CZ20031209A3 - Způsob glykosidace indolokarbazolu - Google Patents
Způsob glykosidace indolokarbazolu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20031209A3 CZ20031209A3 CZ20031209A CZ20031209A CZ20031209A3 CZ 20031209 A3 CZ20031209 A3 CZ 20031209A3 CZ 20031209 A CZ20031209 A CZ 20031209A CZ 20031209 A CZ20031209 A CZ 20031209A CZ 20031209 A3 CZ20031209 A3 CZ 20031209A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- group
- compound
- och
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 38
- 238000005858 glycosidation reaction Methods 0.000 title abstract description 8
- VVVPGLRKXQSQSZ-UHFFFAOYSA-N indolo[3,2-c]carbazole Chemical compound C1=CC=CC2=NC3=C4C5=CC=CC=C5N=C4C=CC3=C21 VVVPGLRKXQSQSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 229960005544 indolocarbazole Drugs 0.000 title 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 53
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 32
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical group COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- -1 9-fluorenylmethylcarbonyl Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002243 furanoses Chemical class 0.000 claims description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims description 9
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical group [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N (trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical group [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 125000003132 pyranosyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000003843 furanosyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005275 alkylenearyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- WUIYQFDCODJYLD-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinylpropane-1,3-diol Chemical compound NNC(CO)CO WUIYQFDCODJYLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003215 pyranoses Chemical class 0.000 claims description 3
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical compound CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2-fluorophenyl)ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1F MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005640 glucopyranosyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000548 ribosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 abstract description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003214 pyranose derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- HDEMQQHXNOJATE-NSHGFSBMSA-N (3r,4s,6s)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound OC[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O1 HDEMQQHXNOJATE-NSHGFSBMSA-N 0.000 description 2
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPSSULHKWOKEEL-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trinitrotoluene Chemical compound CC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O SPSSULHKWOKEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGLVDUUYFKXKPL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)-n,n-bis[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]ethanamine Chemical compound COCCOCCN(CCOCCOC)CCOCCOC XGLVDUUYFKXKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPMICYBCFBLGOZ-UHFFFAOYSA-N 6-phenylmethoxy-1h-indole Chemical compound C=1C=C2C=CNC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 FPMICYBCFBLGOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000007825 activation reagent Substances 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000015 trinitrotoluene Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N (+)-Galactose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N 0.000 description 1
- NFNSCJBDSVECIZ-AQWYAALZSA-N (3r,4r,5r,6r)-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound CO[C@]1(O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]1CO NFNSCJBDSVECIZ-AQWYAALZSA-N 0.000 description 1
- FXVPOMKTIZKCTJ-GASJEMHNSA-N (3r,4s,5s,6r)-6-(aminomethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound NC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O FXVPOMKTIZKCTJ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CSWKRWZKIUAKKR-AQKNRBDQSA-N (3r,4s,5s,6s)-6-(difluoromethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O CSWKRWZKIUAKKR-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- NGMXFJBRMSEJIO-IGBKFWFVSA-N (3r,4s,5s,6s)-6-[amino(hydroxy)methyl]oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound NC(O)[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O NGMXFJBRMSEJIO-IGBKFWFVSA-N 0.000 description 1
- PWKRGOPUVNGKKZ-RCSKTBSMSA-N (3s,4s,5s,6r)-3-fluoro-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@](O)(F)[C@@H](O)[C@@H]1O PWKRGOPUVNGKKZ-RCSKTBSMSA-N 0.000 description 1
- PDWIQYODPROSQH-PYHARJCCSA-N 2-deoxy-D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)C[C@@H]1O PDWIQYODPROSQH-PYHARJCCSA-N 0.000 description 1
- CKITYUQKOJMMOI-UHFFFAOYSA-N 3,4-dibromo-1-methylpyrrole-2,5-dione Chemical compound CN1C(=O)C(Br)=C(Br)C1=O CKITYUQKOJMMOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZIKICIKKLCFEQ-VBQYTDQYSA-N C(C1=CC=CC=C1)[C@@]1(C(O)O[C@@H]([C@]([C@@]1(O)CC1=CC=CC=C1)(O)CC1=CC=CC=C1)COCC1=CC=CC=C1)O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)[C@@]1(C(O)O[C@@H]([C@]([C@@]1(O)CC1=CC=CC=C1)(O)CC1=CC=CC=C1)COCC1=CC=CC=C1)O RZIKICIKKLCFEQ-VBQYTDQYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVVWPBAENSWJCB-CBPJZXOFSA-N D-allofuranose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O AVVWPBAENSWJCB-CBPJZXOFSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-IOVATXLUSA-N D-xylofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-IOVATXLUSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-HWQSCIPKSA-N L-arabinofuranose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-HWQSCIPKSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRBHBOVQWDNDSR-SOOFDHNKSA-N OC1O[C@H](CN=[N+]=[N-])C(F)(F)[C@H](O)[C@H]1O Chemical compound OC1O[C@H](CN=[N+]=[N-])C(F)(F)[C@H](O)[C@H]1O VRBHBOVQWDNDSR-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-UHFFFAOYSA-N alpha-D-glucopyranose Natural products OCC1OC(O)C(O)C(O)C1O WQZGKKKJIJFFOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- JYGYEBCBALMPDC-UHFFFAOYSA-N heptane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCCC JYGYEBCBALMPDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/23—Heterocyclic radicals containing two or more heterocyclic rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, not provided for in groups C07H19/14 - C07H19/22
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Vynález se týká nového způsobu glykosidace, jímž je možno připravit meziprodukty pro výrobu indolopyrrolokarbazolových derivátů, které vyvolávají inhibici nádorových buněk a je proto možno je využít k léčení zhoubných nádorů u savců.
Dosavadní stav techniky
Při léčení zhoubných nádorů již byl zařazen velký počet sloučenin, které se prokázaly jako cenné protinádorové látky. Existuje však stálá potřeba nových účinnějších látek, zvláště takových, které by byly účinné proti široké škále zhoubných nádorů, jak je uvedeno v Proceedings of the 4 7th General Meeting of the Japan Cancer Society, s. 12-15, 1988. Skupinou novější látek pro toto použití jsou indolokarbazolové deriváty, popsané například v dokumentech US 4487925, US 4552842, US 4785085, US 5591842 a US 5922860, dále v japonském patentovém dokumentu číslo 20277/91, v publikaci Journal of Antibiotics, sv. 44, s. 723-728, 1991, v dokumentech WO 91/18003, WO 98/07433 a EP 545195. Uvedené látky působí jako inhibitory topoisomerázy a je tedy možno je použít k léčení zhoubných nádorů podle Cancer Chemother. Pharmacol. 34 (suppl.), S41-S45, 1994.
Úspěšné použití těchto látek si léčení různých zhoubných nádorů vyvolalo nezbytnost rozvoje zlepšených způsobů pro jejích výrobu, některé postupy jsou popsány například v Bioorg. & Med. Chem. Letters, 2000, 10, 419, • · · · · · ·· · · · ·······
Tetrahedron 1997, 53, 5937, Tetrahedron 1997, 53, 585 a Synthesis 1976, 414. Popsané postupy však mají řadu nevýhod, například je nutno používat nežádoucí rozpouštědla, soli rtuti nebo stříbra, současně se dosahuje nízkých výtěžků a tvoří se nežádoucí vedlejší produkty, takže je nezbytné výsledný produkt pracně nebo dlouho dále čistit.
Vynález si proto klade za úkol nalézt nový způsob výroby meziproduktů, použitelných při výrobě indolopyrrolokarbazolových protinádorových látek při překonání problémů, spojených s dříve známými a používanými postupy.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří nový způsob glykosidace, při němž je možno získat meziprodukty pro přípravu indolopyrrolokarbazolových derivátů, které vyvolávají inhibici růstu nádorových buněk a mohou proto být využity k léčení zhoubných nádorů u savců, jde například o sloučeniny obecného vzorce I
R
X
X
I • · · · · 9
9999 99 99 9
999 999 99 9 •9 999 9999999 9 9
9999 99 9 9999
Podstatu vynálezu tedy tvoří způsob výroby sloučenin obecného vzorce I
kde
Q znamená 0, N-R, S nebo CH2,
X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny:
1) H,
2) atom halogenu,
3) OH,
4) CN,
5) NC,
6) CF3,
7) (C=0)N02,
8) (C=0)Cl-C6alkyl,
9) (C=0)0Cl-C6alkyl,
10) OCH2OCH2CH2Si (CH3) 3,
11) N02,
12) 9-fluorenylmethylkarbonyl,
13) NR5R6,
14) 0Cl-C6alkyl,
15) Cl-C6alkyl,
16) Cl-C6alkylenaryl, a
17) 0Cl-C6alkylenaryl, • ♦ ·· ··· ·
| R a R1 se nezávisle volí ze | skupiny: | |
| 1) | H, | |
| 2) | (C=0)Cl-C6alkyl, | |
| 3) | (C=O)CF3, | |
| 4) | (C=0)0Cl-C6alkyl, | |
| 5) | 9-fluorenylmethylkarbonyl, | |
| 6) | furanosyl nebo | |
| 7) | pyranosyl, | |
| za | předpokladu, že jeden ze | symbolů |
| furanosyl nebo pyranosyl, | ||
| R2 | a R3 se nezávisle volí z | OH nebo I |
| R2 | a R3 společně tvoří oxoskupinu, | |
| R4 | znamená: | |
| 1) | H, | |
| 2) | Cl-ClOalkyl, | |
| 3) | CHO | |
| 4) | (C=0)Cl-ClOalkyl, | |
| 5) | (C=0)OCl-ClOalkyl, | |
| 6) | CO-ClOalkylenaryl, nebo | |
| 7) | CO-C10alkylen-NR5R6, | |
| R5 | a R6 se nezávisle volí ze | : skupiny |
| 1) | H, | |
| 2) | (Cl-C8alkyl) - (R7) 2, | |
| 3) | (C=O)0(Cl-C8alkyl), | |
| 4) | 9-fluorenylmethylkarbonyl, | |
| 5) | OCH2OCH2CH2Si (CH3) 3, | |
| 6) | (C=0)(Cl-C8alkyl), | |
| 7) | (C=O)CF3 nebo |
8) (C2-C8alkenyl) - (R7) 2 nebo
R5a Rs tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, Nftalimidoskupinu, ·· ··· ·····'· · · • · · · · · · · · · » ·· ·· · ·· · ·
R7 znamená:
1) H,
2) OH,
3) OCl-C6alkyl nebo
4) aryl, popřípadě substituovaný jednou až dvěma skupinami ze skupiny OH, 0 (Cl-C6alkyl) , nebo (Cl-C3alkylen) -OH, postup spočívá v tom, že se:
a) nechá reagovat furanóza nebo pyranóza s aktivačním reakčním činidlem za vzniku aktivovaného cukru a
b) aktivovaný cukr se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV
kde Rla znamená atom vodíku v případě, že Q znamená atom kyslíku, síry, skupinu CH2 nebo N-R a R má odlišný význam od atomu vodíku, jinak se význam symbolu Rla volí z významů pro symbol R1, za přítomnosti vodného roztoku hydroxidu alkalického kovu a katalyzátoru pro přenos fáze ve dvoufázovém systému za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
Podle dalšího možného provedení se vynález týká svrchu popsaného způsobu, při němž se význam symbolů R a R1 • ·· · ·· ·· · • · · · · · • · · · · · · • · · · · ····· • · · · · 9 9 • · · · · · · nezávisle volí z furanózové skupiny obecného vzorce IIA nebo pyranózové skupiny IIB, přičemž R nebo R1 znamená furanózovou skupinu nebo pyranózovou skupinu,
R8 se nezávisle volí ze skupiny
1) atom vodíku,
2) Cl-C6alkyl,
3) OH,
4) atom halogenu,
5) O(Cl-C6alkyl),
6) 0(Cl-C6alkylen)aryl,
7) 0S02(Cl-C6alkyl),
8) OSO2aryl,
9) OCH2OCH2CH2Si (CH3) 3,
10) O(C=O)(Cl-C6alkyl),
11) O(C=O)CF3,
12) azidoskupina nebo
13) NRSR6 nebo dvě skupiny ve významu R8 na tomtéž uhlíkovém atomu mohou tvoři oxoskupinu, skupinu =N--R5 nebo =N-R7 a furanózová nebo pyranózová skupina ve stupni a) je odvozena od furanózy obecného vzorce IIIA nebo pyranózy IIIB
UIA
ΙΠΒ.
• 444 • 4
44444 4 4
Podle dalšího možného provedení se aktivační reakční činidlo ve stupni (a) volí ze skupiny halogenid kyseliny, sulfonát, fosfát, síran, boritan nebo acetát, dvoufázový systém se stupni (b) je tvořen organickým rozpouštědlem ze skupiny uhlovodík, nitril, ether, halogenovaný uhlovodík, keton nebo apolární aprotické rozpouštědlo.
Podle dalšího možného provedení svrchu uvedeného způsobu se aktivační reakční činidlo volí ze skupiny SOC12 nebo oxalyl chlorid.
Podle dalšího provedení způsobu podle vynálezu je dvoufázový systém tvořen methyl-terc-butyletherem, dichlormethanem nebo trifluortoluenem.
Podle ještě dalšího možného provedení je katalyzátorem pro přenos fáze ve stupni b) sloučenina vzorce (Ra) 4M+A, kde Ra se nezávisle volí z atomu vodíku nebo
Cl-C18alifatických uhlovodíků,
M znamená atom dusíku nebo fosforu a
A znamená OH, F, Br, Cl, I, HSO4, CN, MeSO3, nebo PhCH2CO2.
Podle výhodného provedení způsobu podle vynálezu se jako katalyzátor pro přenos fáze použije trikaprylmethylamoniumchlorid.
Podle dalšího výhodného provedení způsobu podle vynálezu se postupuje tak, že vodný roztok hydroxidu alkalického kovu ve stupni b) má koncentraci 5 až 95 % hmotnostních a hydroxid alkalického kovu se volí ze skupiny hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný a hydroxid česný.
····
4 4 4 ·· «· · ··· · 4 4 · * 4
444 4 4 4 · 44 · •4 · 4 4 4444444 4 4 • 444 44 4 4444 ·· ·· 44 4 44 44
Podle výhodného provedení způsobu podle vynálezu má vodný roztok hydroxidu alkalického kovu koncentraci 45 až 5 0 g/100 ml, přičemž jako hydroxid alkalického kovu se užije hydroxid draselný nebo hydroxid sodný.
Podle výhodného provedení se vynález týká způsobu výroby sloučeniny obecného vzorce V
kde
R4 se volí ze skupiny:
1) H,
2) Cl-ClOalkyl,
3) CHO,
4) (C=0)Cl-ClOalkyl,
5) (C=0)OCl-ClOalkyl,
6) CO-ClOalkylenaryl nebo
7) CO-C10alkylen-NRsRs,
R5 a R6 se nezávisle volí ze skupiny
1) H,
2) (Cl-C8alkyl) - (R7) 2,
3) (C=0)0(Cl-C8alkyl), •444 ·« • ·
4 • ·
4444 · · · 4444444 4 4 • 444 4 4 4 444# • 4 4 · 44 4 4 4 44
4) 9-fluorenylmethylkarbonyl,
5) OCH2OCH2CH2Si (CH3) 3,
6) (C=0)(Cl-C8alkyl),
7) (C=O)CF3 nebo
8) (C2-C8alkenyl) - (R7) 2 nebo
R5 a R6 tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, N-ftalimidoskupínu,
R7 znamená:
1) H,
2) OH,
3) 0Cl-C6alkyl nebo
4) aryl, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, které se volí ze skupiny OH, 0(Cl-C6alkyl), a (Cl-C3alkylen)-OH,
R9 znamená:
1) H,
2) Cl-C6alkyl,
3) (Cl-C6alkylen)-aryl,
4) S02(Cl-C6alkyl),
5) SO2aryl,
6) CH2OCH2CH2Si (CH3)3,
7) (C=0)(Cl-C6alkyl) nebo
8) (C=O)CF3, postup spočívá v tom, že se
a) nechá reagovat derivát cukru obecného vzorce VI
VI • 44 44 * ·· 4444
4 4 444 4 4 ·
444 4444444 4 4
4444 44 4 444« ·· 4 · 44 4 44 44 s chloridem kyseliny za vzniku aktivovaného cukru a
b) aktivovaný cukru se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VII
v přítomnosti vodného roztoku hydroxidu alkalického kovu a trikaprylmethylamoniumchloridu v terč.butylmethyletheru za vzniku sloučeniny obecného vzorce V.
Podle ještě dalšího výhodného provedení se vynález týká způsobu výroby sloučeniny obecného vzorce VIII
a) nechá reagovat derivát cukru vzorce IX ····
9999 ·· • ·
9
9
9 · 9 9999999 9 9
9 · · · 9 9999 »9 9 * 99 9 99 99
s thionylchloridem za vzniku aktivovaného cukru, b) aktivovaný cukr se nechá reagovat se sloučeninou vzorce X
v přítomnosti vodného roztoku hydroxidu draselného nebo hydroxidu sodného a trikaprylamoniumchloridu v terč. butylmethyletheru za vzniku glykosidované sloučeniny vzorce XI
XI
4·4· 44 • ♦ ·44· • 4 · · 4 · 4444 4 · · 4 • 4 · 4« 4 44·· ·· ·· ·· 4 ·· ··
c) glykosidovaný produkt vzorce XI se zbaví ochranné skupiny reakcí s paladiem jako katalyzátorem v přítomnosti plynného vodíku za vzniku glykosidovaného produktu vzorce XII, zbaveného ochranných skupin
d) glykosidovaný produkt XII, zbavený ochranných skupin, se nechá reagovat s vodným roztokem hydroxidu alkalického kovu za vzniku anhydridu vzorce XIII
e) anhydrid vzorce XIII se nechá reagovat s 2-hydrazino-1,3-propandiolem za vzniku sloučeniny vzorce VIII.
9999 ·♦ 9» * 99 9999 • · · · ♦ · »9 * ♦ 99 9 9 9 » »9 9 • · · · ♦ »··»«·* 9 9 *99· 99 · 9999 «9 99 9 99 99
Ve výhodném provedení se stupeň A při výrobě sloučeniny vzorce V provádí tak, že se jako rozpouštědlo užije terč.butylmethylether nebo tetrahydrofuran a postup se provádí při teplotě -10 až 30 °C, stupeň B se provádí při teplotě 0 až 40 °C.
Podle dalšího možného provedení tohoto postupu se hydroxid draselný nebo hydroxid sodný ve stupni b) přidává před přidáním trikaprylmethylamoniumchloridu.
Sloučeniny podle vynálezu mohou mít středy asymetrie a osy a roviny chirality, jak je popsáno v publikaci E. L.
Eliel a S. H. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds,
John Wiley & Sons, New York, 1994, s. 1119-1190 a mohou se vyskytovat jako racemáty, racemické směsi a také jako jednotlivé diastereomery, přičemž vynález zahrnuje všechny existující isomery a jejich směsi včetně optických isomerů. Mimoto mohou sloučeniny podle vynálezu existovat jako tautomery, v tomto případě vynález zahrnuje obě tautomerní formy, přestože obvykle je zakreslena pouze jedna z nich.
V případě, že se některý z obecných symbolů, například X1, X2, R8, R9 a podobně vyskytuje více než jednou, je jeho význam v jednotlivých případech nezávislý na významu při jeho dalším výskytu. Jsou také přípustné různé kombinace substituentů, pokud jsou výsledkem těchto kombinací stabilní látky. Kruhy uprostřed kruhového systému znamenají, že vazba může být spojena s kterýmkoliv ze substituovatelných atomů uhlíku v kruhu. V případě, že běží o polycyklický systém, může být vazba spojena s kterýmkoliv z vhodných uhlíkových atomů na proximálním kruhu.
9999 9« 99 9 ·· 9999
9 · 9 9 9 9 9 9
9 · 9 9 9 9999 9 9 9 9
9999 99 9 9999
99 99 9 99 99
Substituenty na sloučeninách podle vynálezu je možno volit obvyklým způsobem tak, aby vznikly sloučeniny, které jsou chemicky stálé a které je možno snadno připravit známými postupy ze snadno dostupných výchozích látek.
Pod pojmem „alkyl se v průběhu přihlášky rozumí nasycená alifatická uhlovodíková skupina s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem s uvedeným počtem atomů uhlíku. Například Cl-C6alkyl zahrnuje skupiny, obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku v lineárním rozvětveném nebo cyklickém uspořádání. Jde například o methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl a podobně a také o cyklopropyl, methylcyklopropyl, dimethylcyklobutyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobně. Tyto alkylové substituenty mohou být nesubstituované nebo mohou být dále substituovány 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, Cl-C6alkyl, OH, OCl-C6alkyl, 0(C=0)Cl-C6alkyl,
0(C=0)OCl-C6alkyl, aminoskupina, amidoskupina, CO2H, CN,
N02, N3, Cl-C6perfluoralkyl a 0Cl-C6perfluoralkyl. Pod pojmem „alkoxyskupina se rozumí alkylová skupina s uvedeným počtem uhlíkových atomů, vázaná přes kyslíkový můstek.
Pod pojmem „alkenyl se rozumí nearomatický uhlovodíkový zbytek s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, obsahující 2 až 10 atomů uhlíku a alespoň jednu meziuhlíkovou dvojnou vazbu. S výhodou sloučenina obsahuje jednu meziuhlíkovou dvojnou vazbu, může však obsahovat až 4 nearomatícké meziuhlíkové dvojné vazby. To znamená, že například C2-C6alkenyl znamená alkenylovy zbytek o 2 až 6 atomech uhlíku. Alkenylové skupiny zahrnují ethenyl, propenyl, butenyl, 2-methylbutenyl a cyklohexenyl. Přímá,
4444 44 4» 4 44 9···
999 949 49 9 »9 499 4494444 4 9
4994 49 9 4449
49 94 4 44 94 rozvětvená nebo cyklická část alkenylové skupiny může obsahovat dvojné vazby a může být popřípadě substituována.
V některých případech mohou být substituenty definovány rozmezím počtu uhlíkových atomů, které zahrnuje 0, například C0-C6alkylen-NR5R6. V případě, že R5 a R6 znamenají atomy vodíku, zahrnovala by tato definice NH2 a také -CH2NH2, -CH2CH2NH2, CH (CH3) CH2CH (CH3) NH2z -CH2CH (NH2) CH3 a podobně. Je zřejmé, že v těchto případech může být substituent na dvojvazném zbytku připojen na kterémkoliv místě, přičemž nemusí jít o koncovou polohu.
Pod pojmem „aryl se rozumí substituovaný a nesubstituovaný fenyl nebo naftyl. V případě substituce může skupina nést 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, Cl-C6alkyl, OH, OCl-C6alkyl, O(C=O)Cl-C6alkyl,
O(C=O)OCl-C6alkyl, aminoskupina, amidoskupina, CO2H, CN,
NO2, N3, Cl-C6perfluoralkyl a OCl-C6perfluoralkyl.
Pod pojmem atomu halogenu se v průběhu přihlášky rozumí atom chloru, fluoru, bromu a jodu.
V případě použití definice typu (Cl-C8alkyl)-(R7) 2 může být skupina ve významu R7 vázána na kterémkoliv místě alkylové skupiny. Například v případě, že R7 znamená OH, zahrnuje tato definice CH2OH, CH2CH2OH, CH (CH3) CH (OH) CH3, CH(CH3)CH(OH)CH2-CH(OH)CH3 a podobně.
Alkylenová a alkenylenová skupina znamenají alkylovou nebo alkenylovou skupinu ve svrchu uvedeném významu s uvedeným počtem uvedených atomů, skupina je však dvojvazná. Například Cl-C4alkylenová skupina zahrnuje -CH2-, -CH2CH2-, -CH2 (CH3) CH2- a podobně.
• 999 ·· ·· · · · 0 9 9 • · 0 » 9 0 9
990 90000
0 0 9 9 0 0
00 0 0 »
Definice R a R1 zahrnuje deriváty cukrů furanózy a pyranózy. Výhodnými deriváty jsou O-chráněné pyranózy, jako D-glukopyranóza, 6-deoxy-6,6-difluor-D-glukopyranóza,
-deoxy-6-azido-D-glukopyranó za, 6 -amino- 6-deoxy- D -glukopyranóza, β-azido-D-glukopyranóza, 6-amino-D-glukopyranóza, 4-deoxy-4,4-difluor-6-deoxy-6-azido-D-glukopyranóza, 2-fluor-D-glukopyranóza, D-galaktopyranóza, 4-deoxy-D-galaktopyranóza, 4-deoxy-D-glukopyranóza a 4-methoxy-D-glukopyranóza, tyto deriváty jsou popsány například v dokumentu WO 98/07433. Výhodné furanózy zahrnují xylofuranózu, arabinofuranózu, ribofuranózu, allofuranózu a 2-deoxyribofuranózu.
R9 může znamenat jakoukoliv známou 0-ochrannou skupinu. Jako příklady takových ochranných skupin je možno uvést benzyl, p-nitrobenzyl, tolyl a podobně. Výhodné ochranné skupiny jsou benzyl Bn, to znamená CH2Ph. Další vhodné ochranné skupiny je možno nalézt v souhrnné publikaci Protective Groups in Organic Synthesis, Peter G. M. Wuts a Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, 3. vyd. 1999.
Pod pojmem „dvoufázový systém se v průběhu přihlášky rozumí dvoufázový systém rozpouštědel, tvořený vodnou fází a organickou fází.
Aktivační reakční činidlo pro aktivaci cukru před vazbou snadno určí každý odborník. Jako příklady takových reakčních činidel je možno uvést halogenidy kyselin, jako SOC12, POC13, S0Br2, P0Br3, PBr3 a oxalylchlorid, dále sulfonylhalogenidy a podobně. Výhodnými reakčními činidly jsou thionylchlorid a oxalylchlorid. Nejvýhodnější je
4··· ·· • · • · • · «
thionylchlorid. Dalšími vhodnými reakčními činidly pro aktivaci jsou směs trifenylfosfinu. a I2 a směs trifenylfosfinu a azidodikarboxylátu.
Příslušné rozpouštědlo pro reakci, při níž dochází k aktivaci cukru, snadno zvolí každý odborník. Výhodnými rozpouštědly jsou uhlovodíky, jako toluen, xyleny, heptan a hexan a dále nitrily, jako acetonitryl, ethery jako terč.butylmethylether a tetrahydrofuran, halogenované uhlovodíky, jako methylenchlorid, tetrachlormethan, chloroform, trinitrotoluen a dichlorbenzen, dále ketony, jako methylisobutylketon a aceton a také apolární aprotická rozpouštědla, jako Ν,Ν-dimethylformamid a l-methyl-2-pyrrolidinon. Výhodnými rozpouštědly jsou terč.butylmethylether a tetrahydrofuran, nejvýhodnějším rozpouštědlem je terč.butylmethylether.
Aktivační reakci je možno uskutečnit při teplotě v rozmezí -50 až 200, s výhodou -10 až 30 °C.
Také příslušné rozpouštědlo pro vazbu ve dvoufázovém reakčním prostředí snadno určí každý odborník.
Výhodnými rozpouštědly jsou uhlovodíky, jako toluen, xyleny, heptan a hexan a dále nitrily, jako acetonitryl, ethery jako terč.butylmethylether a tetrahydrofuran, halogenované uhlovodíky, jako methylenchlorid, tetrachlormethan, chloroform, trinitrotoluen a dichlorbenzen, dále ketony, jako methylisobutylketon a aceton a také apolární aprotická rozpouštědla, jako Ν,Ν-dimethylformamid a l-methyl-2-pyrrolidinon. Výhodnými rozpouštědly jsou terč.butylmethylether, dichlormethan a trifluortoluen.
•«•4 4«
4
4« 4 «
4444
44
4 444 • 44
4
4 4
4 4 4
4 4 4
44
Tuto reakci je možno uskutečnit při teplotě -50 až 200, s výhodou 0 až 40 °C.
Výhodnou baží pro použití při této reakci jsou hydroxidy alkalických kovů, jako hydroxid lithný, sodný, draselný a česný. Výhodné jsou hydroxid draselný a hydroxid sodný. Koncentrace baze ve vodě se může pohybovat v rozmezí 5 až 95 % hmotnostních, výhodná koncentrace je 45 až 50 % hmotnostních.
Výhodným reakčním činidlem pro přenos fáze je činidlo, které je možno vyjádřit obecným vzorcem (Ra)4M+A, kde Ra se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku a zbytek
Cl-C8alifatického uhlovodíku, M znamená atom dusíku nebo fosforu a A znamená OH, F, Br, Cl, I, HSO4, CN, MeSO3 nebo PhCH2CO2. Výhodným katalyzátorem pro přenos fáze je trikaprylmethylamoniumchlorid. Dalšími vhodnými katalyzátory při přenos fáze jsou například tris-[2-(2methoxyethoxy) ethyl] amin, TDA-1, BnEt3N+Cl a (Bu) 3NH+HSO4‘.
Popis schémat
Reakční schéma A znázorňuje jeden z možných obecných přístupů pro přípravu glykosidačního substrátu A-6. Další přístupy jsou známy z literatury, například z dokumentu US 5922860 z 13. července 2000 (Kojiri a další) . Schéma B znázorňuje glykosidaci A-6 v přítomnosti katalyzátoru pro přenos fáze za vzniku meziproduktu typu B-3. Schémata C a D znázorňují možné další modifikace k získání sloučenin, vhodných pro použití jako inhibitory topoisomerázy.
* · « · · • * · · ·
Η Μ 4 « • 9 ·
j e Η nebo Q je
R1
N-H
• · φ • · · ♦ · · • * · · • Φ ·· • · · • · · · • · ···· φφφ φφ · φ φ >
• · Β • · « • · φ φ • · φφ
Schéma C
···· ·· ·· · ·» ···· ······ * · · * · · ···· ·· « • · · · · · ···· · · < « ·«·· ·· · ···· ·· ·· ·· · ·· ·«
Schéma D
C-l
| OH | z^ | N | Q' |
| OH | X2 | 'OH | |
| ΌΗ | HoNNR5R6 | o\ | OH |
| OH | |||
| D-l |
OH
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
V příkladové částí budou uvedena některá výhodná provedení způsobu podle vynálezu. Použité materiály a podmínky znázorňují pouze některá provedení a nemohou proto sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Meziprodukt 5, užitý pří glykosidační reakci podle vynálezu je možno připravit podle dokumentu US 5922860 z 13. července 2000 (Kojiri a další) . Postup je popsán v následujících příkladech 1 až 5.
♦ · · · · · ·
Přiklad 1
Příprava sloučeniny vzorce 1
BnO'
CH3
N
H
284 g 6-benzyloxyindolu se rozpustí ve 3 litrech THF a přidá se 2,7 litru lithiumhexamethyldisilazidu ve formě 1M roztoku v THF. Pak se směs míchá 45 minut pod dusíkem při teplotě -10 ®C, načež se v průběhu 1 hodiny po kapkách přidají 3 litry roztoku 340 g 2,3-dibrom-N-methylmaleimidu v THF. Po skončeném přidávání se výsledná směs míchá ještě 15 minut pří teplotě 0 °C. Pak se směs vlije do 10 litrů 2N kyseliny chlorovodíkové a výsledná směs se extrahuje 30 litry ethylacetátu. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří. Výsledný odparek se nechá překrystalovat z methanolu, čímž se získá požadovaná sloučenina vzorce 1. HRMS (m/z): nalezeno 410,0292, vypočteno 410,0266 pro C20HlsN2O3Br. IR (KBr, cm'1) : 3330, 3318, 1762, 1701, 1606, 1511, 1450, 1165, 1135, 1041, 794. XH NMR (300 MHz, CDC12, δ ppm) : 8,60 (1H, brs) , 7,96 (1H, d, J=8,l Hz), 7,94 (1H, d, J=2,5 Hz), 7,33-7,47 (5H, m), 7,00 (1H, dd, J=2,5, 8,8 Hz), 6,97 (1H, d, J=2,5 Hz), 5,13 (2H, s), 3,16 (3H, s).
• · · · · · · ··· ···· · • · · · · · ······· “ ’* *** *
Příklad 2
Příprava sloučeniny vzorce 2
1,00 g sloučeniny vzorce 1 z příkladu 1, 637 mg di-terc.butyldikarbonátu a 3 mg 4-N,N-dimethylaminopyridinu se rozpustí ve 200 ml THF a roztok se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Po odpaření reakční směsi se odparek nechá překrystalovat ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž se získá produkt vzorce 2. IR (KBr, cm'1) : 1740, 1714,
1614, 1527, 1487, 1443, 1373, 1227, 1153. HRMS (m/z): nalezeno 510,0771, vypočteno 510,0791 pro C25H23N2O5Br. ΧΗ NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 8,10 (1H, s), 7,91 (1H, d,
J=2,3 Hz), 7,73 (1H, d, J=8,9 Hz), 7,34-7,50 (5H, m) , 7,03 (1H, dd, J=2,3, 8,5 Hz), 5,16 (2H, s) , 3,18 (3H, s) , 1,68 (9H, s) .
Příklad 3
Příprava sloučeniny vzorce 3
• · · · · · 99 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9999999 9
9 9 9 9 9 9 9 9 ·· ·· ·· · ··
218,4 mg 6-benzyloxyindolu se rozpustí ve 20 ml THF a přidá se 2,35 ml lithiumhexamethyldisilazídu ve formě 1M roztoku v THF. Směs se míchá 15 minut v dusíkové atmosféře při teplotě 0 °C a pak se v průběhu 10 minut po kapkách přidá 10 ml roztoku 500 mg sloučeniny vzorce arabská 2 z příkladu 2 v THF. Po skončeném přidávání se výsledná směs míchá ještě l/2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se reakční směs vlije do 100 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se 400 ml ethylacetátu. Organická vrstva se promyje vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří. Výsledný odparek se nechá krystalizovat ze směsi toluenu a hexanu, čímž se získá požadovaná sloučenina vzorce 3. HRMS (m/z): nalezeno 653,2556, vypočteno 653,2526 pro 04οΗ35Ν3θ6 IR (KBr, cm'1) : 1740, 1701,
1646, 1623, 1543, 1445, 1155. XH NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm) : 8,41 (1H, brs) , 7,97 (1H, s) , 7,84 (1H, brs) , 7,68 (1H, brs), 7,16-7,43 (10H, m) , 6,98 (1H, d, J=9,2 Hz), 6,85 (1H, brs), 6,74 (1H, d, J=9,2 Hz), 6,58 (1H, d, J=9,2 Hz),
6,52 (1H, d, J=9,2 Hz), 5,05 (2H, s) , 5,02 (2H, s) , 3,19 (3H, s), 1,67 (9H, s).
Příklad 4
Příprava sloučeniny vzorce 4
• · φφφφ
100 mg sloučeniny vzorce 3 z příkladu 3 se rozpustí v 10 ml methylaminu (40% roztok v methanolu) a roztok se míchá 30 minut pří teplotě místností. Pak se reakční směs odpaří a odparek se nechá překrystalovat ze směsi dichlormethanu, acetonu a hexanu, čímž se získá 68,6 mg výsledné sloučeniny vzorce 4. HRMS (m/z): nalezeno 553,1982, vypočteno 553,2002 pro C35H27N3O4, IR (KBr, cm'1): 3419, 3350, 1759, 1697, 1620, 1533, 1454, 1383, 1292, 1167. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) : 11,48 (2H, s) , 7,62 (2H, s), 7,28-7,45 (10H, m), 6,95 (2H, d, J=l,2 Hz), 6,70 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,39 (2H, dd, J=l,2, 8,7 Hz), 5,04 (4H, s),
3,03 (3H, s).
Příklad 5
Příprava sloučeniny vzorce 5
CH3
BnO'
OBn
1,01 g sloučeniny vzorce 4 z příkladu 4 a 456,1 mg 2,3-dichlor-5,6-dikyano-l,4-benzochinonu se rozpustí v 50 ml toluenu a roztok se 40 minut míchá při teplotě 110 °C. Pak se reakční směs nechá zchladnout na teplotu místnosti, nerozpustný materiál se odfiltruje a promyje se 30 ml methanolu. Odparek se nechá překrystalovat ze směsi dimethylsulfoxidu, dichlormethanu a methanolu, čímž se získá požadovaná sloučenina vzorce 5. HRMS (m/z): nalezeno
4 4 4 4 4 4 4 4 4 ·· ··· 4444444 4 4 • 444 44 4 4444
44 44 4 44 44
551,1829, vypočteno 551,1845 pro C35H25N3O4, IR (KBr, cm'1) : 3257, 1740, 1675, 1620, 1571, 1402, 1246, 1178. ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) : 11,46 (2H, s) , 8,79 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,53 (4H, d, 8,5 Hz), 7,35-7,44 (8H, m) , 7,02 (2H, dd, 8,5, 0,8 Hz), 5,25 (4H, s) , 3,13 (3H, s) .
Příklad 6
Stupeň 1
100 g 185 mmol 2,3,4,6-0-tetrabenzyl-D-glukopyranózy vzorce 6-1 se smísí s 360 ml DMF při teplotě 23 °C a směs se zchladí na 9 °C. Pak se v průběhu 15 minut pomalu přidá 16,2 ml, 222 mol thionylchloridu, v průběhu této doby teplota stoupne na 20 °C. Roztok se zahřeje na 30 °C a nechá se 1 hodinu stát. Pak se roztok zchladí na -10 °C a • · • · · · · · · * · • · · ··· · · · ·· · · · ······· · · • · · · · · · · · · · ·· · · «· · · » ·· přidá se přibližně 150 ml 10% KOH, tak aby teplota nepřekročila 0 °C. Roztok se zahřeje na 22 °C. Vodná vrstva se extrahuje lkrát 300 ml terč.butylmethyletheru, MTBE.
Organické vrstvy se spojí, promyjí se lkrát 150 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a lkrát 200 ml vody.
Roztok se zahustí za sníženého tlaku na 350 ml a užije se v následujícím stupni bez dalšího čištění.
Stupeň 2 g, 131 mmol sloučeniny vzorce 5 z příkladu 5 se rozpustí 600 ml MTBE a roztok se míchá 10 minut při teplotě 23 °C.
Pak se přidá roztok sloučeniny vzorce 6-2 ze stupně 1 a po 10 minutách se přidá ještě 300 ml vodného roztoku KOH s koncentrací 45 % hmotnostních. Po dalších 10 minutách se pomalu v průběhu 22 minut přidá 72 g prostředku AliquatR 336 v roztoku ve 110 g MTBE (koncentrace 40 % hmotnostních). AliquatR 336 je obchodní název pro trikaprylmethylamoniumchlorid (Aldrich Cehmical Co., Inc.,
Milwaukee, Wisconsin). Roztok se nechá stát 6 hodin při teplotě 2 3 °C, pak se přidá 350 ml vody a směs se 5 minut míchá. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se promyje lkrát
300 ml MTBE. Organická vrstva se promyje lkrát 300 ml kyseliny citrónové s koncentrací 10 % hmotnostních a lkrát
300 ml vody. Pak se organická vrstva míchá přes noc při teplotě 22 °C, v průběhu této doby počne krystalizovat produkt vzorce 6-3. Pak se roztok zahustí za atmosferického tlaku na objem 625 ml (teplota varu 55 °C). Po této době se roztok zchladí na 23 °C a v průběhu jedné hodiny se přidá 225 ml methanolu. Suspenze se zchladí na -5 °C a nechá se 45 minut stát. Pevný podíl se oddělí a promyje se 2krát.
400 ml zchlazené směsi methanolu a MTBE 1:1. Pak se pevný produkt usuší ve vakuu při teplotě 25 až 40 °C, čímž se • 9 ·
I 9 9 9
9 9 získá výsledný produkt vzorce 6-3 s čistotou vyšší než 99 % podle analýzy kapalinovou chromatografií.
Následující příklady, převzaté z US 5922860 (Kojiri a další) ilustrují použití glykosídačních produktů při syntéze známého inhibitoru topoisomerázy vzorce 9.
Příklad 7
Příprava sloučeniny vzorce 7
100 mg sloučeniny vzorce 6-3 se rozpustí v 6 ml směsi chloroformu a methanolu 2:1 a přidá se katalytické množství paladiové černi. Směs se míchá ve vodíkové atmosféře 2 hodiny. Pak se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Výsledný odparek se nechá krystalizovat ze směsi methanolu, acetonu, ethylacetátu a hexanu, produkt se čistí chromatografíi na prostředku Sephadex LH-20, jako eluční činidlo se užije směs chloroformu, methanolu, ethanolu a tetrahydrofuranu 5:2:2:1, produkt se nechá překrystalovat ze směsi acetonu, methanolu a hexanu, čímž se získá požadovaný produkt vzorce 7. HRMS (m/z): nalezeno 533,1429, vypočteno 533,1434 pro C27H23N3O9, IR (KBr, cm'1): 3328, • · ·· · ·· ·
1733, 1683, 1678, 1540, 1417, 1126, 1081, 611. 1H NMR (300
MHz, DMSO-dg, δ ppm) : 11,20 (1H, s) , 9,76 (1H, s), 9,74 (1H, s), 8,88 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,80 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,18 (1H, d, J=2,l Hz), 6,99 (1H, d, J=2,l), 6,82 (1H, dd,
J=2,l, 8,6 Hz), 6,80 (1H, dd, J=2,l, 8,6 Hz), 5,97 (1H, J=8,9 Hz), 5,86 (1H, t, J=4,0 Hz), 5,33 (1H, d, J=4,9 Hz), 5,12 (1H, d, J=4,2 Hz), 4,94 (1H, d, J=5,2 Hz), 4,02 (1H, dd, J=3,0, 10,7 Hz), 3,94 (1H, m) , 3,78 (1H, m) , 3,52 (2H,
m) , 3,16 (3H, s) .
Příklad 8
Příprava sloučeniny vzorce 8
1,2 g sloučeniny vzorce 7 se rozpustí ve 40 ml 10% vodného roztoku hydroxidu draselného a vzniklý roztok se míchá 1 hodinu při teplotě místností. Reakční směs se neutralizuje přidáním 40 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a pak se extrahuje 1 litrem methylethylketonu. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Výsledný odparek se nechá překrystalovat ze směsi acetonu a heptanu, čímž se získá požadovaná sloučenina vzorce 8. HRMS (m/z): nalezeno 520,1147, vypočteno 520,1118 pro C26H20N2Oio, IR (KBr, cm-1):
···· ·· *
·· 9·· · • 9 9 • · 9 9 • 9 99
3311, 1810, 1810, 1739, 1652, 1626, 1558, 1405, 1091, 611. XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 11,4 (1H, s) , 9,95 (1H,
s) , 9,92 (1H, s), 8,69 (1H, d, J=7,7 Hz), 8,63 (1H, d,
J=7,7 Hz), 7,25 (1H, d, J=l,5 Hz), 7,03 (1H, d, J=l,5 Hz),
6,90 (1H, dd, J=l,5, 7,7 Hz), 6,87 (1H, d, J=l,5, 7,7 Hz), 6,06 (1H, d, J=8,0 Hz), 5,95 (1H, t, J=4,6 Hz), 5,38 (1H, d, J=5,l Hz), 5,16 (1H, d, J=5,2 Hz), 4,99 (1H, d, J=5,2 Hz), 3,30-4,10 (6H, m).
Příklad 9
Příprava inhibitoru topoisomerázy vzorce 9
500 mg sloučeniny vzorce 8 se rozpustí v 50 ml DMF a přidá se 152 mg 2-hydrazino-l,3-propandiolu. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě 80 °C. Po odpaření reakční směsi se odparek čistí na sloupci s náplní Sephadex LH-20 pří použití směsi chloroformu, methanolu, ethanolu a vody 5:2:2:1, čímž se získá produkt vzorce 9. HRMS (m/z):
• 444 44 • · • 4 4 44 4
4 4 * 4 · 4 4 4 4 · 4 « 4
4·· · · 4 4444 «· 4· 44 4 4 4 4 · nalezeno 609,1816, vypočteno 609,1833 pro C29H28N4OO11 / IH (KBr, cm-1): 3415, 3353, 1749, 1652, 1575, 1540, 1375,
1197, 609. ^-NMR (300 MHz, DMSO-dg, δ ppm) : 11,20 (1H, s) , 9,78 (1H, S), 9,75 (1H, s), 8,87 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,79 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,18 (1H, d, J=2,0 Hz), 6,98 (1H, d,
J=2,0 Hz), 6,82 (1H, dd, J=2,0, 8,6 Hz), 6,80 (1H, dd, J=2,0, 8,6 Hz), 5,97 (1H, J=8,3 Hz), 5,86 (1H, d, J=3,8 Hz), 5,55 (1H, d, J=2,6 Hz), 5,32 (1H, d, J=4,6 Hz), 5,11 (1H, d, J=5,3 Hz), 4,91 (1H, d, J=5,l Hz), 4,53 (2H, t,
J=5,4 Hz), 4,02 (1H, m) , 3,85-3,95 (2H, m) , 3,78 (1H, m) ,
3,40-3,60 (6H, m) , 3,20-3,30 (1H, m) .
Zastupuj e:
2.0(2^ *r v «<— ' I *- W * * * · · • · 4 «4 • 4*4 4 4 •4 »444444 4
4 4 4 ·
4 » 4 4 r
• ·» ·
Claims (17)
1. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I kde
Q znamená O, N-R, S nebo CH2,
X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny:
1) H,
2) atom halogenu,
3) OH,
4) CN,
5) NC,
6) CF3,
7) (C=O)NO2,
8) (C=O)Cl-C6alkyl,
9) (C=0)OCl-C6alkyl,
10) OCH2OCH2CH2Si (CH3)3,
11) no2,
12) 9-fluorenylmethylkarbonyl,
13) NR5R6,
14) OCl-C6alkyl,
15) Cl-C6alkyl,
16) Cl-C6alkylenaryl, a
17) OCl-C6alkylenaryl, • 4 9 44 9
99 4 · 4 9494494 4 9
494 · · f 4449 • » 4 » 49 9 44 49
R a R1 se nezávisle volí ' ze· skupiny:
1) H,
2) (C=O)Cl-C6alkyl,
3) (C=O)CF3,
4) (C=O)OCl-C6alkyl,
5) 9-fluorenylmethylkarbonyl,
6) furanosyl nebo
7) pyranosyl, za předpokladu, že jeden ze symbolů R a R1 znamená furanosyl nebo pyranosyl,
R2 a R3 se nezávisle volí z OH nebo H nebo
R2 a R3 společně tvoří oxoskupinu,
R4 znamená:
1) H,
2) Cl-C10alkyl,
3) CHO
4) (C=0)Cl-ClOalkyl,
5) (C=0)OCl-ClOalkyl,
6) CO-ClOalkylenaryl, nebo
7) CO-C10alkylen-NRsR6,
R5 a Rs se nezávisle volí ze skupiny:
1) H,
2) (Cl-C8alkyl) - (R7) 2/
3) (C=0)0(Cl-C8alkyl),
4) 9-fluorenylmethylkarbonyl,
5) OCH2OCH2CH2S i (CH3) 3,
6) (C=0)(Cl-C8alkyl),
7) (C=O)CF3 nebo
8) (C2-C8alkenyl) - (R7) 2 nebo
Rsa R6 tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, Nftalimidoskupinu,
I
9 9
9 99 9 •
99 9999
R7 znamená:
1) H,
2) OH,
3) OCl-C6alkyl nebo
4) aryl, popřípadě substituovaný jednou až dvěma skupinami ze skupiny OH, O (Cl-C6alkyl) , nebo (Cl-C3alkylen) -OH, vyznačující se tím, že se
a) nechá reagovat furanóza nebo pyranóza s aktivačním reakčním činidlem za vzniku aktivovaného cukru a
b) aktivovaný cukr se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV kde Rla znamená atom vodíku v případě, že Q znamená atom kyslíku, síry, skupinu CH2 nebo N-R a R má odlišný význam od atomu vodíku, jinak se význam symbolu Rla volí z významů pro symbol R1, za přítomnosti vodného roztoku hydroxidu alkalického kovu a katalyzátoru pro přenos fáze ve dvoufázovém systému za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se R a R1 nezávisle volí z furanózové skupiny obecného vzorce IIA nebo pyranózové skupiny IIB, přičemž R
999 9 ♦·
9 9 9
9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9
99 9 9 • 9 9 • 9 9
9 9 9 9
9 99999
9 9 9
99 9
99 9999
9 9 9
9 9 9
9 9 9 9 • 9 9 9
4· ·· nebo R1 znamená furanózovou skupinu nebo pyranózovou skupinu,
R8 se nezávisle volí ze skupiny
1) atom vodíku,
2) Cl-C6alkyl,
3) OH,
4) atom halogenu,
5) O(Cl-C6alkyl),
6) 0(Cl-C6alkylen)aryl,
7) 0S02 (Cl-CSalkyl) ,
8) OSO2aryl,
9) OCH2OCH2CH2Si (CH3) 3,
10) O(C=O)(Cl-CSalkyl),
11) O(C=O)CF3,
12) azidoskupina nebo
13) NRSR6 nebo dvě skupiny ve významu R3 na tomtéž uhlíkovém atomu mohou tvoři oxoskupinu, skupinu =N-R5 nebo =N-R7 a furanózová nebo pyranózová skupina ve stupni a) je odvozena od furanózy obecného vzorce IIIA nebo pyranózy IIIB ♦ ··· 99 *9 9 *9 9*99
9 9 · 9 9 9 9 9 9 • 99 9 9 9 9 99 9
99 999 9 9999 999 9
9 9 9 · 99 9 9999 • · 9 9 9· 9 9 9 99
3. Způsob podle nároku 2,vyznačující se tím, že se aktivační reakční činidlo ve stupni (a) volí ze skupiny halogenid kyseliny, sulfonát, fosfát, síran, boritan nebo acetát, dvoufázový systém se stupni (b) je tvořen organickým rozpouštědlem ze skupiny uhlovodík, nitril, ether, halogenovaný uhlovodík, keton nebo apolární aprotické rozpouštědlo.
4. Způsob podle nároku 3,vyznačuj ící se tím, že se aktivační reakční činidlo volí ze skupiny
SOC12 a oxalylchlorid.
5. Způsob podle nároku 3,vyznačuj ící se tím, že dvoufázový systém je tvořen methyl-terč.butyletherem, dichlormethanem nebo trifluortoluenem.
6. Způsob podle nároku 3,vyznačuj ící se tím, že katalyzátorem pro přenos fáze ve stupni b) je sloučenina vzorce (Ra)4M+A‘, kde Ra se nezávisle volí z atomu vodíku nebo
Cl-C18alifatických uhlovodíků,
M znamená atom dusíku nebo fosforu a
A znamená OH, F, Br, Cl, I, HSO4, CN, MeSO3, nebo PhCH2CO2.
7. Způsob podle nároku 6,vyznačuj ící se tím, že katalyzátorem pro přenos fáze je trikaprylmethylamoniumchlorid.
8. Způsob podle nároku 3,vyznačuj ící se tím, že vodný roztok hydroxidu alkalického kovu ve stupni b) má koncentraci 5 až 95 % hmotnostních, přičemž hydroxid alkalického kovu se volí ze skupiny hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný a hydroxid česný.
··· · ·· • · · • · * · • « « t ·· ·· ♦ · · • · · · • · ···· · * · · »· · ·♦ ···· ·· • · • * • · * * · • ·
9. Způsob podle nároku 8,vyznačuj ící se tím, že vodný roztok hydroxidu alkalického kovu má koncentraci 45 až 50 g/100 ml, přičemž hydroxidem alkalického kovu je hydroxid draselný nebo hydroxid sodný.
10. Způsob výroby sloučeniny vzorce V
R4 se volí ze skupiny:
1) H,
2) Cl-ClOalkyl,
3) CHO,
4) (C=O)Cl-ClOalkyl,
5) (C=O)OCl-ClOalkyl,
6) CO-ClOalkylenaryl nebo
7) CO-C10alkylen-NRsR6,
R5 a Rs se nezávisle volí ze skupiny
1) H,
2) (Cl-C8alkyl) - (R7) 2/
3) (C=0)O(Cl-C8alkyl),
4) 9-fluorenylmethylkarbonyl, • 9 9999
5) OCH2OCH2CH2Si (CH3) 3,
6) (C=0) (Cl-C8alkyl) ,
7) (C=O)CF3 nebo
8) (C2-C8alkenyl) - (R7) 2 nebo
R5 a R6 tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, N-ftalimidoskupinu,
R7 znamená:
1) H,
2) OH,
3) OCl-C6alkyl nebo
4) aryl, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, které se volí ze skupiny OH, 0(Cl-C6alkyl), a (Cl-C3alkylen)-OH,
R9 znamená:
1) H,
2) Cl-C6alkyl,
3) (Cl-C6alkylen)-aryl,
4) S02(Cl-C6alkyl),
5) SO2aryl,
6) CH2OCH2CH2Si (ch3)3,
7) (C=0)(Cl-C6alkyl) nebo
8) (C=O)CF3, postup spočívá v tom, že se
a) nechá reagovat derivát cukru obecného vzorce VI
VI «»· · Μ ·» · • · · • · · · • » · 99 · • · · ·· · ·· *··· • · • · • 9
9 9 9
9 9 s chloridem kyseliny za vzniku aktivovaného cukru a
b) aktivovaný cukru se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VII v přítomnosti vodného roztoku hydroxidu alkalického kovu a trikaprylmethylamoniumchloridu v terč.butylmethyletheru za vzniku sloučeniny obecného vzorce V.
11. Způsob výroby sloučeniny vzorce VIII vm φφ·· φφ • · · ♦ « · · » ··♦· · · • * *
Φφ φφφφ • * • * · ·· ·· postup spočívá v tom, že se
a) nechá reagovat derivát cukru vzorce IX
OH s thionylchloridem za vzniku aktivovaného cukru, b) aktivovaný cukr se nechá reagovat se sloučeninou vzorce X v přítomnosti vodného roztoku hydroxidu draselného nebo hydroxidu sodného a trikaprylamoniumchloridu v terč.butylmethyletheru za vzniku glykosidované sloučeniny vzorce XI
XI • 444 44 • 4 44 4 ·
c) glykosidovaný produkt vzorce XI se zbaví ochranné skupiny reakcí s paladiem jako katalyzátorem v přítomnosti plynného vodíku za vzniku glykosidovaného produktu vzorce XII, zbaveného ochranných skupin
ΧΠ
d) glykosidovaný produkt XII, zbavený ochranných skupin, se nechá reagovat s vodným roztokem hydroxidu alkalického kovu za vzniku anhydridu vzorce XIII xm
e) anhydrid vzorce XIII se nechá reagovat s 2-hydrazino-1,3-propandiolem za vzniku sloučeniny vzorce VIII.
···· 99
9 · 9 • 9 9 • 9 9 • 9 9 9 • 9 « 1» «9 9 a « ·
9 9 9 9
9 9 99999
9 9 9
9« · • 9 99»· • 9 9 • 9 9
9 9 9 9
9 9 9 «
99 «9
12. Způsob podle nároku 10,vyznačující se tím, že se stupeň A provádí v terč. butylmethyletheru nebo tetrahydrofuranu při teplotě -10 až 30 °C a stupeň B se provádí při teplotě 0 až 40 °C.
13. Způsob podle nároku 12,vyznačující se tím, že se hydroxid draselný nebo hydroxid sodný ve stupni b) přidává před přidáním trikaprylmethylamoniumchloridu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24467500P | 2000-10-31 | 2000-10-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031209A3 true CZ20031209A3 (cs) | 2003-10-15 |
Family
ID=22923680
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20031209A CZ20031209A3 (cs) | 2000-10-31 | 2001-10-26 | Způsob glykosidace indolokarbazolu |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6555677B2 (cs) |
| EP (1) | EP1333826A2 (cs) |
| JP (1) | JP3554560B2 (cs) |
| KR (1) | KR100813086B1 (cs) |
| CN (1) | CN1240380C (cs) |
| AU (2) | AU2002228945B2 (cs) |
| BG (1) | BG107737A (cs) |
| BR (1) | BR0115036A (cs) |
| CA (1) | CA2426815A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20031209A3 (cs) |
| EA (1) | EA005209B1 (cs) |
| HU (1) | HUP0302923A3 (cs) |
| IL (1) | IL155543A0 (cs) |
| IS (1) | IS6791A (cs) |
| MX (1) | MXPA03003871A (cs) |
| NO (1) | NO20031922L (cs) |
| NZ (1) | NZ525398A (cs) |
| PL (1) | PL365574A1 (cs) |
| WO (1) | WO2002036601A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200303198B (cs) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6555677B2 (en) * | 2000-10-31 | 2003-04-29 | Merck & Co., Inc. | Phase transfer catalyzed glycosidation of an indolocarbazole |
| CA2734052A1 (en) * | 2003-05-30 | 2005-01-13 | Pharmasset, Inc. | Modified fluorinated nucleoside analogues |
| JPWO2005026185A1 (ja) * | 2003-09-16 | 2006-11-16 | 萬有製薬株式会社 | 抗腫瘍性新規インドロピロロカルバゾール誘導体 |
| CA2567948A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-12-08 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for producing indolopyrrolocarbazole derivative |
| CN101023094B (zh) * | 2004-07-21 | 2011-05-18 | 法莫赛特股份有限公司 | 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备 |
| CA2580457C (en) | 2004-09-14 | 2014-11-04 | Pharmasset, Inc. | Preparation of 2'fluoro-2'-alkyl-substituted or other optionally substituted ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives |
| US7537774B2 (en) * | 2005-12-23 | 2009-05-26 | Orion Therapeautics, Llc | Therapeutic formulation |
| US7964580B2 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
| US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
| CL2009002208A1 (es) | 2008-12-23 | 2010-10-29 | Gilead Pharmasset Llc | Un compuesto (2s)-2-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2-amino-6-etoxi-9h-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metoxi)(hidroxi)fosforilamino)propanoico, inhibidores de la replicacion de arn viral; composicion farmaceutica; y su uso en el tratamiento de infeccion por hepatitis c, virus del nilo occidental, entre otras. |
| EP3222628A1 (en) | 2008-12-23 | 2017-09-27 | Gilead Pharmasset LLC | Nucleoside phosphoramidates |
| MX2011006892A (es) | 2008-12-23 | 2011-07-20 | Pharmasset Inc | Sintesis de nucleosidos de purina. |
| US8618076B2 (en) | 2009-05-20 | 2013-12-31 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
| TWI576352B (zh) | 2009-05-20 | 2017-04-01 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
| PL3290428T3 (pl) | 2010-03-31 | 2022-02-07 | Gilead Pharmasset Llc | Tabletka zawierająca krystaliczny (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2H)-ylo)-4-fluoro-3-hydroksy-4-metylotetrahydrofuran-2-ylo)metoksy)(fenoksy)fosforylo)amino)propanian izopropylu |
| ES2551944T3 (es) | 2010-03-31 | 2015-11-24 | Gilead Pharmasset Llc | (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1-(2H)-il)-4-fluoro-3-hidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de isopropilo cristalino |
| WO2012075140A1 (en) | 2010-11-30 | 2012-06-07 | Pharmasset, Inc. | Compounds |
| US8889159B2 (en) | 2011-11-29 | 2014-11-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compositions and methods for treating hepatitis C virus |
| SI3650014T1 (sl) | 2013-08-27 | 2022-01-31 | Gilead Pharmasset Llc | Formulacija kombinacije dveh protivirusnih spojin |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4808613A (en) | 1986-11-21 | 1989-02-28 | Bristol-Myers Company | Rebeccamycin derivative containing pharmaceutical composition |
| GB8818430D0 (en) * | 1988-08-03 | 1988-09-07 | Tate & Lyle Plc | Process |
| US5668271A (en) | 1991-11-29 | 1997-09-16 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Indolopyrrolocarbazole derivatives |
| US5591842A (en) | 1991-11-29 | 1997-01-07 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Indolopyrrolocarbazole derivatives |
| US5437996A (en) | 1992-11-24 | 1995-08-01 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Microtetraspora strain for preparation of indolopyrrolocarbazole derivatives |
| NZ245203A (en) | 1991-11-29 | 1997-07-27 | Banyu Pharma Co Ltd | 5h-indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7(6h)-dione derivatives substituted in position-13 by a pentose or hexose group; corresponding indolo-furano(anhydride)intermediates |
| US5589365A (en) | 1991-11-29 | 1996-12-31 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for producing glycosylated indolopyrrolocarbazole derivatives by culturing certain microorganisms |
| US5468872A (en) | 1993-09-16 | 1995-11-21 | Cephalon, Inc. | K-252a functional derivatives potentiate neurotrophin-3 for the treatment of neurological disorders |
| EP0675125A1 (en) | 1994-03-18 | 1995-10-04 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | A therapeutic agent for thrombocytopenia and indolocarbazole derivatives |
| US5922860A (en) * | 1994-05-09 | 1999-07-13 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Antitumor indolopyrrolocarbazole derivatives |
| US5804564A (en) | 1994-05-09 | 1998-09-08 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Antitumor indolopyrrolocarbazole derivatives |
| FR2750135B1 (fr) * | 1996-06-20 | 1998-08-14 | Ceca Sa | Acides fluoroalkyl glycosides uroniques et lactones-6(3) correspondantes, preparation et utilisations |
| AU710669B2 (en) | 1996-08-22 | 1999-09-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Cytotoxic amino sugar and related sugar derivatives of indolopyrrolocarbazoles |
| US6555677B2 (en) * | 2000-10-31 | 2003-04-29 | Merck & Co., Inc. | Phase transfer catalyzed glycosidation of an indolocarbazole |
-
2001
- 2001-10-22 US US10/002,061 patent/US6555677B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-26 NZ NZ525398A patent/NZ525398A/xx unknown
- 2001-10-26 AU AU2002228945A patent/AU2002228945B2/en not_active Ceased
- 2001-10-26 MX MXPA03003871A patent/MXPA03003871A/es active IP Right Grant
- 2001-10-26 CZ CZ20031209A patent/CZ20031209A3/cs unknown
- 2001-10-26 EA EA200300525A patent/EA005209B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-10-26 US US10/415,509 patent/US20040024196A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-26 JP JP2002539359A patent/JP3554560B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-26 CA CA002426815A patent/CA2426815A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-26 HU HU0302923A patent/HUP0302923A3/hu unknown
- 2001-10-26 EP EP01990074A patent/EP1333826A2/en not_active Withdrawn
- 2001-10-26 AU AU2894502A patent/AU2894502A/xx active Pending
- 2001-10-26 CN CNB018214029A patent/CN1240380C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-26 IL IL15554301A patent/IL155543A0/xx unknown
- 2001-10-26 BR BR0115036-7A patent/BR0115036A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-10-26 PL PL01365574A patent/PL365574A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-10-26 KR KR1020037005897A patent/KR100813086B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-26 WO PCT/US2001/047603 patent/WO2002036601A2/en not_active Ceased
-
2003
- 2003-04-16 IS IS6791A patent/IS6791A/is unknown
- 2003-04-17 BG BG107737A patent/BG107737A/bg unknown
- 2003-04-24 ZA ZA200303198A patent/ZA200303198B/en unknown
- 2003-04-29 NO NO20031922A patent/NO20031922L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA005209B1 (ru) | 2004-12-30 |
| MXPA03003871A (es) | 2003-07-28 |
| BR0115036A (pt) | 2004-02-25 |
| HUP0302923A3 (en) | 2005-02-28 |
| WO2002036601A2 (en) | 2002-05-10 |
| CN1240380C (zh) | 2006-02-08 |
| EP1333826A2 (en) | 2003-08-13 |
| HUP0302923A2 (hu) | 2003-12-29 |
| AU2894502A (en) | 2002-05-15 |
| NO20031922D0 (no) | 2003-04-29 |
| JP3554560B2 (ja) | 2004-08-18 |
| CN1482908A (zh) | 2004-03-17 |
| WO2002036601A3 (en) | 2002-11-28 |
| NO20031922L (no) | 2003-06-27 |
| CA2426815A1 (en) | 2002-05-10 |
| KR100813086B1 (ko) | 2008-03-17 |
| JP2004513131A (ja) | 2004-04-30 |
| ZA200303198B (en) | 2004-04-23 |
| BG107737A (bg) | 2004-01-30 |
| US20020058803A1 (en) | 2002-05-16 |
| NZ525398A (en) | 2004-12-24 |
| EA200300525A1 (ru) | 2003-08-28 |
| US6555677B2 (en) | 2003-04-29 |
| IL155543A0 (en) | 2003-11-23 |
| AU2002228945B2 (en) | 2006-02-02 |
| IS6791A (is) | 2003-04-16 |
| KR20030082545A (ko) | 2003-10-22 |
| US20040024196A1 (en) | 2004-02-05 |
| HK1064053A1 (en) | 2005-01-21 |
| PL365574A1 (en) | 2005-01-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20031209A3 (cs) | Způsob glykosidace indolokarbazolu | |
| DE60315444T2 (de) | Synthese von locked nucleic acid-derivaten | |
| WO2019208571A1 (ja) | アミダイト化合物及び該化合物を用いたポリヌクレオチドの製造方法 | |
| AU2002228945A1 (en) | Phase transfer catalyzed glycosidation of an indolocarbazole | |
| EP1163250A2 (en) | Improved synthesis of [2.2.1]bicyclo nucleosides | |
| JP5114556B2 (ja) | ゲムシタビンの高立体選択的な新規合成プロセス及び中間体 | |
| TW201734030A (zh) | 用於合成吲哚環核鹼基結合物之組成物及方法 | |
| WO2004106352A1 (ja) | アルドヘキソピラノース中間体の製造法 | |
| CA2658917C (en) | 3'-ethynylcytidine derivative | |
| KR100255258B1 (ko) | 리보뉴클레오티드 환원 효소 억제제의 제조방법 | |
| EP3212597A1 (en) | Improved fluorination process | |
| JP2012236851A (ja) | α−アノマーが濃厚な２−デオキシ−２，２−ジフロロ−Ｄ−リボフラノシルスルホネートの製造方法およびβヌクレオシドの製造方法 | |
| KR101259648B1 (ko) | 2′,2′-디플루오로뉴클레오시드 및 중간체의 새로운 제조방법 | |
| JP2010024213A (ja) | 糖１−リン酸化合物の製造方法 | |
| Michalik et al. | Syntheses of pyrazole iso-C-nucleosides | |
| CN107793389A (zh) | 手性四氢吡喃衍生物及其制备与用途 | |
| CN102212098A (zh) | 新型环焦磷酸酯类化合物及其制备方法 |