CN107793389B - 手性四氢吡喃衍生物及其制备与用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种式22所示的化合物，其中，R选自被卤素、C1‑C3烷基、C2‑C3链烯基中的一种或多种所取代的五到六元芳基、含1‑2个硫原子的五到六元杂芳基、被C1‑C3烷硫基取代的C1‑C3烷基或含1‑2个硫原子的5‑6元环烷基。本发明还公开了其制备方法及用途。其可实现多种新型四氢吡喃手性衍生物的合成，不涉及贵金属催化剂等原料，降低成本。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及四氢吡喃手性衍生物、其合成方法及其中间体。
技术背景
四氢吡喃手性衍生物常具有多种生物活性，例如化合物1是一种DPPIV抑制剂，可用于糖尿病治疗。发展四氢吡喃手性衍生物的新合成方法，例如化合物1，对相关的生物研究和药物开发具有较高价值。
已有多篇文献【1)Arroyo,I.；Krueger,D.；Chen,P.；Moment,A.；Biftu,T.；Sheen,F.；Zhang,Y.WO2013003249A1.2)Biftu,T.；Chen,P.；Cox,J.M.；Weber,A.E.US20100120863A1.3)Biftu,T.；Sinha-Roy,R.；Chen,P.；Qian,X.；Feng,D.；Kuethe,J.T.；Scapin,G.；Gao,Y.D.；Yan,Y.；Krueger,D.；Bak,A.；Eiermann,G.；He,J.；Cox,J.；Hicks,J.；Lyons,K.；He,H.；Salituro,G.；Tong,S.；Patel,S.；Doss,G.；Petrov,A.；Wu,J.；Xu,S.S.；Sewall,C.；Zhang,X.；Zhang,B.；Thornberry,N.A.；Weber,A.E.J.Med.Chem.2014,57,3205-3212.4)Zacuto,M.J.；Dunn,R.F.；Moment,A.J.；Janey,J.M.；Lieberman,D.；Sheen,F.；Bremeyer,N.；Scott,J.；Kuethe,J.T.；Tan,L.；Chen,Q.WO2013003250A1.】描述了化合物1的合成方法。其中一种代表性的方法是由亚胺2和炔丙醇衍生物3出发，经钌催化的不对称还原得中间体6，再经钌或铑催化的环合反应等得到中间体7，最后通过羟基化和氧化反应得羰基化合物9，再由羰基化合物9和杂环衍生物10出发，经还原胺化得中间体11，最后脱Boc得到化合物1。反应路线如下：
该方法使用多种贵金属催化剂以及昂贵的手性配体，存在路线改进的空间。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可合成新型四氢吡喃手性衍生物的路线，也可用于制备化合物1。
本发明通过以下技术方案实现：
根据Fleet等报道的合成方法【Jones,N.A.；Jenkinson,S.F.；Soengas,R.；Fanefjord,M.；Wormald,M.R.；Dwek,R.A.；Kiran,G.P.；Devendar,R.；Takata,G.；Morimoto,K.；Izumori,K.；Fleet,G.W.J.Tetrahedron:Asymmetry 2007,18,774-786.】，从廉价的D-阿拉伯糖出发，可合成具有多种保护基的内酯12。结合多篇糖化学方法研究报道【1)Bessières,B.；Morin,C.The Journal of Organic Chemistry 2003,68,4100-4103.2)Jiang,S.；Rycroft,A.D.；Singh,G.；Wang,X.-Z.；Wu,Y.-L.Tetrahedron Letters 1998,39,3809-3812.3)Nicolaou,K.C.；Ohshima,T.；Hosokawa,S.；Van Delft,F.L.；Vourloumis,D.；Xu,J.Y.；Pfefferkorn,J.；Kim,S.J.Am.Chem.Soc.1998,120,8674-8680.】，内酯12的PG1是三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或对甲氧基苄基等，PG2是苄叉基、对甲基苄叉基或丙叉基等。
申请人从内酯12出发，通过多步反应，合成了多种多手性取代四氢吡喃衍生物，其中涉及一个重要中间体，即式22所示的化合物，
R选自被卤素(例如，F、Cl、Br等)、C1-C3烷基、C2-C3链烯基中的一种或多种所取代的五到六元芳基、含1-2个硫原子的五到六元杂芳基、被C1-C3烷硫基取代的C1-C3烷基、或含1-2个硫原子的5-6元环烷基，优选为
最优选的，R为
本发明还提供了所述式22所示化合物的制备方法，其包括如下步骤：化合物20b与还原剂发生2,3-环氧开环反应，生成化合物22；
其中，所述还原剂选自卤化物还原剂或氢化物还原剂；
所述氢化物还原剂选自氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠；所述卤化物还原剂选自碘化钠、碘化钾、碘化锂或四丁基碘化铵；
当还原剂为卤化物还原剂时，所述2,3-环氧开环反应需要在反应促进剂存在下进行，所述反应促进剂选自醋酸、甲酸、丙酸、或三氟乙酸；醋酸钠、甲酸钠、丙酸钠、或三氟乙酸钠。
所述2,3-环氧开环反应在溶剂中进行，所述溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、TBME、DMF、水和THF中的一种或多种溶剂的混合物。
所述化合物20b可以由如下步骤制备：
(a)内酯12与金属盐13发生亲核加成反应，生成化合物14；
(b)化合物14与含有氢化硅结构的还原剂发生立体选择性还原反应，生成化合物15；
(c)化合物15发生2-O脱保护反应，生成化合物16；
(d)化合物16与酰化剂发生酰化反应，生成化合物17；
(e)化合物17发生3,4-O脱保护反应，脱除PG2保护基，生成化合物18；
(f)化合物18发生环氧化反应，生成化合物19；
(g)化合物19发生氧化反应，生成化合物20b；
其中，
R的定义同前；
M为Mg或Li；
PG1选自三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、对甲氧基苄基或苄基；
PG2选自苄叉基、对甲基苄叉基或丙叉基；
LG选自对甲基苯磺酰基、甲磺酰基、苯磺酰基、咪唑磺酰基或三氟甲磺酰基。
其中，
步骤(a)中，
所述亲核加成反应在溶剂存在下进行；
所述溶剂可以是醚类、甲苯、己烷和二氯甲烷中的一种或多种的混合溶剂；所述醚类选自乙醚、TBME、异丙醚、2-甲基THF和THF中的一种或多种；所述溶剂优选为乙醚。
优选的，所述亲核试剂在和路易斯酸催化剂存在下进行，所述路易斯酸催化剂选自CuI、三氟甲磺酸亚铜(CuOTf)、CuCN、LiCl、CuBr、CuBr二甲硫醚配合物、三氟化硼乙醚或TMSCl等。
所述亲核加成反应的温度在-100摄氏度到-10摄氏度之间，反应时间为0.5小时至12小时。
步骤(b)中，
所述含有氢化硅结构的还原剂选自三乙基硅烷或聚甲基氢硅氧烷等；
所述立体选择性还原性反应在路易斯酸催化剂的存在下进行，所述路易斯酸催化剂选自三氟化硼乙醚或三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)等；
所述立体选择性还原性反应在有机溶剂中进行，有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、TBME和THF中的一种或多种溶剂的混合物；
所述立体选择性还原性反应的温度在-80摄氏度到+20摄氏度之间，反应时间为0.5小时至12小时；
步骤(c)中，
所述2-O脱保护反应在含氟试剂或氧化剂存在下进行；所述含氟试剂选自四丁基氟化铵三水合物(TBAF)、KHF2或KF等；所述氧化剂选自二氯二氰基苯醌(DDQ)等；
所述2-O脱保护反应的反应温度在-20摄氏度到+70摄氏度之间，反应时间为0.5小时至24小时。
步骤(d)中，
所述酰化剂选自对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、苯磺酰氯或三氟甲磺酸酐等；
所述酰化反应在缚酸剂存在下进行，所述缚酸剂选自三乙胺、DIPEA(N，N-二异丙基乙胺)或DBU(二氮杂二环，CAS：6674-22-2)等；
所述酰化反应在溶剂中进行，所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、TBME、DMF和THF中的一种或多种溶剂的混合物；
所述酰化反应的温度在-100摄氏度到+100摄氏度之间，反应时间为1小时至24小时。
步骤(e)中，
所述3,4-O脱保护反应在对PG2保护基敏感的酸性物质存在下进行，所述对PG2保护基敏感的酸性物质选自对甲苯磺酸、樟脑磺酸、盐酸、醋酸、硫酸或三氟乙酸等，反应温度在-20摄氏度到+100摄氏度之间，反应时间为1小时至24小时。
步骤(f)中，
所述环氧化反应在碱存在下进行，所述碱选自甲醇钠、乙醇钠或氢氧化钠等；
所述环氧化反在溶剂中进行，所述溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、叔丁基甲基醚(TBME)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、水和四氢呋喃(THF)中的一种或多种溶剂的混合物；
反应温度在-20摄氏度到+100摄氏度之间，反应时间为1小时至24小时。
步骤(g)中，
所述氧化反应为基于二甲基亚砜的氧化反应、Dess-Martin氧化反应、PCC氧化反应或TEMPO催化的氧化反应。
当所述氧化反应是基于二甲基亚砜的氧化反应时，所述氧化反应以DMSO和活化剂为氧化剂，在有机碱的存在下，于卤代烃溶剂中，在-78摄氏度至+50摄氏度范围中进行，反应时间为0.5小时至12小时。所述卤代烃溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、以及氯仿；所述活化剂选自草酰氯、吡啶-三氧化硫配合物、N-氯代丁二酰亚胺、醋酐、三氟乙酸酐等；所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、DBU等。
当所述氧化反应是Dess-Martin氧化反应时，所述氧化反应以Dess-Martin试剂为氧化剂，于卤代烃或醚类溶剂中，在-20摄氏度至+50摄氏度范围中进行，反应时间为0.5小时至12小时。所述卤代烃溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、以及氯仿；所述醚类烃溶剂选自THF、乙醚、叔丁基甲基醚等。
当所述氧化反应是PCC氧化时，所述氧化反应以三氧化铬吡啶盐酸盐为氧化剂，于卤代烃溶剂中，在-78摄氏度至+50摄氏度范围中进行，反应时间为0.5小时至12小时。所述卤代烃溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、以及氯仿。
当所述氧化反应是TEMPO催化的氧化反应时，所述氧化反应以次氯酸钙、次氯酸钠、或三氯异氰尿酸为氧化剂，以四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)为催化剂于卤代烃溶剂中，在-78摄氏度至+50摄氏度范围中进行，反应时间为0.5小时至12小时。所述卤代烃溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、以及氯仿。
其中，化合物19还可以发生取代反应生产化合物20a：
化合物19发生取代反应，生成化合物20a；
所述取代反应在O-硅烷化或烷基化试剂存在下进行，所述O-硅烷化或烷基化试剂选自叔丁基二甲基氯化硅(TBSCl)、叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPSCl)、苄基氯(BnCl)或对甲氧基苯甲基氯(PMBCl)；
所述取代反应在碱存在下进行，所述碱选自咪唑、三乙胺、DIPEA、钠氢、甲醇钠、乙醇钠或氢氧化钠等。
所述取代反应在非质子溶剂中进行，所述非质子溶剂选自二氯甲烷、乙二醇二甲醚、TBME、DMF、2-MeTHF和THF中的一种或多种溶剂的混合物。
所述取代反应的反应温度在-20摄氏度到+100摄氏度之间，反应时间为1小时至24小时。
其中，化合物19还可以发生2,3‐环氧开环反应生产化合物21a：
化合物19与还原剂发生2,3‐环氧开环反应，生成化合物21a；
所述还原剂选自锂铝氢、三叔丁氧基锂铝氢、Red-Al或DIBAL-H等；
所述2,3-环氧开环反应在非质子溶剂中进行，所述非质子溶剂选自二氯甲烷、乙二醇二甲醚、TBME、DMF、2-MeTHF和THF中的一种或多种溶剂的混合物；
所述2,3-环氧开环反应的温度在-78摄氏度到+100摄氏度之间，反应时间为1小时至24小时。
其中，化合物20a还可以发生2,3-环氧开环反应生产化合物21b：
化合物20a与还原剂发生2,3‐环氧开环反应，生成化合物21b；
所述还原剂选自锂铝氢、三叔丁氧基锂铝氢、Red-Al或DIBAL-H等；
所述2,3-环氧开环反应在非质子溶剂中进行，所述非质子溶剂选自二氯甲烷、乙二醇二甲醚、TBME、DMF、2-MeTHF和THF中的一种或多种溶剂的混合物；
所述2,3-环氧开环反应的温度在-78摄氏度到+100摄氏度之间，反应时间为1小时至24小时。
本发明还提供了所述的式22所示化合物的用途，可用于制备化合物23a、23b或23c，反应式如下：
(a)式22所示化合物与X-H和Y-H发生缩合反应，生成化合物23a；或
(b)式22所示化合物与
发生缩合反应，生成化合物23b；或
(c)式22所示化合物发生烯烃化反应，生成化合物23c；
其中，
X、Y各自独立地选自乙硫基、甲硫基、乙氧基或甲氧基；
A、B各自独立地为硫或氧；
n为1、2或3。
其中，
步骤(a)中，
所述缩合反应在醇类亲核试剂或硫醇类亲核试剂存在下进行；所述醇类亲核试剂选自甲醇，或乙醇等；所述硫醇类亲核试剂选自甲硫醇，或乙硫醇等。
所述缩合反应在质子酸催化剂或路易斯酸催化剂存在下进行，所述质子酸催化剂选自对甲苯磺酸，樟脑磺酸，盐酸，醋酸，硫酸，或三氟乙酸等；所述路易斯酸催化剂选自三氟化硼乙醚，TMSCl，TMSOTf，三氯化铝等。
所述缩合反应在溶剂中进行，所述溶剂选自乙醚、TMBE、异丙醚、THF、2-甲基THF、二氯甲烷、甲苯和正己烷中的一种或多种溶剂的混合物。
所述缩合反应的温度在-10摄氏度到+100摄氏度之间，反应时间为1小时至24小时。
步骤(b)中，
所述缩合反应在醇类亲核试剂或硫醇类亲核试剂存在下进行；所述醇类亲核试剂选自甲醇，或乙醇等；所述硫醇类亲核试剂选自甲硫醇，或乙硫醇等。
所述缩合反应在质子酸催化剂或路易斯酸催化剂存在下进行，所述质子酸催化剂选自对甲苯磺酸，樟脑磺酸，盐酸，醋酸，硫酸，或三氟乙酸等；所述路易斯酸催化剂选自三氟化硼乙醚，TMSCl，TMSOTf，三氯化铝等。
所述缩合反应在溶剂中进行，所述溶剂选自乙醚、TMBE、异丙醚、THF、2-甲基THF、二氯甲烷、甲苯和正己烷中的一种或多种溶剂的混合物。
所述缩合反应的温度在-10摄氏度到+100摄氏度之间，反应时间为1小时至24小时。
步骤(c)中，
所述烯烃化反应为以Ph3P＝CH2为亚甲基供体的Wittig反应，或使用Petasis试剂的，或使用Tebbe试剂的烯烃化反应。
所述缩合反应的温度在-78摄氏度到+80摄氏度之间，反应时间为1小时至24小时。
化合物23a和化合物23b还可以进一步发生反应：
(a)化合物23a发生氧化反应，生成化合物24a；或
(b)化合物23b发生氧化反应，生成化合物24b；或
(c)化合物23a与酰化剂发生酰化反应，生成化合物26a；或
(d)化合物23b与酰化剂发生酰化反应，生成化合物26b。
其中，
步骤(a)或(b)中，
所述氧化反应为基于二甲基亚砜的氧化反应、Dess-Martin氧化反应、PCC氧化反应或TEMPO催化的氧化反应。
当所述氧化反应是基于二甲基亚砜的氧化反应时，所述氧化反应以DMSO和活化剂为氧化剂，在有机碱的存在下，于卤代烃溶剂中，在-78摄氏度至+50摄氏度范围中进行，反应时间为0.5小时至12小时。所述卤代烃溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、以及氯仿；所述活化剂选自草酰氯、吡啶-三氧化硫配合物、N-氯代丁二酰亚胺、醋酐、三氟乙酸酐等；所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、DBU等。
当所述氧化反应是Dess-Martin氧化反应时，所述氧化反应以Dess-Martin试剂为氧化剂，于卤代烃或醚类溶剂中，在-20摄氏度至+50摄氏度范围中进行，反应时间为0.5小时至12小时。所述卤代烃溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、以及氯仿；所述醚类烃溶剂选自THF，乙醚、叔丁基甲基醚等。
当所述氧化反应是PCC氧化时，所述氧化反应以三氧化铬吡啶盐酸盐为氧化剂，于卤代烃溶剂中，在-78摄氏度至+50摄氏度范围中进行，反应时间为0.5小时至12小时。所述卤代烃溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、以及氯仿。
当所述氧化反应是TEMPO催化的氧化反应时，所述氧化反应以次氯酸钙、次氯酸钠、或三氯异氰尿酸为氧化剂，以四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)为催化剂于卤代烃溶剂中，在-78摄氏度至+50摄氏度范围中进行，反应时间为0.5小时至12小时。所述卤代烃溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、以及氯仿。
步骤(c)或(d)中，
所述酰化剂为甲磺酰氯；
所述酰化反应在缚酸剂存在下进行，所述缚酸剂选自三乙胺、DIPEA或DBU等；
所述酰化反应在溶剂中进行，所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、TBME、DMF和THF中的一种或多种溶剂的混合物；
所述酰化反应的温度在-100摄氏度到+100摄氏度之间，反应时间为12小时至48小时。
所述化合物24a、化合物24b还可以进一步发生反应：
(a)化合物24a与还原剂及胺基供体发生还原胺化反应，生成化合物25a；或
(b)化合物24b与还原剂及胺基供体发生还原胺化反应，生成化合物25b；或
(c)化合物24b与还原剂及R1ONH2或其盐发生还原胺化反应，生成化合物25c；或
(d)化合物24a单保护胺PG3NH2或双保护胺PG3NHPG3发生还原胺化反应，生成化合物28a1或28a2；或
(e)化合物24b单保护胺PG3NH2或双保护胺PG3NHPG3发生还原胺化反应，生成化合物28b1或28b2。
其中，R1为THP-、TBS-、甲基或氢；PG3选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、邻苯二甲酰基或三氯乙酰基或邻硝基苯磺酰基。当PG3为邻苯二甲酰基时，则产物只会是28a1和28b1，不存在28a2和28b2；化合物28a1的结构为
化合物28b1的结构为
其中，
步骤(a)中，
所述还原剂选自氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠；
所述胺基供体为PG3NH2或PG3NH，例如BocNH2、PhthNH、CbzNH2、Boc2NH、NsNH2等；
所述还原胺化反应在酸催化剂存在下进行，所述酸催化剂选自三氟乙酸、盐酸、甲酸或乙酸；
所述还原胺化反应过程中控制反应液的pH在0到10之间；
所述还原胺化反应在溶剂中进行，所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、TBME、甲醇、乙醇、水和THF中的一种或多种溶剂的混合物。
所述还原胺化反应的温度在-20摄氏度到+100摄氏度之间，反应时间为1小时至24小时。
步骤(b)中，
所述还原剂选自氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠；
所述胺基供体为PG3NH2或PG3NH，例如BocNH2、PhthNH、CbzNH2、Boc2NH、NsNH2等；
所述还原胺化反应在酸催化剂存在下进行，所述酸催化剂选自三氟乙酸、盐酸、甲酸或乙酸；
所述还原胺化反应过程中控制反应液的pH在0到10之间；
所述还原胺化反应在溶剂中进行，所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、TBME、甲醇、乙醇、水和THF中的一种或多种溶剂的混合物。
所述还原胺化反应的温度在-20摄氏度到+100摄氏度之间，反应时间为1小时至24小时。
步骤(c)中，
所述还原剂选自氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠；
所述还原胺化反应在酸催化剂存在下进行，所述酸催化剂选自三氟乙酸、盐酸、甲酸或乙酸；
所述还原胺化反应过程中控制反应液的pH在0到10之间；
所述还原胺化反应在溶剂中进行，所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、TBME、甲醇、乙醇、水和THF中的一种或多种溶剂的混合物。
所述还原胺化反应的温度在-20摄氏度到+100摄氏度之间，反应时间为1小时至24小时。
步骤(d)中，
所述胺基供体为PG3NH2或PG3NH，例如BocNH2、PhthNH、CbzNH2、Boc2NH、NsNH2等；
所述还原胺化反应在还原剂存在下进行，所述还原剂选自氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠；
所述还原胺化反应在酸催化剂存在下进行，所述酸催化剂选自三氟乙酸、盐酸、甲酸、或乙酸；
所述还原胺化反应中控制反应液的pH在0到10之间；
所述还原胺化反应在溶剂中进行，所述溶剂选自括二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、TBME、甲醇、乙醇、水和THF中的一种或多种溶剂的混合物。
所述还原胺化反应的温度在-20摄氏度到+100摄氏度之间，反应时间为1小时至24小时。
步骤(e)中，
所述还原胺化反应在胺基供体存在下进行，所述胺基供体为PG3NH2或PG3NH，例如BocNH2、PhthNH、CbzNH2、Boc2NH、NsNH2等；
所述还原胺化反应在还原剂存在下进行，所述还原剂选自氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠；
所述还原胺化反应在酸催化剂存在下进行，所述酸催化剂选自三氟乙酸、盐酸、甲酸、或乙酸；
所述还原胺化反应中控制反应液的pH在0到10之间；
所述还原胺化反应在溶剂中进行，所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、TBME、甲醇、乙醇、水和THF中的一种或多种溶剂的混合物。
所述还原胺化反应的温度在-20摄氏度到+100摄氏度之间，反应时间为1小时至24小时。
其中，化合物25c可以发生反应生成化合物25b：
化合物25c发生还原反应，生成化合物25b。
所述还原反应在氢化物存在下进行，所述氢化物选自锂铝氢、硼氢化锂、三仲丁基硼氢化锂(L-selectride)、三异丁基硼氢化钾(K-selectride)、硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠等；
所述还原反应在溶剂中进行，所述溶剂选自水、二氯甲烷，三氯甲烷，乙腈，TBME，DMF和THF中的一种或多种溶剂的混合物；
所述还原反应的温度在-100摄氏度到+100摄氏度之间，反应时间为1小时至24小时。
化合物26a和化合物26b可以进一步发生反应：
(a)化合物26a与叠氮化试剂发生取代反应，生成化合物27a；或
(b)化合物26b与叠氮化试剂发生取代反应，生成化合物27b。
其中，
步骤(a)中，
所述叠氮化试剂为NaN3；
所述取代反应在溶剂中进行，所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、TBME、DMF和THF中的一种或多种溶剂的混合物；
所述还原反应的温度在-100摄氏度到+100摄氏度之间，反应时间为1小时至24小时。
化合物27a还可通过化合物23a与叠氮磷酸二苯酯的反应而获得。
步骤(b)中，
所述叠氮化试剂为NaN3；
所述取代反应在溶剂中进行，所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、TBME、DMF和THF中的一种或多种溶剂的混合物；
所述取代反应的温度在-100摄氏度到+100摄氏度之间，反应时间为1小时至24小时。
化合物27b还可通过化合物23b与叠氮磷酸二苯酯的反应而获得。
化合物27a和化合物25a可以进一步发生反应：
(a)化合物27a发生还原反应，生成化合物25a；或
(b)化合物27b发生还原反应，生成化合物25b。
其中，
步骤(a)中，
所述还原反应在膦试剂或氢化物存在下进行，所述膦试剂选自三苯基膦、三甲基磷或三正丁基膦；所述氢化物选自硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠等；
所述还原反应在溶剂中进行，所述溶剂选自水、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、TBME、DMF和THF中的一种或多种溶剂的混合物；
所述还原反应的温度在-100摄氏度到+100摄氏度之间，反应时间为1小时至24小时。
步骤(b)中，
所述还原反应在膦试剂或氢化物存在下进行，所述膦试剂选自三苯基膦、三甲基磷或三正丁基膦；所述氢化物选自硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠等；
所述还原反应在溶剂中进行，所述溶剂选自水、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、TBME、DMF和THF中的一种或多种溶剂的混合物；
所述还原反应的温度在-100摄氏度到+100摄氏度之间，反应时间为1小时至24小时。
化合物25a和化合物25b可以发生如下反应：
(a)化合物25a与酰化剂PG3Cl或PG3OPG3发生酰化反应，生成化合物28a1或28a2。
(b)化合物25b与酰化剂PG3Cl或PG3OPG3发生酰化反应，生成化合物28b1或28b2。
其中，X、Y、A、B、n和PG3的定义同前所述。当PG3为邻苯二甲酰基时，则产物只会是28a1和28b1，不存在28a2和28b2；化合物28a1的结构为
化合物28b1的结构为
其中，
步骤(a)中，
所述酰化反应在缚酸剂存在下进行，所述缚酸剂选自吡啶、三乙胺、DIPEA、DBU或无机碱，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等；
所述酰化反应在溶剂中进行，所述溶剂选自吡啶、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、TBME、甲醇、乙醇、水和THF中的一种或多种溶剂的混合物。
所述酰化反应的温度在-20摄氏度到+100摄氏度之间，反应时间为1小时至24小时。步骤(b)中，
所述酰化反应在缚酸剂存在下进行，所述缚酸剂选自吡啶、三乙胺、DIPEA、DBU或无机碱，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等；
所述酰化反应在溶剂中进行，所述溶剂选自吡啶、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、TBME、甲醇、乙醇、水和THF中的一种或多种溶剂的混合物。
所述酰化反应的温度在-20摄氏度到+100摄氏度之间，反应时间为1小时至24小时。
化合物28a1、28a2和化合物28b1、28b2可以进一步发生反应：
(a)化合物28a1或28a2发生氧化反应，分别生成化合物29a或29b；或
(b)化合物28b1或28b2发生氧化反应，分别生成化合物29a或29b。
其中，X、Y、A、B、n和PG3的定义同前所述。
其中，
步骤(a)中，
所述氧化反应在氧化试剂、含汞化合物或含镉化合物存在下进行；
所述氧化试剂选自NCS(N-氯代丁二酰亚胺)、NBS(N-溴代丁二酰亚胺)、NIS(N-碘代丁二酰亚胺)、过硫酸钾、过氧化氢或次氯酸钠等；
所述含汞化合物选自氯化汞、二氯化汞或氧化汞等；
所述含镉化合物选自氯化镉、碳酸镉或氧化镉等；
所述氧化反应优选在质子酸或路易斯酸存在下进行；所述质子酸选自对甲苯磺酸、樟脑磺酸、盐酸、醋酸、硫酸或三氟乙酸等；所述路易斯酸选自三氟化硼乙醚、TMSCl、TMSOTf或三氯化铝等；
所述氧化反应在溶剂中进行，所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、丙酮、水、TBME、DMF和THF中的一种或多种溶剂的混合物；
所述氧化反应的温度在-10摄氏度到+100摄氏度之间，反应时间为1小时至12小时。
步骤(b)中，
所述氧化反应在氧化试剂、含汞化合物或含镉化合物存在下进行；
所述氧化试剂选自NCS(N-氯代丁二酰亚胺)、NBS(N-溴代丁二酰亚胺)、NIS(N-碘代丁二酰亚胺)、过硫酸钾、过氧化氢或次氯酸钠等；
所述含汞化合物选自氯化汞、二氯化汞或氧化汞等；
所述含镉化合物选自氯化镉、碳酸镉或氧化镉等；
所述氧化反应在质子酸或路易斯酸存在下进行；所述质子酸选自对甲苯磺酸、樟脑磺酸、盐酸、醋酸、硫酸或三氟乙酸等；所述路易斯酸选自三氟化硼乙醚、TMSCl、TMSOTf或三氯化铝等；
所述氧化反应在溶剂中进行，所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、丙酮、水、TBME、DMF和THF中的一种或多种溶剂的混合物；
所述氧化反应的温度在-100摄氏度到+100摄氏度之间，反应时间为1小时至12小时。
化合物29a或29b可以进一步发生反应：
化合物29a或29b发生还原胺化反应，分别生成化合物30a或30b。
其中，PG3的定义同前所述。
其中，
所述胺基供体选自化合物10、化合物10a或化合物10b等；化合物10、化合物10a和化合物10b的结构式如下：
所述还原胺化反应在还原剂存在下进行，所述还原剂选自氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠；
所述还原胺化反应在酸催化剂存在下进行，所述酸催化剂选自三氟乙酸、盐酸、甲酸或乙酸；
所述还原胺化反应中控制反应液的pH在0到10之间；
所述还原胺化反应在溶剂中进行，所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、TBME、甲醇、乙醇、DMF、DMAc、甲酰胺、水和THF中的一种或多种溶剂的混合物。
所述还原胺化反应的温度在-20摄氏度到+100摄氏度之间，反应时间为6小时至48小时。
化合物30a或30b可以进一步发生反应：
化合物30a或30b发生氢化反应、或者亲核脱保护反应、或者碱性脱保护反应，或者还原脱保护反应，生成化合物1。其中，Pg’的定义同前所述。
当PG3为苄氧羰基时，可以经过氢化反应生成化合物1；所述氢化反应在如下条件下进行：
所述氢化反应优选在质子酸或路易斯酸存在下进行，所述质子酸选自对甲苯磺酸、樟脑磺酸、盐酸、醋酸、硫酸或三氟乙酸等；所述路易斯酸选自三氟化硼乙醚、TMSCl、TMSOTf或三氯化铝等；
所述氢化反应在含有Pd、Pt或者Ni的催化剂存在下进行，包括但不仅限于钯碳、钯黑、氧化钯、醋酸钯、铂炭、氧化铂、雷尼镍等；
所述氢化反应在氢供体存在下进行，所述氢供体包括氢气、转移氢化氢供体或采用活泼金属与质子溶剂的组合作为氢供体；所述转移氢化氢供体选自甲酸铵，环己烯，四氢化萘，环己二烯，甲基环己二烯，或2,6-二甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸二乙酯(Hantzsch ester)等；所述采用活泼金属与质子溶剂的组合作为氢供体，其中活泼金属选自锌、锌汞齐、钠汞齐、或镁，质子溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或水。
所述氢化反应在溶剂中进行，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、丙酮、水、TBME、DMF和THF中的一种或多种溶剂的混合物；
所述氢化反应的温度在-20摄氏度到+100摄氏度之间，反应时间为6小时至48小时。
当PG3为邻硝基苯磺酰基时，可以经过亲核脱保护反应生成化合物1；所述亲核脱保护反应在含硫亲核试剂存在下进行，所述含硫亲核试剂选自乙硫醇、1-癸硫醇、苯硫酚、对甲基苯硫酚、巯基乙醇或巯基乙酸。
所述亲核脱保护反应的温度在-20摄氏度到+100摄氏度之间，反应时间为1小时至24小时。
当PG3为邻苯二甲酰基时，可以经过碱性脱保护反应生成化合物1；所述碱性脱保护反应在含氮有机碱存在下进行，所述含氮有机碱选自肼、水合肼、甲基肼、不对称二甲基肼、羟胺或O-甲基羟胺。
所述碱性脱保护反应的温度在-20摄氏度到+100摄氏度之间，反应时间为1小时至24小时。
当PG3为三氯乙酰基时，可以经过还原脱保护反应生成化合物1；所述还原脱保护反应在金属还原剂存在下进行，所述金属还原剂选自金属锌、钠汞齐或锌汞齐。
所述还原脱保护反应的温度在-20摄氏度到+100摄氏度之间，反应时间为1小时至24小时。
本发明的有益效果：
通过以上步骤，可实现多种新型四氢吡喃手性衍生物的合成，也包括化合物1的合成。
具体实施方式
实施例1
化合物14-1的制备
无水无氧条件下，将2,5-二氟溴苯(28.7g,0.149mol)溶于150mL无水乙醚中，冷却至-98℃，滴加n-BuLi(62mL,99mmol,1.6M in hexane),反应10min后，滴入中间体12-1(15g,0.05mol)的无水乙醚溶液，滴加完毕后，保持-98℃，反应1h，TLC检测反应完毕后，加饱和NH4Cl水溶液(100mL)淬灭反应，恢复至室温后，用TBME(100mL×4)萃取4次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，真空蒸干有机溶剂，甲苯(50mL×2)共沸除水两次，通过快速制备色谱分离得到无色油状物14-1(20g,0.048mmol)，产率：97％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43–7.33(m,1H),7.03–6.93(m,2H),4.32–4.23(m,2H),4.21(d,J＝5.8Hz,1H),4.15(t,J＝5.7Hz,1H),4.08(d,J＝12.5Hz,1H),4.02(s,1H),1.53(s,3H),1.36(s,3H),0.74(s,9H),0.06(s,3H),-0.30(s,3H).
实施例2
化合物15-1的制备
在氮气保护下，将中间体14-1(20g,0.048mol)溶于200mL干燥的CH2Cl2中，冷却至-78℃，加入Et3SiH(8.4mL,0.053mol)，搅拌5min后，滴加TMSOTf(10.2mL,0.053mol)，反应1h，TLC检测反应完毕后，加饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)淬灭反应，水层用CH2Cl2(100mL×3)萃取3次,合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱分离纯化(10:1,60-90℃petroleumether–EtOAc)得到白色晶状固体15-1(18.8g,0.047mol)，产率：98％。M.p.72.1-76.6℃(60-90℃petroleum ether–EtOAc)；Rf 0.52(10:1,60-90℃petroleum ether–EtOAc)；[α]D-72.90(c 0.155CHCl3)；HPLC tR 4.49min；1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ7.17(ddd,J＝8.4,5.0,3.0Hz,1H,ArH),6.99–6.90(m,2H,ArH),4.36(d,J＝13.6Hz,1H,H-5),4.32(d,J＝9.5Hz,1H,H-1),4.26(dd,J＝5.6,2.0Hz,1H,H-4),4.10(t,J＝6.2Hz,1H,H-3),3.88(dd,J＝13.7,2.4Hz,1H,H-5’),3.68(dd,J＝9.4,6.9Hz,1H,H-2),1.59(s,3H,OC(CH3 )2O),1.40(s,3H,OC(CH3 )2O),0.68(s,9H,C(CH 3)3),0.01(s,3H,SiCH 3),-0.40(s,3H,SiCH 3)；13C-NMR(126MHz,CDCl3)δ160.16–158.02(m),157.75–155.64(m),128.71(dd,J C-C-F＝16.2,7.5Hz),116.47(dd,J C-C-F＝25.5,8.5Hz),115.92(dd,J C-C-F＝24.2,8.7Hz),114.89(dd,JC-C-F＝24.7,4.3Hz),109.55(OC(CH3)2O),80.35(C-3),75.84(C-2),74.68(C-1),74.16(C-4),67.49(C-5),28.40(OC(CH3)2O),26.57(OC(CH3)2O),25.62(C(CH3)3),17.91(C(CH3)3),-4.21(SiCH3),-5.71(SiCH3)。
实施例3
化合物16-1的制备
将中间体15-1(12g,29.96mmol,)溶于无水四氢呋喃(100mL)中，加入正丁基氟化铵(44.94mL,44.94mmol,1M in THF)，室温搅拌过夜，反应完毕后，蒸干THF，加EA(200mL)稀释，用水(50mL×3)洗有机层三次，饱和食盐水(50mL)洗EA层，无水硫酸钠干燥，浓缩，得油状产物16-1。
实施例4
化合物17-1的制备
在氮气保护下，中间体16-1溶于无水CH2Cl2(150mL)，冷却至0℃，加入三乙胺(31.3mL,0.225mol),然后缓慢滴加甲磺酰氯(5.8mL,74.9mmol)，滴加完毕后，室温反应40min，加MeOH(5mL)淬灭反应，搅拌10min，用饱和碳酸氢钠溶液(50mL×3)洗有机层三次，最后用饱和氯化钠溶液(50mL)洗有机层，无水硫酸钠干燥后，浓缩，硅胶柱分离纯化(4:1,60-90℃petroleum ether–EtOAc)，得到白色固体产物17(9.28g,25.46mmol)，产率：85％。M.p.162.0-164.4℃(60-90℃petroleum ether–EtOAc)；Rf 0.77(2:1,60-90℃petroleumether–EtOAc)；[α]D-110.67(c 0.15CHCl3)；HPLC tR 3.00min；1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ7.24(ddd,J＝8.4,5.2,3.0Hz,1H,ArH),7.09–6.95(m,2H,ArH),4.64(dd,J＝10.0,6.8Hz,1H,H-2),4.51(d,J＝9.9Hz,1H,H-1),4.44(d,J＝13.8Hz,1H,H-5),4.37(d,J＝5.4Hz,1H,H-3),4.36(s,1H,H-4),3.93(dd,J＝13.8,2.0Hz,1H,H-5’),2.95(s,3H,OSO2CH3 ),1.64(s,3H,OC(CH3 )2O),1.42(s,3H,OC(CH3 )2O)；13C-NMR(151MHz,CDCl3)δ160.12–157.98(m),156.41(dd,J C-F＝243.4,2.2Hz),125.61(dd,J C-C-F＝15.8,7.6Hz),117.11(dd,J C-C-F＝24.2,8.7Hz),116.57(dd,J C-C-F＝25.1,8.4Hz),114.97(dd,J C-C-F＝25.2,3.7Hz),110.77(OC(CH3)2O),83.01(C-2),77.10(C-3),74.45(C-4),72.17(C-1),67.24(C-5),39.02(OSO2 CH3),28.02(OC(CH3)2O),26.43(OC(CH3)2O).
实施例5
化合物18-1的制备
将中间体17-1(9.0g,24.7mmol)溶于丙酮(20mL)中，加到1N H2SO4水溶液中，加热到100℃，回流30min至反应液澄清，冰浴冷却至0℃，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取水层三次，合并有机层，用饱和碳酸氢钠(100mL×2)洗2次，饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱分离纯化(15:1,DCM–MeOH)，得到白色固体产物18-1(7.77g,23.96mmol)，产率：97％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36–7.28(m,1H),7.05(tdd,J＝8.3,7.5,4.3,2.0Hz,2H),4.77(t,J＝9.4Hz,1H),4.59(d,J＝9.3Hz,1H),4.22(dd,J＝12.9,1.9Hz,1H),4.17–4.12(m,1H),3.94(ddd,J＝8.9,5.3,3.6Hz,1H),3.73(d,J＝12.8Hz,1H),3.51(d,J＝5.5Hz,1H),2.88(d,J＝2.8Hz,1H),2.74(s,3H).
实施例6
化合物19-1的制备
将中间体18-1(7.77g,23.96mmol)溶于100mL无水甲醇(100mL)中，分批加入甲醇钠(5.18g,95.84mmol)，加热至50℃，搅拌反应30min，恢复至室温后，加饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，用二氯甲烷(50mL×3)萃取三次，合并有机层，饱和碳酸氢钠(100mL)洗一次，饱和氯化钠溶液(100mL)洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱分离纯化(2:1,60-90℃petroleum ether–EtOAc)，得到化合物19-1(5.2g,22.76mmol)，产率95％。M.p.80.6-82.7℃(60-90℃petroleum ether–EtOAc)；Rf 0.52(2:1,60-90℃petroleum ether–EtOAc)；[α]D-120.67(c 0.15CHCl3)；HPLC tR 2.23min；1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ7.30(ddd,J＝8.8,5.5,3.1Hz,1H,ArH),7.06–6.96(m,2H,ArH),5.02(s,1H,H-1),3.96(d,J＝12.6Hz,2H,H-4,H-5),3.69–3.65(m,1H,H-3),3.59(dd,J＝12.6,3.0Hz,1H,H-5’),3.51(d,J＝3.9Hz,1H,H-2),2.76(d,J＝10.9Hz,1H,4-OH)；13C-NMR(126MHz,CDCl3)δ159.10(dd,J C-F＝242.7,1.9Hz),155.54(dd,J C-F＝241.4,2.3Hz),127.42(dd,J C-C-F＝16.0,7.9Hz),116.34–116.09(m),116.22(dd,J C-C-F＝24.4,19.1Hz),115.46(dd,J C-C-F＝25.7,4.3Hz),71.49(C-5),68.90(C-1),61.50(C-4),54.20(C-2),53.33(C-3)；HRMS(ESI+)calcd.ForC11H10O3F2Na+251.0490,found 251.0483.
实施例7
化合物20b-1的制备
将中间化合物19-1(5.0g,21.9mmol)溶于无水二氯甲烷(50mL)中，分批加入Dess-Martin氧化剂(18.6g,43.8mmol),室温搅拌反应3h，加饱和碳酸氢钠和硫代硫酸钠水溶液淬灭反应至没有气泡产生，分离有机层，用二氯甲烷(20mL×3)萃取水层三次，合并有机层，用饱和食盐水(50mL)洗有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶柱分离纯化(8:1,60-90℃petroleum ether–EtOAc),得到灰白色固体20b-1(4.56g,20.15mmol)，产率：92％。M.p.68.7-71.3℃(Dichloromethane)；Rf 0.39(4:1,60-90℃petroleum ether–EtOAc)；[α]D-274.29(c 0.14CHCl3)；HPLC tR 2.09min；1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ7.37(ddd,J＝8.6,5.5,3.1Hz,1H,ArH),7.11–7.01(m,2H,ArH),5.23(s,1H,H-1),4.50(d,J＝18.5Hz,1H,H-5),4.12(d,J＝18.5Hz,1H,H-5’),3.77(d,J＝3.9Hz,1H,H-2),3.53(d,J＝3.9Hz,1H,H-3)；13C-NMR(126MHz,Chloroform-d)δ200.80(C＝O),159.17(dd,J C-F＝243.5,1.9Hz),155.51(dd,JC-F＝241.8,2.3Hz),126.52(dd,J C-C-F＝15.8,8.0Hz),116.78(dd,J C-C-F＝22.1,6.4Hz),116.53(dd,J C-C-F＝22.0,6.3Hz),115.18(dd,J C-C-F＝25.8,3.9Hz),72.75(C-5),67.30(C-1),55.49(C-2),54.42(C-3)；HRMS(ESI-)calcd.For C11H7O3F2 -225.0363,found225.0364.
实施例8
化合物22-1的制备
将中间体20b-1(4.5g,19.9mmol)溶于丙酮(45mL)中，避光条件下，依次加入NaI(11.04g,73.6mmol)，冰醋酸(22.74mL,39.77mmol),NaOAc·3H2O(0.81g,5.97mmol)，室温搅拌反应4h，加入饱和碳酸氢钠和硫代硫酸钠溶液至红棕色颜色褪去，淬灭反应，二氯甲烷(20mL×3)萃取三次，合并有机层，饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱分离纯化(4:1,60-90℃petroleum ether–EtOAc)，得到无色油状产物22(4.04g,17.7mmol)，产率：89％。Rf 0.43(2:1,60-90℃petroleum ether–EtOAc)；[α]D-53(c 0.1CHCl3)；HPLCtR 2.15min；1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ7.29(ddd,J＝8.8,5.5,3.2Hz,1H,ArH),7.07–6.98(m,2H,ArH),5.12(s,1H,H-1),4.50(s,1H,H-2),4.38(dd,J＝16.2,1.2Hz,1H,H-5),4.22(d,J＝16.2Hz,1H,H-5’),3.47(s,2-OH),2.88–2.87(m,2H,H-3,H-3’)；13C-NMR(126MHz,Chloroform-d)δ204.92(C＝O),159.01(dd,J C-F＝242.9,2.1Hz),155.07(dd,J C-F＝241.1,2.5Hz),126.92(dd,J C-C-F＝15.5,7.9Hz),116.38(dd,J C-C-F＝24.2,8.5Hz),115.99(dd,JC-C-F＝24.3,8.7Hz),115.20(dd,J C-C-F＝25.9,4.5Hz),74.91(C-5),74.16(C-1),68.75(d,J C-O＝2.0Hz,C-2),46.09(C-3)；HRMS(ESI-)calcd.For C11H9O3F2 -227.0520,found 227.0519。
实施例9
化合物15-2的制备
从化合物12-1(3.0g,9.92mmol,1.0equiv.)，13-2(2.39g,19.84mmol,2.0equiv.)，n-BuLi(13.6mL,1.6M in hexanes,21.82mmol,2.2equiv.)，TMSOTf(2.11mL,10.91mmol,1.1equiv.)，以及Et3SiH(1.74mL,10.91mmol,1.1equiv.)出发，同实施例1和实施例2的操作，经粗产物14-2得到产物15-2(白色固体,2.62g,65％)。M.p.62.3-63.4℃(60-90℃petroleum ether–EtOAc)；Rf 0.42(10:1,60-90℃petroleum ether–EtOAc)；[α]D-19.35(c 0.155CHCl3)；HPLC tR 4.51min；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.32(s,1H,Dithiane-CH),4.31(d,J＝12Hz,1H,H-5),4.15(dd,J＝5.6,1.7Hz,1H,H-4),3.95(t,J＝6.2Hz,1H,H-3),3.87(dd,J＝9.3,6.8Hz,1H,H-2),3.72(dd,J＝13.5,2.4Hz,1H,H-5’),3.32(dd,J＝9.3,1.7Hz,1H,H-1),3.04(ddd,J＝13.6,6.0,2.5Hz,1H,Dithiane-CH 2),3.02–2.94(m,1H,Dithiane-CH 2),2.86(ddd,J＝13.4,10.5,2.5Hz,1H,Dithiane-CH 2),2.69(ddd,J＝13.4,10.4,2.4Hz,1H,Dithiane-CH 2),2.07(ddt,J＝12.7,6.3,3.6Hz,1H,Dithiane-CH 2),1.98(tdd,J＝13.7,6.7,2.8Hz,1H,Dithiane-CH 2),1.53(s,3H,OC(CH3 )2O),1.35(s,3H,OC(CH3 )2O),0.90(s,9H,C(CH3 ) 3 ),0.18(s,3H,SiCH3 ),0.16(s,3H,SiCH3 )；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ109.46(OC(CH3)2O),83.90(C-1),80.18(C-3),73.97(C-4),71.41(C-2),67.30(C-5),46.89(Dithiane-CH),30.59(Dithiane-CH2),29.75(Dithiane-CH2),28.26(OC(CH3)2O),26.62(OC(CH3)2O),26.27(Dithiane-CH2),26.08(C(CH3)3),18.25(C(CH3)3),-4.00(SiCH3),-4.96(SiCH3)；HRMS(ESI+)calcd.For C18H34O4NaS2Si+429.1560,found 429.1552.
实施例10
化合物17-2的制备
从化合物15-2(2.0g,4.91mmol,1.0equiv.)，TBAF(1M in THF,7.37mL,7.37mmol,1.5equiv.)，以及MsCl(0.76mL,9.83mmol,2.0equiv.)出发，同实施例3和实施例4的操作，经粗产物16-2得到化合物17-2(白色固体,1.4g,77％).M.p.156.0-158.1℃(60-90℃petroleum ether–EtOAc)；Rf 0.64(2:1,60-90℃petroleum ether–EtOAc)；[α]D-48.0(c0.175CHCl3)；HPLC tR 2.70min；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.93–4.87(m,1H,H-2),4.38(d,J＝13.7Hz,1H,H-5),4.26–4.22(m,3H,H-4,H-3,Dithiane-CH),3.76(dd,J＝13.7,1.9Hz,1H,H-5’),3.56(dd,J＝9.7,1.8Hz,1H,H-1),3.22(s,3H,OSO2CH3 ),3.05(dddd,J＝14.3,9.7,7.2,3.3Hz,2H,Dithiane-CH2 ),2.90(ddd,J＝13.4,10.0,2.7Hz,1H,Dithiane-CH 2),2.77(ddd,J＝13.6,10.0,2.6Hz,1H,Dithiane-CH 2),2.11–2.06(m,1H,Dithiane-CH 2),2.01–1.94(m,1H,Dithiane-CH 2),1.60(s,3H,OC(CH3 )2O),1.38(s,3H,OC(CH3 )2O)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ110.77(OC(CH3)2O),81.66(C-1),79.49(C-2),77.11,74.04,66.78(C-5),45.82(Dithiane-CH),39.26(OSO2 CH3),30.28(Dithiane-CH2),29.66(Dithiane-CH2),27.89(OC(CH3)2O),26.48(OC(CH3)2O),25.98(Dithiane-CH2)；HRMS(ESI+)calcd.ForC13H23O6S3 +371.0651,found 371.0646.
实施例11
化合物19-2的制备
从化合物17-2(1.4g,3.77mmol,1.0equiv.)出发，同实施例5和实施例6的操作，经粗产物18-2得到化合物19-2(白色固体,556mg,63％)。M.p.92.6-94.6℃(60-90℃petroleum ether–EtOAc)；Rf 0.2(2:1,60-90℃petroleum ether–EtOAc)；[α]D 13.13(c0.16CHCl3)；HPLC tR 1.68min；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.41(d,J＝8.6Hz,1H,Dithiane-CH),3.98–3.93(m,1H,H-4),3.91(dd,J＝8.6,1.2Hz,1H,H-1),3.77(dd,J＝12.3,3.1Hz,1H,H-5),3.62(dd,J＝4.1,1.3Hz,1H,H-2),3.60(t,J＝4.1Hz,1H,H-3),3.45(dd,J＝12.3,3.6Hz,1H,H-5’),2.95–2.87(m,4H,Dithiane-CH2 x 2),2.57(d,J＝11.1Hz,1H,4-OH),2.17–2.10(m,1H,Dithiane-CH 2),2.00–1.92(m,1H,Dithiane-CH 2)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ73.94(C-1),69.51(C-5),62.33(C-4),53.34,53.20,48.12(Dithiane-CH),29.50(Dithiane-CH2),29.25(Dithiane-CH2),25.86(Dithiane-CH2)；HRMS(ESI+)calcd.ForC9H14O3NaS2 +257.0277,found257.0270.
实施例12
化合物20b-2的制备
将中间化合物19-2(240mg,1.02mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)中，分批加入Dess-Martin氧化剂(849mg,2mmol),室温搅拌反应3h，加饱和碳酸氢钠和硫代硫酸钠水溶液淬灭反应至没有气泡产生，分离有机层，用二氯甲烷萃取水层三次，合并有机层，用饱和食盐水洗有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶柱分离纯化得到20b-1(无色油状物，160mg，产率：67％)。HRMS(ESI-)calcd.For C10H17O4S2+265.0563(M+MeOH+H+),found265.0560。
实施例13
化合物22-2的制备
将中间体20b-2(100mg,0.431mmol)溶于丙酮(2mL)中，避光条件下，依次加入NaI(239mg,1.59mmol)，冰醋酸(17mg,0.86mmol),NaOAc·3H2O(18mg,0.129mmol)，室温搅拌反应3h，加入饱和碳酸氢钠和硫代硫酸钠溶液至红棕色颜色褪去，淬灭反应，二氯甲烷萃取三次，合并有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱分离纯化得到22-2(无色油状产物，81mg，产率：80％)。HRMS(ESI-)calcd.For C9H15O3S2 +235.0457,found235.0451。
实施例14
化合物23a-1的制备
将中间体22-1(400mg,1.75mmol)溶于20mL无水DCM中，氮气保护下，加入乙硫醇(0.315mL,4.38mmol)，再缓慢滴加三氟化硼乙醚络合物(0.221mL,1.75mmol),室温搅拌反应1h，加饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭反应，分离有机层，水层用二氯甲烷(10mL×2)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱分离纯化(10:1,60-90℃petroleum ether–EtOAc),得到无色油状产物23a-1(533mg,1.59mmol)，产率：91％。1H-NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.25(dt,J＝5.3,3.3Hz,1H),6.94(dqd,J＝16.3,9.0,4.1Hz,2H),4.75(s,1H),4.38(d,J＝12.1Hz,1H),4.18(dd,J＝12.2,2.8Hz,1H),3.99(d,J＝12.1Hz,1H),3.94(d,J＝12.2Hz,1H),2.83–2.72(m,2H),2.67(q,J＝7.5Hz,2H),2.54(dt,J＝14.8,2.7Hz,1H),2.12(dd,J＝14.8,3.7Hz,1H),1.32(t,J＝7.5Hz,3H),1.25(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例15
化合物23b-1的制备
参照实施例14中23a-1的制备方法，由中间体22-1(2.0g,8.76mmol)和乙二硫醇(2.06g,21.9mmol)制备得到白色固体产物23b-1(2.43g,7.98mmol)，产率：91％。M.p.121.0–126.0℃(60-90℃petroleum ether–EtOAc)；Rf 0.19(10:1,60-90℃petroleumether–EtOAc)；[α]D-97.93(c 0.145CHCl3)；HPLC tR 3.07min；1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ7.29(ddd,J＝8.9,5.5,3.1Hz,1H,ArH),7.00–6.90(m,2H,ArH),4.75(s,1H,H-1),4.13(dd,J＝11.9,2.7Hz,1H,H-5),4.08(d,J＝8.2Hz,1H,H-4),3.83(d,J＝11.9Hz,1H,H-5’),3.39–3.25(m,4H,Dithiolane-CH2 ),2.69(d,J＝8.9Hz,1H,2-OH),2.63(dt,J＝14.6,2.7Hz,1H,H-3),2.53(dd,J＝14.6,3.4Hz,1H,H-3’)；13C-NMR(126MHz,CDCl3)δ159.98–157.95(m),154.97(dd,J C-F＝240.7,2.5Hz),127.88(dd,J C-C-F＝15.7,8.0Hz),116.00(dd,J C-C-F＝24.3,8.5Hz),115.64–115.46(m),115.45–115.26(m),78.39(C-5),76.22(C-1),67.44(d,JC-O＝1.8Hz,C-2),61.53(C-4),44.28(C-3),39.06(Dithiolane-CH2),37.87(Dithiolane-CH2)。
实施例16
化合物24a-1的制备
将中间体23a-1(1.0g,2.99mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中，分批加入戴斯-马丁试剂(2.78g,6.57mmol)，室温反应30min，加碳酸氢钠和硫代硫酸钠的饱和水溶液淬灭反应，分离有机相，水相用二氯甲烷(20mL×2)洗两次，合并有机相，饱和氯化钠溶液(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱分离纯化(10:1,60-90℃petroleum ether–EtOAc)，得到白色固体产物24a-1(0.75g,2.12mmol)，产率：71％。HRMS(ESI-)calcd.For C15H19F2O2S2+333.0789,found 333.0780.
实施例17
化合物24b-1的制备
将中间体23b-1(2.0g,6.57mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，分批加入戴斯-马丁试剂(5.57g,13.14mmol)，室温反应30min，加碳酸氢钠和硫代硫酸钠的饱和水溶液淬灭反应，分离有机相，水相用二氯甲烷(20mL×2)洗两次，合并有机相，饱和氯化钠溶液(40mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱分离纯化(10:1,60-90℃petroleum ether–EtOAc)，得到白色固体产物24b-1(1.79g,5.92mmol)，产率：90％。M.p.95.6–98.5℃(Dichloromethane-MeOH)；Rf 0.23(10:1,60-90℃petroleum ether–EtOAc)；[α]D-101(c 0.1CHCl3)；HPLC tR3.27min；1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ7.12(ddd,J＝8.4,5.3,2.9Hz,1H,ArH),7.07–6.98(m,2H,ArH),5.12(s,1H,H-1),4.24(dd,J＝11.8,2.4Hz,1H,H-5),4.19(d,J＝11.8Hz,1H,H-5’),3.49–3.33(m,4H,Dithiolane-CH2 ),3.24(dd,J＝15.7,2.4Hz,1H,H-3),3.18(d,J＝15.7Hz,1H,H-3’)；13C-NMR(126MHz,CDCl3)δ199.45(2-C＝O),158.83(dd,J C-F＝242.5,1.9Hz),156.52(dd,J C-F＝243.0,2.2Hz),124.39(dd,J C-C-F＝16.5,8.3Hz),116.73(dd,JC-C-F＝24.2,8.7Hz),116.39(dd,J C-C-F＝24.6,8.5Hz),115.51(dd,J C-C-F＝25.5,4.1Hz),79.13(C-1),76.76(C-5),66.56(C-4),54.90(C-3),40.33(Dithiolane-CH2),39.33(Dithiolane-CH2).
实施例18
化合物25b-1的制备
将中间体24b-1(1.0g,3.3mmol)溶于无水甲醇(10mL)中，加入醋酸铵(306mg,3.97mmol),室温搅拌5分钟后，分批缓慢加入氰基硼氢化钠(313mg,4.96mmol),室温搅拌反应过夜，加饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭反应,用二氯甲烷(10mL×3)萃取3次，合并有机层，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得25b-1粗品。
实施例19
化合物25c-1的制备
将中间体24b-1(1.0g，3.3mmol)溶于无水甲醇(10mL)中，加入盐酸羟胺(274mg,3.97mmol),室温搅拌5分钟后，分批缓慢加入氰基硼氢化钠(313mg,4.96mmol),室温搅拌反应过夜，加饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭反应,用二氯甲烷(10mL×3)萃取3次，合并有机层，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得25c-1粗品。
实施例20
化合物25b-1的制备
在无水无氧条件下，将中间体25c-1(100mg,0.313mmol)溶于2mL无水THF中，冷却至-78℃，缓慢滴加LAH(2.63mL,2.63mmol,1M in THF)，滴加完毕后，自然升温至20℃，缓慢加水淬灭反应，用二氯甲烷(10mL×3)萃取三次，合并有机层，饱和食盐水(10mL)洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱分离纯化得到中间体25b-1(62mg,0.203mmol)，产率：65％。
实施例21
化合物28b1-1的制备
将所得25b-1粗品溶于无水二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(2.77mL,19.8mmol),再加入CbzCl(1.12g,6.6mmol),室温反应4h，反应液用水(20mL×2)洗两次，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离纯化(10:1,60-90℃ petroleum ether–EtOAc)，得白色固体产物28b1-1。HRMS(ESI+)calcd.For C21H22F2NO3S2+438.1004,found 438.1000.
实施例22
化合物28b1-2的制备
将所得25b-1粗品溶于无水二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(2.77mL,19.8mmol),再加入二碳酸二叔丁酯(1.44g,6.6mmol),室温反应4h，反应液用水(20mL×2)洗两次，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离纯化(10:1,60-90℃petroleum ether–EtOAc)，得白色固体产物28b1-2。M.p.156.6–159.0℃(Dichloromethane)；Rf 0.2(10:1,60-90℃petroleum ether–EtOAc)；[α]D-7.88(c 0.165CHCl3)；HPLC tR 3.6min；1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ7.28(s,1H,ArH),6.95(s,2H,ArH),4.45(d,J＝9.0Hz,1H,NHBoc),4.42(d,J＝9.9Hz,1H,H-1),4.00(dd,J＝12.0Hz,1.8Hz,1H,H-5),3.86(d,J＝9.0Hz,1H,H-2),3.74(d,J＝11.6Hz,1H,H-5’),3.34(ddd,J＝22.8,12.0,5.8Hz,4H,Dithiolane-CH2 ),2.63(d,J＝12.9Hz,1H,H-3),2.19–2.01(m,1H,H-3’),1.27(s,9H,C(CH3 ) 3 )；13C-NMR(151MHz,CDCl3)δ159.10(d,J C-F＝243.0Hz),156.29(d,J C-F＝240.6Hz),154.55(C＝O),128.00(dd,J C-C-F＝15.5,7.9Hz),116.40–116.13(m),116.13–115.81(m),115.34–115.07(m),79.75(C(CH3)3),77.84(C-5),76.01(C-1),64.88(C-4),52.80(C-2),46.52(C-3),38.96(Dithiolane-CH2),38.78(Dithiolane-CH2),28.24(C(CH3)3)；HRMS(ESI+)calcd.ForC18H23O3NF2NaS2 +426.0980,found 426.0968.
实施例23
化合物29a-1的制备
将化合物28b1-1(427mg,1.06mmol)溶于乙腈和水(10mL:2mL)中，加入二(三氟乙酸)碘苯(683mg,1.59mmol),室温搅拌反应1h，加入饱和碳酸氢钠和硫代硫酸钠的水溶液淬灭反应，用二氯甲烷(15mL×3)萃取水层3次，合并有机层，饱和氯化钠溶液(20mL)洗有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱分离纯化(4:1,60-90℃petroleum ether–EtOAc)，得白色固体产物29-1(274mg,0.837mmol)，产率：79％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26–7.17(m,1H),7.06–6.98(m,2H),4.84(d,J＝7.7Hz,1H),4.62(s,1H),4.30(d,J＝16.3Hz,1H),4.12(d,J＝16.3Hz,1H),4.09–3.99(m,1H),3.05(dd,J＝16.0,6.2Hz,1H),2.82–2.64(m,1H),1.30(s,9H)。
实施例24
化合物29a-2的制备
将化合物28b1-1(437mg,1mmol)溶于乙腈和水(10mL:2mL)中，加入二(三氟乙酸)碘苯(683mg,1.59mmol),室温搅拌反应1h，加入饱和碳酸氢钠和硫代硫酸钠的水溶液淬灭反应，用二氯甲烷(15mL×3)萃取水层3次，合并有机层，饱和氯化钠溶液(20mL)洗有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化得白色固体产物29-2(252mg,0.70mmol)，产率：70％。HRMS(ESI+)calcd.For C19H17F2NO4+362.1198，found 362.1185。
实施例25
化合物30-1的制备
取三氟乙酸(2.6mL,35.0mmol)冷却至0℃，加入杂环化合物(500mg,1.74mmol)，0～2℃反应1h。15℃以下缓慢加入N,N-二甲基乙酰胺(7.1mL,76.3mmol)，三乙胺(2.4mL,17.3mmol)，将反应液冷却至0℃，加入化合物29-1(660mg,1.83mmol)，以及三乙酰氧基硼氢化钠(516.3mg,2.43mmol)，0～2℃反应5h，加水(60mL),用乙酸乙酯萃取3次(30mL x3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，得到粗品30-1。HRMS(ESI+)calcd.ForC25H27F2N4O5S+533.1665，found 533.1559。
实施例26
化合物30-1的脱保护
取化合物30-1，溶于甲醇(10mL)中，加入Pd/C(10％，10mg)，常压氢化2h，过滤并蒸干滤液，将残余物硅胶柱纯化得白色固体产物1。分析数据与文献(J.Med.Chem.2014,57,3205-3212)一致。
Claims (7)
1.一种式22所示的化合物，
R选自被卤素、C1-C3烷基、C2-C3链烯基中的一种或多种所取代的五到六元芳基、含1-2个硫原子的五到六元杂芳基、被C1-C3烷硫基取代的C1-C3烷基、或含1-2个硫原子的5-6元环烷基。
2.根据权利要求1所述的式22所示的化合物，其特征在于：R为
3.根据权利要求1所述的式22所示的化合物，其特征在于：R为
4.权利要求1-3中任一项所示的式22所示化合物的制备方法，其包括如下步骤：化合物20b与还原剂发生2,3-环氧开环反应，生成式22所示的化合物；
其中，
R的定义同相对应的权利要求；
所述还原剂选自卤化物还原剂或氢化物还原剂；
所述氢化物还原剂选自氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠；所述卤化物还原剂选自碘化钠、碘化钾、碘化锂或四丁基碘化铵，
其中，所述化合物20b由如下步骤制备：
(a)内酯12与金属盐13发生亲核加成反应，生成化合物14；
(b)化合物14与含有氢化硅结构的还原剂发生立体选择性还原反应，生成化合物15；
(c)化合物15发生2-O脱保护反应，生成化合物16；
(d)化合物16与酰化剂发生酰化反应，生成化合物17；
(e)化合物17发生3,4-O脱保护反应，脱除PG2保护基，生成化合物18；
(f)化合物18发生环氧化反应，生成化合物19；
(g)化合物19发生氧化反应，生成化合物20b；
其中，
R的定义同相对应的权利要求；
M为Mg或Li；
PG1选自三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、对甲氧基苄基或苄基；
PG2选自苄叉基、对甲基苄叉基或丙叉基；
LG选自对甲基苯磺酰基、甲磺酰基、苯磺酰基、咪唑磺酰基或三氟甲磺酰基。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述还原剂为卤化物还原剂，所述2,3-环氧开环反应在反应促进剂存在下进行，所述反应促进剂选自醋酸、甲酸、丙酸、三氟乙酸、醋酸钠、甲酸钠、丙酸钠、或三氟乙酸钠。
6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于：所述2,3-环氧开环反应在溶剂中进行，所述溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、TBME、DMF、水和THF中的一种或多种溶剂的混合物。
7.权利要求3所述的式22所示化合物在用于制备化合物1中的用途，包括如下步骤：
(1a)式22所示化合物与X-H和Y-H发生缩合反应，生成化合物23a；或
(1b)式22所示化合物与
发生缩合反应，生成化合物23b；
其中，
X、Y各自独立地选自乙硫基、甲硫基、乙氧基或甲氧基；
A、B各自独立地为硫或氧；
n为1、2或3；
(2a)化合物23a发生氧化反应，生成化合物24a；或
(2b)化合物23b发生氧化反应，生成化合物24b；或
(2c)化合物23a与酰化剂发生酰化反应，生成化合物26a；或
(2d)化合物23b与酰化剂发生酰化反应，生成化合物26b；
(3a)化合物24a与还原剂及胺基供体发生还原胺化反应，生成化合物25a；或
(3b)化合物24b与还原剂及胺基供体发生还原胺化反应，生成化合物25b；或
(3c)化合物24b与还原剂及R1ONH2或其盐发生还原胺化反应，生成化合物25c；或
(3d)化合物24a与单保护胺PG3NH2或双保护胺PG3NHPG3发生还原胺化反应，生成化合物28a1或28a2；或
(3e)化合物24b与单保护胺PG3NH2或双保护胺PG3NHPG3发生还原胺化反应，生成化合物28b1或28b2；
其中，
R1为THP-、TBS-、甲基或氢；
PG3选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、邻苯二甲酰基、三氯乙酰基或邻硝基苯磺酰基；
(4)化合物25c发生还原反应，生成化合物25b；
(5a)化合物26a与叠氮化试剂发生取代反应，生成化合物27a；或
(5b)化合物26b与叠氮化试剂发生取代反应，生成化合物27b；
(6a)化合物27a发生还原反应，生成化合物25a；或
(6b)化合物27b发生还原反应，生成化合物25b；
(7a)化合物25a与酰化剂PG3Cl或PG3OPG3发生酰化反应，生成化合物28a1或28a2；或
(7b)化合物25b与酰化剂PG3Cl或PG3OPG3发生酰化反应，生成化合物28b1或28b2；
(8a)化合物28a1或28a2发生氧化反应，分别生成化合物29a或29b；或
(8b)化合物28b1或28b2发生氧化反应，分别生成化合物29a或29b；
(9)化合物29a或29b发生还原胺化反应，分别生成化合物30a或30b；
(10)化合物30a或30b发生氢化反应、或者亲核脱保护反应、或者碱性脱保护反应，或者还原脱保护反应，生成化合物1。
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