1.4, 약 0.5 내지 약 1.2, 약 0.5 내지 약 1, 약 1 내지 약 3.8, 약 1 내지 약 3.6, 약 1 내지 약 3.4, 약 1 내지 약 3.2, 약 1 내지 약 3, 약 1 내지 약 2.8, 약 1 내지 약 2.6, 약 1 내지 약 2.4, 약 1 내지 약 2.2, 약 1 내지 약 2, 약 1 내지 약 1.8, 약 1 내지 약 1.6, 약 1 내지 약 1.4, 약 1 내지 약 1.2, 약 1.2 내지 약 3.8, 약 1.2 내지 약 3.6, 약 1.2 내지 약 3.4, 약 1.2 내지 약 3.2, 약 1.2 내지 약 3, 약 1.2 내지 약 2.8, 약 1.2 내지 약 2.6, 약 1.2 내지 약 2.4, 약 1.2 내지 약 2.2, 약 1.2 내지 약 2, 약 1.2 내지 약 1.8, 약 1.2 내지 약 1.6, 약 1.2 내지 약 1.4, 약 1.2 내지 약 1.3, 약 1.3 내지 약 3.8, 약 1.3 내지 약 3.6, 약 1.3 내지 약 3.4, 약 1.3 내지 약 3.2, 약 1.3 내지 약 3, 약 1.3 내지 약 2.8, 약 1.3 내지 약 2.6, 약 1.3 내지 약 2.4, 약 1.3 내지 약 2.2, 약 1.3 내지 약 2, 약 1.3 내지 약 1.8, 약 1.3 내지 약 1.6, 약 1.3 내지 약 1.4, 약 1.4 내지 약 3.8, 약 1.4 내지 약 3.6, 약 1.4 내지 약 3.4, 약 1.4 내지 약 3.2, 약 1.4 내지 약 3, 약 1.4 내지 약 2.8, 약 1.4 내지 약 2.6, 약 1.4 내지 약 2.4, 약 1.4 내지 약 2.2, 약 1.4 내지 약 2, 약 1.4 내지 약 1.8, 약 1.4 내지 약 1.6, 약 1.6 내지 약 3.8, 약 1.6 내지 약 3.6, 약 1.6 내지 약 3.4, 약 1.6 내지 약 3.2, 약 1.6 내지 약 3, 약 1.6 내지 약 2.8, 약 1.6 내지 약 2.6, 약 1.6 내지 약 2.4, 약 1.6 내지 약 2.2, 약 1.6 내지 약 2, 약 1.6 내지 약 1.8, 약 1.8 내지 약 3.8, 약 1.8 내지 약 3.6, 약 1.8 내지 약 3.4, 약 1.8 내지 약 3.2, 약 1.8 내지 약 3, 약 1.8 내지 약 2.8, 약 1.8 내지 약 2.6, 약 1.8 내지 약 2.4, 약 1.8 내지 약 2.2, 약 1.8 내지 약 2, 약 2 내지 약 3.8, 약 2 내지 약 3.6, 약 2 내지 약 3.4, 약 2 내지 약 3.2, 약 2 내지 약 3, 약 2 내지 약 2.8, 약 2 내지 약 2.6, 약 2 내지 약 2.4, 약 2 내지 약 2.2, 약 2.2 내지 약 3.8, 약 2.2 내지 약 3.6, 약 2.2 내지 약 3.4, 약 2.2 내지 약 3.2, 약 2.2 내지 약 3, 약 2.2 내지 약 2.8, 약 2.2 내지 약 2.6, 약 2.2 내지 약 2.4, 약 2.4 내지 약 3.8, 약 2.4 내지 약 3.6, 약 2.4 내지 약 3.4, 약 2.4 내지 약 3.2, 약 2.4 내지 약 3, 약 2.4 내지 약 2.8, 약 2.4 내지 약 2.6, 약 2.6 내지 약 3.8, 약 2.6 내지 약 3.6, 약 2.6 내지 약 3.4, 약 2.6 내지 약 3.2, 약 2.6 내지 약 3, 약 2.6 내지 약 2.8, 약 2.8 내지 약 3.8, 약 2.8 내지 약 3.6, 약 2.8 내지 약 3.4, 약 2.8 내지 약 3.2, 약 2.8 내지 약 3, 약 3 내지 약 3.8, 약 3 내지 약 3.6, 약 3 내지 약 3.4, 약 3 내지 약 3.2, 약 3.2 내지 약 3.8, 약 3.2 내지 약 3.6, 약 3.2 내지 약 3.4, 약 3.4 내지 약 3.8, 약 3.4 내지 약 3.6, 또는 약 3.6 내지 약 3.8이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 총 중수소 존재비는 약 1.3 내지 약 4이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 총 중수소 존재비는 약 1.8 내지 약 3이다.

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 중수소-농축 (R)-피오글리타존은 약 70% 내지 약 100%, 약 75% 내지 약 100%, 약 80% 내지 약 100%, 약 85% 내지 약 100%, 약 90% 내지 약 100%, 약 95% 내지 약 100%, 약 70% 내지 약 95%, 약 70% 내지 약 90%, 약 70% 내지 약 85%, 약 70% 내지 약 80%, 약 70% 내지 약 75%, 약 75% 내지 약 95%, 약 75% 내지 약 90%, 약 75% 내지 약 85%, 약 75% 내지 약 80%, 약 80% 내지 약 95%, 약 80% 내지 약 90%, 약 80% 내지 약 85%, 약 85% 내지 약 95%, 약 85% 내지 약 90%, 또는 약 90% 내지 약 95%의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다.

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 중수소-농축 (R)-피오글리타존은 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다.

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 중수소-농축 (R)-피오글리타존은 약 70%, 약 71%, 약 72%, 약 73%, 약 74%, 약 75%, 약 76%, 약 77%, 약 78%, 약 79%, 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 약 100%의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 중수소-농축 (R)-피오글리타존은 거울상이성질체적으로 순수하다.

다양한 실시양태에서, 중수소-농축 (R)-피오글리타존의 유리-염기 형태가 본원에 제공된다.

다양한 실시양태에서, 중수소-농축 (R)-피오글리타존의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 중수소-농축 (R)-피오글리타존의 제약상 허용되는 염은 중수소 클로라이드 염이다. 특정 실시양태에서, 중수소-농축 (R)-피오글리타존의 제약상 허용되는 염은 히드로클로라이드 염이다.

중수소-농축 (R)-피오글리타존의 중수소 클로라이드 (DCl) 염

한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 중수소-농축 화합물의 중수소 클로라이드 염을 제공하며:

특정 실시양태에서, 중수소 클로라이드 염은 결정질 중수소 클로라이드 염이다. 특정 실시양태에서, 결정질 중수소 클로라이드 염은 무수 결정질 중수소 클로라이드 염이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 중수소-농축 화합물의 결정질 중수소 클로라이드 염을 제공하며:

여기서 R¹은 H 또는 D이고, 단 화학식 (I)의 화합물에서의 총 중수소 존재비는 약 1.3 내지 약 4이고,

여기서 결정질 중수소 클로라이드 염은 하기 회절각 (2θ): 15.8° ± 0.2°, 22.8° ± 0.2° 및 26.0° ± 0.2°에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.

특정 실시양태에서, 결정질 중수소 클로라이드 염은 하기 회절각 (2θ): 20.0° ± 0.2°, 20.8° ± 0.2° 및 22.8° ± 0.2°에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 결정질 중수소 클로라이드 염은 하기 회절각 (2θ): 15.8° ± 0.2°, 20.0° ± 0.2°, 20.8° ± 0.2°, 22.8° ± 0.2° 및 26.0° ± 0.2°에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 결정질 중수소 클로라이드 염은 하기 회절각 (2θ): 8.6° ± 0.2°, 8.8° ± 0.2°, 12.8° ± 0.2°, 12.9° ± 0.2°, 15.8° ± 0.2°, 18.8° ± 0.2°, 18.9° ± 0.2°, 19.7° ± 0.2°, 20.0° ± 0.2°, 20.8° ± 0.2°, 22.8° ± 0.2°, 26.0° ± 0.2° 및 31.3° ± 0.2°에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.

특정 실시양태에서, 결정질 중수소 클로라이드 염은 표 1에 제시된 것과 같은 회절각 2θ 및 임의로 상대 강도 (가장 강한 피크에 대한 백분율로서 표현됨)에 대해 표현된 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.

표 1 - 결정질 DCl 염의 X선 분말 회절 데이터 (XRPD)

특정 실시양태에서, 결정질 중수소 클로라이드 염은 도 1a에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.

특정 실시양태에서, 결정질 중수소 클로라이드 염은 단사정계로 존재하고 P2₁/c 공간군을 갖는다. 특정 실시양태에서, 결정질 중수소 클로라이드 염은 표 2에 제시된 것과 같은 결정학적 단위 셀 파라미터를 특징으로 한다.

표 2 - 화학식 (V)의 화합물의 결정질 형태의 단위 셀 파라미터

결정질 중수소 클로라이드 염은 또한 융점 개시 온도에 따라 특징화될 수 있다. 특정 실시양태에서, 결정질 중수소 클로라이드 염은 시차 주사 열량측정법에 의해 결정 시 약 190℃ 내지 약 200℃에서 융점 개시를 갖는다. 특정 실시양태에서, 결정질 중수소 클로라이드 염은 시차 주사 열량측정법에 의해 결정 시 약 191℃에서 융점 개시를 갖는다. 특정 실시양태에서, 결정질 중수소 클로라이드 염은 약 200℃ 내지 약 210℃에서 피크를 갖는 용융 흡열을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 결정질 중수소 클로라이드 염은 약 204℃에서 피크를 갖는 용융 흡열을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 결정질 중수소 클로라이드 염은 도 3에 제시된 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량측정 곡선을 갖는다.

특정 실시양태에서, 결정질 중수소 클로라이드 염은 약 70% 내지 약 100%, 약 75% 내지 약 100%, 약 80% 내지 약 100%, 약 85% 내지 약 100%, 약 90% 내지 약 100%, 약 95% 내지 약 100%, 약 70% 내지 약 95%, 약 70% 내지 약 90%, 약 70% 내지 약 85%, 약 70% 내지 약 80%, 약 70% 내지 약 75%, 약 75% 내지 약 95%, 약 75% 내지 약 90%, 약 75% 내지 약 85%, 약 75% 내지 약 80%, 약 80% 내지 약 95%, 약 80% 내지 약 90%, 약 80% 내지 약 85%, 약 85% 내지 약 95%, 약 85% 내지 약 90%, 또는 약 90% 내지 약 95%의 화학적 순도를 갖는다.

특정 실시양태에서, 결정질 중수소 클로라이드 염은 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.1%, 적어도 99.2%, 적어도 99.3%, 적어도 99.4%, 적어도 99.5%, 적어도 99.6%, 적어도 99.7%, 적어도 99.8%, 또는 적어도 99.9%의 화학적 순도를 갖는다.

특정 실시양태에서, 결정질 중수소 클로라이드 염은 약 70%, 약 71%, 약 72%, 약 73%, 약 74%, 약 75%, 약 76%, 약 77%, 약 78%, 약 79%, 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 약 99.1%, 약 99.2%, 약 99.3%, 약 99.4%, 약 99.5%, 약 99.6%, 약 99.7%, 약 99.8%, 약 99.9% 또는 약 100%의 화학적 순도를 갖는다.

다양한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 중수소-농축 화합물의 결정질 중수소 클로라이드 염의 입자를 포함하는 제약 물질을 제공하며:

여기서 조성물 중의 입자는 육각형, 막대형 및 그의 조합으로부터 선택된 결정 형상을 갖는다.

특정 실시양태에서, 입자는 약 10 μm 내지 200 μm, 약 20 μm 내지 200 μm, 약 40 μm 내지 200 μm, 약 60 μm 내지 200 μm, 약 80 μm 내지 200 μm, 약 100 μm 내지 200 μm, 약 120 μm 내지 200 μm, 약 140 μm 내지 200 μm, 약 160 μm 내지 200 μm, 약 180 μm 내지 200 μm, 약 10 μm 내지 180 μm, 약 10 μm 내지 160 μm, 약 10 μm 내지 140 μm, 약 10 μm 내지 120 μm, 약 10 μm 내지 100 μm, 약 10 μm 내지 80 μm, 약 10 μm 내지 60 μm, 약 10 μm 내지 40 μm, 약 10 μm 내지 20 μm, 약 20 μm 내지 180 μm, 약 20 μm 내지 160 μm, 약 20 μm 내지 140 μm, 약 20 μm 내지 120 μm, 약 20 μm 내지 100 μm, 약 20 μm 내지 80 μm, 약 20 μm 내지 60 μm, 약 20 μm 내지 40 μm, 약 40 μm 내지 180 μm, 약 40 μm 내지 160 μm, 약 40 μm 내지 140 μm, 약 40 μm 내지 120 μm, 약 40 μm 내지 100 μm, 약 40 μm 내지 80 μm, 약 40 μm 내지 60 μm, 약 60 μm 내지 180 μm, 약 60 μm 내지 160 μm, 약 60 μm 내지 140 μm, 약 60 μm 내지 120 μm, 약 60 μm 내지 100 μm, 약 60 μm 내지 80 μm, 약 80 μm 내지 180 μm, 약 80 μm 내지 160 μm, 약 80 μm 내지 140 μm, 약 80 μm 내지 120 μm, 약 80 μm 내지 100 μm, 약 100 μm 내지 180 μm, 약 100 μm 내지 160 μm, 약 100 μm 내지 140 μm, 약 100 μm 내지 120 μm, 약 120 μm 내지 180 μm, 약 120 μm 내지 160 μm, 약 120 μm 내지 140 μm, 약 140 μm 내지 180 μm, 약 140 μm 내지 160 μm, 또는 약 160 μm 내지 180 μm의 d(0.1)로 정의되는 입자 크기 분포를 갖는다. 특정 실시양태에서, 입자는 약 10 μm 내지 약 200 μm의 d(0.1)로 정의되는 입자 크기 분포를 갖는다.

특정 실시양태에서, 입자는 약 10 μm 내지 약 400 μm, 약 50 μm 내지 약 400 μm, 약 75 μm 내지 약 400 μm, 약 100 μm 내지 약 400 μm, 약 125 μm 내지 약 400 μm, 약 150 μm 내지 약 400 μm, 약 175 μm 내지 약 400 μm, 약 200 μm 내지 약 400 μm, 약 225 μm 내지 약 400 μm, 약 250 μm 내지 약 400 μm, 약 275 μm 내지 약 400 μm, 약 300 μm 내지 약 400 μm, 약 325 μm 내지 약 400 μm, 약 350 μm 내지 약 400 μm, 약 375 μm 내지 약 400 μm, 약 10 μm 내지 약 375 μm, 약 10 μm 내지 약 350 μm, 약 10 μm 내지 약 325 μm, 약 10 μm 내지 약 300 μm, 약 10 μm 내지 약 275 μm, 약 10 μm 내지 약 250 μm, 약 10 μm 내지 약 225 μm, 약 10 μm 내지 약 200 μm, 약 50 μm 내지 약 375 μm, 약 50 μm 내지 약 350 μm, 약 50 μm 내지 약 325 μm, 약 50 μm 내지 약 300 μm, 약 50 μm 내지 약 275 μm, 약 50 μm 내지 약 250 μm, 약 50 μm 내지 약 225 μm, 약 50 μm 내지 약 200 μm, 약 50 μm 내지 약 175 μm, 약 50 μm 내지 약 150 μm, 약 50 μm 내지 약 125 μm, 약 50 μm 내지 약 100 μm, 약 50 μm 내지 약 75 μm, 약 75 μm 내지 약 375 μm, 약 75 μm 내지 약 350 μm, 약 75 μm 내지 약 325 μm, 약 75 μm 내지 약 300 μm, 약 75 μm 내지 약 275 μm, 약 75 μm 내지 약 250 μm, 약 75 μm 내지 약 225 μm, 약 75 μm 내지 약 375 μm, 약 75 μm 내지 약 350 μm, 약 75 μm 내지 약 325 μm, 약 75 μm 내지 약 300 μm, 약 75 μm 내지 약 275 μm, 약 75 μm 내지 약 250 μm, 약 75 μm 내지 약 225 μm, 약 75 μm 내지 약 200 μm, 약 75 μm 내지 약 175 μm, 약 75 μm 내지 약 150 μm, 약 75 μm 내지 약 125 μm, 약 75 μm 내지 약 100 μm, 약 100 μm 내지 약 375 μm, 약 100 μm 내지 약 350 μm, 약 100 μm 내지 약 325 μm, 약 100 μm 내지 약 300 μm, 약 100 μm 내지 약 275 μm, 약 100 μm 내지 약 250 μm, 약 100 μm 내지 약 225 μm, 약 100 μm 내지 약 200 μm, 약 100 μm 내지 약 175 μm, 약 100 μm 내지 약 150 μm, 약 100 μm 내지 약 125 μm, 약 125 μm 내지 약 375 μm, 약 125 μm 내지 약 350 μm, 약 125 μm 내지 약 325 μm, 약 125 μm 내지 약 300 μm, 약 125 μm 내지 약 275 μm, 약 125 μm 내지 약 250 μm, 약 125 μm 내지 약 225 μm, 약 125 μm 내지 약 200 μm, 약 125 μm 내지 약 175 μm, 약 125 μm 내지 약 150 μm, 약 150 μm 내지 약 375 μm, 약 150 μm 내지 약 350 μm, 약 150 μm 내지 약 325 μm, 약 150 μm 내지 약 300 μm, 약 150 μm 내지 약 275 μm, 약 150 μm 내지 약 250 μm, 약 150 μm 내지 약 225 μm, 약 150 μm 내지 약 200 μm, 약 150 μm 내지 약 175 μm, 약 175 μm 내지 약 375 μm, 약 175 μm 내지 약 350 μm, 약 175 μm 내지 약 325 μm, 약 175 μm 내지 약 300 μm, 약 175 μm 내지 약 275 μm, 약 175 μm 내지 약 250 μm, 약 175 μm 내지 약 225 μm, 약 175 μm 내지 약 200 μm, 약 200 μm 내지 약 375 μm, 약 200 μm 내지 약 350 μm, 약 200 μm 내지 약 325 μm, 약 200 μm 내지 약 300 μm, 약 200 μm 내지 약 275 μm, 약 200 μm 내지 약 250 μm, 약 200 μm 내지 약 225 μm, 약 225 μm 내지 약 375 μm, 약 225 μm 내지 약 350 μm, 약 225 μm 내지 약 325 μm, 약 225 μm 내지 약 300 μm, 약 225 μm 내지 약 275 μm, 약 225 μm 내지 약 250 μm, 약 250 μm 내지 약 375 μm, 약 250 μm 내지 약 350 μm, 약 250 μm 내지 약 325 μm, 약 250 μm 내지 약 300 μm, 약 250 μm 내지 약 275 μm, 약 275 μm 내지 약 375 μm, 약 275 μm 내지 약 350 μm, 약 275 μm 내지 약 325 μm, 약 275 μm 내지 약 300 μm, 약 300 μm 내지 약 375 μm, 약 300 μm 내지 약 350 μm, 약 300 μm 내지 약 325 μm, 약 325 μm 내지 약 375 μm, 약 325 μm 내지 약 350 μm, 또는 약 350 μm 내지 약 375 μm의 d(0.5)로 정의되는 입자 크기 분포를 갖는다. 특정 실시양태에서, 입자는 약 10 μm 내지 약 400 μm의 d(0.5)로 정의되는 입자 크기 분포를 갖는다.

특정 실시양태에서, 입자는 약 10 μm 내지 약 800 μm, 약 50 μm 내지 약 800 μm, 약 100 μm 내지 약 800 μm, 약 150 μm 내지 약 800 μm, 약 200 μm 내지 약 800 μm, 약 250 μm 내지 약 800 μm, 약 300 μm 내지 약 800 μm, 약 350 μm 내지 약 800 μm, 약 400 μm 내지 약 800 μm, 약 450 μm 내지 약 800 μm, 약 500 μm 내지 약 800 μm, 약 550 μm 내지 약 800 μm, 약 600 μm 내지 약 800 μm, 약 650 μm 내지 약 800 μm, 약 700 μm 내지 약 800 μm, 약 750 μm 내지 약 800 μm, 약 150 μm 내지 약 750 μm, 약 150 μm 내지 약 700 μm, 약 150 μm 내지 약 650 μm, 약 150 μm 내지 약 600 μm, 약 150 μm 내지 약 550 μm, 약 150 μm 내지 약 500 μm, 약 150 μm 내지 약 450 μm, 약 150 μm 내지 약 400 μm, 약 150 μm 내지 약 350 μm, 약 150 μm 내지 약 300 μm, 약 150 μm 내지 약 250 μm, 약 150 μm 내지 약 200 μm, 약 200 μm 내지 약 750 μm, 약 200 μm 내지 약 700 μm, 약 200 μm 내지 약 650 μm, 약 200 μm 내지 약 600 μm, 약 200 μm 내지 약 550 μm, 약 200 μm 내지 약 500 μm, 약 200 μm 내지 약 450 μm, 약 200 μm 내지 약 400 μm, 약 200 μm 내지 약 350 μm, 약 200 μm 내지 약 300 μm, 약 200 μm 내지 약 250 μm, 약 250 μm 내지 약 750 μm, 약 250 μm 내지 약 700 μm, 약 250 μm 내지 약 650 μm, 약 250 μm 내지 약 600 μm, 약 250 μm 내지 약 550 μm, 약 250 μm 내지 약 500 μm, 약 250 μm 내지 약 450 μm, 약 250 μm 내지 약 400 μm, 약 250 μm 내지 약 350 μm, 약 250 μm 내지 약 300 μm, 약 300 μm 내지 약 750 μm, 약 300 μm 내지 약 700 μm, 약 300 μm 내지 약 650 μm, 약 300 μm 내지 약 600 μm, 약 300 μm 내지 약 550 μm, 약 300 μm 내지 약 500 μm, 약 300 μm 내지 약 450 μm, 약 300 μm 내지 약 400 μm, 약 300 μm 내지 약 350 μm, 약 350 μm 내지 약 750 μm, 약 350 μm 내지 약 700 μm, 약 350 μm 내지 약 650 μm, 약 350 μm 내지 약 600 μm, 약 350 μm 내지 약 550 μm, 약 350 μm 내지 약 500 μm, 약 350 μm 내지 약 450 μm, 약 350 μm 내지 약 400 μm, 약 400 μm 내지 약 750 μm, 약 400 μm 내지 약 700 μm, 약 400 μm 내지 약 650 μm, 약 400 μm 내지 약 600 μm, 약 400 μm 내지 약 550 μm, 약 400 μm 내지 약 500 μm, 약 400 μm 내지 약 450 μm, 약 450 μm 내지 약 750 μm, 약 450 μm 내지 약 700 μm, 약 450 μm 내지 약 650 μm, 약 450 μm 내지 약 600 μm, 약 450 μm 내지 약 550 μm, 약 450 μm 내지 약 500 μm, 약 500 μm 내지 약 750 μm, 약 500 μm 내지 약 700 μm, 약 500 μm 내지 약 650 μm, 약 500 μm 내지 약 600 μm, 약 500 μm 내지 약 550 μm, 약 550 μm 내지 약 750 μm, 약 550 μm 내지 약 700 μm, 약 550 μm 내지 약 650 μm, 약 550 μm 내지 약 600 μm, 약 600 μm 내지 약 750 μm, 약 600 μm 내지 약 700 μm, 약 600 μm 내지 약 650 μm, 약 650 μm 내지 약 750 μm, 약 650 μm 내지 약 700 μm, 또는 약 700 μm 내지 약 750 μm의 d(0.9)로 정의되는 입자 크기 분포를 갖는다. 특정 실시양태에서, 입자는 약 10 μm 내지 약 800 μm의 d(0.9)로 정의되는 입자 크기 분포를 갖는다.

중수소-농축 피오글리타존의 히드로클로라이드 (HCl) 염

한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (I-A)의 중수소-농축 화합물의 결정질 히드로클로라이드 염을 제공한다:

특정 실시양태에서, 결정질 히드로클로라이드 염은 하기 회절각 (2θ): 15.8° ± 0.2°, 22.8° ± 0.2° 및 26.0° ± 0.2°에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 결정질 히드로클로라이드 염은 하기 회절각 (2θ): 20.0° ± 0.2°, 20.8° ± 0.2° 및 22.8° ± 0.2°에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.

다양한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I-A)의 화합물의 결정질 히드로클로라이드 염을 제공하고,

특정 실시양태에서, 결정질 히드로클로라이드 염은 하기 회절각 (2θ): 15.8° ± 0.2°, 20.0° ± 0.2°, 20.8° ± 0.2°, 22.8° ± 0.2° 및 26.0° ± 0.2°에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 결정질 히드로클로라이드 염은 하기 회절각 (2θ): 8.6° ± 0.2°, 8.8° ± 0.2°, 12.8° ± 0.2°, 12.9° ± 0.2°, 15.9° ± 0.2°, 18.8° ± 0.2°, 19.7° ± 0.2°, 20.0° ± 0.2°, 20.8° ± 0.2°, 22.8° ± 0.2°, 26.0° ± 0.2°, 28.1° ± 0.2° 및 31.3° ± 0.2°에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.

특정 실시양태에서, 결정질 히드로클로라이드 염은 표 3에 제시된 것과 같은 회절각 2θ 및 임의로 상대 강도 (가장 강한 피크에 대한 백분율로서 표현됨)에 대해 표현된 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.

표 3 - 결정질 히드로클로라이드 염의 X선 분말 회절 데이터

특정 실시양태에서, 결정질 히드로클로라이드 염은 도 6에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.

결정질 히드로클로라이드 염은 또한 융점 개시 온도에 따라 특징화될 수 있다. 특정 실시양태에서, 결정질 히드로클로라이드 염은 시차 주사 열량측정법에 의해 결정 시 약 190℃ 내지 약 210℃에서 융점 개시를 갖는다. 특정 실시양태에서, 결정질 히드로클로라이드 염은 시차 주사 열량측정법에 의해 결정 시 약 190℃에서 융점 개시를 갖는다. 특정 실시양태에서, 결정질 중수소 클로라이드 염은 약 195℃ 내지 약 205℃에서 피크를 갖는 용융 흡열을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 결정질 중수소 클로라이드 염은 약 200℃에서 피크를 갖는 용융 흡열을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 결정질 히드로클로라이드 염은 도 8에 제시된 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량측정 곡선을 갖는다.

특정 실시양태에서, 결정질 히드로클로라이드 염은 무수 결정질 히드로클로라이드 염이다.

특정 실시양태에서, 결정질 히드로클로라이드 염은 약 70% 내지 약 100%, 약 75% 내지 약 100%, 약 80% 내지 약 100%, 약 85% 내지 약 100%, 약 90% 내지 약 100%, 약 95% 내지 약 100%, 약 70% 내지 약 95%, 약 70% 내지 약 90%, 약 70% 내지 약 85%, 약 70% 내지 약 80%, 약 70% 내지 약 75%, 약 75% 내지 약 95%, 약 75% 내지 약 90%, 약 75% 내지 약 85%, 약 75% 내지 약 80%, 약 80% 내지 약 95%, 약 80% 내지 약 90%, 약 80% 내지 약 85%, 약 85% 내지 약 95%, 약 85% 내지 약 90%, 또는 약 90% 내지 약 95%의 화학적 순도를 갖는다.

특정 실시양태에서, 결정질 히드로클로라이드 염은 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 99% 이상, 99.1% 이상, 99.2% 이상, 99.3% 이상, 99.4% 이상, 99.5% 이상, 99.6% 이상, 99.7% 이상, 99.8% 이상 또는 99.9% 이상의 화학적 순도를 갖는다.

특정 실시양태에서, 결정질 히드로클로라이드 염은 약 70%, 약 71%, 약 72%, 약 73%, 약 74%, 약 75%, 약 76%, 약 77%, 약 78%, 약 79%, 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 약 99.1%, 약 99.2%, 약 99.3%, 약 99.4%, 약 99.5%, 약 99.6%, 약 99.7%, 약 99.8%, 약 99.9% 또는 약 100%의 화학적 순도를 갖는다.

다양한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-A)의 화합물의 결정질 히드로클로라이드 염의 입자를 포함하는 제약 물질을 제공하며,

여기서 조성물 중의 입자는 침상 결정 형상을 갖는다.

특정 실시양태에서, 입자는 약 10 μm 내지 약 800 μm, 약 50 μm 내지 약 800 μm, 약 100 μm 내지 약 800 μm, 약 150 μm 내지 약 800 μm, 약 200 μm 내지 약 800 μm, 약 250 μm 내지 약 800 μm, 약 300 μm 내지 약 800 μm, 약 350 μm 내지 약 800 μm, 약 400 μm 내지 약 800 μm, 약 450 μm 내지 약 800 μm, 약 500 μm 내지 약 800 μm, 약 550 μm 내지 약 800 μm, 약 600 μm 내지 약 800 μm, 약 650 μm 내지 약 800 μm, 약 700 μm 내지 약 800 μm, 약 750 μm 내지 약 800 μm, 약 150 μm 내지 약 750 μm, 약 150 μm 내지 약 700 μm, 약 150 μm 내지 약 650 μm, 약 150 μm 내지 약 600 μm, 약 150 μm 내지 약 550 μm, 약 150 μm 내지 약 500 μm, 약 150 μm 내지 약 450 μm, 약 150 μm 내지 약 400 μm, 약 150 μm 내지 약 350 μm, 약 150 μm 내지 약 300 μm, 약 150 μm 내지 약 250 μm, 약 150 μm 내지 약 200 μm, 약 200 μm 내지 약 750 μm, 약 200 μm 내지 약 700 μm, 약 200 μm 내지 약 650 μm, 약 200 μm 내지 약 600 μm, 약 200 μm 내지 약 550 μm, 약 200 μm 내지 약 500 μm, 약 200 μm 내지 약 450 μm, 약 200 μm 내지 약 400 μm, 약 200 μm 내지 약 350 μm, 약 200 μm 내지 약 300 μm, 약 200 μm 내지 약 250 μm, 약 250 μm 내지 약 750 μm, 약 250 μm 내지 약 700 μm, 약 250 μm 내지 약 650 μm, 약 250 μm 내지 약 600 μm, 약 250 μm 내지 약 550 μm, 약 250 μm 내지 약 500 μm, 약 250 μm 내지 약 450 μm, 약 250 μm 내지 약 400 μm, 약 250 μm 내지 약 350 μm, 약 250 μm 내지 약 300 μm, 약 300 μm 내지 약 750 μm, 약 300 μm 내지 약 700 μm, 약 300 μm 내지 약 650 μm, 약 300 μm 내지 약 600 μm, 약 300 μm 내지 약 550 μm, 약 300 μm 내지 약 500 μm, 약 300 μm 내지 약 450 μm, 약 300 μm 내지 약 400 μm, 약 300 μm 내지 약 350 μm, 약 350 μm 내지 약 750 μm, 약 350 μm 내지 약 700 μm, 약 350 μm 내지 약 650 μm, 약 350 μm 내지 약 600 μm, 약 350 μm 내지 약 550 μm, 약 350 μm 내지 약 500 μm, 약 350 μm 내지 약 450 μm, 약 350 μm 내지 약 400 μm, 약 400 μm 내지 약 750 μm, 약 400 μm 내지 약 700 μm, 약 400 μm 내지 약 650 μm, 약 400 μm 내지 약 600 μm, 약 400 μm 내지 약 550 μm, 약 400 μm 내지 약 500 μm, 약 400 μm 내지 약 450 μm, 약 450 μm 내지 약 750 μm, 약 450 μm 내지 약 700 μm, 약 450 μm 내지 약 650 μm, 약 450 μm 내지 약 600 μm, 약 450 μm 내지 약 550 μm, 약 450 μm 내지 약 500 μm, 약 500 μm 내지 약 750 μm, 약 500 μm 내지 약 700 μm, 약 500 μm 내지 약 650 μm, 약 500 μm 내지 약 600 μm, 약 500 μm 내지 약 550 μm, 약 550 μm 내지 약 750 μm, 약 550 μm 내지 약 700 μm, 약 550 μm 내지 약 650 μm, 약 550 μm 내지 약 600 μm, 약 600 μm 내지 약 750 μm, 약 600 μm 내지 약 700 μm, 약 600 μm 내지 약 650 μm, 약 650 μm 내지 약 750 μm, 약 650 μm 내지 약 700 μm, 또는 약 700 μm 내지 약 750 μm의 d(0.9)로 정의되는 입자 크기 분포를 갖는다. 특정 실시양태에서, 입자는 약 10 μm 내지 약 800 μm, 바람직하게는 500 μm 미만의 d(0.9)로 정의되는 입자 크기 분포를 갖는다.

특정 실시양태에서, 조성물 중 입자는 침상 결정 형상을 갖는다.

특정 실시양태에서, 화학식 (I-A)의 화합물에서의 총 중수소 존재비는 약 0.3 내지 약 2, 약 0.4 내지 약 2, 약 0.6 내지 약 2, 약 0.8 내지 약 2, 약 1 내지 약 2, 약 1.2 내지 약 2, 약 1.4 내지 약 2, 약 1.6 내지 약 2, 약 1.8 내지 약 2, 약 0.3 내지 약 1.8, 약 0.3 내지 약 1.6, 약 0.3 내지 약 1.4, 약 0.3 내지 약 1.2, 약 0.3 내지 약 1, 약 0.3 내지 약 0.8, 약 0.3 내지 약 0.6, 약 0.3 내지 약 0.4, 약 0.4 내지 약 1.8, 약 0.4 내지 약 1.6, 약 0.4 내지 약 1.4, 약 0.4 내지 약 1.2, 약 0.4 내지 약 1, 약 0.4 내지 약 0.8, 약 0.4 내지 약 0.6, 약 0.6 내지 약 1.8, 약 0.6 내지 약 1.6, 약 0.6 내지 약 1.4, 약 0.6 내지 약 1.2, 약 0.6 내지 약 1, 약 0.6 내지 약 0.8, 약 0.8 내지 약 1.8, 약 0.8 내지 약 1.6, 약 0.8 내지 약 1.4, 약 0.8 내지 약 1.2, 약 0.8 내지 약 1.0, 약 1 내지 약 1.8, 약 1 내지 약 1.6, 약 1 내지 약 1.4, 약 1 내지 약 1.2, 약 1.2 내지 약 1.8, 약 1.2 내지 약 1.6, 약 1.2 내지 약 1.4, 약 1.4 내지 약 1.8, 약 1.4 내지 약 1.6, 또는 약 1.6 내지 약 1.8이다.

제약 조성물

한 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 상태, 질환 또는 장애 (예를 들어, 신경계 장애, 암, 호흡기 장애, 대사 장애, 간염, 심혈관 질환, 염증성 또는 면역-매개 장애, 피부와 장애, 상처, 피부 결함 등)의 치료를 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물의 제약상 허용되는 염 (임의의 제약 물질 포함) 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물의 제약상 허용되는 염 형태는 중수소 클로라이드 염이다. 특정 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물의 제약상 허용되는 염 형태는 히드로클로라이드 염이다.

다양한 실시양태에서, 제약 조성물은 화학식 I의 화합물의 중수소 클로라이드 염 및 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 중수소 클로라이드 염은 결정질 중수소 클로라이드 염이다.

다양한 실시양태에서, 제약 조성물은 화학식 I의 화합물의 결정질 중수소 클로라이드 염 및 제약상 허용되는 부형제를 포함한다.

다양한 실시양태에서, 제약 조성물은 화학식 I-A의 화합물의 히드로클로라이드 염 및 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 화학식 I-A의 화합물의 히드로클로라이드 염은 결정질 히드로클로라이드 염이다.

다양한 실시양태에서, 제약 조성물은 화학식 I-A의 화합물의 결정질 히드로클로라이드 염 및 제약상 허용되는 부형제를 포함한다.

다양한 실시양태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 제약 조성물을 제공하며,

(i) 화학식 (I)의 중수소-농축 화합물의 결정질 중수소 클로라이드 염의 입자

(ii) 제약상 허용되는 부형제

여기서 R¹은 H 또는 D이고, 단 R¹에서의 중수소의 존재비는 적어도 80%이고,

여기서 조성물 중 입자는 육각형, 막대형 및 그의 조합으로부터 선택된 결정 형상을 갖는다.

(ii) 제약상 허용되는 부형제

(i) 하기 화학식 (I-A)의 화합물의 결정질 히드로클로라이드 염의 입자

(ii) 제약상 허용되는 부형제

여기서 제약 조성물 중의 입자는 침상 결정 형상을 갖는다.

(ii) 제약상 허용되는 부형제

여기서 입자는 약 10 μm 내지 800 μm, 바람직하게는 500 μm 미만의 d(0.9)로 정의되는 입자 크기 분포를 갖는다.

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 치료 유효량의 화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물의 중수소 클로라이드 염을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물의 결정질 중수소 클로라이드 염을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 치료 유효량의 화학식 I-A의 화합물의 히드로클로라이드 염을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 치료 유효량의 화학식 I-A의 화합물의 결정질 히드로클로라이드 염을 포함한다.

특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 결정질 중수소 클로라이드 염은 본원에 기재된 바와 같은 결정질 중수소 클로라이드 염이다.

특정 실시양태에서, 화학식 I-A의 화합물의 결정질 히드로클로라이드 염은 본원에 기재된 바와 같은 결정질 히드로클로라이드 염이다.

본원에 제공된 제약 조성물은 경구 (경장) 투여, 비경구 (주사에 의함) 투여, 직장 투여, 경피 투여, 피내 투여, 척수강내 투여, 피하 (SC) 투여, 정맥내 (IV) 투여, 근육내 (IM) 투여 및 비강내 투여를 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 경구로 투여된다.

본원에 제공된 제약 조성물은 또한 만성적으로 투여될 수 있다 ("만성 투여"). 만성 투여는 연장된 기간에 걸친, 예를 들어 3개월, 6개월, 1년, 2년, 3년, 5년 등에 걸친 화합물 또는 그의 제약 조성물의 투여를 지칭하거나, 또는 무기한으로, 예를 들어 대상체의 나머지 생애 동안 계속될 수 있다. 특정 실시양태에서, 만성 투여는 예를 들어 연장된 기간에 걸쳐 치료 범위 내에서 혈액 중 화합물의 일정한 수준을 제공하도록 의도된다.

본원에 제공된 제약 조성물은 정확한 투여를 용이하게 하기 위해 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유동물을 위한 단일 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 적합한 제약 부형제와 함께 함유한다. 전형적인 단위 투여 형태는 액체 조성물의 사전충전된, 사전측정된 앰플 또는 시린지, 또는 고체 조성물의 경우에 환제, 정제, 캡슐 등을 포함한다.

본원에 제공된 제약 조성물의 기재는 주로 인간에게 투여하기에 적합한 제약 조성물에 관한 것이지만, 통상의 기술자는 이러한 조성물이 일반적으로 모든 종류의 동물에게 투여하기에 적합함을 이해할 것이다. 인간에게 투여하기에 적합한 제약 조성물을 변형시켜 조성물을 다양한 동물에게 투여하기에 적합하게 하는 것은 널리 이해되어 있고, 통상의 숙련된 수의학 약리학자는 이러한 변형을 통상의 실험으로 설계 및/또는 수행할 수 있다. 제약 조성물의 제제화 및/또는 제조에서의 일반적 고려사항은, 예를 들어 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy 21^st ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2005]에서 찾아볼 수 있다.

제제

제약 조성물은 개별 단일 단위 투여 형태의 제조에 사용될 수 있다. 본원에 제공된 제약 조성물 및 투여 형태는 본원에 제공된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 거울상이성질체를 포함한다. 제약 조성물 및 투여 형태는 1종 이상의 부형제를 추가로 포함할 수 있다.

본원에 제공된 제약 조성물 및 투여 형태는 1종 이상의 추가의 활성 성분을 포함할 수 있다. 임의적인 제2 또는 추가의 활성 성분의 예는 상기 기재되어 있다.

본원에 제공된 단일 단위 투여 형태는 환자에게 경구, 점막 (예를 들어, 비강, 설하, 질, 협측 또는 직장), 비경구 (예를 들어, 피하, 정맥내, 볼루스 주사, 근육내 또는 동맥내), 국소 (예를 들어, 점안제 또는 다른 안과용 제제), 경피 또는 경피 투여에 적합하다. 투여 형태의 예는 정제; 캐플릿; 캡슐, 예컨대 연질 탄성 젤라틴 캡슐; 카쉐; 트로키; 로젠지; 분산액; 좌제; 분말; 에어로졸 (예를 들어, 비강 스프레이 또는 흡입기); 겔; 현탁액 (예를 들어, 수성 또는 비-수성 액체 현탁액, 수중유 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼), 용액 및 엘릭시르를 포함한, 환자에게의 경구 또는 점막 투여에 적합한 액체 투여 형태; 환자에게의 비경구 투여에 적합한 액체 투여 형태; 국소 투여에 적합한 점안제 또는 다른 안과용 제제; 및 재구성되어 환자에게의 비경구 투여에 적합한 액체 투여 형태를 제공할 수 있는 멸균 고체 (예를 들어, 결정질 또는 무정형 고체)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

투여 형태의 조성, 형상 및 유형은 전형적으로 그의 용도에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 질환의 급성 치료에 사용되는 투여 형태는 그것이 포함하는 활성 성분 중 1종 이상을 동일한 질환의 만성 치료에 사용되는 투여 형태보다 더 많은 양으로 함유할 수 있다. 유사하게, 비경구 투여 형태는 그것이 포함하는 활성 성분 중 1종 이상을 동일한 질환을 치료하는 데 사용되는 경구 투여 형태보다 더 적은 양으로 함유할 수 있다. 특정 투여 형태가 사용되는 이들 및 다른 방식은 서로 다를 것이며, 이는 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)]을 참조한다.

또 다른 측면에서, 본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태는 1종 이상의 부형제를 포함한다. 적합한 부형제는 제약 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 적합한 부형제의 비제한적 예가 본원에 제공된다. 특정한 부형제가 제약 조성물 또는 투여 형태로의 혼입에 적합한지의 여부는 투여 형태가 환자에게 투여될 방식을 포함하나 이에 제한되지는 않는 관련 기술분야에 널리 공지된 다양한 인자에 따라 달라진다. 예를 들어, 경구 투여 형태, 예컨대 정제는 비경구 투여 형태에 사용하기에 적합하지 않은 부형제를 함유할 수 있다. 특정한 부형제의 적합성은 또한 투여 형태 중 특정 활성 성분에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 일부 활성 성분의 분해는 일부 부형제에 의해, 또는 물에 노출될 때 가속화될 수 있다. 1급 또는 2급 아민을 포함하는 활성 성분은 이러한 가속화된 분해에 특히 민감하다. 결과적으로, 락토스, 다른 모노- 또는 디-사카라이드를, 함유한다 하더라도, 거의 함유하지 않는 제약 조성물 및 투여 형태가 제공된다. 본원에 사용된 용어 "락토스-무함유"는 존재하는 락토스의 양이, 존재하는 경우, 활성 성분의 분해 속도를 실질적으로 증가시키기에 불충분하다는 것을 의미한다.

락토스-무함유 조성물은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어 미국 약전 (USP) 25-NF20 (2002)에 열거된 부형제를 포함할 수 있다. 일반적으로, 락토스-무함유 조성물은 활성 성분, 결합제/충전제 및 윤활제를 제약상 상용성이고 제약상 허용되는 양으로 포함한다. 또 다른 측면에서, 락토스-무함유 투여 형태는 활성 성분, 미세결정질 셀룰로스, 예비-젤라틴화 전분 및 스테아르산마그네슘을 포함한다.

물이 일부 화합물의 분해를 촉진할 수 있기 때문에, 활성 성분을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태가 또한 제공된다. 예를 들어, 물의 첨가 (예를 들어, 5%)는 제약 기술 분야에서 시간 경과에 따른 제제의 보관-수명 또는 안정성과 같은 특징을 결정하기 위해 장기간 저장을 시뮬레이션하는 수단으로서 널리 허용된다. 예를 들어, 문헌 [Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80]을 참조한다. 사실상, 물 및 열은 일부 화합물의 분해를 가속화시킨다. 따라서, 제제에 대한 물의 영향은 수분 및/또는 습기가 제제의 제조, 취급, 포장, 저장, 운송 및 사용 동안 통상적으로 발생하기 때문에, 매우 중요할 수 있다.

무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 저수분 함유 성분 및 저수분 또는 저습 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 락토스, 및 1급 또는 2급 아민을 포함하는 적어도 1종의 활성 성분을 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태는, 바람직하게는 제조, 포장 및/또는 저장 동안 수분 및/또는 습도와의 실질적인 접촉이 예상되는 경우 무수이다.

무수 제약 조성물은 그의 무수 성질이 유지되도록 제조 및 저장되어야 한다. 따라서, 또 다른 측면에서, 무수 조성물은 이들이 적합한 규정 키트에 포함될 수 있도록 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 공지된 물질을 사용하여 포장된다. 적합한 포장의 예는 기밀 호일, 플라스틱, 용량 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

또한, 활성 성분이 분해되는 속도를 감소시키는 1종 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태가 제공된다. 본원에서 "안정화제"로 지칭되는 이러한 화합물은 항산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

부형제의 양 및 유형과 마찬가지로, 투여 형태 중 활성 성분의 양 및 특정 유형은 환자에게 투여되는 경로와 같은 (이에 제한되지는 않음) 인자에 따라 상이할 수 있다. 또 다른 측면에서, 투여 형태는 본원에 제공된 화합물을 약 0.10 내지 약 500 mg의 양으로 포함한다. 투여량의 예는 0.1, 1, 2, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 17.5, 20, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 또는 500 mg를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

또 다른 측면에서, 투여 형태는 제2 활성 성분을 1 - 약 1000 mg, 약 5 내지 약 500 mg, 약 10 내지 약 350 mg, 또는 약 50 내지 약 200 mg의 양으로 포함한다. 물론, 제2 활성제의 구체적인 양은 사용되는 구체적인 작용제, 치료 또는 관리할 질환 또는 장애, 및 본원에 제공된 화합물 및 환자에게 동시에 투여되는 임의의 임의적인 추가의 활성제의 양(들)에 따라 달라질 것이다.

경구 투여에 적합한 제약 조성물은 이산 투여 형태, 예컨대 비제한적으로 정제 (예를 들어, 저작성 정제), 캐플릿, 캡슐 및 액체 (예를 들어, 향미 시럽)로서 제공될 수 있다. 이러한 투여 형태는 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하고, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 제약 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)]을 참조한다.

본원에 제공된 경구 투여 형태는 통상적인 제약 배합 기술에 따라 활성 성분을 적어도 1종의 부형제와 친밀 혼합물로 조합함으로써 제조된다. 부형제는 투여에 바람직한 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 예를 들어, 경구 액체 또는 에어로졸 투여 형태에 사용하기에 적합한 부형제는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존제 및 착색제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 고체 경구 투여 형태 (예를 들어, 분말, 정제, 캡슐 및 캐플릿)에 사용하기에 적합한 부형제의 예는 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제 및 붕해제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 정제 또는 캡슐인 경구 투여 형태를 제공하며, 이 경우에 고체 부형제가 사용된다. 또 다른 측면에서, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다. 이러한 투여 형태는 임의의 제약 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 제약 조성물 및 투여 형태는 활성 성분을 액체 담체, 미분된 고체 담체, 또는 둘 다와 균일하고 친밀하게 혼합한 다음, 필요한 경우에 생성물을 목적하는 형태로 성형함으로써 제조된다.

예를 들어, 정제는 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 임의로 부형제와 혼합된 자유-유동 형태, 예컨대 분말 또는 과립의 활성 성분을 적합한 기계에서 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말화 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다.

본원에 제공된 경구 투여 형태에 사용될 수 있는 부형제의 예는 결합제, 충전제, 붕해제 및 윤활제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 제약 조성물 및 투여 형태에 사용하기에 적합한 결합제는 옥수수 전분, 감자 전분 또는 다른 전분, 젤라틴, 천연 및 합성 검 예컨대 아카시아, 알긴산나트륨, 알긴산, 다른 알기네이트, 분말화 트라가칸트, 구아 검, 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 예비-젤라틴화 전분, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (예를 들어, 번호 2208, 2906, 2910), 미세결정질 셀룰로스 및 그의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

미세결정질 셀룰로스의 적합한 형태는 아비셀(AVICEL)-PH-101, 아비셀-PH-103, 아비셀 RC-581, 아비셀-PH-105 (에프엠씨 코포레이션(FMC Corporation), 아메리칸 비스코스 디비젼(American Viscose Division), 아비셀 세일즈(Avicel Sales), 펜실베니아주 마르쿠스 후크로부터 입수가능함)로서 판매되는 물질, 및 그의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정한 결합제는 아비셀 RC-581로서 판매되는 미세결정질 셀룰로스 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로스의 혼합물이다. 적합한 무수 또는 저수분 부형제 또는 첨가제는 아비셀-PH-103^TM 및 스타치(Starch) 1500 LM을 포함한다.

본원에 제공된 제약 조성물 및 투여 형태에 사용하기에 적합한 충전제의 예는 활석, 탄산칼슘 (예를 들어, 과립 또는 분말), 미세결정질 셀룰로스, 분말화 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 예비젤라틴화 전분, 및 그의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 또 다른 측면에서, 제약 조성물 중의 결합제 또는 충전제는 제약 조성물 또는 투여 형태의 약 50 내지 약 99 중량%로 존재한다.

붕해제는 수성 환경에 노출될 때 붕해되는 정제를 제공하기 위해 조성물에 사용될 수 있다. 너무 많은 붕해제를 함유하는 정제는 저장 시 붕해될 수 있는 반면, 너무 적게 함유하는 것은 목적하는 속도로 또는 목적하는 조건 하에 붕해되지 않을 수 있다. 따라서, 활성 성분의 방출을 불리하게 변경시키기에 너무 많지도 않고 너무 적지도 않은 충분한 양의 붕해제를 사용하여 고체 경구 투여 형태를 형성할 수 있다. 사용되는 붕해제의 양은 제제의 유형에 따라 달라지고, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 용이하게 알 수 있다. 또 다른 측면에서, 제약 조성물은 약 0.5 내지 약 15 중량 퍼센트의 붕해제, 또는 약 1 내지 약 5 중량 퍼센트의 붕해제를 포함한다.

제약 조성물 및 투여 형태에 사용될 수 있는 붕해제는 한천-한천, 알긴산, 탄산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 폴라크릴린 포타슘, 소듐 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 다른 전분, 예비-젤라틴화 전분, 다른 전분, 점토, 다른 알긴, 다른 셀룰로스, 검, 및 그의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

제약 조성물 및 투여 형태에 사용될 수 있는 윤활제는 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 미네랄 오일, 경질 미네랄 오일, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 다른 글리콜, 스테아르산, 소듐 라우릴 술페이트, 활석, 수소화 식물성 오일 (예를 들어, 땅콩 오일, 목화씨 오일, 해바라기 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일, 및 대두 오일), 스테아르산아연, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레이트, 한천, 및 그의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 추가의 윤활제는, 예를 들어 실로이드(syloid)® 실리카 겔 (에어로실200(AEROSIL200), 메릴랜드주 볼티모어의 더블유.알. 그레이스 캄파니(W.R. Grace Co.)에 의해 제조됨), 합성 실리카의 응고 에어로졸 (텍사스주 피아노의 데구사 캄파니(Degussa Co.)에 의해 시판됨), CAB-O-SIL (매사추세츠주 보스톤의 캐보트 캄파니(Cabot Co.)에 의해 판매되는 발열성 이산화규소 제품), 및 그의 혼합물을 포함한다. 사용되는 경우, 윤활제는 이들이 혼입되는 제약 조성물 또는 투여 형태의 약 2 중량% 미만의 양으로 사용될 수 있다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 제공된 화합물, 무수 락토스, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 스테아르산, 콜로이드성 무수 실리카 및 젤라틴을 포함하는 고체 경구 투여 형태를 제공한다.

본원에 제공된 활성 성분은 또한 제어 방출 수단에 의해 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 예는 미국 특허 번호 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 및 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556, 및 5,733,566 (이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 것들을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 이러한 투여 형태는, 예를 들어 히드로프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투 시스템, 다층 코팅, 마이크로입자, 리포솜, 마이크로구체, 또는 그의 조합을 사용하여 1종 이상의 활성 성분의 느린 또는 제어-방출을 제공하여 다양한 비율의 목적하는 방출 프로파일을 제공하는 데 사용될 수 있다. 본원에 기재된 것을 비롯하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 적합한 제어-방출 제제는 본원에 제공된 활성제와 함께 사용하기 위해 용이하게 선택될 수 있다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 경구 투여에 적합한 단일 단위 투여 형태, 예컨대 비제한적으로 제어-방출에 적합화된 정제, 캡슐, 겔캡 및 캐플릿에 관한 것이다.

제어-방출 제약 제품은 그의 비-제어 대응물에 의해 달성되는 것보다 약물 요법을 개선시킨다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 최소량의 시간 내에 상태를 치유 또는 제어하기 위해 최소의 약물 물질이 사용되는 것을 특징으로 하는 의학적 치료에서의 제어 방출 제제의 용도를 제공한다. 제어-방출 제제의 이점은 약물의 활성 연장, 투여 빈도 감소, 및 환자 순응도 증가를 포함한다. 또한, 제어-방출 제제는 작용 개시 시간 또는 다른 특징, 예컨대 약물의 혈액 수준에 영향을 미치는 데 사용될 수 있고, 따라서 부작용 (예를 들어, 유해 효과)의 발생에 영향을 미칠 수 있다.

또 다른 측면에서, 제어-방출 제제는 초기에 목적하는 치료적 또는 예방적 효과를 즉시 생성하는 양의 약물 (활성 성분)을 방출하고, 연장된 기간에 걸쳐 이러한 수준의 치료적 또는 예방적 효과를 유지하기 위한 다른 양의 약물을 점차적으로 및 연속적으로 방출하도록 설계된다. 또 다른 측면에서, 체내에서 약물의 일정한 수준을 유지하기 위해, 약물은 대사되고 신체로부터 배출되는 약물의 양을 대체할 속도로 투여 형태로부터 방출될 수 있다. 활성 성분의 제어 방출은 pH, 온도, 효소, 물, 또는 다른 생리학적 조건 또는 화합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 조건에 의해 자극될 수 있다.

비경구 투여 형태는 피하, 정맥내 (볼루스 주사 포함), 근육내 및 동맥내를 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 경로에 의해 환자에게 투여될 수 있다. 비경구 투여 형태의 투여는 오염물에 대한 환자의 자연 방어를 우회하므로, 이러한 측면에서, 비경구 투여 형태는 멸균되거나 또는 환자에게 투여하기 전에 멸균될 수 있다. 비경구 투여 형태의 예는 즉석 주사 용액, 즉석 주사용 제약상 허용되는 비히클 중에 용해 또는 현탁되는 건조 제품, 즉석 주사 현탁액, 및 에멀젼을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

비경구 투여 형태를 제공하는 데 사용될 수 있는 적합한 비히클은 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 예는 주사용수 USP; 수성 비히클, 예컨대 비제한적으로 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사액, 및 락테이트화 링거 주사액; 수혼화성 비히클, 예컨대 비제한적으로 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜; 및 비수성 비히클, 예컨대 비제한적으로 옥수수 오일, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 및 벤질 벤조에이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

본원에 개시된 활성 성분 중 1종 이상의 용해도를 증가시키는 화합물이 또한 비경구 투여 형태에 혼입될 수 있다. 예를 들어, 시클로덱스트린 및 그의 유도체를 사용하여 본원에 제공된 화합물의 용해도를 증가시킬 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,134,127을 참조하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

본원에 제공된 국소 및 점막 투여 형태는 스프레이, 에어로졸, 용액, 에멀젼, 현탁액, 점안제 또는 다른 안과용 제제, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 형태를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990)]; 및 [Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985)]을 참조한다. 구강 내의 점막 조직을 치료하는 데 적합한 투여 형태는 구강세정제 또는 경구 겔로서 제제화될 수 있다.

본원에 포함된 국소 및 점막 투여 형태를 제공하기 위해 사용될 수 있는 적합한 부형제 (예를 들어, 담체 및 희석제) 및 다른 물질은 제약 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 주어진 제약 조성물 또는 투여 형태가 적용될 특정한 조직에 따라 달라진다. 또 다른 측면에서, 부형제는 비독성이고 제약상 허용되는 용액, 에멀젼 또는 겔을 형성하기 위한 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 미네랄 오일, 및 그의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 보습제 또는 습윤제가 또한 제약 조성물 및 투여 형태에 첨가될 수 있다. 추가의 성분의 예는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990)]을 참조한다.

제약 조성물 또는 투여 형태의 pH는 또한 1종 이상의 활성 성분의 전달을 개선시키기 위해 조정될 수 있다. 또한, 용매 담체의 극성, 그의 이온 강도 또는 등장성을 조정하여 전달을 개선시킬 수 있다. 또한, 스테아레이트와 같은 화합물을 제약 조성물 또는 투여 형태에 첨가하여 1종 이상의 활성 성분의 친수성 또는 친지성을 변경시켜 전달을 개선시킬 수 있다. 다른 측면에서, 스테아레이트는 제제를 위한 지질 비히클로서, 유화제 또는 계면활성제로서, 또는 전달-증진제 또는 침투-증진제로서 작용할 수 있다. 다른 측면에서, 활성 성분의 염, 용매화물, 전구약물 또는 거울상이성질체를 사용하여 생성된 조성물의 특성을 추가로 조정할 수 있다.

또 다른 측면에서, 본원에 제공된 활성 성분은 환자에게 동시에 또는 동일한 투여 경로에 의해 투여되지 않는다. 또 다른 측면에서, 적절한 양의 활성 성분의 투여를 단순화할 수 있는 키트가 제공된다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 제공된 화합물의 투여 형태를 포함하는 키트를 제공한다. 키트는 추가의 활성 성분을 추가로 포함할 수 있다.

다른 측면에서, 키트는 활성 성분을 투여하는 데 사용되는 장치를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 장치의 예는 시린지, 드립 백, 패치 및 흡입기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

키트는 1종 이상의 활성 성분을 투여하는 데 사용될 수 있는 이식용 세포 또는 혈액 뿐만 아니라 제약상 허용되는 비히클을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 활성 성분이 비경구 투여를 위해 재구성되어야 하는 고체 형태로 제공되는 경우에, 키트는 활성 성분이 용해되어 비경구 투여에 적합한 미립자-무함유 멸균 용액을 형성할 수 있는 적합한 비히클의 밀봉된 용기를 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 비히클의 예는 주사용수 USP; 수성 비히클, 예컨대 비제한적으로 염화나트륨 주사, 링거 주사, 덱스트로스 주사, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사, 및 락테이트화 링거 주사; 수혼화성 비히클, 예컨대 비제한적으로 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜; 및 비-수성 비히클, 예컨대 비제한적으로 옥수수 오일, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 및 벤질 벤조에이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

한 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 중수소-농축 피오글리타존의 염화수소 염 또는 중수소 클로라이드 염, 락토스, 카르멜로스, 히프롤로스, 및 스테아레이트 염을 포함하는 제약 조성물이 제공된다.

사용 및 치료 방법

상태, 질환 또는 장애 (예를 들어, 신경계 장애, 암, 호흡기 장애, 내분비 장애, 대사 장애, 신장 장애, 간염, 심혈관 질환, 염증성 또는 면역-매개 장애, 피부와 장애, 상처, 피부 결함 등)의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 본원에 기재된 중수소 클로라이드 염 또는 히드로클로라이드 염으로서의 화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물을 투여하여 상태, 질환 또는 장애를 치료하는 것을 포함하는, 상기 상태, 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 다양한 실시양태에서, 방법은 상태, 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물의 중수소 클로라이드 염, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 결정질 중수소 클로라이드 염 형태를 투여하여 상태, 질환 또는 장애를 치료하는 것을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 상기 방법은 상태, 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I-A의 화합물의 히드로클로라이드 염, 예를 들어 본원에 기재된 결정질 히드로클로라이드 염 형태를 투여하여 상태, 질환 또는 장애를 치료하는 것을 포함한다.

특정 실시양태에서, 상태, 질환 또는 장애는 신경계 장애이다. 특정 실시양태에서, 상태, 질환 또는 장애는 암이다. 특정 실시양태에서, 상태, 질환 또는 장애는 호흡기 장애이다. 특정 실시양태에서, 상태, 질환 또는 장애는 내분비 또는 대사 장애이다. 특정 실시양태에서, 상태, 질환 또는 장애는 대사 장애이다. 특정 실시양태에서, 상태, 질환 또는 장애는 간염이다. 특정 실시양태에서, 상태, 질환 또는 장애는 심혈관 질환이다. 특정 실시양태에서, 상태, 질환 또는 장애는 신질환이다. 특정 실시양태에서, 상태, 질환 또는 장애는 염증성 또는 면역-매개 장애이다. 특정 실시양태에서, 상태, 질환 또는 장애는 피부과 장애이다. 특정 실시양태에서, 상태, 질환 또는 장애는 상처이다. 특정 실시양태에서, 상태, 질환 또는 장애는 피부 결함이다.

또한, 본원에 기재된 상태, 질환 또는 장애의 예방 또는 치료를 위한 내인성 생물학적 분자 (예를 들어, 트리글리세리드, 지방산, 탄수화물 또는 당, 저밀도 지단백질, 고밀도 지단백질, 시토카인 등)의 양 및/또는 기능의 조정을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 본원에 기재된 중수소 클로라이드 염 또는 히드로클로라이드 염으로서의 화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물을 투여하여 내인성 생물학적 분자를 조정하는 것을 포함하는, 상기 내인성 생물학적 분자의 양 및/또는 기능을 조정하는 방법이 본원에 제공된다. 다양한 실시양태에서, 방법은 내인성 생물학적 분자의 조정을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물의 중수소 클로라이드 염, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 결정질 중수소 클로라이드 염 형태를 투여하여 내인성 생물학적 분자를 조정하는 것을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 방법은 내인성 생물학적 분자의 조정을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I-A의 화합물의 히드로클로라이드 염, 예를 들어 본원에 기재된 결정질 히드로클로라이드 염 형태를 투여하여 내인성 생물학적 분자를 조정하는 것을 포함한다.

특정 실시양태에서, 내인성 생물학적 분자는 트리글리세리드이다. 특정 실시양태에서, 내인성 생물학적 분자는 지방산이다. 특정 실시양태에서, 내인성 생물학적 분자는 탄수화물 또는 당이다. 특정 실시양태에서, 내인성 생물학적 분자는 저밀도 지단백질이다. 특정 실시양태에서, 내인성 생물학적 분자는 고밀도 지단백질이다. 특정 실시양태에서, 내인성 생물학적 분자는 시토카인이다.

(i) 대사 장애의 치료

본 발명의 또 다른 측면은 비알콜성 지방간 질환, 비알콜성 지방간염, 바이러스성 간염, 간 경변증, 간 섬유증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신병증, 글루코코르티코이드로 치료된 선천성 부신 증식증을 갖는 환자에서의 베타 세포 고갈 인슐린 저항성, 다낭성 난소 증후군, 부신백질이영양증 및 부신척수신경병증을 포함한 백질이영양증, 복막 투석 환자에서의 이상대사, 감소된 인슐린 분비, 갈색 지방 세포 및 백색 지방 세포의 부적절한 분포, 비만, 또는 렙틴 수준의 부적절한 조정으로 이루어진 군으로부터 선택된 대사 장애 또는 간 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 대사 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 본원에 기재된 중수소 클로라이드 염 또는 히드로클로라이드 염으로서의 화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물을 투여하여 대사 장애를 치료하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 대사 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물의 중수소 클로라이드 염, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 결정질 중수소 클로라이드 염 형태를 투여하여 대사 장애를 치료하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 대사 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I-A의 화합물의 히드로클로라이드 염, 예를 들어 본원에 기재된 결정질 히드로클로라이드 염 형태를 투여하여 대사 장애를 치료하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 대사 장애는 추가로 당뇨병의 합병증으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 대사 장애는 글루코코르티코이드로 치료된 선천성 부신 증식증을 갖는 환자에서의 비알콜성 지방간 질환, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신병증 또는 베타 세포 고갈 인슐린 저항성이다. 특정 실시양태에서, 대사 장애는 비알콜성 지방간 질환, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신병증, 베타 세포 고갈, 감소된 인슐린 분비, 갈색 지방 세포 및 백색 지방 세포의 부적절한 분포, 비만, 또는 렙틴 수준의 부적절한 조정이다. 특정의 다른 실시양태에서, 대사 장애는 비-알콜성 지방간 질환이다. 특정의 다른 실시양태에서, 대사 장애는 비-알콜성 지방간염이다. 특정의 다른 실시양태에서, 대사 장애는 제II형 당뇨병이다. 특정의 다른 실시양태에서, 대사 장애는 B-세포 재생에 의해 치료가능한 베타 세포 상실이다. 특정의 다른 실시양태에서, 대사 장애는 중추성 비만, 이상지혈증 또는 당뇨병전기이다. 특정의 다른 실시양태에서, 대사 장애는 다낭성 난소 증후군이다. 특정의 다른 실시양태에서, 대사 장애는 부신백질이영양증 및 부신척수신경병증을 포함한 백질이영양증이다.

비알콜성 지방간 질환

특정 실시양태에서, 비알콜성 지방간 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 본원에 기재된 중수소 클로라이드 염 또는 히드로클로라이드 염으로서의 화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물을 투여하여 비알콜성 지방간 질환을 치료하는 것을 포함하는, 비알콜성 지방간 질환의 치료 방법이 제공된다. 치료 방법은 비알콜성 지방간 질환을 앓고 있는 환자에게 특정한 이익을 제공하는 것으로 고려된다. 예시적인 이익은 환자의 비알콜성 지방간 질환의 개선 (이는 요법으로 인한 감소된 간 지방 양을 포함할 수 있음)을 달성하면서 PPAR 감마 부작용 (예를 들어, 체중 증가, 부종, 및/또는 골 손실)의 발생이 거의 내지 전혀 없음을 포함한다.

비알콜성 지방간염

특정 실시양태에서, 비알콜성 지방간염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 본원에 기재된 중수소 클로라이드 염 또는 히드로클로라이드 염으로서의 화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물을 투여하여 비알콜성 지방간염을 치료하는 것을 포함하는, 비알콜성 지방간염의 치료 방법이 제공된다. 치료 방법은 비알콜성 지방간염을 앓고 있는 환자에게 특정한 이익을 제공하는 것으로 고려된다. 예시적인 이익은 환자의 비알콜성 지방간염의 개선 (이는 요법으로 인한 감소된 간 지방 양을 포함할 수 있음)을 달성하면서 PPAR 감마 부작용 (예를 들어, 체중 증가, 부종 및/또는 골 손실)의 발생이 거의 없거나 전혀 없는 것을 포함한다.

제II형 당뇨병

특정 실시양태에서, 제II형 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 본원에 기재된 중수소 클로라이드 염 또는 히드로클로라이드 염으로서의 화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물을 투여하여 제II형 당뇨병을 치료하는 것을 포함하는, 제II형 당뇨병의 치료 방법이 제공된다. 치료 방법은 제II형 당뇨병을 앓고 있는 환자에게 특정한 이익을 제공하는 것으로 고려된다. 예시적인 이익은 환자의 제II형 당뇨병의 개선 (환자의 혈당 조절의 개선을 포함할 수 있음)을 달성하면서 PPAR 감마 부작용 (예를 들어, 체중 증가, 부종 및/또는 골 손실)의 발생이 거의 또는 전혀 없음을 포함한다.

(ii) 암의 치료

본 발명의 또 다른 측면은 암을 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 본원에 기재된 중수소 클로라이드 염 또는 히드로클로라이드 염으로서의 화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물을 투여하여 암을 치료하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물의 중수소 클로라이드 염, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 결정질 중수소 클로라이드 염 형태를 투여하여 암을 치료하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I-A의 화합물의 히드로클로라이드 염, 예를 들어 본원에 기재된 결정질 히드로클로라이드 염 형태를 투여하여 암을 치료하는 것을 포함한다.

특정 실시양태에서, 암은 폐암, 간세포성 암종, 성상세포종, 신경교종, 교모세포종, 수막종, 간암, 림프종, 흑색종, 다발성 골수종, 췌장암, 결장직장암, 뇌하수체암, 갑상선암, 식도암 또는 전립선암이다. 특정 실시양태에서, 암은 비소세포 폐암 또는 간세포성 암종이다.

특정의 다른 실시양태에서, 암은 폐암, 간세포성 암종, 성상세포종, 신경교종, 교모세포종, 수막종, 간암, 림프종, 흑색종, 다발성 골수종, 췌장암, 결장직장암, 뇌하수체암, 갑상선암, 식도암, 전립선암, 코암, 인후암, 신장암, 유방암, 위암 또는 자궁암이다. 특정의 다른 실시양태에서, 암은 뇌암, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 결장직장암, 자궁내막암, 식도암, 백혈병, 폐암, 간암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 직장암, 신암, 위암, 고환암 또는 자궁암이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 혈관화 종양, 편평 세포 암종, 선암종, 소세포 암종, 흑색종, 신경교종, 신경모세포종, 육종 (예를 들어, 혈관육종 또는 연골육종), 후두암, 이하선암, 담도암, 갑상선암, 말단 흑자 흑색종, 광선 각화증, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 선양 낭성 암종, 선종, 선육종, 선편평상피 암종, 항문관암, 항문암, 항문직장 암, 성상세포 종양, 바르톨린선 암종, 기저 세포 암종, 담도암, 골암, 골수암, 기관지암, 기관지선 암종, 카르시노이드, 담관암종, 맥락막총 유두종/암종, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 투명 세포 암종, 결합 조직 암, 낭선종, 소화기계암, 십이지장암, 내분비계암, 내배엽동 종양, 자궁내막 증식증, 자궁내막 기질 육종, 자궁내막양 선암종, 내피 세포 암, 상의세포암, 상피 세포암, 유잉 육종, 눈 및 안과 암, 여성 생식기암, 초점성 결절성 증식증, 담낭암, 위 유문동 암, 위안저암, 가스트린종, 교모세포종, 글루카곤종, 심장암, 혈관모세포종, 혈관내피종, 혈관종, 간 선종, 간 선종증, 간담도암, 간세포성 암종, 호지킨병, 회장 암, 인슐린종, 상피내 신생물, 상피간 편평 세포 신생물, 간내 담관암, 침습성 편평 세포 암종, 공장암, 관절암, 카포시 육종, 골반암, 대세포 암종, 대장암, 평활근육종, 악성 흑자 흑색종, 림프종, 남성 생식기암, 악성 흑색종, 악성 중피 종양, 수모세포종, 수질상피종, 수막암, 중피암, 전이성 암종, 구강암, 점액표피양 암종, 다발성 골수종, 근육암, 비도암, 신경계암, 신경상피 선암종, 결절성 흑색종, 비-상피 피부암, 비-호지킨 림프종, 귀리 세포 암종, 핍지교암, 구강암, 골육종, 유두상 장액성 선암종, 음경암, 인두암, 뇌하수체 종양, 형질세포종, 거짓육종, 폐 모세포종, 직장암, 신세포 암종, 호흡기계암, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 장액성 암종, 부비동암, 피부암, 소세포 암종, 소장암, 평활근암, 연부조직암, 소마토스타틴-분비 종양, 척추암, 편평 세포 암종, 가로무늬근암, 중피하암, 표재 확산성 흑색종, T-세포 백혈병, 설암, 미분화 암종, 요관암, 요도암, 방광암, 비뇨기계암, 자궁경부암, 자궁체부암, 포도막 흑색종, 질암, 사마귀양 암종, VIP종, 외음부암, 고분화 암종, 또는 윌름스 종양이다.

특정의 다른 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종, 예컨대 B-세포 림프종 또는 T-세포 림프종이다. 특정 실시양태에서, 비-호지킨 림프종은 B-세포 림프종, 예컨대 미만성 대 B-세포 림프종, 원발성 종격 B-세포 림프종, 여포성 림프종, 소림프구성 림프종, 외투 세포 림프종, 변연부 B-세포 림프종,결절외 변연부 B-세포 림프종, 결절성 변연부 B-세포 림프종, 비장 변연부 B-세포 림프종, 버킷 림프종, 림프형질세포성 림프종, 모발상 세포 백혈병, 또는 원발성 중추 신경계 (CNS) 림프종이다. 특정의 다른 실시양태에서, 비-호지킨 림프종은 T-세포 림프종, 예컨대 전구체 T-림프모구성 림프종, 말초 T-세포 림프종, 피부 T-세포 림프종, 혈관면역모세포성 T-세포 림프종, 결절외 자연 킬러/T-세포 림프종, 장병증 유형 T-세포 림프종, 피하 지방층염-유사 T-세포 림프종, 역형성 대세포 림프종, 또는 말초 T-세포 림프종이다.

(iii) 호흡기 장애의 치료

본 발명의 또 다른 측면은 호흡기 장애의 치료 방법을 제공한다. 방법은 호흡기 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 본원에 기재된 중수소 클로라이드 염 또는 히드로클로라이드 염으로서의 화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물을 투여하여 호흡기 장애를 치료하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 호흡기 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물의 중수소 클로라이드 염, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 결정질 중수소 클로라이드 염 형태를 투여하여 호흡기 장애를 치료하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 호흡기 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I-A의 화합물의 히드로클로라이드 염, 예를 들어 본원에 기재된 결정질 히드로클로라이드 염 형태를 투여하여 호흡기 장애를 치료하는 것을 포함한다.

특정 실시양태에서, 호흡기 장애는 만성 폐쇄성 폐 질환, 천식, 기관지염, 낭성 섬유증, 폐 부종, 폐 색전증, 폐동맥 고혈압, 폐렴, 폐 사르코이드증, 규폐증, 폐 섬유증, 호흡 부전, 급성 호흡 곤란 증후군, 기종, 만성 기관지염, 결핵, 폐암 또는 만성 호흡기 상태이다. 특정 실시양태에서, 호흡기 장애는 만성 폐쇄성 폐 질환, 천식 또는 만성 호흡기 상태이다. 특정의 다른 실시양태에서, 호흡기 장애는 만성 폐쇄성 폐 질환이다. 또 다른 실시양태에서, 호흡기 장애는 기관지염, 낭성 섬유증, 폐 부종, 폐 색전증, 폐렴, 폐 사르코이드증, 규폐증, 폐 섬유증, 호흡 부전, 급성 호흡 곤란 증후군, 기종, 만성 기관지염, 결핵 또는 폐암이다. 특정 실시양태에서, 천식은 경도 천식, 중등도 천식, 중증 천식 또는 스테로이드-내성 천식이다.

(iv) 신경계 장애의 치료

따라서, 본 발명의 한 측면은 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 프리드라이히 운동실조, 자폐증 스펙트럼 장애, 우울증, 경도 인지 장애, 다운 증후군, 신경변성, 부신백질이영양증, 부신척수신경병증, 젤베거병, 헌팅톤병, 졸중, 외상성 뇌 손상, 물질 남용, 척수 손상, 뉴런 손상, 주요 우울증 또는 대사 증후군과 동반이환되는 양극성 장애, 및 기능적 미토콘드리아 손상에 의해 유발되는 신경계 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 신경계 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 신경계 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 본원에 기재된 중수소 클로라이드 염 또는 히드로클로라이드 염으로서의 화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물을 투여하여 신경계 장애를 치료하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 신경계 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물의 중수소 클로라이드 염, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 결정질 중수소 클로라이드 염 형태를 투여하여 신경계 장애를 치료하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 신경계 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I-A의 화합물의 히드로클로라이드 염, 예를 들어 본원에 기재된 결정질 히드로클로라이드 염 형태를 투여하여 신경계 장애를 치료하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 신경계 장애는 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 프리드라이히 운동실조, 자폐증 스펙트럼 장애, 우울증, 경도 인지 장애, 신경변성, 부신백질이영양증, 부신척수신경병증, 헌팅톤병, 졸중, 외상성 뇌 손상, 물질 남용, 척수 손상, 뉴런 손상, 및 대사 증후군과 동반이환되는 주요 우울증 또는 양극성 장애로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 신경계 장애는 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 프리드라이히 운동실조, 우울증, 경도 인지 장애, 신경변성, 부신백질이영양증, 부신척수신경병증 및 헌팅톤병으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정의 다른 실시양태에서, 신경계 장애는 알츠하이머병이다. 특정의 다른 실시양태에서, 신경계 장애는 다운 증후군이다. 특정의 다른 실시양태에서, 신경계 장애는 부신백질이영양증이다. 특정의 다른 실시양태에서, 신경계 장애는 부신척수신경병증이다.

특정의 다른 실시양태에서, 신경계 장애는 인지 장애, 예컨대 인지 장애 및/또는 기억 장애이다. 인지 장애는, 예를 들어 알츠하이머병과 연관된 인지 장애일 수 있다.

특정 실시양태에서, 물질 남용은 알콜 갈망, 헤로인 의존 및 니코틴 의존 중 하나 이상이다.

(v) 간염 증상의 치료

본 발명의 또 다른 측면은 간염의 증상을 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 간염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 본원에 기재된 중수소 클로라이드 염 또는 히드로클로라이드 염으로서의 화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물을 투여하여 간염을 치료하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 간염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물의 중수소 클로라이드 염, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 결정질 중수소 클로라이드 염 형태를 투여하여 간염을 치료하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 간염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I-A의 화합물의 히드로클로라이드 염, 예를 들어 본원에 기재된 결정질 히드로클로라이드 염 형태를 투여하여 간염을 치료하는 것을 포함한다.

(vi) 심혈관 질환의 치료

본 발명의 또 다른 측면은 심혈관 질환의 치료 방법을 제공한다. 방법은 심혈관 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 본원에 기재된 중수소 클로라이드 염 또는 히드로클로라이드 염으로서의 화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 심혈관 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물의 중수소 클로라이드 염, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 결정질 중수소 클로라이드 염 형태를 투여하여 심혈관 질환을 치료하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 심혈관 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I-A의 화합물의 히드로클로라이드 염, 예를 들어 본원에 기재된 결정질 히드로클로라이드 염 형태를 투여하여 심혈관 질환을 치료하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 심혈관 질환은 고혈압, 고지혈증, 아테롬성동맥경화증, 부적절한 혈관 기능, 이상지혈증, 협착, 재협착, 심근경색, 졸중, 두개내 출혈, 급성 관상동맥 증후군, 안정형 협심증 또는 불안정형 협심증이다. 특정의 다른 실시양태에서, 심혈관 장애는 두개내 출혈, 급성 관상동맥 증후군, 안정형 협심증 또는 불안정형 협심증이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 환자에서 졸중을 예방하는 방법을 제공한다. 방법은 졸중의 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 본원에 기재된 중수소 클로라이드 염 또는 히드로클로라이드 염으로서의 화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물을 투여하여 환자에서 졸중을 예방하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 졸중의 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물의 중수소 클로라이드 염, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 결정질 중수소 클로라이드 염 형태를 투여하여 환자에서 졸중을 예방하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 졸중의 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I-A의 화합물의 히드로클로라이드 염, 예를 들어 본원에 기재된 결정질 히드로클로라이드 염 형태를 투여하여 환자에서 졸중을 예방하는 것을 포함한다.

치료 방법 또는 예방 방법은 중추 신경계 허혈성 졸중의 위험이 있는 환자와 관련될 수 있거나, 또는 심혈관 질환으로 인한 졸중의 위험이 있는 환자와 관련될 수 있다.

(vii) 트리글리세리드 또는 저밀도 지단백질의 양의 감소

본 발명의 또 다른 측면은 환자에서 트리글리세리드 또는 저밀도 지단백질 (LDL)의 양을 감소시키는 방법을 제공한다. 방법은 트리글리세리드 또는 저밀도 지단백질 (LDL)의 양의 감소를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 본원에 기재된 중수소 클로라이드 염 또는 히드로클로라이드 염으로서의 화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물을 투여하여 환자에서 트리글리세리드 또는 저밀도 지단백질 (LDL)의 양을 감소시키는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 트리글리세리드 또는 저밀도 지단백질 (LDL)의 양의 감소를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물의 중수소 클로라이드 염, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 결정질 중수소 클로라이드 염 형태를 투여하여 환자에서 트리글리세리드 또는 저밀도 지단백질 (LDL)의 양을 감소시키는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 트리글리세리드 또는 저밀도 지단백질 (LDL)의 양의 감소를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I-A의 화합물의 히드로클로라이드 염, 예를 들어 본원에 기재된 결정질 히드로클로라이드 염 형태를 투여하여 환자에서 트리글리세리드 또는 저밀도 지단백질 (LDL)의 양을 감소시키는 것을 포함한다.

특정 실시양태에서, 방법은 환자에서 트리글리세리드 또는 저밀도 지단백질 (LDL)의 양의 적어도 1%, 5%, 10% 또는 25%의 감소를 제공한다.

(viii) 고밀도 지단백질의 양의 증가

본 발명의 또 다른 측면은 환자에서 고밀도 지단백질 (HDL)의 양을 증가시키는 방법을 제공한다. 방법은 고밀도 지단백질 (HDL)의 양의 증가를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 본원에 기재된 중수소 클로라이드 염 또는 히드로클로라이드 염으로서의 화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물을 투여하여 환자에서 고밀도 지단백질 (HDL)의 양을 증가시키는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 고밀도 지단백질 (HDL)의 양의 증가를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물의 중수소 클로라이드 염, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 결정질 중수소 클로라이드 염 형태를 투여하여 환자에서 고밀도 지단백질 (HDL)의 양을 증가시키는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 고밀도 지단백질 (HDL)의 양의 증가를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I-A의 화합물의 히드로클로라이드 염, 예를 들어 본원에 기재된 결정질 히드로클로라이드 염 형태를 투여하여 환자에서 고밀도 지단백질 (HDL)의 양을 증가시키는 것을 포함한다.

특정 실시양태에서, 방법은 환자에서 고밀도 지단백질 (HDL)의 양의 적어도 1%, 5%, 10% 또는 25%의 증가를 제공한다.

(ix) 염증성 또는 면역-매개 장애의 치료

본 발명의 또 다른 측면은 만성 신장 질환, 관절염, 원발성 반흔성 탈모증, 폐 섬유증, 다발성 경화증, 내독소혈증, 패혈증, 패혈성 쇼크, 추궁판염, 염증성 장 질환, 결장염, 크론병, 류마티스 관절염, 루푸스, 중증 근무력증, 혈관염, 만성 췌장염, 과다증식성 피부 장애, 염증성 피부 장애, 비염 (예를 들어, 알레르기성 비염) 및 피부과적 상태로 이루어진 군으로부터 선택된 염증성 또는 면역-매개 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 염증성 또는 면역-매개 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 본원에 기재된 중수소 클로라이드 염 또는 히드로클로라이드 염으로서의 화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물을 투여하여 염증성 또는 면역-매개 장애를 치료하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 염증성 또는 면역-매개 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물의 중수소 클로라이드 염, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 결정질 중수소 클로라이드 염 형태를 투여하여 염증성 또는 면역-매개 장애를 치료하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 염증성 또는 면역-매개 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I-A의 화합물의 히드로클로라이드 염, 예를 들어 본원에 기재된 결정질 히드로클로라이드 염 형태를 투여하여 염증성 또는 면역-매개 장애를 치료하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 염증성 또는 면역-매개 장애는 만성 신장 질환, 관절염, 원발성 반흔성 탈모증, 폐 섬유증, 다발성 경화증, 내독소혈증, 패혈증, 패혈성 쇼크, 추체염, 염증성 장 질환, 결장염, 크론병, 류마티스 관절염, 루푸스, 중증 근무력증, 혈관염, 만성 췌장염, 과다증식성 피부 장애, 염증성 피부 장애 및 피부과적 상태로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 염증성 또는 면역-매개 장애는 만성 신장 질환, 관절염, 원발성 반흔성 탈모증, 폐 섬유증, 다발성 경화증, 내독소혈증, 패혈증, 패혈성 쇼크, 추궁염, 염증성 장 질환, 결장염, 크론병, 류마티스 관절염, 루푸스, 중증 근무력증, 혈관염, 만성 췌장염, 과다증식성 피부 장애, 염증성 피부 장애 및 피부과적 상태로 이루어진 군으로부터 선택되고, 특정 실시양태에서, 만성 신장 질환은, 예를 들어 다낭성 신장 질환 (예컨대 상염색체 우성 또는 상염색체 열성)일 수 있다.

(x) 피부과 장애의 치료

본 발명의 또 다른 측면은 건선, 아토피성 피부염, 여드름, 백색판증, 경피증 및 피부 악성종양으로 이루어진 군으로부터 선택된 피부과 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 피부과 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 본원에 기재된 중수소 클로라이드 염 또는 히드로클로라이드 염으로서의 화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물을 투여하여 피부과 장애를 치료하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 피부과 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물의 중수소 클로라이드 염, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 결정질 중수소 클로라이드 염 형태를 투여하여 피부과 장애를 치료하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 피부과 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I-A의 화합물의 히드로클로라이드 염, 예를 들어 본원에 기재된 결정질 히드로클로라이드 염 형태를 투여하여 피부과 장애를 치료하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 투여는 국소 투여에 의한 것이다.

(xi) 염증유발 시토카인 발현의 조정

본 발명의 또 다른 측면은 염증성 장애를 앓고 있는 환자에서 염증유발 시토카인 (예를 들어, TNFα, IL-1β, IL-6, IL-17, IL-23 또는 MCP-1)의 발현을 조정하는 방법을 제공한다. 방법은 염증유발 시토카인 (예를 들어, TNFα, IL-1β 또는 IL-6)의 발현의 조정을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 본원에 기재된 중수소 클로라이드 염 또는 히드로클로라이드 염으로서의 화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물을 투여하여, 염증성 장애를 앓고 있는 환자에서 염증유발 시토카인 (예를 들어, TNFα, IL-1β 또는 IL-6)의 발현을 조정하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 염증유발 시토카인 (예를 들어, TNFα, IL-1β, 또는 IL-6)의 발현의 조정을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물의 중수소 클로라이드 염, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 결정질 중수소 클로라이드 염 형태를 투여하여 염증성 장애를 앓고 있는 환자에서 염증유발 시토카인 (예를 들어, TNFα, IL-1β, 또는 IL-6)의 발현을 조정하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 염증유발 시토카인 (예를 들어, TNFα, IL-1β 또는 IL-6)의 발현의 조정을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I-A의 화합물의 히드로클로라이드 염, 예를 들어 본원에 기재된 결정질 히드로클로라이드 염 형태를 투여하여 염증성 장애를 앓고 있는 환자에서 염증유발 시토카인 (예를 들어, TNFα, IL-1β 또는 IL-6)의 발현을 조정하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 염증유발 시토카인은 TNFα이다.

본 발명의 또 다른 측면은 염증성 장애를 앓고 있는 환자에서 항염증성 시토카인의 발현을 조정하는 방법을 제공한다. 방법은 항염증성 시토카인의 발현의 조정을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 본원에 기재된 중수소 클로라이드 염 또는 히드로클로라이드 염으로서의 화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물을 투여하여, 염증성 장애를 앓고 있는 환자에서 항염증성 시토카인의 발현을 조정하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 항염증성 시토카인의 발현의 조정을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물의 중수소 클로라이드 염, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 결정질 중수소 클로라이드 염 형태를 염증성 장애를 앓고 있는 환자에서 투여하여 염증성 장애를 앓고 있는 환자에서 항염증성 시토카인의 발현을 조정하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 항염증성 시토카인의 발현의 조정을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I-A의 화합물의 히드로클로라이드 염, 예를 들어 본원에 기재된 결정질 히드로클로라이드 염 형태를 투여하여 염증성 장애를 앓고 있는 환자에서 항염증성 시토카인의 발현을 조정하는 것을 포함한다.

(xii) 대식세포 기능의 조정

본 발명의 또 다른 측면은 감염, 염증성 장애 또는 자가면역 질환을 앓고 있는 환자에서 대식세포 기능을 조정하는 방법을 제공한다. 방법은 대식세포 기능의 조정을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 본원에 기재된 중수소 클로라이드 염 또는 히드로클로라이드 염으로서의 화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물을 투여하여 감염을 앓고 있는 환자에서 대식세포 기능을 조정하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 대식세포 기능의 조정을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물의 중수소 클로라이드 염, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 결정질 중수소 클로라이드 염 형태를 투여하여, 감염, 염증성 장애 또는 자가면역 질환을 앓고 있는 환자에서 대식세포 기능을 조정하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I-A의 화합물의 히드로클로라이드 염, 예를 들어 본원에 기재된 결정질 히드로클로라이드 염 형태를 투여하여, 감염을 앓고 있는 환자에서 대식세포 기능을 조정하는 것을 포함한다.

(xiii) 상처 치유를 촉진하는 방법

본 발명의 또 다른 측면은 상처 치유를 촉진하는 방법을 제공한다. 방법은 상처 치유의 촉진을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 본원에 기재된 중수소 클로라이드 염 또는 히드로클로라이드 염으로서의 화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물을 투여하여 상처 치유를 촉진하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 상처 치유의 촉진을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물의 중수소 클로라이드 염, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 결정질 중수소 클로라이드 염 형태를 투여하여 상처 치유를 촉진하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 상처 치유의 촉진을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I-A의 화합물의 히드로클로라이드 염, 예를 들어 본원에 기재된 결정질 히드로클로라이드 염 형태를 투여하여 상처 치유를 촉진하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 투여는 국소 투여에 의한 것이다.

(xiv) 피부 결함의 치료

본 발명의 또 다른 측면은 자외 방사선에의 노출에 의해 유발된 피부 결손을 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 자외 방사선에의 노출에 의해 유발된 피부 결함의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 본원에 기재된 중수소 클로라이드 염 또는 히드로클로라이드 염으로서의 화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물을 투여하여, 자외 방사선에의 노출에 의해 유발된 피부 결함을 치료하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 외 방사선에의 노출에 의해 유발된 피부 결함의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물의 중수소 클로라이드 염, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 결정질 중수소 클로라이드 염 형태를 투여하여, 자외 방사선에의 노출에 의해 유발된 피부 결함을 치료하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 자외 방사선에의 노출에 의해 유발된 피부 결함의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I-A의 화합물의 히드로클로라이드 염, 예를 들어 본원에 기재된 결정질 히드로클로라이드 염 형태를 투여하여, 자외 방사선에의 노출에 의해 유발된 피부 결함을 치료하는 것을 포함한다.

(xv) 줄기 세포 분화를 조정하는 방법

본 발명의 또 다른 측면은 예컨대 환자에서 줄기 세포 분화를 조정하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 줄기 세포 분화의 조정을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 본원에 기재된 중수소 클로라이드 염 또는 히드로클로라이드 염으로서의 화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물을 투여하여, 예컨대 환자에서 줄기 세포 분화를 조정하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 줄기 세포 분화의 조정을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물의 중수소 클로라이드 염, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 결정질 중수소 클로라이드 염 형태를 투여하여, 예컨대 환자에서 줄기 세포 분화를 조정하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 줄기 세포 분화의 조정을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I-A의 화합물의 히드로클로라이드 염, 예를 들어 본원에 기재된 결정질 히드로클로라이드 염 형태를 투여하여, 예컨대 환자에서 줄기 세포 분화를 조정하는 것을 포함한다.

(xvi) 추가의 의학적 장애

본 발명의 또 다른 측면은 이식 거부, 간 기능 장애, 랩슨-멘덴홀 증후군, 도노휴 증후군, 레베르 유전성 시신경병증, 근긴장성 이영양증, 이독성, 니만 픽병, 상염색체 우성 시신경 위축, 척수 연수성 근육 위축, 모르-트라네바에르그 증후군, 유전성 경직성 하반신마비, MELAS 증후군, 모노클로날 이뮤노글로불린 침착 질환 (MIDD), 난청, 성장 호르몬을 받는 환자에서의 인슐린 저항성, 및 미토콘드리아 근병증을 동반한 만성 진행성 외안근마비로 이루어진 군으로부터 선택된 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 본원에 기재된 중수소 클로라이드 염 또는 히드로클로라이드 염으로서의 화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물을 투여하여 장애를 치료하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물의 중수소 클로라이드 염, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 결정질 중수소 클로라이드 염 형태를 투여하여 장애를 치료하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I-A의 화합물의 히드로클로라이드 염, 예를 들어 본원에 기재된 결정질 히드로클로라이드 염 형태를 투여하여 장애를 치료하는 것을 포함한다.

(xvii) 의학적 장애의 예방

또한, 환자에서 의학적 장애를 예방하는 방법이 제공된다. 방법은 의학적 장애의 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 본원에 기재된 중수소 클로라이드 염 또는 히드로클로라이드 염으로서의 화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물을 투여하여 의학적 장애를 예방하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 의학적 장애의 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물의 중수소 클로라이드 염, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 결정질 중수소 클로라이드 염 형태를 투여하여 의학적 장애를 예방하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 의학적 장애의 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I-A의 화합물의 히드로클로라이드 염, 예를 들어 본원에 기재된 결정질 히드로클로라이드 염 형태를 투여하여 의학적 장애를 예방하는 것을 포함한다. 의학적 장애는 상기 언급된 의학적 장애, 예컨대 신경계 장애 (예를 들어, 알츠하이머병 또는 파킨슨병), 암 (예를 들어, 비소세포 폐암 또는 간세포성 암종), 대사 장애, 심혈관 장애 (예를 들어, 당뇨병 환자에서의 스텐트내 재협소화, 당뇨병 환자에서의 경색, 또는 심장 이식 후의 심장 동종이식 혈관병증), 또는 호흡기 장애 (예를 들어, 만성 폐쇄성 폐 질환) 중 1종 이상일 수 있다.

(xviii) 추가의 의학적 용도

본 발명은 재생 의약을 포함하는 요법을 위해 본원에 기재된 화합물 및 고체 형태를 사용하는 방법을 제공한다. 수의학적 장애, 예컨대 추궁염을 치료하는 방법이 또한 본원에 제공된다. 방법은 수의학적 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 본원에 기재된 중수소 클로라이드 염 또는 히드로클로라이드 염으로서의 화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물을 투여하여 수의학적 장애를 치료하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 수의학적 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물의 중수소 클로라이드 염, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 결정질 중수소 클로라이드 염 형태를 투여하여 수의학적 장애를 치료하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 수의학적 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I-A의 화합물의 히드로클로라이드 염, 예를 들어 본원에 기재된 결정질 히드로클로라이드 염 형태를 투여하여 수의학적 장애를 치료하는 것을 포함한다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물의 제약상 허용되는 염은 단독 활성제로서 투여될 수 있거나, 또는 이들은 다른 치료 활성제 (예를 들어, 조합 요법)와 조합되어 투여될 수 있다.

본원에 기재된 본 발명의 조합 요법은 본원에 기재된 특정한 상태, 질환 또는 장애, 및/또는 이러한 상태, 질환 또는 장애와 연관된 1종 이상의 증상의 치료에서 상승작용적으로 작용할 수 있는 것으로 고려된다. 본원에 제공된 화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물의 제약상 허용되는 염은 또한 제2 치료 활성제와 연관된 유해 효과를 완화시키는 작용을 할 수 있고, 그 반대의 경우도 가능함이 추가로 고려된다.

다양한 실시양태에서, 1종 이상의 제2 치료 활성제가 본원에 제공된 방법 및 조성물에 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 1종 이상의 제2 치료 활성제는 대분자 (예를 들어, 단백질) 또는 소분자 (예를 들어, 합성 무기, 유기금속 또는 유기 분자)일 수 있다.

특정 실시양태에서, 조합 요법은 본원에 기재된 화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물의 제약상 허용되는 염 및 본원에 기재된 상태, 질환 또는 장애 (예를 들어, 신경계 장애, 암, 호흡기 장애, 대사 장애, 간염, 심혈관 질환, 염증성 또는 면역-매개 장애, 피부과 장애, 상처, 피부 결함 등)의 치료를 위한 제2 치료 활성제를 포함한다.

특정 실시양태에서, 제2 치료 활성제는 대사 장애의 치료에 유용한 작용제일 수 있고, 이러한 치료 활성제는 메트포르민, 이메글리민, 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제 (예를 들어, 시타글립틴, 빌다글립틴 등), 스타틴 (예를 들어, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 예컨대 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 심바스타틴, 로수바스타틴, 프라바스타틴 또는 그의 조합), AMPK 활성화제, 갑상선-β 효능제, GLP-1 효능제, GLP-2 효능제 또는 SGLT2 억제제를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.

특정 실시양태에서, 제2 치료 활성제는 이뇨제 (예를 들어, 히드로클로로티아지드)이다.

특정 실시양태에서, 제2 치료 활성제는 고혈압, 당뇨병 또는 염증성 장애의 치료에 유용한 작용제일 수 있다. 특정 실시양태에서, 제2 치료 활성제는 레닌-안지오텐신 시스템의 활성을 제한하는 작용제, 예컨대 안지오텐신 전환 효소 억제제 (예를 들어, ACE 억제제, 예컨대 라미프릴, 캅토프릴, 에날라프릴 등), 안지오텐신 수용체 차단제 (예를 들어, 칸데사르탄, 로사르탄, 올메사르탄 등) 또는 레닌 억제제일 수 있다. 특정 실시양태에서, 제2 치료제는 대안적 수단, 예를 들어 베타-아드레날린성 수용체 차단제 또는 칼슘 채널 차단제 (예를 들어, 암로디핀)에 의해 고혈압을 제한할 수 있다.

특정 실시양태에서, 제2 치료 활성제는 글루코코르티코이드 효능제이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물의 제약상 허용되는 염 및 글루코코르티코이드 효능제를 포함하는 조합 요법은 염증성 장애의 치료, 예컨대 면역 반응을 억제하고, 이식 거부를 예방하고, 자가면역 질환을 치료하기 위한 요법에 유용할 수 있다. 예시적인 장애는, 예를 들어 류마티스 관절염, 루푸스, 중증 근무력증, 근육 이영양증 혈관염, 다발성 경화증, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 염증성 장 질환, 급성 알레르기 반응의 치료, 및 이식 거부를 포함한다.

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물의 제약상 허용되는 염 및 cAMP 또는 베타-아드레날린성 효능제를 증가시키는 제2 치료 활성제를 포함하는 조합 요법은 신장 질환의 치료에 유용할 수 있다. 예시적인 베타-아드레날린성 효능제는 베타-1-아드레날린성 효능제, 베타-2-아드레날린성 효능제, 베타-3-아드레날린성 효능제 또는 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 제2 치료 활성제는 노르아드레날린, 이소프레날린, 도부타민, 살부타몰, 레보살부타몰, 테르부탈린, 피르부테롤, 프로카테롤, 메타프로테레놀, 페노테롤, 비톨테롤 메실레이트, 살메테롤, 포르모테롤, 밤부테롤, 클렌부테롤, 인다카테롤, L-796568, 아미베그론, 솔라베그론, 이소프로테레놀, 알부테롤, 메타프로테레놀, 아르부타민, 베푸놀롤, 브로모아세틸알프레놀롤멘탄, 브록사테롤, 시마테롤, 시라졸린, 데노파민, 도펙사민, 에피네프린, 에틸레프린, 헥소프레날린, 히게나민, 이소에타린, 이속수프린, 마부테롤, 메톡시페나민, 나일리드린, 옥시페드린, 프레날테롤, 락토파민, 레프로테롤, 리미테롤, 리토드린, 트레토퀴놀, 툴로부테롤, 크사모테롤, 질파테롤, 진테롤 또는 그의 제약상 허용되는 염; 또는 상기 중 임의의 것의 조합이다.

특정 실시양태에서, 조합 요법은 본원에 기재된 화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물의 제약상 허용되는 염 및 암의 치료에 유용한 제2 치료 활성제를 포함한다. 암의 치료에 유용한 예시적인 제2 치료 활성제는 알킬화제, 항대사물 (예를 들어, DNA 및/또는 RNA 합성을 방해하는 분자), 항미세관제, 토포이소머라제 억제제, 세포독성 항생제, 티로신 키나제 억제제, 종양 괴사 인자 알파의 억제제, 항신생물성 방사선 요법 또는 프로그램화된 사멸 단백질-1 (PD-1) 조정제 (예를 들어, 억제제)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 암의 치료에 유용한 제2 치료 활성제는 아자시티딘, 아자티오프린, 블레오마이신, 카르보플라틴, 카페시타빈, 카르무스틴, 시스플라틴, 클로람부실, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 다우노루비신, 도세탁셀, 독시플루리딘, 독소루비신, 에피루비신, 에포틸론, 에토포시드, 플루오로우라실, 풀베스트란트, 겜시타빈, 히드록시우레아,이다루비신, 이마티닙, 로무스틴, 메클로레타민, 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 미톡산트론, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 페메트렉세드, 프로카르바진, 랄록시펜, 테니포시드, 테모졸로미드, 타목시펜, 토레미펜, 발루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈 또는 그의 제약상 허용되는 염; 또는 상기 중 임의의 것의 조합이다.

특정 실시양태에서, 암의 치료에 유용한 제2 치료 활성제는 아브락산; 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸 히드로클로라이드; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스류킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 암루비신; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나제; 아스페를린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비칼루타미드; 비산트렌 히드로클로라이드; 비스나피드 디메실레이트: 비젤레신; 블레오마이신 술페이트; 브레퀴나르 소듐; 브로피리민; 부술판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세미드; 카르베티머; 카르보플라틴; 카르무스틴; 카루비신 히드로클로라이드; 카르젤레신; 세데핀골; 셀레콕시브; 클로람부실; 시롤레마이신; 시스플라틴; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 시클로포스파미드; 시타라빈; 다카르바진; 닥티노마이신; 다우노루비신 히드로클로라이드; 데시타빈; 덱스오르마플라틴; 데/.아구아닌 데자구아닌 메실레이트; 디아지쿠온; 도세탁셀; 독소루비신; 독소루비신 히드로클로라이드; 랄록시펜; 랄록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로르니틴 히드로클로라이드; 엘사미트루신; 엔로펜로프라틈; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 히드로클로라이드; 에르불로졸; 에소루비신 히드로클로라이드; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 소듐; 에타니다졸; 에토포시드; 에토포시드 포스페이트; 에토프린; 파드로졸 히드로클로라이드; 파자라빈; 펜레티니드; 플록수리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 소듐 ; 겜시타빈; 겜시타빈 히드로클로라이드; 헤르셉틴; 히드록시우레아; 이다루비신 히드로클로라이드; 이포스파미드; 일모포신; 이프로플라틴; 이리노테칸; 이리노테칸 히드로클로라이드; 란레오티드 아세테이트; 라파티닙; 레트로졸; 류프롤리드 아세테이트; 리아로졸 히드로클로라이드; 로메트렉솔 소듐; 로무스틴; 로속산트론 히드로클로라이드; 마소프로콜; 메이탄신; 메클로레타민 히드로클로라이드; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 소듐; 메토프린; 메투레데파; 미틴도미드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스퍼; 미토탄; 미톡산트론 히드로클로라이드; 미코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 파클리탁셀; 페가스파르가제; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 술페이트; 퍼포스파미드; 피포브로만; 피포술판; 피록산트론 히드로클로라이드; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피머 소듐; 포르티로마이신; 프레드니무스틴; 프로카르바진 히드로클로라이드; 퓨로마이신; 퓨로마이신 히드로클로라이드; 피라조푸린; 리보프린; 로미뎁신; 사핀골; 사핀골 히드로클로라이드; 세무스틴; 심트라젠; 스파르포세이트 소듐; 스파르소마이신; 스피로게르마늄 히드로클로라이드; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 줄기 세포 치료제; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 술로페누르; 탈리소마이신; 테코갈란 소듐; 탁소테레; 테가푸르; 텔록산트론 히드로클로라이드; 테모포르핀; 테니포시드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린; 투불로졸 히드로클로라이드; 우라실 머스타드; 우레데파; 바프레오티드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 술페이트; 빈크리스틴 술페이트; 빈데신; 빈데신 술페이트; 비네피딘 술페이트; 빈글리시네이트 술페이트; 빈류로신 술페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 술페이트; 빈졸리딘 술페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 조루비신 히드로클로라이드, 또는 그의 조합이다.

본원에 기재된 화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물의 제약상 허용되는 염 및 제2 치료 활성제(들)의 환자에게의 투여는 동시에 또는 순차적으로 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 이루어질 수 있다. 특정 활성제에 사용되는 특정 투여 경로의 적합성은 활성제 자체 (예를 들어, 혈류에 들어가기 전에 분해되지 않고 경구 투여될 수 있는지 여부) 및 치료되는 질환에 따라 달라질 것이다. 본원에 제공된 화합물에 대한 하나의 투여 경로는 경구이다. 제2 활성제 또는 성분에 대한 투여 경로는 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Physicians' Desk Reference (60^th Ed., 2006)]을 참조한다.

실시예

본원에 기재된 개시내용이 보다 완전히 이해될 수 있도록, 하기 실시예가 제시된다. 본 출원에 기재된 합성 및 생물학적 실시예는 본원에 제공된 화합물, 제약 조성물 및 방법을 예시하기 위해 제공되며, 어떠한 방식으로도 그의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

실시예 1: 중수소-농축 (R)-피오글리타존 L-디벤조일 타르트레이트 염의 합성

반응 온도는 내부 온도로서 보고된다. 화학적 중간체, 시약 및 용매는 상업적 공급원으로부터 입수하였다.

여과: 고체 생성물을 MN 617 G (고속 여과, 포스페이트-무함유; ref: MN 494024) 및 MN640m (ref: MN 203015) 여과지를 사용하여 PTFE 부흐너(Buechner) 깔때기 상에서 여과에 의해 단리시키고 (달리 언급되지 않는 한), 플러그-유동 방법 (부분; 2x / 3x)으로 1:1 MeOD:D₂O (v/v)로 세척하였다 (달리 언급되지 않는 한).

건조: 여과 후, 제1 고체를 진공 하에 수시간 (3-4시간) 동안 공기-건조시킨 다음, 진공 펌프가 장착된 50℃ / 42℃의 건조 오븐에서 건조시켰다 (24-72시간).

NMR: ¹H 스펙트럼은 브루커 아반스(Bruker Avance) 300 MHz 이상 분광계 상에서 기록하였다. 화학적 이동은 어디에든 적용되는 내부 표준으로서의 TMS에 대한 δ 2.50 (DMSO-d₆)에서의 잔류 용매 신호를 참조하였다.

HPLC: %d.e. / %e.e. 측정의 경우, 모든 샘플을 MeOH 중에 용해시켜 1 mg/mL의 용액을 제조하였다.

정체성 및 화학적 순도 측정을 위한 HPLC: 샘플을 150 mm x 4.6 mm, 5 μm YMC 트리아트 C18 칼럼 상에서 실행하였다. 이동상은 1:1 0.1 M NH₄OAc:CH₃CN + 2% HOAc를 이용한 등용매 용리 시스템이었다. 유량은 0.75 mL/분이고; 실행 시간은 35분이고; 검출기 파장은 269 nm였다.

하기 실시예에서, 예시적 실행의 상세사항이 제시되는 경우에, 대괄호 ([]) 안의 메모는 예시적 실행의 일부는 아니지만 수행될 수 있거나 또는 또 다른 실행에서 수행된 임의적 변경 사항을 나타내는 데 사용된다.

단계 1: 라세미 중수소-농축 피오글리타존 (화합물 B)의 제조

피오글리타존·HCl (화합물 A HCl 염)을 승온에서 D₂O 중에 용해시켰다. 90℃ 내지 100℃에서 적어도 5시간 동안 교반한 후, 소량의 DCl을 첨가하고, 이어서 주위 온도로 냉각시켰다. 현탁액을 15℃ 내지 25℃에서 수시간 동안 숙성시킨 후, 생성물을 화합물 B DCl 염으로서 여과하였다. 이러한 제1 사이클 후에, 키랄 중심에서의 수소의 대략 95%가 중수소로 교환되었다.

원하는 경우에, 조 생성물을 이어서 동일한 처리의 제2 사이클에 적용하여, 중수소화 등급을 ¹H-NMR에 의해 결정 시 화합물 (B)에서 98+ %로 추가로 증가시켰다.

실시예 실행:

제1 중수소화 사이클: 19.96 kg 피오글리타존 (화합물 (A))을 100 L 유리-라이닝 용기에 충전하였다. 이어서 79.54 kg (71.86 L; 4.0 당량 w/w) D₂O를 동일한 용기에 충전하였다. 반응 혼합물을 가열하고, 약 95℃로 교반하고, 그 온도에서 5시간 동안 교반하였다. [온도는 적어도 5시간 동안 약 90℃ 내지 약 100℃ (바람직하게는 95℃)일 수 있음. 95℃ 이하의 온도는 보다 낮은 중수소화 등급으로 이어질 것이고, 약 95℃ 내지 약 100℃의 온도는 보다 우수하게 작용하였음. 더 적은 양의 D₂O가 시도되었지만, 반응 혼합물이 4 w/w 당량 미만에서는 교반하기가 어려웠고, 5 w/w 당량 초과에서는 중수소화의 증가가 미미하였음. 중수소화 등급의 유의한 증가는 승온에서 3 내지 4시간까지 관찰되었음.] 묽은 백색 현탁액이 관찰되었고, D₂O 중 35% DCl 0.13 kg (0.10 L, 0.005 v/w 당량)을 첨가하고, 전달 라인을 대략 0.25 L D₂O (0.0125 v/w 당량)로 헹구었다. 반응 혼합물을 대략 240분에 걸쳐 약 25℃로 냉각시켰다 [냉각 시간은 약 15℃ 내지 약 25℃의 최종 온도까지 적어도 3시간임]. 이어서 반응 혼합물을 대략 15℃에서 13시간 동안 교반하였다 [유지 시간은 약 15℃ 내지 약 25℃에서 적어도 5시간임. 수득된 고체는 단지 1시간보다는 3시간 이상에 걸쳐 냉각되는 경우에 보다 교반가능하고 여과가능함.] 조 생성물을 140 L 스테인레스 스틸 누체 필터 상에서 여과하였다. 생성물을 5.52 kg (4.99 L; 0.25 v/w 당량) D₂O로 세척하였다. 조 생성물을 대략 3시간 동안 질소의 스트림 중에서 취입 건조시켰다 [건조 시간은 적어도 1시간이어야 함]. 습윤 조 생성물을 단리시키고, ¹H-NMR에 대해 모니터링 샘플을 사용하였다. 이어서 샘플을 제2 라운드의 중수소화에 적용하여 중수소 함량을 증가시켰다. [3회 시행에 걸쳐, 96.5%, 97.2% 및 96.9%의 키랄 중심 상의 중수소화 %가 이 단계에서 관찰되었음.]

제2 중수소화 사이클: 습윤 조 생성물의 전체 양을 용기에 충전하였다. 이어서 75.57 kg (68.26 L) D₂O를 충전하였다. 반응 혼합물을 약 95℃로 대략 5시간 동안 가열하였다 [가열은 적어도 5시간 동안 약 90℃ 내지 약 100℃ (바람직하게는 95℃)의 온도일 수 있음]. 묽은 백색 현탁액이 관찰되었다. 이어서 D₂O 35% 중 0.12 kg (0.09 L) DCl을 첨가하고, 이송 라인을 대략 0.25 L D₂O로 헹구었다. 반응 혼합물을 25℃로 4시간에 걸쳐 냉각시켰다 [냉각 램프는 약 15℃ 내지 약 25℃의 온도까지 적어도 3시간이어야 함]. 반응 혼합물을 약 20℃에서 9시간 동안 교반하였다 [교반은 15℃ 내지 25℃에서 적어도 5시간 동안 수행될 수 있음]. 이어서 조 생성물을 140 L 스테인레스 스틸 누체 필터 상에서 여과하고, 5.52 kg (4.99 L) D₂O로 헹구었다. 중수소 NMR은 분자당 2개 초과의 중수소를 나타내었다. 화합물 (B) DCl 염 생성물 (또는 임의로 HCl 및 DCl 염의 혼합물)을 LOD (건조시 손실) ≤ 2%까지 약 최대 60℃에서 진공 하에 140 L 스테인레스 스틸 누체 필터 상에서 건조시켰다 (대략 48시간) [건조 온도는 최대 60℃를 초과하지 않아야 함].

단계 2: 중수소-농축 (R)-피오글리타존 L-디벤조일 타르트레이트 염 (화합물 (C))의 제조

합성은 승온에서 MeOD (메탄올-d1) 및 D₂O의 혼합물 중에 화합물 (B) 또는 그의 염 및 L-디벤조일 타르트레이트를 용해시키는 것으로 시작하였다. 이어서 혼합물을 대략 55℃로 냉각시켰다. 시드 결정 ((화합물 B)에 대해 2% 이하의 w/w))을 임의로 첨가하고, 이어서 다소 느린 냉각 램프 및 연장된 노화 시간을 수행하였다. 최종적으로, 생성물 화합물 (C)를 여과하고, MeOD 및 D₂O의 혼합물로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다.

실시예 실행:

라세미 중수소-농축 피오글리타존 (화합물 (B)) DCl 염 28.10 kg를 1000 L 유리 용기에 충전하고, 이어서 L,L-디벤조일타르타르산 (1 몰 당량) 25.49 kg 및 187.3 kg MeOD (230.4 L; 6.67 w/w 당량)를 충전하였다 [0.6 몰 당량의 L,L-디벤조일타르타르산을 사용하여 약간 더 낮은 수율, 그러나 대등한 % ee를 생성하는 것이 가능함]. 반응 혼합물을 약 60℃ 내지 약 70℃의 온도로 가온하고 (65℃ 달성), 280.9 kg D₂O (253.7 L; 10.0 w/w 당량)를 첨가하였다. 반응물을 70℃ 내지 80℃로 가온하고 (76℃ 달성), 혼합물을 그 온도에서 적어도 30분 동안 교반하였다. 거의 투명한 용액을 수득하였다. 이어서 혼합물을 66분에 걸쳐 55℃로 냉각시켰다 [냉각 시간은 약 52℃ 내지 약 58℃의 온도로 1시간 이상이어야 함]. 이어서 혼합물을 56℃에서 2시간 동안 교반하고 [교반은 약 52℃ 내지 약 58℃의 온도에서 적어도 2시간 동안 수행될 수 있음], 그 시간 동안 화합물 (C)의 시드 결정 (0.25 kg)을 첨가하였다 [시딩은 화합물 (C) 또는 (C')의 결정으로 이루어질 수 있음]. 현탁액을 7.5시간 동안 25℃로 냉각시켰다 [약 22℃ 내지 약 28℃의 온도로의 냉각 시간은 적어도 5시간이어야 함]. 이어서 현탁액을 37시간 동안 교반하였다 [교반은 22℃ 내지 28℃에서 적어도 15시간이 소요되어야 함].

생성물을 스테인레스-스틸 원심분리기 상에서 여과하고, D₂O (13.38 kg; 12.08 L; 0.48 w/w 당량) 및 MeOD (9.82 kg; 12.08 L; 0.35 w/w 당량)의 예비혼합된 혼합물로 세척하였다. 생성물을 질소의 스팀 중에서 적어도 1시간 동안 송풍 건조시켰다. 이어서 생성물 화합물 (C)를 하스텔로이(Hastelloy) 진공 트레이 건조기 상에서 60℃의 최대 온도에서 진공 하에 건조시켰다. 중수소 NMR은 분자당 대략 2개의 중수소를 나타내었다.

단계 3: 거울상이성질체풍부 (R)-중수소-농축 피오글리타존 L-디벤조일 타르트레이트 염의 재결정화 (화합물 (C) → 재결정화된 화합물 (C'))

실시예 실행:

HCl 염 유도체를 제조하기 위해: 46.88 kg 거울상이성질체풍부 (R)-중수소-농축 피오글리타존 디벤조일 타르트레이트 염 (화합물 (C))을 1000 L 유리 용기에 충전하고, 이어서 185.6 kg MeOH (234.4 L; 4.0 w/w 당량), 55.0 kg D₂O (49.7 L; 1.17 w/w 당량), 및 7.1 kg D₂O 중 35% DCl (5.6 L; 0.15 w/w 당량)을 충전하였다. 반응 혼합물을 60℃ 내지 70℃로 가온하고 (63℃ 달성), 218.0 kg D₂O (196.9 L; 4.65 w/w 당량)를 첨가하였다. 반응물을 70℃ 내지 80℃로 가온하고, 혼합물을 그 온도에서 적어도 30분 동안 교반하였다. 거의 투명한 용액을 수득하였다. 이어서 혼합물을 55℃로 85분 동안 냉각시켰다. [냉각 시간은 적어도 1 시간이어야 함]. 이어서 혼합물을 55℃에서 120분 동안 교반하고, (화합물 C')(0.14 kg)의 시드 결정을 첨가하였다 [교반은 52-58℃에서 적어도 2시간 동안 수행될 수 있고, 이 시간 동안 원하는 경우에 화합물 (C) 또는 (C')의 시드 결정을 첨가할 수 있음]. 현탁액을 10시간 50분에 걸쳐 26℃로 냉각시켰다 [22℃에서 28℃로의 냉각 램프는 적어도 5시간 길이여야 함]. 이어서 현탁액을 25℃에서 34시간 20분 동안 교반하였다 [현탁액은 22℃ 내지 28℃에서 적어도 15시간 동안 교반되어야 함].

생성물을 스테인레스-스틸 원심분리기 상에서 여과하고, D₂O (17.1 kg; 15.5 L; 0.36 w/w 당량) 및 MeOD (12.3 kg; 15.5 L; 0.26 w/w 당량)의 예비 혼합된 혼합물로 세척하였다. 생성물 화합물 (C')을 질소의 스팀 중에서 적어도 1시간 동안 송풍 건조시켰다. 이어서 생성물을 광학 순도의 측정을 위해 HPLC에 적용하였다. 광학 순도가 적절한 경우 (91% 초과), 화합물 (C')을 하스텔로이 진공 트레이 건조기 상에서 60℃의 최대 온도에서 진공 하에 건조시켰다. 그렇지 않은 경우, 제2 재결정화를 수행하였다 (실제 실시예: 93% ee; 제2 재결정화 없음). 중수소 NMR은 분자당 대략 2개의 중수소를 나타내었다.

제2 또는 추가의 재결정화가 필요한 경우, 상기 절차를 반복하고, 재결정화된 물질을 분리하고, 상기 기재된 바와 같이 하스텔로이 진공 트레이 건조기 상에서 60℃의 최대 온도에서 진공 하에 건조시킬 수 있다.

하기 주어진 세부사항은 단계 b) 및 c) 둘 다의 절차를 포함한다는 것에 유의해야 한다.

DCl 염 유도체를 제조하기 위해: 오직 중수소화 용매만이 사용되도록 요구되었다.

실시예 2: 중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 DCl 염의 제조 및 특징화

중수소-농축 (R)-피오글리타존 L-디벤조일 타르트레이트 염 (실시예 1에서 제조된 바와 같음) 278.5 g, MeOD 450 mL 및 D₂O 중 약 38% DCl (36 g, 2.9 당량)를 50℃로 가열하였다. 약간 혼탁한 용액을 포셀린-1 필터가 장착된 부흐너 깔때기 (100 mL) 상에서 여과하고, 여과물을 50℃로 재가열하였다. 이어서 에틸 아세테이트 (1500 mL)를 7 부분으로 첨가하고 (온도가 30℃로 떨어짐), 혼합물을 20℃에 도달하도록 하였다. 이 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 DCl 염을 포셀린-4 필터가 장착된 부흐너 깔때기 (250 mL) 상에서 여과에 의해 단리시켰다. 에틸 아세테이트 (5 x 250 mL)로 완전히 (조금씩) 세척한 후, 단리된 습윤 케이크를 밤새 50℃에서 진공 하에 건조시켜 중수소 클로라이드 염 44.6 g (Y = 89.9%)을 백색 결정질 물질로서 수득하였다. 거울상이성질체 과잉률은 97.1% (HPLC)이고 키랄 중심 상의 D-함량은 99.0% (¹H-NMR)인 것으로 밝혀졌다. 주: 정확히 동일한 공정을 사용하여 합성된 다른 샘플을 ²H-NMR에 의해 분석하였고, ²H-NMR에 의한 중수소 함량은 분자 상의 약 3개의 중수소 (키랄 중심 상의 1개, DCl 및 교환가능한 NH 위치 상의 1개의 중수소)를 나타내었다.

키랄 HPLC 방법: 샘플을 250 mm x 4.6 mm, 3 μm 키랄팩 IC 또는 등가물 상에서 실행하였다. 이동상은 70:30 (v/v) 헥산/IPA를 이용한 등용매 용리 시스템이었다. 유량은 1.0 mL/분이고; 실행 시간은 30분이고; 검출기 파장은 225 nm였다.

¹H-NMR 방법: ¹H-NMR 분석을 위해 약 5 내지 10 mg 샘플을 DMSO D6에 용해시켰다. ¹H-NMR 분석은 브루커 아반스(Bruker Avance) 300 MHz 이상의 분광계를 사용하여 수행하였다.

X선 분말 회절에 의한 특징화

중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 DCl 염의 X선 분말 회절도가 도 1a에 제공된다. X선 분말 회절 데이터는 실온 (예를 들어, 약 21℃ 내지 약 23℃)에서 게르마늄 모노크로메이터와 함께 Cu K_a1 방사선 (1.54056Å)을 사용하는 D8 어드밴스(Advance) 회절계를 사용하여 수집하였다. 고체 상태 링스아이(LynxEye) 검출기에서의 검출기 스캔을 스탭당 0.016°를 사용하여 5초/스탭의 스캔 속도로 수행하였다. 샘플을 0.3 mm 외경을 갖는 8 mm 길이의 유리 모세관에서 분석하였다. 도 1a의 X선 분말 회절도의 표로 나타낸 특징은 하기 표 4에 제공되며, 이는 회절각 2θ, 면간 거리 d, 및 상대 강도 (가장 강한 피크에 대한 백분율로서 표현됨)를 열거한다.

표 4 - 중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 중수소 클로라이드 염의 X선 분말 회절도 데이터

도 1b에 나타낸 바와 같이, (R)-2H-피오글리타존 HCl 염의 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴 (상부 트레이스)은 피오글리타존 HCl 염의 XRPD 패턴 (하부 트레이스)과 동일하지 않으며, 특히 여러 피크의 배가를 나타냄을 주목할 수 있다.

단결정 X선 회절에 의한 특징화

중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 DCl 염의 단결정을 단결정 X선 회절에 의해 분석하였다. 데이터를 노니우스 카파(Nonius Kappa)-CCD 기기를 사용하여 296 K에서 수집하였다.

데이터 환산은 HKL 스케일팩(Scalepack)(Otwinowski & Minor 1997)을 사용하여 수행하였고, 셀 파라미터는 덴조(Denzo) 및 스케일팩(Scalepak)(Otwinowski & Minor, 1997)을 사용하여 수득하였다.

중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 DCl 염의 결정 구조를 SHELXT-2014/7 (Sheldrick, G. M., 2015a)에 의한 직접 방법을 사용하여 해석하였다. SHELXL-2014/7 (Sheldrick, G. M., 2015b)을 사용하여 최소 제곱 풀 매트릭스 정밀화에 의해 구조를 정밀화하였다. C에 연결된 모든 H-원자는 기하구조에서 포함되었고, 고정된 열 파라미터로 유지되었다. 수소 결합 네트워크에 관여하는 H 원자를 푸리에 차분 맵에서 확인하였고, 등방성으로 정밀화하였다.

중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 DCl 염의 단위 셀 파라미터 및 데이터 수집 및 구조 정밀화 방법이 표 5에 제시된다.

표 5 - 중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 DCl 염에 대한 단위 셀 파라미터 및 데이터 수집 및 구조 정밀화 방법

광학 현미경검사에 의한 특징화

중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 DCl 염의 광학 현미경사진이 도 2에 제시된다. 광학 현미경사진을 레이카(Leica) DM 2500M 광학 현미경을 사용하여 수득하였다. 결정은 육각형 및 막대형 결정 형상 둘 다를 나타내었다.

시차 주사 열량측정법에 의한 특징화

중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 DCl 염의 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선이 도 3에 제공된다. DSC 데이터를 열 플럭스 DSC3+ STARe 시스템을 사용하여 수집하였다. 샘플 (~2 mg)을 핀-홀을 갖는 표준 40 μL 알루미늄 팬에 밀봉하고, DSC에서 25℃에서 300℃로 10℃/분의 가열 속도로 가열하였다. 측정 동안, 건조 N₂ 기체를 사용하여 50 mL/분의 유량으로 샘플 챔버를 퍼징하였다. DSC 곡선은 중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 DCl 염 형태의 용융에 상응하는 흡열 사건을 나타내었고, 각각 약 191℃ 및 약 202℃에서 개시 및 피크 값을 가졌다.

열중량측정 분석 및 열 중량측정 질량 분광측정법에 의한 특징화

중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 DCl 염 형태에 대한 열중량측정 분석 (TGA) 및 열 중량측정 질량 분광측정법 (TGMS) 데이터가 각각 도 4a 및 도 4b에 제공된다. 인듐 및 알루미늄의 샘플을 사용하여 온도에 대해 보정된 TGA/DSC 3+ STARe 시스템 (메틀러-톨레도 게엠베하, 스위스)을 사용하여 TGA 데이터를 수집하였다. 샘플을 100 μL 알루미늄 도가니에 칭량 투입하고 밀봉하였다. 밀봉부에 핀-홀을 만들고, 도가니를 10℃의 가열 속도로 25℃에서 300℃로 가열하였다. 측정 동안 건조 N₂ 기체를 퍼징에 사용하였다. 가열 시 TGA 샘플에 의해 생성된 휘발성 물질을 옴니스타(Omnistar) GSD 301 T2 (파이퍼 바쿠움 게엠베하(Pfeiffer Vacuum GmbH), 독일) 질량 분광계에 의해 분석하였다. TGA 및 TGMS 데이터는 중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 DCl 염 형태가 무수이고, 40℃ 내지 170℃에서 0.07%의 질량 손실이 있고, 열 분해가 190℃ 초과에서 일어났음을 나타내었다.

NMR 분광법에 의한 특징화

중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 DCl 염 형태에 대한 1H-NMR 스펙트럼을 500 MHz 브루커 기기 상에서 표준 펄스 시퀀스를 사용하여 실온에서 수집하였다. 중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 DCl 염 형태의 샘플을 DMSO-d₆ 중에 용해시켰다. 중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 DCl 염 형태에 대한 ¹H-NMR 화학적 이동 (ppm)은 다음과 같았다: 1.25 (t, 3H), 2.79 (q, 2H), 3.07 (d, 1H), 3.30 - 3.34 (m, 1H), 3.43 (t, 2H), 4.38 (t, 2H), 6.83 - 6.93 (m, 2H), 7.11 - 7.24 (m, 2H), 7.94 (br d, 1H), 8.37 (br d, 1H), 8.66 - 8.80 (m, 1H), 12.04 (s, 1H). 결정질 DCl 염의 대표적인 ¹H-NMR 스펙트럼은 도 5에 제공된다.

실시예 3: 중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 HCl 염 형태의 제조 및 특징화

2.2 g의 중수소-농축 (R)-피오글리타존 L-디벤조일 타르트레이트 염 (실시예 1에서 제조된 바와 같음), 11 mL의 MeOH 및 H₂O 중 37% HCl (0.308 g, 2.9 당량)을 40℃로 가열하였다. 후속적으로, 에틸 아세테이트 40 mL을 약간 혼탁한 용액에 첨가하고, 혼합물을 20℃로 냉각되도록 하였다. 이 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 중수소-농축 (R)-피오글리타존의 HCl 염 형태를 여과에 의해 단리시키고 (여과지를 갖는 P-4 부흐너 깔때기), 에틸 아세테이트 (5 x 20 mL)로 완전히 세척하였다. 진공 하에 50℃에서 밤새 건조시킨 후, 백색 결정질 물질 1.1 g (Y = 90.9%)을 수득하였다. 거울상이성질체 과잉률은 97.2% (HPLC) 및 (D)-함량 >98% (¹H-NMR)인 것으로 밝혀졌다. 주: ²H-NMR에 의한 중수소 함량은 ¹H-NMR에 의해 키랄 중심 상에 있는 것으로 확인된 분자에 약 1개의 중수소를 나타내었다.

키랄 HPLC 방법: 샘플을 250 mm x 4.6 mm, 3 μm 키랄팩 IC 또는 등가물 상에서 실행하였다. 이동상은 70:30 (v/v) 헥산/IPA를 이용한 등용매 용리 시스템이었다. 유량 1.0 mL/분; 실행 시간, 30분; 및 검출기 파장, 225 nm

분말 X선 회절에 의한 특징화

중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 HCl 염 형태의 X선 분말 회절도가 도 6에 제공된다. X선 분말 회절 데이터를 실시예 2에 기재된 바와 같이 수집하였다. 도 6의 X선 분말 회절도의 표로 나타낸 특징이 하기 표 6에 제공되며, 이는 회절각 2θ, 면간 거리 d, 및 상대 강도 (가장 강한 피크에 대한 백분율로서 표현됨)를 열거한다.

표 6 - 중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 HCl 염 형태의 X선 분말 회절도 데이터

광학 현미경검사에 의한 특징화

중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 HCl 염의 광학 현미경사진이 도 7에 제시된다. 광학 현미경사진을 레이카 DM 2500M 광학 현미경을 사용하여 수득하였다. 결정은 육각형 및 막대형 결정 형상 둘 다를 나타내었다.

시차 주사 열량측정법에 의한 특징화

중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 HCl 염 형태의 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선이 도 8에 제공된다. DSC 데이터를 실시예 2에 기재된 방법을 사용하여 수집하였다. DSC 곡선은 중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 HCl 염 형태의 용융에 상응하는 흡열 사건을 나타내었고, 이는 약 190℃ 및 약 200℃에서 각각 개시 및 피크 값을 가졌다.

열중량측정 분석/동시 차이 열 분석 및 열 중량측정 질량 분광측정법에 의한 특징화

중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 HCl 염 형태에 대한 열중량측정 분석 (TGA) 및 열 중량측정 질량 분광측정법 (TGMS) 데이터가 각각 도 9a 및 도 9b에 제공된다. TGA 및 TGMS 데이터를 실시예 2에 기재된 방법을 사용하여 수집하였다. TGA 및 TGMS 데이터는 중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 HCl 염 형태가 무수이고, 40℃ 내지 180℃에서 0.2%의 질량 손실이 있고, 열 분해가 220℃ 초과에서 일어났음을 나타내었다.

NMR 분광법에 의한 특징화

중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 HCl 염 형태에 대한 ¹H-NMR 스펙트럼을 실시예 2에 기재된 바와 같이 수집하였다. 중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 HCl 염 형태의 샘플을 DMSO-d₆에 용해시켰다. 중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 HCl 염 형태에 대한 ¹H-NMR 화학적 이동 (ppm)은 다음과 같았다: 1.25 (t, 3H), 2.79 (q, 2H), 3.07 (d, 1H), 3.30 - 3.34 (m, 1H), 3.43 (t, 2H), 4.38 (t, 2H), 6.83 - 6.93 (m, 2H), 7.11 - 7.24 (m, 2H), 7.94 (br d, 1H), 8.37 (br d, 1H), 8.66 - 8.80 (m, 1H), 12.04 (s, 1H). 결정질 HCl 염의 대표적인 ¹H-NMR 스펙트럼이 도 10에 제공된다.

실시예 4: 중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 유리-염기 형태의 제조 및 특징화

실시예 2로부터의 중수소-농축 R-피오글리타존의 결정질 DCl 염을 물 중에서 50℃에서 2주 동안 인큐베이션함으로써 중수소-농축 R-피오글리타존의 유리-염기 형태를 제조하였다.

HPLC에 의해 측정된 거울상이성질체 접근률은 43%인 것으로 결정되었다. 사용된 HPLC 방법은 실시예 2 및 3에 기재되어 있다.

¹H-NMR에 의해 측정된 키랄 중심 상의 D-함량은 약 66%인 것으로 결정되었다. 사용된 ¹H-NMR 방법은 실시예 2 및 3에 기재되어 있다.

분말 X선 회절에 의한 특징화

중수소-농축 R-피오글리타존의 결정질 유리-염기 형태의 X선 분말 회절도가 도 11에 제공된다. X선 분말 회절 데이터를 실시예 2에 기재된 바와 같이 수집하였다. 회절각 (2θ)으로 표현된, 도 11에서의 X선 분말 회절도로부터의 대표적인 회절 피크가 하기 표 7에 제공된다.

표 7 - 중수소-농축 R-피오글리타존의 결정질 유리-염기 형태의 X선 분말 회절도 데이터

시차 주사 열량측정법에 의한 특징화

중수소-농축 R-피오글리타존의 결정질 유리-염기 형태의 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선이 도 12에 제공된다. DSC 데이터를 실시예 2에 기재된 방법을 사용하여 수집하였다. DSC 곡선은 결정질 유리-염기 형태의 중수소-농축 R-피오글리타존의 용융에 상응하는 흡열 사건을 나타내었고, 각각 약 174℃ 및 약 178℃에서 개시 및 피크 값을 가졌다.

중수소-농축 R-피오글리타존의 결정질 유리-염기 형태에 대한 열중량측정 분석 (TGA) 및 열 중량측정 질량 분광측정법 (TGMS) 데이터가 각각 도 13a 및 도 13b에 제공된다. TGA 및 TGMS 데이터를 실시예 2에 기재된 방법을 사용하여 수집하였다. TGA 및 TGMS 데이터는 중수소-농축 R-피오글리타존의 결정질 유리-염기 형태가 무수이며, 열 분해가 160℃ 초과에서 발생한다는 것을 제시하였다.

NMR 분광법에 의한 특징화

중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 유리-염기 형태에 대한 ¹H-NMR 스펙트럼을 실시예 2에 기재된 바와 같이 수집하였다. 중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 유리-염기 형태의 샘플을 DMSO-d₆ 중에 용해시켰다. 중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 유리-염기 형태에 대한 ¹H-NMR 화학적 이동 (ppm)은 다음과 같았다: 1.20 (t, 3H), 2.56 - 2.70 (m, 2H), 3.06 (d, 1H), 3.17 (t, 2H), 3.24 - 3.33 (m, 1H), 4.32 (t, 2H), 4.88 (dd, 1H), 6.80 - 6.93 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.35 (br d, 1H), 7.66 (br d, 1H), 8.41 (s, 1H), 12.03 (s, 1H).

실시예 5: 다양한 유기 용매 중 중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 DCl 및 HCl 염의 용해도

중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 DCl 염: 에탄올, 메탄올, 3-펜타논, 2-프로판올, DMSO, tert-부틸 메틸 에테르, N,N-디메틸포름아미드, 에틸 아세테이트, 아세톤, 물, 테트라히드로푸란 및 클로로포름 중 결정질 물질의 현탁액을 제조하고, 실온 (약 21℃ 내지 약 23℃)에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서 모액의 분취물을 각각의 현탁액으로부터 취하고, HPLC에 의해 분석하여 상이한 용매 중 중수소-농축 (R)-피오글리타존의 농도를 결정하였다. HPLC 방법은 표 8에 제시된다.

표 8: HPLC 방법

중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 HCl 염: 정성적 시험: (i) 약 5 mg의 결정질 HCl 염을 1 mL의 각각의 용매 (DMSO, N,N-디메틸포름아미드, 메탄올, 물, 에탄올, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 및 디클로로메탄)에 첨가하고; (ii) 이어서 생성된 혼합물을 주위 온도 (약 21℃ 내지 약 23℃)에서 5-10분 동안 교반하고; (iii) 이어서 혼합물을 육안으로 검사하여 결정질 HCl 염이 완전히 용해되었는 지를 결정하고; (iv) 결정질 HCl 염이 완전히 용해되지 않은 경우에는 완전한 용해가 일어날 때까지 더 많은 용매를 첨가하였다. 정량적 시험: (i) 100 mg의 결정질 HCl 염을 4 부피의 각각의 용매 (0.4 mL) 디메틸포름아미드, 메탄올 및 DMSO에 첨가하고; (ii) 이어서 생성된 혼합물을 주위 온도 (약 20℃ 내지 약 25℃)에서 5-10분 동안 교반하고; (iii) 이어서 혼합물을 육안으로 검사하여 결정질 HCl 염이 완전히 용해되었는 지를 결정하고; (iv) 결정질 HCl 염이 완전히 용해되지 않은 경우에는 완전한 용해가 일어날 때까지 더 많은 용매를 첨가하였다.

이어서 용해도를 각각의 용매에 대해 사용된 결정질 HCl 염 및 용매의 총량을 사용하여 계산하였다.

다양한 유기 용매 중 중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 DCl 및 HCl 염에 대한 용해도 데이터를 각각 표 9 및 표 10에 나타내었다.

표 9. 다양한 유기 용매 중 중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 DCl 염 형태의 용해도

표 10. 다양한 유기 용매 중 중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 HCl 염 형태의 용해도

실시예 6: 중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 DCl 및 HCl 염 및 결정질 피오글리타존 HCl의 용해도에 대한 pH의 효과

중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 DCl 염 형태 및 결정질 피오글리타존 HCl의 pH-의존성 용해도 프로파일을 실온 (약 21℃ 내지 약 23℃)에서 0.3 - 7.6의 pH 범위에서 결정하였다. 중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 HCl 염 형태에 대해, pH-의존성 용해도 프로파일을 0.3 - 3.5의 pH 범위에서 실온 (약 21℃ 내지 약 23℃)에서 측정하였다.

중수소-농축 피오글리타존의 결정질 DCl 염 형태에 대해, pH-의존성 용해도 프로파일을 실온 (약 21℃ 내지 약 23℃)에서 0.7 - 3.5의 pH 범위에서 측정하였다.

3종의 결정질 형태의 현탁액을 물 또는 USP 완충제 용액 중에서 제조하였다. 현탁액의 pH를 0.1 M HCl 또는 0.1 M NaOH의 첨가를 통해 조정하였다. 0.5 이하의 pH를 갖는 현탁액의 제조를 위해, pH를 1 M HCl을 사용하여 조정하였다.

이어서 현탁액을 실온 (약 21℃ 내지 약 23℃)에서 48시간 동안 평형화시켰다. 평형화 후, 고체 상을 원심분리에 의해 액체 상으로부터 분리하고, 후속적으로 건조시킨 다음, XRPD에 의해 분석하였다. 액체 상 (모액) 중 중수소-농축 (R)-피오글리타존 또는 피오글리타존의 농도를 HPLC에 의해 결정하였다 (실시예 5에 기재된 HPLC 방법 참조).

4종의 결정질 형태에 대해 수집된 용해도 데이터를 표 11에 제시하고, 중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 DCl 및 HCl 염 형태, 중수소-농축 피오글리타존의 결정질 DCl 염 형태 및 결정질 피오글리타존 HCl의 pH-의존성 용해도 프로파일의 중첩도를 도 14에 제시한다.

중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 DCl 및 HCl 염은 유사한 pH-의존성 용해도 프로파일을 나타내었다: 용해도는 매우 낮은 pH 값 - 0.4 - 1.4에서 더 높았고, 최대 용해도는 pH 1.4에서 도달하였다 (DCl 및 HCl 염에 대해 각각 4.54 mg/mL 및 5.25 mg/mL). 이후 pH를 증가시키는 것에 의해 용해도의 감소가 관찰되었다. pH 1.6에서, 용해도는 중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 DCl 염의 경우 2.58 mg/mL로 감소하였고, 중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 HCl 염의 경우 3.47 mg/mL로 감소하였다. 2.4 및 3.0의 pH 값에서, 관찰된 용해도 감소는 보다 유의하였다 (DCl 및 HCl 염에 대해 각각 0.39 mg/mL 및 0.20 mg/mL). 두 가지 염은 pH 4 초과에서는 실제로 불용성인 것으로 관찰되었다.

대조적으로, 피오글리타존 HCl에 대한 최대 용해도는 pH 0.7에서 4.00 mg/mL인 것으로 결정되었다. 피오글리타존 HCl의 용해도는 용액의 pH가 증가함에 따라 감소하는 것으로 밝혀졌다: pH 0.6 - 2.88 mg/mL 및 pH 1.2 - 0.67 mg/mL. 보다 높은 pH 값에서 용해도의 추가의 감소가 관찰되었다. 피오글리타존 HCl은 3 초과의 pH 값에서 실질적으로 불용성인 것으로 관찰되었다. 중수소-농축 피오글리타존의 결정질 DCl 염 형태는 피오글리타존 HCl의 것과 유사한 거동을 나타낸다.

모든 4종의 고체 형태에 대해, pH 범위 0.3 - 0.8에서, 평형화 후에 고체 형태의 변화가 관찰되지 않았다. pH 범위 1.2 - 1.4에서, 모든 3종의 고체 형태는 각각의 유리-염기 형태로 부분적으로 또는 완전히 전환되는 것으로 관찰되었다.

표 11. 중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 DCl 및 HCl 염 형태 및 결정질 피오글리타존 HCl에 대한 pH-의존성 용해도 데이터

^a 평균 용해도 값.

실시예 7: 중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 DCl 및 HCl 염에 대한 입자 크기 분포의 결정

각각 실시예 2 및 3에 기재된 방법을 사용하여 제조된 중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 DCl 및 HCl 염의 입자 크기 분포를 레이저 회절 방법을 사용하여 측정하였다. 결정질 DCl 및 HCl 염의 샘플 (100 mg - 200 mg)을 습윤시키고, 헵탄 30 mL 중에 분산시켰다. 실험 세부사항은 표 12에 주어진다.

HCl (밀링 이전 및 이후) 및 DCl 염에 대한 대표적인 입자 크기 분포가 표 13에 제공된다.

결정질 HCl 염을 유동화 에어 제트 밀 시스템 또는 등가물을 사용하여 밀링하였다.

표 12. 입자 크기 분포 분석 - 레이저 회절 방법

표 13. 중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 DCl 및 HCl 염의 대표적인 입자 크기 분포

실시예 8: 중수소-농축 (R)-피오글리타존 (API)의 결정질 HCl 염의 입자 크기 분포의 가공성에 대한 영향을 평가하기 위한 연구

15 mg 농도 PXL065 정제에 대해 연구를 수행하였다.

표 14. 연구에 사용된 PXL065의 3개의 마이크로화 배치의 입자 크기 분포:

정제는 15 mg의 PXL065, 뿐만 아니라 락토스, 카르멜로스 칼슘, 히프롤로스 및 스테아르산마그네슘을 포함한다. 제조 방법은 블렌딩, 윤활 및 압축 단계를 포함한다. 3개 배치의 입자 크기 분포를 표 14에 나타내었다.

유동성

D90<10 μm을 갖는 API로 제조된 블렌드는 보다 점착성이다.

블렌드 균일성

표 15: 블렌드 균일성

결론:

블렌드 균일성 (표 15에 나타냄)은 모든 3개의 배치에 대해 적합하다 (허용 기준 = 90-110%). 그러나, D90<10 μm을 갖는 API로 제조된 블렌드의 경우에는 보다 낮은 균일성 값이 얻어진다. API의 점착성으로 인해 제조 동안에 일부 손실이 발생할 수 있다.

평균 함량 균일성 값은 배치 LF21026의 경우 <97%인 반면, 배치 LF21027 및 LF21028의 경우 >97%이며, 이는 블렌드 균일성 결과와 일치한다.

신율측정 연구

목적: 압축력 및 속도에 따른 정제 경도 (임계 품질 속성 = CQA)의 변화를 평가함. 정제 경도를 표 16에 나타내었다.

결론

도 15에 나타낸 바와 같이, API의 PSD가 낮을수록, 최대 경도는 낮다. 정제 경도는 지정되지 않으며, 출하 시 정보를 위해 분석된다.

도 16에 나타낸 바와 같이, D90<10 μm을 갖는 API와의 블렌드로부터 제조된 정제는 정제화 속도의 변화에 보다 많은 영향을 받는다.

표 16 - 정제 경도 (뉴턴)

실시예 9. 개 약동학 (PK) 연구

연구의 목적은 경구 경로 (캡슐)에 의한 단일 투여 후 피오글리타존의 중수소-농축 (R)- 및 (S)-거울상이성질체 (PXL064 및 PXL065)와 중수소-농축 피오글리타존 (PXL061)의 약동학적 프로파일을 평가하고 비교하는 것이었다. 3마리의 비글 수컷 개를 투여 전에 금식시켰다. 이어서 모든 시험 약물을 캡슐 중 API를 사용하여 경구 경로에 의해 투여하였다. 투여 스케줄은 표 17에 제시된다.

표 17. 개 PK 연구를 위한 시험 약물의 투여

처리일에 용량 투여 후 1시간 이후에 음식물을 제공하였다. 각각의 투여는 적어도 2일의 휴약기(wash-out) 기간을 두고 분리되었다. 투여 전 (투여 직전) 및 이어서 투여 후 T0.25h, T0.5h, T1h, T2h, T4h, T8h, T12h 및 T24h에 혈액 수집을 수행하여, d-R-피오글리타존, d-S-피오글리타존, h-R-피오글리타존 및 h-S-피오글리타존 정량화의 혈장 농도 및 곡선하 면적 (AUC)의 분석을 수행하였다.

표 18. 개에서의 PXL065, PXL064, PXL061 또는 피오글리타존의 단일 경구 투여 후의 총 피오글리타존 및 피오글리타존 거울상이성질체의 평균 혈장 PK 파라미터

AUC0-24=0 내지 24시간의 혈장 농도-시간 곡선하 면적; Cmax=최대 혈장 농도; pio=피오글리타존; SD=표준 편차; t_1/2z=말기 제거기 반감기; t_max=최대 혈장 농도까지의 시간

주: 표는 총 피오글리타존 (피오글리타존의 중수소화 및 양성자화 (R)- 및 (S)-거울상이성질체의 합)에 대한 노출을 나타낸다.

주: 달리 나타내지 않는 한, 데이터는 평균 ± SD 값으로서 제시되며, 단 t_max는 중앙 [최소, 최대] 값으로서 제시된다.

주: 데이터는 달리 나타내지 않는 한 n=3에 대해 제시된다.

a 데이터는 n=3 대신에 n=2에 대해 제시된다. 데이터는 평균 (개별 동물 값)으로서 제시된다.

평균 혈장 PK 파라미터를 표 18에 제시하고, 혈장 노출 및 상대 생체이용률을 표 19에 제시한다.

시간 경과에 따른 혈장 PK 프로파일을 도 17 내지 19에 제시한다.

표 19. 중수소-농축 피오글리타존 (PXL061)과 비교한 중수소-농축 (R)-피오글리타존 (PXL065) 및 중수소-농축 (S)-피오글리타존 (PXL064)의 개에서의 총 피오글리타존의 혈장 노출 (AUC_0-24) 및 상대 생체이용률

AUC_0-24=0 내지 24시간의 혈장 농도-시간 곡선하 면적; Frel=상대 경구 생체이용률; geo=기하이성질체; 총 피오글리타존 (피오글리타존의 중수소화 및 양성자화 (R)- 및 (S)-거울상이성질체의 합)

이들 연구로부터의 결과는 중수소-농축 피오글리타존 (PXL061)과 비교하여 PXL065에서는 관찰되고 중수소-농축 (S)-거울상이성질체 (PXL064)에서는 관찰되지 않는 총 피오글리타존 (양성자화 및 중수소화 (R)- 및 (S)-거울상이성질체의 합) 생체이용률의 증가가 PXL065의 증진된 생체이용률이 중수소의 존재로 인한 것이 아님을 나타낸다는 사실을 지지한다.

실시예 10. 13-주 개 독성학 연구

연구의 목적은 중수소-농축 (R)-피오글리타존 (PXL065)의 잠재적 독성 및 독성동태학을 13주 동안 비글 개에게의 매일 경구 투여 (캡슐) 후 피오글리타존과 비교하여 평가하는 것이었다. 각각 성별당 3 또는 5마리의 동물을 포함하는 비글 개의 4개의 군에 0 (비어있는 캡슐), 1.5, 5 또는 15 mg/kg/일의 PXL065를 13주 동안 경구로 투여하였고 (1개 캡슐/일의 API); 다른 1개의 군에 10 mg/kg/일의 피오글리타존을 제공하였다 (1개 캡슐/일의 API). d-R-피오글리타존, d-S-피오글리타존, h-R-피오글리타존 및 h-S-피오글리타존의 혈장 농도를 결정하기 위해 투여 기간 동안 다양한 시점 (투여 전, 투여 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12 및 24시간)에서의 독성동태학적 평가를 위해 혈액을 수집하였다.

완전한 독성학적 평가가 여기에 제시되지 않았지만, 제91일에서의 총 피오글리타존 혈장 농도에 기초한 상대적 생체이용률 데이터가 표 20 및 도 20에 제시된다.

표 20: 제91일에 개에서의 평균 총 피오글리타존 노출

AUC_0-24,SS = 정상 상태에서의 0 내지 24시간의 혈장 농도-시간 곡선하 면적; 총 피오글리타존 (피오글리타존의 중수소화 및 양성자화 (R)- 및 (S)-거울상이성질체의 합)

이들 연구로부터의 결과는 PXL065를 피오글리타존과 비교하여 총 피오글리타존 (양성자화 및 중수소화 (R)- 및 (S)-거울상이성질체의 합)에 대해 생체이용률 증가가 있다는 것을 제시한다.

실시예 11: 피오글리타존 HCl (악토스®)과 비교한, 건강한 인간 대상체에서의 중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 HCl 염 (PXL065)의 반복 용량의 안전성, 내약성 및 약동학을 평가하기 위한 Ia상 연구

목적

본 연구의 1차 목적은 건강한 대상체에서의 PXL-065의 단일 경구 용량 (캡슐로서 7.5 mg, 22.5, 및 30 mg)의 안전성 및 내약성을 평가하는 것이었다.

본 연구의 2차 목적은 건강한 대상체에서의 PXL065의 단일 용량 후 PXL065의 PK를 악토스® 45 mg와 비교하여 평가하는 것이었으며, PXL065의 양성자화 (R)- 및 (S)-거울상이성질체로의 상호전환의 정도 (존재하는 경우)를 결정하기 위해 중수소화 및 양성자화 (R)- 및 (S)-피오글리타존 둘 다에 대한 노출을 평가하는 것에 구체적으로 초점을 맞추었다.

연구 방법론

본 연구는 2개의 파트로 수행하였다. 파트 1은 개방-표지, 평행-군 설계를 이용하였다. 스크리닝 21일 내에, 적격 대상체를 임상 연구 유닛에 입원시켰다. 연구 제1일에, 대상체를 PXL065 22.5 mg의 단일 용량 (6명의 대상체) 또는 악토스® 45 mg의 단일 용량 (6명의 대상체)을 제공받도록 무작위로 할당하였다. 연구 의약의 용량을 제1일에 대략 오전 8시에 공복 상태에서 투여하였다. 대상체는 용량 투여 후 36시간 동안 임상 유닛에 남아있었다. 대상체는 추적 평가를 위해 제4일 및 제7일에 외래 환자로서 클리닉으로 복귀하였다. 데이터 검토 위원회 (DRC)가 파트 1에서 PXL065의 안전성 및 내약성을 검토하고 거울상이성질체에 대한 비교 PK 노출을 결정한 후, 6명의 건강한 대상체를 파트 2에 등록하였다.

파트 2는 PXL065 7.5 mg의 단일 용량이 공복 상태에서 제1일의 아침에 투여되는 개방-표지 설계를 이용하였다. 대상체는 투여 후 적어도 36시간 동안 임상 유닛에 남아있었고, 추적 평가를 위해 제4일 및 제7일에 외래 환자로서 클리닉으로 복귀하였다. PXL065 7.5 mg 용량 군으로부터의 안전성, 내약성 및 PK 데이터를 검토한 후, 6명의 건강한 대상체의 추가의 치료군 (PXL065 30 mg)을 평가하였다. 추가의 군에 투여하기 전에, 선행 군으로부터의 안전성 및 내약성의 검토가 DRC에 의해 수행되었다.

진단 및 포함 기준

대상체는 ≥ 17 내지 ≤ 32 kg/m²의 체질량 지수 (BMI)를 갖는 18-40세 (경계값 포함)의 건강한 성인 남성 또는 여성이었다. 여성 대상체는 임신 또는 모유수유 중이 아니었다.

시험 생성물, 용량 및 투여 방식

PXL065, 경구로 투여됨. 용량 = 1 x 7.5 mg 캡슐, 1 x 22.5 mg 캡슐, 또는 1 x 30 mg 캡슐. PXL065 캡슐은 7.5 mg, 22.5 mg, 또는 30 mg의 PXL065, 뿐만 아니라 락토스를 포함한다.

대조군 제품, 용량 및 투여 방식

악토스®, 경구로 투여됨. 용량 = 1 x 45 mg, 정제.

악토스®는 브랜드 제품으로서 구입하였다. 45 mg 정제는 45 mg 피오글리타존 HCl 염, 락토스, 카르멜로스 칼슘, 히프롤로스 및 스테아르산마그네슘을 포함한다.

치료 지속기간

파트 1에서, PXL065 22.5 mg의 단일 용량 또는 악토스® 45 mg의 단일 용량을 각각의 대상체에게 투여하고, 이들을 투여후 7일 동안 평가하였다. 파트 2에서, PXL065 7.5 mg 또는 30 mg의 단일 용량을 각각의 대상체에게 투여하고, 이들을 투여후 7일 동안 평가하였다. 입원 시점 (제-1일)에서 연구 방문의 종료까지 연구의 총 지속기간은 8일이다.

평가 기준

안전성: 조사자는 하기 평가를 사용하여 안전성을 평가하였다: 신체 검사, 심전도 (ECG), 활력 징후 측정, 임상 실험실 평가, 및 보고된 또는 관찰된 유해 사건 (AE). 입원 시점에서 연구 종료까지 임의의 AE에 대해 대상체를 모니터링하였다.

약동학: t_1/2, t_max, C_max, AUC_0-last 및 AUC_0-inf를 포함하나 이에 제한되지는 않는 혈장 PK 파라미터를 (R)- 및 (S)-피오글리타존의 중수소화 및 양성자화 형태에 대해 계산하였다.

통계적 방법

일반적으로, 모든 데이터는 연속 종점에 대한 기술 통계학 (대상체의 수, 평균, 표준 편차, 최소값, 중앙값 및 최대값), 및 범주형 종점에 대한 빈도 및 백분율로 요약되었다. 임상 연구의 각각의 파트 내에서, 데이터는 각각의 코호트에 대해 및 각각의 코호트 내의 치료군별로 제시되었다.

안전성 및 내약성: 모든 안전성 및 내약성 데이터를 열거하였다. 연속 변수의 경우, 기술 통계학을 사용하여, 치료 및 시점별로 결과 및 기준선으로부터의 변화를 요약하였다.

카테고리 평가의 값을 표로 만들었다. 유해 사건 (AE)을 MedDRA에 따라 코드화하였다.

결과

표 21 및 도 21에 나타낸 바와 같이, PXL065는 건강한 인간 대상체에게의 단일 용량 투여 후, 악토스®에 비해 개선된 생체이용률을 가졌다.

표 21: 인간에서의 Ia상 연구에서의 총 피오글리타존 노출

AUC_inf= 제0시점에서 무한대까지의 혈장 농도-시간 곡선하 면적; 총 피오글리타존 (피오글리타존의 중수소화 및 양성자화 (R)- 및 (S)-거울상이성질체의 합)

실시예 12: 피오글리타존 HCl (악토스®)과 비교한, 건강한 인간 대상체에서의 중수소-농축 (R)-피오글리타존의 결정질 HCl 염 (PXL065)의 반복 용량의 안전성, 내약성 및 약동학을 평가하기 위한 Ib상 연구

목적

본 연구의 1차 목적은 피오글리타존 HCl (악토스®) 45 mg와 비교하여 여러 용량의 PXL065를 반복 투여한 건강한 대상체에서의 안전성 및 내약성을 평가하는 것이었다.

본 연구의 2차 목적은 건강한 대상체에서의 단일 및 다중 투여 후 PXL065의 PK를 악토스® 45 mg와 비교하여 평가하는 것이었으며, PXL065의 양성자화 (R)- 및 (S)-거울상이성질체로의 상호전환의 정도 (존재하는 경우)를 결정하기 위해 피오글리타존의 중수소화 및 양성자화 (R)- 및 (S)-거울상이성질체 둘 다에 대한 노출을 평가하는 것에 구체적으로 초점을 맞추었다.

연구 방법론

연구 의약의 제1 투여 전 28일 이내에 대상체를 스크리닝하였다. 이들은 투여 1일 전 (제-1일)부터 그의 시험 의약의 최종 투여 후 적어도 48시간 (제11일)까지 클리닉에 머물렀다. 대상체는 외래 환자 평가 및/또는 PK 샘플링을 위해 제12일 (투여후 대략 72시간), 제13일 (투여후 대략 96시간), 제14일 (투여후 대략 120시간), 제15일 (투여후 대략 144시간)에 클리닉에 복귀하였고, 그의 최종 투여 후 10일 (± 2일)에 추적 방문을 위해 클리닉에 복귀하였다.

30명 이하의 건강한 대상체가 본 시험에 등록되었다:

· 세 (3)개의 PXL065 용량군: 각각의 용량군 당 8명의 대상체 (활성제 군에 6명 및 위약군에 2명). 각각의 용량 군은 활성제/위약 비가 3:1인 4명의 남성 및 4명의 여성으로 구성되었다.

· 한 (1) 개의 악토스® 군: 6명의 대상체 (3명의 남성 및 3명의 여성)에게 악토스®를 제공하였다. 이 군 내의 어떠한 대상체에게도 위약은 제공되지 않았다.

군 1 내지 4에서의 용량 수준은 하기와 같았다 (표 22):

표 22. 군 1 내지 4에서의 용량 수준

대상체는 제1일에 공복 상태 하에 연구 약물 (7.5, 15, 또는 30 mg 정제의 PXL065 또는 매칭되는 위약 정제, 또는 45 mg 악토스® 정제)의 단일 경구 용량을 받았다. 이어서 이들은 제3일부터 제9일까지 7일 동안 각각의 연구 약물의 반복 투여를 받았다. 모든 연구 약물을 공복 상태에서 투여하였다.

제1일의 3종 단일 경구 용량 및 7회 매일 투여 후 제9일의 PXL065 PK 파라미터를 제1일 및 7회 매일 투여 후 제9일의 악토스® PK 파라미터와 비교하였다.

진단 및 포함 기준

대상체는 스크리닝 시 ≥ 18.5 내지 ≤ 32 kg/m²의 체질량 지수 (BMI) 및 ≥ 60 kg의 체중을 갖는 18 내지 45세 (경계값 포함)의 건강한 성인 남성 또는 여성이었다. 여성 대상체는 임신 또는 모유수유 중이 아니었다.

시험 생성물, 용량 및 투여 방식

PXL065, 경구로 투여됨. 용량 = 1 x 7.5 mg 정제, 1 x 15 mg 정제, 또는 1 x 30 mg 정제.

PXL065 정제는 7.5 mg, 15 mg 또는 30 mg의 PXL065, 뿐만 아니라 락토스, 카르멜로스 칼슘, 히프롤로스 및 스테아르산마그네슘을 포함한다.

대조군 제품, 용량 및 투여 방식

악토스®, 경구로 투여됨. 용량 = 1 x 45 mg, 정제.

치료 지속기간

제1일에 PXL065 또는 매칭되는 위약 또는 악토스®의 1회 단일 경구 투여를 공복 상태에서 제공한 후, 제3일부터 제9일까지 (7일), PXL065 또는 매칭되는 위약 또는 악토스®의 1일 1회 다중 경구 투여를 공복 상태에서 제공하였다.

평가 기준

약동학: 혈장 샘플을 검증된 검정을 사용하여 분석하였다. 모든 평가가능한 대상체로부터의 샘플을 분석하였다. 투여 4시간 이내에 구토를 경험한 대상체로부터의 샘플은 분석하지 않았다.

혈장 PK 파라미터는 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다:

· 단일 투여 후 제1일 및 제3일에 (PXL065 군의 경우): t_max, t_lag, C_max, AUC_0-last, AUC_0-24, AUC_0-inf, λ_z, t_1/2, %AUC_ext, CL/F, Vz/F, C_max/용량, AUC_0-last/용량, AUC_0-inf/용량 및 MRT가 각각 피오글리타존의 중수소화 및 양성자화 (R)- 및 (S)-거울상이성질체에 대해 적절한 구획 또는 비-구획 방법을 사용하여 계산됨.

· 제4일 내지 제9일: 피오글리타존의 중수소화 및 양성자화 (R)- 및 (S)-거울상이성질체에 대한 C_최저; 및

· 반복 투여 후 제9일에: t_max, C_max, C_avg, t_lag, AUC_0-last, AUC_0-24, AUC_0-inf, λ_z, t_1/2, %AUC_ext, CL_ss/F, Vz_ss/F, MRT, PTF, R_ac(AUC_0-24), R_ac(C_max) SR(AUC), (C)_max/용량, AUC_0-last/용량, AUC_0-inf/용량, AUC_0-24/용량.

안전성

조사자는 하기 평가를 사용하여 안전성을 평가하였다: 신체 검사, 활력 징후 측정, 임상 실험실 평가, 심전도, 및 보고된 또는 관찰된 유해 사건 (AE). 대상체는 사전 동의 서명부터 연구 종료까지 모든 AE에 대해 모니터링되었다.

통계적 방법

안전성 및 내약성: 모든 안전성 및 내약성 데이터를 열거하였다. 연속 변수의 경우, 기술 통계학을 사용하여, 치료 및 시점별로 결과 및 기준선으로부터의 변화를 요약하였다. 카테고리 평가의 값을 표로 만들었다. 유해 사건 (AE)을 MedDRA에 따라 코드화하였다.

결과

약동학적 결과: PXL065의 인간에서의 상대 생체이용률은 악토스®와 비교하여 55% - 65%만큼 증가하였다 (표 23 및 도 18 참조).

표 23. 인간에서의 PXL065 및 악토스®에 대한 약동학적 파라미터

표 23 및 도 22에 나타낸 바와 같이, 건강한 인간 대상체에게 반복 용량 투여된 후에 측정 시, PXL065는 악토스®에 비해 개선된 생체이용률을 가졌다.

종합하면, 상기 실시예 9 내지 12에 기재된 두 가지의 개 및 두 가지의 인간 PK 연구로부터의 결과는, PXL065를 피오글리타존과 비교하여, 총 피오글리타존 (양성자화 및 중수소화 (R)- 및 (S)-거울상이성질체의 합)에 대한 생체이용률이 제형 (캡슐 또는 정제)과 무관하다는 것을 제시한다.

참조로 포함

본 출원은 다양한 허여된 특허, 공개된 특허 출원, 학술지 논문 및 다른 공개물을 언급하며, 이들 모두는 본원에 참조로 포함된다. 임의의 포함된 참고문헌과 본 명세서 사이에 상충이 존재하는 경우, 본 명세서가 우선할 것이다. 또한, 선행 기술에 속하는 본 개시내용의 임의의 특정한 실시양태는 청구항 중 어느 하나 이상으로부터 명백하게 배제될 수 있다. 이러한 실시양태는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 것으로 간주되기 때문에, 이들은 배제가 본원에 명백하게 제시되지 않더라도 배제될 수 있다. 본 개시내용의 임의의 특정한 실시양태는 선행 기술의 존재와 관련되든지 또는 관련되지 않든지, 임의의 이유로 임의의 청구항으로부터 배제될 수 있다.

등가물

본 발명은 그의 취지 또는 본질적인 특징으로부터 벗어나지 않으면서 다른 구체적 형태로 구현될 수 있다. 따라서, 상기 실시양태는 모든 측면에서 본원에 기재된 본 발명을 제한하기보다는 예시하는 것으로 간주되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범주는 상기 설명에 의해서가 아니라 첨부된 청구범위에 의해 나타내어지고, 청구범위의 등가의 의미 및 범위 내에 있는 모든 변화는 그 안에 포괄되는 것으로 의도된다.

Claims

화학식 (I)의 중수소-농축 화합물의 중수소 클로라이드 염으로서,

여기서 R¹은 H 또는 D이고,
단 화학식 (I)의 화합물에서의 총 중수소 존재비가 약 1.3 내지 약 4인
중수소 클로라이드 염.
제1항에 있어서, 결정질 중수소 클로라이드 염인 중수소 클로라이드 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, 결정질 중수소 클로라이드 염이 무수 결정질 중수소 클로라이드 염인 중수소 클로라이드 염.
화학식 (I)의 중수소-농축 화합물의 결정질 중수소 클로라이드 염으로서,

여기서 R¹은 H 또는 D이고,
단 화학식 (I)의 화합물에서의 총 중수소 존재비가 약 1.3 내지 약 4이고,
여기서 결정질 중수소 클로라이드 염은 하기 회절각 (2θ): 15.8° ± 0.2°, 22.8° ± 0.2° 및 26.0° ± 0.2°에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 것인
결정질 중수소 클로라이드 염.
제4항에 있어서, 하기 회절각 (2θ): 8.6° ± 0.2°, 8.8° ± 0.2°, 12.8° ± 0.2°, 12.9° ± 0.2°, 15.8° ± 0.2°, 18.8° ± 0.2°, 18.9° ± 0.2°, 19.7° ± 0.2°, 20.0° ± 0.2°, 20.8° ± 0.2°, 22.8° ± 0.2°, 26.0° ± 0.2° 및 31.3° ± 0.2°에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 중수소 클로라이드 염.
제4항 또는 제5항에 있어서, 도 1a에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 중수소 클로라이드 염.
제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 시차 주사 열량측정법에 의해 결정 시 약 190℃ 내지 약 200℃에서 융점 개시를 갖는 결정질 중수소 클로라이드 염.
제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 무수 결정질 중수소 클로라이드 염인 결정질 중수소 클로라이드 염.
화학식 (I)의 중수소-농축 화합물의 결정질 중수소 클로라이드 염의 입자를 포함하는 제약 물질로서,

여기서 R¹은 H 또는 D이고,
단 화학식 (I)의 화합물에서의 총 중수소 존재비가 약 1.3 내지 약 4이고,
여기서 조성물 중의 입자는 육각형, 막대형 및 그의 조합으로부터 선택된 결정 형상을 갖는 것인
제약 물질.
제9항에 있어서, 입자가 약 10 μm 내지 약 800 μm, 바람직하게는 500 μm 미만의 d(0.9)로 정의되는 입자 크기 분포를 갖는 것인 제약 물질.
화학식 (I)의 중수소-농축 화합물의 결정질 중수소 클로라이드 염의 입자를 포함하는 제약 물질로서,

여기서 R¹은 H 또는 D이고,
단 화학식 (I)의 화합물에서의 총 중수소 존재비가 약 1.3 내지 약 4이고,
여기서 입자는 약 10 μm 내지 약 800 μm, 바람직하게는 500 μm 미만의 d(0.9)로 정의되는 입자 크기 분포를 갖는 것인
제약 물질.
제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 중수소 클로라이드 염이 하기 회절각 (2θ): 15.8° ± 0.2°, 22.8° ± 0.2° 및 26.0° ± 0.2°에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 제약 물질.
제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 중수소 클로라이드 염이 하기 회절각 (2θ): 8.6° ± 0.2°, 8.8° ± 0.2°, 12.8° ± 0.2°, 12.9° ± 0.2°, 15.8° ± 0.2°, 18.8° ± 0.2°, 18.9° ± 0.2°, 19.7° ± 0.2°, 20.0° ± 0.2°, 20.8° ± 0.2°, 22.8° ± 0.2°, 26.0° ± 0.2° 및 31.3° ± 0.2°에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 제약 물질.
제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 중수소 클로라이드 염이 무수 결정질 중수소 클로라이드 염인 제약 물질.
화학식 (I-A)의 화합물의 결정질 히드로클로라이드 염.
제15항에 있어서, 하기 회절각 (2θ): 15.8° ± 0.2°, 22.8° ± 0.2° 및 26.0° ± 0.2°에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 히드로클로라이드 염.
제15항에 있어서, 하기 회절각 (2θ): 20.0° ± 0.2°, 20.8° ± 0.2° 및 22.8° ± 0.2°에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 히드로클로라이드 염.
화학식 (I-A)의 화합물의 결정질 히드로클로라이드 염으로서,

여기서 결정질 히드로클로라이드 염은 하기 회절각 (2θ): 15.8° ± 0.2°, 20.0° ± 0.2°, 20.8° ± 0.2°, 22.8° ± 0.2° 및 26.0° ± 0.2°에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 것인
결정질 히드로클로라이드 염.
제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 회절각 (2θ): 8.6° ± 0.2°, 8.8° ± 0.2°, 12.8° ± 0.2°, 12.9° ± 0.2°, 15.8° ± 0.2°, 18.8° ± 0.2°, 19.7° ± 0.2°, 20.0° ± 0.2°, 20.8° ± 0.2°, 22.8° ± 0.2°, 26.0° ± 0.2°, 28.1° ± 0.2° 및 31.3° ± 0.2°에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 히드로클로라이드 염.
제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 도 6에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 히드로클로라이드 염.
제15항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 시차 주사 열량측정법에 의해 결정 시 약 190℃ 내지 약 210℃에서 융점 개시를 갖는 결정질 히드로클로라이드 염.
제15항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 무수 결정질 히드로클로라이드 염인 결정질 히드로클로라이드 염.
화학식 (I-A)의 화합물의 결정질 히드로클로라이드 염의 입자를 포함하는 제약 물질로서,

여기서 조성물 중의 입자는 침상 결정 형상을 갖는 것인
제약 물질.
제23항에 있어서, 입자가 약 150 μm 내지 약 800 μm, 바람직하게는 500 μm 미만의 d(0.9)로 정의되는 입자 크기 분포를 갖는 것인 제약 물질.
화학식 (I-A)의 화합물의 결정질 히드로클로라이드 염의 입자를 포함하는 제약 물질로서,

여기서 입자는 약 10 μm 내지 약 800 μm, 바람직하게는 500 μm 미만의 d(0.9)로 정의되는 입자 크기 분포를 갖는 것인
제약 물질.
제25항에 있어서, 조성물 중의 입자가 침상 결정 형상을 갖는 것인 제약 물질.
제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 히드로클로라이드 염이 하기 회절각 (2θ): 15.8° ± 0.2°, 22.8° ± 0.2° 및 26.0° ± 0.2°에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 제약 물질.
제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 히드로클로라이드 염이 하기 회절각 (2θ): 8.6° ± 0.2°, 8.8° ± 0.2°, 12.8° ± 0.2°, 12.9° ± 0.2°, 15.8° ± 0.2°, 18.8° ± 0.2°, 19.7° ± 0.2°, 20.0° ± 0.2°, 20.8° ± 0.2°, 22.8° ± 0.2°, 26.0° ± 0.2°, 28.1° ± 0.2° 및 31.3° ± 0.2°에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 제약 물질.
제23항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 히드로클로라이드 염이 무수 결정질 히드로클로라이드 염인 제약 물질.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 중수소 클로라이드 염, 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항의 결정질 중수소 클로라이드 염, 또는 제9항 내지 제14항 중 어느 한 항의 제약 물질, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
제15항 내지 제22항 중 어느 한 항의 결정질 히드로클로라이드 염, 또는 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항의 제약 물질, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
대사 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 중수소 클로라이드 염, 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항의 결정질 중수소 클로라이드 염, 제9항 내지 제14항 중 어느 한 항의 제약 물질, 또는 제30항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 대사 장애를 치료하는 방법.
제32항에 있어서, 대사 장애가 다낭성 난소 증후군인 방법.
제2형 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 중수소 클로라이드 염, 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항의 결정질 중수소 클로라이드 염, 제9항 내지 제14항 중 어느 한 항의 제약 물질, 또는 제30항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 제2형 당뇨병을 치료하는 방법.
비알콜성 지방간염의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 중수소 클로라이드 염, 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항의 결정질 중수소 클로라이드 염, 제9항 내지 제14항 중 어느 한 항의 제약 물질, 또는 제30항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 비알콜성 지방간염을 치료하는 방법.
비알콜성 지방간 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 중수소 클로라이드 염, 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항의 결정질 중수소 클로라이드 염, 제9항 내지 제14항 중 어느 한 항의 제약 물질, 또는 제30항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 비알콜성 지방간 질환을 치료하는 방법.
신경계 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 중수소 클로라이드 염, 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항의 결정질 중수소 클로라이드 염, 제9항 내지 제14항 중 어느 한 항의 제약 물질, 또는 제30항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 신경계 장애를 치료하는 방법.
제37항에 있어서, 신경계 장애가 부신백질이영양증 또는 부신척수신경병증인 방법.
대사 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제15항 내지 제22항 중 어느 한 항의 결정질 히드로클로라이드 염, 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항의 제약 물질, 또는 제31항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 대사 장애를 치료하는 방법.
제39항에 있어서, 대사 장애가 다낭성 난소 증후군인 방법.
제2형 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제15항 내지 제22항 중 어느 한 항의 결정질 히드로클로라이드 염, 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항의 제약 물질, 또는 제31항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 제2형 당뇨병을 치료하는 방법.
비알콜성 지방간염의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제15항 내지 제22항 중 어느 한 항의 결정질 히드로클로라이드 염, 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항의 제약 물질, 또는 제31항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 비알콜성 지방간염을 치료하는 방법.
비알콜성 지방간 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제15항 내지 제22항 중 어느 한 항의 결정질 히드로클로라이드 염, 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항의 제약 물질, 또는 제31항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 비알콜성 지방간 질환을 치료하는 방법.
신경계 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제15항 내지 제22항 중 어느 한 항의 결정질 히드로클로라이드 염, 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항의 제약 물질, 또는 제31항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 신경계 장애를 치료하는 방법.
제44항에 있어서, 신경계 장애가 부신백질이영양증 또는 부신척수신경병증인 방법.