KR101520337B1 - 이민 수소화에 의한 2,2-디플루오로에틸아민 유도체의 제조방법 - Google Patents

이민 수소화에 의한 2,2-디플루오로에틸아민 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

화학식 (IV)의 화합물을 화학식 (III)의 상응하는 2,2-디플루오로에틸아민 유도체로 수소화시키는, 2,2-디플루오로에틸아민 유도체의 제조방법이 개시된다:
Figure 112010024029169-pct00015

상기 식에서,
A 래디칼은 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

이민 수소화에 의한 2,2-디플루오로에틸아민 유도체의 제조방법{Method for producing 2,2-difluoroethylamine derivatives by imine hydrogenation}
본 발명은 2,2-디플루오로에틸이민 유도체로부터 2,2-디플루오로에탄아민 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 본 발명에 따른 방법에서 출발 화합물로 사용되는 2,2-디플루오로에틸이민 유도체, 그의 제조방법 및 2,2-디플루오로에틸아민 유도체를 제조하기 위한 그의 용도를 제공한다.
2,2-디플루오로에틸아민 유도체는 농약 활성 성분을 제조하는데 중요한 중간체이다. 예를 들면, 살충 활성 엔아미노카보닐 화합물로서, 예를 들어 4-아미노부트-2-에놀라이드 화합물을 합성하는데 적절한 2,2-디플루오로에틸아민 유도체가 사용될 수 있다. 2,2-디플루오로에틸아미노 단위를 가지는 엔아미노카보닐 화합물은, 예를 들어, 국제 특허 출원 제WO 2007/115644호 및 WO 2007/115646호에 의해 공지되었다.
WO 2007/115644호에는 화학식 (Ia)의 아민을 화학식 (IIa)의 임의로 치환된 클로로메틸피리딘으로 알킬하여 2,2-디플루오로에틸아민 유도체, 예를 들어 하기 화학식 (IIIa)의 화합물이 제조될 수 있다고 가재되었다(DE 10 2006 015 467A호의 반응식 1; 출발 화합물; 화학식 (III)의 화합물; III-1: N-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-2,2-디플루오로에틸-1-아민의 제조 참조).
반응식 1:
Figure 112010024029169-pct00001
상기 방법의 단점은 수율이 53%로 낮다는 것이며, 이는 아마도 질소 원자의 가능한 다중알킬화에 의한 것으로 보인다. 이러한 다중 알킬화도는 과량의 아민을 사용함으로써 줄일 수 있지만, 값비싼 아민의 경우에는 비경제적이다.
선행기술에 의한 바, 본 발명의 목적은 간단하면서 저렴하게 수행하기에 바람직한 2,2-디플루오로에틸아민 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다. 이와 같은 의도하는 방법으로 수득할 수 잇는 2,2-디플루오로에틸아민 유도체는 바람직하게는 고수율 및 고순도로 수득되어야 한다. 더욱 특히, 의도하는 방법은 목적으로 하는 표적 화합물을 복잡한 정제 방법을 필요로 하지 않고 얻을 수 있어야 한다.
이러한 목적은 2,2-디플루오로에틸아민 유도체의 제조방법으로 이뤄진다.
본 발명에 따른 방법은 화학식 (IV)의 2,2-디플루오로에틸이민 유도체를 하기 반응식 2에 따라 상응하는 화학식 (III)의 상응하는 표적 화합물로 수소화시킴을 특징으로 한다:
반응식 2:
Figure 112010024029169-pct00002
따라서, 본 발명은 상응하는 화학식 (IV)의 2,2-디플루오로에틸이민 유도체를 수소화하여 화학식 (III)의 2,2-디플루오로에틸아민 유도체를 제조하는 것에 관한 것이다. 목적하는 화학식 (III)의 2,2-디플루오로에틸아민 유도체는, 본 발명에 따른 방법이 상기 언급된 단점들을 해결함으로써 이하 상세히 설명되는 반응 조건 및 바람직한 반응 조건하에서 우수한 수율 및 고순도로 수득된다. 목적 화합물은 일반적으로 직접적인 반응 생성물의 광범위한 후처리가 필요없는 순도로 수득된다. 본 발명에 따른 방법에 의해서, 아민을 반응식 1에 따라 알킬화하는 선행기술에 의해 공지된 방법에 비해, 수율이 향상될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 방법으로 이루어지는 목적하는 표적 화합물의 순도는 폴리알킬화가 없어 상당한 수준이다.
본 발명과 관련하여, 유도체는 해당 유기 베이스 구조(단위)로부터 유도되는 유사한 구조를 의미하며, 즉, 2,2-디플루오로에틸아민 유도체는 예를 들어, 2,2-디플루오로에틸아민 단위를 포함하는 화합물을 의미하는 것으로 이해하여야 한다,
상기 언급된 화학식 (III) 및 (IV)에서, A 래디칼은 다음과 같이 정의된다:
· 피리드-2-일 또는 피리드-4-일이거나, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시에 의해 임의로 6-치환된 피리드-3-일이거나, 염소 또는 메틸에 의해 임의로 6-치환된 피리다진-3-일이거나, 피라진-3-일이거나, 2-클로로피라진-5-일이거나, 염소 또는 메틸에 의해 임의로 2-치환된 1,3-티아졸-5-일이거나,
· 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, C1-C4-알킬(불소 및/또는 염소에 의해 임의로 치환됨), C1-C3-알킬티오(불소 및/또는 염소에 의해 임의로 치환됨) 또는 C1-C3-알킬설포닐(불소 및/또는 염소에 의해 임의로 치환됨)에 의해 임의로 치환된 피리미디닐, 피라졸릴, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 또는 1,2,5-티아디아졸릴이거나,
·
Figure 112010024029169-pct00003
이고,
여기에서,
X는 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이며,
Y는 할로겐, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 아지도 또는 시아노이다.
이하에, 상기 언급된 화학식 (III) 및 (IV)에 존제하는 A 래디칼의 바람직하거나, 특히 바람직하거나 매우 특히 바람직한 정의가 설명된다:
A는 바람직하게는 6-플루오로피리드-3-일, 6-클로로피리드-3-일, 6-브로모피리드-3-일, 6-메틸피리드-3-일, 6-트리플루오로메틸피리드-3-일, 6-트리플루오로메톡시피리드-3-일, 6-클로로-1,4-피리다진-3-일, 6-메틸-1,4-피리다진-3-일, 2-클로로-1,3-티아졸-5-일 또는 2-메틸-1,3-티아졸-5-일, 2-클로로피리미딘-5-일, 2-트리플루오로메틸피리미딘-5-일, 5,6-디플루오로피리드-3-일, 5-클로로-6-플루오로피리드-3-일, 5-브로모-6-플루오로피리드-3-일, 5-요오도-6-플루오로피리드-3-일, 5-플루오로-6-클로로피리드-3-일, 5,6-디클로로피리드-3-일, 5-브로모-6-클로로피리드-3-일, 5-요오도-6-클로로피리드-3-일, 5-플루오로-6-브로모피리드-3-일, 5-클로로-6-브로모피리드-3-일, 5,6-디브로모피리드-3-일, 5-플루오로-6-요오도피리드-3-일, 5-클로로-6-요오도피리드-3-일, 5-브로모-6-요오도피리드-3-일, 5-메틸-6-플루오로피리드-3-일, 5-메틸-6-클로로피리드-3-일, 5-메틸-6-브로모피리드-3-일, 5-메틸-6-요오도피리드-3-일, 5-디플루오로메틸-6-플루오로피리드-3-일, 5-디플루오로메틸-6-클로로피리드-3-일, 5-디플루오로메틸-6-브로모피리드-3-일 및 5-디플루오로메틸-6-요오도피리드-3-일로 구성된 그룹중에서 선택된다.
A는 더욱 바람직하게는 6-플루오로피리드-3-일, 6-클로로피리드-3-일, 6-브로모피리드-3-일, 6-클로로-1,4-피리다진-3-일, 2-클로로-1,3-티아졸-5-일, 2-클로로피리미딘-5-일, 5-플루오로-6-클로로피리드-3-일, 5,6-디클로로피리드-3-일, 5-브로모-6-클로로피리드-3-일, 5-플루오로-6-브로모피리드-3-일, 5-클로로-6-브로모피리드-3-일, 5,6-디브로모피리드-3-일, 5-메틸-6-클로로피리드-3-일, 5-클로로-6-요오도피리드-3-일 및 5-디플루오로메틸-6-클로로피리드-3-일로 구성된 그룹중에서 선택된다.
A는 가장 바람직하게는 6-클로로피리드-3-일, 6-브로모피리드-3-일, 6-클로로-1,4-피리다진-3-일, 2-클로로-1,3-티아졸-5-일, 5-플루오로-6-클로로피리드-3-일 및 5-플루오로-6-브로모피리드-3-일로 구성된 그룹중에서 선택된다.
용어 알킬"은 단독으로, 또는 예를 들어 할로알킬과 같이 다른 용어들과 조합하여 사용되는 경우, 1 내지 12개의 탄소원자를 가지며 분지되거나 분지되지 않을 수 있는 포화 지방족 탄화수소 그룹의 래디칼을 의미하는 것으로 이해하여야 한다. C1-C12-알킬 래디칼의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1-에틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실 및 n-도데실을 들 수 있다. 이들 알킬 래디칼중에서, C1-C6-알킬 래디칼이 특히 바람직하다. 특히, C1-C4-알킬 래디칼이 바람직하다.
본 발명에 따르면, 용어 "아릴"은 탄소 원자수 6 내지 14의 방향족 래디칼을 의미하는 것으로 이해하여야 하며, 페닐이 바람직하다.
용어 "아릴알킬"은, 래디칼이 알킬 그룹을 통해 일반적으로 결합된 본 발명에 따라 정의된 "아릴"과 "알킬" 래디칼의 조합을 의미하는 것으로 이해하여야 하며, 이러한 예로는, 벤질, 페닐에틸 또는 α-메틸벤질을 들 수 있으며, 벤질이 특히 바람직하다.
본 발명과 관련하여, 할로겐-치환된 래디칼, 예를 들어 할로알킬은 최대 가능한 수의 치환체로 1 이상 할로겐화된 래디칼을 의미하는 것으로 이해하여야 한다. 폴리할로겐화된 경우, 할로겐 원자는 동일하거나 상이할 수 있다. 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소, 염소 또는 브롬이다.
본 발명과 관련하여, 용어 "알콕시"는 단독으로, 또는 예를 들어 할로알콕시와 같이 다른 용어들과 조합하여 사용되는 경우, O-알킬 래디칼을 의미하는 것으로 이해하여야 하며, 이때 "알킬"은 상기 정의된 바와 같다.
임의로 치환된 래디칼은 일- 또는 다치환될 수 있으며, 다치환된 경우, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다.
화학식 (IV)의 2,2-디플루오로에틸이민 유도체를 당업자들에게 알려진 환원제 자체를 사용하여 화학식 (III)의 상응하는 아민으로 수소화시킬 수 있다. 예를 들어,
- 복합 수소화물,
- 비착금속 또는 반금속 수소화물,
- Na/EtOH를 사용하거나, 또는
- 촉매적 수소화에 의해
수소화를 수행하는 것이 가능하다.
복합 수소화물은 일반적으로 적어도 하나의 하이드라이드 리간드를 함유하는 하전된 금속 착물을 의미하는 것으로 이해하여야 한다. 이의 예로서는 리튬 알루미늄 하이드라이드(LiAlH4), LiAlH(O-tert-부틸)3, LiAlH(O-메틸)3, NaAlEt2H2, 소듐 보로하이드라이드(NaBH4) 등이 있다. 비착금속 및 반금속 하이드라이드의 예로는 AlH3, DIBAL-H (AlH(이소부틸)2) 등이 있다. 이들 중에서도, 소듐 보로하이드라이드(NaBH4)를 사용하는 것이 특히 바람직하다. 착금속 하이드라이드 또는 비착금속 또는 반금속 하이드라이드와의 반응은 감압하에 표준 압력 또는 승압하 및 -30 내지 150 ℃, 바람직하게는 -10 내지 60 ℃의 온도에서 수행될 수 있다.
화학식 (IV)의 화합물을 환원시키는데 촉매적 수소화가 이용되는 경우, 사용된 촉매는 임의의 목적하는 수소화 촉매일 수 있다. 적합한 촉매는 임의로 임의의 목적하는 무기 지지체상에 주기율표 8 내지 10족의 하나 이상의 금속을 함유한다. 유용한 촉매로는 예를 들어 루테늄 촉매, 팔라듐 촉매, 백금 촉매 및 로듐 촉매와 같은 귀금속 촉매, 라니 니켈 촉매 및 린들라(Lindlar) 촉매를 들 수 있다. 이들 수소화 촉매뿐 아니라, 수소화를 균질 촉매, 예를 들어 윌킨슨(Wilkinson) 촉매상에서 수행하는 것도 가능하다. 상응하는 촉매가 또한 담지된 형태, 예를 들어 탄소(불활성 또는 활성 탄소), 산화알루미늄, 이산화규소, 이산화지르콘 또는 이산화탄소에 적용된 형태로 적용될 수 있다. 상응하는 촉매는 당업자들에게 자체로 공지되었다. 라니 니켈 촉매가 특히 바람직하다.
촉매적 수소화는 표준 압력하에 수소 가스 분위기에서 또는 오토클레이브에서 감압하에 수행될 수 있다. 수소 가스 분위기는 또한 불활성 가스, 예를 들어 아르곤 또는 질소를 포함한다. 촉매적 수소화는 표바람직하게는 10 내지 60 ℃, 더욱 바람직하게는 20 내지 40 ℃의 온도에서 수행된다. 수소압은 전형적으로 0.1 내지 50 바, 바람직하게는 0.1 내지 30 바이다.
이민의 수소화에 사용되는 추가의 시약 및 수소화 조건은 문헌[Harada, in Patai, "The chemistry of the Carbon-Nitrogen Double Bond", pages 276-293]; 및 [Rylaender, "Catalytic Hydrogenation over Platinum Metals", pages 291-303, Academic Press, New York, 1967]에 기술되어 있다.
일반적으로는, 이민 수소화를 위한 본 발명에 따른 방법을 용매(희석제)의 존재하에서 수행하는 것이 유리하다. 용매는 유리하게는 환원 전 공정에 걸쳐 반응 혼합물이 효율적으로 교반될 수 있도록 하는 양으로 사용된다. 본 발명에 따른 방법을 수행하는데 유용한 용매는 반응 조건하에 불활성인 모든 유기 용매를 포함하며, 사용되는 용매 타입은 환원이 수행되는 방식, 즉 더욱 특히는 환원제 타입에 따라 달라진다.
예로서는 할로탄화수소, 특히, 클로로탄화수소, 예컨대 테트라클로로에틸렌, 테트라클로로에탄, 디클로로프로판, 메틸렌 클로라이드, 디클로로부탄, 클로로포름, 사염화탄소, 트리클로로에탄, 트리클로로에틸렌, 펜타클로로에탄, 디플루오로벤젠, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 브로모벤젠, 디클로로벤젠, 클로로톨루엔, 트리클로로벤젠; 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올; 에테르, 예컨대 에틸 프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 메틸 n-부틸 에테르, 아니솔, 페네톨, 사이클로헥실 메틸 에테르, 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 디메틸글리콜, 디페닐 에테르, 디프로필 에테르, 디이소프로필 에테르, 디-n-부틸 에테르, 디이소부틸 에테르, 디이소아밀 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 이소프로필 에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 메틸테트라하이드로푸란, 디옥산, 디클로로디에틸 에테르 및 에틸렌 옥사이드 및/또는 프로필렌 옥사이드의 폴리에테르; 아민, 예컨대 트리메틸-, 트리에틸-, 트리프로필-, 트리부틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 알킬화 피리딘 및 테트라메틸렌디아민; 지방족, 지환식 또는 방향족 탄화수소, 예컨대 펜탄, n-헥산, n-헵탄, n-옥탄, 노난 및 불소 및 염소 원자에 의해 치환될 수 있는 공업용 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 플루오로벤젠, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠; 예를 들면 비점 범위가, 예를 들어 40 내지 250 ℃인 성분을 가지는 소위 백유(white spirit), 시멘, 비점 범위 70 내지 190 ℃의 석유 분획, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 석유 에테르, 리그로인, 옥탄, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 브로모벤젠, 니트로벤젠, 크실렌; 에스테르, 예컨대 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 및 디메틸 카보네이트, 디부틸 카보네이트 또는 에틸렌 카보네이트; 및 지방족 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올을 들 수 있다.
상기 언급된 용매중에서, 알콜, 특히 메탄올 및 에탄올, 그 중에서도 특히 메탄올이 바람직하다.
사용되는 용매의 양은 넓은 범위내에서 변할 수 있다. 일반적으로는, 각 경우 사용한 화학식 (IV)의 2,2-디플루오로에틸이민에 대해 1 내지 50배, 더욱 바람직하게는 2 내지 40배, 특히 2 내지 30배 양의 용매가 사용된다.
또한, 특히 수소화제로서 소듐 보로하이드라이드(NaBH4)와 용매로서 알콜, 특히 메탄올의 조합을 이용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 반응은 특히 다음과 같이 소듐 보로하이드라이드(NaBH4) 및 메탄올로 구성된 시스템을 이용하여 수행될 수 있다: 이민을 우선 알콜에 첨가하고, 소듐 보로하이드라이드를 냉각하면서 나누어 첨가한다. 이어서, 혼합물을 30 내지 50 ℃의 온도에서 교반한 후, 알콜 양을 기준으로 약 1 내지 3 당량의 물을 첨가한다. 이어서, 유기 용매를 이용하여 통상의 방식으로 추출을 행한다.
수소화는 일반적으로 이민 그룹이 포화 그룹으로 수소화되나, 분자내 다른 작용기들은 변하지 않은 채로 남아 있는 반응 조건(압력, 온도, 화학양 등)하에 수행된다.
수소화된 이민의 후처리(정제) 및 분리는 예를 들어 결정화 및/또는 증류로 수행될 수 있다.
본 발명은 또한 상술된 방법에 기술된 화학식 (III)의 화합물을 제조하기 위한, 화학식 (IV)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 필요한 화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (VI)의 알데하이드를 2,2-디플루오로에틸아민과 반응시켜 축합으로 화학식 (IV)의 화합물을 제공함으로써 수득될 수 있다:
Figure 112010024029169-pct00004
Figure 112010024029169-pct00005
상기 식에서,
A는 상기 정의된 바와 같다.
본 반응에 필요한 2,2-디플루오로에틸아민은 상업적으로 입수할 수 있으며, 문헌 방법으로 제조될 수 있다(J. Medicinal Chemistry (1989), 32(5), 957-961).
화학식 (II)의 알데하이드는 상업적으로 입수할 수 있거나, 문헌 방법으로 제조될 수 있다(참조예:, 6-메틸니코틴알데하이드: EP 0 104 876 A2; 2-클로로피라진-5-카복스알데하이드: DE 3314196 A1).
경우에 따라서는, 화학식 (IV)의 화합물을 얻기 위해 반응에 산을 촉매로 첨가하는 것도 가능하다. 그의 예로는 아세트산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산을 들 수 있다. 아세트산을 사용하는 것이 바람직하다.
이러한 종류의 촉매가 사용되는 경우, 그의 양은 사용한 2,2-디플루오로에틸아민에 대해 0.01 내지 10 중량%일 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예에 있어서, 2,2-디플루오로에틸아민은 염 형태로 사용된다. 이에 따라 루이스산 첨가가 필요없거나, 감소될 수 있다. 유용한 염으로는 예를 들어 하이드로클로라이드, 아세테이트 또는 설페이트를 들 수 있다.
화학식 (IV)의 화합물을 제조하기 위한 반응은 또한 아민과 알데하이드 간의 반응에서 형성된 물이 축합에 의해 반응으로부터 제거되도록 하는 방식으로 수행될 수도 있다. 이는 예를 들어, 황산나트륨, 황산마그네슘 또는 분자체와 같은 수-결합제를 사용하거나, 물 분리 장치를 사용함으로써 가능하다.
화학식 (IV)의 화합물을 제조하기 위한 반응은 일반적으로 감압하, 표준 압력 또는 승압하에서 수행될 수 있다. 사용 온도도 마찬가지로 사용한 물질에 따라 달라질 수 있고, 당업자들이라면 일상적인 실험으로 용이하게 결정할 수 있을 것이다. 예를 들어, 화학식 (IV)의 화합물을 제조하기 위한 반응은 -20 내지 200 ℃, 바람직하게는 10 내지 100 ℃의 온도에서 수행될 수 있다. 반응을 표준 압력 및 10 내지 100 ℃의 온도에서 수행하는 것이 특히 바람직하다.
화학식 (IV)의 이민을 제조하는 반응은 또한 또한 용매(희석제)의 존재하에 수행될 수도 있다. 이 공정 단계의 경우에도, 용매는 바람직하게는 환원 전 공정에 걸쳐 반응 혼합물이 효율적으로 교반될 수 있도록 하는 양으로 사용된다. 화학식 (IV)의 치환된 2,2-디플루오로에틸이민를 제조하기 위한 본 발명에 따른 방법을 수행하는데 유용한 용매는 반응 조건하에 불활성인 모든 유기 용매를 포함한다.
예로서는 할로탄화수소, 특히, 클로로탄화수소, 예컨대 테트라클로로에틸렌, 테트라클로로에탄, 디클로로프로판, 메틸렌 클로라이드, 디클로로부탄, 클로로포름, 사염화탄소, 트리클로로에탄, 트리클로로에틸렌, 펜타클로로에탄, 디플루오로벤젠, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 브로모벤젠, 디클로로벤젠, 클로로톨루엔, 트리클로로벤젠; 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올; 에테르, 예컨대 에틸 프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 메틸 n-부틸 에테르, 아니솔, 페네톨, 사이클로헥실 메틸 에테르, 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 디메틸글리콜, 디페닐 에테르, 디프로필 에테르, 디이소프로필 에테르, 디-n-부틸 에테르, 디이소부틸 에테르, 디이소아밀 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 이소프로필 에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디클로로디에틸 에테 및 에틸렌 옥사이드 및/또는 프로필렌 옥사이드의 폴리에테르; 니트로탄화수소, 예컨대 니트로메탄, 니트로에탄, 니트로프로판, 니트로벤젠, 클로로니트로벤젠, o-니트로톨루엔; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 메틸 니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 이소부티로니트릴, 벤조니트릴, 페닐 니트릴, m-클로로벤조니트릴, 및, 예컨대 테트라하이드로티오펜 디옥사이드 및 디메틸 설폭사이드, 테트라메틸렌 설폭사이드, 디프로필 설폭사이드, 벤질 메틸 설폭사이드, 디이소부틸 설폭사이드, 디부틸 설폭사이드, 디이소아밀 설폭사이드와 같은 화합물; 설폰, 예컨대 디메틸 설폰, 디에틸 설폰, 디프로필 설폰, 디부틸 설폰, 디페닐 설폰, 디헥실 설폰, 메틸 에틸 설폰, 에틸 프로필 설폰, 에틸 이소부틸 설폰 및 펜타메틸렌 설폰; 지방족, 지환식 또는 방향족 탄화수소, 예컨대 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난 및 불소 및 염소 원자에 의해 치환될 수 있는 공업용 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 플루오로벤젠, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠; 예를 들면 비점 범위가, 예를 들어 40 내지 250 ℃인 성분을 가지는 소위 백유, 시멘, 비점 범위 70 내지 190 ℃의 석유 분획, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 석유 에테르, 리그로인, 옥탄, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 브로모벤젠, 니트로벤젠 및 크실렌을 들 수 있다. 상기 언급된 용매중에서, 크실렌, 클로로벤젠, 사이클로헥산 및 톨루엔이 특히 바람직하다.
또 다른 구체예에 있어서, 아민과 알데하이드의 반응은 물질중에서 수행될 수도 있다.
반응이 용매중에서 수행되는 경우, 용매는 반응 종료후 증류로 제거될 수 있다. 이는 표준 압력 또는 감압하, 실온 또는 승온에서 수행될 수 있다. 혼합물은 또한 수소화로 직접 이어질 수 있으며, 이는 경제적인 점을 고려해 볼 때 특히 유리하다. 이와 같은 본 발명에 따른 방법의 구체예에 있어서, 2,2-디플루오로에틸이민의 후처리는 생략된다.
본 발명은 그밖에 화학식 (III)의 표적 화합물을 제조하는데 중간체로 사용되는 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다:
Figure 112010024029169-pct00006
상기 중간체에서, 치환체 A는 일반적으로 다음과 같이 정의된다:
· 피리드-2-일 또는 피리드-4-일이거나, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시에 의해 임의로 6-치환된 피리드-3-일이거나, 염소 또는 메틸에 의해 임의로 6-치환된 피리다진-3-일이거나, 피라진-3-일이거나, 2-클로로피라진-5-일이거나, 염소 또는 메틸에 의해 임의로 2-치환된 1,3-티아졸-5-일이거나,
· 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, C1-C4-알킬(불소 및/또는 염소에 의해 임의로 치환됨), C1-C3-알킬티오(불소 및/또는 염소에 의해 임의로 치환됨) 또는 C1-C3-알킬설포닐(불소 및/또는 염소에 의해 임의로 치환됨)에 의해 임의로 치환된 피리미디닐, 피라졸릴, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 또는 1,2,5-티아디아졸릴이거나,
·
Figure 112010024029169-pct00007
이고,
여기에서,
X는 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이며,
Y는 할로겐, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 아지도 또는 시아노이다.
이하에, 상기 언급된 화학식 화학식 (III) 및 (IV)에 존재하는 A 래디칼의 바람직하거나, 특히 바람직하거나 매우 특히 바람직한 정의가 설명된다:
A는 바람직하게는 6-플루오로피리드-3-일, 6-클로로피리드-3-일, 6-브로모피리드-3-일, 6-메틸피리드-3-일, 6-트리플루오로메틸피리드-3-일, 6-트리플루오로메톡시피리드-3-일, 6-클로로-1,4-피리다진-3-일, 6-메틸-1,4-피리다진-3-일, 2-클로로-1,3-티아졸-5-일 또는 2-메틸-1,3-티아졸-5-일, 2-클로로피리미딘-5-일, 2-트리플루오로메틸피리미딘-5-일, 5,6-디플루오로피리드-3-일, 5-클로로-6-플루오로피리드-3-일, 5-브로모-6-플루오로피리드-3-일, 5-요오도-6-플루오로피리드-3-일, 5-플루오로-6-클로로피리드-3-일, 5,6-디클로로피리드-3-일, 5-브로모-6-클로로피리드-3-일, 5-요오도-6-클로로피리드-3-일, 5-플루오로-6-브로모피리드-3-일, 5-클로로-6-브로모피리드-3-일, 5,6-디브로모피리드-3-일, 5-플루오로-6-요오도피리드-3-일, 5-클로로-6-요오도피리드-3-일, 5-브로모-6-요오도피리드-3-일, 5-메틸-6-플루오로피리드-3-일, 5-메틸-6-클로로피리드-3-일, 5-메틸-6-브로모피리드-3-일, 5-메틸-6-요오도피리드-3-일, 5-디플루오로메틸-6-플루오로피리드-3-일, 5-디플루오로메틸-6-클로로피리드-3-일, 5-디플루오로메틸-6-브로모피리드-3-일 및 5-디플루오로메틸-6-요오도피리드-3-일로 구성된 그룹중에서 선택된다.
A는 더욱 바람직하게는 6-플루오로피리드-3-일, 6-클로로피리드-3-일, 6-브로모피리드-3-일, 6-클로로-1,4-피리다진-3-일, 2-클로로-1,3-티아졸-5-일, 2-클로로피리미딘-5-일, 5-플루오로-6-클로로피리드-3-일, 5,6-디클로로피리드-3-일, 5-브로모-6-클로로피리드-3-일, 5-플루오로-6-브로모피리드-3-일, 5-클로로-6-브로모피리드-3-일, 5,6-디브로모피리드-3-일, 5-메틸-6-클로로피리드-3-일, 5-클로로-6-요오도피리드-3-일 및 5-디플루오로메틸-6-클로로피리드-3-일로 구성된 그룹중에서 선택된다.
A는 가장 바람직하게는 6-클로로피리드-3-일, 6-브로모피리드-3-일, 6-클로로-1,4-피리다진-3-일, 2-클로로-1,3-티아졸-5-일, 5-플루오로-6-클로로피리드-3-일 및 5-플루오로-6-브로모피리드-3-일로 구성된 그룹중에서 선택된다.
화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (III)의 2,2-디플루오로에틸아민 유도체를 제조하기 위한 반응물로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 방법으로 수득된 화학식 (III)의 화합물로부터, 2,2-디플루오로에틸아미노 단위를 포함하고, 예를 들어, 국제 특허 출원 제WO 2007/115644호 및 WO 2007/115646호에 기술된 바와 같은 살충 활성 엔아미노카보닐 화합물을 제조할 수 있다.
상기 목적을 위해, 화학식 (III)의 화합물을, 예를 들어 테트론산 또는 그의 유도체와 반응시켜 이차 아민 질소상에서 알케닐화시킬 수 있다:
Figure 112010024029169-pct00008
상응하는 반응이 DE 10 2006 015 467호의 반응식 I에 상세히 기술되어 있으며, 살충 활성 엔아미노카보닐 화합물을 직접 제공한다.
본 발명이 이하 실시예로 상세히 설명할 것이나, 실시예를 본 발명을 제한하는 의미로 해석하여서는 안된다.
제조 실시예:
실시예 1
46 g 톨루엔중의 74.34 g의 6-클로로피리딘-3-카브알데하이드의 용액에 41.8 g의 2,2-디플루오로에틸아민을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 이어서, 120 g의 무수 황산마그네슘을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 5 시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과한 후, 필터 잔사를 톨루엔으로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 100.2 g의 N-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸리덴)]-2,2-디플루오로에틸이민을 95.5%의 순도로 수득하였다(이는 수율 94%에 해당한다).
1H NMR (CDCl3, 298K) δ:4.05 m (2H), 6.5 t (1H, CHF2), 7.63 d (1H), 8.20 d (1H), 8.56 s (1H), 8.75 d(1H).
실시예 2
343 g 에탄올 중의 74 g의 N-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸리덴)]-2,2-디플루오로에틸이민(실시예 1로부터 수득됨)의 용액에 5 g의 라니 니켈 촉매를 첨가하고, 실온에서 20 바(bar)의 수소로 24 시간 동안 수소화를 실시하였다. 촉매를 여과하고, 잔사를 100 ml의 에탄올로 세척한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 71.4 g의 N-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸)]-2,2-디플루오로에틸아민을 95%의 순도로 수득하였다(이는 수율 94%에 해당한다).
NMR (d-DMSO): 1H (s, 8.35 ppm); 1H (dd, 7.8 ppm); 1H (d, 7.46 ppm); 1H (tt, 6.02　ppm); 2H (s, 3.8 ppm); 2H (td, 2.9 ppm).
실시예 3
23 g 에탄올 중의 5 g의 N-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸리덴)]-2,2-디플루오로에틸이민의 용액에 1.1 g의 소듐 보로하이드라이드를 나누어 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 50 ℃로 잠시 가열한 후, 100 ml의 물에 부었다. 혼합물을 매회 100 ml의 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하고, 유기상을 합해 감압하에 농축하였다. 4.5 g의 N-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸)]-2,2-디플루오로에틸아민을 93%의 순도로 수득하였다(이는 수율 86%에 해당한다).
NMR 데이터: 실시예 2 참조.

Claims (6)

  1. 화학식 (IV)의 2,2-디플루오로에틸이민 유도체를 상응하는 화학식 (III)의 2,2-디플루오로에틸아민 유도체로 수소화시키는 것을 특징으로 하는 2,2-디플루오로에틸아민 유도체의 제조방법:
    Figure 112015000481643-pct00009

    상기 반응식에서,
    화학식 (III) 및 (IV)의 A 래디칼은 다음과 같이 정의되고:
    · 피리드-2-일 또는 피리드-4-일이거나, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시에 의해 임의로 6-치환된 피리드-3-일이거나,
    ·
    Figure 112015000481643-pct00010
    이고,
    여기에서,
    X는 할로겐, C1-C4-알킬 또는 할로-C1-C4-알킬이며,
    Y는 할로겐, C1-C4-알킬, 할로-C1-C4-알킬, 할로-C1-C4-알콕시, 아지도 또는 시아노이고,
    여기에서, 수소화는 복합 수소화물, 비착금속 또는 반금속 수소화물, Na/EtOH를 사용하여 수행되거나, 촉매적 수소화로 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  2. 삭제
  3. 화학식 (VI)의 알데하이드를 2,2-디플루오로에틸아민과 반응시킴을 특징으로 하는 화학식 (IV)의 화합물의 제조방법:
    Figure 112010024029169-pct00011

    Figure 112010024029169-pct00012

    상기 식에서,
    A는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  4. 제 1 항에 있어서, 제 3 항에 따른 방법으로 수득된 화학식 (IV)의 화합물이 출발 화합물로 사용됨을 특징으로 하는 방법.
  5. 화학식 (IV)의 화합물:
    Figure 112015000481643-pct00013

    상기 식에서,
    A 래디칼은 다음과 같이 정의된다:
    · 피리드-2-일 또는 피리드-4-일이거나, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시에 의해 임의로 6-치환된 피리드-3-일이거나,
    ·
    Figure 112015000481643-pct00016
    이고,
    여기에서,
    X는 할로겐, C1-C4-알킬 또는 할로-C1-C4-알킬이며,
    Y는 할로겐, C1-C4-알킬, 할로-C1-C4-알킬, 할로-C1-C4-알콕시, 아지도 또는 시아노이다.
  6. 제 5 항에 있어서, 제 1 항에 따른 방법에 의해 화학식 (III)의 화합물을 제조하기 위한 화학식 (IV)의 화합물.
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