TW202237588A - 經取代之吡唑並哌啶羧酸 - Google Patents

Abstract

本發明係有關經取代之吡唑並哌啶羧酸、其等之鹽及其等製備之方法，亦有關其等用於製備藥劑之用途，用於治療及/或預防疾病，特別是心血管與心臟疾病，較佳地與正常射出分率心衰竭(HFrEF、HFmrEF及HFpEF)、高血壓(HTN)、外周動脈疾病(PAD、PAOD)、心腎與腎臟疾病，較佳地慢性與糖尿病腎病(CKD與DKD)、心肺與肺部疾病，較佳為肺動脈高血壓(PH)及其他疾病，較佳地神經退化性疾病及不同形式之失智症、纖維化疾病、全身性硬化症(SSc)、鐮形血球貧血症(SCD)、傷口癒合失調，如糖尿病足潰瘍(DFU)。

Description

經取代之吡唑並哌啶羧酸

本發明係有關經取代之吡唑並哌啶羧酸、其等之鹽及其等製備之方法，亦有關其等用於製備藥劑之用途，用於治療及/或預防疾病，特別是心血管與心臟疾病，較佳地與正常射出分率心衰竭(HFrEF、HFmrEF及HFpEF)、高血壓(HTN)、外周動脈疾病(PAD、PAOD)、心腎與腎臟疾病，較佳地慢性與糖尿病腎病(CKD與DKD)、心肺與肺部疾病，較佳為肺動脈高血壓(PH)及其他疾病，較佳地神經退化性疾病及不同形式之失智症、纖維化疾病、全身性硬化症(SSc)、鐮形血球貧血症(SCD)、傷口癒合失調，如糖尿病足潰瘍(DFU)。

此外，當對有輸血指示的患者進行輸血(如藉由儲存等，游離Hb濃度升高)時，上述相同的病理生理機制仍然適用。

此外，在將來，sGC活化劑與合成之Hb為主的氧載體的組合可減輕迄今為止觀察到的由NO有效性降低引起的副作用[Weiskopf, Anaesthesia & Analgesia，110:3；659-661，2010]，因此允許臨床應用。

哺乳類動物細胞中最重要的細胞傳遞系統之一為環單磷酸鳥苷(cGMP)。其與從內皮釋放並傳遞激素與機械訊號的一氧化氮(NO)一起形成NO/cGMP系統。鳥苷酸環化酶催化從三磷酸鳥苷(GTP)的cGMP生合成。迄今為止所揭示之此家族的代表可根據結構特徵與根據配位基類型而分為兩個群組：可藉由利尿鈉肽刺激的顆粒性鳥苷酸環化酶，以及可藉由NO刺激的可溶性鳥苷酸環化酶。可溶性鳥苷酸環化酶由兩個次單元組成，且每一個異二聚體很可能含有一個血紅素，其為調節部位的一部分。後者對於活化機制至關重要。NO能與血紅素的鐵原子結合，從而明顯提高酵素活性。相比之下，無血紅素製備物無法被NO刺激。一氧化碳(CO)亦能附著在血紅素的中心鐵原子上，但CO的刺激作用明顯小於NO。

通過cGMP的產生及由此產生之磷酸二酯酶、離子通道及蛋白激酶的調節，鳥苷酸環化酶在各種生理過程中發揮至關重要的作用，特別是在平滑肌細胞的鬆弛與增生、血小板聚集與黏附及神經元訊息傳遞，以及在由上述過程中受損引起的失調。在病理生理條件下，NO/cGMP系統可被抑制，其可導致例如高血壓、血小板活化、細胞增生與纖維化增加、內皮細胞功能障礙、動脈粥樣硬化、心絞痛、心衰竭、血栓形成、中風及心肌梗塞。

治療此類失調的可能方法係不依賴NO，目的在影響生物體內的cGMP傳訊途徑，該方法前景相當可期，係因其效率高且副作用小，這是可以預期的。

有機硝酸鹽等化合物，其作用係基於NO，迄今已專門用於可溶性鳥酸環化酶的治療性刺激。NO由生物轉化產生，並藉由附著在血紅素的中心鐵原子上而活化可溶性鳥苷酸環化酶。除了副作用之外，耐受性的發展為此治療模式的關鍵缺點之一[O.V. Evgenov等人，Nature Rev. Drug Disc. 5 (2006)，755]。

近年來，已鑑定出直接刺激可溶性鳥苷酸環化酶(亦即不預先釋放NO)的物質。吲唑衍生物YC-1為所述的首個NO非依賴性但血紅素依賴性的sGC刺激劑[Evgenov等人，同上]。根據YC-1，發現了比YC-1更有效且對磷酸二酯酶(PDE)沒有相當之抑制的其他物質。此導致鑑定出吡唑並吡啶衍生物BAY 41-2272、BAY 41-8543、BAY 63-2521及BAY 102-1189。連同最近發表的結構上不同的物質CMF-1571與A-350619，彼等化合物形成新的sGC刺激劑類別[Evgenov等人，同上]。此物質類別之共同特徵為含血紅素之sGC的NO非依賴性與選擇性活化。此外，基於亞硝基-血紅素複合物的穩定化，sGC刺激劑與NO的組合對sGC活化具有協同效果。sGC刺激劑在sGC上的確切結合位點仍處於爭論中。若從可溶性鳥苷酸環化酶移除血紅素基團，則酶仍具有可檢測的催化基礎活性，亦即cGMP仍在形成。上述任何刺激劑皆無法刺激無血紅素酵素的剩餘催化基礎活性[Evgenov等人，同上註]。

此外，已鑑定出NO與血紅素非依賴性sGC活化劑，並以BAY 58-2667作為此類別的原型。彼等物質之共同特徵為結合NO，其僅對酵素的活化具有加成效果，且氧化的或無血紅素酵素的活化明顯高於含血紅素酵素的活化[Evgenov等人，同上；J.P. Stasch等人，Br. J. Pharmacol. 136 (2002)，773；J.P. Stasch等人，J. Clin. Invest. 116 (2006)，2552]。光譜研究顯示，BAY 58-2667替代了氧化的血紅素基團，由於鐵-組胺酸鍵的減弱，僅微弱地附著在sGC上。亦顯示，特徵性sGC血紅素結合模體Tyr-x-Ser-x-Arg對於血紅素基團之帶負電荷之丙酸的交互作用與BAY 58-2667的作用皆為基本上必要的。在此背景下，假設BAY 58-2667在sGC上的結合位點與血紅素基團的結合位點相同[J.P. Stasch等人，J. Clin. Invest. 116 (2006)，2552]。

sGC活化劑侖卡西呱(Runcaciguat)(Hahn等人，Drugs Future 43 (2018)，738，WO 2012/139888)正由BAYER進行臨床開發中(https://www.clinicaltrials.gov/ NCT04507061)。發明人對sGC在健康與疾病的氧化還原平衡的瞭解有限。因此，sGC活化劑的治療潛力尚未完全清楚。然而，由於氧化壓力可使sGC酶與sGC活化劑無血紅素，因此sGC活化劑可具有更廣泛的治療潛力，其仍需要在未來進行確定與證明。

本發明所述之化合物現在同樣能活化無血紅素形式的可溶性鳥苷酸環化酶。此亦由下列事實證實：彼等新穎活化劑首先在含血紅素之酵素上與NO沒有協同作用，其次其等之作用無法被可溶性鳥苷酸環化酶的血紅素依賴性抑制劑1H-1,2,4-㗁二唑並[4,3-a]­喹㗁啉-1-酮(ODQ)阻斷，但可被此抑制劑強化[參見O.V. Evgenov等人，Nature Rev. Drug Disc. 5 (2006)，755；J.P. Stasch等人，J. Clin. Invest. 116 (2006)，2552]。

在WO 2012/058132中，經取代之吡唑並哌啶羧酸被揭示為sGC活化劑。與本發明化合物相反的是，彼等化合物確實具有將吡唑羧酸與分子之其餘部分連接的雜芳族吡啶部分。此外，吡啶氮具有不同於本發明化合物之哌啶氮的位置。然而，彼等化合物確實僅顯示出一般的藥物動力學特性，例如在臨床前藥物動力學模型中之靜脈(iv)投予後的中等清除率(CL)與中間半衰期和平均停留時間(MRT)。

因此，本發明之一目的為提供新穎的sGC活化劑化合物，用於治療及/或預防人類與動物之疾病，特別是心血管與心臟疾病，較佳地與正常射出分率心衰竭(HFrEF、HFmrEF及HFpEF)、高血壓(HTN)、外周動脈疾病(PAD、PAOD)、心腎與腎臟疾病，較佳地慢性與糖尿病腎病(CKD與DKD)、心肺與肺部疾病，較佳為肺動脈高血壓(PH)及其他疾病，較佳地神經退化性疾病及不同形式之失智症、纖維化疾病、全身性硬化症(SSc)、鐮形血球貧血症(SCD)、傷口癒合失調，如糖尿病足潰瘍(DFU)，此類化合物顯示出良好的藥物動力學行為並具有良好的藥理學活性以及有益的物理化學性質(如溶解度)。

令人驚訝的是，現已發現，特定經取代之吡唑並哌啶羧酸以及其相應之鹽代表高度有效的sGC活化劑，並具有良好的藥物動力學行為、良好的藥理學活性特徵以及有益的物理化學性質(如溶解度)。

本發明提供式(I)化合物

(I)， 其中 R ¹代表氫或鹵素， R ²代表氫或鹵素， R ³代表氯或三氟甲基 R ⁴代表氫或C ₁-C ₄-烷基 R ⁵代表C ₁-C ₆-烷基 X ₁代表氮或碳 X ₂代表氮或碳 及其鹽、其溶劑合物或其鹽之溶劑合物。

術語「取代」意指在指定原子或基團上的一或多個氫原子被選自所示基團之一者所替代，條件為不超過現有環境下之指定原子的正常價數。取代基及/或變量的組合是允許的。

如本文中所用，術語「一或多個」，例如在本發明通式(I)化合物之取代基定義中，意指「1、2、3、4或5個，特別是1、2、3或4個，更特別是1、2或3個，甚至更特別是1或2個」。

在本發明上下文中，除非另有指明，否則取代基的定義如下：

術語「鹵素(halogen)」或「鹵基(halogeno)」像是以組合方式，例如以鹵基烷基方式，意指氟、氯、溴或碘原子，特別是氟、氯或溴原子，甚至更特別是氟或氯。

術語「C ₁‑C ₄-烷基」、「C ₁-C ₅-烷基」及「C ₁‑C ₆-烷基」意指具有1、2、3或4個碳原子，1、2 、3、4或5個碳原子，以及1、2、3、4、5 或6個碳原子的直鏈或支鏈、飽和、單價烴基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基、戊基、異戊基、2‑甲基丁基、1‑甲基丁基、1‑乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、己基、1‑甲基戊基、2-甲基戊基、3‑甲基戊基、4‑甲基­戊基、1‑乙基丁基、2-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2,3-二­甲基丁基、1,2-二甲基丁基或1,3-二甲基丁基，或其異構物。特別地，所述基團具有1、2、3或4個碳原子(「C ₁‑C ₄-烷基」)，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基異丁基或三級丁基，更特別是1、2或3個碳原子(「C ₁‑C ₃-烷基」)，例如甲基、乙基、正丙基或異丙基。

術語「C ₁-C ₆-鹵基烷基」、「C ₂-C ₆-鹵基烷基」、「C ₁-C ₄-鹵基烷基」、「C ₂-C ₄-鹵基烷基」、「C ₁-C ₃-鹵基烷基」及「C ₁-C ₂-鹵基烷基」代表直鏈或支鏈、飽和、單價烴基，其中術語「烷基」如前述，且其中氫原子之一或多者以相同或不同的鹵素原子替代。特別地，所述鹵素原子為氟原子。所述C ₁‑C ₆‑鹵基烷基為例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2‑氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3,3,3-三­氟丙-1-基、1,1,1-三氟丙-2-基、1,3-二氟丙-2-基、3-氟丙-1-基、1,1,1-三氟丁-2-基及3,3,3-三­氟-1-甲基-丙-1-基。

術語「C ₁-C ₄-鹵基烷氧基」與「C ₁-C ₃-鹵基烷氧基」代表直鏈或支鏈、飽和、單價C ₁‑C ₄‑烷氧基或C ₁-C ₃-烷氧基(其中烷氧基代表具有1至4個或1至3個碳原子的直鏈或支鏈、飽和、單價烷氧基，舉例且較佳為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基)，其中氫原子之一或多者以相同或不同的鹵素原子替代。特別地，所述鹵素原子為氟原子。所述C ₁‑C ₃‑鹵基烷氧基為例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基或五氟乙氧基。

術語「C ₃‑C ₆‑環烷基」意指含有3、4、5或6個碳原子的飽和、單價、單環烴環。所述C ₃-C ₆-環烷基為例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。

本發明之化合物為式(I)化合物及其鹽、溶劑合物及鹽之溶劑合物，以及由式(I)所涵蓋的並在下文中作為實施例指定的化合物，及其鹽、溶劑合物及鹽之溶劑合物，只要式(I)所涵蓋的且在下文中指定的化合物尚不是鹽、溶劑合物及鹽之溶劑合物。

本發明化合物根據其結構可以不同的立體異構物形式存在，亦即以組態異構物之形式存在，或者若合適，以構形異構物之形式存在(鏡像異構物及/或非鏡像異構物，包括該等旋轉異構物與構型異構物之情況)。因此，本發明包括鏡像異構物與非鏡像異構物，以及其個別混合物。可以已知方式從鏡像異構物及/或非鏡像異構物之此類混合物中分離出立體異構上均勻的成分；為此較佳為使用層析方法，尤其是非手性相或手性相HPLC層析術。

本發明包括本發明化合物之所有可能的互變異構物，如單一互變異構物，或如該等互變異構物以任何比率的任何混合物。

在本發明上下文中，術語「鏡像異構上純的」係理解為意指所討論之化合物相對於手性中心的絕對組態係以超過95% (較佳地超過97%)的鏡像異構過量存在。在此情況下，藉由下列公式之協助，評估手性相之相應HPLC層析圖而計算鏡像異構過量(ee值)： ee = [E ^A(面積%) - E ^B(面積%)] x 100% / [E ^A(面積%) + E ^B(面積%)] (E ^A：鏡像異構物過量，E ^B：鏡像異構物不足)

本發明亦包括本發明化合物之所有適用的同位素變體。本發明化合物之同位素變體在本文中係理解為意指本發明化合物中之至少一原子被相同原子序之另一原子替換的化合物，但原子質量與自然界中通常或主要存在之原子質量不同。可併入本發明化合物中之同位素的實例為氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴及碘之該等，如 ²H (氘)、 ³H (氚)、 ¹³C、 ¹⁴C、 ¹⁵N、 ¹⁷O、 ¹⁸O、 ³²P、 ³³P、 ³³S、 ³⁴S、 ³⁵S、 ³⁶S、 ¹⁸F、 ³⁶Cl、 ⁸²Br、 ¹²³I、 ¹²⁴I、 ¹²⁹I及 ¹³¹I。本發明化合物之特定同位素變體，尤其是其中已納入一或多個放射性同位素之該等，用於例如檢查體內作用機制或活性成分分佈可能是有益的；係因相對容易製備與檢測，尤其是以 ³H或 ¹⁴C同位素標記的化合物適用於此目的。此外，同位素(如氘)的納入由於化合物的更高代謝穩定性而可能導致特定的治療益處，例如延長體內半衰期或減少所需之活性劑量；因此，本發明化合物之此類修飾在一些情況下亦可構成本發明之較佳實施例。本發明化合物之同位素變體可藉由本領域技術人員已知之方法製備，例如藉由下文中進一步描述之方法與實施例中描述之程序，藉由使用個別試劑及/或起始化合物之相應同位素修飾。

在本發明上下文中，較佳之 鹽為本發明化合物之生理學上可接受之鹽。然而，本發明亦包括本身不適用於藥學應用但可用於例如分離或純化本發明化合物的鹽。

本發明化合物之生理學上可接受之鹽包括礦酸、羧酸及磺酸的酸加成鹽，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、延胡索酸、順丁烯二酸及苯甲酸的鹽。

本發明化合物之生理學上可接受之鹽亦包括常規鹼的鹽，舉例且較佳為鹼金屬鹽(如鈉鹽與鉀鹽)、鹼土金屬鹽(如鈣鹽與鎂鹽)及衍生自氨或具有1至16個碳原子之有機胺的銨鹽，舉例且較佳為乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺、二甲胺乙醇、普魯卡因、二芐胺、 N-甲基𠰌啉、精胺酸、離胺酸、乙二胺、 N-甲基哌啶及膽鹼。

本發明包括本發明化合物之所有可能的鹽，以作為單一鹽，或作為該等鹽以任何比率的任何混合物。

在本發明上下文中， 溶劑合物被描述為本發明化合物之該等形式，其藉由與溶劑分子配位而形成固態或液態的錯合物。本發明化合物可含有極性溶劑，特別是水、甲醇或乙醇，例如作為化合物晶格的結構元素。水合物為特定形式之溶劑合物，其中與水配位。極性溶劑(特別是水)的量可能以化學計量或非化學計量比率存在。在化學計量溶劑合物之情況下，例如分別地，一水合物、半-(hemi-)、(半-(semi-))、單-、倍半-、二-、三-、四-、五-等溶劑合物或水合物是可能的。本發明包括所有此類水合物或溶劑合物。

此外，本發明化合物可以N-氧化物存在，其定義為本發明化合物之至少一氮以已知方式氧化。本發明包括所有此種可能之N-氧化物。

本發明額外地亦包括本發明化合物之前藥。術語「前藥」包括就其等而言可為生物學上有活性或無活性之化合物，但在其等停留於體內期間轉化為本發明的化合物(如藉由代謝或水解)。

較佳的式(I)化合物，其中 R ¹代表氫、氟 R ²代表氫、氟 R ³代表氯或三氟甲基 R ⁴代表氫或甲基 R ⁵代表C ₁‑C ₅-烷基 X ₁代表氮或碳 X ₂代表氮或碳 及其鹽、其溶劑合物及其鹽之溶劑合物。

亦較佳的式(I)化合物，其中 R ¹代表氫、氟 R ²代表氫、氟 R ³代表氯或三氟甲基 R ⁴代表氫或甲基 R ⁵代表甲基、乙基、正丙基、異丙基、2,2,-二甲基丙基、異丁基 X ₁代表氮或碳 X ₂代表氮或碳 及其鹽、其溶劑合物及其鹽之溶劑合物。

亦較佳的式(I)化合物，其中 R ¹代表氫 R ²代表氫 R ³代表氯或三氟甲基 R ⁴代表氫或甲基 R ⁵代表甲基、乙基、正丙基、異丙基、2,2,-二甲基丙基、異丁基 X ₁代表碳或氮 X ₂代表碳 及其鹽、其溶劑合物及其鹽之溶劑合物。

亦較佳的式(I)化合物，其中 R ¹代表氫 R ²代表氫 R ³代表氯或三氟甲基 R ⁴代表氫 R ⁵代表甲基、乙基、正丙基、異丙基、2,2,-二甲基丙基、異丁基 X ₁代表碳 X ₂代表碳 及其鹽、其溶劑合物及其鹽之溶劑合物。

亦較佳的式(I)化合物，其中 R ¹代表氫 R ²代表氫 R ³代表氯 R ⁴代表氫 R ⁵代表異丁基 X ₁代表碳 X ₂代表碳 及其鹽、其溶劑合物及其鹽之溶劑合物。

亦較佳者為下式化合物

及其鹽、其溶劑合物或其鹽之溶劑合物。

亦較佳者為下式化合物

鏡像異構物1，及其鹽、其溶劑合物或其鹽之溶劑合物。

亦較佳者為下式化合物

鏡像異構物2，及其鹽、其溶劑合物或其鹽之溶劑合物。

亦較佳者為下式化合物

及其鹽、其溶劑合物或其鹽之溶劑合物。

亦較佳者為下式化合物

及其鹽、其溶劑合物或其鹽之溶劑合物。

特佳者為下式化合物

特佳者為下式化合物，鏡像異構物1

特佳者為下式化合物，鏡像異構物2

特佳者為下式化合物

特佳者為下式化合物

特佳者為下式化合物

本發明進一步提供用於製備式(I)化合物，或其鹽、其溶劑合物或其鹽之溶劑合物的方法，其中 在一第一步驟[B]中，式(IV)化合物

(IV)， 其中R ¹、R ²、R ³、R ⁴及X ₁與X ₂係如前面之定義， 在還原劑、適用之鹼及適用之溶劑存在下與式(III)化合物 R ^5a-CHO      (III)， 其中R ^5a代表C ₁‑C ₃-烷基，較佳地異丙基 反應以得到式(II)化合物

(II) 其中R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵及X ₁與X ₂係如前面之定義 以及 在一第二步驟[A]中 式(II)化合物

(II) 係於適用之溶劑中與鹼反應以得到式(I)化合物，

(I) 其中R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵及X ₁與X ₂係如前面之定義。

視情況地在第三步驟[A]*中式(I)化合物係於適用之酸存在下於適用溶劑中轉換成式(Ia)之相應之鹽

(Ia) 其中R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵及X ₁與X ₂係如前面之定義。 或另外地 在一第一步驟[D]中，式(VIII)化合物

(VIII)， 其中R ¹、R ²及R ³係如前面之定義， 在鈀源、適用之配位基及鹼存在下與式(VII)化合物

(VII)， 其中R ⁴、R ⁵及X ₁與X ₂係如前面之定義， 且其中R ⁹代表氫、甲基或兩個R ⁹經由相鄰的氧原子形成4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 反應以得到式(II)化合物

(II) 其中R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵及X ₁與X ₂係如前面之定義 以及 在一第二步驟[A]中 式(II)化合物

(II) 係於適用之溶劑中與鹼反應以得到式(I)化合物，

(I) 其中R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵及X ₁與X ₂係如前面之定義。

視情況地在第三步驟[A]*中式(I)化合物係於適用之酸存在下於適用溶劑中轉換成式(Ia)之相應之鹽

(Ia)。 反應 [A]* ( 鹽形成 )

反應[A]*通常在酸存在下之惰性溶劑中進行，較佳地在0°C至60°C之溫度範圍內的大氣壓力下進行。

用於鹽形成之適用的酸通常為硫酸、氯化氫/鹽酸、溴化氫/氫溴酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸，或其混合物，任意地添加水。優先考慮氯化氫、溴化氫、甲苯磺酸、甲磺酸或硫酸。

用於鹽形成之適用的惰性溶劑為例如醚類，如二乙醚、二㗁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，或其他溶劑，如丙酮、乙酸乙酯、乙醇、正丙醇、異丙醇、乙腈、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N,N'-二甲基丙烯脲(DMPU)或N-甲基­­吡咯啶酮(NMP)。亦可能使用所述溶劑之混合物。優先考慮二乙醚、二㗁烷、四氫呋喃或彼等溶劑之混合物。 反應 [A]( 酯水解 )

式II化合物中之酯基水解係利用慣用之方法進行，其係藉由在惰性溶劑中以酸或鹼處理酯，其中在後一變體中，藉由以酸處理，最初形成的鹽轉化為游離羧酸。在三級丁酯之情況下，酯水解較佳地以酸進行。

用於彼等反應之適用的惰性溶劑為水或酯裂解慣用的有機溶劑。彼等較佳地包括醇類，如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或三級丁醇；醚類，如二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷或1,2-二甲氧基乙烷；或其他溶劑，如二氯甲烷、丙酮、甲乙酮、 N,N-二甲基甲醯胺或二甲亞碸。同樣可使用彼等溶劑之混合物。在鹼性酯水解之情況下，優先考慮使用水與二㗁烷、四氫呋喃、甲醇、乙醇及/或二甲基甲醯胺之混合物或四氫呋喃與甲醇或乙醇之混合物。在與三氟乙酸反應之情況下，優先考慮使用二氯甲烷，且在與氯化氫反應之情況下，優先考慮使用四氫呋喃、二乙醚、二㗁烷或水。

適用的鹼為慣用之無機鹼。彼等尤其包括鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋇，或鹼金屬碳酸鹽或鹼土金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鈣。優先考慮氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀。

用於酯水解之適用的酸通常為硫酸、氯化氫/鹽酸、溴化氫/氫溴酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸，或其混合物，視情況地添加水。在三級丁酯之情況下較佳為氯化氫或三氟乙酸，且在甲酯之情況下較佳為鹽酸。

酯水解通常在-20°C至+120°C (較佳地0°C至+80°C)之溫度範圍內進行。

式(II)化合物

(II) 其中R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵及X ₁與X ₂係如前面之定義，為新的。

可從相應之起始式(IV)化合物合成式(II)化合物，其係藉由 [B]在還原劑、適用之鹼及適用之溶劑存在下將式(IV)化合物

(IV)， 其中R ¹、R ²、R ³、R ⁴及X ₁與X ₂係如前面之定義， 與式(III)化合物 R ^5a-CHO      (III)， 其中R ^5a代表C ₁‑C ₃-烷基，較佳地異丙基， 反應以得到式(II)化合物

(II) 其中R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵及X ₁與X ₂係如前面之定義。 反應 [B]( 還原胺化 )

步驟[B]之反應通常在還原劑存在下之惰性溶劑中進行，若合適，在鹼及/或任意地脫水劑存在下進行，較佳地在0°C至60°C之溫度範圍內的大氣壓力下進行。

用於還原胺化之適用的還原劑為就此類目的而慣用的鹼金屬硼氫化物，如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉；較佳為使用三乙醯氧基硼氫化鈉。

在彼等反應中，添加酸(如特別是乙酸)及/或脫水劑(如分子篩或原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯)可能有利。

鹼為例如有機鹼(如三烷基胺)，如三乙胺、N-甲基𠰌啉、N-甲基哌啶、4-二甲基胺基吡啶或二異丙基乙胺，或吡啶。鹼(如特別是N,N-二異丙基乙胺與三乙胺)在彼等反應中可能有利。

用於彼等反應之適用的溶劑為尤其是醇類，如甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇；醚類，如二異丙醚、甲基三級丁醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷或1,2-二甲氧基乙烷；極性非質子溶劑類，如乙腈或 N, N-二甲基甲醯胺(DMF)；或此類溶劑之混合物；優先考慮使用四氫呋喃。

反應通常在0°C至+60°C之溫度範圍內進行。

式(III)醛類為可商購、已知或可藉由已知之方法從已知之起始材料合成。

式(IV)化合物

(IV)， 其中R ¹、R ²、R ³、R ⁴及X ₁與X ₂係如前面之定義，為新的。

可從相應之式(V)化合物合成式(IV)化合物，其係藉由 [C]在適用之酸與適用之溶劑存在下將式(V)化合物進行反應

(V)， 其中R ¹、R ²、R ³、R ⁴及X ₁與X ₂係如前面之定義。 反應 [C]( 去保護 )

反應[C]通常在適用之酸存在下的惰性溶劑中進行，較佳地在0°C至60°C之溫度範圍內的大氣壓力下進行。

酸為例如有機酸或無機酸，如硫酸、氯化氫/鹽酸、溴化氫/氫溴酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸，或其混合物，任意地添加水。優先考慮氯化氫或三氟乙酸。

用於彼等反應之適用的溶劑為尤其是醇類，如甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇；醚類，如二異丙醚、甲基三級丁醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷或1,2-二甲氧基乙烷；極性非質子溶劑類，如乙腈或 N,N-二甲基甲醯胺(DMF)；或此類溶劑之混合物；較佳為使用四氫呋喃。

反應通常在0°C至+60°C之溫度範圍內進行。

式(V)化合物

(V)， 其中R ¹、R ²、R ³、R ⁴及X ₁與X ₂係如前面之定義，為新的。

可從相應之式(VIII)化合物合成式(V)化合物， 其係藉由[G]在適用的鈀催化劑、鹼及適用的溶劑存在下將式(VIII)化合物

(VIII)， 其中R ¹、R ²及R ³係如前面之定義， 與式(VI)化合物進行反應

(VI) 其中R ⁴、R ⁹及X ₁與X ₂係如前面之定義。 反應 [G]( 鈴木偶合 )

反應[G]通常在適用之鈀催化劑與適用之鹼存在下的惰性溶劑中進行，較佳地在室溫至大氣壓力下溶劑回流的溫度範圍內進行。

用於反應步驟[G]之惰性溶劑為例如醇類，如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或三級丁醇；醚類，如二乙醚、二㗁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二乙烯­乙二醇二甲醚；烴類，如苯、二甲苯、甲苯、己烷、環己烷或石油；或其他溶劑，如二甲基­甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、 N,N’-二甲基丙烯脲(DMPU)、 N-甲基­­吡咯啶酮(NMP)、吡啶、乙腈或水。亦可能使用前述溶劑之混合物。較佳為二甲基甲醯胺/水以及甲苯/乙醇之混合物。

用於反應步驟之適用的鹼為慣用之無機鹼。彼等尤其包括鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋇，或鹼金屬碳酸氫鹽，如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，或鹼金屬碳酸鹽或鹼土金屬碳酸鹽，如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣或碳酸銫，或鹼金屬磷酸氫鹽，如磷酸氫二鈉或磷酸氫二鉀。較佳地所使用之鹼為碳酸鈉或碳酸鉀。

用於反應步驟[「鈴木偶合」]之適用的鈀催化劑的實例為例如鈀炭、鈀(II)乙酸鹽、肆(三苯基膦)鈀(0)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)、雙(乙腈)氯化鈀(II)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷複合物[參見例如Hassan J.等人， Chem. Rev.102，1359-1469 (2002)]。

反應步驟通常在+20°C至+150°C (較佳地在+50°C至+100°C)之溫度範圍內進行。

式(VI)化合物為新的、可商購或可經由已知方法取得。

式(VIII)化合物

(VIII)， 其中R ¹、R ²及R ³係如前面之定義，為新的。

可製備式(VIII)化合物 其係藉由[H]在鹼與惰性溶劑存在下將式(IX)化合物與三氟甲磺酸酐反應，

(IX)， 其中 R ¹、R ²及R ³係如前面之定義 。 反應 [H]( 三氟化 )

反應[H]通常在鹼存在下之惰性溶劑中以三氟甲磺酸酐進行，較佳地在室溫至大氣壓力下溶劑回流的溫度範圍內進行。

鹼為例如有機鹼，如鹼金屬胺或吡啶，或無機鹼，如氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化鉀，或鹼金屬碳酸鹽，如碳酸銫、碳酸鈉或碳酸鉀，或醇鹽，如三級丁醇鉀或三級丁醇鈉，或吡啶，如吡啶或2,6-二甲吡啶，或鹼金屬胺，如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺；優先考慮三乙胺。

惰性溶劑為例如醚類，如二乙醚、甲基三級丁醚、1,2-二甲氧基乙烷、二㗁烷或四氫呋喃，或其他溶劑，如二氯甲烷、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、乙腈或吡啶，或溶劑之混合物；較佳為二氯甲烷。

式(IX)化合物

(IX)， 其中R ¹、R ²及R ³係如前面之定義，為新的。

可製備式(IX)化合物 其係藉由[I]任意地在惰性溶劑中將式(X)化合物與酸反應，

(X)， 其中 R ¹、R ²及R ³係如前面之定義。 反應 [I]( 酸性去保護 )

反應[I]通常在具有酸之惰性溶劑中或無溶劑中進行，較佳地在0°C至大氣壓力下溶劑回流的溫度範圍內進行。

惰性溶劑為例如鹵化烴，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或1,2-二氯乙烷，醇類，如甲醇或乙醇，醚類，如二乙醚、甲基三級丁醚、1,2-二甲氧基乙烷、二㗁烷或四氫呋喃，或其他溶劑，如二甲基甲醯胺、二甲氧基乙烷、N-甲基吡咯啶酮、二甲基乙醯胺、乙腈、丙酮或吡啶，或溶劑之混合物；優先考慮二氯甲烷或二㗁烷。

用於酸性去保護之適用的酸通常為硫酸、氯化氫/鹽酸、溴化氫/氫溴酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸，或其混合物，任意地添加水。較佳為氯化氫或三氟乙酸。

式(X)化合物

(X)， 其中 R ¹、R ²及R ³係如前面之定義，為新的。

可製備式(X)化合物 其係藉由[J]在鈀源、適用之配位基及鹼存在下將式(XII)化合物

(XII)， 其中 R ¹與R ²係如前面之定義， 與式(XI)化合物進行反應，

(XI)， 其中 R ³係如前面之定義。 反應 [J]( 布赫瓦爾德 - 哈特維希 (Buchwald-Hartwig) 偶合 )

反應[J]通常在鈀源、適用之配位基及鹼存在下之惰性溶劑中進行，較佳地在室溫至大氣壓力下溶劑回流的溫度範圍內進行。

鈀源與適用之配位基為例如鈀炭、鈀(II)乙酸鹽、參(二苯亞基丙酮)鈀(0) 、肆(三苯基膦)鈀(0)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)、雙(乙腈)氯化鈀(II)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)及相應之二氯甲烷複合物，任意地結合額外之磷烷配位基，例如2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(BINAP)、(2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]甲磺酸鈀(II)(XPhos-Pd-G3，CAS-No: 1445085-55-1)、(2-聯苯)二-三級丁基膦、二環己基[2',4',6'-參­(1‑甲基乙基)聯苯-2-基]磷烷(Xphos，CAS-No: CAS-No: 564483-18-7)、雙(2-苯基膦基苯基)醚(DPEphos)或4,5-雙(二苯基­膦基)-9,9-二甲基­𠮿[口星](4,5-bis¬(diphenyl¬phosphino)-9,9-dimethyl-xanthene，Xantphos，CAS-No: 161265-03-8) [參見例如Hassan J.等人， Chem. Rev. 2002， 102，1359-1469]、2-(二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯(BrettPhos，CAS-No: 1070663-78-3)、2-二環己基膦基-2′,6′-二甲氧基聯苯(SPhos，CAS-No: 657408-07-6)、2-二環己基膦基-2′,6′-二異丙氧基聯苯(RuPhos，CAS-No: 787618-22-8)、2-(二-三級丁基膦基)-3-甲氧基-6-甲基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯 (RockPhos)及2-二-三級丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯(三級丁基XPhos)。亦可能使用相應之預催化劑，如氯-[2-(二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯][2-(2-胺基乙基)-苯基]鈀(II)(BrettPhos預催化劑)[參見例如S. L. Buchwald等人， Chem. Sci. 2013， 4，916]，任意地結合額外之膦配位基如2-(二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯(BrettPhos)使用。

較佳為2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(BINAP)、參(二苯亞基丙酮)鈀(0)，或與4,5-雙(二苯基­膦基)-9,9-二甲基­𠮿[口星](Xantphos)或二環己基[2',4',6'-參­(1‑甲基乙基)聯苯-2-基]磷烷(XPhos)的組合。

鹼為例如適用之無機鹼或有機鹼，例如鹼金屬碳酸鹽或鹼土金屬碳酸鹽，如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣或碳酸銫，或重碳酸鈉或重碳酸鉀；鹼金屬碳酸氫鹽，如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀；鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物，如氫氧化鈉、氫氧化鋇或氫氧化鉀；鹼金屬磷酸鹽或鹼土金屬磷酸鹽，如磷酸鉀；鹼金屬醇化物，如三級丁醇鈉或三級丁醇鉀與甲醇鈉；鹼金屬酚鹽，如酚鈉、乙酸鉀；胺化物，如胺化鈉、雙(三甲基­矽基)胺化鋰、鈉或鉀或二異丙基胺化鋰；或有機胺，如1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)。優先考慮碳酸銫、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸氫鈉。

惰性溶劑為例如醚類，如二㗁烷、二乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二-正丁基醚、環戊基甲基醚、乙二醇二甲醚或二乙烯­乙二醇二甲醚；醇類，如三級丁醇或戊醇或二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二甲亞碸、N-甲基吡咯啶酮、甲苯或乙腈或溶劑之混合物；優先考慮三級丁醇、1,4-二㗁烷及甲苯。

式(XI)化合物為已知或可藉由已知之方法從相應之可商購之起始化合物合成。

式(XII)化合物為新的

(XII)， 其中 R ¹與R ²係如前面之定義。

可製備式(XII)化合物 其係藉由[K]在惰性溶劑中將式(XIII)化合物與酸反應，

(XIII)， 其中 R ¹與R ²係如前面之定義 。 反應 [K]( 去三級丁氧基羰基化 (debocylation))

反應[K]通常在適用之酸存在下的惰性溶劑中進行，較佳地在0°C至60°C之溫度範圍內的大氣壓力下進行。

酸為例如有機酸或無機酸，如硫酸、氯化氫/鹽酸、溴化氫/氫溴酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸，或其混合物， 任意地添加水。優先考慮氯化氫或三氟乙酸。

惰性溶劑為醇類，如甲醇、乙醇或異丙醇；醚類，如二乙醚、二異丙醚、甲基三級丁基醚、四氫呋喃或1,4-二㗁烷、二氯甲烷；極性非質子溶劑，如乙腈或 N,N-二甲基甲醯胺(DMF)或此類溶劑之混合物；較佳為使用1,4-二㗁烷。

式(XIII)化合物

(XIII)， 其中 R ¹與R ²係如前面之定義， 為新的。

可製備式(XIII)化合物 其係藉由[L]在溶劑中將式(XV)化合物

(XV)， 其中 R ¹與R ²係如前面之定義， 與式(XIV)化合物進行反應，

(XIV)。 反應 [L]( 吡唑形成 )

反應[L]通常在室溫至回流之溫度下的溶劑中進行。

適用之溶劑為醇類，如甲醇、乙醇或異丙醇；醚類，如二乙醚、二異丙醚、甲基三級丁醚、四氫呋喃或1,4-二㗁烷、二氯甲烷；極性非質子溶劑，如乙腈或 N,N-二甲基甲醯胺(DMF)或此類溶劑之混合物；優先考慮使用乙醇。

式(XIV)化合物為已知、可商購或可藉由已知之方法從相應之起始材料合成。

式(XV)化合物

(XV)， 其中R ¹與R ²係如前面之定義 為新的。

可製備式(XV)化合物 其係藉由[M]在鈀炭存在下之適用的溶劑中 將式(XVI)化合物與氫反應，

(XVI)， 其中 R ¹與R ²係如前面之定義。 反應 [M](Z 去保護 )

反應[M]通常在室溫至回流(較佳為在1巴)之鈀炭存在下於適用的溶劑中進行。

適用之溶劑為醇類，如甲醇、乙醇或異丙醇；醚類，如二乙醚、二異丙醚、甲基三級丁醚、四氫呋喃或1,4-二㗁烷、二氯甲烷；極性溶劑，如乙腈、 N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、NMP、乙酸或水或此類溶劑之混合物；較佳為乙醇/乙酸。

式(XVI)化合物

(XVI)， 其中 R ¹與R ²係如前面之定義 為新的。

可製備式(XVI)化合物 其係藉由[N]在還原劑與適用之溶劑存在下將式(XVII)化合物

(XVII)， 其中 R ¹與R ²係如前面之定義 與式(XVIII)化合物反應

(XVIII)。 反應 [N]( 還原肼化 )

反應[N]通常在還原劑與適用之溶劑存在下之室溫至大氣壓力下溶劑回流的溫度範圍內進行。

適用的溶劑為醇類，如甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇；醚類，如 二異丙醚、甲基三級丁醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷或1,2-二甲氧基乙烷；極性非質子溶劑，如乙腈或 N,N-二甲基甲醯胺(DMF)或此類溶劑之混合物；優先考慮使用四氫呋喃/甲醇。

適用的還原劑為鹼金屬硼氫化物，如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉；較佳為使用硼氫化鈉。

式(XVIII)化合物為已知及可商購或可藉由已知之方法從相應之起始化合物合成。

式(XVII)化合物為已知及可商購或可藉由已知之方法從相應之起始化合物合成。

或者，式(II)化合物之取得係藉由 [D]在適用之鈀催化劑、鹼及適用之溶劑存在下將式(VIII)化合物

(VIII)， 其中R ¹、R ²及R ³係如前面之定義 與 式(VII)化合物反應

(VII)， 其中R ⁴、R ⁵、R ⁹及X ₁與X ₂係如前面之定義 。 反應 [D]( 鈴木偶合 )

反應[D]通常在適用之鈀催化劑、鹼及惰性溶劑存在下進行，較佳地在室溫至大氣壓力下溶劑回流的溫度範圍內進行。

用於反應步驟[D]之惰性溶劑為例如醇類，如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或三級丁醇；醚類，如二乙醚、二㗁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二乙烯­乙二醇二甲醚；烴類，如苯、二甲苯、甲苯、己烷、環己烷或石油；或其他溶劑，如二甲基­甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、 N,N’-二甲基丙烯脲(DMPU)、 N-甲基­­吡咯啶酮(NMP)、吡啶、乙腈或水。亦可能使用前述溶劑之混合物。較佳為二甲基甲醯胺/水以及甲苯/乙醇之混合物。

用於反應步驟之適用的鹼為慣用之無機鹼。彼等尤其包括鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋇，或鹼金屬碳酸氫鹽，如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，或鹼金屬碳酸鹽或鹼土金屬碳酸鹽，如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣或碳酸銫，或鹼金屬磷酸氫鹽，如磷酸氫二鈉或磷酸氫二鉀。較佳地所使用之鹼為碳酸鈉或碳酸鉀。

用於反應步驟[「鈴木偶合」]之適用的鈀催化劑的實例為例如鈀炭、鈀(II)乙酸鹽、肆(三苯基膦)鈀(0)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)、雙(乙腈)氯化鈀(II)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷複合物[參見例如Hassan J.等人， Chem. Rev.102，1359-1469 (2002)]。

反應步驟通常在+20°C至+150°C (較佳地在+50°C至+100°C)之溫度範圍內進行。

式(VIII)化合物

(VIII)， 其中R ¹、R ²及R ³係如前面之定義，為新的。

式(VIII)化合物之合成如前面所述。

式(VII)化合物

(VII)， 其中R ⁴、R ⁵及R ⁹及X ₁與X ₂係如前面之定義，為新的。

式(VII)化合物之取得係藉由 [E]在還原劑、適用之鹼及適用之溶劑存在下將式(XIX)化合物

(XIX)， 其中R ⁴、R ⁵與R ⁹及X ₁與X ₂係如前面之定義 與 式(III)化合物反應 R ^5a-CHO (III) 其中R ^5a係如前面之定義。 反應 [E]( 還原胺化 )

反應[E]通常在還原劑存在下之惰性溶劑中進行，若合適，鹼及/或脫水劑存在下進行，較佳地在0°C至60°C之溫度範圍內的大氣壓力下進行。

用於還原胺化之適用的還原劑為就此類目的而慣用的鹼金屬硼氫化物，如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉；較佳為使用三乙醯氧基硼氫化鈉。

在彼等反應中，添加酸(如特別是乙酸)及/或脫水劑(如分子篩或原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯)可能有利。

鹼為例如有機鹼(如三烷基胺)，如三乙胺、N-甲基𠰌啉、N-甲基哌啶、4-二甲基胺基吡啶或二異丙基乙胺，或吡啶。鹼(如特別是 N, N-二異丙基乙胺與三乙胺)在彼等反應中可能有利。

用於彼等反應之適用的溶劑為尤其是醇類，如甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇；醚類，如二異丙醚、甲基三級丁醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷或1,2-二甲氧基乙烷；極性非質子溶劑類，如乙腈或 N, N-二甲基甲醯胺(DMF)；或此類溶劑之混合物；優先考慮使用四氫呋喃。

反應通常在0°C至+60°C之溫度範圍內進行。

式(III)醛類為可商購或可藉由已知之方法從已知之起始材料合成。

式(XIX)之起始材料為可商購、已知或可藉由已知之方法取得。

起始化合物與式(I)化合物之製備可藉由下列合成途徑1至5而說明。 途徑1

途徑2

途徑圖3

途徑4

途徑5

本發明之化合物具有有價值的藥理學特性，且可用於預防與治療人類與動物的疾病。

本發明化合物為可溶性鳥苷酸環化酶的有效活化劑。其等導致血管舒張、抑制血小板凝集及降低血壓以及增加冠狀動脈與腎臟血流。彼等作用係經由可溶性鳥苷酸環化酶之直接血紅素非依賴性活化與細胞內cGMP之增加而介導。

此外，本發明化合物具有有利的藥物動力學性質，特別是關於其等之生體可用率及/或在靜脈或口服投予後之作用期間。

相較於先前技術(WO 2012/058132)中揭示之化合物，本發明化合物顯示出優異的藥物動力學(PK)性質(參見實驗部分，表3至表6)。舉例而言，相較於先前技術(WO 2012/058132)之實施例174中揭示之化合物，本發明之實施例2顯示在大鼠與犬中有更低的血漿清除率(CL _血漿)(最多10倍)，因此有更高的暴露量(AUC _標準)。實施例2亦顯示在p.o. (經口)施用後所有測試物種的長半衰期與平均滯留時間(MRT)。由於所有測試物種在p.o.施用後之(實施例2)明顯更低的血漿清除率及產生的極高暴露量(AUC _標準、暴露量、標準化之曲線下面積)伴隨良好的生體可用率，發明人觀察到對比WO 2012/058132中揭示之實施例174，藥物動力學(PK)性質具有明顯優勢。

本發明化合物具有不可預料之適用藥理學活性範圍與良好的藥物動力學行為，特別是在口服投予後之一給定投劑間隔內，此化合物在血液中的充分暴露量高於最小有效濃度。此態勢導致在一給定之投劑間隔內峰谷比(最大濃度與最小濃度的商)提高，其優點為化合物可不用頻繁地投予，並可以明顯較低的劑量達到效果。其等為活化可溶性鳥苷酸環化酶的化合物。

在本發明上下文中，術語「治療」或「處理」包括疾病、病況、失調、受傷或健康問題，或此類狀態之發展、過程或進展及/或此類狀態之症狀的抑制、阻滯、檢查、減輕、減弱、限制、減少、制止、排斥或治癒。術語「療法」在本文中係理解為與術語「治療」同義。

在本發明上下文中，術語「預防」、「防止」及「排除」係作為同義詞使用，意指避免或減少接觸、經歷、患有或具有疾病、病況、失調、受傷或健康問題，或此類狀態之發展或進展及/或此類狀態之症狀的風險。

疾病、病況、失調、受傷或健康問題之治療或預防可為部分的或完全的。

此外，本發明化合物具有進一步之有利性質，特別是關於其等之肺選擇性作用(對比於全身性作用)、其等之肺滯留時間及/或其等在肺內投予後之作用期間。

本發明化合物係特別適用於治療及/或預防心血管與心臟疾病、心腎與腎臟疾病、心肺與肺部疾病、神經退化性疾病、血栓栓塞疾病、纖維性失調及傷口癒合失調。

本發明化合物係特別適用於治療及/或預防心血管與心臟疾病，較佳地低與正常射出分率心衰竭(HFrEF、HFmrEF及HFpEF)、高血壓(HTN)、外周動脈疾病(PAD、PAOD)、心腎與腎臟疾病，較佳地慢性與糖尿病腎病(CKD與DKD)、心肺與肺部疾病，較佳為肺動脈高血壓(PH)及其他疾病，較佳地神經退化性疾病及不同形式之失智症、纖維化疾病、全身性硬化症(SSc)、鐮形血球貧血症(SCD)、傷口癒合失調，如糖尿病足潰瘍(DFU)。

據此，本發明化合物可用於藥物中，用於治療及/或預防心血管、心肺及心腎失調，例如高血壓(高血壓)、心衰竭、冠狀動脈心臟病、穩定型與不穩定型心絞痛、肺動脈高血壓(PAH)與繼發性肺動脈高血壓(PH)、慢性血栓栓塞肺動脈高血壓(CTEPH)、腎臟、腎血管及難治性高血壓、外周與心血管失調、心律不整、心房與心室節律不整及傳導受損，例如第I-III級房室傳導阻滯(grade I-III atrioventricular blocks)、上心室性心律不整(supraventricular tachy­arrhyth­mia)、心房震顫(atrial fibrillation)、心房撲動(atrial flutter)、心室震顫(ventricular fibrillation)、心室撲動(ventricular flutter)、心室心律不整(ventricular tachy­arrhyth­mia)、尖端扭轉型心室性心搏過速(Torsade de pointes tachycardia)、心房與心室額外收縮(atrial and ventricular extra­systoles)、AV交接區額外收縮(AV-junctional extra­systo­les)、心房腔失調症候群(sick sinus syndrome)、暈厥(syn­copes)、房室結迴旋性心搏過速(AV nodes reentry tachycardia)、沃爾夫-巴金森-懷特氏症候群(Wolff-Parkinson-White syndrome)、急性冠狀動脈症候群(ACS)、自身免疫性心臟失調(心包炎)、心內膜炎(endo­car­ditis)、瓣膜炎(valvo­litis)、主動脈炎(aortitis)、心肌病變(car­dio­myopathies)、拳擊手心肌病變(boxer cardiomyopathy)、動脈瘤(an­eurys­ms)、休克如心源性休克、敗血性休克及過敏性休克，進一步用於治療及/或預防血栓栓塞性失調與局部缺血(ischaemias)，如心肌局部缺血(myo­cardial ischaemia)、心肌梗塞、中風、心臟肥大(cardial hypertrophy)、晶管性與缺血性發作、子癎前症(pre­eclampsia)、發炎性心血管失調、冠狀動脈與外周動脈痙攣、水腫形成如肺水腫、腦水腫、腎水腫或心衰竭引起的水腫、外周灌注受損、再灌注損傷、動脈與靜脈血栓形成、微量白蛋白尿(microalbuminuria)、心衰竭、內皮細胞功能障礙、微血管與大血管損傷(血管炎)，以及用於預防例如溶栓療法、球囊血管擴張術(percutaneous transluminal angioplasties，PTA)、經皮冠狀動脈血管成形術(per­cutaneous trans­luminal coronary angioplasties，PTCA)、心臟移植與繞道術之後的再狹窄。

在本發明上下文中，術語「肺動脈高血壓」包括其主要與次要亞型，如下文中根據其等個別病因之Dana Point分類的定義[參見D. Montana and G. Simonneau，在：A.J. Pea­cock等人(Eds.)， Pulmo­nary Circu­lation. Diseases and their treatment，第 3 版，Hodder Arnold Publ.，2011，pp. 197-206；M.M. Hoeper等人， J. Am. Coll. Cardiol.2009， 54 (1)，S85-S96]。彼等特別是包括第1組肺動脈高血壓(PAH)，其中包括特發性與家族性形式(分別為IPAH與FPAH)。此外，PAH亦包括新生兒之持續性肺動脈高血壓及與膠原變性相關之肺動脈高血壓(APAH)、先天性全身性肺分流病變、門靜脈高血壓、HIV感染、攝入特定藥物與藥劑(如食慾抑制劑)，伴隨具有明顯靜脈/毛細血管成分的失調，如肺靜脈閉塞性失調與肺毛細血管瘤病，或伴隨其他失調，如甲狀腺失調、肝糖貯積症、高歇氏病(Gau­cher disease)、遺傳性毛細血管擴張症(here­di­tary teleangiectasia)、血紅素病變、骨髓增生性失調及脾切除術。第2組Dana Point分類包含患有致病性左心疾病之PH患者，如心室、心房或瓣膜失調。第3組包含與肺部失調相關之肺動脈高血壓形式，如患有慢性阻塞性肺病(COPD)、間質性肺病(ILD)、肺部纖維化(IPF)及/或低氧血症(如睡眠呼吸暫停症候群、肺泡換氣不足、慢性高原病、遺傳性畸形)。第4組包括患有慢性血栓性及/或栓塞性失調之PH患者，如在近端與遠端肺動脈血栓栓塞(CTEPH)或非血栓栓塞(由於腫瘤疾病、寄生蟲、異物之結果)情況下的血栓栓塞肺動脈高血壓。第5組摘錄了較不常見之肺動脈高血壓形式，如患有肉瘤病(sarcoidosis)、組織細胞增生症X (histiocytosis X)或淋巴管瘤病(lymph­angio­matosis)的患者。

在本發明上下文中，術語「心衰竭」包括急性與慢性形式之心衰竭，以及更特異性或相關類型之疾病，如急性失償心衰竭、右心衰竭、左心衰竭、全心衰竭，以及舒張性心衰竭與收縮性心衰竭、低射出分率心衰竭(HFrEF)、正常射出分率心衰竭(HFpEF)、射血分數中值型心衰竭(HFmEF)、缺血性心肌病、擴張型心肌病、肥厚型心肌病、特發性心肌病、先天性心臟缺陷與心肌病變、心臟瓣膜缺陷、與心衰竭相關之心臟瓣膜缺陷、二尖瓣狹窄、二尖瓣關閉不全、主動脈瓣狹窄、主動脈瓣關閉不全、三尖瓣狹窄、三尖瓣關閉不全、肺動脈瓣狹窄、肺動脈瓣關閉不全、合併心臟瓣膜缺陷、心肌發炎(心肌炎) 、慢性心肌炎、急性心肌炎、病毒性心肌炎、糖尿病性心衰竭、酒精性心肌病變、心臟貯積失調，以及舒張性心衰竭與收縮性心衰竭、低射出分率心衰竭(HFrEF)、正常射出分率心衰竭(HFpEF)。

此外，本發明化合物亦可用於治療及/或預防動脈硬化、脂質代謝紊亂、低脂蛋白血症、血脂異常、高三酸甘油酯血症、高脂血症、合併性高脂血症、高膽固醇血症、無β脂蛋白血症、豆固醇血症(sitosterolemia)、黃瘤病(xanthomatosis)、丹吉爾病(Tangier disease)、脂肪過多、肥胖症及代謝症候群。

此外，本發明化合物可用於治療及/或預防原發性與繼發性雷諾氏現象(Raynaud’s phenomenon)、微循環失調、跛行(claudication)、聽力失調、耳鳴、外周與自主神經病變、糖尿病性微血管病變、糖尿病性視網膜病變、糖尿病四肢潰瘍、壞疽(gangrene)、CREST症候群、紅斑病(erythematosis)、甲黴菌病(onychomycosis)及風濕性失調。

此外，本發明化合物可用於治療鐮形血球貧血症(SCD)、鐮狀細胞性貧血及其他SCD相關之疾病症候群(影響肺臟、腦部、腎臟或心臟的末端器官損傷)以及血管阻塞事件或疼痛危機、弛緩不能(achalasia)、用於治療瘧疾之溶血性血管病變、地中海型貧血、溶血性尿毒症候群、陣發性夜間血紅素尿症、藥物引起之溶血性貧血或橫紋肌溶解症(rhabdomyolsis)。此外，由於當對具有輸血指示之患者進行輸血(如通過儲血等，游離Hb之濃度高)時，類似的前述病理生理機制是有效的，此類化合物可用於接受輸血的患者。最後，在未來，sGC活化劑與合成之Hb為主之氧載體的組合可減輕迄今為止觀察到的副作用[Weiskopf, Anaesthesia & Analgesia，110:3；659-661，2010]，其係由NO的可用率降低所引起，因此允許進一步的臨床應用。

本發明化合物亦可額外地用於預防缺血性及/或再灌注相關之器官或組織損傷，亦可作為用於人類或動物來源之器官、器官部分、組織或組織部分的灌注與保存溶液的添加劑，特別是用於外科手術或移植醫學領域。

此外，本發明化合物係適用於治療及/或預防腎失調，尤其是腎功能不全與腎衰竭。在本發明上下文中，術語腎功能不全與腎衰竭包含其急性與慢性特徵(慢性腎病；CKD)，以及潛在或相關之腎病，如腎灌注不足、透析低血壓、阻塞性尿路病、腎小球病變、腎小球腎炎、急性腎小球腎炎、腎小球硬化、腎小管間質疾病、腎病(如原發性與先天性腎病)、腎炎、免疫性腎病(如腎移植排斥與免疫複合物引起之腎病)、由毒性物質引起之腎病、造影劑引起之腎病變、糖尿病性與非糖尿病性腎病變、糖尿病性腎病(DKD)、腎盂腎炎、腎囊腫與多囊性腎病、腎硬化、高血壓腎硬化及腎病症候群，其診斷上特徵可為例如肌酐及/或水排泄異常減少、血中尿素、氮、鉀及/或肌酐濃度升高、腎酵素(如麩胺酸合成酶)活性改變、尿滲透壓或尿量改變、微白蛋白尿增加、巨量白蛋白尿增加、腎小球與小動脈損傷、腎小管擴張、高磷血症及/或需透析者。本發明亦包括以本發明化合物用於治療及/或預防腎功能不全之後遺症，如高血壓、肺水腫、心衰竭、尿毒症、貧血、電解質紊亂(如高鈣血症、低鈉血症)及骨骼與碳水化合物代謝紊亂的用途。

此外，本發明化合物係適用於治療及/或預防泌尿系統失調，例如良性前列腺症候群(BPS)、良性前列腺增生(BPH)、良性前列腺增大(BPE)、膀胱出口阻塞(BOO)、下尿路症候群(LUTS)、前列腺炎、神經源性膀胱過度活動症(OAB)、尿失禁，例如混合性、急迫性、壓力性或溢出性尿失禁(MUI、UUI、SUI、OUI)、骨盆疼痛、間質性膀胱炎(IC)以及勃起功能障礙與女性性功能障礙。

本發明化合物亦適用於治療及/或預防氣喘病、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)與急性肺損傷(ALI)、α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)、肺纖維化、肺氣腫(如由香煙煙霧引起之肺氣腫)及囊性纖維化(CF)。

本發明中描述之化合物亦為用於控制以NO/cGMP系統之紊亂為特徵的中樞神經系統失調的活性化合物。其等特別適用於改善認知障礙後的感知、注意力、學習或記憶，如該等特別與病情/疾病/症候群相關的情況，如輕度認知障礙、與年齡相關之學習與記憶障礙、與年齡相關之記憶喪失、血管性失智症、顱腦外傷、中風、中風後發生之失智症(中風後失智症)、創傷後顱腦外傷、一般性注意力障礙、患有學習與記憶問題之兒童的注意力障礙、阿茲海默氏症、路易體失智症、伴有額葉退化之失智症，包括匹克症候群(Pick´s syndrome)、帕金森氏症、進行性核麻痺(progressive nuclear palsy)、皮質基底節變性失智症、肌外側硬化症 (ALS)、杭丁頓氏舞蹈症(Huntington's disease)、髓鞘脫失(demyelination)、多發性硬化症(multiple sclerosis)、丘腦變性、庫賈氏失智症(Creutzfeld-Jacob dementia)、HIV失智症、精神分裂症伴隨失智症或柯索考夫精神病(Korsakoff’s psychosis)。其等亦適用於治療及/或預防中樞神經系統失調，如焦慮、緊張及抑鬱、中樞神經系統相關之性功能失調與睡眠障礙，以及用於控制食物、興奮劑及成癮物質之攝入的病理性障礙。

此外，本發明化合物亦適用於調節大腦血流，從而為控制偏頭痛的有效藥劑。其等亦適用於預防與控制腦梗塞(腦中風(Apoplexia cerebri))如中風、腦缺血及顱腦外傷的後遺症。本發明化合物同樣可用於控制疼痛狀態。

此外，本發明化合物具有抗炎作用，從而可用作治療及/或預防敗血症(SIRS)、多重器官衰竭(MODS、MOF)、腎臟發炎性失調、慢性腸炎(IBD、克隆氏症(Crohn´s Disease)、UC)、胰腺炎、腹膜炎、類風濕性失調、發炎性皮膚病及發炎性眼疾的抗發炎藥劑。

此外，本發明化合物係適用於治療及/或預防內臟器官之纖維性失調，例如肺臟、心臟、腎臟、骨髓且尤其是肝臟，以及皮膚纖維化與眼部纖維性失調。在本發明上下文中，術語「纖維性失調」尤其包括由糖尿病、骨髓纖維化與類似之纖維性失調、硬皮病、全身性硬化症、侷限性硬皮病(morphea)、瘢瘤(keloids)、肥厚性瘢痕、痣、糖尿病性視網膜病變、增生性玻璃體視網膜病變及結締組織疾病(如肉瘤病)造成的諸如肝纖維化、肝硬化、非酒精性脂肪肝(NASH)、肺纖維化、心內膜心肌纖維化、腎病、腎小球腎炎、間質性腎纖維化、纖維性損傷等病症。本發明化合物同樣可用於促進傷口癒合，包括手指潰瘍與糖尿病足潰瘍之癒合，用於控制術後疤痕，如由青光眼手術及老化與角質化皮膚美容引起之疤痕。

由於其等之活性特徵，本發明化合物特別適用於治療及/或預防心血管與心肺失調，如原發性與繼發性形式之肺動脈高壓、心衰竭、心絞痛及高血壓，以及用於治療及/或預防血栓栓塞性失調、局部缺血、血管失調、微循環受損、腎功能不全、纖維性失調及動脈硬化。

本發明進一步提供本發明化合物之用途，用於治療及/或預防失調，特別是前述之失調。

本發明進一步提供本發明化合物之用途，用於製備用於治療及/或預防失調(特別是前述之失調)的藥劑。

本發明進一步提供包含本發明化合物之至少一者的藥劑，用於治療及/或預防失調，特別是前述之失調。

本發明進一步提供本發明化合物在一方法中之用途， 用於治療及/或預防失調，特別是前述之失調。

本發明進一步提供用於治療及/或預防失調(特別是前述之失調)之方法，其使用一有效量之本發明化合物之至少一者。

因此，其等適合作為用於治療及/或預防人類與動物之疾病的藥劑。

本發明進一步提供本發明化合物之用途，用於治療及/或預防失調，特別是心血管失調，較佳地血栓性或血栓栓塞性失調及/或血栓性或血栓栓塞併發症，如急性冠狀動脈症候群或心肌梗塞或缺血性中風或外周動脈閉塞性疾病，及/或糖尿病及/或泌尿生殖系統失調，特別是與此相關者。

針對本發明之目的，「血栓性或血栓栓塞性失調」包括較佳地發生在動脈脈管系統中且可以本發明化合物治療的失調，特別是導致外周動脈閉塞性失調及在心臟冠狀動脈中的失調，如急性冠狀動脈症候群(ACS)、心肌梗塞伴隨ST段上升(STEMI)與無ST段上升(非STEMI)、穩定型心絞痛、不穩定型心絞痛、冠狀動脈介入治療(如血管成形術、支架植入或冠狀動脈繞道)後之再閉塞與再狹窄，以及腦血管動脈中之血栓性或血栓栓塞性失調，如短暫性腦缺血發作(TIA)、缺血性中風，包括心源栓塞性中風，如心房顫動引起之中風、非心源性中風，如腔隙性中風、大動脈或小動脈疾病引起之中風或成因不明之中風、隱原性中風、栓塞性中風、來源不明之栓塞性中風或導致中風或TIA之血栓性及/或血栓栓塞來源的事件。

此外，本發明化合物特別適用於治療及/或預防促發炎成分扮演重要角色的失調，包括血管炎，如川崎病、高安氏血管炎(Takayasu arteritis)及閉塞性血栓性腦炎(伯格氏病))以及心肌炎等發炎性失調。

此外，本發明化合物係適用於治療及/或預防泌尿生殖道失調，如膀胱過度活動症、間質性膀胱炎及膀胱疼痛症候群。

再者，本發明化合物係適用於治療及/或預防糖尿病，包括其末端器官特徵，如糖尿病性視網膜病變與糖尿病性腎病變。

此外，本發明化合物特別適用於治療及/或預防神經失調，如神經性疼痛、神經退化性失調及失智症，如血管性失智症或阿茲海默氏症及帕金森氏症。

再者，本發明化合物特別適用於治療及/或預防肺部失調，如慢性咳嗽、氣喘及COPD。

本發明進一步提供本發明化合物之用途，用於治療及/或預防失調，尤其是前述之失調。

本發明進一步提供本發明化合物之用途，用於產生用於治療及/或預防失調(尤其是前述之失調)的藥劑。

本發明進一步提供用於治療及/或預防失調(尤其是前述之失調)的方法，其使用治療上有效量之本發明化合物。

本發明進一步提供本發明之化合物，用於在治療及/或預防失調(尤其是前述之失調)的方法中使用，其使用治療上有效量之本發明化合物。

特別地，本發明提供本發明之化合物，用於在治療及/或預防血栓性或血栓栓塞性(特別是動脈血管栓塞性)失調的方法中使用，其使用治療上有效量之本發明化合物。

本發明進一步提供一種藥劑，其包含本發明化合物與一或多個額外的活性化合物。

此外，本發明化合物亦可用於預防離體凝血，如用於保護欲移植之器官免於凝塊形成引起的器官損傷及用於保護器官接受者免於移植器官引起的血栓栓塞、用於保存血液與血漿產品、用於清潔/預處理導管與其他醫療輔助設備與儀器、用於塗佈體內或離體使用之醫療輔助設備與儀器的合成表面或用於生物樣本，其可包含第XIa因子或血漿血管舒緩素(kallikrein)。

本發明進一步提供用於預防體外血液凝固之方法，特別是在可能包含第因子XIa或血漿血管舒緩素或兩種酵素之庫存血液或生物樣本中，本方法之特徵為添加抗凝血有效量之本發明化合物。

本發明化合物可全身地及/或局部地發揮作用。就此目的，其等可以適用之方式投予，例如藉由口服、腸胃外、肺臟、鼻、舌下、舌、頰、直腸、皮膚、透皮、結膜、耳途徑或以植入物或支架方式。

針對彼等投予途徑，本發明化合物可以適用之投予形式投予。

針對口服投予，可將本發明化合物配製成本領域中已知之劑型而快速地及/或以改良的方式遞輸本發明化合物，例如片劑(未包衣或包衣片劑，如具有延遲溶解或不溶的腸釋包衣或控釋包衣)、口腔崩解片劑、膜衣/薄片、膜衣/凍乾劑、膠囊(如硬或軟明膠膠囊)、糖衣片劑、顆粒劑、丸劑、粉劑、乳劑、懸浮液、氣溶膠或溶液。可將本發明化合物以晶狀及/或非晶化及/或溶解形式納入所述劑型中。

腸胃外投予可以避免吸收步驟(如靜脈、動脈、心內、脊柱內或腰腔內)或以包括吸收(如肌肉、皮下、皮內、經皮或腹腔)而實現。適用於腸胃外投予之投予形式尤其是以溶液、懸浮液、乳劑、凍乾劑或無菌粉劑形式的注射與輸注製劑。

適用於眼外(局部)投予者為根據先前技術而操作的投予形式，其快速地及/或以改良或受控之方式釋放活性化合物，且其含有以晶狀及/或非晶化及/或溶解形式的活性化合物，例如滴眼劑、噴霧劑及洗劑(如溶液、懸浮液、囊狀 /膠體系統、乳劑、氣溶膠)、滴眼劑粉劑、噴霧劑及洗劑(如研磨的活性化合物、混合物、凍乾物、沉澱的活性化合物)、半固體眼部製劑(如水凝膠、原位水凝膠、乳膏及軟膏)、眼部插入劑(固體與半固體製劑，如生物黏合劑、膜衣/薄片、片劑、隱形眼鏡)。

眼內投予包括例如玻璃體內、視網膜下、鞏膜下、脈絡膜內、結膜下、球後及腱下投予。適用於眼內投予者為根據先前技術而操作的投予形式，其快速地及/或以改良或受控之方式釋放活性化合物， 且其含有以晶狀及/或非晶化及/或溶解形式的活性化合物，例如注射用製劑與注射用製劑濃縮物(如溶液、懸浮液、囊狀/膠體系統、乳劑)、注射用製劑粉劑(如研磨的活性化合物、混合物、凍乾物、沉澱的活性化合物)、注射用製劑凝膠(半固體製劑，例如水凝膠、原位水凝膠)及植入物(固體製劑，例如生物可降解與生物不可降解植入物、可植入泵)。

較佳為口服投予。

適用於其他投予途徑之實例為用於吸入之藥學形式[尤其是粉劑吸入器、霧化器]、滴鼻劑、鼻用溶液、鼻噴霧劑；用於舌、舌下或頰投予之片劑/膜衣/薄片/膠囊；栓劑；滴眼劑、眼藥膏、洗眼液、眼用插入物、滴耳劑、耳噴霧劑、耳粉劑、洗耳液、耳塞；陰道膠囊、水性懸浮液(洗劑、混合劑)、親脂性懸浮液、乳劑、軟膏劑、霜劑、透皮治療系統(如貼劑)、牛奶劑、糊劑、泡沫劑、撒粉劑、植入物或支架。

本發明化合物可納入所述之投予形式中。此可藉由與藥學上適用之賦形劑混合而以本身已知之方式實現。藥學上適用之賦形劑特別包括： •          填料與載劑(如纖維素、微晶纖維素(如Avicel ^®)、乳糖、甘露糖醇、澱粉、磷酸鈣(如Di-Cafos ^®))， •          油膏基質(如凡士林、石蠟、三酸甘油酯、蠟類、羊毛蠟、羊毛蠟醇、羊毛脂、親水性油膏、聚乙二醇)， •          栓劑基質(如聚乙二醇、可可脂、硬脂)， •          溶劑(如水、乙醇、異丙醇、甘油、丙二醇、中鏈三酸甘油酯脂肪油、液態聚乙二醇、石蠟)， •          界面活性劑、乳化劑、勻散劑或濕化劑(如十二烷基硫酸鈉)、卵磷脂、磷脂類、脂肪醇(如Lanette ^®)、山梨糖醇酐脂肪酸酯類(如Span ^®)、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯類(如Tween ^®)、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯類(如Cremophor ^®)、聚氧乙烯脂肪酸酯類、聚氧乙烯脂肪醇醚類、甘油脂肪酸酯類、泊洛沙姆(poloxamer)(如Pluronic ^®))， •          緩衝液、酸類及鹼類(如磷酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸、乙酸、鹽酸、氫氧化鈉溶液、碳酸銨、三羥基胺基甲烷、三乙醇胺)， •          等滲劑(如葡萄糖、氯化鈉)， •          吸附劑(如細粒矽石)， •          提高黏度劑、凝膠形成劑、增稠劑及/或結合劑(如聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、澱粉、卡波姆(carbomer)、聚丙烯酸(如Carbopol ^®)、藻酸鹽、明膠)， •          崩解劑(如改質澱粉、羧甲基纖維素鈉、澱粉乙醇酸鈉(如Explotab ^®)、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲纖維素鈉(如AcDiSol ^®))， •          流動調節劑、潤滑劑、助滑劑及釋模劑(如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、細粒矽石(如Aerosil ^®))， •          包衣劑(如糖、蟲膠)及可快速溶解或以修飾方式溶解之膜衣或擴散膜之膜形成劑(如聚乙烯吡咯烷酮(如Kollidon ^®)、聚乙烯醇、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、乙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素酞酸酯、纖維素乙酸酯、纖維素乙酸酯酞酸酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯，如Eudragit ^®)， •          膠囊材料(如明膠、羥基丙基甲基纖維素)， •          合成性聚合物(如聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(如Eudragit ^®)、聚乙烯吡咯烷酮(如Kollidon ^®)、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚環氧乙烷、聚乙二醇及其共聚物與嵌段共聚物)， •          增塑劑(如聚乙二醇、丙二醇、甘油、三乙酸甘油酯、三乙醯基檸檬酸酯、酞酸二丁酯)， •          滲透加強劑， •          安定劑(如抗氧化劑，如抗壞血酸、棕櫚酸抗壞血基酯、抗壞血酸鈉、丁基羥基苯甲醚、丁基羥基甲苯、沒食子酸丙基酯)， •          防腐劑(如對羥基苯甲酸酯、山梨酸、硫柳汞(thiomersal)、氯化烷基二甲基苄基銨(benzalkonium chloride)、醋酸氯己定(chlorhexidine acetate)、苯甲酸鈉)， •          著色劑(如無機色素，如氧化鐵、二氧化鈦)， •          風味劑、甜味劑、調味劑及/或氣味遮蔽劑。

本發明進一步係有關藥學組合物，其包含至少一本發明化合物，常規上與一或多個藥學上適用之賦形劑一起，以及其等根據本發明之用途。

本發明之一具體實施例為包含至少一本發明式(I)化合物之藥學組合物，較佳地與至少一惰性、無毒、藥學上適用之助劑一起，以及彼等藥學組合物用於如前所述之目的。

根據另一態樣，本發明涵蓋藥學組合，特別是藥劑，其包含至少一本發明通式(I)化合物與至少一或多個進一步之活性成分，特別是用於治療及/或預防心血管失調，較佳地血栓性或血栓栓塞性失調及糖尿病，以及泌尿生殖系統與眼部失調。

本發明中術語「組合」之使用如本領域技術人員已知，所述組合可為固定組合、非固定組合或成套部件。

本發明中「固定組合」之使用如本領域技術人員已知，且定義為其中例如第一活性成分(如一或多個本發明通式(I)化合物)與進一步之活性成分以一個單位劑量或一個單一實體一起存在的組合。「固定組合」之一實例為藥學組合物，其中第一活性成分與進一步之活性成分以混合物形式存在以(如在製劑中)同時投予。「固定組合」之另一實例為藥學組合，其中第一活性成分與進一步之活性成分存在於一個單元中而不為混合物。

本發明中非固定組合或「成套部件」之使用如本領域技術人員已知，且定義為其中第一活性成分與進一步之活性成分以超過一個單位存在的組合。非固定組合或「成套部件」之一實例為其中第一活性成分與進一步之活性成分分別存在的組合。非固定組合或成套部件之組分可分開、依序、同時、同步或按時間交錯投予。

本發明化合物可單獨使用，或者若有需要，與其他活性成分組合使用。包含本發明化合物之至少一者與一或多個進一步之活性成分的藥物，尤其是用於治療及/或預防前述失調的藥物。適用之活性成分組合的較佳實例包括： •          有機硝酸酯與NO供體，例如硝普鈉、硝化甘油、異山梨糖醇單硝酸酯、異山梨糖醇二硝酸酯、嗎多明(molsidomine)或SIN-1及吸入性NO； •          抑制環單磷酸鳥苷(cGMP)分解之化合物，例如磷酸二酯酶(PDE) 1、2、5及/或9之抑制劑，尤其是PDE 5抑制劑，如西地那非(sildenafil)、伐地那非(vardenafil)、他達那非(tadalafil)、烏地那非(udenafil)、迪薩他非(desantafil)、阿伐那非(avanafil)、米羅那非(mirodenafil)、羅地那非(lodenafil)或PF-00489791； •          抑制環腺苷單磷酸(cAMP)分解之化合物，例如磷酸二酯酶(PDE) 3與4之抑制劑，尤其是西洛他唑(cilostatzole)、米利酮(milrinone)、羅氟司特(roflumilast)、阿普司特(apremilast)或克立硼羅(crisaborole)； •          降血壓活性成分，舉例且較佳為來自下列之群組：鈣拮抗劑、血管收縮素AII 拮抗劑、ACE抑制劑、NEP抑制劑、血管肽酶抑制劑、內皮素拮抗劑、腎素抑制劑、α-受體阻斷劑、β-受體阻斷劑、礦皮質素受體拮抗劑、σ-激酶抑制劑及利尿劑； •          抗心律不整藥劑，舉例且較佳為來自下列之群組：鈉離子通道阻斷劑、β-受體阻斷劑、鉀通道阻斷劑、鈣拮抗劑、If通道阻斷劑、洋地黃、副交感神經阻斷劑(瓦格力提(vagoliytics))、擬交感神經藥劑及其他抗心律不整藥劑，如腺苷、腺苷受體促效劑以及維納卡蘭(vernakalant)； •          正性肌力劑，例如心肌糖苷(多戈星(Dogoxin))、β-腎上腺素及多巴胺激導性促效劑，例如異丙基腎上腺素、腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺或多巴酚丁胺； •          升壓素受體拮抗劑，舉例且較佳為來自下列之群組：考尼伐坦(conivaptan)、托伐普坦(tolvaptan)、利希普坦(lixivaptan)、莫紮伐普坦(mozavaptan)、薩特普坦(satavaptan)、培伐普坦(pecavaptan)、SR-121463、RWJ 676070或BAY 86-8050，以及WO 2010/105770、WO 2011/104322及WO 2016/071212中描述之化合物； •          改變脂質代謝之活性成分，例如且優先為來自下列之群組：甲狀腺受體促效劑、膽固醇合成抑制劑(例如且較佳地，HMG-CoA還原酶抑制劑或角鯊烯合成抑制劑)、ACAT抑制劑、CETP抑制劑、MTP抑制劑、PPAR-α、PPAR-γ及/或PPAR-δ促效劑、膽固醇吸收抑制劑、脂肪酶抑制劑、聚合膽酸吸收劑、膽酸再吸收抑制劑及脂蛋白(a)拮抗劑； •          支氣管擴張劑，例如且優先為來自下列之群組：β-腎上腺素能受體促效劑，例如且更佳地，沙丁胺醇(albuterol)、異丙腎上腺素(isoproterenol)、異丙腎上腺素(metaproterenol)、特布他林(terbutalin)、福莫特羅(formoterol)或沙美特羅(salmeterol)、或者來自抗膽鹼能藥，例如且更佳地，異丙托溴銨(ipratropiumbromid)； •          抗發炎劑，例如且優先為來自下列之群組：糖皮質激素，例如且更佳地，強的松(prednison)、強的松龍(prednisolon)、甲基強的松龍、曲安西龍(triamcinolon)、地塞米松(dexamethason)、貝克沙松(beclomethason)、貝他米松(betamethason)、福尼索德(flunisolid)、布地索德(budesonid)或福替卡松(fluticason)，以及非類固醇消炎劑(NSAID)，例如且更佳地，乙醯基水楊酸(阿司匹靈)、布洛芬(ibuprofen)及萘普生(naproxen)、5-胺基水楊酸衍生物、白三烯拮抗劑、TNF-α抑制劑及趨化因子受體拮抗劑，例如CCR1、2及/或5抑制劑； •          調控免疫系統之藥劑，例如免疫球蛋白； •          抑制訊號轉導級聯之藥劑，例如且優先為來自下列之群組：激酶抑制劑，例如且更佳地來自下列之群組：酪胺酸激酶及/或絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑； •          抑制細胞外基質之降解及修飾之藥劑，例如且優先為來自下列之群組：基質-金屬蛋白酶(MMP)抑制劑，例如且更佳地，糜蛋白酶、溶基離胺酸、膠原酶、明膠酶及聚集蛋白聚醣酶(優先為來自下列之群組：MMP-1、MMP-3、MMP-8、MMP-9、MMP-10、MMP-11及MMP-13)以及金屬彈性蛋白酶(MMP-12)和中性粒細胞-彈性蛋白酶(HNE)的抑制劑，例如西維來司(sivelestat)或DX-890； •          阻斷血清素與其受體之結合之藥劑，例如且優先為5-HT2b受體之拮抗劑； •          有機硝酸酯與NO供體，例如且優先為硝普鈉、硝化甘油、異山梨糖醇單硝酸酯、異山梨糖醇二硝酸酯、嗎多明(molsidomine)或SIN-1及吸入性NO； •          可溶性鳥苷酸環化酶之NO非依賴性但血紅素依賴性刺激劑，例如且優先為WO 00/06568、WO 00/06569、WO 02/42301、WO 03/095451、WO 2011/147809、WO 2012/004258、WO 2012/028647及WO 2012/059549中描述之化合物； •          可溶性鳥苷酸環化酶之NO非依賴性但血紅素依賴性活化劑，例如且優先為WO 01/19355、WO 01/19776、WO 01/19778、WO 01/19780、WO 02/070462及WO 02/070510 (beschriebenen Verbindungen)中描述之化合物； •          刺激cGMP合成之藥劑，例如sGC調節劑，例如且優先為瑞西呱(riociguat)、吸納西呱(cinaciguat)、維瑞西呱(vericiguat)或侖卡西呱； •          前列腺環素類似物，例如且優先為伊洛前列素(iloprost)、貝前列素(beraprost)、曲前列腺環素(treprostinil)或依前列醇(epoprostenol)； •          抑制可溶性環氧水解酶(sEH)之藥劑，例如且優先為N,N'-二­環己基脲、12-(3-金剛烷-1-基-脲基)-十二酸或1-金剛烷-1-基-3-{5-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]戊基}-脲； •          與葡萄糖代謝交互作用之藥劑，例如且優先為胰島素、二胍、噻唑啶二酮、磺醯脲、阿卡波糖(acarbose)、DPP4抑制劑、GLP-1類似物或SGLT-2抑制劑，例如恩格列淨(empagliflozin)、達格列淨(dapagliflozin)、卡格列淨(canagliflozin)、索格列淨(sotagliflozin)； •          利尿鈉肽，例如且優先為心房利尿鈉肽(ANP)、利尿鈉肽B型(BNP，Nesiritid)、利尿鈉肽C型(CNP)或尿舒張肽(urodilatin)； •          心肌肌凝蛋白活化劑，例如且優先為奧米卡比(omecamtiv mecarbil)(CK-1827452)； •          鈣敏化劑，例如且優先為左西孟旦(levosimendan)； •          影響心臟能量代謝之藥劑，例如且優先為乙莫克舍(etomoxir)、二氯乙酸酯、雷諾嗪(ranolazine)或曲美他嗪(trimetazidine)、完全或部分腺苷A1受體促效劑，例如GS-9667 (先前稱作CVT-3619)、卡帕諾松(capadenoson)、尼拉諾松(neladenoson)及尼拉諾松雙鋁酸鹽； •          影響心跳速率之藥劑，例如且優先為伊伐布雷定(ivabradin)； •          環氧化酶抑制劑，例如溴芬酸(bromfenac)與奈帕芬胺(nepafenac)； •          血管舒緩素激肽系統(kallikrein-kinin system)之抑制劑，例如賽富替本(safotibant)與伊卡藍地(ecallantide)； •          鞘胺醇1-磷酸鹽訊號通路之抑制劑，例如松西如目(sonepcizumab)； •          補體-C5a受體之抑制劑，例如依庫珠單抗(eculizumab)； •          纖維蛋白溶酶原活化劑(溶栓劑/纖維蛋白溶解劑)及促進血栓溶解/纖維蛋白溶解之化合物，例如纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑之抑制劑(PAI抑制劑)或凝血酶活化之纖維蛋白溶解抑制劑之抑制劑(TAFI抑制劑)，例如纖維蛋白溶酶原活化劑(t-PA，如Actilyse®)、鏈激酶、瑞替普酶(reteplase)及尿激酶或導致纖溶酶的形成增加之纖維蛋白溶酶原調節物質； •          抗凝物質(抗凝血劑)，例如肝素(UFH)、低分子量肝素(LMW)，例如丁薩肝素(tinzaparin)、賽多肝素(certoparin)、巴鈉肝素(parnaparin)、鈉德肝素(nadroparin)、阿地肝素(ardeparin)、伊諾肝素(enoxaparin)、瑞維肝素(reviparin)、達地肝素(dalteparin)、丹鈉肝素(danaparoid)、賽目肝素(semuloparin)(AVE 5026)、阿多米肝素(adomiparin)(M118)及EP-42675/ORG42675； •          直接凝血酶抑制劑(DTI)，例如普栓達(Pradaxa)(dabigatran)、阿特加曲(atecegatran)(AZD-0837)、DP-4088、SSR-182289A、阿加曲班(argatroban)、比伐盧定(bivalirudin)及阿諾及特(anogitran)(BIBT-986及前藥BIBT-1011)及水蛭素(hirudin)； •          直接第Xa因子抑制劑，例如利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)、伊多沙班(edoxaban)(DU-176b)、貝曲沙班(betrixaban)(PRT-54021)、R-1663、達雷沙班(darexaban)(YM-150)、奧米沙班(otamixaban)(FXV-673/RPR-130673)、利達沙班(letaxaban)(TAK-442)、雷紮沙班(razaxaban)(DPC-906)、DX-9065a、LY-517717、丹諾特(tanogitran)(BIBT-986，前藥：BIBT-1011)、艾屈肝素(idraparinux)及磺達肝素(fondaparinux)； •          第XI與XIa凝血因子之抑制劑，例如FXI ASO-LICA、費默森(fesomersen)、BAY 121-3790、MAA868、BMS986177、EP-7041及AB-022； •          抑制血小板聚集之物質(血小板凝集抑制劑、凝血細胞凝集抑制劑)，例如乙醯水楊酸(如阿司匹靈)、P2Y12 拮抗劑，例如噻氯匹定(ticlopidine) (Ticlid)、氯吡格雷(clopidogrel)(Plavix)、普拉格雷(prasugrel)、替卡格雷(ticagrelor)、坎格雷洛(cangrelor)與愛利格雷(elinogrel)，以及PAR-1拮抗劑，例如佛瑞普(vorapaxar)、PAR-4拮抗劑； •          血小板黏附抑制劑，例如GPVI及/或GPIb拮抗劑，例如瑞瓦西(Revacept)或卡列西馬(caplacizumab)； •          纖維蛋白原受體拮抗劑(糖蛋白-IIb/IIIa拮抗劑)，例如阿昔單抗(abciximab)、依替巴肽(eptifibatide)、替羅非班(tirofiban)、拉米非班(lamifiban)、利發非班(lefradafiban)及發達非班(fradafiban)； •          重組型人類活化蛋白C，例如Xigris或重組型血栓調節蛋白。

抗血栓劑係較佳地理解為意指源自於下列群組之化合物：血小板凝集抑制劑、抗凝血劑或原血纖維蛋白分解物質。

在本發明之一較佳具體實施例中，本發明化合物係與下列血小板凝集抑制劑組合投予：舉例且較佳為阿司匹靈、氯吡格雷、普拉格雷、替卡格雷、噻氯匹定或雙嘧達莫(dipyridamole)。

在本發明之一較佳具體實施例中，本發明化合物係與下列凝血酶抑制劑組合投予：舉例且較佳為希美加群(ximelagatran)、達比加群、美拉加群(melagatran)、比伐盧定或克賽(clexane)。

在本發明之一較佳具體實施例中，本發明化合物係與下列GPIIb/IIIa拮抗劑組合投予：舉例且較佳為替羅非班或阿昔單抗。

在本發明之一較佳具體實施例中，本發明化合物係與下列第Xa因子抑制劑組合投予：舉例且較佳為利伐沙班(BAY 59-7939)、DU-176b、阿哌沙班、貝曲沙班、奧米沙班、非地沙班(fidexaban)、雷紮沙班、利達沙班、伊利巴沙班(eribaxaban)、磺達肝素、艾屈肝素、PMD-3112、達雷沙班(YM-150)、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512或SSR-128428。

在本發明之一較佳具體實施例中，本發明化合物係與下列第XI因子或第XIa因子抑制劑組合投予：舉例且較佳為FXI ASO-LICA、費默森(fesomersen)、BAY 121-3790、MAA868、BMS986177、EP-7041或AB-022。

在本發明之一較佳具體實施例中，本發明化合物係與肝素或低分子量(LMW)肝素衍生物組合投予。

在本發明之一較佳具體實施例中，本發明化合物係與下列維生素K拮抗劑組合投予：以實例方式且較佳為香豆素(coumarin)。

降血壓劑係較佳地理解為意指源自於下列群組之化合物：鈣拮抗劑、血管收縮素AII拮抗劑、ACE抑制劑、內皮素拮抗劑、腎素抑制劑、α-受體阻斷劑、β-受體阻斷劑、礦皮質素受體拮抗劑、σ-激酶抑制劑及利尿劑。

在本發明之一較佳具體實施例中，本發明化合物係與下列鈣拮抗劑組合投予：舉例且較佳為硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)、維拉帕米(verapamil)或地爾硫䓬(diltiazem)。

在本發明之一較佳具體實施例中，本發明化合物係與下列α-1-受體阻斷劑組合投予：舉例且較佳為普拉辛(prazosin)。

在本發明之一較佳具體實施例中，本發明化合物係與下列β-受體阻斷劑組合投予：舉例且較佳為普萘洛爾(propranolol)、阿替洛爾(atenolol)、噻嗎洛爾(timolol)、吲哚洛爾(pindolol)、阿普洛爾(alprenolol)、氧烯洛爾(oxprenolol)、噴布洛爾(penbutolol)、布拉洛爾(bupranolol)、美替洛爾(metipranolol)、納多洛爾(nadolol)、甲吲洛爾(mepindolol)、卡拉洛爾(carazalol)、索他洛爾(sotalol)、美托洛爾(metoprolol)、倍他洛爾(betaxolol)、塞利洛爾(celiprolol)、比索洛爾(bisoprolol)、卡替洛爾(carteolol)、艾司洛爾(esmolol)、拉貝洛爾(labetalol)、卡維地洛(carvedilol)、阿達洛爾(adaprolol)、蘭地洛爾(landiolol)、奈比洛爾(nebivolol)、依泮洛爾(epanolol)或布新洛爾(bucindolol)。

在本發明之一較佳具體實施例中，本發明化合物係與下列血管收縮素AII拮抗劑組合投予：舉例且較佳為洛沙坦(losartan)、坎地沙坦(candesartan)、纈沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)或恩布沙坦(embursatan)；或與下列雙血管收縮素AII拮抗劑/腦啡肽酶(neprilysin)抑制劑組合投予：舉例且較佳為 LCZ696 (纈沙坦/沙庫比曲(sacubitril))。

在本發明之一較佳具體實施例中，本發明化合物係與下列ACE抑制劑組合投予：舉例且較佳為依那普利(enalapril)、卡托普利(captopril)、賴諾普利(lisinopril)、雷米普利(ramipril)、地拉普利(delapril)、福辛普利(fosinopril)、奎諾普利(quinopril)、培哚普利(perindopril)或泉多普利(trandopril)。

在本發明之一較佳具體實施例中，本發明化合物係與下列內皮素拮抗劑組合投予：舉例且較佳為波生坦(bosentan)、達盧生坦(darusentan)、安倍生坦(ambrisentan)或西他生坦(sitaxsentan)。

在本發明之一較佳具體實施例中，本發明化合物係與下列腎素抑制劑組合投予：舉例且較佳為阿利吉侖(aliskiren)、SPP-600或SPP-800。

在本發明之一較佳具體實施例中，本發明化合物係與下列礦皮質素受體拮抗劑組合投予：舉例且較佳為螺內酯(spironolactone)、AZD9977、芬內利酮(finerenone)或依普利酮(eplerenone)。

在本發明之一較佳具體實施例中，本發明化合物係與下列環利尿劑組合投予：例如呋塞米(furosemide)、托拉塞米(torasemide)、布美他尼(bumetanide)及吡咯他尼(piretanide)；與下列保鉀利尿劑組合投予：例如阿米洛利(amiloride)與三胺蝶素(triamterene)；與下列醛固酮拮抗劑組合投予：例如螺內酯(spironolactone)、坎利酸鉀(potassium canrenoate)及依普利酮(eplerenone)；以及與下列噻𠯤利尿劑組合投予：例如氫氯噻𠯤(hydrochlorothiazide)、氯噻酮(chlorthalidone)、希伯胺(xipamide)及吲達帕胺(indapamide)。

脂質代謝修飾劑係較佳地理解為意指源自於下列群組之化合物：CETP抑制劑、甲狀腺受體促效劑、膽固醇合成抑制劑(如HMG-CoA還原酶抑制劑或鯊烯合成抑制劑)、ACAT抑制劑、MTP抑制劑、PPAR-α促效劑、PPAR-γ促效劑及/或PPAR-δ促效劑、膽固醇吸收抑制劑、聚合性膽汁酸吸附劑、膽汁酸再吸收抑制劑、脂肪酶抑制劑及脂蛋白(a)拮抗劑。

在本發明之一較佳具體實施例中，本發明化合物係與下列CETP抑制劑組合投予：舉例且較佳為達塞曲匹(dalcetrapib)、安塞曲匹(anacetrapib)、托徹普(torcetrapib)(CP-529 414)、JJT-705或CETP疫苗(Avant)。

在本發明之一較佳具體實施例中，本發明化合物係與下列甲狀腺受體促效劑組合投予：舉例且較佳為D-甲狀腺素、3,5,3'-三碘甲狀腺素(T3)、CGS 23425或阿昔替羅(axitirome)(CGS 26214)。

在本發明之一較佳具體實施例中，本發明化合物係與來自他汀(statin)類別之下列HMG-CoA還原酶抑制劑組合投予：舉例且較佳為洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、羅伐他汀(rosuvastatin)或匹伐他汀(pitavastatin)。

在本發明之一較佳具體實施例中，本發明化合物係與下列鯊烯合成抑制劑組合投予：舉例且較佳為BMS-188494或TAK-475。

在本發明之一較佳具體實施例中，本發明化合物係與下列ACAT抑制劑組合投予：舉例且較佳為阿伐麥布(avasimibe)、美林那胺(melinamide)、帕替麥布(pactimibe)、依魯麥布(eflucimibe)或SMP-797。

在本發明之一較佳具體實施例中，本發明化合物係與下列MTP抑制劑組合投予：舉例且較佳為英普他派(implitapide)、BMS-201038、R-103757或JTT-130。

在本發明之一較佳具體實施例中，本發明化合物係與下列PPAR-γ促效劑組合投予：舉例且較佳為吡格列酮(pioglitazone)或羅格列酮(rosiglitazone)。

在本發明之一較佳具體實施例中，本發明化合物係與下列PPAR-δ促效劑組合投予：舉例且較佳為GW 501516或BAY 68-5042。

在本發明之一較佳具體實施例中，本發明化合物係與下列膽固醇吸收抑制劑組合投予：舉例且較佳為依澤替米貝(ezetimibe)、替奎安(tiqueside)或帕馬苷(pamaqueside)。

在本發明之一較佳具體實施例中，本發明化合物係與下列脂肪酶抑制劑組合投予：較佳之實例為奥利司他(orlistat)。

在本發明之一較佳具體實施例中，本發明化合物係與下列聚合性膽汁酸吸附劑組合投予：舉例且較佳為消膽胺(cholestyramine)、考來替泊(colestipol)、考來索文(colesolvam)、考來膠(CholestaGel)或考來替蘭(colestimide)。

在本發明之一較佳具體實施例中，本發明化合物係與下列膽汁酸再吸收抑制劑組合投予：舉例且較佳為ASBT (= IBAT)抑制劑，例如AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或SC-635。

在本發明之一較佳具體實施例中，本發明化合物係與下列脂蛋白(a)拮抗劑組合投予：舉例且較佳為吉卡賓鈣(gemcabene calcium)(CI-1027)或菸鹼酸。

在本發明之一較佳具體實施例中，本發明化合物係與下列脂蛋白(a)拮抗劑組合投予：舉例且較佳為吉卡賓鈣(gemcabene calcium)(CI-1027)或菸鹼酸。

在本發明之一較佳具體實施例中，本發明化合物係與下列sGC調節劑組合投予：舉例且較佳為瑞西呱、吸納西呱或維瑞西呱。

在本發明之一較佳具體實施例中，本發明化合物係與下列影響葡萄糖代謝之藥劑組合投予：舉例且較佳為胰島素、磺醯脲、阿卡波糖、DPP4抑制劑、GLP-1類似物或SGLT-1抑制劑恩格列淨、達格列淨、卡格列淨(kanagliflozin)、索格列淨。

在本發明之一較佳具體實施例中，本發明化合物係與下列TGFβ拮抗劑組合投予：舉例且較佳為吡非尼酮(pirfenidone)或夫蘇木單抗(fresolimumab)。

在本發明之一較佳具體實施例中，本發明化合物係與下列CCR2 拮抗劑組合投予：舉例且較佳為CCX-140。

在本發明之一較佳具體實施例中，本發明化合物係與下列TNFα 拮抗劑組合投予：舉例且較佳為阿達木單抗(adalimumab)。

在本發明之一較佳具體實施例中，本發明化合物係與下列半乳糖凝集素-3抑制劑組合投予：舉例且較佳為GCS-100。

在本發明之一較佳具體實施例中，本發明化合物係與下列Nrf-2抑制劑組合投予：舉例且較佳為巴多曲龍(bardoxolone)。

在本發明之一較佳具體實施例中，本發明化合物係與下列組合投予： BMP-7 促效劑，舉例且較佳為THR-184。

在本發明之一較佳具體實施例中，本發明化合物係與下列組合投予： NOX1/4抑制劑，舉例且較佳為GKT-137831。

在本發明之一較佳具體實施例中，本發明化合物係與下列影響維生素D代謝之藥劑組合投予：舉例且較佳為骨化三醇(calcitriol)、阿法骨化醇(alfacalcidol)、度骨化醇(doxercalciferol)、馬沙骨化醇(maxacalcitol)、帕利骨化醇(paricalcitol)、膽鈣化醇(cholecalciferol)或帕拉骨化醇(paracalcitol)。

在本發明之一較佳具體實施例中，本發明化合物係與下列組合投予： 細胞生長抑制劑，舉例且較佳為環磷醯胺。

在本發明之一較佳具體實施例中，本發明化合物係與下列免疫抑制劑組合投予：舉例且較佳為環孢素(ciclosporin)。

在本發明之一較佳具體實施例中，本發明化合物係與下列磷酸鹽結合劑組合投予：舉例且較佳為考來替蘭(colestilan)、司維拉姆鹽酸鹽(sevelamer hydrochloride)及碳酸司維拉姆(sevelamer carbonate)、鑭及碳酸鑭。

在本發明之一較佳具體實施例中，本發明化合物係與腎近端小管磷酸鈉共轉運體組合投予，舉例且較佳為菸酸或菸鹼醯胺。

在本發明之一較佳具體實施例中，本發明化合物係與下列組合投予：副甲狀腺高能症之療法之擬鈣劑(calcimimetic)。

在本發明之一較佳具體實施例中，本發明化合物係與下列缺鐵療法之藥劑組合投予：舉例且較佳為鐵產品。

在本發明之一較佳具體實施例中，本發明化合物係與下列高尿酸血症之療法之藥劑組合投予：舉例且較佳為安樂普利諾(allopurinol)或拉布立酶(rasburicase)。

在本發明之一較佳具體實施例中，本發明化合物係與下列貧血之療法之糖蛋白激素組合投予：舉例且較佳為紅血球生成素、達普司他(daprodustat)、莫立司他(molidustat)、洛達司他(roxadustat)、韋達司他(vadadustat)、德度司他(desidustat)。

在本發明之一較佳具體實施例中，本發明化合物係與下列用於免疫療法之生物製劑組合投予：舉例且較佳為阿巴西普(abatacept)、利妥昔單抗(rituximab)、依庫珠單抗(eculizumab)或貝利單抗(belimumab)。

在本發明之一較佳具體實施例中，本發明化合物係與下列用於治療心衰竭之升壓素拮抗劑(瓦普坦(vaptanes)之群組)組合投予：舉例且較佳為托伐普坦(tolvaptan)、考尼伐坦(conivaptan)、利希普坦(lixivaptan)、莫紮伐普坦(mozavaptan)、薩特普坦(satavaptan)、培伐普坦(pecavaptan)或瑞科普坦(relcovaptan)。

在本發明之一較佳具體實施例中，本發明化合物係與下列Jak抑制劑組合投予：舉例且較佳為盧佐替尼(ruxolitinib)、托法替尼(tofacitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、CYT387、GSK2586184、來他替尼(lestaurtinib)、帕瑞替尼(pacritinib)(SB1518)或TG101348。

在本發明之一較佳具體實施例中，本發明化合物係與用於微血栓之療法之前列腺環素類似物組合投予。

在本發明之一較佳具體實施例中，本發明化合物係與下列鹼金屬療法組合投予：舉例且較佳為重碳酸鈉。

在本發明之一較佳具體實施例中，本發明化合物係與下列mTOR抑制劑組合投予：舉例且較佳為依維莫司(everolimus)或雷帕黴素(rapamycin)。

在本發明之一較佳具體實施例中，本發明化合物係與下列NHE3抑制劑組合投予：舉例且較佳為AZD1722或替那帕諾(tenapanor)。

在本發明之一較佳具體實施例中，本發明化合物係與下列eNOS調節劑組合投予：舉例且較佳為沙丙蝶呤(sapropterin)。

在本發明之一較佳具體實施例中，本發明化合物係與下列CTGF抑制劑組合投予：舉例且較佳為FG-3019。

本發明進一步提供包含至少一本發明化合物之藥劑，通常伴隨一或多個惰性、無毒、藥學上適用的助劑，以及其用於前述目的之用途。

本發明化合物可全身地及/或局部地發揮作用。就此目的，為此目的，其等可以適用的方式投予，例如藉由口服、腸胃外、肺臟、鼻、舌下、舌、頰、直腸、皮膚、透皮、結膜、耳途徑或以植入物或支架方式。

本發明化合物可以適用於彼等投予途徑之投予形式投予。

用於口服投予之適用投予形式為根據先前技術作業之該等，其快速地及/或以改良的方式釋放本發明化合物，且其含有晶狀及/或非晶化及/或溶解形式之本發明化合物，例如片劑(未包衣或包衣片劑，如具有控制本發明化合物釋放的抗胃液或延遲溶解或不溶性包衣)、片劑或膜衣/薄片(其在口腔中快速地崩解)、膜衣/凍乾劑或膠囊(如硬或軟明膠膠囊)、糖衣片劑、顆粒劑、丸劑、粉劑、乳劑、懸浮液、氣溶膠或溶液。

腸胃外投予可避免吸收步驟(如靜脈、動脈、心內、脊柱內或腰腔內)或包括吸收(如肌肉、皮下、皮內、經皮或腹腔)。適用於腸胃外投予之投予形式包括以溶液、懸浮液、乳劑、凍乾劑或無菌粉劑形式的注射與輸注製劑。

針對其他投予途徑，適用之實例為吸入性藥學形式(包括粉劑吸入器、霧化器)、滴鼻劑、鼻用溶液或鼻噴霧劑、用於舌、舌下或頰投予之片劑、膜衣/薄片或膠囊、栓劑、耳或眼製劑、陰道膠囊、水性懸浮液(洗劑、搖晃混合物)、親脂性懸浮液、軟膏劑、霜劑、透皮治療系統(如貼劑)、牛奶劑、糊劑、泡沫劑、撒粉劑、植入物或支架。

較佳為口服或腸胃外投予，尤其是口服與靜脈投予。

本發明化合物可轉化為所述之投予形式。此可以本身已知之方式藉由與惰性、無毒、藥學上適用之賦形劑混合而完成。彼等賦形劑包括下列：載體(如微晶纖維素、乳糖、甘露醇)、溶劑(如液體聚乙二醇)、乳化劑與勻散劑或濕化劑(如十二烷基硫酸鈉、聚氧山梨醇油酸酯)、結合劑(如聚乙烯吡咯啶酮)、合成與天然聚合物(如白蛋白)、安定劑(如抗氧化劑，如抗壞血酸)、染料(如無機顏料，如氧化鐵)及調味劑及/或氣味校正劑。

一般而言，已發現在腸胃外投予之情況下，投予量為約0.001至1毫克/公斤體重(較佳地約0.01至0.5毫克/公斤)而達到有效結果是有利的。在口服投予之情況下，劑量為約0.01至100毫克/公斤，較佳地約0.01至20毫克/公斤，且最佳地0.1至10毫克/公斤體重。

然而，在適當情況下，可能有必要偏離規定量，特別是根據體重、投予途徑、個體對活性化合物之反應、製劑之性質及投予發生之時間或間隔。舉例而言，在一些情況下，少於上述最小量可能足夠，而在其他情況下，必須超過所述上限。在投予相對大量之情況下，建議在一天的療程中將彼等分成數個單獨的劑量。

欲投予之活性成分的總量通常將在每天約0.001毫克/公斤至約200毫克/公斤體重之範圍內，且較佳地每天約0.01毫克/公斤至約50毫克/公斤體重，且更佳地每天約0.01毫克/公斤至約20毫克/公斤體重。臨床上適用之投予方案將為每天一至三次投劑至每四周投劑一次。此外，有可能為「藥物假期」，其中患者在一段時間內未服用藥物，有利於藥理作用與耐受性之間的總體平衡。單位劑量可含有約0.5毫克至約1500毫克的活性成分，並可每天投予一次或多次或每天少於一次。藉由注射投予之平均每日劑量，包括靜脈、肌肉、皮下及腸胃外注射，以及輸注技術的使用，較佳地0.01至200毫克/公斤總體重。平均每日直腸投劑方案較佳為0.01至200毫克/公斤總體重。平均每日陰道投劑方案較佳為0.01至200毫克/公斤總體重。平均每日局部投劑方案較佳為每天一至四次投予0.1至200毫克。透皮濃度較佳為維持每日劑量0.01至200毫克/公斤所需的濃度。平均每日吸入劑量方案較佳為0.01至100毫克/公斤總體重。

當然，每位患者之具體初始與持續劑量方案將根據主治診斷醫師確定病症的性質與嚴重程度、所用特定化合物之活性、患者年齡與一般狀況、投予時間、投予途徑、藥物排泄率、藥物組合等而有變化。本領域技術人員使用常規治療測試可確定所需之治療方式及本發明化合物或其藥學上可接受之鹽或酯或其組合物的劑量數。

儘管如此，視情況地可能須要偏離所述量，即取決於體重、投予途徑、個體對活性物質之反應、製劑類型及施用時之時間點或間隔。因此，在一些情況 下，使用少於前述最小量可能就足夠，而在其他情況下，必須超過規定之上限。當使用較大量時，建議在一天中以數個單獨的劑量分配彼等劑量。

根據進一步之具體實施例，本發明之式(I)化合物係每天口服一次或兩次或三次。根據進一步之具體實施例，本發明之式(I)化合物係每天口服一次或兩次。根據進一步之具體實施例，本發明之式(I)化合物係每天口服一次。針對口服投予，可使用快速釋放或改良釋放劑型。

除非另有指明，否則試驗與實施例中之百分比為重量百分比；份數是重量份數。液體/液體溶液之溶劑比率、稀釋比率及濃度數據在每一情況下皆以體積為基準。「w/v」意指「重量/體積」。舉例而言，「10% w/v」意指：100毫升的溶液或懸浮液包含10克的物質。 實驗部分 表 1 ：縮寫

下表列出本文中使用的縮寫。

縮寫	含意
BH 3·THF BINAP br	硼烷-四氫呋喃 2,2′-雙(二苯基膦基)-1,1′-聯萘 寬峰( 1H-NMR訊號)
CI	化學離子化
d	雙峰( 1H-NMR訊號)
d	天數
DAD	二極體陣列偵檢器
dd	雙雙峰
DMF	N,N-二甲基甲醯胺
DMSO	二甲亞碸
ESI	電灑(ES)離子化
EtOAc h	乙酸乙酯 小時
HATU   HPLC	1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑基[4,5-b]吡啶鎓 3-氧化物六氟磷酸鹽，CAS 148893-10-1 高效能液相層析術
LC-MS	液相層析質譜術
m	多重峰( 1H-NMR訊號)
M min	莫耳 分鐘
MS	質譜術
MTBE	甲基三級丁醚
NaBH 4NaHCO 3Na 2SO 4NMR	硼氫化鈉、四氫硼酸鈉 碳酸氫鈉 硫酸鈉 核磁共振光譜術：化學位移(δ)以ppm給定。除非另有說明，否則藉由將DMSO訊號設定為2.50 ppm而校正化學位移。
PDA	光二極體陣列
Pd 2dba 3Pd(PPh 3) 4quant. rac R t, Rt	參(二苯亞基丙酮)二鈀(0)，CAS 51364-51-3 肆(三苯基磷烷)鈀(0)，CAS 14221-01-3 定量 外消旋 滯留時間(如以HPLC或UPLC測量)以分鐘為單位
RuPhos Pd G3	(2-二環己基膦基-2′,6′-二異丙氧基-1,1′-聯苯)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]甲磺酸鈀(II)，CAS 1445085-77-7
s	單峰( 1H-NMR訊號)
SFC	超臨界流體層析術
SQD	單四極檢測器
t	三重峰( 1H-NMR訊號)
td	三重雙峰( 1H-NMR訊號)
TFA	三氟乙酸
THF	四氫呋喃
UPLC X-Phos	超高效能液相層析術 2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯，CAS 564483-18-7

本文未指定之其他縮寫具有本領域技術人員慣用之含義。

藉由下列實施例說明本申請案中描述之本發明各態樣，彼等實施例不意味著以任何方式侷限本發明。本文中所提及之所有出版品在此全部併入本案以作為參考資料。

本文中所述之實施例測試實驗用於說明本發明，且本發明不侷限於所提供之實施例。 實驗部分 - 一般部分

在實驗部分中之合成未描述的所有試劑皆可商購取得，或為已知之化合物或可由本領域技術人員藉由已知之方法由已知之化合物形成。

根據本發明方法製備之化合物與中間物可能需要純化。有機化合物之純化為本領域技術人員熟知，且可有數種純化相同化合物的方法。在一些情況下，可能不需要純化。在一些情況下，化合物可藉由結晶純化。在一些情況下，可使用適用之溶劑攪拌雜質。在一些情況下，化合物可藉由層析術純化，特別是快速管柱層析術，其使用例如預填充之矽膠管柱，例如Biotage SNAP管柱KP-Sil ^®或KP-NH ^®結合Biotage自動純化系統(SP4 ^®或Isolera Four ^®)及溶析液例如己烷/乙酸乙酯或DCM/甲醇的梯度。在一些情況下，化合物可藉由製備型HPLC純化，其使用例如Waters自動純化器，其配備有二極體陣列偵檢器及/或線上電灑離子化質譜儀，以及適用的預填充逆相管柱與溶析液，如水與乙腈之梯度，其可能含有三氟乙酸、甲酸或氨水等添加劑。

在一些情況下，如上所述之純化方法可提供具有鹽形式之足夠鹼性或酸性官能基團的本發明化合物，例如在本發明化合物足夠鹼性之情況下，例如三氟乙酸鹽或甲酸鹽，或者在本發明化合物具有足夠酸性之情況下，例如銨鹽。此種鹽可藉由本領域技術人員已知之各種方法分別轉化成其游離鹼或游離酸形式，或者在隨後的生物試驗中用作鹽。應該理解，分離的以及如本文所述之本發明化合物的特定形式(如鹽、游離鹼等)，不一定是其中所述化合物可用於生物試驗的唯一形式，以便量化特定生物活性。

在下文所述之本發明合成中間物與實施例之情況中，以相應之鹼或酸之鹽形式指定的任何化合物通常為藉由個別製備及/或純化方法而取得的未知精確化學計量組合物的鹽。除非另有更詳細指明，否則化學名稱或與鹽有關之結構式的字尾，例如「鹽酸鹽」、「三氟乙酸鹽」、「鈉鹽」或「x HCl」、「x CF ₃COOH」、「x Na ⁺」，在此類鹽之情況中不應因此理解為以化學計量上的含意，而僅具有關於其中存在之成鹽組分的描述性特徵。

此類似地適用於其中藉由所述製備及/或純化方法取得的合成中間物或實施例或其鹽，其為溶劑合物(如水合物)形式，具有未知的化學計量組成(若其等有定義)。

NMR峰形式為以其出現在光譜中表示，未考慮可能的更高階效應。

所選化合物之 ¹H-NMR數據係以 ¹H-NMR峰列表的形式列出。針對每一訊號峰值，給出以ppm為單位的δ值，隨後為圓形括號中列出的訊號強度。來自不同峰的δ值-信號強度對以逗號分隔。因此，峰列表由一般形式描述：δ ₁(強度 ₁)、δ ₂(強度 ₂)、... 、δ _i(強度 _i)、... 、δ _n(強度 _n)。

銳利訊號的強度與印出的NMR光譜中訊號的高度(以公分為單位)相關。當相較於其他訊號時，此數據可與訊號強度的實際比率相關聯。在寬鋒訊號之情況下，相較於頻譜中顯示的最強訊號，顯示不止一個峰值、或訊號的中心及其相對強度。 ¹H-NMR峰列表類似於經典的 ¹H-NMR讀數，因此通常包含經典的NMR解釋中列出的所有峰值。此外，類似於經典的 ¹H-NMR列印輸出，峰列表可顯示溶劑訊號、源自目標化合物(亦為本發明主題)之立體異構體及/或雜質峰的訊號。相較於目標化合物之峰，立體異構物之峰及/或雜質峰通常以較低的強度顯示(如純度＞90%)。此類立體異構物及/或雜質對於特定的製造過程可能是典型的，因此其等之峰值可有助於基於「副產物指紋」識別發明人之製造過程的再現。藉由已知方法(MestReC、ACD模擬或藉由使用經驗評估之期望值)計算目標化合物峰值，專家可根據需要分離目標化合物的峰，任意地使用額外的強度過濾器。此操作類似於經典的 ¹H-NMR解釋中的峰值揀選。以峰列表形式之NMR數據報告的詳細描述可在出版品「Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications」(參見Research Disclosure Database Number 605005，2014，01 Aug 2014，或http://www.researchdisclosure.com/searching-disclosures)中找到。在峰值揀選例程中，如Research Disclosure Database Number 605005中所述，參數「MinimumHeight」可在1%與4%之間調整。取決於化學結構及/或取決於測量化合物的濃度，將參數"MinimumHeight"設定為＜1%可能是合理的。

在立體異構物混合物之NMR光譜中，以「/」提出之數字表示立體異構物對個別的氫原子顯示出不同的訊號，亦即「…. / ….. (2s, 1H)」意指一個氫原子由2個單峰表示，每一單峰來自一或多個不同的立體異構物。

利用ACD/Name軟體(批次版本14.00；Advanced Chemistry Development, Inc.)或在BIOVIA Draw軟體(版本4.2 SP1；Dassault Systèmes SE)中的命名工具，產生以下中間物與實施例化合物的IUPAC名稱。 LC-MS 分析方法 方法 1

MS儀器類型：SHIMADZU LCMS-2020，管柱：Kinetex EVO C18 30*2.1毫米，5微米，移動相A：0.0375%在水中的TFA (v/v)，B：0.01875%在乙腈中的TFA (v/v)，梯度：0.0分鐘0% B→ 0.8分鐘95% B→1.2分鐘95% B→1.21分鐘5% B→1.55分鐘5% B，流速：1.5毫升/分鐘，爐溫：50 °C；UV偵測：220奈米與254奈米。 方法 2

HPLC儀器類型：SHIMADZU LCMS-2020，管柱：Kinetex EVO C18 50*4.6毫米，5微米，移動相A：0.0375%在水中的TFA (v/v)，B：0.01875%在乙腈中的TFA (v/v)，梯度：0.0分鐘10% B→2.4分鐘80% B→3.7分鐘80% B→3.71分鐘10% B→4.0分鐘10% B，流速：1.5毫升/分鐘，爐溫：50 °C；UV偵測：220奈米與215奈米與254奈米。 方法 3 (LC-MS)

MS儀器：Thermo Scientific FT-MS；儀器類型UHPLC+：Thermo Scientific UltiMate 3000；管柱：Waters，HSST3，2.1 x 75 毫米，C18 1.8微米；溶析液A：1升水+ 0.01%甲酸；溶析液B：1升乙腈 + 0.01%甲酸；梯度：0.0分鐘10% B → 2.5分鐘95% B → 3.5分鐘95% B；爐溫：50°C；流速：0.90毫升/分鐘；UV偵測：210奈米/最佳積分路徑210-300奈米。 方法 4 (LC-MS)

儀器：Waters ACQUITY SQD UPLC System；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8微米，50 x 1毫米；溶析液A：1升水+ 0.25毫升甲酸，溶析液B：1升乙腈 + 0.25毫升甲酸；梯度：0.0分鐘90% A  → 1.2分鐘5% A → 2.0分鐘5% A；爐溫：50°C；流速：0.40毫升/分鐘；UV偵測：210奈米。 方法 5 (LC-MS)

儀器：Waters ACQUITY SQD UPLC System；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8微米，50 x 1毫米；溶析液A：1升水+ 0.25毫升甲酸，溶析液B：1升乙腈 + 0.25毫升甲酸；梯度：0.0分鐘95% A  → 6.0分鐘5% A → 7.5分鐘5% A；爐溫：50°C；流速：0.35毫升/分鐘；UV偵測：210奈米。 方法 6 (LC-MS)

儀器：Agilent MS Quad 6150；HPLC：Agilent 1290；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8微米，50 x 2.1毫米；溶析液A：1升水+ 0.25毫升甲酸，溶析液B：1升乙腈 + 0.25毫升甲酸；梯度：0.0分鐘90% A  → 0.3分鐘90% A → 1.7分鐘5%  A → 3.0分鐘5% A 爐溫：50°C；流速：1,20毫升/分鐘；UV偵測：205-305奈米。 方法 7 (LC-MS)

儀器：Waters Single Quad MS System；儀器Waters UPLC Acquity；管柱：Waters BEH C18 1.7微米，50 x 2.1毫米；溶析液A：1升水+ 1.0毫升(25%氨水)/升，溶析液B：1升乙腈；梯度：0.0分鐘92% A → 0.1分鐘92% A → 1.8分鐘5% A → 3.5分鐘5% A；爐溫：50°C；流速：0.45毫升/分鐘；UV偵測：210奈米。 方法 8 (LC-MS)

MS系統：Waters TOF儀器；系統UPLC：Waters Acquity I-CLASS；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8微米，50 x 1毫米；溶析液A：1升水+ 0.100毫升99%ige甲酸，溶析液B：1升乙腈 + 0.100毫升99%ige甲酸；梯度：0.0分鐘90% A →1.2分鐘5% A → 2.0分鐘5% A 爐溫：50°C；流速：0.40毫升/分鐘；UV偵測：210奈米。 方法 9 (LC-MS):

MS系統：Waters TOF儀器；系統UPLC：Waters Acquity I-CLASS；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8微米，50 x 1毫米；溶析液A：1升水+ 0.100毫升99%ige甲酸，溶析液B：1升乙腈 + 0.100毫升99%ige甲酸；梯度：0.0分鐘95% A  → 6.0分鐘5% A → 7.5分鐘5% A 爐溫：50°C；流速：0.35毫升/分鐘；UV偵測：210奈米。 製備型 HPLC 方法

儀器：Waters Prep LC/MS System，管柱：Phenomenex Kinetex C18 5微米，100x30毫米，UV偵測：200-400奈米，室溫，管柱內注射(完全注射)，溶析液A : 水，溶析液B : 乙腈，溶析液C : 2%在水中的甲酸，溶析液D : 乙腈/水(80體積%/20體積%)；流速：80毫升/分鐘，梯度輪廓：0至2分鐘：溶析液A 47毫升/分鐘，溶析液B 23毫升/分鐘；2至10分鐘：溶析液A從47毫升/分鐘至23毫升/分鐘，溶析液B從23毫升/分鐘至47毫升/分鐘；10至12分鐘溶析液A 0毫升/分鐘與溶析液B 70毫升/分鐘；溶析液C與溶析液D在整個運行時間內皆保持5毫升/分鐘的恆定流速。

微波：使用微波輻射之反應可以任意地配備機器單元的Biotage Initator ^®微波爐進行。所稱採用微波加熱之反應時間應理解為在達到指定反應溫度後的固定反應時間。

當本發明化合物藉由前述方法通過製備型HPLC純化時，其中溶析液含有添加劑，如三氟乙酸、甲酸或氨，若本發明化合物含有足夠之鹼性或酸性官能性，則本發明化合物可以鹽形式取得，如三氟乙酸鹽、甲酸鹽或銨鹽。此鹽可藉由本領域技術人員已知之各種方法轉化為相應之游離鹼或游離酸。

在下文所述之本發明合成中間物與實施例之情況中，以相應之鹼或酸之鹽形式指定的任何化合物通常為藉由個別製備及/或純化方法而取得的未知精確化學計量組合物的鹽。除非另有更詳細指明，否則化學名稱或與鹽有關之結構式的字尾，例如「鹽酸鹽」、「三氟乙酸鹽」、「鈉鹽」或「x HCl」、「x CF ₃COOH」、「x Na ⁺」，在此類鹽之情況中不應因此理解為以化學計量上的含意，而僅具有關於其中存在之成鹽組分的描述性特徵。

此類似地適用於其中藉由所述製備及/或純化方法取得的合成中間物或實施例或其鹽，其為溶劑合物(如水合物)形式，具有未知的化學計量組成(若其等有定義)。

鏡像異構物 1為首先由管柱中溶析出來的鏡像異構物。

鏡像異構物 2為第二個由管柱中溶析出來的鏡像異構物。

針對實施例 3 ( 鏡像異構物 2) ， 藉由單晶 X 射線結構分析確定的絕對組態為 R 。因此 ， 所有標註為鏡像異構物 2 的化合物皆應具有 R 絕對組態。由於其取代情況，所有合成條件中應存在相應之立體化學。

非鏡像 異構混合物 1定義一化合物，其中其起始材料係定義為鏡像異構物1，並與含有至少一個手性中心的建構組元反應，其中組態未被定義。

非鏡像 異構混合物 2定義了一種化合物，其中其起始材料係定義為鏡像異構物2，並與含有至少一個手性中心的建構組元反應，其中組態未被定義。

非鏡像 異構物 1與非鏡像異構物2定義了由前述非鏡像異構混合物1之手性分離而產生的兩種化合物。

非鏡像 異構物 3與 非鏡像 異構物 4定義了由前述非鏡像異構混合物2之手性分離而產生的兩種化合物。

立體異構物 1定義了一種化合物，其中其起始材料係定義為鏡像異構物1，並與含有至少一個手性中心的建構組元反應，其中組態被定義。

立體異構物 2定義了一種化合物，其中其起始材料係定義為鏡像異構物2，並與含有至少一個手性中心的建構組元反應，其中組態被定義。 起始化合物與中間物 中間物 1A 實例 1A3-{2-[(苄氧基)羰基]肼基}哌啶-1-羧酸三級丁酯(外消旋物)

在25°C下將肼羧酸苄酯[CAS No. 5331-43-1](250克，1.51莫耳)添加至含有3-側氧基哌啶-1-羧酸三級丁酯[CAS No. 989-36-7](300克，1.51莫耳)的四氫呋喃(1.50升)與甲醇(300毫升)溶液中，隨後混合物在25°C下攪拌1小時。隨後，在25°C下將NaBH ₄(114克，3.01莫耳)逐份添加至混合物中，並在25°C下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至10°C，並逐滴添加飽和NH ₄Cl至pH~6。混合物以EtOAc (300毫升*2)萃取，並真空濃縮。將殘餘物溶解於MTBE (300毫升)中，並添加石油醚(300毫升)。將混合物濾出，並以石油醚(100毫升)洗滌沉澱物，得到標題化合物(400克，1.14莫耳，76.0%產率)，為白色固體。 LC-MS：(方法 1) R _t= 0.832分鐘，MS (M-100+1 = 250.4)。 實例 2A3-肼基哌啶-1-羧酸三級丁酯乙酸(外消旋物)

在H ₂(15 Psi)下將乙酸(415克，6.91莫耳，395毫升)與Pd/C (120克，20%純度)添加至含有3-{2-[(苄氧基)羰基]肼基}哌啶-1-羧酸三級丁酯(其製備類似於實例1A，1.20公斤，3.43莫耳)的乙醇(11.0升)溶液中。混合物在25°C下攪拌12小時。將混合物濾出，並以乙醇(11.0升)洗滌沉澱物，得到含有標題化合物的乙醇(945克，乙酸鹽)溶液，為黑色液體，將過濾物用於下一步驟而不純化。 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ [ppm]：7.52 (s, 5H)、3.59 (d, J= 6.0 Hz, 12H)、3.30 - 3.24 (m, 2H)、2.75 - 2.71 (m, 2H)、1.38 - 1.34 (m, 1H)、1.20 - 1.18 (m, 1H)、1.10 (s, 9H)。 LC-MS：(方法 1) R _t= 0.263分鐘，MS (M-56+1 = 160.2)。 實例 3A2-(乙氧基亞甲基)-4,4-二氟-3-側氧基丁酸乙酯

在140°C下將含有4,4-二氟-3-側氧基丁酸乙酯[CAS No. 352-24-9](120克，722毫莫耳)與(二乙氧基甲氧基)乙烷(240毫升，1.4莫耳)的乙酸酐(200毫升，2.2莫耳)溶液攪拌過夜，並蒸發至乾燥，得到155克(數量)的標題化合物，其用於下一步驟而未進一步純化。 ¹H-NMR (600 MHz, CDCl ₃) δ [ppm]：1.306 (6.05)、1.318 (16.00)、1.330 (14.48)、1.341 (4.56)、1.428 (5.99)、1.436 (5.01)、1.440 (12.20)、1.448 (9.25)、1.451 (6.31)、1.460 (4.48)、2.095 (1.59)、2.225 (1.56)、4.247 (1.97)、4.260 (5.79)、4.271 (5.85)、4.277 (1.55)、4.283 (2.00)、4.289 (4.40)、4.301 (4.37)、4.308 (2.03)、4.313 (1.64)、4.320 (5.74)、4.332 (5.78)、4.340 (1.60)、4.344 (2.01)、4.351 (4.21)、4.364 (4.20)、4.375 (1.37)、6.262 (1.79)、6.339 (1.35)、6.352 (3.56)、6.429 (2.63)、6.442 (1.72)、6.519 (1.28)、7.867 (5.48)、7.880 (7.31)。 實例 4A3-[5-(二氟甲基)-4-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸三級丁酯(外消旋物)

將2-(乙氧基亞甲基)-4,4-二氟-3-側氧基丁酸乙酯(其製備類似於實例3A，840克，3.78莫耳)添加至含有3-肼基哌啶-1-羧酸三級丁酯乙酸(實例2A，945克，3.43莫耳)的乙醇(20.0升)混合物中。混合物在25°C下攪拌12小時。將反應混合物濃縮。將殘餘物倒入飽和NaHCO ₃水溶液(10.0升)中，並以乙酸乙酯(10.0升*2)萃取。合併的有機層以滷水(10.0升)洗滌、以Na ₂SO ₄乾燥、過濾及濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析術純化，以石油醚:乙酸乙酯(50:1-25:1-10:1，R _f= 0.3)溶析，得到530克(41.4%產率)的標題化合物。 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ [ppm]：7.84 (s, 1H)、7.51 (t, J= 12.8 Hz, 1H)、4.47 - 4.41 (m, 1H)、4.30 - 4.10 (m, 4H)、3.19 - 3.13 (m, 1H)、2.69 (s, 1H)、2.15 - 2.10 (m, 2H)、1.83 - 1.78 (m, 1H)、1.60 - 1.55 (m, 1H)、1.40 (s, 9H)、1.32 - 1.29 (m, 3H) LC-MS (方法1) R _t= 0.992分鐘，MS (M-56+1 = 318.0)。 實例 5A5-(二氟甲基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(外消旋物)

將3-[5-(二氟甲基)-4-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸三級丁酯(其製備類似於實例4A，593克，1.59莫耳)添加至含有氯化氫的二㗁烷(4M，2.50升)溶液中，混合物在25°C下攪拌12小時。將混合物蒸發，並將殘餘物溶解於1.00升水中，並以MTBE 500毫升萃取。將水相分離， 並以NaHCO ₃將pH調整至8-9。水相以二氯甲烷(1.00升x2)萃取，且合併的有機相以滷水(1.00升)洗滌、以Na ₂SO ₄乾燥並濃縮，得到350克(80.6%產率)的標題化合物。 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ [ppm]：7.87 (s, 1H)、7.54 (t, J= 12.8 Hz, 1H)、4.55 - 4.54 (m, 1H)、4.34 - 4.28 (m, 2H)、3.25 - 3.03 (m, 3H)、2.71 - 2.65 (m, 1H)、2.19 - 1.86 (m, 4H)、1.63 - 1.60 (m, 1H)、1.35 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 LC-MS：(方法 1) R _t= 0.644分鐘，MS (M +1) = 274.6。

類似於實例5A，使用不同的保護基團製備5-(二氟甲基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(外消旋物)。藉由SFC將兩種鏡像異構物分開[樣本製備：取20克溶解於500毫升甲醇中；注射體積：15毫升；管柱：Daicel AZ SCF 20微米，400 x 50毫米；溶析液：二氧化碳/甲醇/氨水(1%) 80:19:1至60:39:1；流速：400毫升/分鐘；溫度：40°C；UV偵測：220奈米]。在分開之後，分離出8.1克的鏡像異構物1 (實例6A)(首先溶析出)與8.0克的鏡像異構物2 (實例7A)(後續溶析出)。 實例 6A5-(二氟甲基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(鏡像異構物1)

針對分開的條件，參見實例5A。

SFC分析：R _t= 0.980分鐘，e.e. = 100% [Chiralpak IC-3管柱：50 x 4.6毫米；溶析液：CO ₂/[甲醇 + 0.2%二乙胺]：90:10 流速：3.0毫升/分鐘；溫度：25°C；UV偵測：220奈米]。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]：8.00 (s, 1H)、7.75-7.44 (m, 1H)、4.50-4.36 (m, 1H)、4.33-4.18 (m, 2H)、3.10-2.95 (m, 1H)、2.91-2.76 (m, 2H)、2.48-2.33 (m, 2H)、2.08-1.94 (m, 2H)、1.81-1.66 (m, 1H)、1.62-1.40 (m, 1H)、1.37-1.21 (m, 3H)。 實例 7A5-(二氟甲基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(鏡像異構物2)

針對分開的條件，參見實例5A。

SFC分析：R _t= 1.227分鐘，e.e. = 97% [Chiralpak IC-3管柱：50 x 4.6毫米；溶析液：CO2/[甲醇 + 0.2%二乙胺]：90:10 流速：3.0毫升/分鐘；溫度：25°C；UV偵測：220奈米]。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]：8.01 (s, 1H)、7.75-7.43 (m, 1H)、4.50-4.37 (m, 1H)、4.27 (q, 2H)、3.09-2.97 (m, 1H)、2.94-2.81 (m, 2H)、2.47-2.34 (m, 2H)、2.06-1.92 (m, 2H)、1.79-1.66 (m, 1H)、1.60-1.41 (m, 1H)、1.29 (t, 3H)。 實例 8A2-溴-4-氯-1-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯

以碳酸鉀(13.3克，96.4毫莫耳)與碘化鉀(12.0克，72.3毫莫耳)及1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(7.55克，48.2毫莫耳)處理含有2-溴-4-氯苯酚[CAS No. 695-96-5](10.0克，48.2毫莫耳)的丙酮(75毫升)溶液。在70°C下將所得混合物攪拌約19小時。反應混合物以水稀釋，並以乙酸乙酯萃取兩次。合併的有機層以硫酸鈉乾燥並蒸發。殘餘物藉由急速層析術純化(矽膠，環己烷/乙酸乙酯梯度) ，得到13.8克(86%產率)的標題化合物。 LC-MS (方法3)：R _t= 2.48分鐘；MS (ESIneg)：m/z = 324 [M-H] ^-。 ¹H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]：3.349 (10.98)、5.124 (16.00)、6.949 (0.87)、6.954 (8.36)、6.957 (2.68)、6.965 (2.83)、6.968 (8.92)、6.973 (1.00)、7.218 (5.23)、7.233 (6.21)、7.380 (0.90)、7.384 (7.80)、7.399 (7.44)、7.402 (4.47)、7.406 (3.89)、7.417 (3.04)、7.421 (3.07)、7.697 (6.51)、7.702 (6.34)。 實例 9A1-[1-{5-氯-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基}哌啶-3-基]-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(鏡像異構物1)

在氬氣下，以碳酸銫(29.8克，91.6毫莫耳)、Pd ₂dba ₃(2.80克，3.05毫莫耳)及rac-BINAP (3.80克，6.10毫莫耳)處理含有2-溴-4-氯-1-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯(其製備類似於實例8A，10.0克，30.5毫莫耳)與5-(二氟甲基)-1-[哌啶-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(其製備類似於實例6A，鏡像異構物1，8.34克，30.5毫莫耳)的1,4-二㗁烷(100毫升)溶液，且所得混合物在100°C下攪拌過夜。將反應混合物與500毫克待測反應合併、以矽藻土過濾、以乙酸乙酯冷洗及蒸發。以水重新吸收殘餘物，並以乙酸乙酯萃取三次。合併的有機層以飽和氯化鈉溶液洗滌、以硫酸鈉乾燥及蒸發。殘餘物藉由急速層析術純化(矽膠，環己烷/乙酸乙酯梯度)，得到10.1克(60%產率)的標題化合物。 LC-MS (方法4)：R _t= 1.44分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 520 [M+H] ⁺。 實例 10A1-[1-(5-氯-2-羥基苯基)哌啶-3-基]-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(鏡像異構物1)

以三氟乙酸處理含有1-[1-{5-氯-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基}哌啶-3-基]-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(實例9A，鏡像異構物1，10.1克，19.4毫莫耳)的二氯甲烷(200毫升)溶液，並在室溫下攪拌過夜。將反應混合物蒸發。以乙酸乙酯重新吸收殘餘物，並以水洗滌一次，以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌一次，最後以飽和氯化鈉溶液洗滌一次。有機相以硫酸鈉乾燥並蒸發。殘餘物藉由急速層析術純化(矽膠，環己烷/乙酸乙酯梯度) ，得到7.17克(83%純度，77%產率)的標題化合物。 LC-MS (方法8)：R _t= 1.26分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 400 [M+H] ⁺。 實例 11A1-[1-{5-氯-2-[(三氟甲磺醯基)氧基]苯基}哌啶-3-基]-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(鏡像異構物1)

在氬氣下，以三乙胺(5.2毫升，37毫莫耳)處理含有1-[1-(5-氯-2-羥基苯基)哌啶-3-基]-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(實例10A，鏡像異構物1，7.17克，83%純度，14.9毫莫耳)的二氯甲烷(160毫升)溶液，並冷卻至0°C。逐滴添加三氟甲磺酸酐，並在0°C下將所得混合物攪拌45分鐘。反應混合物以二氯甲烷(150毫升)稀釋，並以水洗滌三次。有機相以硫酸鈉乾燥並蒸發。殘餘物藉由急速層析術純化(矽膠，環己烷/乙酸乙酯梯度) ，得到7.89克(數量)的標題化合物。 LC-MS (方法4)：R _t= 1.47分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 532 [M+H] ⁺。 實例 12A1-[1-{5-氯-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基}哌啶-3-基]-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(鏡像異構物2)

在氬氣下，以Pd ₂(dba) ₃(14.6克，16.0毫莫耳)、rac-BINAP (19.9克，31.9毫莫耳)及現磨的碳酸銫(156克，479毫莫耳)處理含有5-(二氟甲基)-1-[哌啶-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(其製備類似於實例7A，鏡像異構物2，43.6克，160毫莫耳)與2-溴-4-氯-1-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯(其製備類似於實例8A，52.3克，160毫莫耳)的1,4-二㗁烷(680毫升)溶液，並在100°C下攪拌18小時。反應混合物 以乙酸乙酯與10%氯化鈉溶液稀釋、以矽藻土過濾及以乙酸乙酯冷洗。以乙酸乙酯萃取過濾物之水相。合併的有機層以10%氯化鈉溶液洗滌、以硫酸鈉乾燥及蒸發。殘餘物藉由急速層析術在矽膠上純化(二氯甲烷/石油醚 4:1) ，得到42克(82%產率)的標題化合物。 LC-MS (方法3)：R _t= 2.78分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 520 [M+H] ⁺。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]：1.272 (3.65)、1.290 (7.68)、1.307 (3.76)、1.686 (0.44)、1.717 (0.54)、1.852 (0.73)、1.885 (0.50)、1.989 (0.47)、2.019 (0.56)、2.058 (0.99)、2.084 (0.61)、2.587 (0.51)、2.616 (0.89)、2.642 (0.45)、3.030 (0.76)、3.057 (1.51)、3.084 (0.83)、3.447 (0.72)、3.474 (0.69)、3.613 (0.74)、3.640 (0.67)、3.737 (16.00)、4.251 (1.13)、4.269 (3.48)、4.287 (3.45)、4.304 (1.12)、4.624 (0.40)、4.639 (0.48)、4.650 (0.76)、4.661 (0.51)、5.035 (6.45)、6.872 (3.47)、6.893 (5.67)、6.947 (0.98)、6.952 (0.85)、6.968 (1.72)、6.974 (1.67)、7.017 (2.84)、7.039 (1.57)、7.305 (3.66)、7.326 (3.43)、7.340 (0.56)、7.380 (0.41)、7.439 (0.93)、7.463 (0.64)、7.476 (0.48)、7.569 (1.65)、7.699 (0.76)、8.044 (3.66)。 實例 13A1-[1-(5-氯-2-羥基苯基)哌啶-3-基]-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(鏡像異構物2)

以三氟乙酸(100毫升，1.3莫耳)處理含有1-[1-{5-氯-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基}哌啶-3-基]-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(其製備類似於實例12A，鏡像異構物2，67.5克，130毫莫耳)的二氯甲烷(1.0升)溶液，並在室溫下攪拌過夜。反應混合物以水(750毫升)稀釋，並以10%碳酸鈉溶液(450毫升)小心處理，直到不再產生二氧化碳為止。有機相以硫酸鈉乾燥並蒸發，得到52克(90%產率)的標題化合物，其用於下一步驟而未進一步純化。 LC-MS (方法3)：R _t= 2.42分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 400 [M+H] ⁺。 實例 14A1-[1-{5-氯-2-[(三氟甲磺醯基)氧基]苯基}哌啶-3-基]-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(鏡像異構物2)

將含有1-[1-(5-氯-2-羥基苯基)哌啶-3-基]-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(實例13A，鏡像異構物2，52.0克，117毫莫耳)與三乙胺(49毫升，350毫莫耳)的二氯甲烷(330毫升)溶液冷卻至-50°C。逐滴添加三氟甲磺酸(28毫升，160毫莫耳)，並在-50°C下將所得混合物攪拌1小時。隨後，反應混合物以二氯甲烷(330毫升)與水(370毫升)稀釋。水相以二氯甲烷(330毫升)萃取。合併的有機層以(370毫升)洗滌、以硫酸鈉乾燥及蒸發。所得混合物藉由急速層析術純化(矽膠，二氯甲烷/石油醚 6:4) ，得到60克(96%產率)的標題化合物。 LC-MS (方法3)：R _t= 2.74分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 532 [M+H] ⁺。 ¹H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]：-0.021 (0.65)、1.082 (0.51)、1.270 (7.69)、1.282 (16.00)、1.294 (7.63)、1.772 (0.48)、1.780 (0.51)、1.787 (0.63)、1.793 (0.66)、1.801 (0.62)、1.808 (0.60)、1.910 (1.25)、1.914 (0.99)、1.927 (0.67)、1.932 (0.89)、2.068 (0.72)、2.075 (1.03)、2.086 (2.45)、2.091 (2.40)、2.100 (1.41)、2.792 (0.71)、2.796 (0.83)、2.812 (1.48)、2.816 (1.50)、2.832 (0.83)、2.836 (0.72)、3.142 (1.17)、3.161 (1.04)、3.201 (1.21)、3.219 (2.80)、3.237 (1.83)、3.278 (1.37)、3.285 (1.56)、4.251 (2.26)、4.263 (7.09)、4.275 (7.06)、4.287 (2.20)、4.755 (0.50)、4.765 (0.90)、4.773 (0.89)、4.781 (0.90)、4.791 (0.49)、5.734 (2.17)、7.261 (2.19)、7.265 (2.27)、7.275 (2.69)、7.279 (2.82)、7.391 (4.65)、7.406 (3.75)、7.431 (4.73)、7.435 (4.51)、7.492 (1.26)、7.579 (2.61)、7.666 (1.07)、8.026 (6.37)。 實例 15A4-(4'-氯-2'-{3-[5-(二氟甲基)-4-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}[1,1'-聯苯]-4-基)哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(鏡像異構物2)

在氬氣下，以碳酸鈉(160毫升，2.0 M，320毫莫耳)與肆(三苯基膦)鈀(0)(6.19克，5.36毫莫耳)的水溶液處理含有1-[1-{5-氯-2-[(三氟甲磺醯基)氧基]苯基}哌啶-3-基]-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(實例14A，鏡像異構物2，57.0克，107毫莫耳)與4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]哌𠯤-1-羧酸三級丁酯[CAS No. 470478-90-1](49.9克，129毫莫耳)的甲苯(600毫升)與乙醇(600毫升)溶液。在100°C下將所得混合物攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫、以矽藻土過濾、以乙酸乙酯洗滌及蒸發。殘餘物藉由急速層析術純化(矽膠，石油醚/乙酸乙酯 9:1至8:2) ，得到62克(89%產率)的標題化合物。 LC-MS (方法3)：R _t= 3,15分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 644 [M+H] ⁺。 實例 16A1-{1-[4-氯-4'-(哌𠯤-1-基)[1,1'-聯苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯鹽酸鹽(鏡像異構物2)

以含有氯化氫的二㗁烷(230毫升，4.0 M，930毫莫耳)溶液處理含有4-(4’-氯-2’-{(3-[5-(二氟甲基)-4-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}[1,1’-聯苯]-4-基)哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(實例15A，鏡像異構物2，60.0克，93.1毫莫耳)的二氯甲烷(250毫升)溶液。在室溫下將所得混合物攪拌3小時並蒸發。殘餘物以二乙醚(250毫升x 2)共同蒸發兩次，並在二異丙醚中攪拌4天。將懸浮液過濾，固體以二異丙醚洗滌兩次，得到57克(數量)的標題化合物。 LC-MS (方法3)：R _t= 1.78分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 544 [M+H] ⁺。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]：1.029 (13.49)、1.044 (13.77)、1.262 (7.53)、1.280 (16.00)、1.297 (7.81)、1.496 (0.79)、1.506 (0.62)、1.527 (0.91)、1.559 (0.40)、1.716 (1.24)、1.749 (0.95)、1.888 (0.84)、1.897 (0.78)、1.918 (0.98)、1.926 (0.93)、1.966 (1.38)、1.995 (0.69)、2.580 (1.54)、2.606 (0.83)、2.992 (1.21)、3.018 (2.69)、3.044 (2.33)、3.063 (1.24)、3.435 (5.96)、3.448 (7.25)、3.460 (5.00)、3.570 (5.78)、3.586 (0.87)、3.601 (1.12)、3.616 (0.85)、4.227 (5.38)、4.238 (6.62)、4.256 (9.26)、4.273 (7.97)、4.291 (2.70)、4.444 (0.41)、4.455 (0.77)、4.470 (0.89)、4.481 (1.31)、4.491 (0.92)、4.507 (0.68)、7.045 (6.02)、7.067 (6.86)、7.074 (5.10)、7.079 (5.42)、7.099 (2.25)、7.104 (1.49)、7.120 (3.55)、7.125 (3.10)、7.164 (6.27)、7.185 (3.37)、7.383 (1.62)、7.483 (6.90)、7.505 (6.40)、7.513 (3.75)、7.643 (1.34)、8.005 (5.77)、9.399 (1.97)。 實例 17A1-[1-{4-氯-4'-[4-(2-甲基丙基)哌𠯤-1-基][1,1'-聯苯]-2-基}哌啶-3-基]-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(鏡像異構物2)

以N,N-二異丙基乙胺(59毫升，340毫莫耳)與2-甲基丙醛[CAS No. 78-84-2](38毫升，420毫莫耳)處理含有1-{1-[4-氯-4’-(哌𠯤-1-基)[1,1’-聯苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯氯化氫(實例16A，鏡像異構物2，52.0克，84.3毫莫耳)的THF溶液，並在室溫下攪拌1小時。隨後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(71.5克，337毫莫耳)，且在室溫下將所得混合物攪拌18小時。反應混合物以碳酸氫鈉水溶液(10%)與乙酸乙酯稀釋。水層以乙酸乙酯萃取兩次。合併的有機層以氯化鈉水溶液洗滌、以硫酸鈉乾燥及蒸發。殘餘物藉由急速層析術純化(矽膠，石油醚/乙酸乙酯8:2)，得到47克(93%產率)的標題化合物。 LC-MS (方法9)：R _t= 3.42分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 600 [M+H] ⁺。 實例 18A1-(2-甲基丙基)-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]哌𠯤

將1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]哌𠯤(350毫克，1.21毫莫耳)置於7.4毫升THF中，並添加N,N-二異丙基乙胺(320微升，1.8毫莫耳)。隨後，添加2-甲基丙醛(440微升，4.9毫莫耳)，並將混合物攪拌10分鐘。隨後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(772毫克，3.64毫莫耳)，且混合物在55°C下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫，添加飽和重碳酸鈉水溶液，且混合物以乙酸乙酯萃取三次。合併的有機相以飽和氯化鈉水溶液洗滌一次、以硫酸鈉乾燥、過濾及蒸發。取得342毫克的標題化合物(理論值的79%，純度97%)。 LC-MS (方法3)：R _t= 1.23分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 345 [M+H] ⁺。 ¹H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]：0.058 (0.55)、0.927 (4.09)、0.938 (4.13)、1.316 (16.00)、2.121 (0.98)、2.133 (0.89)、2.492 (0.99)、2.508 (0.99)、2.559 (2.25)、2.599 (2.62)、3.241 (1.07)、3.249 (1.38)、3.257 (0.98)、6.935 (1.05)、6.949 (1.07)、7.552 (1.15)、7.566 (1.07)。 實驗部分 – 化合物實例 實例 11-[1-{4-氯-4'-[4-(2-甲基丙基)哌𠯤-1-基][1,1'-聯苯]-2-基}哌啶-3-基]-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸鹽酸鹽(鏡像異構物1)

將1-[1-{5-氯-2-[(三氟甲磺醯基)氧基]苯基}哌啶-3-基]-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(其製備類似於實例11A，鏡像異構物1，80.0毫克，147微莫耳)與1-(2-甲基丙基)-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]哌𠯤(實例18A，62.8毫克，97%純度，177微莫耳)置於氬氣下的甲苯/乙醇(820/820微升)中。添加2M碳酸鈉溶液(220微升，2.0 M，440微莫耳)與肆(三苯基膦)鈀(0)(8.52毫克，7.37微莫耳)，且混合物在100°C下攪拌過夜。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，並添加1M鹽酸。水相以乙酸乙酯萃取三次。有機相以硫酸鈉乾燥、濾除及蒸發。將粗混合物溶解於THF/乙醇(2.0/0.2毫升)中，添加1M氫氧化鋰溶液(1.5毫升，1.5毫莫耳)，且混合物在室溫下攪拌過夜。再次添加1M氫氧化鋰溶液(740微升，740微莫耳)。在約6小時之後，反應混合物在50°C下蒸發。將殘餘物溶解於乙腈/水/0.25毫升三氟乙酸中，並藉由製備型HPLC純化(RP18管柱，乙腈/水梯度並添加0.1%三氟乙酸)。藉由厚層層析術純化粗產物(二氯甲烷/甲醇/甲酸：10/1/0.1)。在乙醇中將矽膠混合物與含有二氯甲烷/1M鹽酸的二㗁烷(10/1)攪拌，濾除且在30°C下小心蒸發並凍乾。取得34毫克的目標化合物(理論值的36%，純度95%)。 LC-MS (方法6)：R _t= 1.23分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 572 [M-HCl+H] ⁺。 ¹H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]：1.004 (15.87)、1.015 (16.00)、1.500 (0.51)、1.521 (0.57)、1.728 (0.73)、1.750 (0.61)、1.897 (0.57)、1.917 (0.62)、1.975 (0.79)、2.122 (0.42)、2.133 (0.84)、2.144 (1.02)、2.156 (0.79)、2.571 (0.47)、2.587 (0.91)、2.610 (0.52)、3.004 (0.84)、3.022 (2.01)、3.026 (2.20)、3.038 (3.72)、3.048 (2.50)、3.065 (0.75)、3.154 (2.66)、3.161 (2.75)、3.169 (2.36)、3.177 (1.88)、3.224 (0.84)、3.237 (0.70)、3.589 (1.41)、3.602 (1.80)、3.825 (1.02)、3.841 (0.78)、3.866 (1.05)、3.882 (0.75)、4.223 (2.57)、4.445 (0.68)、4.463 (0.97)、4.481 (0.57)、7.045 (0.55)、7.055 (3.63)、7.070 (3.72)、7.084 (2.72)、7.087 (3.09)、7.110 (1.47)、7.113 (1.11)、7.123 (2.19)、7.127 (2.02)、7.163 (3.67)、7.177 (2.19)、7.215 (0.46)、7.428 (0.83)、7.495 (4.24)、7.510 (4.02)、7.515 (2.07)、7.602 (0.82)、7.959 (4.79)、9.484 (0.54)。 實例 21-[1-{4-氯-4'-[4-(2-甲基丙基)哌𠯤-1-基][1,1'-聯苯]-2-基}哌啶-3-基]-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(鏡像異構物2)

方法 A

以氫氧化鋰水溶液(850毫升，1.0 M，850毫莫耳)處理含有1-[1-{4-氯-4'-[4-(2-甲基丙基)哌𠯤-1-基][1,1'-聯苯]-2-基}哌啶-3-基]-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(其製備類似於實例17A，鏡像異構物2，50.8克，84.6毫莫耳)的THF/甲醇混合物9:1 (1.0升)溶液，並在室溫下攪拌過夜。將反應混合物濃縮，以二氯甲烷(1.5升)稀釋，並以氯化氫水溶液(2N)將pH調整為2。所得懸浮液在室溫下攪拌45分鐘。將固體過濾，以水洗滌，並在真空下乾燥，得到43克(90%產率)的標題化合物。 LC-MS (方法7)：R _t= 1.27分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 572 [M+H] ⁺。 ¹H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]：1.002 (15.68)、1.013 (16.00)、1.080 (0.57)、1.092 (1.18)、1.103 (0.63)、1.498 (0.74)、1.519 (0.83)、1.719 (1.03)、1.741 (0.88)、1.902 (0.78)、1.908 (0.74)、1.922 (0.88)、1.928 (0.83)、1.943 (0.45)、1.978 (1.13)、1.994 (0.74)、2.102 (0.71)、2.112 (0.85)、2.123 (0.70)、2.571 (1.40)、2.591 (0.77)、2.882 (1.10)、3.018 (1.27)、3.035 (3.01)、3.053 (2.14)、3.239 (2.40)、3.254 (2.32)、3.368 (1.13)、3.379 (1.40)、3.391 (1.33)、3.403 (0.92)、3.493 (0.76)、4.463 (0.65)、4.482 (1.12)、4.500 (0.62)、7.033 (4.22)、7.048 (4.45)、7.074 (3.47)、7.077 (4.04)、7.100 (1.85)、7.103 (1.52)、7.113 (2.53)、7.117 (2.34)、7.162 (4.18)、7.175 (2.71)、7.439 (1.03)、7.481 (4.88)、7.495 (4.57)、7.526 (2.04)、7.613 (0.91)、7.952 (5.28)。 方法 B

將1-{1-[4-氯-4'-(4-異丁基哌𠯤-1-基)[聯苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸鹽酸鹽(其製備類似於實例3，鏡像異構物2，31.2毫克，51.3微莫耳)溶解於17毫升的二氯甲烷與1毫升的甲醇中。將溶液與與1.5毫升的飽和重碳酸鈉水溶液一起搖動一次。各相分開。將5毫升的二氯甲烷與3毫升的甲醇添加至有機相中。隨後，有機相以硫酸鈉乾燥、過濾、蒸發，並藉由製備型HPLC純化(RP18管柱，乙腈/水梯度，維持中性而不添加酸)。將產物分液合併並凍乾。取得22毫克的目標化合物(理論值的74%)。 LC-MS (方法3)：R _t= 1.73分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 572 [M+H] ⁺。 ¹H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]：0.887 (15.60)、0.898 (16.00)、1.493 (0.64)、1.514 (0.70)、1.695 (0.89)、1.718 (0.74)、1.799 (0.48)、1.811 (0.88)、1.822 (1.12)、1.833 (0.92)、1.844 (0.48)、1.890 (0.68)、1.910 (0.74)、1.977 (0.93)、1.995 (0.62)、2.118 (3.91)、2.130 (3.66)、2.516 (5.14)、3.017 (1.09)、3.035 (2.76)、3.053 (1.94)、3.181 (5.03)、3.185 (5.02)、3.267 (1.53)、4.473 (0.55)、4.491 (0.96)、4.509 (0.54)、6.963 (3.96)、6.977 (4.06)、7.048 (3.13)、7.051 (3.31)、7.081 (1.60)、7.084 (1.26)、7.095 (2.21)、7.098 (1.89)、7.152 (3.52)、7.165 (2.42)、7.434 (4.45)、7.448 (4.50)、7.533 (1.51)、7.621 (0.67)、7.930 (4.14)。 實例 31-{1-[4-氯-4'-(4-異丁基哌𠯤-1-基)[聯苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸鹽酸鹽(鏡像異構物2)

方法 A

以含有氯化氫的二乙醚(84毫升，1.0 M，84毫莫耳)溶液處理含有1-[1-{4-氯-4'-[4-(2-甲基丙基)哌𠯤-1-基][1,1'-聯苯]-2-基}哌啶-3-基]-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(其製備類似於實例2，鏡像異構物2，43.5克，76.0毫莫耳)的二乙醚(870毫升)懸浮液。所得混合物在室溫下攪拌過夜並蒸發，得到46.1克(數量)的標題化合物。 LC-MS (方法3)：R _t= 1.72分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 572 [M+H] ⁺。 ¹H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]：1.026 (15.64)、1.037 (16.00)、1.497 (0.56)、1.519 (0.61)、1.722 (0.78)、1.743 (0.65)、1.903 (0.59)、1.910 (0.53)、1.924 (0.66)、1.930 (0.61)、1.978 (0.82)、1.994 (0.50)、2.142 (0.45)、2.154 (0.91)、2.165 (1.11)、2.176 (0.89)、2.187 (0.45)、2.557 (0.64)、2.577 (1.02)、2.594 (0.55)、2.992 (1.81)、3.002 (2.77)、3.012 (1.87)、3.018 (1.15)、3.036 (2.40)、3.054 (1.60)、3.133 (1.12)、3.148 (1.19)、3.168 (0.53)、3.237 (0.88)、3.250 (0.76)、3.338 (0.81)、3.360 (1.42)、3.379 (0.88)、3.580 (1.61)、3.791 (0.89)、3.819 (1.25)、3.844 (0.81)、4.463 (0.89)、4.474 (0.97)、4.481 (1.26)、4.488 (0.99)、4.499 (0.88)、7.051 (3.56)、7.065 (3.77)、7.077 (2.72)、7.080 (3.14)、7.103 (1.42)、7.106 (1.13)、7.116 (2.00)、7.120 (1.84)、7.165 (3.40)、7.178 (2.22)、7.443 (0.84)、7.489 (4.04)、7.504 (3.79)、7.531 (1.66)、7.618 (0.72)、7.954 (4.33)、10.519 (0.49)。 方法 B

在氬氣下將1-[1-{5-氯-2-[(三氟甲磺醯基)氧基]苯基}哌啶-3-基]-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(其製備類似於實例14A，鏡像異構物2，80.0毫克，150微莫耳)與1-(2-甲基丙基)-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]哌𠯤(實例18A 64.1毫克，97%純度，180微莫耳)溶解於甲苯/乙醇(0.83/0.83毫升)中。添加肆(三苯基膦)鈀(0)(8.69毫克，7.52微莫耳)與2M碳酸鈉溶液(226微升，452微莫耳)，且混合物在100°C下攪拌過夜。反應混合物以乙酸乙酯與水稀釋。水相以1M鹽酸酸化。各相分開，且水相以乙酸乙酯萃取兩次。合併的有機相以硫酸鈉乾燥、過濾並蒸發。將粗產物溶解於THF/乙醇(3.9/0.39毫升)中，添加1M氫氧化鋰水溶液(1.5毫升，1.5毫莫耳)，且混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物蒸發，將殘餘物溶解於乙腈/TFA/水中，並藉由製備型HPLC純化(RP18管柱，乙腈/水梯度並添加0.1% TFA)。將產物分液合併並蒸發。在二㗁烷中將殘餘物與0.1M鹽酸混合，在30°C下小心蒸發(兩次)，且隨後凍乾。取得53毫克的目標化合物(理論值的55%，純度95%)。 LC-MS (方法4)：R _t= 0.91分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 572 [M-HCl+H] ⁺。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]：1.004 (15.46)、1.020 (16.00)、1.491 (0.44)、1.522 (0.50)、1.722 (0.68)、1.753 (0.55)、1.890 (0.47)、1.920 (0.55)、1.967 (0.84)、2.129 (0.76)、2.146 (0.96)、2.163 (0.76)、2.582 (0.91)、2.613 (0.48)、2.999 (0.86)、3.010 (1.71)、3.025 (3.88)、3.041 (2.30)、3.131 (0.88)、3.161 (1.25)、3.177 (2.08)、3.213 (1.75)、3.242 (1.16)、3.467 (1.06)、3.496 (0.84)、3.503 (0.60)、3.519 (0.54)、3.525 (0.50)、3.549 (0.75)、3.555 (0.84)、3.572 (1.57)、3.582 (1.48)、3.589 (1.38)、3.601 (2.78)、3.608 (1.89)、3.633 (0.44)、3.640 (0.41)、3.811 (0.94)、3.847 (1.32)、3.878 (0.71)、4.329 (0.49)、4.439 (0.46)、4.466 (0.73)、4.477 (0.52)、4.839 (0.49)、7.047 (3.30)、7.070 (3.64)、7.082 (2.61)、7.087 (3.29)、7.104 (1.46)、7.109 (0.86)、7.124 (2.34)、7.129 (2.03)、7.160 (3.99)、7.181 (1.96)、7.388 (0.88)、7.490 (4.02)、7.512 (3.81)、7.519 (2.20)、7.650 (0.72)、7.959 (3.78)、9.708 (0.41)。 [α] _D ²⁰= -73.05°，c = 0.465g/100cm ³，三氯甲烷。

實施例3鏡像異構物2具有R的絕對組態，如後面實施例4所述。 1-{3( R)-1-[4-氯-4'-(4-異丁基哌𠯤-1-基)[聯苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸鹽酸鹽 實例 41-{3(R)-1-[4-氯-4'-(4-異丁基哌𠯤-1-基)[聯苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸鹽酸鹽半水合物

在60°C下將100毫克的1-{1-[4-氯-4'-(4-異丁基哌𠯤-1-基)[聯苯]-2-基]哌啶-3-基}-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸鹽酸鹽(鏡像異構物2)(實例3)溶解於3,5毫升2-丙醇中，其中2-丙醇在60°C下100微升的份數分批加入，直到取得澄清溶液。隨後，容器以隔膜密封，並置入緩慢冷卻的沙浴中，在整個週末中溫度從60°C至室溫，檢測到少量固體。隨後，為隔膜提供套管，以使溶劑緩慢蒸發。在4週之後收集晶體，並在顯微鏡下檢查。 單一晶體 X 射線結構分析：

利用配備Apex II-CCD區域檢測器的Bruker繞射儀(QS-no.: 02506)、具有CuKa輻射的IμS微源、作為單色器的鏡及冷凍流低溫裝置(T =110 K)進行晶體結構測定。Fullsphere資料收集，ω及φ掃描。使用之程式：資料收集與簡化Apex II v2014.11.0 (Bruker AXS，2014)，吸收校正/定標SADABS。利用如SHELXTL 6.14版(Bruker AXS，2003)中所實施之直接方法取得晶體結構解決方案，且使用XP程式觀測。隨後根據差值傅立葉合成定位遺失的原子，並將其添加至原子清單。利用程式SHELXTL 6.14版(Bruker AXS，2003)進行使用所有經量測強度之F2上之最小平方細化。細化所有非氫原子，包括各向異性置換參數。

手性檢查 *	正確結構	倒置結構
弗萊 克參數 (Flack Parameter)	( 標準差 )	0.094 (0.009)	0.906 (0.009)
wR2 值	( 具有弗萊克參數 )	0.2357	0.2522
手性		R(C22)	S(C22)

* H. D. Flack, Acta Cryst., 1983, A39, 876-881 H. D. Flack, G. Bernardinelli, J. Appl. Cryst., 2000, 33, 1143-1148 S. Parsons, H. D. Flack, T. Wagner, Acta Cryst., 2013 , B69, 249-259. 表 1.實例4之晶體數據與結構細化 識別碼                                               實例4 實驗式                                               C60 H76 Cl4 F4 N10 O5 式量                                                   1235.10 溫度                                                   110 K 波長                                                   1.54178 Å 晶系                                                   三方 空間群                                               P3 ₂ 21 晶胞尺寸                                            a = 9.8693(5) Å           α = 90°。 b = 9.8693(5) Å          β = 90°。 c = 54.159(3) Å           γ = 120°。 體積                                                   4568.5(5) Å ³Z                                                         3 密度(計算值)                                     1.347 Mg/m ³吸收係數                                            2.341/毫米 F(000)                                                1950 晶體尺寸                                            0.14 x 0.10 x 0.06立方毫米 數據收集之θ範圍                              4.899至63.664°. 指數範圍                                            -11 ≤ h ≤ 10，-10 ≤ k ≤ 11，-62 ≤ l ≤ 61 所收集之反射                                    27868 獨立之反射                                        4640 [R(int) = 0.0378] θ = 63.664°之完整性                         95.9% 吸收校正                                            來自等效之半經驗 最大與最小透射                                0.87與0.74 細化方法                                            F ²上全矩陣之最小平方法 數據/約束/參數                                  4640 / 11 / 593 F ²上之擬合優度                                1.047 最終R指數[I＞2δ(I)]                           R1 = 0.0848，wR2 = 0.2336 R指數(所有數據)                               R1 = 0.0864，wR2 = 0.2357 絕對結構參數                                    0.094(9) 消光係數                                            n/a 峰與孔之最大差異                              0.601與-0.650 e.Å ^-3 表 2.實例4之鍵長[Å]與鍵角[°] Cl(2)-C(3)                             1.767(13) Cl(2')-C(3')                           1.772(13) F(1)-C(30)                            1.341(7) F(2)-C(30)                            1.339(7) F(1')-C(30')                           1.339(7) F(2')-C(30')                           1.38(2) O(1)-C(29)                            1.22(2) O(2)-C(29)                            1.30(2) O(2)-H(2A)                           0.8400 O(1')-C(29')                          1.17(2) O(2')-C(29')                          1.36(2) O(2')-H(2B)                          0.8400 N(1)-C(10)                            1.416(9) N(1)-C(16)                            1.434(12) N(1)-C(13)                            1.470(10) N(2)-C(14)                            1.497(9) N(2)-C(15)                            1.498(9) N(2)-C(17)                            1.512(8) N(2)-H(2C)                           1.0000 N(3)-C(25)                            1.46(2) N(3)-C(21)                            1.46(5) N(3)-C(1)                              1.47(3) N(4)-C(26)                            1.30(3) N(4)-N(5)                              1.32(3) N(4)-C(22)                            1.47(2) N(5)-C(28)                            1.37(2) N(3')-C(1')                            1.38(3) N(3')-C(21')                          1.44(4) N(3')-C(25')                          1.46(2) N(4')-N(5')                            1.38(3) N(4')-C(26')                          1.42(3) N(4')-C(22')                          1.46(2) N(5')-C(28')                          1.32(2) C(1)-C(6)                              1.35(3) C(1)-C(2)                              1.42(4) C(2)-C(3)                              1.37(3) C(2)-H(2D)                           0.9500 C(3)-C(4)                              1.33(2) C(4)-C(5)                              1.390(19) C(4)-H(4A)                           0.9500 C(5)-C(6)                              1.41(2) C(5)-H(5A)                           0.9500 C(6)-C(7)                              1.506(17) C(7)-C(8)                              1.36(2) C(7)-C(12)                            1.382(19) C(7)-C(6')                             1.58(2) C(8)-C(9)                              1.378(13) C(8)-H(8A)                           0.9500 C(9)-C(10)                            1.390(15) C(9)-H(9A)                           0.9500 C(10)-C(11)                          1.390(16) C(11)-C(12)                          1.391(11) C(11)-H(11A)                       0.9500 C(12)-H(12A)                       0.9500 C(13)-C(14)                          1.524(10) C(13)-H(13A)                       0.9900 C(13)-H(13B)                       0.9900 C(14)-H(14A)                       0.9900 C(14)-H(14B)                       0.9900 C(15)-C(16)                          1.519(10) C(15)-H(15A)                       0.9900 C(15)-H(15B)                       0.9900 C(16)-H(16A)                       0.9900 C(16)-H(16B)                       0.9900 C(17)-C(18)                          1.499(10) C(17)-H(17A)                       0.9900 C(17)-H(17B)                       0.9900 C(18)-C(20)                          1.509(11) C(18)-C(19)                          1.538(10) C(18)-H(18A)                       1.0000 C(19)-H(19A)                       0.9800 C(19)-H(19B)                       0.9800 C(19)-H(19C)                       0.9800 C(20)-H(20A)                       0.9800 C(20)-H(20B)                       0.9800 C(20)-H(20C)                       0.9800 C(21)-C(22)                          1.541(7) C(21)-H(21A)                       0.9900 C(21)-H(21B)                       0.9900 C(22)-C(23)                          1.56(2) C(22)-H(22A)                       1.0000 C(23)-C(24)                          1.52(3) C(23)-H(23A)                       0.9900 C(23)-H(23B)                       0.9900 C(24)-C(25)                          1.52(2) C(24)-H(24A)                       0.9900 C(24)-H(24B)                       0.9900 C(25)-H(25A)                       0.9900 C(25)-H(25B)                       0.9900 C(26)-C(27)                          1.42(2) C(26)-C(30)                          1.500(7) C(27)-C(28)                          1.34(3) C(27)-C(29)                          1.50(3) C(28)-H(28A)                       0.9500 C(30)-H(30A)                       1.0000 C(1')-C(2')                             1.39(3) C(1')-C(6')                             1.42(2) C(2')-C(3')                             1.39(3) C(2')-H(2E)                           0.9500 C(3')-C(4')                             1.36(2) C(4')-C(5')                             1.392(19) C(4')-H(4B)                          0.9500 C(5')-C(6')                             1.40(2) C(5')-H(5B)                          0.9500 C(21')-C(22')                         1.59(2) C(21')-H(21C)                      0.9900 C(21')-H(21D)                      0.9900 C(22')-C(23')                         1.52(2) C(22')-H(22B)                      1.0000 C(23')-C(24')                         1.52(2) C(23')-H(23C)                      0.9900 C(23')-H(23D)                      0.9900 C(24')-C(25')                         1.55(2) C(24')-H(24C)                      0.9900 C(24')-H(24D)                      0.9900 C(25')-H(25C)                      0.9900 C(25')-H(25D)                      0.9900 C(26')-C(27')                         1.35(3) C(26')-C(30')                         1.46(3) C(27')-C(28')                         1.41(2) C(27')-C(29')                         1.50(3) C(28')-H(28B)                      0.9500 C(30')-H(30B)                      1.0000 O(1W)-H(1W)                      0.9010 O(1W)-H(1W)#1                  0.9010 C(29)-O(2)-H(2A)            109.5 C(29')-O(2')-H(2B)           109.5 C(10)-N(1)-C(16)             117.9(8) C(10)-N(1)-C(13)             113.5(6) C(16)-N(1)-C(13)             109.6(5) C(14)-N(2)-C(15)             109.2(5) C(14)-N(2)-C(17)             108.8(5) C(15)-N(2)-C(17)             113.0(5) C(14)-N(2)-H(2C)            108.6 C(15)-N(2)-H(2C)            108.6 C(17)-N(2)-H(2C)            108.6 C(25)-N(3)-C(21)             107(2) C(25)-N(3)-C(1)               116.5(18) C(21)-N(3)-C(1)               112.2(18) C(26)-N(4)-N(5)               113(2) C(26)-N(4)-C(22)             127(2) N(5)-N(4)-C(22)               120(2) N(4)-N(5)-C(28)               104(2) C(1')-N(3')-C(21')             112.1(19) C(1')-N(3')-C(25')             117.2(19) C(21')-N(3')-C(25')           119.2(19) N(5')-N(4')-C(26')             109(2) N(5')-N(4')-C(22')             118.1(15) C(26')-N(4')-C(22')           128(2) C(28')-N(5')-N(4')             106.9(15) C(6)-C(1)-C(2)                 119(2) C(6)-C(1)-N(3)                 120.5(18) C(2)-C(1)-N(3)                 120(2) C(3)-C(2)-C(1)                 118.4(19) C(3)-C(2)-H(2D)              120.8 C(1)-C(2)-H(2D)              120.8 C(4)-C(3)-C(2)                 123.8(15) C(4)-C(3)-Cl(2)                120.9(12) C(2)-C(3)-Cl(2)                115.1(14) C(3)-C(4)-C(5)                 117.5(14) C(3)-C(4)-H(4A)              121.3 C(5)-C(4)-H(4A)              121.3 C(4)-C(5)-C(6)                 121.0(15) C(4)-C(5)-H(5A)              119.5 C(6)-C(5)-H(5A)              119.5 C(1)-C(6)-C(5)                 119.5(15) C(1)-C(6)-C(7)                 112.0(17) C(5)-C(6)-C(7)                 128.4(16) C(8)-C(7)-C(12)               115.2(8) C(8)-C(7)-C(6)                 109.3(13) C(12)-C(7)-C(6)               135.5(15) C(8)-C(7)-C(6')                 136.3(13) C(12)-C(7)-C(6')               108.4(14) C(7)-C(8)-C(9)                 124.1(12) C(7)-C(8)-H(8A)              118.0 C(9)-C(8)-H(8A)              118.0 C(8)-C(9)-C(10)               120.2(13) C(8)-C(9)-H(9A)              119.9 C(10)-C(9)-H(9A)            119.9 C(9)-C(10)-C(11)             117.3(8) C(9)-C(10)-N(1)               121.7(10) C(11)-C(10)-N(1)             120.9(9) C(10)-C(11)-C(12)           120.2(11) C(10)-C(11)-H(11A)        119.9 C(12)-C(11)-H(11A)        119.9 C(7)-C(12)-C(11)             123.0(13) C(7)-C(12)-H(12A)          118.5 C(11)-C(12)-H(12A)        118.5 N(1)-C(13)-C(14)             110.8(6) N(1)-C(13)-H(13A)          109.5 C(14)-C(13)-H(13A)        109.5 N(1)-C(13)-H(13B)          109.5 C(14)-C(13)-H(13B)        109.5 H(13A)-C(13)-H(13B)     108.1 N(2)-C(14)-C(13)             110.7(6) N(2)-C(14)-H(14A)          109.5 C(13)-C(14)-H(14A)        109.5 N(2)-C(14)-H(14B)          109.5 C(13)-C(14)-H(14B)        109.5 H(14A)-C(14)-H(14B)     108.1 N(2)-C(15)-C(16)             110.4(6) N(2)-C(15)-H(15A)          109.6 C(16)-C(15)-H(15A)        109.6 N(2)-C(15)-H(15B)          109.6 C(16)-C(15)-H(15B)        109.6 H(15A)-C(15)-H(15B)     108.1 N(1)-C(16)-C(15)             112.1(7) N(1)-C(16)-H(16A)          109.2 C(15)-C(16)-H(16A)        109.2 N(1)-C(16)-H(16B)          109.2 C(15)-C(16)-H(16B)        109.2 H(16A)-C(16)-H(16B)     107.9 C(18)-C(17)-N(2)             115.7(5) C(18)-C(17)-H(17A)        108.4 N(2)-C(17)-H(17A)          108.4 C(18)-C(17)-H(17B)        108.4 N(2)-C(17)-H(17B)          108.4 H(17A)-C(17)-H(17B)     107.4 C(17)-C(18)-C(20)           114.1(6) C(17)-C(18)-C(19)           108.2(6) C(20)-C(18)-C(19)           110.6(6) C(17)-C(18)-H(18A)        107.9 C(20)-C(18)-H(18A)        107.9 C(19)-C(18)-H(18A)        107.9 C(18)-C(19)-H(19A)        109.5 C(18)-C(19)-H(19B)        109.5 H(19A)-C(19)-H(19B)     109.5 C(18)-C(19)-H(19C)        109.5 H(19A)-C(19)-H(19C)     109.5 H(19B)-C(19)-H(19C)      109.5 C(18)-C(20)-H(20A)        109.5 C(18)-C(20)-H(20B)        109.5 H(20A)-C(20)-H(20B)     109.5 C(18)-C(20)-H(20C)        109.5 H(20A)-C(20)-H(20C)     109.5 H(20B)-C(20)-H(20C)      109.5 N(3)-C(21)-C(22)             106(3) N(3)-C(21)-H(21A)          110.4 C(22)-C(21)-H(21A)        110.4 N(3)-C(21)-H(21B)          110.4 C(22)-C(21)-H(21B)        110.4 H(21A)-C(21)-H(21B)     108.6 N(4)-C(22)-C(21)             110(2) N(4)-C(22)-C(23)             106.8(16) C(21)-C(22)-C(23)           105(2) N(4)-C(22)-H(22A)          111.7 C(21)-C(22)-H(22A)        111.7 C(23)-C(22)-H(22A)        111.7 C(24)-C(23)-C(22)           108.9(13) C(24)-C(23)-H(23A)        109.9 C(22)-C(23)-H(23A)        109.9 C(24)-C(23)-H(23B)        109.9 C(22)-C(23)-H(23B)        109.9 H(23A)-C(23)-H(23B)     108.3 C(23)-C(24)-C(25)           112.6(13) C(23)-C(24)-H(24A)        109.1 C(25)-C(24)-H(24A)        109.1 C(23)-C(24)-H(24B)        109.1 C(25)-C(24)-H(24B)        109.1 H(24A)-C(24)-H(24B)     107.8 N(3)-C(25)-C(24)             107.3(15) N(3)-C(25)-H(25A)          110.3 C(24)-C(25)-H(25A)        110.3 N(3)-C(25)-H(25B)          110.3 C(24)-C(25)-H(25B)        110.3 H(25A)-C(25)-H(25B)     108.5 N(4)-C(26)-C(27)             107.8(18) N(4)-C(26)-C(30)             124(2) C(27)-C(26)-C(30)           127.8(16) C(28)-C(27)-C(26)           102.7(18) C(28)-C(27)-C(29)           133(2) C(26)-C(27)-C(29)           124.0(19) C(27)-C(28)-N(5)             112.9(19) C(27)-C(28)-H(28A)        123.6 N(5)-C(28)-H(28A)          123.6 O(1)-C(29)-O(2)               123(2) O(1)-C(29)-C(27)             125.0(19) O(2)-C(29)-C(27)             112(2) F(2)-C(30)-F(1)                104.4(13) F(2)-C(30)-C(26)              112.1(18) F(1)-C(30)-C(26)              110.6(17) F(2)-C(30)-H(30A)           109.9 F(1)-C(30)-H(30A)           109.9 C(26)-C(30)-H(30A)        109.9 N(3')-C(1')-C(2')               119.2(17) N(3')-C(1')-C(6')               120.3(18) C(2')-C(1')-C(6')               120(2) C(1')-C(2')-C(3')               118.4(18) C(1')-C(2')-H(2E)             120.8 C(3')-C(2')-H(2E)             120.8 C(4')-C(3')-C(2')               125.1(15) C(4')-C(3')-Cl(2')              118.0(12) C(2')-C(3')-Cl(2')              116.8(12) C(3')-C(4')-C(5')               114.4(13) C(3')-C(4')-H(4B)             122.8 C(5')-C(4')-H(4B)             122.8 C(4')-C(5')-C(6')               125.3(14) C(4')-C(5')-H(5B)             117.3 C(6')-C(5')-H(5B)             117.3 C(5')-C(6')-C(1')               116.2(16) C(5')-C(6')-C(7)                109.8(15) C(1')-C(6')-C(7)                131.7(15) N(3')-C(21')-C(22')           109(2) N(3')-C(21')-H(21C)         109.9 C(22')-C(21')-H(21C)       109.9 N(3')-C(21')-H(21D)         109.9 C(22')-C(21')-H(21D)       109.9 H(21C)-C(21')-H(21D)     108.3 N(4')-C(22')-C(23')           108.7(16) N(4')-C(22')-C(21')           111.0(16) C(23')-C(22')-C(21')         117.6(19) N(4')-C(22')-H(22B)         106.3 C(23')-C(22')-H(22B)       106.3 C(21')-C(22')-H(22B)       106.3 C(22')-C(23')-C(24')         107.4(15) C(22')-C(23')-H(23C)       110.2 C(24')-C(23')-H(23C)       110.2 C(22')-C(23')-H(23D)       110.2 C(24')-C(23')-H(23D)       110.2 H(23C)-C(23')-H(23D)     108.5 C(23')-C(24')-C(25')         114.0(14) C(23')-C(24')-H(24C)       108.8 C(25')-C(24')-H(24C)       108.8 C(23')-C(24')-H(24D)       108.8 C(25')-C(24')-H(24D)       108.8 H(24C)-C(24')-H(24D)     107.7 N(3')-C(25')-C(24')           106.9(15) N(3')-C(25')-H(25C)         110.3 C(24')-C(25')-H(25C)       110.3 N(3')-C(25')-H(25D)         110.3 C(24')-C(25')-H(25D)       110.3 H(25C)-C(25')-H(25D)     108.6 C(27')-C(26')-N(4')           105.4(19) C(27')-C(26')-C(30')         134.7(19) N(4')-C(26')-C(30')           120(3) C(26')-C(27')-C(28')         108.0(15) C(26')-C(27')-C(29')         128.4(19) C(28')-C(27')-C(29')         123.1(17) N(5')-C(28')-C(27')           110.3(16) N(5')-C(28')-H(28B)         124.8 C(27')-C(28')-H(28B)       124.8 O(1')-C(29')-O(2')             126.1(19) O(1')-C(29')-C(27')           124.4(16) O(2')-C(29')-C(27')           109.4(19) F(1')-C(30')-F(2')              107.3(18) F(1')-C(30')-C(26')            111.2(19) F(2')-C(30')-C(26')            112.0(17) F(1')-C(30')-H(30B)         108.7 F(2')-C(30')-H(30B)         108.7 C(26')-C(30')-H(30B)       108.7 H(1W)-O(1W)-H(1W)#1 107.2 用於生成等效原子的對稱變換： #1 y-1，x+1，-z+1 表 3.實例4之扭轉角[°] C(26)-N(4)-N(5)-C(28)          4(2) C(22)-N(4)-N(5)-C(28)          -173.4(17) C(26')-N(4')-N(5')-C(28')       0(2) C(22')-N(4')-N(5')-C(28')       -157.8(16) C(25)-N(3)-C(1)-C(6)            148.8(17) C(21)-N(3)-C(1)-C(6)            -87(3) C(25)-N(3)-C(1)-C(2)            -25(3) C(21)-N(3)-C(1)-C(2)            99(3) C(6)-C(1)-C(2)-C(3)              9(3) N(3)-C(1)-C(2)-C(3)              -177.2(18) C(1)-C(2)-C(3)-C(4)              -7(3) C(1)-C(2)-C(3)-Cl(2)             178.6(14) C(2)-C(3)-C(4)-C(5)              5(3) Cl(2)-C(3)-C(4)-C(5)             178.8(12) C(3)-C(4)-C(5)-C(6)              -4(2) C(2)-C(1)-C(6)-C(5)              -8(3) N(3)-C(1)-C(6)-C(5)              178.0(16) C(2)-C(1)-C(6)-C(7)              169.6(16) N(3)-C(1)-C(6)-C(7)              -5(2) C(4)-C(5)-C(6)-C(1)              6(2) C(4)-C(5)-C(6)-C(7)              -171.3(14) C(1)-C(6)-C(7)-C(8)              148.5(14) C(5)-C(6)-C(7)-C(8)              -34.4(18) C(1)-C(6)-C(7)-C(12)            -33.3(19) C(5)-C(6)-C(7)-C(12)            143.8(15) C(12)-C(7)-C(8)-C(9)            2.5(13) C(6)-C(7)-C(8)-C(9)              -178.9(9) C(6')-C(7)-C(8)-C(9)             178.8(11) C(7)-C(8)-C(9)-C(10)            -1.1(13) C(8)-C(9)-C(10)-C(11)          -1.0(11) C(8)-C(9)-C(10)-N(1)            -179.4(7) C(16)-N(1)-C(10)-C(9)          -176.9(7) C(13)-N(1)-C(10)-C(9)          -46.9(9) C(16)-N(1)-C(10)-C(11)        4.8(10) C(13)-N(1)-C(10)-C(11)        134.9(8) C(9)-C(10)-C(11)-C(12)        1.5(12) N(1)-C(10)-C(11)-C(12)        179.9(7) C(8)-C(7)-C(12)-C(11)          -1.9(13) C(6)-C(7)-C(12)-C(11)          179.9(11) C(6')-C(7)-C(12)-C(11)         -179.2(10) C(10)-C(11)-C(12)-C(7)        0.0(14) C(10)-N(1)-C(13)-C(14)        167.0(7) C(16)-N(1)-C(13)-C(14)        -58.8(8) C(15)-N(2)-C(14)-C(13)        -55.6(7) C(17)-N(2)-C(14)-C(13)        -179.3(6) N(1)-C(13)-C(14)-N(2)          57.9(8) C(14)-N(2)-C(15)-C(16)        55.1(8) C(17)-N(2)-C(15)-C(16)        176.4(6) C(10)-N(1)-C(16)-C(15)        -168.9(6) C(13)-N(1)-C(16)-C(15)        59.3(7) N(2)-C(15)-C(16)-N(1)          -58.4(8) C(14)-N(2)-C(17)-C(18)        178.4(6) C(15)-N(2)-C(17)-C(18)        56.9(8) N(2)-C(17)-C(18)-C(20)        58.0(8) N(2)-C(17)-C(18)-C(19)        -178.5(6) C(25)-N(3)-C(21)-C(22)        -75(3) C(1)-N(3)-C(21)-C(22)          156(2) C(26)-N(4)-C(22)-C(21)        131(3) N(5)-N(4)-C(22)-C(21)          -52(3) C(26)-N(4)-C(22)-C(23)        -116(2) N(5)-N(4)-C(22)-C(23)          61(2) N(3)-C(21)-C(22)-N(4)          -177(2) N(3)-C(21)-C(22)-C(23)        68(3) N(4)-C(22)-C(23)-C(24)        -173.8(14) C(21)-C(22)-C(23)-C(24)      -57(2) C(22)-C(23)-C(24)-C(25)      53.5(18) C(21)-N(3)-C(25)-C(24)        67(2) C(1)-N(3)-C(25)-C(24)          -166.6(17) C(23)-C(24)-C(25)-N(3)        -56.8(19) N(5)-N(4)-C(26)-C(27)          -3(2) C(22)-N(4)-C(26)-C(27)        174.2(19) N(5)-N(4)-C(26)-C(30)          179.8(15) C(22)-N(4)-C(26)-C(30)        -3(3) N(4)-C(26)-C(27)-C(28)        1(2) C(30)-C(26)-C(27)-C(28)      177.7(15) N(4)-C(26)-C(27)-C(29)        -175.0(16) C(30)-C(26)-C(27)-C(29)      2(3) C(26)-C(27)-C(28)-N(5)        2(2) C(29)-C(27)-C(28)-N(5)        176.9(18) N(4)-N(5)-C(28)-C(27)          -3.6(19) C(28)-C(27)-C(29)-O(1)        146.4(19) C(26)-C(27)-C(29)-O(1)        -39(3) C(28)-C(27)-C(29)-O(2)        -31(3) C(26)-C(27)-C(29)-O(2)        143(2) N(4)-C(26)-C(30)-F(2)          53(2) C(27)-C(26)-C(30)-F(2)         -124(2) N(4)-C(26)-C(30)-F(1)          -63(2) C(27)-C(26)-C(30)-F(1)         120(2) C(21')-N(3')-C(1')-C(2')         112(2) C(25')-N(3')-C(1')-C(2')         -31(3) C(21')-N(3')-C(1')-C(6')         -71(2) C(25')-N(3')-C(1')-C(6')         146.4(17) N(3')-C(1')-C(2')-C(3')           180.0(19) C(6')-C(1')-C(2')-C(3')           3(3) C(1')-C(2')-C(3')-C(4')           2(3) C(1')-C(2')-C(3')-Cl(2')          179.1(15) C(2')-C(3')-C(4')-C(5')           -4(3) Cl(2')-C(3')-C(4')-C(5')          179.0(12) C(3')-C(4')-C(5')-C(6')           1(2) C(4')-C(5')-C(6')-C(1')           4(3) C(4')-C(5')-C(6')-C(7)            168.4(15) N(3')-C(1')-C(6')-C(5')           177.6(19) C(2')-C(1')-C(6')-C(5')           -5(3) N(3')-C(1')-C(6')-C(7)            17(3) C(2')-C(1')-C(6')-C(7)            -166.3(19) C(8)-C(7)-C(6')-C(5')             -39.2(19) C(12)-C(7)-C(6')-C(5')           137.2(12) C(8)-C(7)-C(6')-C(1')             122.5(19) C(12)-C(7)-C(6')-C(1')           -61(2) C(1')-N(3')-C(21')-C(22')       168.4(18) C(25')-N(3')-C(21')-C(22')     -49(3) N(5')-N(4')-C(22')-C(23')       65(2) C(26')-N(4')-C(22')-C(23')     -88(3) N(5')-N(4')-C(22')-C(21')       -66(3) C(26')-N(4')-C(22')-C(21')     141(2) N(3')-C(21')-C(22')-N(4')       169.0(19) N(3')-C(21')-C(22')-C(23')     43(3) N(4')-C(22')-C(23')-C(24')     -173.4(15) C(21')-C(22')-C(23')-C(24')   -46(2) C(22')-C(23')-C(24')-C(25')   55(2) C(1')-N(3')-C(25')-C(24')       -161.9(18) C(21')-N(3')-C(25')-C(24')     58(2) C(23')-C(24')-C(25')-N(3')     -59(2) N(5')-N(4')-C(26')-C(27')       -1(2) C(22')-N(4')-C(26')-C(27')     154(2) N(5')-N(4')-C(26')-C(30')       -176.3(16) C(22')-N(4')-C(26')-C(30')     -21(3) N(4')-C(26')-C(27')-C(28')     1.2(19) C(30')-C(26')-C(27')-C(28')   175.6(19) N(4')-C(26')-C(27')-C(29')     -171.1(16) C(30')-C(26')-C(27')-C(29')   3(3) N(4')-N(5')-C(28')-C(27')       1(2) C(26')-C(27')-C(28')-N(5')     -1(2) C(29')-C(27')-C(28')-N(5')     171.6(15) C(26')-C(27')-C(29')-O(1')     162.9(18) C(28')-C(27')-C(29')-O(1')     -8(3) C(26')-C(27')-C(29')-O(2')     -21(2) C(28')-C(27')-C(29')-O(2')     167.6(16) C(27')-C(26')-C(30')-F(1')      132(2) N(4')-C(26')-C(30')-F(1')       -54(2) C(27')-C(26')-C(30')-F(2')      -108(2) N(4')-C(26')-C(30')-F(2')       66(2) 用於生成等效原子的對稱變換：#1 y-1，x+1，-z+1 表 4.實例4之氫鍵[Å與°] __________________________________________________________________ D-H                            d(D-H)   d(H..A)   ＜DHA    d(D..A)    A __________________________________________________________________ O2^a-H2A^a               0.840    2.268      171.52    3.102     Cl1 [ x+1, y-1, z ] O2'^b-H2B^b              0.840    2.219      158.79    3.018     Cl1 [ x+1, y-1, z ] N2-H2C                       1.000    2.158      162.74    3.128     Cl1 [ y, x, -z+1 ] O1W-H1W                  0.901    2.448      164.20    3.324     Cl1 比較例 174 (WO2012/058132)1-{1-[4-氯-4'-(4-環丙基甲基哌𠯤-1-基)[聯苯]-2-基]吡啶-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸

化合物係根據WO 2012/058132 (實驗部分，第58至84頁)揭示之程序進行合成。 B. 藥理功效與藥物動力學特徵之評估使用下列縮寫：

ATP	腺苷三磷酸
Brij35	聚氧乙烯(23)月桂醚
BSA	牛血清白蛋白
DTT	二硫蘇糖醇
TEA	三乙醇胺

生物學研究

本文所述之實例測試實驗用於說明本發明，且本發明未侷限於給定之實例。

下列試驗可用於說明本發明化合物之商業用途。

各實例係於選定之生物試驗中進行一或多次。當測試超過一次時，數據係報導為平均值或中位數值，其中 •          平均值亦稱作算術平均值，代表所得數值總和除以測試次數，以及 •          中位數值代表按升序或降序排列時群組數值之中間數。若數據組中之數值數量為奇數，則中位數為中間值。若數據組中之數值數量為偶數，則中位數為兩個中間數值之算術平均值。

各實例係合成一或多次。當合成超過一次時，來自生物試驗之數據代表利用一或多個合成批次之測試所得之數據組計算的平均值。

本發明化合物之體外活性可在下列試驗中證實。

本發明化合物之藥理作用可在下列試驗中證實： B-1. 對重組型鳥苷酸環化酶報導子細胞株之效果

利用重組型鳥苷酸環化酶報導子細胞株測定本發明化合物之細胞活性，如F. Wunder等人， Anal. Biochem.339，104-112 (2005)中所述。

本發明化合物之代表性MEC值(MEC為最小有效濃度)與EC ₅₀值(半最大有效濃度)係如下表所示(在一些情況下作為個別測定之平均值)： 表2:

實例	MEC [nM]	EC 50[nM]
1	2.3	9.2
2	1.0	8.6
3	0.6	2.7

B-2. 體外血管舒張劑效果

兔子在深度麻醉下犧牲並放血。將主動脈從黏附組織中分離出來，並切成寬度為1.5毫米的環，在37°C之預應力下將其個別放入具有鼓泡卡波金(carbogen-sparged)之克雷布斯-亨斯雷特(Krebs-Henseleit)溶液的5毫升器官浴中，其具有下列組合物(各以mM為單位)：氯化鈉：119；氯化鉀：4.8；氯化鈣二水合物：1；硫酸鎂七水合物：1.4；磷酸二氫鉀：1.2；重碳酸鈉：25；葡萄糖：10。為了產生收縮，去氫腎上腺素以逐漸增加之濃度添加至所述浴中。在數個控制循環之後，欲研究之物質在每次的各進一步運行中以逐漸增加的劑量添加，並將收縮幅度與在最後一次運行中取得的收縮幅度進行比較。此用於計算將控制值之幅度降低50% (IC ₅₀值)所需的濃度。標準投予體積為5微升；所述浴溶液中之DMSO含量相當於0.1%。 B-3. 麻醉大鼠之 血壓測量

以戊硫代巴比妥(100毫克/公斤i.p.)麻醉體重為300-350克的雄性Wistar大鼠。在氣管切開後，將導管插入股動脈中以測量血壓。待測物質以溶液投予，藉由胃管灌食法之口服方式或經由股靜脈之靜脈投予(Stasch等人，Br. J. Pharmacol. 2002；135: 344-355)。 B-4. 有意識、自發性高血壓大鼠之血壓的無線電遙測術測量

以購自DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USA之可商購遙測系統用於下述有意識大鼠的血壓測量。

所述系統由3個主要組件組成： 植入式發射器(Physiotel ^®遙測發射器) 接收器(Physiotel ^®接收器)，其經由多工器(DSI Data Exchange Matrix 2.0)連接至 數據收集電腦。

遙測系統可連續記錄有意識動物在其通常棲息處的血壓、心率及身體運動。 動物材料

所述研究係於體重大於200克之成年雌性自發性高血壓大鼠(SHR Okamoto)上進行。源自Okamoto Kyoto School of Medicine (1963)之SHR/NCrl為血壓顯著升高之雄性Wistar Kyoto大鼠與血壓略高之雌性大鼠的交配後代，並在F13時移交U.S. National Institutes of Health。

在植入發射器後，將實驗動物單獨飼養在第3型Makrolon飼養籠中。動物可自由取得標準的飼料與水。

藉由上午6點與下午7點的房間照明，改變實驗室的晝/夜節律。 發射器之植入

所使用之HD S10遙測發射器係於第一次實驗使用前至少14天在無菌條件下手術植入實驗動物體內。以此方式安裝的動物可在傷口癒合且植入物固定後重複使用。

在植入方面，禁食之動物以異氟醚(Rimadyl痛覺缺失)麻醉，並對其腹部大面積進行剃毛與消毒。在沿著白線打開腹腔後，將充滿液體的系統測量導管插入分叉上方之顱方向的下行主動脈中，並以組織膠(VetBonD TM，3M)固定。發射器外殼以腹腔內方式固定在腹壁肌肌肉上，並逐層閉合傷口。

在手術之後投予抗生素(熊環素(Ursocyclin) 10%注射用，Serumwerk，s.c.)以預防感染。 物質與溶液

除非另有指明，否則在每一情況下，欲研究之物質係藉由胃管灌食法口服投予動物組(n = 6)。根據2毫升/公斤體重的投予體積，將待測物質溶解於適用的溶劑混合物中或懸浮於0.5%泰勒纖維素(tylose)。

以溶劑處理的動物組作為對照組。 實驗程序

針對24隻動物所存在的遙測測量單元進行配置。每一實驗記錄在一個實驗編號之下(V年月日)。

生活於系統中之每隻配戴儀器大鼠皆分配一個單獨的接收天線(RPC-1接收器，DSI)。

植入的發射器可藉由內置之磁性開關而由外部激活。在實驗開始前其等被切換至傳輸模式。發出的訊號可藉由數據收集系統(Physio Tel HD，DSI)而線上檢測並據此處理。在每一情況下，數據皆儲存在就此目的而創建的檔案中並帶有實驗編號。

在標準程序中，在每一情況下測量下列10秒的時間： 收縮壓(SBP) 舒張壓(DBP) 平均動脈壓(MAP) 心率(HR) 活動力(TEMP)。

在電腦控制下每隔5分鐘重複一次測量值的收集。以絕對值形式取得的來源數據在圖表中以當前測量的大氣壓(環境壓力參考監視器；APR-1)進行校正，並作為單獨數據儲存。在製造商(DSI)的大量文件中提供了更多的技術細節。

除非另有指明，否則待測物質在實驗當天上午9點投予。在投予之後，在24小時內測量上述參數。 評估

在實驗結束之後，利用分析軟體(Ponemah V6.x)將取得的個別數據進行分類。在此假設空白值為投予之前2小時的時間，因此所選之數據組包括從實驗當天上午7點至次日上午9點的時間段。

藉由確定平均值(30分鐘之平均值)，在可預定義之時間段內進行數據平滑處理，並以Excel檔案形式傳輸至儲存媒體中。以此方式預分類與壓縮之測量值被傳輸至Excel模板並製表。針對實驗的每一天，所取得的數據皆儲存在一個帶有實驗編號的專用檔案中。結果及測試協定以按數字分類的紙張形式儲存在檔案中。

文獻： Klaus Witte, Kai Hu, Johanna Swiatek, Claudia Müssig, Georg Ertl and Björn Lemmer: Experimental heart failure in rats: effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial β-adrenergic signaling. Cardiovasc Res 47 (2): 203-405, 2000；Kozo Okamoto: Spontaneous hypertension in rats. Int Rev Exp Pathol 7: 227- 270, 1969；Maarten van den Buuse: Circadian Rhythms of Blood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured With Radio-Telemetry. Physiology & Behavior 55(4): 783-787, 1994。 B-5. 在靜脈與口服投予後之藥物動力學參數測定

本發明化合物之藥物動力學參數係於雄性Wistar大鼠及/或雌性米格魯犬及/或石蟹獼猴及/或雄性CD-1小鼠中測定。在小鼠與大鼠之情況下，藉由物種特異性血漿/DMSO製劑進行靜脈投予，而在犬與猴之情況下，藉由水/PEG400/乙醇製劑進行靜脈投予。在所有物種中，溶解物質之口服投予係經由胃管灌食法進行，其係以水/PEG400/乙醇製劑為主。

將內標準品(其亦可為化學上無關之物質)添加至本發明化合物樣本、校準樣本及定性劑中，隨後以過量的乙腈進行蛋白沉澱。添加與LC條件相符的緩衝液，隨後渦旋，接著以1000g離心。藉由LC-MS/MS分析上清液，其使用C18逆相管柱與可變移動相混合物。經由特別選定之離子監控實驗抽出之離子層析圖的峰高或峰面積而量化物質。

將測定的血漿濃度/時間曲線用於計算藥物動力學參數，如AUC、C _max、t _1/2(最終半衰期)、F (生體可用率)、MRT (平均滯留時間)及CL (清除率)，其係以經驗證之藥物動力學計算程式進行。

由於物質量化係於血漿中進行，因此有必要確定物質的血液/血漿分佈，以便能相應地調整藥物動力學參數。就此目的，在搖動輥混合器中，將確定量之物質培養於所論及物種之K3 EDTA全血中20分鐘。在以1000g離心之後，測量血漿濃度(藉由LC-MS/MS；參見前面)，並藉由計算C _血液/C _血漿值之比率而確定。

表3顯示本發明代表性化合物在大鼠靜脈投予後之數據： 表3：

實例	AUC 標準[公斤·小時/升]	CL 血漿[升/小時/公斤]	t 1/2[小時]	MRT [小時]
1	1.77	0.56	1.64	2.24
2	7.08	0.14	3.13	3.44
174 (WO2012/058132)	0.77	1.30	2.33	2.78

表4顯示本發明代表性化合物在大鼠口服投予(p.o.)後之數據： 表4：

實例	AUC 標準[公斤·小時/升]	t 1/2[小時]	MRT [小時]	F [%]
1	0.57	3.24	6.28	31.4
2	3.77	3.96	6.23	53.3
174 (WO2012/058132)	0.63	3.60	8.40	81.8

表5顯示本發明代表性化合物在犬靜脈投予後之數據： 表5：

實例	AUC 標準[公斤·小時/升]	CL 血漿[升/小時/公斤]	t 1/2[小時]	MRT [小時]
2	81.7	0.01	17.7	25.6
174 (WO2012/058132)	5.00	0.20	10.8	7.23

表6顯示本發明代表性化合物在犬口服投予(p.o.)後之數據： 表6：

實例	AUC 標準[公斤·小時/升]	t 1/2[小時]	MRT [小時]	F [%]
2	67.7	14.0	21.3	82.8
174 (WO2012/058132)	2.08	7.05	6.10	41.6

相較於先前技術(WO 2012/058132)中揭示之化合物，本發明化合物顯示出優異的藥物動力學(PK)性質(參見表3至表6)。舉例而言，相較於先前技術(WO 2012/058132)之實例174中揭示之化合物，本發明之實例2顯示在大鼠與犬中有更低的血漿清除率(CL _血漿)(最多10倍)，因此有更高的暴露量。實例2亦顯示在p.o. (經口)施用後所有測試物種的長半衰期與平均滯留時間(MRT)。由於所有測試物種在p.o.施用後之(實例2)明顯更低的血漿清除率及產生的極高暴露量(AUC _標準、暴露量、標準化之曲線下面積)伴隨良好的生體可用率，發明人觀察到對比WO 2012/058132中揭示之實例174，藥物動力學(PK)性質具有明顯優勢。 B-6. 代謝研究

為了確定本發明化合物的代謝特徵，將其等與重組型人細胞色素P450 (CYP)酵素、肝臟微粒體或來自各種動物物種(如大鼠、犬)以及人類來源的初代新鮮肝細胞一起培養，以便取得與比較關於實質上非常完整之肝臟第I期與第II期代謝的資訊以及關於參與代謝的酵素。

本發明化合物以約0.1-10 μM的濃度培養。為此，製備溶於乙腈中之具有濃度為0.01-1 mM的本發明化合物儲備溶液，隨後以1:100之稀釋度移液至培養混合物中。在37°C下將肝臟微粒體與重組型酵素培養在50 mM磷酸鉀緩衝液(pH 7.4)中，其中包含與不含由1 mM NADP ⁺、10 mM葡萄糖-6-磷酸鹽及1單位葡萄糖-6-磷酸鹽脫氫酶組成的NADPH生成系統。同樣地在37°C下，將初代肝細胞懸浮培養於Williams E培養基中。在培養0至4小時之後，以乙腈(最終濃度約30%)終止培養混合物，且蛋白以約15 000xg離心分離。將以此方式終止的樣本直接分析，或保存在-20°C下直到分析。

藉由配備紫外線與質譜檢測的高效能液相層析術(HPLC-UV-MS/MS)進行分析。為此，培養樣本之上清液以適用的C18逆相管柱及乙腈與10 mM甲酸銨水溶液或0.05%甲酸的可變移動相混合物進行層析。將UV層析圖結合質譜數據，用於代謝物之鑑定、結構闡明及量化評估，以及用於培養混合物中之本發明化合物之代謝減少的量化。 B-7.       Caco-2 滲透性測試

在Caco-2細胞株之輔助下確定待測物質的滲透性，此為一種用於胃腸道屏障滲透性預測而建立的體外模型(Artursson, P.與Karlsson, J. (1991))。人體口服藥物吸收與人體腸上皮(Caco-2)細胞中之表觀藥物滲透係數之間相關。Biochem. Biophys. 175 (3)，880-885)。將Caco-2細胞(ACC No. 169，DSMZ，Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen，Braunschweig，Germany)種植在具有插入劑之24孔培養盤中，並培養14至16天。針對滲透性研究，將待測物質溶解於DMSO中，並以運輸緩衝液(Hanks緩衝鹽溶液，Gibco/Invitrogen，其具有19.9 mM葡萄糖與9.8 mM HEPES)稀釋成最終測試濃度。為了確定待測物質之頂端至底側面的滲透性(P _appA-B)，將包含待測物質之溶液施用至頂端側Caco-2細胞單層中，並將運輸緩衝液施用至底側面。為了確定待測物質之底側面至頂端的滲透性(P _appB-A)，將包含待測物質之溶液施用至Caco-2細胞單層之底側面之，並將運輸緩衝液施用至頂端側。在實驗開始時，從個別供體腔室中採樣，以確保質量平衡。在37°C下培養兩小時之後，從兩個腔室中採樣。藉由LC-MS/MS分析樣本，並計算表觀滲透性係數(P _app)。針對每一細胞單層，測定Lucifer Yellow的滲透性，以確保細胞層完整性。在每一測試回合中，亦測定阿替洛爾 (低滲透性之標記)與洒拉淨(sulfasalazine)(活性排出之標記)的滲透性，以作為品質管制。 B-8. 在 pH6.5 緩衝液中測定物質之溶解度

將2-4毫克的待測化合物溶解於DMSO中，使其濃度達到50克/升(溶液A，515微克/升)。將960微升 PBS緩衝液(pH 6.5)添加至10微升的此溶液中；混合物在室溫下之96孔培養盤中搖晃24小時。等分試樣以42000 rpm離心30分鐘。上清液分別以ACN/水(8:2) 1:10與1:1000稀釋。藉由LC-MS/MS分析此稀釋樣本。

校準：以823微升DMSO稀釋10微升的溶液A (最終濃度：600微克/毫升)，其進一步以ACN/水8:2稀釋100倍(溶液B)。

進一步以ACN/水8:2稀釋溶液B，取得校準曲線，其中目標濃度為1.2-12至60-600奈克/毫升，並注射彼等四溶液以進行MS測量。 MS方法優化：

以溶液B用於MS方法優化。

PBS 緩衝液：將6.18克氯化鈉與3.96克磷酸二氫鈉溶解於1升蒸餾水中，並以1N氫氧化鈉將pH調節至6.5。 LC-MSMS 優化：

下列配置用於優化 AB Sciex TRIPLE QUAD 4500、Agilent 1260 Infinity (G1312B)、除氣器(G4225A)、管柱爐(G1316C或G1316A)、CTC分析PAL注射系統HTS-xt或HTC-xt。 溶析液A：0.5毫升甲酸(50%ig)/升水，溶析液B：0.5毫升甲酸(50%ig)/升乙腈 時間[分鐘]  流速[微升/分鐘]       %B 0.00             200                     70 0.08             200                     70 0.09             25                       70 0.60             25                       70 0.65             200                     70 1.10             200                     70 自動進樣器：不具自動提前注射之設置 管柱：不銹鋼毛細管 爐溫：22°C 流速：流量梯度 注射體積：2微升 Water Quattro Micro MS、Agilent 1100 (G1312A)、除氣器(G1322A)、管柱爐(G1316A)、CTC Analytics PAL注射系統HTS、溶析液如前述 時間[分鐘]  流速[微升/分鐘]       % B 0.00             250                     70 1.50             250                     70 自動進樣器：具有自動提前注射之設置 管柱：不銹鋼毛細管 爐溫：22°C 流速：流量梯度 注射體積：5微升 MS方法：用於優化的流量注射分析(FIA)(「MS-OPTI」)；離子化模式ABSciex-MS：ESI-pos/neg，Waters-MS: ESI-pos 用於 MSMS 量化的 HPLC 方法：溶析液A、B如前述 ABSciex-MS 時間[分鐘]  % A      % B 0                  90         10 0.5                 5         95 0.84               5         95 0.85             90         10 1.22             90         10 自動進樣器：不具自動提前注射之設置 管柱：Waters OASIS HLB，2,1 x 20毫米，25微米 管柱溫度：30°C 流速：2.5毫升 注射體積：2微升 分流器(在MS之前) 1:20 Waters-MS 時間[分鐘]  % A      % B 0                  90         10 0.5                 5         95 0.84               5         95 0.85             90         10 1.5               90         10 自動進樣器：具有自動提前注射之設置 管柱：Waters OASIS HLB，2,1 x 20毫米，2微米 管柱溫度：30°C 流速：2.5毫升 注射體積：5微升 分流器 (在MS之前) 1:20 MS方法：多反應監控(MRM) B-9. 從固體中測定溶解度

針對每種溶劑，在Eppendorf塑料小瓶中裝入0.5-1毫克的待測化合物(精確重量)、2-3顆玻璃珠(直徑3毫米)與1.0毫升的個別溶劑。將小瓶封閉，並在室溫下搖晃24小時(1400 rpm；Thermomixer，Eppendorf)。隨後，將230微升的各溶液/懸浮液轉移至一或多個離心管(Beckman Coulter)中，並以42000 rpm離心30分鐘(Beckman Coulter Optima L90)。取出至少100微升的上清液，並以DMSO及兩種稀釋強度1:5與1:50進一步稀釋(後者藉由隨後添加DMSO的1:5稀釋步驟而取得)。此液體處理可以手動完成，亦可在移液器(pipetting robot，Lissy，Zinsser Analytic)的幫助下完成。

針對HPLC量化，製備了待測化合物在DMSO中的校準溶液。由600微克/毫升的初始濃度開始，製備三種校準溶液：100微克/毫升、20微克/毫升及2.5微克/毫升(以手動方式或經由Lissy)。

藉由HPLC/UV偵測在適當波長下分析校準溶液與上清液。利用線性校準曲線確定溶解度。 HPLC系統： Hewlett Packard/Agilent HPLC系統、G1311A+G1316A+G1315B以及G1312A+G1316A+G1315A 注射器系統：CTC-Analytik HTC PAL 或搭配Agilent UPLC系統(G7117C、G7116B、G7167B及G7120) 爐溫：30°C，檢測：210及/或254奈米，注射體積：20微升 溶析液A：0.1%在水中的TFA，溶析液B：0.1%在乙腈中的TFA 管柱：ZORBAX Extend-C18，3.0 x 50毫米，3.5微米 梯度： 時間[分鐘]         A [%]   B [%]     流速：[毫升/分鐘] 0.0                98          2           1.5 0.2               98          2           1.5 3.3                10         90          1.5 4.0                10         90          1.5 4.1                98           2          2.5 4.7                98           2          2.5 5.0                98           2          1.5 C. 藥學組合物之工作實例

本發明化合物可如下述轉化為藥學製劑： 片劑： 組成物：

100毫克的本發明化合物、50毫克的乳糖(單水合物)、50毫克的玉米澱粉(天然)、10毫克的聚乙烯吡咯啶酮(PVP 25)(購自BASF，Ludwigshafen，Germany)及2毫克的硬脂酸鎂。

片劑重量212毫克。直徑8毫米，曲率半徑12毫米。 生產：

本發明化合物、乳糖及澱粉之混合物以5% PVP水溶液(w/w)製粒。將顆粒乾燥，隨後與硬脂酸鎂混合5分鐘。利用常規壓片機壓制此混合物(參見前述之片劑型式)。用於壓制的指導值為15 kN按壓力。 用於口服投予的懸浮液：組成物：

1000毫克的本發明化合物、1000毫克的乙醇(96%)、400毫克的Rhodigel® (黃原膠購自FMC，Pennsylvania，USA)及99克的水。

10毫升的口服懸浮液相當於100毫克之單一劑量的本發明化合物。 生產：

將Rhodigel懸浮於乙醇中；將本發明化合物加入懸浮液中。在攪拌時添加水。將混合物攪拌約6小時，直到Rhodigel完全膨脹。 用於口服投予的溶液：組成物：

500毫克的本發明化合物、2.5克的聚山梨醇酯及97克的聚乙二醇400。20克的口服溶液相當於100毫克之單一劑量的本發明化合物。 生產：

在攪拌下將本發明化合物懸浮於聚乙二醇與聚山梨醇酯的混合物中。持續攪拌過程，直到本發明化合物完全溶解。 i.v.溶液：

本發明化合物以低於飽和溶解度之濃度溶解於生理學上耐受的溶劑(如等張鹽液、5%葡萄糖溶液及/或30% PEG400溶液)中。溶液藉由過濾除菌，並用於填充無菌與無熱原的注射容器。

無

圖 1：帶有圖解(非無序)之Ortep圖(50%)，實例4。

圖 2：不對稱單元中之獨立分子(無序)，實例4。

圖 3：C22之組態，實例4。

無

Claims (14)

1. 一種式(I)化合物

   

   (I)， 其中 R ¹代表氫或鹵素， R ²代表氫或鹵素， R ³代表氯或三氟甲基 R ⁴代表氫或C ₁-C ₄-烷基 R ⁵代表C ₁-C ₆-烷基 X ₁代表氮或碳 X ₂代表氮或碳 或其鹽、其溶劑合物或其鹽之溶劑合物之一者。
2. 如請求項1之化合物，其特徵為 R ¹代表氫、氟 R ²代表氫、氟 R ³代表氯或三氟甲基 R ⁴代表氫或甲基 R ⁵代表異丁基 X ₁代表碳 X ₂代表碳 或其鹽、其溶劑合物或其鹽之溶劑合物之一者。
3. 如請求項1或2之化合物，具有下式

   

   或其鹽、其溶劑合物或其鹽之溶劑合物之一者。
4. 如請求項1、2或3之化合物，具有下式

   

   或其鹽、其溶劑合物或其鹽之溶劑合物之一者。
5. 如請求項1、2、3或4之化合物，具有下式

   
6. 如請求項1、2、3、4或5之化合物，具有下式

   
7. 一種用於製備如請求項1至3中之一項之式(I)化合物或其鹽、其溶劑合物或其鹽之溶劑合物之一者的方法，其特徵為 在一第一步驟[D]中，式(VIII)化合物

   

   (VIII)， 其中R ¹、R ²及R ³係如前面之定義， 係於鈀源、適用之配位基及鹼存在下與式(VII)化合物

   

   (VII)， 其中R ⁴、R ⁵、R ⁹及X ₁與X ₂係如前面之定義， 反應以得到式(II)化合物

   

   (II) 其中R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵及X ₁與X ₂係如前面之定義 以及 在一第二步驟[A]中 式(II)化合物

   

   (II) 係於適用之溶劑中與鹼反應以得到式(I)化合物，

   

   (I) 其中R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵及X ₁與X ₂係如前面之定義 視情況地在第三步驟[A]*中式(I)化合物係於適用之酸存在下於適用溶劑中轉換成式(Ia)之相應之鹽

   

   (Ia)。
8. 一種如請求項1至6中任一項之化合物，其用於治療及/或預防疾病。
9. 一種如請求項1至6中任一項之化合物，用於治療及/或預防心衰竭(HFrEF、HFmrEF及HFpEF)、高血壓(HTN)、慢性與糖尿病腎病(CKD、DKD)、肺動脈高血壓(PH)、全身性硬化症(SSc)、鐮形血球貧血症(SCD)、神經退化性疾病與失智症，及糖尿病足潰瘍(DFU)。
10. 一種請求項1至6中任一項之化合物的用途，其用於產生用於治療及/或預防疾病的藥劑。
11. 一種請求項1至6中任一項之化合物的用途，其用於產生用於治療及/或預防心衰竭(HFrEF、HFmrEF及HFpEF)、高血壓(HTN)、慢性與糖尿病腎病(CKD、DKD)、肺動脈高血壓(PH)、全身性硬化症(SSc)、鐮形血球貧血症(SCD)、神經退化性疾病與失智症及糖尿病足潰瘍(DFU)的藥劑。
12. 一種藥劑，其包含如請求項1至6中任一項之化合物與惰性、無毒、藥學上適用之賦形劑的組合。
13. 如請求項12之藥劑，用於治療及/或預防心衰竭(HFrEF、HFmrEF及HFpEF)、高血壓(HTN)、慢性與糖尿病腎病(CKD、DKD)、肺動脈高血壓(PH)、全身性硬化症(SSc)、鐮形血球貧血症(SCD)、神經退化性疾病與失智症及糖尿病足潰瘍(DFU)。
14. 一種用於治療及/或預防人類與動物之心衰竭(HFrEF、HFmrEF及HFpEF)、高血壓(HTN)、慢性與糖尿病腎病(CKD、DKD)、肺動脈高血壓(PH)、全身性硬化症(SSc)、鐮形血球貧血症(SCD)及糖尿病足潰瘍(DFU)的方法，其係藉由投予治療上有效量之如請求項1至6中任一項之至少一化合物、如請求項12或13之藥劑或如請求項10或11中獲得之藥劑。

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