JP2014518266A - ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤の新規結晶形 - Google Patents

Abstract

（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（メチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンの新規結晶形は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶの強力な阻害剤であり、インスリン非依存性（２型）真性糖尿病の処置に有用である。本発明は、これらの新規形を含有する医薬組成物、これらの形およびそれらの医薬組成物を調製するための製法、ならびに２型糖尿病の処置のためのそれらの使用にも関する。
【選択図】図１６

Description

本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤の新規結晶形に関する。より詳細には、本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶの強力な長時間作用性の阻害剤である、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（メチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンの新規結晶形に関する。これらの新規結晶形は、ジペプチジルペプチダーゼの阻害剤が指示される疾患および状態、特に、２型糖尿病、肥満および高血圧の処置および予防に有用である。本発明は、２型糖尿病、肥満および高血圧の処置に有用な本発明の新規結晶形を含む医薬組成物、ならびにかかる形およびそれらの医薬組成物の調製方法にさらに関する。

グルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド（ＧＩＰ）およびグルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）両方を不活性化する酵素であるジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）の阻害剤は、インスリン非依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）としても公知の２型糖尿病の新規処置および予防アプローチの代表である。２型糖尿病の処置についてのＤＰ−ＩＶ阻害剤の治療可能性は総説されている：非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３および非特許文献４。

Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．に譲渡された特許文献１（２０１０年５月２０日発行）には、ＤＰ−ＩＶの強力な阻害剤であり、それ故、２型糖尿病の処置に有用である、アミノテトラヒドロピランのクラスが記載されている。具体的には、特許文献１には（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（メチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンが開示されている。

しかし、本出願人は、今般、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（メチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン（化合物Ｉ）の新規結晶形を発見した。

国際公開第２０１０／０５６７０８号パンフレット

Ｃ．Ｆ．Ｄｅａｃｏｎ ａｎｄ Ｊ．Ｊ．Ｈｏｌｓｔ，「Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ ｐｅｐｔｉｄａｓｅ ＩＶ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｓ ａｎ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎｄ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ： ａ ｈｉｓｔｏｒｉｃａｌ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ」，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２９４：１−４（２０００） Ｋ．Ａｕｇｕｓｔｙｎｓ，ｅｔ ａｌ．，「Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ ｐｅｐｔｉｄａｓｅ ＩＶ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｓ ｎｅｗ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ」，Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１３：４９９−５１０（２００３） Ｄ．Ｊ．Ｄｒｕｃｋｅｒ，「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ ｐｅｐｔｉｄａｓｅ ＩＶ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ」，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，１２：８７−１００（２００３） Ｍ．Ａ．Ｎａｕｃｋ ｅｔ ａｌ．，「Ｉｎｃｒｅｔｉｎｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ａｎａｌｏｇｕｅｓ ａｓ Ｎｅｗ Ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃ Ｄｒｕｇｓ」，Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．，１６：４１３−４２２（２００３）

本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（メチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン（化合物Ｉ）の新規結晶形に関する。一定の結晶形は、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（メチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンの医薬組成物の調製の際、処理および結晶化の容易さ、取り扱い、応力に対する安定性ならびに計量分配などの利点を有する。特に、それらは、改善された物理化学的特性、例えば、応力に対する安定性を呈示し、こうした特性によりそれらは様々な医薬剤形の製造に特に好適なものになる。本発明は、その新規形を含有する医薬組成物、ならびに特に２型糖尿病、肥満および高血圧の予防または処置のための、ＤＰ−ＩＶ阻害剤としてのそれらの使用方法にも関する。一定の実施形態では、結晶質（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（メチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンと薬理学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物を、本明細書に記載する。

化合物Ｉの結晶形ＩのＸ線回折パターンである。 化合物Ｉの結晶形Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）曲線である。 化合物Ｉの結晶形Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線である。 化合物Ｉの結晶形Ｉの固体ＮＭＲスペクトルである。 化合物Ｉの結晶形ＩＩのＩＲスペクトルである。 化合物Ｉの結晶形ＩＩのＸ線回折パターンである。 化合物Ｉの結晶形ＩＩの熱重量分析（ＴＧＡ）曲線である。 化合物Ｉの結晶形ＩＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線である。 化合物Ｉの結晶形ＩＩの固体ＮＭＲスペクトルである。 化合物Ｉの結晶形ＩＩのＩＲスペクトルである。 化合物Ｉの結晶形ＩＩＩのＸ線回折パターンである。 化合物Ｉの結晶形ＩＩＩの熱重量分析（ＴＧＡ）曲線である。 化合物Ｉの結晶形ＩＩＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線である。 化合物Ｉの結晶形ＩＶのＸ線回折パターンである。 化合物Ｉの結晶形ＩＶの熱重量分析（ＴＧＡ）曲線である。 化合物Ｉの結晶形ＩＶの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線である。

本発明は、化合物Ｉの結晶質（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（メチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン：

に関する。

具体的な形名を与えない限り、用語「結晶質（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（メチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン」は、本明細書に記載する（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（メチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンのすべての結晶形を指す。本明細書に記載する結晶形は、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（メチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンの無水遊離塩基として存在する。

本明細書に記載する結晶形の１つの実施形態は、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（メチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン（形Ｉ）である。下記でさらに形Ｉを説明する。

本明細書に記載する結晶形のもう１つの実施形態は、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（メチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン（形ＩＩ）である。下記でさらに形ＩＩを説明する。

本明細書に記載する結晶形のさらにもう１つの実施形態は、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（メチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン（形ＩＩＩ）である。下記でさらに形ＩＩＩを説明する。

本明細書に記載する結晶形のさらにもう１つの実施形態は、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（メチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン（形ＩＶ）である。下記でさらに形ＩＶを説明する。

本発明のさらなる実施形態は、本明細書に記載する結晶形の少なくとも１つを含む特定の原薬を提供する。「原薬」は、医薬品有効成分を意味する。原薬中の結晶形の量は、物理学的方法、例えば、Ｘ線粉末回折、固体フッ素−１９マジック角回転（ＭＡＳ）核磁気共鳴分光分析、固体炭素−１３交差分極マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴分光分析、固体フーリエ変換赤外分光分析、およびラマン分光分析の使用によって定量することができる。

この実施形態のあるクラスにおいて、本発明の結晶形は、原薬の約５重量％から約１００重量％で存在する。この実施形態の第２のクラスにおいて、本発明の結晶形は、原薬の約１０重量％から約１００重量％で存在する。この実施形態の第３のクラスにおいて、本発明の結晶形は、原薬の約２５重量％から約１００重量％で存在する。この実施形態の第４のクラスにおいて、本発明の結晶形は、原薬の約５０重量％から約１００重量％で存在する。この実施形態の第５のクラスにおいて、本発明の結晶形は、原薬の約７５重量％から約１００重量％で存在する。この実施形態の第６のクラスでは、原薬の実質的にすべてが本発明の結晶形である、すなわち、原薬は、実質的に純相結晶である。

この実施形態のもう１つのクラスにおいて、原薬の少なくとも５重量％は、本発明の結晶形である。この実施形態のさらにもう１つのクラスにおいて、原薬の少なくとも１０重量％は、本発明の結晶形である。この実施形態のなおさらにもう１つのクラスにおいて、原薬の少なくとも１５重量％は、本発明の結晶形である。この実施形態のもう１つのクラスにおいて、原薬の少なくとも２０重量％は、本発明の結晶形である。この実施形態のさらにもう１つのクラスにおいて、原薬の少なくとも２５重量％は、本発明の結晶形である。この実施形態のさらにもう１つのクラスにおいて、原薬の少なくとも３０重量％は、本発明の結晶形である。この実施形態のもう１つのクラスにおいて、原薬の少なくとも３５重量％は、本発明の結晶形である。この実施形態のさらにもう１つのクラスにおいて、原薬の少なくとも４０重量％は、本発明の結晶形である。この実施形態のさらにもう１つのクラスにおいて、原薬の少なくとも４５重量％は、本発明の結晶形である。この実施形態のもう１つのクラスにおいて、原薬の少なくとも５０重量％は、本発明の結晶形である。この実施形態のさらにもう１つのクラスにおいて、原薬の少なくとも５５重量％は、本発明の結晶形である。この実施形態のさらにもう１つのクラスにおいて、原薬の少なくとも６０重量％は、本発明の結晶形である。この実施形態のもう１つのクラスにおいて、原薬の少なくとも６５重量％は、本発明の結晶形である。この実施形態のさらにもう１つのクラスにおいて、原薬の少なくとも７０重量％は、本発明の結晶形である。この実施形態のさらにもう１つのクラスにおいて、原薬の少なくとも７５重量％は、本発明の結晶形である。この実施形態のもう１つのクラスにおいて、原薬の少なくとも８０重量％は、本発明の結晶形である。この実施形態のさらにもう１つのクラスにおいて、原薬の少なくとも８５重量％は、本発明の結晶形である。この実施形態のさらにもう１つのクラスにおいて、原薬の少なくとも９０重量％は、本発明の結晶形である。この実施形態のもう１つのクラスにおいて、原薬の少なくとも９５重量％は、本発明の結晶形である。この実施形態のさらにもう１つのクラスにおいて、原薬の少なくとも１００重量％は、本発明の結晶形である。

本発明の結晶形は、薬理活性成分を含有する医薬製剤の調製の際、国際公開第２０１０／０５６７０８号パンフレットに記載の化合物Ｉの非晶質遊離塩基を超える製薬上の利点を呈示する。特に、前記結晶形の向上した化学的および物理的安定性は、薬理活性成分を含有する固体医薬剤形の調製の際に有利な特性である。

長時間作用性の強力なＤＰ−ＩＶ阻害特性を呈示する本発明の結晶形は、２型糖尿病、肥満および高血圧の予防または処置に特に有用である。

本発明のもう１つの態様は、ＤＰ−ＩＶの阻害剤が指示される臨床状態の予防または処置のための方法を提供し、この方法は、かかる予防または処置を必要とする患者に予防または治療有効量の本発明の結晶形またはその水和物を投与することを含む。かかる臨床状態としては、糖尿病、特に２型糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性および肥満が挙げられる。

本発明は、ＤＰ−ＩＶが指示される臨床状態、特に２型糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性および肥満の哺乳動物における予防または処置のための、本発明の化合物Ｉの結晶形の使用も提供する。

本発明は、ＤＰ−ＩＶが指示される臨床状態、特に２型糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性および肥満の哺乳動物における予防または処置のための医薬品を製造するための、本発明の化合物Ｉの結晶形の使用も提供する。

本発明は、本明細書に記載する結晶形を１つ以上の薬理学的に許容され得る担体または賦形剤と会合した状態で含む医薬組成物も提供する。１つの実施形態において、前記医薬組成物は、治療有効量の医薬品有効成分を薬理学的に許容され得る賦形剤との混合物で含み、この場合の医薬品有効成分は、検出可能な量の結晶質（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（メチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンを含む。

第２の実施形態において、前記医薬組成物は、治療有効量の医薬品有効成分を薬理学的に許容され得る賦形剤との混合物で含み、この場合の医薬品有効成分は、約１重量％から約１００重量％の結晶質（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（メチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンを含む。この第２の実施形態のあるクラスにおいて、かかる組成物中の医薬品有効成分は、約５重量％から約１００重量％の結晶質（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（メチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンを含む。この実施形態の第２のクラスにおいて、かかる組成物中の医薬品有効成分は、約１０重量％から約１００重量％の結晶質（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（メチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンを含む。この実施形態の第３のクラスにおいて、かかる組成物中の医薬品有効成分は、約２５重量％から約１００重量％の結晶質（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（メチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンを含む。この実施形態の第４のクラスにおいて、かかる組成物中の医薬品有効成分は、約５０重量％から約１００重量％の結晶質（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（メチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンを含む。

第３の実施形態において、前記医薬組成物は、治療有効量の医薬品有効成分を薬理学的に許容され得る賦形剤との混合物で含み、この場合の医薬品有効成分は、少なくとも１重量％の結晶質（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（メチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンを含む。この第二の実施形態のあるクラスにおいて、かかる組成物中の医薬品有効成分は、約５重量％の結晶質（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（メチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンを含む。この実施形態の第２のクラスにおいて、かかる組成物中の医薬品有効成分は、少なくとも１０重量％の結晶質（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（メチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンを含む。この実施形態の第３のクラスにおいて、かかる組成物中の医薬品有効成分は、少なくとも２５重量％の結晶質（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（メチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンを含む。この実施形態の第４のクラスにおいて、かかる組成物中の医薬品有効成分は、少なくとも５０重量％の結晶質（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（メチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンを含む。

本発明による組成物は、好適には、錠剤、丸剤、カプセル、粉末、顆粒、滅菌溶液もしくは懸濁液、計量供給エアロゾルもしくは液体スプレー、滴剤、アンプル、自己注射装置または坐剤などの単位剤形のものである。前記組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下もしくは直腸内投与、または吸入もしくは通気による投与のためのものである。本発明による組成物の調合は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７^ｔｈ ｅｄ．，１９９５に記載されているような、当該技術から公知の方法によって適便に果たすことができる。

投薬計画は、患者のタイプ、人種、年齢、体重、性別および医学的状態；処置すべき状態の重症度；投与経路；ならびに患者の肝および腎機能をはじめとする様々な要因に従って選択される。通常技能の医師、獣医または臨床医は、その状態の進行を予防、阻止または停止させるために必要な薬物の有効量を容易に決定し、処方することができる。

示した効果のために使用するときの本発明の経口投薬量は、１日につき体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１から１０ｍｇ／ｋｇ／日、および最も好ましくは０．１から５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であろう。経口投与については、好ましくは、処置すべき患者に対する投薬量の対症的調整のために０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００および５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で前記組成物を提供する。医薬品は、典型的には約０．０１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分、好ましくは約１ｍｇから約２００ｍｇの活性成分を含有する。静脈内的に最も好ましい用量は、定速注入中、約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲であろう。本発明の結晶形を単一日用量してもよく、または全日用量を１日２、３もしくは４回の用量に分割して投与してもよい。しかし、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（メチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンは、長時間作用性ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤である。有利なことに、本発明の結晶形を週１回の用量で投与することができる。

さらに、本発明の結晶形を好適な鼻腔内賦形剤の局所使用によって鼻腔内形で投与することができ、または当量者に周知の経皮皮膚パッチの形を用いて経皮経路によって投与することができる。経皮送達系の形で投与するための用量投与は、もちろん、その投薬計画を通して間欠的ではなく継続的であるだろう。

本発明の方法において、本明細書に記載する結晶形は、医薬品有効成分を構成することができ、典型的には、好適な製薬用希釈剤、賦形剤または担体（本明細書ではこれらを総称して「担体」材料と呼ぶ）との混合物で投与され、前記好適な製薬用希釈剤、賦形剤または担体は、所期の投与形、すなわち、経口錠剤、カプセル、エリキシル、シロップおよびこれらに類するものを基準にして好適に選択され、従来の薬学的実施と一致したものである。

例えば、錠剤またはカプセルの形での経口投与については、活性薬物成分を経口用の非毒性で薬理学的に許容され得る不活性担体、例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等併用することができ；液体形での経口投与については、経口薬物成分を任意の経口用の非毒性で薬理学的に許容され得る不活性担体、例えば、エタノール、グリセロール、水等併用することができる。さらに、所望されるまたは必要な場合には、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤もその混合物に組み込むことができる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはβ−ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム、例えばアラビアゴム、トラガカントゴムまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、蝋等が挙げられる。これらの剤形に使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、限定ではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げられる。

本発明の化合物Ｉの結晶形は、水への比較的高い溶解度（約２ｍｇ／ｍｌ）を有し、その結果、それらは、医薬品有効成分の比較的高濃度の水溶液を必要とする製剤、特に鼻腔内および静脈内製剤の調製に特に適したものになることが判明した。

なおさらなる態様において、本発明は、ＤＰ−ＩＶ阻害剤が指示される臨床状態の処置および／または予防のための方法を提供し、この方法は、かかる予防または処置を必要とする患者に治療有効量の上で定義したとおりの化合物Ｉの結晶形を２型糖尿病、肥満および高血圧の処置に有用な別の薬剤と併用で投与することを含む。

本明細書に記載する化合物は、ケト−エノール互変異性体などの互変異性体として存在することがある。個々の互変異性体はもちろん、それらの混合物も、構造式Ｉの化合物に包含される。

用語「％鏡像体過剰率」（「ｅｅ」と略記する）は、％副エナンチオマーを減じた％主エナンチオマーを意味するものとする。したがって、７０％鏡像体過剰率は、８５％の一方のエナンチオマーと１５％の他方のエナンチオマーの構成に対応する。用語「鏡像体過剰率」は、用語「光学純度」と同義である。

化合物Ｉを以下の方法によって製造することができる：
中間体１

［（２Ｒ，３Ｒ）−５−オキソ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
工程Ａ：（１−［メトキシ（メチル）アミノ］−１−オキソペンタ−４−イン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
不活性容器（ｉｎｅｒｔｅｄ ｖｅｓｓｅｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジフェニルグリシンエチルエステル（１０５．４５ｋｇ、３９４．５ｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（１４ｋｇ、４３．４ｍｏｌ）およびベンゼンスルホン酸プロパルギル（９４．４５ｋｇ、４８１ｍｏｌ）、続いてＭＴＢＥ（７５０ｋｇ）を投入した。その後、炭酸セシウム（ファイン・メッシュ・グレード、３９０ｋｇ、１１９７ｍｏｌ）を添加し、その反応系を５０〜６０℃で１日撹拌した。その後、そのバッチを０〜５℃に冷却し、水（４２２ｋｇ）をゆっくりと添加した。次に、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１７０ｋｇ）を添加し、そのバッチを４７３〜５７８Ｌに濃縮した。その後、室温より低い４６２ｋｇ ＨＣｌ溶液（４２０ｋｇ水中の４３ｋｇ濃ＨＣｌ）を添加してｐＨ＝１〜２にした。７時間撹拌した後、そのｐＨは１．５であり、有機層を分離し、廃棄した。

その後、水性層を５〜１０℃に冷却し、ｐＨが１３になるまで２８％ＮａＯＨ水溶液（１５１ｋｇ）をゆっくりと添加した。その後、Ｂｏｃ_２Ｏの溶液（２４３ｋｇのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中、１３６ｋｇ、６２５ｍｏｌ）を５〜１０℃で添加した。その後、その溶液を室温で４時間撹拌し（ｐＨ＝８）、１７％ＮａＯＨ水溶液（１２６ｋｇ）、続いてさらなるＢｏｃ_２Ｏの溶液（６０ｋｇのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中、３０．７ｋｇ、１４１ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。その後、その溶液を室温で４時間撹拌し（ｐＨ＝９）、１７％ＮａＯＨ水溶液（９８ｋｇ）をゆっくりと添加し（ｐＨ＝１３）、さらに１２時間撹拌し（ｐＨ−１０）、その後、さらなるＢｏｃ_２Ｏ（１１ｋｇ、５０ｍｏｌ）を添加した。室温で４時間撹拌した後、層を分離し（水性部分を保持）、有機部分を３％ＮａＯＨ水溶液（１３６ｋｇ）で抽出した。それらの水性層を合わせ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３３８ｋｇ）に添加した。その後、１７％ＨＣｌ水溶液（３６２ｋｇ）をｐＨ＝２まで添加した。層を分離し、水性部分をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４２０ｋｇ）で抽出した。合わせた有機部分を１０％ブライン（１３９ｋｇ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、１０５〜１５８Ｌに濃縮した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルに関する定量蒸留がＫＦ＝０．４％まで続いた。

カルボニルジイミダゾール（９０ｋｇ、５４８ｍｏｌ）をこの溶液に添加し、室温で２時間撹拌した。その後、（ＭｅＯ）ＭｅＮＨ_２Ｃｌ（４８ｋｇ、４９２ｍｏｌ）を添加し、その反応系を６時間撹拌した。その後、そのバッチを０〜５℃に冷却し、水（８０ｋｇ）を添加した。その後、そのバッチに１００ｇの種結晶を入れ、水（４５０ｋｇ）を添加した。そのスラリーを０〜５℃で３時間撹拌し、その後、濾過した。そのケークを真空下、４５〜６０℃で２日間乾燥させて、（１−［メトキシ（メチル）アミノ］−１−オキソペンタ−４−イン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。

段階Ｂ：［１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−オキソペンタ−４−イン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
不活性容器にジクロロメタン（８６６ｋｇ）を投入し、−２０から−１０℃に冷却した。その後、ＴＨＦ中のイソプロピルマグネシウムクロリド溶液（２Ｍ、３２６．１ｋｇ、６６９ｍｏｌ）、続いて１−ブロモ−２，５−ジフルオロベンゼン（１２０．１ｋｇ、６２２ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この温度で２時間後、追加投入量のＴＨＦ中イソプロピルマグネシウムクロリド溶液（２Ｍ、５８．６５ｋｇ、１２１ｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応系を１時間熟成させた。その後、（１−［メトキシ（メチル）アミノ］−１−オキソペンタ−４−イン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルのジクロロメタン溶液（２９２ｋｇのジクロロメタン中、７０．８ｋｇ、２７６ｍｏｌ）の滴下を２時間にわたって−２０から−２０℃で行った。その後、その混合物を室温に温め、１０時間撹拌した。その後、５〜１０℃の塩化アンモニウム水溶液（１５５０ｋｇの水中、１７５．６ｋｇ）の中にその反応系をリバースクエンチした。その後、６８ｋｇの濃ＨＣｌの添加によりその溶液のｐＨを≒７に調整した。その後、層を分離し、水性部分をジクロロメタン（４１４ｋｇ）で抽出した。その後、合わせた有機部分をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、活性炭（１０ｋｇ）で処理し、濾過し、７１〜１４１Ｌに濃縮した。その後、ｎ−ヘプタンへの定量（７１〜１４１Ｌ）真空蒸留溶媒交換を行って、生成物を結晶化させた。その後、そのスラリーを０℃に冷却し、２時間撹拌した。スラリーを濾過し、ケークをｎ−ヘプタン、２−プロパノール、そしてその後、水で洗浄した。固形物を真空下、４０〜５０℃で一晩乾燥させて、［１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−オキソペンタ−４−イン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。

工程Ｃ：［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシペンタ−４−イン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
窒素スイープしながら撹拌容器に［１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−オキソペンタ−４−イン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５．０ｋｇ、１１３ｍｏｌ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（３８．０ｋｇ、３３９ｍｏｌ）およびＴＨＦ（４６５ｋｇ）を投入した。溶解後、クロロ｛［（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエチル］（ペンタフルオロフェニルスルホニル）アミノ｝−（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）（４１０ｇ、５７６ｍｍｏｌ）を添加した。その容器を３回、真空スパージして窒素を充填し直した。その後、ギ酸（２６．７ｋｇ、５８０ｍｏｌ）を添加し、その反応系を一晩、４５℃に加熱した。

その後、その混合物を真空下で２１０〜２８０Ｌに濃縮し、その後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２１０ｋｇ）を添加した。０〜１０℃に冷却した後、０．４％ＨＣｌ水溶液（５２ｋｇ）をｐＨ＝４〜６まで添加した。撹拌し、層を分離した後、水性部分を再びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（８７ｋｇ）で抽出した。その後、合わせた有機部分を４％ＮａＨＣＯ_３水溶液（２９１ｋｇ）、次いでブライン（２１６ｋｇ）で洗浄した。得られた有機部分をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、シリカのプラグに通して濾過し、７０〜１０５Ｌに濃縮した。その後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１３２ｋｇ）を添加し、続いてＫＦ＝０．１％までさらにバッチを濃縮した。次の、ＤＭＦ（１３３ｋｇ）を添加し、そのバッチをさらに７０〜１０５Ｌに濃縮した。得られたＤＭＦ溶液は、１６５．６ｋｇであり、１９．４％［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシペンタ−４−イン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．１／１ ジアステレオマー比、９７．９％ｅｅ）を含有した。

工程Ｄ：［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシペンタ−４−イン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体１、工程Ｃに記載したものと同じ方法に従ってこの化合物を製造した。

工程Ｅ：［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシペンタ−４−イン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体１、工程Ｄに記載したものと同じ方法に従ってこの化合物を製造した。

工程Ｆ：［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシペンタ−４−イン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体１、工程Ｅに記載したものと同じ方法に従ってこの化合物を製造した。

工程Ｇ：［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシペンタ−４−イン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの１６５．６ｋｇ溶液（ＤＭＦ中１９．４重量／重量％、１０３ｍｏｌ）にＤＭＦ（７０ｋｇ）、１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン（５．９５ｋｇ、５１ｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸テトラブチルアンモニウム（５．２０ｋｇ、１３ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（４．５０ｋｇ、５４ｍｏｌを添加した。得られた反応混合物を３回、真空スパージして窒素を充填し直し、その後、３０〜４０分間撹拌した。その後、クロロ（シクロペンタジエニル）ビス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）（８２３ｇ、１．１３ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（８９２ｇ、３．４０ｍｏｌ）を添加し、その反応系を３回、真空パージして窒素を充填し直した。その後、反応系を一晩、７５〜８５℃に加熱した。反応を完了させるために、追加のクロロ（シクロペンタジエニル）ビス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）（８２６ｋｇ、１．１４ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（８９２ｇ、３．４０ｍｏｌ）を添加し、その反応系を７５〜８５℃でさらに１２〜１６時間加熱した。

室温に冷却した後、水（２５０ｋｇ）およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２１０ｋｇ）を添加した。撹拌後、層を分離し、得られた水性層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×１５０ｋｇ）で抽出した。合わせた有機部分をブライン（４×２２０ｋｇ）で洗浄した。その後、有機部分をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その粗製物を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよびｎ−ヘプタンを用いてシリカのプラグに通した。その後、得られた溶液を、真空蒸留してｎ−ヘプタンを供給することによって溶媒交換して、ｎ−ヘプタン中の６４〜１２８Ｌのスラリーにした。このスラリーを９０〜１１０℃に加熱して溶解した。その後、これを２〜３時間かけて０〜１０℃に冷却した。その後、そのスラリーを濾過し、得られた湿潤ケークを４０〜５０℃および真空で乾燥させて、［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。

工程Ｈ：［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体１、工程Ｇに記載したものと同じ方法に従ってこの化合物を製造した。

工程Ｉ：［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体１、工程Ｈに記載したものと同じ方法に従ってこの化合物を製造した。

段階Ｊ：［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体１、工程Ｉに記載したものと同じ方法に従ってこの化合物を製造した。

段階Ｋ：［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
撹拌容器内の６４．０ｋｇ（２０６ｍｏｌ）の［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルにｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５００ｋｇ）を添加した。溶解後、その溶液を０〜５℃に冷却し、１０Ｍボラン−硫化ジメチル錯体溶液（３９ｋｇ、５１５ｍｏｌ）を添加した。この温度で１〜３時間撹拌した後、水（３５ｋｇ）をゆっくりと添加し、その溶液を２時間、０〜１０℃で撹拌した。その後、３％ＮａＨＣＯ３水溶液（９００ｋｇ）および１％ＮａＯＨ水絵溶液（５８２ｋｇ）を添加した。次に、ＮａＢＯ_３・４Ｈ_２Ｏ（１１５．６ｋｇ、７５１ｍｏｌ）を１時間にわたって０〜１０℃で滴下した。その反応系を一晩、室温で撹拌した後、追加のＮａＢＯ_３・４Ｈ_２Ｏ（２５．７ｋｇ、１６７ｍｏｌ）を１時間にわたって０〜１０℃で滴下した。その後、その反応系をさらに６時間室温で撹拌した。

その後、反応系を酢酸エチル（２３０ｋｇ）で抽出し、得られた有機部分を３％ＮａＨＣＯ_３水溶液（５００ｋｇ）、続いてブライン（３７６ｋｇ）で洗浄した。合わせた水性層を酢酸エチル（２×２３５ｋｇ）でさらに抽出した。その後、有機部分を５０〜５０℃で２時間、活性炭（１４．４ｋｇ）で処理した。濾過した後に有機部分を濃縮し、溶媒をｎ−ヘプタンに交換して結晶質スラリーを形成した。その後、このスラリーを濾過し、ケークをｎ−ヘプタンで洗浄した。その後、この湿潤ケークを５０〜６０℃の酢酸エチル（９９ｋｇ）に溶解した。その後、ｎ−ヘプタン（２５１ｋｇ）を添加し、そのバッチを０℃に冷却した。その後、得られたスラリーを濾過し、ケークをｎ−ヘプタンで洗浄した。その後、固形物を真空下、４０〜５０℃で乾燥させて［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。

工程Ｌ：［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体１、工程Ｋに記載したものと同じ方法に従ってこの化合物を製造した。

工程Ｍ：［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体１、工程Ｌに記載したものと同じ方法に従ってこの化合物を製造した。

工程Ｎ：［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体１、工程Ｍに記載したものと同じ方法に従ってこの化合物を製造した。

工程Ｏ：［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
撹拌容器内の４６．８ｋｇ（１４２ｍｏｌ）の［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルにアセトニトリル（１５０ｋｇ）、酢酸（５０ｋｇ）および水（２５ｋｇ）を添加した。室温で溶解した後、その溶液を０℃に冷却し、水（５０ｋｇ）中のＲｕＣｌ_３・３Ｈ_２Ｏ（２５０ｇ、９５６ｍｏｌ）を窒素下で添加した。その後、ＮａＢｒＯ_３（１１．７ｋｇ、７７．５ｍｏｌ）を窒素下で１．５時間おきに６回添加した。０℃で６時間撹拌した後、２−プロパノール（３１ｋｇ）を３０分にわたって０℃で添加した。その後、水（７２０ｋｇ）をこの温度で５時間にわたって添加した。得られたスラリーを一晩撹拌し、濾過し、ケークを水で洗浄した。その後、固形物を真空下、４０〜６０℃で乾燥させて、［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。

中間体２

ベンゼンスルホン酸２−（メチルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−イウム
工程Ａ：（３Ｚ）−３−［（ジメチルアミノ）メチレン］−４−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＨＦ（１３３ｋｇ）中の３−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５３．４ｋｇ、２８８ｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（４７２ｋｇ）中のＤＭＦ−ＤＭＡ（１０３ｋｇ、８６４ｍｏｌ）で処理し、窒素下、６５〜７０℃で２０時間加熱した。その溶液を冷却し、減圧下で蒸発させ、蒸留で溶媒をシクロヘキサンに交換した。その後、得られたスラリーを濾過し、ケークをシクロヘキサンで、そして次に水で洗浄した。その後、固形物を真空下、３５〜４０℃で乾燥させて、（３Ｚ）−３−［（ジメチルアミノ）メチレン］−４−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。

工程Ｂ：６ａ−ヒドロキシ−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３５〜４５℃でトルエン（２５１ｋｇ）中の（３Ｚ）−３−［（ジメチルアミノ）メチレン］−４−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５８．２ｋｇ、２４２ｍｏｌ）の溶液にヒドラジン水和物（１４．６ｋｇ、２９０ｍｏｌ）を２時間にわたって滴下により添加した。その後、その混合物を１０時間、この温度で撹拌した。その後、そのバッチを０〜１０℃に冷却し、スラリーを６時間撹拌した。その後、このスラリーを濾過し、ケークをｎ−ヘプタンで洗浄した。その後、固形物を真空下で一晩、３５〜５０℃で乾燥させて、６ａ−ヒドロキシ−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。

工程Ｃ：４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
０℃でジクロロメタン（６６９ｋｇ）中の６ａ−ヒドロキシ−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４７．０ｋｇ、２０７ｍｏｌ）の溶液にトルエン−４−スルホン酸・一水和物の溶液（３８ｋｇのＭｅＯＨ中、３．７ｋｇ、２０ｍｏｌ）を２時間にわたって滴下した。その後、反応系を４時間、この温度で熟成させた。その後、５％ＮａＨＣＯ_３水溶液（９１ｋｇ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。その後、層を分離し、水性部分をジクロロメタン（３１２ｋｇ）で抽出した。合わせた有機部分を５％ブライン（１９０ｋｇ、次いで４８３ｋｇ）で洗浄し、活性炭（２．７ｋｇ）で処理し、濾過した。得られた有機部分をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、７１〜１１８Ｌに濃縮した。その後、ｎ−ヘプタン（２３８ｋｇ）を添加し、そのバッチをさらに１８８〜２３５Ｌに濃縮した。そのスラリーを１０〜２０℃に冷却し、濾過し、ケークをｎ−ヘプタンで洗浄した。固形物を真空下、４０〜５０℃で一晩乾燥させて、４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。

工程Ｄ：２−（メチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−メチルテトラヒドロフラン（３８４ｋｇ）中の４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０．０ｋｇ、１４３ｍｏｌ）の溶液を３回、真空パージして窒素を充填し直した。その後、トリエチルアミン（２５．０ｋｇ、２４７ｍｏｌ）を添加し、そのバッチを−１０〜５℃に冷却した。その後、メタンスルホニルクロリド（２４．１ｋｇ、１８７ｍｏｌ）を２時間かけてゆっくりと添加した。１時間、室温で撹拌した後、水（１５０ｋｇ）を５〜１５℃で滴下した。この後、ｐＨが７になるまで１Ｎ ＨＣｌ溶液を添加した。得られた層を分離し、水性部分を２−メチルテトラヒドロフラン（１０６ｋｇ）で抽出した。合わせた有機部分を飽和ブライン（２×１５０ｋｇ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、６０〜９０Ｌに濃縮した。

得られた粗製物を２−メチルテトラヒドロフラン（３８１ｋｇ）に溶解し、ＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの溶液（６．６ｋｇのＴＨＦ中、８０５ｇ）を投入した。室温、窒素下で１時間撹拌した後、さらなるＴＨＦ中カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．０ｋｇのＴＨＦ中、３２９ｋｇ）を添加し、１時間撹拌した。解析的分析は、２−（メチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが主位置異性体であることを示す。そのため、その後、飽和ブライン（１５４ｋｇ）を添加した。短時間の撹拌後、層を分離し、有機部分を飽和ブライン（２×１５５ｋｇ）で洗浄した。その後、合わせた水性廃棄物層を２−メチルテトラヒドロフラン（１０３ｋｇ）で抽出した。合わせた有機部分を活性炭（８．７５ｋｇ）で処理し、濾過し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。その後、これを濾過し、６０〜９０Ｌに濃縮した。その後、このスラリーを４０〜５０℃で加熱して固形物を溶解し、ｎ−ヘプタン（３４ｋｇ）を添加した。２〜４時間、室温に冷却した後、ｎ−ヘプタン（１５６ｋｇ）を添加し、その後、そのスラリーを２〜４時間、０〜５℃で熟成させた。スラリーを濾過し、ケークをｎ−ヘプタンで洗浄した。固形物を真空下４５〜５５℃で乾燥させて、２−（メチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。

工程Ｅ：１−（メチルスルホニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体１、工程Ｄに記載したものと同じ方法に従ってこの化合物を製造した。

段階Ｆ：ベンゼンスルホン酸２−（メチルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−イウム
酢酸イソプロピル（２８９ｋｇ）中の２−（メチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２．１ｋｇ、１１１ｍｏｌ）の溶液にベンゼンスルホン酸（３５．３５ｋｇ、２２３ｍｏｌ）を添加した。その反応系を３日間、室温で撹拌し、その後、０〜１０℃に冷却し、さらに１時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、ケークを酢酸イソプロピルで洗浄した。固形物を一晩、真空下、室温で乾燥させて、ベンゼンスルホン酸２−（メチルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−イウムを得た。

（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（メチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン

工程Ａ：｛（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（メチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
容器にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５２０．６ｋｇ）、ベンゼンスルホン酸２−（メチルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−イウム（中間体２、３０．０ｋｇ、８６．８ｍｏｌ）および［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１、３１．２ｋｇ、９５．３ｍｏｌ）を投入した。室温で溶解した後、その溶液を０〜１０℃に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２４ｋｇ、１１３ｍｏｌ）を４等分して４０分ごとに添加した。その後、その反応系を室温に温め、さらに５時間撹拌した。その後、その溶液を５〜１５℃に冷却し、水（６７２ｋｇ）を１〜２時間にわたって添加した。得られたスラリーを濾過し、ケークをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドで、水で２回、そしてその後、ｎ−ヘプタンで順次洗浄した。固形物を真空下、４０〜６０℃で乾燥させて、｛（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（メチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。

工程Ｂ：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（メチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン
ベンゼンスルホン酸（３２．９５ｋｇ、２７１ｍｏｌ）を窒素下でジクロロメタン（１０２０ｋｇ）に溶解した。その後、溶液ＫＦが０．２％になるように８８０ｇの水を添加した。次に、｛（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（メチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８．４ｋｇ、１００ｍｏｌ）を３等分で３０分にわたって添加した。その後、反応系を一晩、室温で熟成させた。次に、水（７３３ｋｇ）を１時間にわたって添加し、その反応系を１時間、急速撹拌した。その後、層を分離し、得られた有機層を廃棄した。水性層にジクロロメタン（５１０ｋｇ）、続いてトリエチルアミン（２２．４ｋｇ、５９２ｍｏｌ）を投入した。撹拌後、層を分離し、水性部分をジクロロメタン（５１０ｋｇ）で抽出した。合わせた有機部分を７％ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×４１０ｋｇ）およびブライン（３８６ｋｇ）で洗浄した。その後、有機部分をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、活性炭（６．２ｋｇのＣ−９４１）で処理した。炭素を濾過して除去し、濾液を真空下で１５４〜１９３Ｌに濃縮した。その後、この溶液を３０〜３５℃に温めて固形分を溶解した（固形分を溶解するために追加のジクロロメタンを添加してもよい）。次に、酢酸イソプロピル（３３８ｋｇ）を添加し、その溶液を室温で１．５時間撹拌した。その後、ｎ−ヘプタン（１５９ｋｇ）をその容器に１滴ずつ投入し、３時間撹拌した。その後、そのスラリーを濾過し、ケークをｎ−ヘプタンで洗浄した。その後、この湿潤ケークを、再び前のようにジクロロメタンに溶解して酢酸イソプロピルおよびｎ−ヘプタンを添加することによって再結晶させ、濾過し、ｎ−ヘプタンで洗浄した。固形物を真空下、４０〜５０℃で一晩乾燥させて、結晶質（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（メチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンを得、それを冷たい２：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄して表題化合物をオフホワイトの固体として得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：１．７１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．５６−２．６１（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．８８−３．９４（ｍ，４Ｈ），４．３０−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．１４−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３９９．０４［Ｍ＋１］。

形Ｉ
酢酸エチル中の化合物Ｉの非晶質遊離塩基の直接結晶化によって、形Ｉを生成した。ＸＲＰＤ、ｓｓＮＭＲ、ＤＳＣ、ＴＧＡおよびＩＲについての特徴付け結果を以下に示す。

形ＩＩ
酢酸イソプロピルおよびヘプタン １：１中、室温での形Ｉの再結晶によって、結晶形ＩＩを生成した。ＸＲＰＤ、ｓｓＮＭＲ、ＤＳＣ、ＴＧＡおよびＩＲを用いて形ＩＩを特徴付けた。形ＩＩの形Ｉへの転化は、ＤＣＭ−ヘプタン ２５℃ ２日にわたって、ＩＰＡｃ ２５℃ １７時間、ＩＰＡｃ ６０℃１日、Ｈ_２Ｏ ６０℃ ２週間にわたって、３日、ＮＭＰ−水 １−１ ３５℃ ３日にわたってのものを含む５０−５０種結晶でのすべての転移実験において、遅いが観察される。形Ｉと形ＩＩとの関係は互変性であり、１３℃より上で最も安定な相として形Ｉを有する。

形ＩＩＩ
ＭｅＯＨに形Ｉを溶解し、溶媒を蒸発させ、続いて１４０℃に加熱し、そして１０分間等温加熱することによって、形ＩＩＩを生成した。この相は、形Ｉおよび形ＩＩに対して準安定性であり、その特徴付けは、利用できるサンプルの量に限定される。形ＩＩＩをＸＲＰＤおよびＤＳＣによって分析した。

形ＩＶ
１：１ ＴＨＦ−水に形Ｉを溶解し、溶媒を蒸発させることによって、形ＩＶを生成した。無水形ＩＶは、形ＩおよびＩＩに対して準安定性であり、したがって、特徴付けは、利用できるサンプルの量に限定される。ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡを用いて形ＩＶを分析した。

Ｘ線粉末回折
Ｘ線粉末回折研究を広範に用いて分子構造、結晶化度（ｃｒｙｓｔａｌｉｎｉｔｙ）、および多形を特徴付けた。ＰＷ３０４０／６０コンソールを備えたＰｈｉｌｉｐｓ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ Ｘ線回折システムで化合物Ｉの結晶形の固相についてのＸ線粉末回折パターンを生成した。ＰＷ３３７３／００セラミックＣｕ ＬＥＦ Ｘ線管Ｋα線を放射線源として使用した。２８．４４３度の２θ値を有するケイ素（内部標準）により回折ピーク位置を関係付けた。これらの実験を周囲条件で分析した。

本明細書に記載する結晶形は、上記Ｘ線粉末回折およびＤＳＣ物理学的特性を有するその形の少なくとも約５％の相純度（ｐｈａｓｅ ｐｕｒｉｔｙ）を有する。１つの実施形態において、前記相純度は、上記固体物理学的特性を有するその形の少なくとも約１０％である。第２の実施形態において、前記相純度は、上記固体物理学的特性を有するその形の少なくとも約２５％である。第３の実施形態において、前記相純度は、上記固体物理学的特性を有するその形の少なくとも約５０％である。第４の実施形態において、前記相純度は、上記固体物理学的特性を有するその形の少なくとも約７５％である。第５の実施形態において、前記相純度は、上記固体物理学的特性を有するその形の少なくとも約９０％である。第６の実施形態において、本発明の結晶形は、上記固体物理学的特性を有する実質的に純相形である。用語「相純度」は、本願に記載する固体物理学的方法によって判定したときの特定の結晶形に対する特定の形の固体状態純度を意味する。

図１は、表１に収載する選択ｄ−間隔を有する化合物Ｉの形ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。

結晶質（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（メチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン（形Ｉ）は、１０．３±０．１ ２θ、１２．７±０．１ ２θ、１４．６±０．１ ２θ、１６．１±０．１ ２θ、１７．８±０．１ ２θ、１９．２±０．１ ２θ、２２．２±０．１ ２θ、２４．１±０．１ ２θおよび２６．９±０．１ ２θからなる群より選択される少なくとも４つのピークをその粉末Ｘ線回折パターンに有することを特徴とする。結晶形１をその粉末Ｘ線回折パターンにおける次の４ピークによって特徴付けることができる：１７．８±０．１ ２θ、１９．２±０．１ ２θ、２２．２±０．１ ２θおよび２４．１±０．１ ２θ。結晶形１を図３のその粉末Ｘ線回折パターンにおける次の４つのピークによって特徴付けることができる。

図６は、表２に収載する選択ｄ−間隔を有する化合物Ｉの形ＩＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。

結晶質（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（メチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン（形ＩＩ）は、７．５±０．１ ２θ、１５．０±０．１ ２θ、１６．２±０．１ ２θ、２０．９±０．１ ２θ、２２．０±０．１ ２θ、２７．０±０．１ ２θ、２７．６±０．１ ２θ、３３．３±０．１ ２θからなる群より選択される少なくとも４つのピークをその粉末Ｘ線回折パターンに有することを特徴とする。結晶形ＩＩをその粉末Ｘ線回折パターンにおける次の４ピークによって特徴付けることができる：２０．９±０．１ ２θ、２２．０±０．１ ２θ、２７．０±０．１ ２θおよび２７．６±０．１ ２θ。結晶形ＩＩを図６のＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。

図１１は、表３に収載する選択ｄ−間隔を有する化合物Ｉの形ＩＩＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。

結晶質（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（メチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン（形ＩＩＩ）は、１４．５±０．１ ２θ、１５．９±０．１ ２θ、１７．３±０．１ ２θ、１８．７±０．１ ２θ、１９．５±０．１ ２θ、１９．５±０．１ ２θ、２１．２±０．１ ２θ、２２．０±０．１ ２θおよび２３．２±０．１ ２θからなる群より選択される少なくとも４つのピークをその粉末Ｘ線回折パターンに有することを特徴とする。結晶形ＩＩＩをその粉末Ｘ線回折パターンにおける次の４ピークによって特徴付けることができる：１９．５±０．１ ２θ、２１．２±０．１ ２θ、２２．０±０．１ ２θおよび２３．２±０．１ ２θ。結晶形ＩＩＩを図１１のＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。

図１４は、表４に収載する選択ｄ−間隔を有する化合物Ｉの形ＩＶのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。

結晶質（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（メチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン（形ＩＶ）は、８．１±０．１ ２θ、１０．６±０．１ ２θ、１６．０±０．１ ２θ、１６．９±０．１ ２θ、１９．５±０．１ ２θ、２１．３±０．１ ２θ、２３．３±０．１ ２θおよび２５．４±０．１ ２θからなる群より選択される少なくとも４つのピークをその粉末Ｘ線回折パターンに有することを特徴とする。結晶形ＩＶをその粉末Ｘ線回折パターンにおける次の４つのピークによって特徴付けることができる：１６．９±０．１ ２θ、１９．５±０．１ ２θ、２１．３±０．１ ２θおよび２３．３±０．１ ２θ。結晶形ＩＶを図１４のＸ線粉末回折パターンによって特徴付けることができる。

ｓｓＮＭＲスペクトル
Ｂｕｃｋｅｒ ４ｍｍ Ｈ／Ｆ／Ｘ ＢＢ二重共鳴ＣＰＭＡＳプローブを用いてＢｕｒｋｅｒ ＡＶ４００ＮＭＲ分光光度計で固体炭素−１３核磁気共鳴スペクトルを記録した。１０ｋＨｚでのプロトン／炭素−１３可変振幅交差分極（ＶＡＣＰ）を利用して３ミリ秒の接触時間でスペクトルを収集した。データ収集に用いた他の実験パラメータは、１００ｋＨｚのプロトン９０度パルス、１００ｋＨｚでのＳＰＩＮＡＬ６４デカップリング、５秒のパルス遅延、および１０２４スキャンについてのシグナル平均化であった。マジック角回転（ＭＡＳ）速度を１０ｋＨｚに設定した。フーリエ変換前に１０Ｈｚのローレンツ型スペクトル線広がりをスペクトルに適用した。グリシンのカルボニル炭素（１７６．７０ｐｐｍ）を二次基準として用いてＴＭＳスケールで化学シフトを報告する。

結晶形Ｉを図４の核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルによってさらに特徴付けることができる。図４は、表５に収載する選択ピークを有する化合物Ｉの結晶形ＩのｓｓＮＭＲスペクトルである。

結晶形ＩＩを図９の核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルによってさらに特徴付けることができる。図９は、表６に収載する選択ピークを有する化合物Ｉの結晶形ＩＩのｓｓＮＭＲスペクトルである。

ＩＲスペクトル
減衰全反射（ＡＴＲ）を用いて赤外スペクトルを得た。サンプルをＡＴＲ−ＦＴＩＲサンプリング装置に直接配置し、Ｎｉｃｏｌｅｔ Ｎｅｘｕｓ ６７０ ＦＴＩＲ分光光度計を使用して赤外スペクトルを記録した。

図５は、化合物Ｉの形ＩのＩＲスペクトルである。結晶形Ｉを図５のＩＲスペクトルによってさらに特徴付けることができる。

図１０は、化合物Ｉの形ＩＩのＩＲスペクトルである。結晶形ＩＩを図１０のＩＲスペクトルによってさらに特徴付けることができる。

上記で説明したＸ線粉末回折パターンに加えて、本発明の化合物Ｉの結晶形をそれらの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線およびそれらの熱重量分析（ＴＧＡ）曲線によってさらに特徴付けた。

ＤＳＣ
ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＤＳＣ ２９１０またはＤＳＣ２０００を使用して示差走査熱量測定データを収集した。２ｍｇと６ｍｇの間のサンプルをパンに量り入れ、蓋をした。その後、このパンに蓋をし、熱量計セルのサンプル位置に配置した。空のパンを参照位置に配置する。その熱量計セルを閉じ、窒素流をそのセルに通す。１０℃／分の加熱速度でおおよそ２５０度の温度にサンプルを加熱するように加熱プログラムを設定する。Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ２０００ Ｖｅｒｓｉｏｎ ３．９Ａを使用してデータを分析する。熱事象を、その熱事象が観察される温度範囲より上であるベースライン温度点と下であるベースライン温度点との間で積分した。報告されるデータは、開始温度、ピーク温度およびエンタルピーである。

結晶形Ｉを図３の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によってさらに特徴付けることができる。結晶形ＩＩを図８の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によってさらに特徴付けることができる。結晶形ＩＩＩを図１３の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によってさらに特徴付けることができる。結晶形ＩＶを図１６の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によってさらに特徴付けることができる。

ＴＧＡ
Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ｍｏｄｅｌ ＴＧＡ ７を使用して熱重量データを収集した。窒素流のもとでおおよそ２５０度の最高温度への１０℃／分の加熱速度を用いて実験を行った。天秤から自動的に風袋を引いた後、５から２０ｍｇのサンプルを白金パンに添加し、加熱炉を上昇させ、加熱プログラムを開始した。重量／温度データは、この計器によって自動的に収集される。計器ソフトウェアの中のＤｅｌｔａ Ｙ機能を選択し、重量損失を計算すべき温度を選ぶことによって、結果の分析を行った。分解／蒸発の開始までの重量損失が報告される。結晶形Ｉを図２の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線によってさらに特徴付けることができる。結晶形ＩＩを図７の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線によってさらに特徴付けることができる。結晶形ＩＩＩを図１２の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線によってさらに特徴付けることができる。結晶形ＩＶを図１５の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線によってさらに特徴付けることができる。

上記で説明した方法に従ってＤＳＣおよびＴＧＡにより形Ｉの代表サンプルを分析した。形Ｉは、Ｔｏｎｓｅｔ＝１７３．４８℃、Ｔｐｅａｋ＝１７５．３２℃およびΔＨ＝８２．２８Ｊ／ｇを有する１つの吸熱（形Ｉの融解をホットステージ顕微鏡法によって確認）を表示した（図３）。熱重量分析は、室温と形Ｉの融点の間での有意な質量損失を示した（図２）。

上記で説明した方法に従ってＤＳＣ（図８）およびＴＧＡ（図７）により形ＩＩの代表サンプルを分析した。ＤＳＣ曲線の第１の吸熱は、Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}＝１４４．７５℃、Ｔ_ｐｅａｋ＝１４７．５９℃およびΔＨ＝２３．４１Ｊ／ｇを有する形ＩＩの融解と関連付けられる（図１１）。第１の吸熱に続いて、≒１５０℃で形Ｉを生成する結晶化事象が生じ、最終的に、Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}＝１７０．１８℃、Ｔ_ｐｅａｋ＝１７２．９５℃およびΔＨ＝５７．４５Ｊ／ｇを有する形Ｉの融解が生ずる。ＴＧ分析は、室温と形Ｉの融解の間での最小重量損失（捕捉溶媒）を示す。

形ＩＩＩのＤＳＣ（図１３）は、Ｔｏｎｓｅｔ＝１６４．３０℃、Ｔｐｅａｋ＝１６９．３８℃およびΔＨ＝２３．４１Ｊ／ｇを有する形ＩＩＩの融解と関連付けられる１つの吸熱を表示する。熱重量分析（図１２）は、初期材料中の≒１％重量／重量の残留溶媒を示し、それを１４０℃で加熱して１０分間保持することによって除去した。

形ＩＶのＤＳＣ（図１６）は、Ｔｏｎｓｅｔ＝１７１．２５℃、Ｔｐｅａｋ＝１７２．３０℃およびΔＨ＝８４．６４Ｊ／ｇを有する形ＩＶの融解と関連付けられる１つの吸熱を表示する。ＴＧＡを用いると融解までに１重量％未満の損失が認められる（図１５）。

Claims (20)

1. 化合物Ｉの結晶質（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（メチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン。
   

   
2. １０．３±０．１ ２θ、１２．７±０．１ ２θ、１４．６±０．１ ２θ、１６．１±０．１ ２θ、１７．８±０．１ ２θ、１９．２±０．１ ２θ、２２．２±０．１ ２θ、２４．１±０．１ ２θおよび２６．９±０．１ ２θからなる群より選択される少なくとも４つのピークを、請求項１に記載の結晶質の粉末Ｘ線回折パターンに有することを特徴とする、請求項１に記載の結晶質（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（メチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン（形Ｉ）。
3. 粉末Ｘ線回折パターンにおける次の４ピーク：１７．８±０．１ ２θ、１９．２±０．１ ２θ、２２．２±０．１ ２θおよび２４．１±０．１ ２θを特徴とする、請求項２に記載の結晶形。
4. 図３の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線をさらに特徴とする、または図２の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線をさらに特徴とする、請求項２〜３のいずれか一項に記載の結晶形。
5. 図４の核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルをさらに特徴とする、または図５のＩＲスペクトルをさらに特徴とする、請求項２〜４のいずれか一項に記載の結晶形。
6. ７．５±０．１ ２θ、１５．０±０．１ ２θ、１６．２±０．１ ２θ、２０．９±０．１ ２θ、２２．０±０．１ ２θ、２７．０±０．１ ２θ、２７．６±０．１ ２θ、３３．３±０．１ ２θからなる群より選択される少なくとも４つのピークを、粉末Ｘ線回折パターンに有することを特徴とする、請求項１に記載の結晶質（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（メチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン（形ＩＩ）。
7. 粉末Ｘ線回折パターンにおける次の４ピーク：２０．９±０．１ ２θ、２２．０±０．１ ２θ、２７．０±０．１ ２θおよび２７．６±０．１ ２θを特徴とする、請求項６に記載の結晶形。
8. 図８の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線をさらに特徴とする、または図７の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線をさらに特徴とする、請求項６〜７のいずれか一項に記載の結晶形。
9. 図９の核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルをさらに特徴とする、または図１０のＩＲスペクトルをさらに特徴とする、請求項６〜８のいずれか一項に記載の結晶形。
10. １４．５±０．１ ２θ、１５．９±０．１ ２θ、１７．３±０．１ ２θ、１８．７±０．１ ２θ、１９．５±０．１ ２θ、１９．５±０．１ ２θ、２１．２±０．１ ２θ、２２．０±０．１ ２θおよび２３．２±０．１ ２θからなる群より選択される少なくとも４つのピークを粉末Ｘ線回折パターンに有することを特徴とする、請求項１に記載の結晶質（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（メチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン（形ＩＩＩ）。
11. 粉末Ｘ線回折パターンにおける次の４ピーク：１９．５±０．１ ２θ、２１．２±０．１ ２θ、２２．０±０．１ ２θおよび２３．２±０．１ ２θを特徴とする、請求項１０に記載の結晶形。
12. 図１３の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線をさらに特徴とする、または図１２の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線をさらに特徴とする、請求項１０〜１１のいずれか一項に記載の結晶形。
13. ８．１±０．１ ２θ、１０．６±０．１ ２θ、１６．０±０．１ ２θ、１６．９±０．１ ２θ、１９．５±０．１ ２θ、２１．３±０．１ ２θ、２３．３±０．１ ２θおよび２５．４±０．１ ２θからなる群より選択される少なくとも４つのピークを、粉末Ｘ線回折パターンに有することを特徴とする、請求項１に記載の結晶質（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（メチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン（形ＩＶ）。
14. 粉末Ｘ線回折パターンにおける次の４ピーク：１６．９±０．１ ２θ、１９．５±０．１ ２θ、２１．３±０．１ ２θおよび２３．３±０．１ ２θを特徴とする、請求項１３に記載の結晶形。
15. 図１６の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線をさらに特徴とする、または図１５の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線をさらに特徴とする、請求項１３〜１４のいずれか一項に記載の結晶形。
16. ２型糖尿病を処置する方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項１に記載の結晶形を投与することを含む方法。
17. 哺乳動物における２型糖尿病の処置に使用するための医薬品の製造における、請求項１に記載の結晶形の活性成分としての使用。
18. 請求項１〜１５のいずれか一項に記載の結晶質（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（メチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンを含む原薬と薬理学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物。
19. 少なくとも５０重量％の前記結晶形が前記原薬中に存在する、請求項１８に記載の医薬組成物。
20. 少なくとも５重量％の前記結晶形が前記原薬中に存在する、請求項１８に記載の医薬組成物。

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