CN101426500A - 治疗糖尿病和肥胖症的二肽基肽酶iv抑制剂和cb1受体拮抗剂的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及含有特定二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂和特定CB1受体拮抗剂/反向激动剂组合的药物组合物,含有该组合的试剂盒以及使用该组合物治疗糖尿病、糖尿病并发肥胖症、糖尿病并发症、肥胖症和肥胖症相关病症的方法。
Description
技术领域
本发明涉及含有特定二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂和特定CB1受体拮抗剂/反向激动剂组合的药物组合物,含有该组合的试剂盒以及使用该组合物治疗糖尿病、糖尿病并发的肥胖症、糖尿病并发症、肥胖症和肥胖症相关病症的方法。
背景技术
糖尿病由多种因素引起,最简明特征在于,在禁食或葡萄糖需求后(post glucose-challenge)状态下血浆葡萄糖水平升高(高血糖症)。存在两种普遍公认的糖尿病类型:I型糖尿病,或者称胰岛素依赖性糖尿病(IDDM),其受试者产生极少或不产生胰岛素,而胰岛素是调节葡萄糖利用的激素,以及II型糖尿病,或者称非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM),其受试者产生一些胰岛素,甚至表现出高胰岛素血症(与非糖尿病受试者相比,血浆胰岛素水平相同或者甚至更高),同时表现出高血糖症。I型糖尿病一般用外源胰岛素经注射给药治疗。然而,II型糖尿病经常出现“胰岛素抗性”,从而减小胰岛素在主要的胰岛素敏感性组织即,肌肉、肝脏和脂肪组织中,刺激葡萄糖和脂质代谢的作用。胰岛素抗性非糖尿病受试者的胰岛素水平升高,这种升高的胰岛素水平补偿了他们的胰岛素抗性,从而血糖水平没有升高。在II型糖尿病受试者中,血浆胰岛素水平,即便在升高的情况下,不足以克服显著的胰岛素抗性,从而导致高血糖症。
胰岛素抗性主要由目前人们尚不完全了解的受体结合缺陷引起。胰岛素抗性导致葡萄糖摄取激活不充分,葡萄糖氧化和肌肉内糖原贮存减少,脂肪组织中胰岛素脂解阻遏不足,以及肝脏产生葡萄糖遏制不足。
糖尿病中出现的持续或未受控高血糖症伴有发病率和早死率提高。II型糖尿病出现心血管并发症如动脉硬化症、冠心病、中风、外周血管病、高血压、肾病、神经病和视网膜病的风险增大。
许多还没有发展为II型糖尿病的胰岛素抗性受试者也存在出现被称作X综合症、胰岛素抗性综合症或多代谢综合症的代谢综合症的风险。5至10年前出现的葡萄糖耐性降低会并发许多激素失调,这样会引起内脏脂肪团肥大、高血压、胰岛素抗性和高血脂(Bjornstop,P.,Current Topics in Diabetes Research,eds.Belfore,F.,Bergman,R.N.,and Molinath,G.M.,Front Diabetes,Basel,Karger,12:182-192(1993))。类似地,代谢综合症的特征在于胰岛素抗性,连同腹部肥胖、高胰岛素血症、高血压、低HDL和高VLDL。尽管已经证实了各种特征代谢综合症的因果关系,但是胰岛素抗性或腹部肥胖起到了重要的作用(Requen,G.M.,et al.,N. Eng.J.Med..334:374-381(1996);Despres,J-P.,et al,N.Engl.J.Med..334:952-957(1996);Wajchenberg,B.L.,et al.,Diabetes/Metabolism Rev..10:19-29(1994))。无论是否发展为显性糖尿病的代谢综合症受试者,出现上述列举心血管并发症的风险都会增加。可使用各种治疗剂治疗糖尿病,治疗剂包括胰岛素敏化剂,例如PPARγ激动剂,例如glitazones和glitazars,双胍类、蛋白酪氨酸磷酸酶-IB抑制剂、二肽基肽酶-IV抑制剂、胰岛素、胰岛素类似物、磺酰脲类、氯茴苯酸类、α-葡苷酶抑制剂以及α-淀粉酶抑制剂。
通过给予刺激胰腺β-细胞分泌更多胰岛素的磺酰脲类(例如甲苯磺丁脲和格列吡嗪)或氯茴苯酸,和/或当磺酰脲类或氯茴苯酸变得失效时注射胰岛素来升高血浆胰岛素水平,可导致胰岛素浓度高得足以刺激胰岛素抗性组织。但可导致血浆葡萄糖水平低至危险程度,并且最终出现胰岛素抗性水平提高。双胍类具有未知的作用机制,但是可以减少肝脏葡萄糖的排出,并增加胰岛素敏感性,使得对高血糖症在一定程度上的矫正。二甲双胍单一疗法通常用于治疗还有肥胖症和/或脂质代谢障碍的II型糖尿病受试者。对二甲双胍缺乏适当响应通常随后通过磺酰脲类、噻唑烷二酮类、胰岛素或α-葡苷酶抑制剂进行治疗。但是两种双胍类苯乙双胍和二甲双胍还分别会引起乳酸性酸中毒、恶心/腹泻。α-葡苷酶抑制剂,例如阿卡波糖,通过延迟肠内葡萄糖吸收而起效。α-淀粉酶抑制剂抑制淀粉或麦芽糖进入糖原的酶降解作用,其还减少了生物有效性糖类的数量。
PPAR-γ激动剂代表了另一类具有改善II型糖尿病许多症状潜力的化合物,其包括glitazones,还被称为噻唑烷二酮类(即5-苯甲基噻唑烷-2,4-二酮)和非噻唑烷二酮类,即glitizars。在一些II型糖尿病的动物模型中,这些物质大幅增加了在肌肉、肝脏和脂肪组织中胰岛素的敏感性,使得升高的葡萄糖血浆水平得到了部分或全部修正,没有发生低血糖症。目前销售的glitazones是过氧化物酶体增殖子活化受体(PPAR)γ亚型的激动剂。通常认为PPAR-γ激动剂是由于改善了胰岛素的致敏作用,该作用可以由glitazones观察到。开发的用于治疗II型糖尿病和/或血脂障碍的新PPAR激动剂是一种或多种PPAR的α、γ和δ亚型的激动剂。
治疗II型糖尿病还典型地包括体育锻炼、控制体重和饮食。虽然体育锻炼和减少热量饮食的摄取可以显著地改善糖尿病病状,但由于不易改变固有的生活方式和过度的食物消耗,尤其是那些含有高度饱和脂肪的食物,该治疗的顺应性是非常差的。
异常的葡萄糖体内平衡还会直接和间接地并发肥胖症、高血压和脂质、脂蛋白和载脂蛋白代谢。肥胖症增加了胰岛素抗性的可能性,并且增加了由胰岛素抗性增加而引起的体重增加的可能性。因此,葡萄糖体内平衡、脂质代谢、肥胖症和高血压的治疗性调节在预防和临床处理以及糖尿病治疗中非常重要。
肥胖症可以被定义为白种人BMI>30kg/m2或亚洲人BMI>25kg/m2,其在西方社会主要与健康有关。据估计在美国约0.97亿成人是超重或肥胖的。肥胖症是由于热量摄取与消耗比率增加,能量正平衡的结果。食物摄取和体重平衡调节的分子发病因素是不完全知晓的[B.Staelsetal.,J.Biol.Chem.,270:15958(1995);F.Lonnquist et al.,Nature Medicine, 1:950(1995)]。尽管导致肥胖症的遗传和/或环境因素缺乏了解,但已经确定了一些遗传因子。
流行病学的研究显示超重的增加程度以及肥胖症是缩短预期寿命的重要预报器。肥胖症会引发或加重独立地和并发其他疾病的许多健康问题。严重并危及生命的肥胖症相关医学问题包括II型糖尿病、高血压、升高的血浆胰岛素浓度、胰岛素抗性、血脂障碍、高脂血症、子宫内膜、乳腺、前列腺、肾和结肠癌、骨关节炎、呼吸系并发症例如阻塞性睡眠呼吸暂停、胆结石、动脉粥样硬化、心脏病、心律异常、heartarrythmias(Kopelman,P.G.,Nature,404:635-643(2000))。肥胖症还会并发代谢综合症、心脏肥厚,特别是左心室肥厚,早产儿死亡,并明显增加中风、心肌梗塞、充血性心力衰竭、冠心病和猝死的死亡率和发病率。
腹部肥胖症与冠心病高风险性相关,其三大主要危险因素是:高血压、始于成年期的糖尿病和血浆中脂肪(脂质)的高水平。降低体重可以显著地降低这些危险。腹部肥胖症进一步与葡萄糖不耐受、高胰岛素血症、高甘油三酸酯血症和其他与代谢综合症相关的疾病,例如血压升高、高密度脂蛋白(HDL)水平的降低以及极低密度脂蛋白(VLDL)(Montague et al.,Diabetes,49:883-888(2000))水平的增加密切相关。
肥胖症和肥胖症相关病症,例如糖尿病,其治疗往往是通过鼓励受试者减少食物摄取或增加他们锻炼的水平从而增加他们的能量排出而降低体重。体重持续减少5%至10%已经呈现出肥胖症相关病症例如糖尿病的改善,并且这样会使得肥胖症相关病症例如左心室肥厚、骨关节炎以及肺和心脏机能障碍得到改善。
治疗肥胖症的减肥药包括奥利斯特[Davidson,M.H.et al.,JAMA,281:235-42(1999)]、右旋酚氟拉明[Guy Grand,B.et al.,Lancet,2:1142-5(1989)]、西布曲明[Bray,G.A.et al.,Obes.Res.,7:189-98(1999)]和芬特明[Douglas,A.et al.,Int.J.Obes.,7:591-5(1983)]。但是,这些药物和减肥药的副作用限制了它们的应用。由于怀疑引发心瓣病右旋酚氟拉明已经退出了市场;由于胃肠的副作用奥利斯特也被限制;由于已经导致死亡报告的心血管副作用,西布曲明的使用是受限的,其在意大利已经退出了市场。
持续存在治疗糖尿病、糖尿病并发肥胖症和糖尿病并发症新方法的需求。还需求治疗和预防肥胖症和肥胖症相关病症,例如代谢综合症的方法。目前还没有认可的代谢综合症疗法。
本发明通过提供包括特定的二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂和特定的CB1受体拮抗剂/反向激动剂联合治疗糖尿病、糖尿病并发肥胖症、糖尿病并发症、肥胖症和肥胖症相关病症论述了该问题。这些物质在它们各自临床剂量的组合预期比单独物质的治疗更加有效。与单一物质在单一疗法临床剂量的治疗相比在亚临床剂量用该组合治疗预期产生临床效力而具有更少的副作用。联合治疗更可能达到期望的医疗益处,而没有在初级护理期间在开具每种药物处方时所涉及的试验与误差。
发明概述
本发明提供包含特定的大麻素CB1受体拮抗剂/反向激动剂和特定的DPP-IV抑制剂抗糖尿病物质的组合物,该组合物用于治疗、控制和/或预防糖尿病、糖尿病并发肥胖症、糖尿病并发症、肥胖症和肥胖症相关病症。
DPP-IV抑制剂治疗II型糖尿病的治疗效用通过(i)DJ.Drucker inExp.Opin.Invest.Drugs,12:87-100(2003);(ii)K.Augustyns,et al.,in Exp Opin.Ther.Patents.13:499-510(2003);(iii)CF.Deacon,et al.,in ExpOpin.Investig.Drugs.13:1091-1102(2004);(iv)A.E.Weber,"DipeptidylPeptidase IV Inhibitors for the Treatment of Diabetes,"J.Med.Chem..47:4135-4141(2004);和(v)JJ.Hoist,"Treatment of Type 2 diabetes mellituswith agonists of the GLP-I receptor or DPP-IV inhibitors,"Exp.Opin. Emerg.Drugs.9:155-166(2004)已经进行了讨论。
大麻素受体配基的治疗效果已经描述在:(i)R.G.Pertwee,"Cannabinoid receptor ligands:clinical and neuropharmacologicalconsiderations,relevant to future drug discovery and development,Exp. Opin.Invest.Drugs.9:1553-1571(2000)和(ii)AJ.Drysdale,"Cannibinoids:Mechanisms and Therapeutic Applications in the CNS,"Curr.Med.Chem..10:2719-2732(2003)。
本发明的组合物可用用于治疗、控制和/或预防人类糖尿病,特别是II型糖尿病。
本发明的组合物进一步用于治疗、控制和/或预防高脂血症、血脂障碍、肥胖症、腹部肥胖症、高胆固醇血症、高甘油三酸酯血症、动脉粥样硬化、冠心病、中风、高血压、外周血管病、血管再狭窄、肾病、神经病和例如但不限于肠应激综合症、炎性肠病,包括节段性回肠炎和溃疡性结肠炎的炎性症状、其他炎性症状、胰腺炎、神经变性疾病、视网膜病、例如但不限于脂肪细胞瘤、脂肪细胞癌例如脂肪肉瘤的瘤的症状、包括胃癌和膀胱癌的癌症、血管生成(angiogenesis)、阿耳茨海默氏病、牛皮癣、以及胰岛素抗性为构成要件的其他疾病。
本发明的组合物还用于治疗、控制和/或预防暴食、食欲过盛、升高的血浆胰岛素浓度、胰岛素抗性、葡萄糖耐性、异常脂血症、低HDL水平、高LDL水平、高血糖症、例如子宫内膜、乳腺、前列腺、肾和结肠癌的瘤的症状、阻塞性睡眠呼吸暂停、胆结石、心律异常、heartarrythmias、心肌梗塞、充血性心力衰竭、猝死、卵巢雄激素过多症(多囊卵巢病)、颅咽管瘤、Prader-Willi综合症、Frohlich′s综合症、GH-缺乏受试者、正常变异的身材矮小症Turner′s综合症和其它显示降低的代谢活性的病理性症状或者作为不含脂肪的总质量的一部分的休眠能耗减少,例如患有极性淋巴性白血病的儿童。
本发明的组合物还用于治疗、控制和/或预防糖尿病,同时减少心脏肥厚,包括左心室肥厚。
本发明的组合物还进一步用于治疗、控制和/或预防代谢综合症。
本发明还涉及治疗这些症状以及本发明的组合物用于制备治疗这些症状药物的用途。
本发明还涉及包含特定的DPP-IV抑制剂和特定的大麻素CB1受体拮抗剂/反向激动剂作为药物活性成分的药物组合物。
本发明还涉及特定的DPP-IV抑制剂和特定的大麻素CB1受体拮抗剂/反向激动剂用于制备治疗糖尿病、糖尿病并发肥胖症、糖尿病并发症、肥胖症和肥胖症相关病症的药物的用途,其中一起或独立地含有治疗有效量的该DPP-IV抑制剂和该大麻素CB1受体拮抗剂/反向激动剂。
本发明还涉及含有特定的DPP-IV抑制剂和特定的大麻素CB1受体拮抗剂/反向激动剂的药品,其以组合制剂同时、单独或连续用于糖尿病、糖尿病并发肥胖症、糖尿病并发症、肥胖症和肥胖症相关病症。
本发明还涉及用特定的DPP-IV抑制剂和特定的CB1受体拮抗剂/反向激动剂的组合治疗糖尿病、糖尿病并发肥胖症、糖尿病并发症、肥胖症和肥胖症相关病症,其中该组合可以独立给药。
本发明还涉及将独立的药物组合物组合成试剂盒的形式。
发明详述
本发明提供含有抗肥胖症的特定大麻素CB1受体拮抗剂/反向激动剂和抗糖尿病的特定DPP-IV抑制剂的组合物,其中组合物用于治疗或预防糖尿病、糖尿病并发肥胖症、糖尿病并发症、肥胖症和肥胖症相关病症。
本发明组合物中使用的大麻素CB1受体拮抗剂/反向激动剂选自包括下述物质的组:
N-[3-(4-氯苯基)-1-甲基-2-苯丙基]-2-(2-吡啶基氧)-2-甲基丙酰胺;
N-[3-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-1-甲基丙基]-2-(2-吡啶基氧)-2-甲基丙酰胺;
N-[3-(4-氯苯基)-1-甲基-2-苯基-丙基]-2-(5-氯-2-吡啶基氧)-2-甲基丙酰胺;
N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-吡啶)-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧)-2-甲基丙酰胺;
N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧)-2-甲基丙酰胺;
N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-氯-3-吡啶)-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧)-2-甲基丙酰胺;
N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-甲基-3-吡啶)-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧)-2-甲基丙酰胺;
N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-氰基-3-吡啶)-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧)-2-甲基丙酰胺;
N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-甲基苯基)-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧)-2-甲基丙酰胺;
N-[3-(4-氯苯基)-2-苯基-1-甲基丙基]-2-(4-三氟甲基-2-吡啶基氧)-2-甲基丙酰胺;
N-[3-(4-氯苯基)-2-苯基-1-甲基丙基]-2-(4-三氟甲基-2-嘧啶基氧)-2-甲基丙酰胺;
N-[3-(4-氯苯基)-1-甲基-2-(噻吩-3-基)丙基]-2-(5-氯-2-吡啶基氧)-2-甲基丙酰胺;
N-[3-(5-氯-2-吡啶)-2-苯基-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧)-2-甲基丙酰胺;
N-[3-(4-氟代苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧)-2-甲基丙酰胺;
N-[3-(4-甲氧基-苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧)-2-甲基丙酰胺;
N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-(6-三氟甲基-4-嘧啶基氧)-2-甲基丙酰胺;
N-[2-(3-氰基苯基)-1,4-二甲基苯基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧)-2-甲基丙酰胺;
N-[2-(3-氰基苯基)-3-环丁基-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧)-2-甲基丙酰胺;
N-[2-(3-氰基苯基)-1-甲基-庚基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧)-2-甲基丙酰胺;
N-[2-(3-氰基苯基)-3-环戊基-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧)-2-甲基丙酰胺;
N-[2-(3-氰基苯基)-3-环己基-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧)-2-甲基丙酰胺;
3-{1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁基-3-亚基}-3-(3,5-二氟苯基)-2,2-二甲基丙腈;
1-{1-[1-(4-氯苯基)苯基]氮杂环丁基-3-基-1-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-2-丙醇;3-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)-2-羟基-2-甲基丙基]氮杂环丁基-1-基}甲基)苄腈;
3-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)-2-氟代-2-甲基丙基]氮杂环丁基-1-基}甲基)苄腈;
3-((4-氯苯基){3-[1-(3,5-二氟苯基)-2,2-二甲基丙基]氮杂环丁基-1-基}甲基)苄腈;
3-((1S)-1-{1-[(S)-(3-氰基苯基)(4-氰基苯基)甲基]氮杂环丁基-3-基}-2-氟代-2-甲基丙基)-5-氟苄腈;
3-[(S)-(4-氯苯基)(3-{(1S)-2-氟-1-[3-氟-5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基]-2-甲基丙基}氮杂环丁基-1-基)甲基]苄腈;和
5-((4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁基-1-基}甲基)噻吩-3-腈,
和它们的立体异构体、药学上可接受的盐、水合物和晶形。
上述CB1受体拮抗剂/反向激动剂公开在国际专利WO2003077847(公开于2003年9月24日)和国际专利WO2005/000809(公开于2005年1月6日)中。
CB1受体拮抗剂/反向激动剂的一个实施方案是分子式III的N-[(1S,2S)-3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧}丙酰胺:
或其药学上可接受的盐、水合物和晶形。
本发明的方法和组合物还包含抗糖尿病药物,其是选自下述物质的特定DPP-IV抑制剂:
和它们药学上可接受的盐、水合物和晶形。
在一个实施方案中,特定的DPP-IV抑制剂是分子式IV的(2R)-4-氧-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑[4,3-α]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺:
或其药学上可接受盐类、水合物和晶形。
在这些实施方案中分子式IV化合物的一类药学上可接受盐是分子式V的二氢磷酸盐:
或其药学上可接受的水合物。该类药学上可接受水合物的小类是结晶一水合物。该结晶二氢磷酸盐一水合物被称为MK-0431。
本发明组合物中的DPP-IV抑制剂公开于美国专利号6,699,871(2004年3月2日),其内容作为参考全文在此引入。该系列发展的DPP-IV抑制剂描述在D.Kim,et al.,in J.Med.Chem.,48:141-151(2005)中。
本发明还涉及治疗、控制或预防糖尿病,特别是非胰岛素依赖性糖尿病的方法,包括给需要的受试者施予:
(a)治疗或预防有效量的特定CB1受体拮抗剂/反向激动剂或其药学上可接受的盐;和
(b)治疗或预防有效量的特定DPP-IV抑制剂或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及治疗、控制或预防糖尿病并发的肥胖症的方法,包括给需要的受试者施予:
(a)治疗或预防有效量的特定CB1受体拮抗剂/反向激动剂或其药学上可接受的盐;和
(b)治疗或预防有效量的特定DPP-IV抑制剂或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及治疗、控制或预防高胆固醇血症、动脉粥样硬化、低HDL水平、高LDL水平、高脂血症、高甘油三酸酯和/或血脂障碍的方法,包括给需要的受试者施予:
(a)治疗或预防有效量的特定CB1受体拮抗剂/反向激动剂或其药学上可接受的盐;和
(b)治疗或预防有效量的特定DPP-IV抑制剂或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及治疗、控制或预防高血糖症的方法,包括给需要的受试者施予:
(a)治疗或预防有效量的特定CB1受体拮抗剂/反向激动剂或其药学上可接受的盐;和
(b)治疗或预防有效量的特定DPP-IV抑制剂或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及治疗、控制或预防高胆固醇血症的方法,包括给需要的受试者施予:
(a)治疗或预防有效量的特定CB1受体拮抗剂/反向激动剂或其药学上可接受的盐;和
(b)治疗或预防有效量的特定DPP-IV抑制剂或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及治疗、控制或预防高甘油三酸酯的方法,包括给需要的受试者施予:
(a)治疗或预防有效量的特定CB1受体拮抗剂/反向激动剂或其药学上可接受的盐;和
(b)治疗或预防有效量的特定DPP-IV抑制剂或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及治疗、控制或预防脂质病症、高脂血症、血脂障碍、高非-HDL胆固醇和低-HDL胆固醇的方法,包括给需要的受试者施予:
(a)治疗或预防有效量的特定CB1受体拮抗剂/反向激动剂或其药学上可接受的盐;和
(b)治疗或预防有效量的特定DPP-IV抑制剂或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及治疗、控制或预防包括低HDL胆固醇的血脂障碍的方法,包括给需要的受试者施予:
(a)治疗或预防有效量的特定CB1受体拮抗剂/反向激动剂或其药学上可接受的盐;和
(b)治疗或预防有效量的特定DPP-IV抑制剂或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及治疗、控制或预防动脉粥样硬化的方法,包括给需要的受试者施予:
(a)治疗或预防有效量的特定CB1受体拮抗剂/反向激动剂或其药学上可接受的盐;和
(b)治疗或预防有效量的特定DPP-IV抑制剂或其药学上可接受的盐。
可以理解的是动脉粥样硬化的sequellae(心绞痛、claudication、心脏病发作、中风等)从而是可以治疗的。
本发明涉及治疗、控制或预防糖尿病同时减少心脏肥厚,特别是左心室肥厚的方法,包括给需要的受试者施予:
(a)治疗或预防有效量的特定CB1受体拮抗剂/反向激动剂或其药学上可接受的盐;和
(b)治疗或预防有效量的特定DPP-IV抑制剂或其药学上可接受的盐。
本发明涉及治疗、控制或预防代谢综合症的方法,包括给需要的受试者施予:
(a)治疗或预防有效量的特定CB1受体拮抗剂/反向激动剂或其药学上可接受的盐;和
(b)治疗或预防有效量的特定DPP-IV抑制剂或其药学上可接受的盐。
本发明涉及治疗糖尿病并发症的方法,包括给需要的受试者施予:
(a)治疗或预防有效量的特定CB1受体拮抗剂/反向激动剂或其药学上可接受的盐;和
(b)治疗或预防有效量的特定DPP-IV抑制剂或其药学上可接受的盐。
本发明涉及治疗肥胖症的方法,包括给需要的受试者施予:
(a)治疗或预防有效量的特定CB1受体拮抗剂/反向激动剂或其药学上可接受的盐;和
(b)治疗或预防有效量的特定DPP-IV抑制剂或其药学上可接受的盐。
本发明涉及治疗肥胖症相关病症的方法,包括给需要的受试者施予:
(a)治疗或预防有效量的特定CB1受体拮抗剂/反向激动剂或其药学上可接受的盐;和
(b)治疗或预防有效量的特定DPP-IV抑制剂或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及用于实现这些方法的药物组合物和药剂。
本发明涉及减肥药物和抗糖尿病药物用于制备治疗、控制或预防糖尿病的药物的用途,其中减肥药物是特定大麻素CB1受体拮抗剂/反向激动剂或其药学上可接受的盐、水合物或晶形,抗糖尿病药物是特定DPP-IV抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物或晶形,该药物一起或独立地含有治疗有效量的该减肥药和治疗有效量的抗糖尿病药物。
本发明涉及减肥药物和抗糖尿病药物用于制备治疗、控制或预防糖尿病并发肥胖症的药物的用途,其中减肥药物是特定大麻素CB1受体拮抗剂/反向激动剂或其药学上可接受的盐、水合物或晶形,抗糖尿病药物是特定DPP-IV抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物或晶形,该药物一起或独立地含有治疗有效量的该减肥药和治疗有效量的抗糖尿病药物。
本发明涉及减肥药物和抗糖尿病药物用于制备治疗、控制或预防糖尿病并发症的药物的用途,其中减肥药物是特定大麻素CB1受体拮抗剂/反向激动剂或其药学上可接受的盐、水合物或晶形,抗糖尿病药物是特定DPP-IV抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物或晶形,该药物一起或独立地含有治疗有效量的该减肥药和治疗有效量的抗糖尿病药物。
本发明涉及减肥药物和抗糖尿病药物用于制备治疗、控制或预防肥胖症的药物的用途,其中减肥药物是特定大麻素CB1受体拮抗剂/反向激动剂或其药学上可接受的盐、水合物或晶形,抗糖尿病药物是特定DPP-IV抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物或晶形,该药物一起或独立地含有治疗有效量的该减肥药和治疗有效量的抗糖尿病药物。
本发明涉及减肥药物和抗糖尿病药物用于制备治疗、控制或预防肥胖症相关病症的药物的用途,其中减肥药物是特定大麻素CB1受体拮抗剂/反向激动剂或其药学上可接受的盐、水合物或晶形,抗糖尿病药物是特定DPP-IV抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物或晶形,该药物一起或独立地含有治疗有效量的该减肥药和治疗有效量的抗糖尿病药物。
本发明涉及减肥药物和抗糖尿病药物用于制备治疗、控制或预防代谢综合症的药物的用途,其中减肥药物是特定大麻素CB1受体拮抗剂/反向激动剂或其药学上可接受的盐、水合物或晶形,抗糖尿病药物是特定DPP-IV抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物或晶形,该药物一起或独立地含有治疗有效量的该减肥药和治疗有效量的抗糖尿病药物。
本发明涉及减肥药物和抗糖尿病药物用于制备治疗、控制或预防糖尿病同时减少心脏肥厚,特别是左心室肥厚的药物的用途,其中减肥药物是特定大麻素CB1受体拮抗剂/反向激动剂或其药学上可接受的盐、水合物或晶形,抗糖尿病药物是特定DPP-IV抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物或晶形,该药物一起或独立地含有治疗有效量的该减肥药和治疗有效量的抗糖尿病药物。
本发明进一步涉及含有减肥药物和抗糖尿病药物的作为组合制剂同时、单独或连续用于糖尿病的药品,其中减肥药物是特定大麻素CB1受体拮抗剂/反向激动剂或其药学上可接受的盐、水合物或晶形,抗糖尿病药物是特定DPP-IV抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物或晶形。
本发明进一步涉及含有减肥药物和抗糖尿病药物的作为组合制剂同时、单独或连续用于糖尿病并发症的药品,其中减肥药物是特定大麻素CB1受体拮抗剂/反向激动剂或其药学上可接受的盐、水合物或晶形,抗糖尿病药物是特定DPP-IV抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物或晶形。
本发明进一步涉及含有减肥药物和抗糖尿病药物的作为组合制剂同时、单独或连续用于肥胖症的药品,其中减肥药物是特定大麻素CB1受体拮抗剂/反向激动剂或其药学上可接受的盐、水合物或晶形,抗糖尿病药物是特定DPP-IV抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物或晶形。
本发明进一步涉及含有减肥药物和抗糖尿病药物的作为组合制剂同时、单独或连续用于肥胖症相关病症的药品,其中减肥药物是特定大麻素CB1受体拮抗剂/反向激动剂或其药学上可接受的盐、水合物或晶形,抗糖尿病药物是特定DPP-IV抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物或晶形。
本发明进一步涉及含有减肥药物和抗糖尿病药物的作为组合制剂同时、单独或连续用于代谢综合症的药品,其中减肥药物是特定大麻素CB1受体拮抗剂/反向激动剂或其药学上可接受的盐、水合物或晶形,抗糖尿病药物是特定DPP-IV抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物或晶形。
本发明进一步涉及含有减肥药物和抗糖尿病药物的作为组合制剂同时、单独或连续用于糖尿病同时减少心脏肥厚,特别是左心室肥厚的药品,其中减肥药物是特定大麻素CB1受体拮抗剂/反向激动剂或其药学上可接受的盐、水合物或晶形,抗糖尿病药物是特定DPP-IV抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物或晶形。
本发明进一步提供含有减肥药物和抗糖尿病药物作为活性成分的药物组合物,其中减肥药物是特定大麻素CB1受体拮抗剂/反向激动剂或其药学上可接受的盐、水合物或晶形,抗糖尿病药物是特定DPP-IV抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物或晶形。
本发明进一步涉及联用减肥药物和抗糖尿病药物治疗或预防糖尿病、糖尿病并发的肥胖症、糖尿病并发症、肥胖症或肥胖症相关病症,其中减肥药物是特定大麻素CB1受体拮抗剂/反向激动剂,抗糖尿病药物是特定DPP-IV抑制剂,它们可以单独给药。因此本发明还涉及将独立的药物组合物组成成试剂盒的形式。根据本发明,该试剂盒含有两个独立的药物组合物:第一个单位剂型含有预防或治疗有效量的特定大麻素CB1受体拮抗剂/反向激动剂或其药学上可接受的盐、水合物或晶形和在第一单位剂型中的药学上可接受的载体和稀释剂,并且第二个单位剂型含有预防或治疗有效量的特定DPP-IV抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物或晶形和在第一单位剂型中的药学上可接受的载体和稀释剂。
本发明还涉及含有至少一个预防或治疗有效量的特定大麻素CB1受体拮抗剂/反向激动剂或其药学上可接受的盐、水合物或晶形的剂量单元,和至少一个预防或治疗有效量的特定DPP-IV抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物或晶形剂量单元试剂盒。
在本发明的一个实施方案中,试剂盒进一步包含一个容器。这样的试剂盒尤其适合于递送固体口服制剂,例如片剂或胶囊。这样的试剂盒优选地包括许多剂量单元。这样的试剂盒可以包括它们预期用途的剂量定向卡片。该试剂盒的一个实例是“薄膜包装”。薄膜包装在包装业中是熟知的,并且其广泛地用于包装药物单位剂型。如果期望,可以提供给予药物剂量的记忆辅助器,例如以数字、字母或其它标记或插入日历、在治疗时间表中指定日期或时间。
联合治疗
本发明的组合物可以与其它药物组合用于治疗、预防或控制糖尿病、糖尿病并发肥胖症、糖尿病并发症、肥胖症、肥胖症相关疾病,其中包含的化合物是有用的。这些其它药物可以通过一定途径、并以通常使用的数量与本发明组合物同时或顺序给予。当本发明组合物与一种或多种其它药物同时使用时,含有这些其它药物和本发明组合物的单位剂型药物组合物是优选的。然而,组合治疗还可以包括这样的治疗,其中以相同或不同的交迭时间施予本发明组合物和一种或多种其它药物。同时注意到当与一种或多种其它活性组分组合使用时,本发明组合物和其它活性组分可以以比各自单独使用时更低的剂量使用。相应地,除了本发明组合物之外,本发明的药物组合物包括那些含有一种或多种其它活性组分的药物组合物。
既可以单独又可以在相同药物组合物中与本发明组合物给予的其它活性组分的例子包括但不局限于:
(a)胰岛素敏化剂,包括(i)PPARγ例如格列酮类(例如曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、罗格列酮、balaglitazone等等)及其它PPAR配体,包括PPARα/γ双重激动剂,例如KRP-297、莫格他唑(Muraglitazar)、naveglitazar、tesaglitazar、TAK-559,PPARα激动剂,例如非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特),和选择性的PPARγ调节剂(SPPARyM′s),例如公开在下列中的那些:WO02/060388、WO02/08188、WO2004/019869、WO2004/020409、WO2004/020408、和WO2004/066963;(ii)双胍类例如二甲双胍和苯乙双胍,和(iii)蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂;
(b)胰岛素或胰岛素模拟物;
(c)磺酰脲类及其它胰岛素促泌剂,例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲,和氯茴苯酸类,例如那格列奈和瑞格列奈;
(d)α-葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖和米格列醇);
(e)胰高血糖素受体拮抗剂,例如公开在下列中的那些:WO97/16442、WO 98/04528、WO 98/21957、WO 98/22108、WO 98/22109、WO 99/01423、WO 00/39088和WO 00/69810、WO 2004/050039和WO2004/069158;
(f)GLP-1、GLP-1类似物或模拟物,和GLP-1受体激动剂,例如exendin-4(exenatide)、liraglutide(NN-2211)、CJC-1131、LY-307161,和在WO 00/42026以及WO 00/59887中公开的那些;
(g)GIP和GIP模拟物,例如在WO 00/58360中公开的那些,和GIP受体激动剂;
(h)PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体激动剂,例如在WO01/23420中公开的那些;
(i)胆固醇降低药剂,例如:(i)HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、阿妥伐他汀、伊伐他汀,和罗苏伐他汀及其它抑制素),(ii)多价螯合剂(消胆胺,考来替泊和交联右旋糖酐的二烷基氨基烷基衍生物),(iii)烟醇、烟酸或其盐,(iv)PPARα激动剂,例如非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特),(v)PPARα/γ双重激动剂,例如naveglitazar和莫格他唑(muraglitazar),(vi)胆固醇吸收抑制剂,例如β谷甾醇和依泽替米贝,(vii)酰基CoA:胆固醇酰基转移酶抑制剂,例如阿伐麦布和(viii)抗氧化剂,例如普罗布考;
(j)PPARδ激动剂,例如公开于WO 97/28149中的那些;
(k)抗肥胖化合物,例如芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明、西布曲明、奥利司他、神经肽Y1或Y5拮抗剂,β3肾上腺素能受体激动剂、黑皮质素受体激动剂,尤其是黑皮质素-4受体激动剂、ghrelin拮抗剂、蛙皮素受体激动剂(例如蛙皮素受体亚型-3激动剂)和黑色素浓集激素(MCH)受体拮抗剂;
(l)回肠胆汁酸运载蛋白抑制剂;
(m)为用于炎症性病症设计的药剂,例如阿斯匹林、非甾体抗炎药(NSAIDs)、糖皮质激素、柳氮磺吡啶和选择性环加氧酶-2(COX-2)抑制剂;
(n)抗高血压药,例如ACE抑制剂(依那普利、赖诺普利、卡托普利、喹那普利、tandolapril),A-II受体阻断剂(氯沙坦、坎地沙坦、伊贝沙坦、丙戊沙坦、替米沙坦和依普沙坦),β阻断剂和钙通道阻断剂;
(o)葡糖激酶活化剂(GKAs),例如在WO 03/015774、WO 04/076420和WO 04/081001中公开的那些;
(p)11β-羟甾醇脱氢酶I型抑制剂,例如在美国专利6,730,690、WO03/104207和WO 04/058741中公开的那些;
(q)胆固醇酯转移蛋白(CETP)的抑制剂,例如torcetrapib;和
(r)果糖1,6-二磷酸酶的抑制剂,例如公开在美国专利6,054,587、6,110,903、6,284,748、6,399,782和6,489,476中公开的那些。
上述组合包括本发明组合物不但与一种其它活性化合物,还与两种或多种其它化合物的组合。非限制性实例包括本发明组合物与选自一种或多种抗脂质代谢障碍药物和抗高血压药物的活性成分组合。本发明组合物与一种、两种或多种组合物选自抗脂质代谢障碍药物和抗高血压药物的组合治疗、控制或预防代谢综合症是有用的。除抗脂质代谢障碍药物和抗高血压药物,包括DPP-IV抑制剂和大麻素CB1受体拮抗剂/反向激动剂的本发明组合物治疗、控制或预防代谢综合症比单独使用这些物质更有效。特别地,除抗脂质代谢障碍药物和/或抗高血压药物,含有DPP-IV抑制剂和大麻素CB1受体拮抗剂/反向激动剂的本发明组合物治疗、控制或预防代谢综合症是有用的。
定义
本发明组合物的化合物根据取代的类型包括立体异构体,例如旋光异构体和非对映体。该化合物可以含有一个或多个手性中心,因此能够以外消旋体、外消旋混合物、单一对映异构体、非对映体混合物或单独的非对映体的形式存在,本发明包括所有异构体形式。本发明意于包括本发明组合物中化合物的所有这些异构体形式以及它们的混合物。因而,化合物是手性的,基本上游离于其它的分离对映体包括在本发明范围内,进一步包括所有两种对映体的混合物。晶形和水合物也包括本发明范围内,例如本发明化合物的水合物。
这些非对映体的各自的合成或它们的色谱分离可如本领域中已知的那样通过对本文公开的方法进行适当的改进而完成。它们的绝对立体化学可通过结晶产物或结晶中间体的X-射线晶体衍射法进行测定,如有必要,所述产物或中间体可使用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂进行衍生化。
如果期望,可将化合物的外消旋混合物分离以便分离出单独的对映体。分离可以通过本领域中公知的方法进行,例如将化合物的外消旋混合物与对映纯化合物偶联以形成非对映体混合物、随后通过标准方法如分步结晶或色谱法分离单独的非对映体。偶联反应通常使用对映纯的酸或碱形成盐。然后可通过将添加的手性残基裂解而使非对映体衍生物转化为纯的对映体。化合物的外消旋混合物也可通过采用手性固定相的色谱直接分离,该方法是本领域所公知的。
或者,可通过使用旋光纯的起始原料或具有已知构型的试剂通过本领域公知的方法进行立体选择合成得到化合物的任何对映体。
本发明包括本发明组合物中化合物范围内的前体药物。通常,这样的前体药物是这些组合物中化合物的功能衍生物,其在体内很容易转变为需要的化合物。因此,在本发明的治疗方法中,术语“给予”包括应用特别描述作为组合物元素的化合物或没有具体公开但给予受试者后可以在体内转变为特定化合物的化合物以治疗糖尿病、糖尿病并发肥胖症、糖尿病并发症、肥胖症和肥胖症相关疾病。选择和制备适合的前体药物衍生物的常规方法例如描述在“Design of Prodrugs,”ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985。
本文中描述的某些化合物可以包含烯烃双键,除非另外指明,本发明意在包括E和Z两种几何异构体。
本文所描述的某些化合物可能存在与氢原子的不同连接点,称为互变异构体。例如酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。本发明化合物包括单独的互变异构体以及它们的混合物。
本发明化合物可作为可药用盐的形式给药。术语“可药用盐”是指从无毒的可药用的碱或酸制备的盐,该酸或碱包括无机碱或有机碱和无机或有机酸。术语“可药用盐”中包括的碱性化合物的盐是指通常通过使游离碱与适当的有机酸或无机酸反应制备的本发明化合物的无毒盐。本发明的碱性化合物的代表性的盐包括但不限于以下:乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯月桂硫酸酯(estolate)、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐(扑酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐、多聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。此外,当本发明化合物带有酸性部分时,其适当的可药用盐包括但不限于衍生自无机碱的盐,包括铝、铵、钙、铜、三价铁、二价铁、锂、镁、三价锰、二价锰、钾、钠、锌等的盐等。特别优选的是铵、钙、镁、钾和钠盐。衍生自无毒的可药用有机碱的盐包括伯胺、仲胺、叔胺、环胺和碱离子交换树脂的盐,例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺和氨基丁三醇等。
本发明组合物可接受的盐包括组合物中一种组分是药学上可接受盐的组合物,或者其中全部独立组分是药学上可接受盐的组合物(其中每个组分的盐可以相同或不同),或者药学上可接受盐的组合组分(即组合物的盐)。
在此使用的术语“组合物”包括含有预定量或比例的特定组分的产品,以及任何直接或间接由特定量的特定组分的联合获得的产品。该术语与药物组合物相关是包括了含有活性成分和任选的含惰性成分在内的载体的产品,以及任何直接或间接由两种或多种组分的联合、复合或聚集获得的产品,或者由一种或多种组分的离解获得的产品,或者由一种或多种组分的其他类型的反应或相互作用得到的产品。所以,本发明的药物组合物包括任何通过将本发明化合物与药学上可接受载体混合制备的任何组合物。“药学上可接受”指的是可以与制剂中其它成分相容的载体、稀释剂或赋形剂,并且对其受试者是无害的。
功用:
本发明组合物治疗或预防糖尿病是有用的,并且尤其是非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)。本文的糖尿病可以由任何原因引起,无论遗传或环境因素。
本发明组合物治疗或预防糖尿病并发肥胖症是有用的。糖尿病并发肥胖症可以是伴随的、引起肥胖或者由肥胖引发。
本发明组合物治疗或预防糖尿病并发症是有用的。本文的糖尿病并发症是伴随的、引起糖尿病或者由糖尿病引发。糖尿病并发症的实例包括高血糖症、葡萄糖耐量降低、胰岛素抗性、肥胖症、异常脂血症、血脂障碍、高脂血症、高甘油三酸酯血症、高胆固醇血症、低HDL水平、高LDL水平、动脉粥样硬化及其后遗症、血管再狭窄、肠应激综合症、炎性肠病,包括节段性回肠炎和溃疡性结肠炎的炎性症状、其他炎性症状、胰腺炎、腹部肥胖症、神经变性疾病、视网膜病、瘤的症状、脂肪细胞瘤、脂肪细胞癌,例如脂肪肉瘤、前列腺癌和其它癌症,包括胃、乳房、膀胱和结肠癌,血管生成(angiogenesis)、阿耳茨海默氏病、牛皮癣、高血压、代谢综合症、卵巢雄激素过多症(多囊卵巢病)以及胰岛素抗性为构成要素的其它疾病,例如睡眠性呼吸暂停。本发明组合物治疗、控制或预防高血糖症、葡萄糖耐量降低、肥胖症、血脂障碍、高脂血症、高甘油三酸酯血症、高胆固醇血症、低HDL水平、动脉粥样硬化和代谢综合症特别有效。
本发明组合物治疗或预防代谢综合症也是有用的。本发明组合物进一步包括抗高血压剂和/或抗脂质代谢障碍药物治疗或预防代谢综合症是有用的。本发明组合物治疗或预防糖尿病是有用的。
本发明组合物用于治疗、控制或预防肥胖症是有用的。本文的肥胖症可以由任何原因引起,无论遗传或环境因素。包括DPP-IV抑制剂和大麻素CB1受体拮抗剂/反向激动剂的组合物与某些抗糖尿病物质(例如PPARγ激动剂)联用治疗和/或预防体重增加也是有用的。
本发明组合物治疗、控制或预防肥胖症相关疾病是有用的。本文的肥胖症相关疾病是伴随的、引起肥胖症或者由肥胖症引发。肥胖症并发症的实例包括肥胖症、糖尿病、暴食、狂饮、食欲过盛、高血压、升高的血浆胰岛素浓度、胰岛素抗性、血脂障碍、高脂血症、子宫内膜、乳腺、前列腺、肾和结肠癌、骨关节炎、阻塞性睡眠呼吸暂停、胆结石、心脏病、心律异常和arrythmias、心肌梗塞、充血性心力衰竭、冠心病、猝死、中风、多囊卵巢综合症、颅咽管瘤、Prader-Willi综合症、Frohlich′s综合症、GH-缺乏受试者、正常变异的身材矮小症、Turner′s综合症和其它显示降低的代谢活性的病理性症状或者作为不含脂肪的总质量的一部分的休眠能耗减少,例如患有极性淋巴性白血病的儿童。肥胖症相关疾病进一步实例是代谢综合症、胰岛素抗性综合症、生殖激素异常、性和生殖机能障碍,例如生殖力受损、不育、男性性腺功能减退症和女性多毛症、母体肥胖症相关的胎儿缺陷,胃肠蠕动疾病,例如肥胖症相关的胃食管反流、呼吸系统病症、例如肥胖通气不足综合症(Pickwickian综合症)、气喘,心血管病症、炎症例如脉管系统全身炎症,动脉硬化、高胆固醇血症、下腰痛、胆囊疾病、高尿酸血症、痛风和肾癌以及增加麻醉的风险。本发明组合物治疗阿耳茨海默氏病和吸烟是有用的。
如本文所使用的术语“糖尿病”包括胰岛素依赖性糖尿病(也即,IDDM,也已知为I型糖尿病)和非胰岛素依赖性糖尿病(也即,NIDDM,也已知为II型糖尿病)。I型糖尿病,或胰岛素依赖性糖尿病,是胰岛素绝对缺失的结果,而所述胰岛素是调节葡萄糖利用的激素。II型糖尿病,或不依赖胰岛素的糖尿病(也即,非胰岛素依赖性糖尿病),常出现在正常或者甚至提高的胰岛素水平下,而且似乎是组织不能对胰岛素作出适当应答的结果。大多数II型糖尿病受试者也是肥胖的。本发明的组合物对于治I型和II型糖尿病均有用。组合物对于治疗糖尿病并发肥胖症尤其有效。术语“糖尿病并发肥胖症”指的是由肥胖症引发的糖尿病或由糖尿病引起的肥胖症。组合物对于治疗II型糖尿病尤其有效。本发明的化合物或组合还可用于治疗和/或预防妊娠性糖尿病。
糖尿病的特征在于空腹血糖水平大于或等于126mg/dl。糖尿病受试者的空腹血糖水平大于或等于126mg/dl。前驱糖尿病的特征在于降低的空腹血糖(FPG)水平大于或等于110mg/dl且小于126mg/dl;或葡萄糖耐量降低或胰岛素抗性。前驱糖尿病受试者是降低空腹血糖(FPG)水平(降低的空腹血糖(FPG)水平大于或等于110mg/dl且小于126mg/dl);或葡萄糖耐量降低(2小时血糖水平>140mg/dl且<200mg/dl);或胰岛素抗性的受试者,这样增加了发展为糖尿病的风险。
糖尿病的治疗指的是给予本发明的组合以治疗糖尿病受试者。一个治疗结果可以是降低了血糖水平升高受试者的血糖水平。另一种治疗结果可以是降低了胰岛素水平升高受试者的胰岛素水平。另一种治疗结果可以是降低了血浆甘油三酯升高受试者的血浆甘油三酯。另一种治疗结果可以是降低了LDL胆固醇水平升高受试者的LDL胆固醇。另一种治疗结果可以是增加了HDL胆固醇水平降低受试者的LDL胆固醇。另一种治疗结果可以是增加了胰岛素的敏感性。另一种治疗结果可以是增强了葡萄糖耐受不良受试者的葡萄糖耐受。另一种治疗结果还可以是降低了胰岛素耐性增强或胰岛素水平升高受试者的胰岛素抗性。预防糖尿病,特别是糖尿病并发肥胖症指的是给予需要的受试者本发明化合物或组合以预防糖尿病的发病。需要预防糖尿病的受试者是超重或肥胖的前驱糖尿病患者。
本文使用的术语“高血压”包括特发性高血压或原发性高血压,其引发原因未知或由一种以上原因引起的高血压,例如由于心脏和血压的变化;和引发原因已知的继发性高血压。引发继发性高血压的因素包括但不限于肥胖症、肾脏疾病、激素紊乱、使用某些药物例如口服避孕药、皮质激素、环孢菌素等。术语“高血压”包括收缩压和舒张压水平都升高(>140mmHg/>90mmHg)的高血压,和仅收缩压升高至大于或等于140mmHg,同时舒张压小于90mmHg的单纯收缩期高血压。正常血压是低于120mmHg(收缩压)大于80mmHg(舒张压)。高血压受试者是患有高血压的受试者。预高血压受试者是血压在120mmHg至80mmHg以上和139mmHg至89mmHg以上区间内的受试者。一种治疗结果是降低了高血压受试者的血压。高血压治疗指的是给予高血压受试者本发明组合物以治疗高血压。预防高血压指的是给予预高血压受试者本发明组合物以预防高血压发病或高血压相关疾病。
血脂障碍或脂类代谢包括特征在于一种或多种脂类(即胆固醇甘油三酯)和/或载脂蛋白(即载脂蛋白A、B、C和E)和/或脂蛋白浓度(即使得脂质在血液中循环的由脂质和载脂蛋白形成的大分子复合物,例如LDL、VLDL和IDL)异常的各种症状。高脂血症与异常的脂质、LDL和VLDL胆固醇和/或甘油三酯高水平相关。治疗高脂血症指的是向脂质代谢障碍受试者给予本发明组合物。预防高脂血症指的是向预脂质代谢障碍受试者给予本发明组合物。预脂质代谢障碍受试者是具有高于正常脂质水平但还不是脂质代谢障碍的受试者。
术语“代谢综合症”,也已知为X综合症,在Third Report of theNational Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection,Evaluation和Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(ATP-III)中定义。E.S.Ford等人,JAMA,vol.287(3),Jan.16,2002,pp 356-359。简言之,如果一个人具有3种或更多种以下症状,则会被确定为患有代谢综合症:腹部肥胖、血甘油三酯过多、低HDL胆固醇、高血压和高空腹血糖。ATP-III中对这些症状的标准作了定义。治疗代谢综合症指的是给代谢综合症受试者施用本发明的组合。预防代谢综合症指的是给具有两种定义为代谢综合症疾病的受试者施用本发明的组合。具有两种定义为代谢综合症疾病的受试者是已经具有两种定义为代谢综合症的疾病但是没有发展为三种或多种定义为代谢综合症疾病的受试者。
根据左心室体积指数(LVMI)和相对室壁厚度(RWT)确定左心室肥厚(LVH)。确定左心室体积指数是以克的左心室质量除以平方米的人体表面积。相对室壁厚度定义为2*后壁厚度/左心室舒张末期的直径。正常的LVMI值典型地是85,且正常的RWT约0.36。LVH的男性受试者的LVMI大于131g/m2;LVH的女性受试者的LVMI大于100g/m2。具有升高LVMI值的受试者是LVMI在85g/m2和131g/m2之间的男性受试者,或者LVMI在85g/m2和100g/m2之间的女性受试者。治疗心脏肥厚或左心室肥厚指的是给心脏肥厚或左心室肥厚的受试者施用本发明的组合。预防心脏肥厚或左心室肥厚指的是给心脏肥厚或左心室肥厚的受试者施用本发明的组合以降低或保持LVMI值升高受试者的LVMI,或预防正常LVMI值受试者LVMI的增加。
一个治疗心脏肥厚或左心室肥厚的结果可以是减小心室质量。另一种治疗心脏肥厚或左心室肥厚的结果可以是降低心室质量的增长率。另一种治疗心脏肥厚或左心室肥厚的结果可以是减小心室壁的厚度。另一种治疗心脏肥厚或左心室肥厚的结果可以是降低心室壁厚度的增长率。一种治疗糖尿病同时缓解心脏肥厚或左心室肥厚的结果可以是减小心室质量。另一种治疗糖尿病同时缓解心脏肥厚或左心室肥厚的结果可以是降低心室质量的增长率。另一种治疗糖尿病同时缓解心脏肥厚或左心室肥厚的结果可以是减小心室壁的厚度。另一种治疗糖尿病同时缓解心脏肥厚或左心室肥厚的结果可以是降低心室壁厚度的增长率。
在这里使用的术语“肥胖”是一种存在过量体脂肪的状况。肥胖的可行定义以体重指数(BMI)为基础,该指数计为体重/身高(以米表示)平方(kg/m2)。“肥胖”指的是身体其它方面健康的受试者的体重指数(BMI)大于或等于30kg/m2的状况,或者具有至少一种共病的受试者的BMI大于或等于27kg/m2的状况。“肥胖受试者”是其它方面都健康且体重指数(BMI)大于或等于30kg/m2的受试者,或者具有至少一种共病且BMI大于或等于27kg/m2的受试者。“具有肥胖风险的受试者”是身体其它方面都健康且BMI为25kg/m2至小于30kg/m2的受试者,或带有至少一种共病且BMI为25kg/m2至小于27kg/m2的受试者。
在亚洲人中,逐渐增高的与肥胖相关的风险在较低的体重指数(BMI)出现。在亚洲国家,包括日本,“肥胖”指这样一种状况:带有至少一种由肥胖诱导或与肥胖相关的共病的受试者的BMI大于或等于25kg/m2,所述共病需要减轻体重或者将由减轻体重带来改善。在亚洲国家,包括日本,“肥胖受试者”是指带有至少一种由肥胖诱导或与肥胖相关的共病的,BMI大于或等于25kg/m2的受试者,所述共病需要减轻体重或者将由减轻体重带来改善。在亚洲-太平洋,“具有肥胖风险的受试者”是其BMI大于23kg/m2至小于25kg/m2的受试者。
如本文所使用的,术语“肥胖”意欲包括关于肥胖的所有上述定义。
由肥胖诱导的或与肥胖相关的共病包括但不限于,糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病(II型)、糖尿病并发肥胖症、葡萄糖耐受不良、受损的空腹葡萄糖、胰岛素抵抗综合症、血脂障碍、高血压、高血压并发肥胖症、血尿酸过多、痛风、冠心病、心肌梗塞、心绞痛、睡眠呼吸暂停综合症、Pickwickian综合症、脂肪肝;脑梗塞、脑血栓形成、短暂性缺血发作、矫形外科病症、类风湿性关节炎、腰痛、月经病、不孕、下腰痛和增加麻醉风险。特别是,共病包括:高血压、高脂血症、血脂障碍、葡萄糖耐受,心血管疾病、睡眠呼吸暂停,糖尿病和其它与肥胖相关的状况。
肥胖及肥胖症相关病症的治疗指的是施用本发明的化合物或组合以使肥胖受试者减少食物摄入、减轻体重或维持体重。一种治疗结果可以是,与仅在施用本发明的化合物或组合之前的受试者体重相比,该肥胖受试者的体重减少。另一种治疗结果可以是,防止之前因节食、运动或药物疗法以及因停止吸烟而减轻的体重的恢复。另一种治疗结果可以是降低与肥胖相关疾病的发生和/或严重程度。治疗的另一种结果可以是降低超重或肥胖症受试者发展为糖尿病的风险。该治疗适于使受试者的食物或热量摄入减少,包括总食物摄入的减少,或者饮食中比如碳水化合物或脂肪这样的特定组分摄入的减少;和/或抑制营养物吸收;和/或抑制代谢率的降低;和使得需要减轻体重的受试者减轻体重。该治疗还导致代谢率的改变,比如胜于抑制代谢率降低或者除抑制代谢率降低外,使代谢率提高;和/或使得通常由体重减轻导致的代谢抗性最小化。
预防肥胖及与肥胖症相关病症指的是为使具肥胖风险的受试者减少食物摄入、减轻体重或维持体重而进行的本发明的化合物或组合的施用。一种预防结果可以是,与仅在施用本发明的化合物或组合之前的受试者的体重相比,具肥胖风险的受试者的体重减少。另一种预防结果可以是,防止之前因节食,运动或药物疗法而减轻的体重的恢复。如果在具肥胖风险的受试者发作肥胖之前施用治疗的话,另一种预防结果可以是预防肥胖的发生。如果在具肥胖风险的受试者发作肥胖之前施用治疗的话,另一种预防结果可以是降低与肥胖相关病症的发生和/或严重程度。此外,如果治疗是对已经肥胖的受试者进行的,则这样的治疗可以预防与肥胖相关病症的发生、进展或严重程度,所迷与肥胖相关的病症包括但不限于动脉硬化、II型糖尿病、多囊性卵巢病、心血管病、骨关节炎、皮肤病、高血压、胰岛素抵抗、代谢综合症、高胆固醇血症、高甘油三酸酯血症和胆石病。
特别地,本发明组合物治疗动脉粥样硬化是有用的。本文使用的术语“动脉粥样硬化”包括血管疾病和被药学有关领域的临床医生认为且理解的症状。动脉粥样硬化性心血管疾病、冠心病(还被称为冠状动脉疾病或缺血性心脏病)、脑血管疾病、外周血管疾病是动脉粥样硬化的所有表现。因此包括术语“动脉粥样硬化”和“动脉粥样硬化疾病”。可以施用包括治疗或预防有效量的DPP-IV抑制剂与治疗或预防有效量的大麻素CB1受体拮抗剂/反向激动剂组合的组合物,以预防或减少发病风险或再现冠心病事件、脑血管事件或间歇性跛行存在的可能性。冠心病事件意于包括CHD死亡、心肌梗塞(即心脏病发作)和冠状动脉重建术过程。脑血管事件意于包括局部缺血的或出血性卒中(还被称为脑血管意外)和短暂脑缺血发作。间歇性跛行是外周血管疾病的临床表现。本文中使用的术语“动脉粥样硬化疾病事件”意于包括冠心病事件、脑血管事件和间歇性跛行。可以预期先前经历一次或多次非致命的动脉粥样硬化疾病事件的人是那些可能再现这些存在事件的人。
如本文所使用的术语“给予”和或“施予”组合物可以被理解为向需要治疗的受试者提供本发明的组合物。除施用每个活性成分自身分离的药物剂型外,该即释药物组合物包括施用含有DPP-IV抑制剂和大麻素CB1受体拮抗剂/反向激动剂的单一药物剂型。当使用分离的剂型时,可以基本上同时施用本发明组合物的各自组分,即同时或分别交迭时间,即在前连续或组合物的其它组分之后施用。因此该即释药物组合物可以理解为包括所有这样同时或交替治疗的给药方案,并且术语“给予”和“施用”是相应的解释。只要在大致相同的时间患者实现减肥药和抗糖尿病药物组合的有益药物功效,本发明组合物适合于那些各种方式给药。当每个活性药物的靶向血浆水平浓度达到这样优选的有益效果,维持大致相同的时间。优选DPP-IV抑制剂和大麻素CB1受体拮抗剂/反向激动剂的组合每日一次给药方案同时共施用;但是,在此也包括给药方案的变化,例如减肥药每天一次和抗糖尿病药物每天一次、两次或多次。包括两种药物组合的单一口服剂型是优选的。单一剂型可以给患者提供方便,这对于尤其是需要多种药物的糖尿病、代谢综合症或肥胖症患者是非常重要的。
如本文所使用的术语“受试者”指已成为治疗、观察或实验目标的哺乳动物,优选人类。在一个实施方案中,术语“哺乳动物”是男性或女性的人类。即时的组合治疗或预防猫和狗的肥胖症和肥胖症相关疾病也是有用的。因此,“哺乳动物”包括伙伴动物,例如猫和狗。
术语“有需要的受试者”是需要如由研究人员,兽医、内科医生或其它临床医生所确定的治疗或预防的受试者。在一个实施方案中,需治疗的受试者是哺乳动物。在另一个实施方案中,需治疗的受试者是肥胖受试者。在另一个实施方案中,需治疗的受试者是患有糖尿病的肥胖者。在另一个实施方案中,需治疗的受试者是有风险发展为糖尿病的肥胖受试者。在另一个实施方案中,需治疗的受试者是糖尿病受试者。在另一个实施方案中,需治疗的受试者是糖尿病肥胖受试者。在另一个实施方案中,需治疗的受试者是有风险发展为肥胖症的糖尿病受试者。在另一个实施方案中,需治疗的受试者是有代谢综合症的肥胖受试者。在另一个实施方案中,需治疗的受试者是有风险发展为代谢综合症的肥胖受试者。在另一个实施方案中,需治疗的受试者是有代谢综合症的糖尿病受试者。在另一个实施方案中,需治疗的受试者是有风险发展为代谢综合症的糖尿病受试者。在另一个实施方案中,需治疗的受试者是有代谢综合症的糖尿病肥胖受试者。在另一个实施方案中,需治疗的受试者是有风险发展为代谢综合症的肥胖受试者。在另一个实施方案中,需治疗的受试者是有风险发展为代谢综合症的糖尿病受试者。在另一个实施方案中,需治疗的受试者是有风险发展为代谢综合症的糖尿病肥胖受试者。
在另一个实施方案中,需治疗的受试者是心脏肥厚或左心室肥厚的肥胖受试者。在另一个实施方案中,需治疗的受试者是心脏肥厚或左心室肥厚的糖尿病受试者。在另一个实施方案中,需治疗的受试者是心脏肥厚或左心室肥厚的糖尿病肥胖受试者。在另一个实施方案中,需治疗的受试者是有风险发展为心脏肥厚或左心室肥厚的肥胖受试者。在另一个实施方案中,需治疗的受试者是有风险发展为心脏肥厚或左心室肥厚的糖尿病受试者。在另一个实施方案中,需治疗的受试者是需治疗的受试者是有风险发展为心脏肥厚或左心室肥厚的糖尿病肥胖受试者。在另一个实施方案中,需治疗的受试者是心脏肥厚或左心室肥厚,经历PPARγ激动剂治疗的糖尿病肥胖受试者。在另一个实施方案中,需治疗的受试者是经历PPARγ激动剂治疗并有风险发展为心脏肥厚或左心室肥厚的糖尿病肥胖受试者。
为实践本发明的治疗方法,通过向需要这样的治疗或预防的受试者施用组合物中治疗有效量的化合物来实施本发明组合物的施用。对于根据本发明方法的预防性施用的需求通过使用熟知的风险因子来确定。单一化合物的有效量由主管该病例的医师在最终分析中确定,但其依赖于例如所欲治疗的确切疾病、该疾病以及该患者所患其它疾病或状况的严重程度,所选施用途径、该患者同时需要的其它药物和治疗以及医师判断中的其它因素这样的因素。
如本文所使用的术语“治疗有效量的”意指组合物中的活性化合物的量,该量将在组织、系统、受试者或人中引发研究人员、兽医,内科医生或其它临床医生所寻求的生物或医学应答,所述应答包括所治疗病症症状的减轻。本发明的新治疗方法针对本领城技术人员已知的病症。
如本文所使用的术语“预防有效量”意指组合物中的活性化合物的量,该量将在组织、系统,受试者或人中引发研究人员、兽医、内科医生或其它临床医生所寻求的生物或医学应答以预防具有发病风险受试者发展为糖尿病、糖尿病并发肥胖症、肥胖症或肥胖症相关疾病。
组合物活性成分预防或治疗剂量的大小可以根据所治疗状况的严重程度、组合物中所使用的特定化合物和其施用方式而变化。还可以根据年龄体重、饮食、个体患者的响应而变化。通常,在组合中每个化合物在单独或分份剂量中每日剂量范围在约0.0001mg/kg受试者体重至约100mg/kg受试者体重范围内,优选0.001mg/kg至约50mg/kg。另一方面,某些时候可以使用这些范围以外的剂量。
口服组合物的情况下,适合的剂量范围例如组合物中化合物每天约0.001mg/kg至约100mg/kg,优选每天约0.01mg至约2000。经口给药,组合物优选以含有0.01mg至1,000mg的片剂的形式存在,例如根据治疗受试者病症调整每个活性成分的剂量为0.01、0.05、0.1、0.2、0.5、1.0、2.5、5、10、15、20、25、30、40、50、75、100、125、150、175、200、225、250、500、750、850、1,000和2,000毫克。该给药方案可以根据提供的最佳治疗反应调整。
在本发明组合的抗糖尿病DPP-IV抑制剂每日给药剂量约0.1mg至约100mg每千克动物体重,优选以单次每日剂量给药或者以二至六次每天的分份剂量给药,或者以持续释放形式给药。对于大多数大型哺乳动物来说,每日总剂量从约1.0mg至约1000mg,优选从10mg至约200mg。70kg成人的情况下,通常每日总剂量约7mg至350mg。该给药方案可以根据提供的最佳治疗反应调整。
在一个实施方案中,以每日总剂量约1.0mg至约1000mg施用公开在国际专利WO2003/077847中的取代大麻素酰胺CB1受体拮抗剂/反向激动剂,优选1mg至约50mg。70kg成人的情况下,通常每日总剂量约1mg至35mg。该给药方案可以根据提供的最佳治疗反应调整。
组合物中所使用的各活性成分的有效剂量可以根据所使用的特定化合物、施用方式,所治疗的状况以及所治疗状况的严重程度而变化。因此,使用本发明组合物的剂量方案是根据各种固素来选择的,所述因素包括:受试者的类型、物种、年龄,整体健康状况、体重、饮食、性别和医学状况;所治疗状况的严重程度;患者的肾和肝功能;药物组合;和所使用的特定化合物以及它们的施用途径。具有本领域普通技术的医师、临床医师或兽医能够容易地确定和开处预防、抵抗或抑制状况进程的药物有效量。
本发明组合中物质的重量比例可以根据每一成分的有效量而变化。通常可以使用每一个的有效量。
本发明的另一方面提供含有药学载体和治疗或预防有效量的本发明组合物中的每种化合物的药物组合物。与药物组合物中一样,术语“组合物”意欲包括含有活性成分以及用于制备载体的惰性成分(例如药学可接受赋形剂)的产品,以及任何直接或间接从任意两种或更多种成分的组合,复合或聚集得到的产品,或任何直接或间接从一种或多种成分的解离得到的产品,或任何直接或间接从一种或多种成分的反应或相互作用得到的产品。因此本发明的药物组合物包括任何通过将抗肥胖药物和抗糖尿病药物以及药学上可接受赋形剂混合而得到的组合物。
可采用任何合适的给药途径用于向受试者,尤其是人提供有效剂量的本发明组合物。例如,可采用口服、直肠、局部、非肠道、经眼、经肺、经鼻等给药。剂型包括片剂、糖锭、分散剂、悬液剂、溶液剂、胶囊剂、霜剂、软膏剂、气雾剂等。结构式I化合物优选口服给药。
本发明的组合物含有作为活性成分的DPP-IV抑制剂和大麻素CB1受体拮抗剂/反向激动剂或它们药学上可接受的盐或酯的组合,并且可以含有药学上可接受的载体以及任选的其它治疗成分。“药学上可接受的”意指所述载体、稀释剂或赋形剂必须与所述配方的其它成分配伍,并且对其赋形剂没有毒害。特别是术语“药学上可接受的盐”指的是从包括无机碱或酸以及有机碱或酸的药学可接受非毒性碱或酸制备的盐类。
所述组合物包括适合口服、直肠、局部、非肠道(包括皮下、肌内和静脉内)、经眼(眼部)、经肺(喷雾法)或经鼻给药的化合物,尽管在任何给定情况下最合适的途径将取决于需要治疗病症的性质和严重程度以及活性成分的性质。这些组合物可方便地以单位剂型的形式存在并可以通过药学领域中公知的任何方法制备。
为了吸入给药,从加压包装或喷雾器中以气溶胶喷射形式递送本发明的组合物。所述组合物还可以以可以配制的粉末形式供给,并且可以在吸入式粉末吸入装置的帮助下吸入所述粉末。优选的吸入递送系统是计量式剂量吸入(MDI)气溶胶,其可以配制成在适当发射剂,例如碳氟化合物或碳氢化合物中的瞬时组合物的悬浮剂或溶液,和干粉末吸入(DPI)气溶胶,其可以配制成含或不含附加赋形剂的组合物的干粉。
本发明组合物适合的局部给药剂型包括经皮装置、气溶胶、乳膏、溶液、软膏、凝胶、洗剂、撒粉等。该局部给药的药物组合物在与药学上可接受的载体的混合物中通常包括约0.005%-5重量%的活性化合物。用于给药本发明组合物的经皮贴剂包括本领域普通技术人员公知的那些方法。为了以经皮递送系统给药,在整个给药方案中当然应该连续而非间歇地剂量给药。
本发明组合物还可以以脂质体递送系统的形式给药,例如小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体。脂质体可以由许多种磷脂形成,例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱。
本发明组合物还可以通过使用单克隆抗体作为独立的载体进行递送,其中化合物的分子量是配对的。在这些组合物中的化合物还可以于作为靶向药物载体的水溶性聚合物结合。该聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃复聚物、聚羟基丙基-甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟乙基天门冬酰胺pheon或棕榈铣残基取代的聚氧化乙烯多聚赖氨酸。此外,本发明组合物还可以与达到药物控释的生物可降解聚合物结合,该生物可降解聚合物例如聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢呋喃、聚腈基丙烯酸酯和交联或两亲的水凝胶嵌段共聚物。
本发明组合物还可以以栓剂来递送,使用的基质例如可可脂、甘油胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇的混合物以及聚乙二醇脂肪酸酯。
在实际使用中,本发明组合物中的每一个化合物可以作为活性成分按照常规的药物配合技术与药用载体直接混合而结合。取决于期望给药的制剂形式,例如口服或肠道外(包括静脉内),载体可以采取很多种形式。在口服剂型的制备中,在口服液体制剂,例如悬浮剂、酏剂和溶液的情况下,可以使用任何常用的药物介质,例如水、甘油、油、醇、芳香剂、防腐剂、着色剂等;或者在口服固体制剂,例如散剂、胶囊、丸剂、粉末和片剂的情况下,可以使用载体,例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等,其中固体口服制剂优于液体制剂。由于易于给药,因此片剂和胶囊代表了最有利的、使用固体药物载体的口服剂量单位形式。如果希望,还可以通过标准水性或非水性方法涂覆片剂。
除了上面列出的常用剂型外,组合物还可以通过控释方式和/或递送装置,例如美国专利号3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、3,630,200和4,008,719中描述的那些装置给药。
适于口服给药的本发明的药物组合物可以作为分散的单元存在,例如胶囊(包括定时释放和持续释放制剂)、丸剂、扁胶剂、散剂、颗粒或片剂,其中各自都合有预定量的活性成分,可以作为粉末或颗粒或作为溶液或在含水液体中的混悬剂、非水性液体、水包油乳剂或油包水液体乳剂,包括酏剂、酊剂、溶液、混悬剂、糖浆和乳液。这种组合物可以通过药学方法中的任何一种方法制备,但是所有方法都包括使活性成分与构成一种或多种必要成分的载体相结合的步骤。通常,通过将活性成分与液体载体或精细分离的固体载体或两种载体均匀和密切混合起来,之后如果必要再将产物成型为希望的外形来制备所述组合物。例如,片剂可以任选一种或多种辅助成分通过压缩或模塑来制备。压缩片剂可以通过在适当的机器中压缩易流动形式,例如粉末或颗粒形式的活性成分来制备,其中还任选混合有粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂。模塑片剂可以通过在适当的机器中模塑被惰性液体稀释剂润湿了的粉末化合物的混合物来制得。
例如,对于以片剂、胶囊、丸剂或粉末形式进行的经口施用,活性成分可以与口服、非毒性的药学上可接受惰性载体组合,所述惰性载体例如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、山梨醇、交联羧甲基纤维素钠等;对于液体形式,例如酏剂、糖浆剂、膏剂、乳剂、混悬剂、溶液和泡腾剂组合物的经口施用,经口药物组分可以与任何口服、非毒性的药学上可接受惰性载体组合,所述惰性载体例如乙醇、甘油、水、油类等。此外,当想要或需要时,可以掺入适合的粘合剂、润滑剂、崩解剂、缓冲剂、包衣剂和着色剂。适合的载体可以包括淀粉、明胶、例如葡萄糖、无水乳糖、自流乳糖、β-乳糖和玉米甜味剂的天然糖类、例如阿拉伯胶、瓜尔胶、黄蓍胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡类等的天然和合成的树胶。在这些制剂中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠等。各种其它材料可作为包衣存在或者用于修饰剂量单位的物理形式。例如,片剂可以用虫胶、糖类或这二者包衣。糖浆剂或酏剂除包含活性成分以外,还可以含有甜味剂的蔗糖,作为防腐剂的尼泊金甲酯和尼泊金丙酯,染料和例如樱桃或桔子风味的调味剂。当剂量单位形式是胶囊时,除上述类型的材料外,它还可包含例如脂肪油这样的液体载体。
期望的是,在本发明组合物中针对所要治疗病人的症状调节所述剂量每一个片剂含有0.01-1,000mg、尤其是0.01、0.05、0.1、0.2、0.5、1.0、2.5、5、10、15、20、25、30、40、50、75、100、125、150、175、200、225、250、500、750、850和1,000毫克活性成分。并且在本发明组合物中针对所要治疗病人的症状调节所述剂量每一个扁胶囊或胶囊含有约0.01-1,000mg、尤其是0.01、0.05、0.1、0.2、0.5、1.0、2.5、5、10、15、20、25、30、40、50、75、100、125、150、175、200、225、250、500、750、850和1,000毫克活性成分。
例证本发明的是含有上述DPPIV抑制剂和CB1大麻素受体拮抗剂/反向激动剂与药学上可接受载体的药物组合物。
同样例证本发明的是一种通过将任意上述DPPIV抑制剂和CB1大麻素受体拮抗剂/反向激动剂与药学上可接受载体结合起来而制得的药物组合物。用以说明本发明的是一种用于制备药物组合物的方法,其包括将任意上述减肥药和抗糖尿病物质和药学上可接受载体结合起来。
给药剂量可以按照单次的日剂量给药,或者整个日剂量可以分为每日2至6次的剂量。而且,基于用于给药的单个化合物的性质,给药量可以频率更少,例如每周一次、每周两次、每月一次等。当然,对于给药频率更少的情况而言单位剂量应该相应地更大。
当经由鼻内途径、皮肤途径、通过直肠或阴道栓剂,或者通过连续的静脉溶液给药时,当然在整个给药方案过程中给药的剂量应该连续而非间歇进行。
下面是本发明组合物的代表性药物剂型的实例:
片剂 150mg/片
式III化合物 10mg
MK-0431* 64.25mg
微晶纤维素 53.19mg
羟丙基纤维素 9mg
交联羧甲基纤维素钠 9mg
硬脂酸镁 4.5mg
丁羟基茴香醚(BHA) 0.06mg
64.25mg的二羟基磷酸盐相当于50mg游离碱
制备方法:
直接压片法有关的步骤包括:
(1)将式III化合物、MK-0431和交联羧甲基纤维素钠在V-搅拌器或其他适合的搅拌器中搅拌约5至30分钟;
(2)加入羟丙基纤维素和微晶纤维素以改善压缩性能;
(3)用硬脂酸镁润滑约1至15分钟;
(4)压缩润滑的化合物至期望的片剂形态;并且如果期望
(5)包薄膜衣。
抗氧化剂,例如BHA或BHT可以通过在式III化合物和MK-0431以及其他辅料之前在任一种辅料中分层加入;或者通过在大量药物合成过程中在式III化合物和MK-0431上分层。该片剂任选地由6.00mg标准HPC/HPMC/TiO2薄膜衣处方(Opadry )包衣以提供156mg包衣片剂。
可以理解的是本发明化合物与其他用于治疗或预防肥胖症和肥胖症相关病状药物的组合物的范围包括基本上与用于治疗肥胖症和肥胖症相关疾病的任何药学组合物的组合。
为说明本发明而包含了以下实施例。这些实施例不对本发明构成限制。他们仅表示建议一种将本发明还原为实际的方法。本领域技术人员可以找到实现本发明的其它方法,这是很明显的。然而,这些方法也被认为在本发明的范围内。
通过下述合成方法制备的国际专利公开号WO 2003/077847(公开于2003年9月24日)中的酰胺取代大麻素CB1受体拮抗剂/反向激动剂在本文公开,且通过合成下述分子式III的N-[(1S,2S)-3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧}丙酰胺举例说明:
中间体2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧}丙酸(1)的制备:
步骤1: 乙基-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧}丙酸酯
将位于50ml乙腈中的2-羟基-5-三氟甲基吡啶(5.73g,39mmol)、乙基2-溴异丁酸酯(5.7mL,39mmol)和碳酸铯(25g,77mmol)混合物在5℃下加热过夜。在旋转式蒸发器中通过浓缩去除挥发性物质,残余物在水(100mL)和EtOAc(100mL)之间分配。分离有机层,水层用EtOAc提取。合并的有机提取物用无水硫酸钠进行干燥,滤过并浓缩至干燥,残余物通过硅胶快速柱色谱纯化,用5% EtOAc的己烷洗脱得到标题化合物。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ 7.99(d,1H),7.67(dd,1H),6.68(d,1H),4.13(q,2H),1.64(s,6H),1.14(t,3H)。LC-MS:m/e 244(M+H)+(3.41min)。
步骤2: 2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧}丙酸(1)
将位于15ml乙腈和15ml水中的2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧}丙酸酯和氢氧化钠(0.85g,21mmol)混合物在50℃下加热过夜。在旋转式蒸发器中通过浓缩去除挥发性物质,残余物在2M盐酸(100mL)和乙醚(100mL)之间分配。分离有机层并用水(2 x 50mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,滤过并浓缩至干燥得到标题化合物。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ 8.38(br s,1H),7.93(dd,1H),7.13(d,1H),1.70(s,6H).LC-MS:m/e 250(M+H)+(2.6min)。
步骤A: 2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧}丙酰胺(2)的制备
在装备有顶部搅拌器、氮气进气口和热电偶的12L三颈分液漏斗中制备在MeCN(6.5L)中的2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧}丙酸(1)(772g)溶液。30分钟内加入二氯亚砜(316mL)。在室温搅拌获得的溶液2小时。将装备有顶部搅拌器、氮气进气口和热电偶的22L独立三颈圆底烧瓶充满30%含水NH4OH(5L)并冷却至-20℃。将分液漏斗中的酰基氯溶液以内部反应温度保持-15至-20℃2h的速度加至NH4OH溶液。一旦添加完成,获得的浆液加温至室温并另外搅拌1小时。反应混合物转移至50L含有甲苯(15L)和水(15L)的提取器中,分离该层。用饱和含水NaHCO3(5L)洗涤有机层且随后用水(5L)洗涤。将该有机层转移至12L四颈圆底烧瓶中,在50℃真空下浓缩至约2L体积。临近浓缩结束,固体开始沉淀,加热至78℃以溶解所有固体。加入庚烷(5L)并使该批次慢慢冷却,得到结晶固体。过滤该浆液,且滤饼用正庚烷(1L)洗涤。得到的固体在氮气流下干燥以获得标题化合物。
步骤B: 3-[1-(氯苯基)-2-氧丙基]苄腈(4)的制备
催化剂制备:
在装备有热电偶、顶部搅拌器、橡胶隔片、N2进气口和连接至橡胶的气体连接管的12L四颈圆底烧瓶中充满醋酸钯(12.8g)、三-氧-甲苯基膦(69.9g)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(2.8L)。在室温下向溶液中通入N2冒泡20分钟。然后将烧瓶在加热罩上加热至56℃,该混合物在60℃搅拌20分钟。经注射器加入位于甲苯(1.1M,78.0mL)中的二乙基锌溶液。得到的混悬液在56℃下搅拌45分钟。
氰化反应:
在装备有机械搅拌器、热电偶、氮气进气口和连接至橡胶的气体连接管的12L四颈圆底烧瓶中充满3-(3-溴苯基)-4-(4-氯苯基)丁-2-酮(3)、氰化锌(201g)和N,N-二甲基甲酰胺(4.0L)。在室温下向混悬液中通入N2冒泡30分钟,并施用加热罩在56℃加热1小时。将所述bromoetone/Zn(CN)2浆液(在56℃)加至催化溶液中(在56℃)。转移完成后,反应混合物在56℃ N2下搅拌4.5小时。得到的混悬液在冰浴中冷却,加入30%氨水(971mL)5分钟,保持该温度低于30℃。将混悬液加热至室温,搅拌60分钟,然后通过SOLKA FLOC垫过滤,甲苯洗涤(5L)。将滤出液加至含有20%氨水(6.9L)和5L甲苯的提取器。在室温下搅拌两相性混合物15分钟,然后分离。有机层用7L盐水洗涤(1:1饱和NaCl:水),随后用7L水洗涤。将有机层转移至装备有顶部搅拌器、热电偶、机械搅拌器和连接至该批次浓缩器的12L四颈烧瓶中。该批次在15-38℃下真空浓缩至体积为1.5L,然后加入(850mL)庚烷。在该点拿出样品,在管形瓶中结晶。将晶种样品重新装入烧瓶中,这样产生结晶的苗床。一但形成苗床(约30min),40min内加入6.5L庚烷,并将该批次冷却至0℃。滤过此批次,滤饼用庚烷(2L)洗涤。得到的固体在氮气流下干燥以获得标题化合物。
步骤C: 3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基-1-烯-1-基-4-甲 基苯磺酸酯(5)
在装备有机械搅拌器、热电偶和氮气进气口的12L四颈烧瓶中充满N,N-二甲基乙酰胺(7.2L),随后装入3-[1-(4-氯苯基)-2-氧丙基]苄腈(4.744g),然后通入氮气冒泡在室温下反应30分钟。混合物冷却至-10℃,在一部分搅拌下加入固态的NaOtBu(265g)(tmax=-2℃)。将溶液搅拌冷却直至放热停止,温度开始下降(约2分钟)。移除冰浴,加热该反应至室温,然后搅拌1小时。混合物冷却至-20℃,加入固态的p-甲苯磺酸酐(Ts2O,893g)两部分搅拌,保持温度低于-5℃(tmax=-8℃)。该混合物冷却至-10℃且搅拌1小时。该反应用1M NaHCO3(1.9L)淬火灭,并转移至含有15L IPAc和13L水的50L提取器中。分离该层,且有机层用7.5L水洗涤两次。该有机层在55℃轻度真空(25in Hg)浓缩约2小时。当达到2L体积,该批次开始结晶,所以关掉真空,烧瓶加热至73℃以产生均质溶液。加入庚烷(6.6L)同时使混合物慢慢冷却至室温。获得的浆液在室温下老化1h,然后滤过。滤饼用3L庚烷洗涤,在氮气流下干燥以获得标题化合物。
步骤D: N[(1Z)-3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基-1-烯-1- 基]-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧}丙酰胺}(6)
将3L圆底烧瓶装满叔戊醇(2.4L)。向溶液中通入氮气2小时。装备有机械搅拌器、回流冷凝器和回流冷凝器上部氮/真空接头的5L三颈圆底烧瓶中装入Pd2dba3(27.5g)、1,4-双(联苯膦基)丁烷(51.2g)、2-甲基-2{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧}丙酰胺(2.313g)、3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基-1-烯-1-基]4-甲基苯磺酸酯(5.526g)和碳酸钾(332g)。将烧瓶密封、抽真空,并用氮气充填。向反应烧瓶中加入叔戊醇(2.4L),随后加热至100℃,并在100℃搅拌18h。获得的混悬液冷却至25℃并转移至装备有机械搅拌器的22L四颈圆底烧瓶中。该批次用7.2L MTBE洗涤,然后向混合物中加入DARCO KB-B(250g)。获得的混合物在RT下搅拌2小时,然后从SOLKA FLOC垫上滤过。滤饼用7L MTBE洗涤。批次真空转移至装备有顶部搅拌器和热电偶的12L四颈圆底烧瓶中。批次于10-20℃浓缩以除去全部MTBE,且随后在30-40℃减小剩余叔戊醇的体积至1.5L。加入庚烷(5L)至30分钟,且该批次冷却至20℃。滤饼用2L庚烷-MTBE(10:1)洗涤,在氮气流下干燥以提供标题化合物。
步骤E: 3-[(1Z)-1-(4-氯苯基)-2-[(2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶- 2-基]氧}丙烷基)氨基]-丙基-1-烯-1-基]苯甲酰胺(7)
向5L装备有顶部搅拌器、热电偶和氮气进气口的5L三颈圆底烧瓶中加入524g氰基烯酰胺(cyano enamide)和112g K2CO3。加入DMSO(2.7L)且容器浸润在RT水浴中。过氧化氢溶液(165mL的30%水溶液)慢慢加至反应器中,这样温度不会升高至25℃以上。添加完成后,反应老化1小时。该批次用1L异丙醇醋酸酯稀释且用SOLKA FLOC床过滤。该床用4.5L异丙醇醋酸脂洗涤,且将获得的溶液转移至含有5.5L水的50L提取器中。分离该层且且有机层用3.1L水洗涤两次,浓缩至5L,且在约60℃溶剂转换为5L甲苯。完成该溶剂的转换后,加入500mL庚烷,混合物冷却至20℃。该批次在20℃下老化,然后滤过,并用1L甲苯洗涤。获得的固体在氮气流下干燥过夜以获得标题化合物。
步骤F: 3-{(1S,2S)-1-(4-氯苯基)-2-[(2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶 -2-基]氧}丙烷基)氨基]-丙基}苯甲酰胺(8)
催化剂制备:
在填充N2的手套箱中,将2.83g(-)-TMBTP加至含有搅拌棒的0.5L瓶中,在相同的瓶中加入(COD)2Rh BF4(1.85g),然后加入甲醇(360mL)。获得的溶液在搅拌下老化1h。将BF3-MeOH(41.2g,MeOH中12wt%,4.94g BF3)加至催化剂溶液中,将获得的混合物加至1-L不锈钢瓶(bomb)中。用50mL MeOH将混合物冲洗至瓶(bomb)中。加入异丙醇(200mL)以冲洗的室,且随后选择瓶(bomb)的每一个室在将其移入手套箱前密封。
在装备有热电偶、顶部搅拌器、橡胶隔片、N2进气口和连接至橡胶的气体连接管的12L四颈圆底烧瓶中充满醋酸钯(12.8g)、三-氧-甲苯基膦(69.9g)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(2.8L)。在室温下向溶液中通入N2冒泡20分钟。然后将烧瓶在加热罩上加热至56℃,该混合物在60℃搅拌20分钟。经注射器加入位于甲苯(1.1M,78.0mL)中的二乙基锌溶液。得到的混悬液在56℃下搅拌45分钟。
氢化作用:
将化合物7装至5L瓶中,向瓶中加入异丙醇(3.3L)以产生浆液。获得的浆液通过真空转移至聚乙烯系2加仑不锈钢高压灭菌器中。用1L异丙醇冲洗该5L瓶,且冲洗的也转移至2加仑高压灭菌器中。该高压灭菌器用N2排5次气,然后在局部真空下放置。将催化瓶(bomb)经由柔性的聚乙烯管(N2冲洗)连接高压灭菌器,且该催化剂溶液随着从冲洗管洗涤的异丙醇被拖入高压灭菌器中。该高压灭菌器是密封的,由N2排气3次,且加压至150psi。开始搅拌且温度升至40℃ 18h。温度降至室温,将获得的溶液转移至聚乙烯罐中。
步骤G: N-[1S,2S]-3-(4-氯苯基)-2-(3-苯腈)-1-甲丙基]-2-甲基-2- {[5-基-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧}丙酰胺(9)
将步骤F水合溶液粗品溶剂从4L异丙醇转换为1L DMF(40℃,30mmHg)。将在DMF中的470g中间体8获得的溶液转移至装备有机械搅拌器、热电偶和2L加液漏斗的12L四颈圆底烧瓶中。氰尿酰氯(103g)是在2LMTBE中的浆液,经2L加液漏斗向反应中加入获得的浆液约10分钟。反应的混合物在搅拌下老化1小时。该批次冷却至10℃,并且用3L MTBE稀释。向反应中加入2L水和2L饱和NaHCO3溶液。将反应的浆液转移至50L含有3L MTBE、3L水和3L饱和NaHCO3溶液的50L提取器中。将12L水加至该批次,稳定该层。有机层用3L水洗涤两次。有机层在35℃共沸,17Hg使得KF达到219(spec.at 500),同时保持约11L的体积。然后用320gECOSORB C941处理该批次。该批次在50℃下老化4小时,然后用SOLKAFLOC床过滤,6L MTBE洗涤。获得的滤液再补充至22L容积,浓缩至11L体积,且用116g ECOSORB C941处理。滤过该浆液,然后用SOLKAFLOC床过滤,6L MTBE洗涤。将获得的无色MTBE层经1微米串联式过滤器转移至装备有顶部搅拌器和热电偶的12L四颈圆底烧瓶中,且在35℃ 17Hg下浓缩至约2L体积。该批次冷却至室温,移动样品以产生晶床。一旦样品结晶,将其放回烧瓶中,且批次老化30分钟产生大苗床。分离的固体在氮气流下干燥过夜以获得标题化合物。
用于本发明组合物中的包括结构式IV化合物的DPP-IV抑制剂用美国专利6,699,871中描述的制备。其内容作为参考在这里全文引入。结构式V化合物的二氢磷酸盐和其结晶一水合物形式依下述制备。
(2R)-4-氧-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪-7(8H)-
基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺二氢磷酸酯一水合物(MK-0431)
3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢化[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪盐酸化物(1-4)的
制备
方案1
步骤A:双酰肼的制备(1-1)
肼(20.1g,在水中35wt%,0.22mol)与310mL乙腈混合。加入31.5g乙基三氟醋酸酯(0.22mol)超过60分钟。内部温度从14℃升高至25℃。获得的溶液在22-25℃老化60分钟。溶液冷却至7℃。在低于16℃超过130分钟时同时加入17.9g的50wt% NaOH(0.22mol)水溶液和25.3g氯乙酰氯(0.22mol)。当反应完成,在27-30℃和低于26~27in Hg真空下将混合物真空蒸馏以去除水和乙醇。在蒸馏中,缓慢加入720mL乙腈以保持等(近似500mL)。滤过该浆液以除去氯化钠。用100mL乙腈冲洗滤饼。去除溶剂获得双酰肼1-1。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 4.2(s,2H),10.7(s,1H),and11.6(s,1H)ppm。
13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ 41.0,116.1(q,J=362Hz),155.8(q,J=50Hz),和165.4ppm。
步骤B:5-(三氟甲基)-2-(氯甲基)-1,3,4-噁二唑(1-2)的制备
将从步骤A获得的在ACN(82mL)中的双酰肼(43.2g,0.21mol)冷却至5℃。加入磷酰氯(32.2g,0.21mol),保持温度低于10℃。混合物加热至80℃并在此温度下老化24小时直至HPLC显示1-1小于2区域%。在分离导管中,混合260mL IPAc和250mL水,并冷却至0℃。该反应浆液充电以淬灭保持内部温度低于10℃。加入后,强力搅拌混合物30分钟,温度升高至室温,并去掉水层。然后用215mL水、215mL 5wt%碳酸氢钠水溶液洗涤,最后用215mL 20wt%盐水溶液洗涤。HPLC分析逐步形成的收率为86-92%。在75-80mm Hg、55℃下蒸馏去除挥发物以获得不需要进一步纯化而直接在步骤C使用的油。通过蒸馏纯化其它产物以获得1-2。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ 4.8(s,2H)ppm.
13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ 32.1,115.8(q,J=337Hz),156.2(q,J=50Hz),和164.4ppm。
步骤C: N-[(2Z)-哌嗪-2-亚基]三氟乙酰肼(1-3)的制备
向冷却至20℃在甲醇(150mL)中的乙二胺(33.1g,0.55mol)溶液中加入步骤B的蒸馏噁二唑(1-2)(29.8g,0.16mol),同时保持内部温度为20℃。加完后,获得的浆液在-20℃下老化1小时。然后装载乙醇(225mL),并将浆液缓慢加温至-5℃。在-5℃ 60分钟后,滤过该浆液并在-5℃用乙醇(60mL)洗涤。获得白色固体(24.4g,经HPLC纯化99.5区域wt%)脒1- 3。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 2.9(t,2H),3.2(t,2H),3.6(s,2H),和8.3(b,1H)ppm。13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ 40.8,42.0,43.3,119.3(q,J=350Hz),154.2,和156.2(q,J=38Hz)ppm。
步骤D: 3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢化[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪盐酸化 物(1-4)的制备
在110mL甲醇中的脒1-3(27.3g,0.13mol)混悬液加热至55℃。在此温度下加入37%盐酸(11.2mL,0.14mol)15分钟以上。在加入中,所有的固体溶解获得澄清溶液。该反应老化30分钟。溶液冷却至20℃并在此温度老化直至形成苗床(10分钟至1小时)。在20℃ 300mL MTBE充电1小时以上。获得的浆液冷却至20℃,老化30分钟并过滤。用50mL乙醇:MTBE洗涤固体,并在45℃真空干燥。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 3.6(t,2H),4.4(t,2H),4.6(s,2H),和10.6(b,2H)ppm;13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ 39.4,39.6,41.0,118.6(q,J=325Hz),142.9(q,J=50Hz),和148.8ppm。
方案2
步骤A: 4-氧-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪-7(8H)- 基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-酮(2-3)的制备
将2,4,5-三氟苯基醋酸(2-1)(150g,0.789mol)、Meldrum’s酸(125g,0.868mol)和4-(二甲氨基)吡啶(DMAP)(7.7g,0063mol)装入5L三颈烧瓶。在室温下加入一部分N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)(525mL)以溶解固体。在室温下加入一部分N,N-二异丙基乙胺(282mL,1.62mol),同时保持温度低于40℃。滴加新戊酰氯(107mL,0.868mol)1至2小时,同时保持温度在0至5℃之间。反应的混合物在5℃老化1小时。在40-50℃加入一部分三唑盐酸化物1-4(180g,0.789mol)。反应溶液在70℃老化几小时。随后在20-45℃滴加5%碳酸氢钠水溶液(625mL)。该批次作为晶种并在20-30℃老化1-2小时。然后另外滴加525mL 5%碳酸氢钠水溶液2-3小时。在室温老化几小时后,该浆液冷却至0-5℃,并在滤过该固体之前老化1小时。用20% DMAc(300mL)水溶液排出-洗涤该湿滤饼,随后加入两批次20% DMAc(400mL)水溶液,最终用水(400mL)洗涤。在室温下吸出干燥该滤饼。
步骤B: (2Z)-4-氧-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪- 7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯-2-胺(2-4)的制备
将甲醇(100mL)、酮酰胺2-3(200g)和醋酸铵(110.4g)装入5L圆底烧瓶。然后加入甲醇(180mL)和28%氢氧化铵水溶液(58.6mL),在加入过程中温度保持低于30℃。另外向反应混合物中加入甲醇(100mL)。混合物在回流温度下加热并老化2小时。将该反应冷却至室温,然后放入5℃的冰浴。30分钟后,过滤该固体并干燥以获得固体2-4,熔点271.2℃。
步骤C: (2Z)-4-氧-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪- 7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺(2-5)的制备
在氮气下向500ml烧瓶中装入氯(1,5-环辛二烯)铑(I)二聚体{[Rh(cod)Cl]2}(292mg,1.18mmol)和(R,S)叔丁基Josiphos(708mg,1.3mmol)。然后加入(200mL)脱气MeOH,混合物在室温搅拌1小时。在4L氢化器中连同MeOH(1L)装入enamine amide2-4(118g,0.29mol)。该浆液脱气。然后在氮气下将催化剂溶液转移至氢化器。脱气三次后,在50℃ 200psi氢气下氢化enamine amide 13小时。经HPLC分析测定收率为93%,且光学纯度为94% ee。
以下述方法进一步增强光学纯度。浓缩氢化反应中的甲醇溶液(180mL MeOH 18g)并转变为甲基叔丁基乙醚(MTBE)(45mL)。向该溶液中加入H3PO4水溶液(0.5M,95mL)。分离该层后,向水层中加入3N NaOH(35mL),然后用MTBE(180mL+100mL)萃取。浓缩该MTBE溶液,且溶剂转变为热甲苯(180mL,约75℃)。然后使溶液缓慢冷却至0℃(5-10h)。过滤下分离结晶(13g,收率72%,98-99% ee),熔点114.1-115.7℃。
1H NMR(300MHz,CD3CN):δ 7.26(m),7.08(m),4.90(s),4.89(s),4.14(m),3.95(m),3.40(m),2.68(m),2.49(m),1.40(bs)。
存在的化合物2-5是酰胺结合旋转异构体。除非标出,由于碳-13信号没有很好地分离,主要和次要的旋转异构体是聚集在一起的。
13C NMR(CD3CN):δ 171.8,157.4(ddd,JCF=242.4,9.2,2.5Hz),152.2(主要),151.8(次要),149.3(ddd;JCF=246.7,14.2,12.9Hz),147.4(ddd,JCF=241.2,12.3,3.7Hz),144.2(q,JCF=38.8Hz),124.6(ddd,JCF=18.5,5.9,4.0Hz),120.4(dd,JCF=19.1,6.2Hz),119.8(q,JCF=268.9Hz),106.2(dd,JCF=29.5,20.9Hz),50.1,44.8,44.3(次要),43.2(次要),42.4,41.6(次要),41.4,39.6,38.5(次要),36.9。
结晶游离碱还可以如下分离:
(a)反应混合物刚一完成加氢步骤就装入25wt% Ecosorb C-941。在氮气下搅拌该混合物一小时,然后过滤。滤饼用2L/kg甲醇洗涤。回收大约95%的游离碱且光学纯度约95% ee。
(b)浓缩在甲醇中的游离碱溶液至3.5-4.0L/kg体积(以游离碱的电荷为准),随后溶剂转变为异丙醇(IPA)至最终容积3.0L/kg IPA。
(c)加热该浆液至40℃并在40℃老化1小时,然后冷却2小时至25℃。
(d)7小时内装入庚烷(7L/kg),并在22-25℃搅拌该浆液12小时。过滤之前上清液的浓度为10-12mg/g。
(e)过滤浆液,并用30% IPA/庚烷(2L/kg)洗涤该物体。
(f)在40℃真空箱中干燥固体。
(g)游离碱的光学纯度约为99% ee。
(2R)-4-氧-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪-7(8H)-
基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺二氢磷酸酯一水合物(MK-0431)
向装备有顶部搅拌器、加热罩和热电偶的250ml圆底烧瓶中装入31.5mL异丙醇(IPA)、13.5mL水、15.0g(36.9mmol)(2R)-4-氧-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺游离碱和4.25g(36.9mmol)的85%磷酸水溶液。混合物加热至75℃。在低温下形成厚的白色沉淀物,但溶解达75℃以上。将该溶液冷却至68℃,然后保持在该温度2小时。在老化时间中形成固体浆床。[该溶液可以用0.5至5wt%小粒径(alpine milled)一水合物接种]。随后将该浆液冷却至4℃/h至21℃,然后保持过夜。随后向浆液中加入105。1小时后过滤该浆液并用45mL IPA洗涤(固体还可以用水/IPA溶液洗涤以避免转化为其它晶形)。在开放空气玻璃棒下干燥固体。回收18.6g固体。经HPLC区域百分比发现固体纯度大于99.8%(如上给出的HPLC相同条件)。分离固体的粒径分布分析显示95%平均PSD 80微米小于180微米。经X射线粉末衍射和热差分析显示该固体晶形是一水合物。
实施例1
DPP-IV抑制剂(MK-0431)和大麻素CB
1
受体拮抗剂/反向激动剂(式
III化合物)(食物摄取以及葡萄糖/胰岛素对肥胖症的影响)联合治疗在体
内的研究
同时给予DIO小鼠有效量的式III化合物以及有效量的MK-0431。
材料及方法:
使用雄性C57BL/6J小鼠(CLEA Japan Inc.,开始给药时12-16月龄)。随意给予小鼠水以及常规片剂食物(CE-2,CLEA Japan Inc.)。在检疫并适应环境的1周内,将它们置于温度保持在23±2℃、相对湿度55±15%且12小时日夜循环(7:00-19:00)的动物房中。开始给药前,喂小鼠MHF食物(Oriental BioService Co.,Tokyo,Japan)2月直到体重增加至坪值(plateau)。体重增加至坪值后,食物变为粉末MHF食物。用粉末喂食器(小碟子)给予该粉末MHF食物。每天更换食物和碟子D,并计算每天的食物摄取。在此期间,通过管饲法每日一次经口给予动物赋形剂(0.5%甲基纤维素的蒸馏水)。观察到喂食稳定后,新食物的量调整至每日食物摄取+0.3g以最小化流失食物的量。在适应环境后,MHF食物喂养的小鼠被分为体重和食物摄取(n=8-12)平均值匹配的两个组。一组经口给予赋形剂同时第二组给予式III化合物和MK-0431的组合。通过管饲法1.5个月分别给予MK-0431的每日给药量为100mg/kg且式III化合物的每日给药量为10mg/kg。测量体重后,在夜晚开始前一个半小时给药。测量食物和体重。在治疗结束时,动物空腹过夜,且完成了口服葡萄糖耐量试验。
联用致使体重减轻>5%并且统计上显著减少了葡萄糖和/或胰岛素,和/或在口服葡萄糖耐量试验方面治疗组与赋形剂组相比得到了改善。
实施例2
DPP-IV抑制剂(MK-0431)和大麻素CB
1
受体拮抗剂/反向激动剂(式
III化合物)(食物摄取以及葡萄糖/胰岛素对肥胖症的影响)联合治疗的人
类研究
材料及方法:
建议具有空腹血糖水平下降、葡萄糖耐量降低或血浆胰岛素升高、预示前期糖尿病胰岛素抵抗状态的BMI≥30的适当数量受试者或者具有血糖水平升高、预示II型糖尿病的受试者考虑饮食并增加他们的体力活动。在两周安慰剂酝酿时期,其中包括标准化程序的饮食、身体活动和生活方式变化,受试者被随机分为4个治疗组:安慰组、有效量例如100mg的MK-0431组、有效量例如10mg的式III化合物组以及有效量式III化合物组加有效量MK-0431组。式III化合物按预先确定的有效量每日给药一次或更多,MK-0431按预先确定的有效量每日给药一次或更多。两种药物可以以单一剂型给药。治疗6个月的受试者,每二至四周测量体重,并且使用标准的问卷每二至十二周测定食欲、饥饿、饱腹感。在0天、4至12周区间和最终剂量以后测定血糖和胰岛素水平。
联用致使体重减轻≥5%并且在胰岛素血浆水平得到了改善,表现出胰岛素敏感性的改善,和/或降低了空腹血糖水平。
实施例3
代谢综合症的非糖尿病臼齿类模型:DPP-IV抑制剂(MK-0431)和大
麻素CB
1
受体拮抗剂/反向激动剂(式III化合物),任选含有抗高血压剂
和/或抗脂质代谢障碍药物(对血压、胰岛素血浆水平、甘油三酯水平和
脂肪酸水平的影响)联合治疗的研究
下述实验证明了组合物在代谢综合症动物模型中降低血压的能力。该实验使用了非糖尿病臼齿类模型,其中提高了胰岛素血浆水平、血压和血浆甘油三酯,但是血浆葡萄糖水平在正常范围内。
材料和方法:
在所有实验中使用雄性Sprague-Dawley大鼠(Harlan Sprague Dawley,Indianapolis,IN),最初称重175-199g。在饮食处理前,喂所有大鼠Purina大鼠固体食物(no.5012;St.Louis,MO)并且水随意,保持12小时日夜循环(0600-1800h)。随后给大鼠安排以果糖形式提供60%热量的食物(TD78463;Harlan Teklad,Madison,WI)。给予富含果糖的食物11天,在此期间使大鼠适应测量血压的操作。室温保持在30℃。使用的设备包括连接manual扫描仪的磁性动物固定器(型号65-12,IITC,Inc.,WoodlandHills,CA)、脉冲放大器T(型号59,IITC,Inc.)和二元频道记录器(型号1202,Linear Intrs.Corp.,Reno,Nevada)。
在初始饮食阶段结束后,测定血压并将大鼠随机分为两组。每一组保持富含果糖的食物,但是其中一组管饲法给予MK-0431(例如100mpkPO)和式III化合物的组合物,任选地还给予抗高血压剂,例如依那普利或氯沙坦,和/或抗脂质剂,例如辛伐他汀。然而另一组仅以相同方式给予安慰剂。在给予组合物或赋形剂之前和之后(8周治疗),每周测量血压。在两种情况下,一般程序是相似的。将大鼠移出动物房,且在0900h放入实验室。允许它们自由进水并在1300h血压测量之前保持安静区域。使用没有外部加热的尾部套囊方法测量收缩压。在意识状态测量该收缩压,已经显示出该技术与直接动脉插管术获得的类似。在最后一个上午进食组合物或赋形剂后的中午完成最终血压的测定。在大约一半的大鼠研究中,在1300h(除去食物的4小时后)撤换鼠尾静脉血,离心、冷冻并稍后测定血糖、胰岛素和甘油三酯浓度。使用商品化试剂盒(WaroChemicals Inc.,Richmond,VA)经ACS-ACOD方法酶测定血浆游离脂肪酸浓度。
该实施例使用的动物模型具有代谢综合症的许多特征。喂养果糖的大鼠没有增加血糖,因此其不是糖尿病模型。但是,这些大鼠显示出血浆胰岛素增加,甘油三酯增加,游离脂肪酸浓度和血压提高。因此,此动物模型是代谢综合症的动物模型。
有效的组合物改善了代谢综合症相关症状的一类特征。有效的组合物降低了至少两种代谢综合症症状:在血糖保持正常的非糖尿病大鼠模型中血压、血液胰岛素、游离脂肪酸、体重和甘油三酯水平。
可以使用其他的动物模型,包括BRS3 KO小鼠(Ohki-Hamazki et al,Nature,390:165(1997)和诱发肥胖症的食物以及高血压狗(Hall等,Am.J. Hypertension,14:103S-115S(2001))。
虽然本发明已参照其某些具体实施方案进行描述和说明,但本领域技术人员会知道,程序和实验方案的各种适应、改变、修饰、替代、删除、或增加,只要不背离本发明的精神和范围就可以进行。例如,除本文中以上列举的特定剂量外的有效剂量,由于所治疗的哺乳动物因以上所指出的本发明化合物的任何一种指征的反应差异的结果,也许是可适用的。所观察到的特定药理学反应可能按照并因所选择的特定活性化合物或是否存在医药载体、以及所采用的配方类型和给药方式而异,而且这样一些预料的结果差异或差别是按照本发明的目的和实施所期待的。因此,意图是,本发明是由随后的权利要求书的范围定义,而且这样的权利要求要合理地广泛解读。
Claims (12)
1.一种药物组合物,其含有大麻素CB1受体拮抗剂/反向激动剂和二肽基肽酶IV抑制剂,
其中大麻素CB1受体拮抗剂/反向激动剂选自下述物质组成的组:N-[3-(4-氯苯基)-1-甲基-2-苯丙基]-2-(2-吡啶基氧)-2-甲基丙酰胺、N-[3-(4-氯苯基)-2-(3,5-二氟苯基)-1-甲基丙基]-2-(2-吡啶基氧)-2-甲基丙酰胺、N-[3-(4-氯苯基)-1-甲基-2-苯基-丙基]-2-(5-氯-2-吡啶基氧)-2-甲基丙酰胺、N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-吡啶)-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧)-2-甲基丙酰胺、N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧)-2-甲基丙酰胺、N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-氯-3-吡啶)-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧)-2-甲基丙酰胺、N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-甲基-3-吡啶)-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧)-2-甲基丙酰胺、N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-氰基-3-吡啶)-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧)-2-甲基丙酰胺、N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-甲基苯基)-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧)-2-甲基丙酰胺、N-[3-(4-氯苯基)-2-苯基-1-甲基丙基]-2-(4-三氟甲基-2-吡啶基氧)-2-甲基丙酰胺、N-[3-(4-氯苯基)-2-苯基-1-甲基丙基]-2-(4-三氟甲基-2-嘧啶基氧)-2-甲基丙酰胺、N-[3-(4-氯苯基)-1-甲基-2-(噻吩-3-基)丙基]-2-(5-氯-2-吡啶基氧)-2-甲基丙酰胺、N-[3-(5-氯-2-吡啶)-2-苯基-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧)-2-甲基丙酰胺、N-[3-(4-氟代苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧)-2-甲基丙酰胺、N-[3-(4-甲氧基-苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧)-2-甲基丙酰胺、N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-(6-三氟甲基-4-嘧啶基氧)-2-甲基丙酰胺、N-[2-(3-氰基苯基)-1,4-二甲基苯基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧)-2-甲基丙酰胺、N-[2-(3-氰基苯基)-3-环丁基-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧)-2-甲基丙酰胺、N-[2-(3-氰基苯基)-1-甲基-庚基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧)-2-甲基丙酰胺、N-[2-(3-氰基苯基)-3-环戊基-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧)-2-甲基丙酰胺、N-[2-(3-氰基苯基)-3-环己基-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧)-2-甲基丙酰胺、3-{1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁基-3-亚基}-3-(3,5-二氟苯基)-2,2-二甲基丙腈、1-{1-[1-(4-氯苯基)苯基]氮杂环丁基-3-基}-1-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-2-丙醇、3-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)-2-羟基-2-甲基丙基]氮杂环丁基-1-基}甲基)苄腈、3-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)-2-氟代-2-甲基丙基]氮杂环丁基-1-基}甲基)苄腈、3-((4-氯苯基){3-[1-(3,5-二氟苯基)-2,2-二甲基丙基]氮杂环丁基-1-基}甲基)苄腈、3-((1S)-1-{1-[(S)-(3-氰基苯基)(4-氰基苯基)甲基]氮杂环丁基-3-基}-2-氟代-2-甲基丙基)-5-氟苄腈、3-[(S)-(4-氯苯基)(3-{(1S)-2-氟-1-[3-氟-5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基]-2-甲基丙基}氮杂环丁基-1-基)甲基]苄腈和5-((4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁基-1-基}甲基)噻吩-3-腈,或它们的立体异构体、药学上可接受的盐、水合物和晶形,
二肽基肽酶IV抑制剂是分子式如下的(2R)-4-氧-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑[4,3-α]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺或其药学上可接受盐类、水合物和晶形:
4.权利要求3所述的药物组合物,其中所述二氢磷酸盐是结晶的一水合物。
5.一种治疗选自糖尿病、糖尿病并发肥胖症、糖尿病并发症、肥胖症和肥胖症相关病症症状的方法,包括给需要的受试者施予药学有效量的权利要求3组合物。
6.权利要求5所述的方法,其中所述二氢磷酸盐是结晶一水合物。
7.权利要求5所述的方法,其中所述症状是糖尿病。
8.权利要求5所述的方法,其中所述症状是肥胖症。
9.权利要求5所述的方法,其中所述糖尿病并发肥胖症选自由高血糖症、前驱糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖降低、肥胖症、血脂障碍、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL水平、高LDL水平、动脉粥样硬化、高血压、睡眠呼吸暂停、多囊卵巢综合症和代谢综合症组成的组。
10.治疗有效量的权利要求3组合物用于制备需要治疗糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症和肥胖症相关病症受试者的药物的用途。
11.治疗有效量的权利要求4的组合物用于制备需要治疗糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症和肥胖症相关病症受试者的药物的用途。
12.权利要求5的方法,其中所述的大麻素CB1受体拮抗剂/反向激动剂和二肽基肽酶IV抑制剂以与药学可接受载体或稀释剂结合的独立药物组合物形式一起给药。
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