JP7458683B2 - 眼科疾患の治療のためのｓＧＣ活性化剤の使用 - Google Patents

眼科疾患の治療のためのｓＧＣ活性化剤の使用 Download PDF

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Description

本発明は、非増殖性糖尿病網膜症（ＮＰＤＲ）、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、網膜神経節細胞／光受容体神経変性および白内障を含む眼科疾患の治療および／または予防に使用するための可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）活性化剤に関し、特に可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）活性化剤は式（Ｉ）の化合物であって、
Figure 0007458683000001
 式中、
Ｒ１は、水素またはハロゲンを表し、
Ｒ２は、水素またはハロゲンを表し、
Ｒ３は、クロロまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキルを表し、
Ｒ５は、式
Figure 0007458683000002
 の基を表し、式中、＃は、芳香族またはヘテロ芳香族６環系との結合点であり、ｍは０～４であり、
Ｒ６は、
メチル、トリフルオロメトキシ、ニトリル、アミドからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよいＣ１－Ｃ６－アルキル、
１～５個のフルオロ置換基で置換されていてもよいＣ２－Ｃ６－ハロゲノアルキル、
Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、
１～５個のフルオロ置換基またはトリフルオロメチル基で置換されていてもよいＣ３－Ｃ６－シクロアルキル－メチル、
１～３個のフルオロ置換基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６－アルキルカルボニル、
１～３個のフルオロ置換基で置換されていてもよいＣ３－Ｃ６－シクロアルキル－カルボニル、または
メトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキルで置換されていていてもよい（Ｃ１－Ｃ６）－アルコキシ－カルボニル、
（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルコキシ－カルボニル、
モノ－（Ｃ１－Ｃ４）－アルキルアミノカルボニル、
（Ｃ１－Ｃ４）－アルキルスルホニルまたは
オキセタニル、
スピロ［２．２］ペンタン－２－イルメチルまたは［（３－フルオロ－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）メチルを表し、
Ｒ７は、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ４－アルキルカルボニルを表し、
Ｒ８は、１～６個のフルオロ置換基で置換されたＣ２－Ｃ４－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－ハロゲノアルキルを表し、
Ｒ１１は、水素またはフルオロ置換基を表し、
Ｘ１は、窒素または炭素またはＣ－Ｆを表し、
Ｘ２は、窒素または炭素を表す
化合物、およびその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物である。
本発明はまた、非増殖性糖尿病網膜症（ＮＰＤＲ）、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、網膜神経節細胞／光受容体神経変性および白内障を含む、眼科疾患の治療および／または予防に使用するための可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）活性化剤に関し、グアニル酸シクラーゼ活性化剤は、式（Ｉ－Ａ）の化合物であって
Figure 0007458683000003
 式中、
Ｒ１は、水素またはハロゲンを表し、
Ｒ２は、水素またはハロゲンを表し、
Ｒ３は、クロロまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ４は、水素またはＣ１－Ｃ４－アルキルを表し、
Ｒ５は、置換されてもよいＣ１－Ｃ６－アルキルを表し、
Ｒ１１は、水素またはフルオロ置換基を表し、
Ｘ１は、窒素または炭素を表し、
Ｘ２は、窒素または炭素を表す
化合物、およびその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物である。
「置換される」という用語は、指定された原子または基上の１つ以上の水素原子が示された基からの選択で置き換えられることを意味するが、但し指定された原子の既存の状況下での通常の原子価を超えない。置換基および／または変数の組み合わせは許容される。
本明細書で使用される場合、例えば、本発明の一般式（Ｉ）の化合物の置換基の定義における「１つ以上」という用語は、「１、２、３、４または５、特に１、２、３または４、より詳細には１、２または３、さらにより詳細は１または２」を意味する。
本発明の文脈において、別段の指定がない限り、置換基は以下のように定義される。
例えばハロゲノアルキル中の組み合わせにおける「ハロゲン」または「ハロゲノ」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、特にフッ素、塩素または臭素原子、さらにより詳細にはフッ素または塩素を意味する。
用語「Ｃ１－Ｃ４－アルキル」、「Ｃ１－Ｃ５－アルキル」および「Ｃ１－Ｃ６－アルキル」は、１、２、３または４個の炭素原子、１、２、３、４または５個の炭素原子、および１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、２－メチルブチル、１－メチルブチル、１－エチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、ネオ－ペンチル、１，１－ジメチルプロピル、ヘキシル、１－メチルペンチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、１－エチルブチル、２－エチルブチル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２，３－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチルまたは１，３－ジメチルブチル基、またはこれらの異性体を意味する。特に、前記基は、１、２、３または４個の炭素原子を有する（「Ｃ１－Ｃ４－アルキル」）、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ－ブチル基であり、より具体的には、１、２または３個の炭素原子を有する（「Ｃ１－Ｃ３－アルキル」）、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピルまたはイソプロピル基である。
用語「Ｃ１－Ｃ６－ハロゲノアルキル」、「Ｃ２－Ｃ６－ハロゲノアルキル」、「Ｃ１－Ｃ４－ハロゲノアルキル」、「Ｃ２－Ｃ４－ハロゲノアルキル」、「Ｃ１－Ｃ３－ハロゲノアルキル」および「Ｃ１－Ｃ２－ハロゲノアルキル」は、用語「アルキル」が上に定義される通りである直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基を表し、そこで水素原子の１つ以上が、同一または異なるハロゲン原子で置換されている、特に、前記ハロゲン原子はフッ素原子である。前記Ｃ１－Ｃ６－ハロゲノアルキル基は、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２－フルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３，３，３－トリフルオロプロパン－１－イル、１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル、１，３－ジ－フルオロプロパン－２－イル、３－フルオロプロパン－１－イル、１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル、および３，３，３－トリフルオロ－１－メチル－プロパン－１－イルである。
用語「Ｃ１－Ｃ４－ハロゲノアルコキシ」および「Ｃ１－Ｃ３－ハロゲノアルコキシ」は、直鎖または分岐の飽和一価Ｃ１－Ｃ４－アルコキシまたはＣ１－Ｃ３－アルコキシ基（ここでアルコキシは、１～４個または１～３個の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和一価アルコキシ基、例として好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシを表す）を表し、ここで水素原子の１個以上が、同一または異なるハロゲン原子で置き換えられている。特に、前記ハロゲン原子はフッ素原子である。前記Ｃ１－Ｃ３－ハロゲノアルコキシ基は、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシまたはペンタフルオロエトキシである。
用語「（Ｃ１－Ｃ４）－アルキルカルボニル」は、カルボニル基［－Ｃ（＝Ｏ）－］を介して分子の残りの部分に結合している１～４個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基を表す。例として、好ましくは、アセチル、プロピオニル、ｎ－ブチリル、イソブチリル、ｔ－ブチリル、ｎ－ペンタノイルおよびピバロイルを挙げることができる。
用語「モノ－（Ｃ１－Ｃ４）－アルキルアミノカルボニル」は、カルボニル基［－Ｃ（＝Ｏ）－］を介して分子の残りの部分に結合し、１、２、３または４個の炭素原子を有する１つの直鎖または分岐アルキル置換基を有するアミノ基を表し、例えば、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ－プロピルアミノカルボニル、イソプロピル－アミノカルボニル、ｎ－ブチルアミノカルボニル、およびｔｅｒｔ－ブチル－アミノカルボニルなどである。
用語「（Ｃ１－Ｃ４）－アルキルスルホニル」は、用語「Ｃ１－Ｃ４－アルキル」が上に定義される通りである、式（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）－Ｓ（＝Ｏ）２－の直鎖または分岐の飽和一価基、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ－ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル基を表す。
用語「（Ｃ１－Ｃ４）－アルコキシ－カルボニル」は、カルボニル基［－Ｃ（＝Ｏ）－］を介して分子の残りに結合している１、２、３または４個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルコキシ基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ－プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ－ブトキシカルボニル、およびｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルなどを表す。
用語「（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルコキシ－カルボニル」は、３、４、５または６個の炭素原子を含む飽和一価単環式炭化水素環を表す。前記Ｃ３－Ｃ６－シクロアルコキシ基は、例えば、カルボニル基［－Ｃ（＝Ｏ）－］を介して分子の残りに結合しているシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシまたはシクロヘキシルオキシ基であり、例えば、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニルなどである。
用語「Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル」は、３、４、５または６個の炭素原子を含む飽和一価単環式炭化水素環を意味する。前記Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基である。
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、ならびに式（Ｉ）に包含され、１つまたは複数の実施例として以下で特定される化合物、ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物であるが、式（Ｉ）に包含され、以下で特定される化合物がまだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない場合に限る。
本発明の化合物は、その構造に応じて、異なる立体異性体形態、すなわち、配置異性体の形態で、または他に、適切であれば、配座異性体（エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー、回転異性体およびアトロプ異性体の場合のものを含む）の形態で存在し得る。したがって、本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマー、およびそれらのそれぞれの混合物を包含する。立体異性に関して均一な成分は、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーのこのような混合物から既知の方法で単離することができ、クロマトグラフィープロセス、特にアキラルまたはキラル相でのＨＰＬＣクロマトグラフィーが、この目的に好ましく使用される。
本発明は、本発明の化合物のすべての可能な互変異性体を単一の互変異性体として、または前記互変異性体の任意の混合物として任意の比率で含む。
本発明の文脈において、用語「エナンチオマー的に純粋」は、キラル中心の絶対配置に関して当該の化合物が９５％超、好ましくは９７％超のエナンチオマー過剰率で存在することを意味すると理解される。この場合、エナンチオマー過剰率（ｅｅ値）は、以下の式を用いてキラル相での対応するＨＰＬＣクロマトグラムを評価することによって計算される。
ｅｅ＝［ＥＡ（面積％）－ＥＢ（面積％）］×１００％／［ＥＡ（面積％）＋ＥＢ（面積％）］
（ＥＡ：過剰なエナンチオマー、ＥＢ：不足しているエナンチオマー）
本発明はまた、本発明による化合物のすべての適切な同位体バリアントを包含する。本発明の化合物の同位体バリアントは、本明細書では、本発明の化合物内の少なくとも１つの原子が、同じ原子番号であるが、通常または優勢に自然に生じる原子質量とは異なる原子質量を有する別の原子と交換された化合物を意味すると理解される。本発明による化合物に組み込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば、２Ｈ（重水素）、３Ｈ（トリチウム）、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉである。本発明による化合物の特定の同位体バリアント、特に１つ以上の放射性同位体が組み込まれたものは、例えば、作用機序または体内の有効成分分布の検査に有益であり得る。調製および検出が比較的容易であるため、特に３Ｈまたは１４Ｃ同位体で標識された化合物がこの目的に適している。さらに、同位体、例えば重水素を組み込むと、化合の代謝安定性が増大する結果として特定の治療上の利益、例えば体内での半減期の延長または必要な有効量の削減をもたらし得る。したがって、本発明の化合物のこのような改変はまた、場合によっては、本発明の好ましい実施形態を構成し得る。本発明による化合物の同位体バリアントは、それぞれの試薬および／または出発化合物の対応する同位体改変を使用することによって、当業者に公知の方法、例えば以下にさらに記載される方法および実施例に記載される手順によって調製することができる。
本発明の状況における好ましい塩は、本発明による化合物の生理学的に許容される塩である。しかしながら、本発明は、それ自体は医薬用途には適していないが、例えば、本発明による化合物の単離または精製に使用することができる塩も包含する。
本発明による化合物の生理学的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
本発明による化合物の生理学的に許容される塩にはまた、従来の塩基の塩、例として好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１～１６個の炭素原子を有する有機アミンに由来するアンモニウム塩、例として好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミン、Ｎ－メチルピペリジンおよびコリンも含まれる。
本発明は、本発明の化合物のすべての可能な塩を単一の塩として、または前記塩の任意の比率での任意の混合物として含む。
本発明の状況における溶媒和物は、溶媒分子との配位によって固体または液体状態で錯体を形成する本発明の化合物の形態として記載される。本発明による化合物は、化合物の結晶格子の構造要素として、極性溶媒、例えば特に水、メタノールまたはエタノールを含んでもよい。水和物は、水と配位結合している、溶媒和物の特定の形態である。極性溶媒、特に水の量は、化学量論比または非化学量論比で存在することが可能である。化学量論的溶媒和物の場合、例えば、水和物、半－、（半－）、モノ－、セスキ－、ジ－、トリ－、テトラ－、ペンタ－などの溶媒和物または水和物がそれぞれ可能である。本発明は、すべてのそのような水和物または溶媒和物を含む。
さらに、本発明による化合物は、本発明の化合物の少なくとも１つの窒素が既知の方法で酸化されることで定義される、Ｎ－オキシドとして存在することができる。本発明は、すべてのそのような可能なＮ－オキシドを含む。
本発明はさらに、本発明の化合物のプロドラッグも包含する。「プロドラッグ」という用語は、それらの部分については生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、体内での滞留時間中に（例えば代謝または加水分解によって）本発明による化合物に変換される化合物を包含する。
Ｒ５を表し得る基の式において、＃で印を付けた線の終点は、いずれの場合も炭素原子またはＣＨ２基を表すのではなく、Ｒ５が結合している原子との結合の一部である。
本発明は好ましくは、非増殖性糖尿病網膜症（ＮＰＤＲ）、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、網膜神経節細胞／光受容体神経変性および白内障を含む眼科疾患の治療および／または予防に使用するための可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）活性化剤に関し、特に可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）活性化剤は、以下からなる群から選択される化合物
Figure 0007458683000004
Figure 0007458683000005
Figure 0007458683000006
およびその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物である。
本発明はまた、好ましくは、非増殖性糖尿病網膜症（ＮＰＤＲ）、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、網膜神経節細胞／光受容体神経変性および白内障を含む眼科疾患の治療および／または予防に使用するための可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）活性化剤に関し、特に可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）活性化剤は、以下からなる群から選択される化合物である。
Figure 0007458683000007
Figure 0007458683000008
本発明はまた、好ましくは、非増殖性糖尿病網膜症（ＮＰＤＲ）、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、網膜神経節細胞／光受容体神経変性および白内障を含む眼科疾患の治療および／または予防に使用するための可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）活性化剤に関し、特に可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）活性化剤は、以下からなる群から選択される化合物である。
Figure 0007458683000009
本発明はまた、好ましくは、非増殖性糖尿病網膜症（ＮＰＤＲ）の経口治療および／または予防に使用するための可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）活性化剤に関し、特に可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）活性化剤は、以下からなる群から選択される化合物である。
Figure 0007458683000010
Figure 0007458683000011
式（Ｉ－Ｄ）の化合物
Figure 0007458683000012
 およびその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物およびすべての可能なエナンチオマー形態も好ましい。
式（Ｉ－Ｄ－Ｒ）の化合物
Figure 0007458683000013
 およびその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物も好ましい。
式（Ｉ－Ｅ）の化合物
Figure 0007458683000014
 およびすべての可能なエナンチオマー形態も特に好ましい。
Ｒエナンチオマーの形態の式（Ｉ－Ｅ－Ｒ）の化合物が特に好ましい。
Figure 0007458683000015
以下の式の化合物が特に好ましい。
Figure 0007458683000016
以下の式の化合物が特に好ましい。
Figure 0007458683000017
本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物の調製方法をさらに提供し、
第１の工程［Ｂ］において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１１が上記の通り定義される式（ＩＩＩ）の化合物は、
Figure 0007458683000018
 式（ＩＶ）の化合物であって
Figure 0007458683000019
 Ｒ４、Ｒ５およびＸ１およびＸ２は上記の通り定義され、
Ｒ９は、水素、メチルを表すか、または両方のＲ９が隣接する酸素原子を介して４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを形成する化合物と反応して、
パラジウム源、適切な配位子および塩基の存在下で、式（ＩＩ）の化合物をもたらし、
Figure 0007458683000020
 ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１およびＸ１およびＸ２は上記の通り定義される。
第２の工程［Ａ］において、
式（ＩＩ）の化合物が塩基と反応して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１およびＸ１およびＸ２が上記の通り定義される式（Ｉ）の化合物をもたらし，
Figure 0007458683000021
 式（Ｉ）の化合物は、第３の工程［Ａ］＊において適切な溶媒中、適切な酸の存在下で式（Ｉａ）の対応する塩へと変形されてもよく、
Figure 0007458683000022
 ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１およびＸ１およびＸ２は上記の通り定義される。
反応［Ａ］＊（塩形成）
反応［Ａ］＊は、一般に、不活性溶媒中、酸の存在下、好ましくは０℃～６０℃の温度範囲、大気圧で行われる。
塩形成に適した酸は、一般に、硫酸、塩化水素／塩酸、臭化水素／臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸、またはそれらの混合物であり、水を添加してもよい。塩化水素、臭化水素、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸または硫酸が好ましい。
塩形成に適した不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコール－ジメチルエーテルもしくはジエチレングリコール－ジメチルエーテルなどのエーテル、またはアセトン、酢酸エチル、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ’－ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）もしくはＮ－メチル－ピロリドン（ＮＭＰ）などの他の溶媒である。言及した溶媒の混合物を使用することも可能である。ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはこれらの溶媒の混合物が好ましい。
反応［Ａ］（エステル加水分解物）
式ＩＩの化合物中のエステル基の加水分解は、不活性溶媒中のエステルを酸または塩基で処理することによる慣用的な方法によって行われ、後者の変形例では、最初に形成された塩は酸で処理することによって遊離カルボン酸に変換される。ｔｅｒｔ－ブチルエステルの場合、エステル加水分解は好ましくは酸で行われる。
これらの反応に適した不活性溶媒は、水、またはエステル開裂に慣用的な有機溶媒である。これらは、好ましくはアルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノーもしくはｔｅｒｔ－ブタノール、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンもしくは１，２－ジメトキシエタン、または他の溶媒、例えばジクロロメタン、アセトン、メチルエチルケトン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドもしくはメチルスルホキシドを含む。これらの溶媒の混合物を使用することも同様に可能である。塩基性エステル加水分解の場合、水とジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノールおよび／もしくはジメチルホルムアミドとの混合物、またはテトラヒドロフランとメタノールもしくはエタノールとの混合物を使用することが好ましい。トリフルオロ酢酸との反応の場合、ジクロロメタンを使用することが好ましく、塩化水素との反応の場合、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンまたは水を使用することが好ましい。
適切な塩基は、慣用的な無機塩基である。これらには、特に、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化バリウム、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウムが含まれる。水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムが好ましい。
エステル加水分解に適した酸は、一般に硫酸、塩化水素／
塩酸、臭化水素／臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸、またはそれらの混合物であり、水を添加してもよい。ｔｅｒｔ－ブチルエステルの場合は塩化水素またはトリフルオロ酢酸が好ましく、メチルエステルの場合は塩酸が好ましい。
エステル加水分解は、一般に、－２０℃～＋１２０℃の温度範囲内、好ましくは０℃～＋８０℃で行われる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１およびＸ１およびＸ２が上記の通り定義される、式（ＩＩ）の化合物は、
Figure 0007458683000023
 新規である。
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の対応する出発化合物から
［Ｂ］Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１１が上記の通り定義される式（ＩＩＩ）の化合物を
Figure 0007458683000024
 Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９およびＸ１およびＸ２が上記の通り定義される
式（ＩＶ）の化合物と
Figure 0007458683000025
 適切なパラジウム触媒、塩基および適切な溶媒の存在下で反応させることによって、
パラジウム源、適切な配位子および塩基の存在下で合成されて、式（ＩＩ）の化合物を提供することができる。
反応［Ｂ］（鈴木カップリング）
反応［Ｂ］は、一般に、不活性溶媒中、好ましくは大気圧での室温から溶媒の還流までの温度範囲で、適切なパラジウム触媒および適切な塩基の存在下で行われる。
反応工程［Ｂ］のための不活性溶媒は、例えば、メタ－ノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノールもしくはｔｅｒｔ－ブタノールのようなアルコール、ジエチル－エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコール－ジメチルエーテルもしくはジエチルグリコール－ジメチル－エーテルなどのエーテル、ベンゼン、キシロール、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油などの炭化水素、またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチル－プロピレン－尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ－メチル－ピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジン、アセトニトリルまたは水などの他の溶媒である。前述の溶媒の混合物を利用することも可能である。ジメチルホルムアミド／水およびトルエン／エタノールの混合物が好ましい。
反応工程に適した塩基は、慣用的な無機塩基である。これらは特に、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化バリウム、アルカリ金属炭酸水素塩、例えば炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウム、またはアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはセシウム、またはアルカリリン酸水素塩、例えばリン酸水素二ナトリウムまたはリン酸水素二カリウムを含む。好ましくは、使用される塩基は炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムである。
反応工程［「鈴木カップリング」］に適したパラジウム触媒の例は、例えば、パラジウムチャコール、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス－（トリフェニルホスフィン）－パラジウム（０）、ビス－（トリフェニルホスフィン）－パラジウム（ＩＩ）－クロリド、ビス－（アセトニトリル）－パラジウム（ＩＩ）－クロリドおよび［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－フェロセン］－ジクロロ－パラジウム－（ＩＩ）－ジクロロメタン錯体である［例えば、Ｈａｓｓａｎ Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１０２，１３５９－１４６９（２００２）を参照］。
反応工程は、一般に、＋２０℃～＋１５０℃の温度範囲内、好ましくは＋５０℃～＋１００℃で行われる。
式（ＩＶ）の化合物は、新規であり、
Figure 0007458683000026
 式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９およびＸ１およびＸ２は、上記の通り定義され、
Ｒ５は、以下の式の基を表し、
Figure 0007458683000027
 式中、＃は、芳香族またはヘテロ芳香族６環系との結合点であり、ｍは、０～４であり、
Ｒ６は、メチル、トリフルオロメチル、ニトリル、アミドからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６－アルキル、
１～５個のフルオロ置換基で置換されているＣ２－Ｃ６－ハロゲノアルキル、
Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、
１～５個のフルオロ置換基またはトリフルオロメチル基で置換されていてもよいＣ３－Ｃ６－シクロアルキル－メチル、
１～３個のフルオロ置換基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６－アルキニルカルボニル、
１～３個のフルオロ置換基で置換されていてもよいＣ３－Ｃ６－シクロアルキル－カルボニル、
メトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキルで置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６）－アルコキシ－カルボニル、
（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルコキシ－カルボニル、
モノ－（Ｃ１－Ｃ４）－アルキルアミノカルボニル、
（Ｃ１－Ｃ４）－アルキルスルホニルオキセタニル、
スピロ［２．２］ペンタン－２－イルメチルまたは［（３－フルオロ－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）メチルを表し、
Ｒ７は、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキルで置換されていてもよいＣ１－Ｃ４－アルキルカルボニルを表し、
Ｒ８は、１～６個のフルオロ置換基で置換されているＣ２－Ｃ４－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－ハロゲノアルキルを表す。
式（ＩＶｂ）の化合物は、
Figure 0007458683000028
 式中、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ９およびＸ１およびＸ２は、上記の通り定義され、新規であり、以下よって調製され得る。
［Ｃ］Ｒ４、Ｒ９およびＸ１およびＸ２が上記の通り定義される式（ＩＶａ）の化合物を
Figure 0007458683000029
 式（ＸＶ）の化合物であって
Ｒ６ａ－ＣＨＯ（ＸＶ）
式中、
Ｒ６ａは、メチル、トリフルオロメトキシ、ニトリル、アミドからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ５－アルキル、
１～５個のフルオロ置換基で置換されているＣ２－Ｃ５－ハロゲノアルキル
１～５個のフルオロ置換基またはトリフルオロメチル基で置換されていてもよいＣ３－Ｃ６－シクロアルキル、
スピロ［２．２］ブタン－２－イルメチルまたは［（３－フルオロ－１－ビシクロ［１．１．１］ブタニル）メチルを表す化合物と
還元剤、塩基および適切な溶媒の存在下で反応させるか、
または二者択一的に、
［Ｄ］Ｒ４、Ｒ９およびＸ１およびＸ２が上記の通り定義される式（ＩＶａ）の化合物を
Figure 0007458683000030
 Ｒ６が上記の通り定義され、ＸがＢｒ、ＯＴｓ、ＯＴｆである式（ＸＶＩ）の化合物と
Ｒ６－Ｘ（ＸＶＩ）
塩基および適切な溶媒の存在下で反応させるか、
または二者択一的に
［Ｆ］最初に、Ｒ４、Ｒ９およびＸ１およびＸ２が上記の通り定義される式（ＩＶａ）の化合物を、
Figure 0007458683000031
 式（ＸＶＩＩ）の化合物であって、
Figure 0007458683000032
 式中、Ｒ１０は、メチル、トリフルオロメトキシ、ニトリル、アミドからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ５－アルキル、
１～５個のフルオロ置換基で置換されているＣ２－Ｃ５－ハロゲノアルキル
１～５個のフルオロ置換基またはトリフルオロメチル基で置換されていてもよいＣ３－Ｃ６－シクロアルキル、
スピロ［２．２］ブタン－２－イルメチルまたは［（３－フルオロ－１－ビシクロ［１．１．１］ブタニル）メチルを表す化合物と
塩基および適切な溶媒の存在下で反応させることによって、
Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０およびＸ１およびＸ２が上記の通り定義される式（ＩＶｃ）の化合物を得、
Figure 0007458683000033
 ［Ｅ］ Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０およびＸ１およびＸ２が上記の通り定義される式（ＩＶｃ）の化合物を
Figure 0007458683000034
 還元剤、塩基および適切な溶媒の存在下でさらに反応させることによって
Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０およびＸ１およびＸ２が上記の通り定義される式（ＩＶｄ）の化合物を得る。
Figure 0007458683000035
式（ＩＶｃ）の化合物は、上述の反応［Ｂ］（鈴木カップリング）でも利用される。
反応［Ｃ］（還元的アミノ化）
反応［Ｃ］は、一般に、不活性溶媒中、還元剤の存在下、必要に応じて塩基および／または脱水剤の存在下、好ましくは０℃～６０℃の温度範囲、大気圧で行われる。
還元的アミノ化に適した還元剤は、そのような目的に慣用される水素化ホウ素アルカリ金属、例えば水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどであり、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを使用することが好ましい。
特に酢酸などの酸、および／または脱水剤、例えばモレキュラーシーブもしくはオルトギ酸トリメチルもしくはオルトギ酸トリエチルの添加は、これらの反応において有利であり得る。
塩基は、例えばトリアルキルアミンなどの有機塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－メチルピペリジン、４－ジメチル－アミノ－ピリジンもしくはジイソプロピルエチルアミン、またはピリジンである。特にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミンなどの塩基は、これらの反応において有利であり得る。
これらの反応に適した溶媒は、特にアルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ－プロパノールまたはイソプロパノール、エーテル、例えばジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンまたは１，２－ジメトキシエタン、極性非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリルまたはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはこのような溶媒の混合物であり、テトラヒドロフランを使用することが好ましい。
反応は、一般に０℃～＋６０℃の温度範囲内で行う。
式（ＸＶ）のアルデヒドは市販されているか、または既知の出発物質から既知の方法によって合成することができる。
式（ＩＶａ）の出発材料は、市販されているか、公知であるか、または公知の方法によって入手可能である。
反応［Ｄ］（アルキル化）
反応［Ｄ］は、一般に、０℃～＋１２０℃の温度範囲で、好ましくは＋２０℃～＋８０℃で、適切であればマイクロ波中で行う。反応は、大気圧、高圧または減圧（例えば、０．５～５ ｂａｒ）で行うことができる。
アルキル化に適した不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼン、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコール－ジメチルエーテルもしくはジエチレン－グリコール－ジメチル－エーテル、炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分、または他の溶媒、例えばアセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ’－ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ－メチル－ピロリドン（ＮＭＰ）もしくはピリジンである。言及した溶媒の混合物を使用することも可能である。ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはテトラヒドロフランを使用することが好ましい。
アルキル化に適した塩基は、慣用的な無機塩基または有機塩基である。これらは好ましくは、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、アルカリ金属もしくはアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムもしくは炭酸セシウム、適切であればアルカリ金属ヨウ化物、例えばヨウ化ナトリウムもしくはヨウ化カリウムの追加、アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシドもしくはナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドもしくはカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウムもしくは水素化カリウム、アミド、例えばナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチル－シリル）－アミドもしくはカリウムビス（トリメチル－シリル）－アミドもしくはリチウム－ジイソプロピルアミド、または有機アミン、例えばトリエチルアミン、Ｎ－メチル－モルホリン、Ｎ－メチル－ピペリジン、Ｎ，Ｎ－ジイソ－プロピル－エチルアミン、ピリジン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン（ＤＢＮ）、４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）もしくは１，４－ジアザビシクロ－［２．２．２］－オクタン（ＤＡＢＣＯ（登録商標））を含む。炭酸カリウム、炭酸セシウムまたはＮ，Ｎ－ジイソプロピル－エチルアミンを使用することが好ましい。
式（（ＸＶＩ）のアルキル化剤は公知であるか、市販されているか、または公知の方法によって得ることができる。
式（ＩＶａ）の出発材料は、市販されているか、公知であるか、または公知の方法によって入手可能である。
反応［Ｅ］（還元）
反応［Ｅ］は、一般に、不活性溶媒中、好ましくは０℃～＋６５℃の温度範囲で、好ましくは０℃～＋４０℃で、適切であればマイクロ波中で行う。反応は、大気圧、高圧または減圧（例えば、０．５～５ ｂａｒ）で行うことができる。
還元に適した不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分などの炭化水素である。言及した溶媒の混合物を使用することも可能である。テトラヒドロフランを使用することが好ましい。
プロセス工程におけるアミド還元に適した還元剤は、例えば、水素化アルミニウムリチウムまたはボランテトラヒドロフラン錯体である。ボランテトラヒドロフラン錯体を使用することが好ましい。
式（ＩＶｃ）の出発材料は、市販されているか、公知であるか、または公知の方法もしくは反応［Ｆ］によって入手可能である。
反応［Ｆ］（アミド形成）
反応［Ｆ］は、一般に、不活性溶媒中、縮合剤の存在下、好ましくは－２０℃～＋１００℃、好ましくは０℃～＋６０℃の温度で行われる。反応は、大気圧、高圧または減圧（例えば、０．５～５ ｂａｒ）で行うことができる。一般に、反応は大気圧で行われる。
アミド形成のための不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコール－ジメチルエーテルもしくはジエチレングリコール－ジメチルエーテルなどのエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分などの炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素、またはアセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジメチル－スルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ’－ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）もしくはＮ－メチル－ピロリドン（ＮＭＰ）など、その他の溶媒である。言及した溶媒の混合物を使用することも可能である。ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはこれらの溶媒の混合物が好ましい。
アミド形成に適した縮合剤は、例えば、カルボジイミド、例えば、Ｎ，Ｎ’－ジエチル－、Ｎ，Ｎ’－ジプロピル－、Ｎ，Ｎ’－ジイソ－プロピル－、Ｎ，Ｎ’－ジシクロ－ヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＮ－（３－ジメチルアミノ－プロピル）－Ｎ’－エチル－カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、ホスゲン誘導体、例えば、Ｎ，Ｎ’－カルボニル－ジ－イミダゾール（ＣＤＩ）、１，２－オキサゾリウム化合物、例えば、２－エチル－５－フェニル－１，２－オキサゾリウム３－サルフェートまたは２－ｔｅｒｔ－ブチル－５－メチルイソオキサゾリウムペルクロラート、アシルアミノ－化合物、例えば、２－エトキシ－１－エトキシ－カルボニル－１，２－ジヒドロキノリンまたはイソブチルクロロホルメート、プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルプロプ１－エン－１－アミン、ジエチルシアノ－ホスホネート、ビス－（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド、ベンゾ－トリアゾール－１－イル－オキシトリス（ジメチルアミノ）－ホスホニウム－ヘキサフルオロホスフェート、ベンゾ－トリアゾール－１－イル－オキシトリス－（ピロリジノ）－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－ウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２－（２－オキソ－１－（２ Ｈ）－ピリジル）－１、１，３，３－テトラメチル－ウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）またはＯ－（１ Ｈ－６－クロロベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチル－ウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＣＴＵ）、適切であればさらなる助剤、例えば１－ヒドロキシ－ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）またはＮ－ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）と組み合わせて、および塩基としてアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムまたは重炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウム、または有機塩基、例えば、トリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－メチルピペリジンまたはＮ，Ｎ－ジイソプロピル－エチル－アミンなどのトリアルキルアミンである。Ｎ－メチルモルホリン、１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルプロプ－１－エン－１アミンと組み合わせたＴＢＴＵ、またはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンと組み合わせたＨＡＴＵを使用することが好ましい。
あるいは、カルボン酸を最初に対応する塩化カルボニルに変換することもでき、次いでこれを直接または別の反応でアミンと反応させて本発明による化合物を得ることができる。カルボン酸からの塩化カルボニルの形成は、当業者に公知の方法によって、例えば、場合により適切な不活性溶媒中、適切な塩基の存在下、例えばピリジンの存在下で、場合によりジメチルホルムアミドを添加して、塩化チオニル、塩化スルフリルまたは塩化オキサリルで処理することによって行われる。
式（ＩＶｃ）の出発材料は、市販されているか、公知であるか、または公知の方法もしくは反応［Ｆ］によって入手可能である。
式（ＸＶＩＩ）のアシル化剤は、市販されているか、公知であるか、または公知のプロセスによって入手可能である。
式（ＩＶｆ）の化合物は、
Figure 0007458683000036
 式中、Ｒ４、Ｒ９およびＸ１およびＸ２は上記の通り定義され、新規であり、
式中、Ｒ７ａはＣ１－Ｃ２－－アルキル、シクロプロピルを表す。
それらは、
［Ｇ］Ｒ４、Ｒ９およびＸ１およびＸ２が上記の通り定義される式（ＩＶｅ）の化合物を
Figure 0007458683000037
 Ｒ７ａがＣ１－Ｃ２－－アルキル、シクロプロピルを表す式（ＸＶＩＩＩ）の化合物と
Figure 0007458683000038
 塩基、適切な溶媒の存在下で反応させることによって入手され得る。
反応［Ｇ］（アシル化）
反応［Ｇ］は、一般に、不活性溶媒中、塩基および脱水剤の存在下、好ましくは０℃～＋１００℃の温度範囲で、好ましくは０℃～＋４０℃で、適切であればマイクロ波中で行う。反応は、大気圧、高圧または減圧（例えば、０．５～５ｂａｒ）で行うことができる。
アシル化に適した不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼン、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコール－ジメチルエーテルもしくはジエチレン－グリコール－ジメチル－エーテル、炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分、または他の溶媒、例えばアセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ’－ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ－メチル－ピロリドン（ＮＭＰ）もしくはピリジンである。言及した溶媒の混合物を使用することも可能である。ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンを使用することが好ましい。
アルキル化に適した塩基は、慣用的な無機塩基または有機塩基である。これらは好ましくは、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、アルカリ金属もしくはアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムもしくは炭酸セシウム、適切であればアルカリ金属ヨウ化物、例えばヨウ化ナトリウムもしくはヨウ化カリウムの追加、アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシドもしくはナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドもしくはカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウムもしくは水素化カリウム、アミド、例えばナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチル－シリル）－アミドもしくはカリウムビス（トリメチル－シリル）－アミドもしくはリチウム－ジイソプロピルアミド、または有機アミン、例えばトリエチルアミン、Ｎ－メチル－モルホリン、Ｎ－メチル－ピペリジン、Ｎ，Ｎ－ジイソ－プロピル－エチルアミン、ピリジン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン（ＤＢＮ）、４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）もしくは１，４－ジアザビシクロ－［２．２．２］－オクタン（ＤＡＢＣＯ（登録商標））を含む。ピリジン、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを使用することが好ましい。
Ｒ４、Ｒ９およびＸ１およびＸ２が上記の通り定義される式（ＩＶｅ）の化合物は、
Figure 0007458683000039
 公知であるか、市販されているか、または公知のプロセスによって得ることができる。
Ｒ７ａが上記の通り定義される式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、
Figure 0007458683000040
 公知であるか、市販されているか、または公知のプロセスによって得ることができる。
Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９およびＸ１およびＸ２が上記の通り定義される式（ＩＶｉ）の化合物は
Figure 0007458683000041
 新規であり、
［Ｉ］最初に、Ｒ４、Ｒ９およびＸ１およびＸ２が上記の通り定義される式（ＩＶｇ）の化合物を
Figure 0007458683000042
 適切な溶媒中で酸と反応させて、
Ｒ４、Ｒ９およびＸ１およびＸ２が上記の通り定義される式（ＩＶｈ）の化合物を得ること、
Figure 0007458683000043
 および
［Ｈ］次に、Ｒ４、Ｒ９およびＸ１およびＸ２が上記の通り定義される式（ＩＶｈ）の化合物を
Figure 0007458683000044
 ＸがＩ、ＯＴｆであり、Ｒ８が上記の通り定義される式（（ＸＶＩＩＩ）の化合物と
Ｘ－Ｒ８ （ＸＩＸ）
塩基および適切な溶媒の存在下で反応させて、
Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９およびＸ１およびＸ２が上記の通り定義される式（ＩＶｉ）の化合物
Figure 0007458683000045
 を得ることによって入手できる。
反応［Ｈ］（アルキル化）
反応［Ｈ］は、一般に、０℃～＋１２０℃の温度範囲で、好ましくは＋２０℃～＋８０℃で、適切であればマイクロ波中で行う。反応は、大気圧、高圧または減圧（例えば、０．５～５ｂａｒ）で行うことができる。
アルキル化に適した不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼン、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコール－ジメチルエーテルもしくはジエチレン－グリコール－ジメチル－エーテル、炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分、または他の溶媒、例えばアセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ’－ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）もしくはピリジンである。言及した溶媒の混合物を使用することも可能である。ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはテトラヒドロフランを使用することが好ましい。
アルキル化に適した塩基は、慣用的な無機塩基または有機塩基である。これらは好ましくは、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、アルカリ金属もしくはアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムもしくは炭酸セシウム、適切であればアルカリ金属ヨウ化物、例えばヨウ化ナトリウムもしくはヨウ化カリウムの追加、アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシドもしくはナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドもしくはカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウムもしくは水素化カリウム、アミド、例えばナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチル－シリル）－アミドもしくはカリウムビス（トリメチル－シリル）－アミドもしくはリチウム－ジイソプロピルアミド、または有機アミン、例えばトリエチルアミン、Ｎ－メチル－モルホリン、Ｎ－メチル－ピペリジン、Ｎ，Ｎ－ジイソ－プロピル－エチルアミン、ピリジン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン（ＤＢＮ）、４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）もしくは１，４－ジアザビシクロ－［２．２．２］－オクタン（ＤＡＢＣＯ（登録商標））を含む。炭酸カリウム、炭酸セシウムまたはＮ，Ｎ－ジイソプロピル－エチルアミンを使用することが好ましい。
反応［Ｉ］（脱保護）
反応［Ｉ］は、一般に、不活性溶媒中、適切な酸の存在下、好ましくは０℃～６０℃の温度範囲、大気圧で行われる。
酸は、例えば有機酸または無機酸、例えば、硫酸、塩化水素／塩酸、臭化水素／臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸、またはそれらの混合物であり、水を添加してもよい。塩化水素またはトリフルオロ酢酸が好ましい。
これらの反応に適した溶媒は、特にアルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ－プロパノールまたはイソプロパノール、エーテル、例えばジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンまたは１，２－ジメトキシエタン、極性非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリルまたはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはこのような溶媒の混合物であり、テトラヒドロフランを使用することが好ましい。
反応は、一般に０℃～＋６０℃の温度範囲内で行う。
式（（ＸＶＩ）のアルキル化剤は公知であるか、市販されているか、または公知の方法によって得ることができる。
式（ＩＶａ）の出発材料は、市販されているか、公知であるか、または公知の方法によって入手可能である。
式（ＩＶｇ）の化合物は、既知であるか、購入可能であるか、または既知の方法によって既知の出発物質から入手可能である。
式（ＸＩＸ）の化合物は、既知であるか、購入可能であるか、または既知の方法によって既知の出発物質から入手可能である。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１１が上記の通り定義される式（ＩＩＩ）の化合物は、
Figure 0007458683000046
 新規であり、
［Ｊ］Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１１が上記の通り定義される式（Ｖ）の化合物を
Figure 0007458683000047
 塩基および不活性溶媒の存在下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させることによって調製することができる。
反応［Ｊ］（トリフラチゼーション（ｔｒｉｆｌａｔｉｚａｔｉｏｎ））
反応［Ｊ］は、一般に、不活性溶媒中、好ましくは大気圧での室温から溶媒の還流までの温度範囲で行われる。
塩基は、例えば、アルカリアミンもしくはピリジンなどの有機塩基、または水酸化ナトリウム、水酸化リチウムもしくは水酸化カリウムなどの無機塩基、または炭酸セシウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、またはカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドもしくはナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどのアルコキシド、またはピリジンもしくは２，６－ルチジンなどのピリジン、またはトリエチルアミンもしくはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどのアルカリアミンである。トリエチルアミンが好ましい。
不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなどのエーテル、または他の溶媒、例えばジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルもしくはピリジン、または溶媒の混合物である。ジクロロメタンが好ましい。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１１が上記の通り定義される式（Ｖ）の化合物は、
Figure 0007458683000048
 新規である。
式（Ｖ）の化合物は、
［Ｋ］Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１１が上記の通り定義される式（ＶＩ）の化合物を、
Figure 0007458683000049
 酸と、場合により不活性溶媒中で反応させることによって調製することができる。
反応［Ｋ］（酸性脱保護）
反応［Ｋ］は、一般に、不活性溶媒中で、または溶媒を用いずに、好ましくは大気圧での０℃から溶媒の還流までの温度範囲で行われる。
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素もしくは１，２－ジクロロエタン、アルコール、例えばメタノールもしくはエタノール、エーテル、例えばジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフラン、または他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、Ｎ－メチル－ピロリドン、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、アセトンもしくはピリジン、または溶媒の混合物である。ジクロロメタンまたはジオキサンが好ましい。
酸性脱保護に適した酸は、一般に、硫酸、塩化水素／塩酸、臭化水素／臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸、またはそれらの混合物であり、水を添加してもよい。塩化水素またはトリフルオロ酢酸が好ましい。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１１が上記の通り定義される式（ＶＩ）の化合物は、
Figure 0007458683000050
 新規である。
式（ＶＩ）の化合物は、
［Ｌ］Ｒ１、Ｒ２およびＲ１１が上記の通り定義される式（ＶＩＩ）の化合物を、
Figure 0007458683000051
 Ｒ３が上記の通り定義される式（ＶＩＩＩ）の化合物と、
Figure 0007458683000052
 パラジウム源、適切な配位子および塩基の存在下で反応させることによって調製することができる。
反応［Ｌ］（バックワルド・ハートウィッグカップリング）
反応［Ｌ］は、一般に、不活性溶媒中、好ましくは大気圧での室温から溶媒の還流までの温度範囲で、パラジウム源、適切な配位子および塩基の存在下で行われる。
パラジウム源および適切な配位子は、例えば、パラジウムチャコール、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、テトラキス－（トリフェニルホスフィン）－パラジウム（０）、ビス－（トリフェニルホスフィン）－パラジウム（ＩＩ）クロリド、ビス－（アセトニトリル）－パラジウム（ＩＩ）クロリド、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－フェロセン］－ジクロロ－パラジウム（ＩＩ）および対応するジクロロメタン錯体であり、さらなるホスファン配位子、例えば、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３、ＣＡＳ番号：１４４５０８５－５５－１）、（２－ビフェニル）ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、ジシクロヘキシル［２’，４’，６’－トリス－（１－メチルエチル）ビフェニル－２－イル］ホスファン（ＸＰｈｏｓ、ＣＡＳ番号：ＣＡＳ番号：５６４４８３－１８－７）、ビス（２－フェニルホスフィノフェニル）エーテル（ＤＰＥｐｈｏｓ）、または４，５－ビス－（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチル－キサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ：ＣＡＳ番号：１６１２６５－０３－８）［例えば、Ｈａｓｓａｎ Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００２，１０２，１３５９－１４６９を参照］、２－（ジシクロヘキシルホスフィン）－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、ＣＡＳ番号：１０７０６６３－７８－３）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ、ＣＡＳ番号：６５７４０８－０７－６）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ、ＣＡＳ番号：７８７６１８－２２－８）、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－３－メトキシ－６－メチル－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル（ＲｏｃｋＰｈｏｓ）および２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（ｔｅｒｔ－ＢｕｔｙｌＸＰｈｏｓ）と組み合わせてもよい。対応するプレ触媒、例えばクロロ－［２－（ジシクロヘキシルホスフィン）－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル］［２－（２－アミノエチル）－フェニル］パラジウム（ＩＩ）（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒）［例えば、Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２０１３，４，９１６を参照］を使用することも可能であり、さらなるホスフィン配位子、例えば、２－（ジシクロヘキシルホスフィン）－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ）と組み合わせて使用されてもよい。
２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、または４，５－ビス－（ジフェニル－ホスフィノ）－９，９－ジメチル－キサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）もしくはジシクロヘキシル［２’、４’、６’－トリス－（１－メチルエチル）ビフェニル－２－イル］ホスファン（ＸＰｈｏｓ）との組み合わせが好ましい。
塩基は、例えば、適切な無機または有機塩基、例えば炭酸リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムもしくはセシウムなどのアルカリもしくはアルカリ土類金属炭酸塩、または重炭酸ナトリウムもしくは重炭酸カリウム、または炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、水酸化ナトリウム、バリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属もしくはアルカリ土類アルカリ水酸化物、リン酸カリウムなどのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属リン酸塩、カリウムｔｅｒｔ－ブチレートおよびナトリウムメタノレート（ｓｏｄｉｕｍ ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）などのアルカリ金属アルコラート、ナトリウムフェノレートなどのアルカリ金属フェノレート、酢酸カリウム、ナトリウムアミド、リチウム－、ナトリウム－もしくはカリウム－ビス（トリメチル－シリル）－アミドもしくはリチウム－ジイソプロピルアミドなどのアミド、または１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノン－５－エン（ＤＢＮ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）のような有機アミンである。炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸水素ナトリウムが好ましい。
不活性溶媒は、例えば、ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチル－テトラヒドロフラン、ジ－ｎ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、グリコール－ジメチルエーテルもしくはジ－エチレン－グリコール－ジメチル－エーテルなどのエーテル、ｔｅｒｔ－ブタノールもしくはアミルアルコールなどのアルコール、またはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドン、トルエンまたはアセトニトリル、または溶媒の混合物であり、ｔｅｒｔ－ブタノール、１，４－ジオキサンおよびトルエンが好ましい。
式（ＶＩＩＩ）の化合物は既知のものであるか、または既知の方法によって対応する市販の出発化合物から合成することができる。
Ｒ１、Ｒ２およびＲ１１が上記の通り定義される式（ＶＩＩ）の化合物は、
Figure 0007458683000053
 新規である。
式（ＶＩＩ）の化合物は、
［Ｍ］Ｒ１、Ｒ２およびＲ１１が上記の通り定義される式（ＩＸ）の化合物を、
Figure 0007458683000054
 不活性溶媒中で酸と反応させることによって調製することができる。
反応［Ｍ］（デボシレーション（ｄｅｂｏｃｙｌａｔｉｏｎ））
反応［Ｍ］は、一般に、不活性溶媒中、適切な酸の存在下、好ましくは０℃～６０℃の温度範囲、大気圧で行われる。
酸は、例えば有機酸または無機酸、例えば、硫酸、塩化水素／塩酸、臭化水素／臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸、またはそれらの混合物であり、水を添加してもよい。塩化水素またはトリフルオロ酢酸が好ましい。
不活性溶媒は、アルコール、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノール、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフランまたは１，４－ジオキサン、ジクロロメタン、極性非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリルまたはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはこのような溶媒の混合物であり、１，４－ジオキサンを使用することが好ましい。
Ｒ１、Ｒ２およびＲ１１が上記の通り定義される式（ＩＸ）の化合物は、
Figure 0007458683000055
 新規である。
式（ＩＸ）の化合物は、
［Ｎ］Ｒ１およびＲ２が上記の通り定義される式（Ｘ）の化合物を、
Figure 0007458683000056
 式（ＸＩ）の化合物と
Figure 0007458683000057
 溶媒中で反応させることによって調製することができる。
反応［Ｎ］（ピラゾール形成）
反応［Ｌ］は、一般に、溶媒中、室温～還流温度で行われる。
適切な溶媒は、アルコール、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノール、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフランまたは１，４－ジオキサン、ジクロロメタン、極性非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリルまたはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはこのような溶媒の混合物であり、エタノールを使用することが好ましい。
式（ＸＩ）の化合物は既知のものであるか、または既知の方法によって対応する出発化合物から合成することができる。
Ｒ１およびＲ２が上記の通り定義される式（Ｘ）の化合物は、
Figure 0007458683000058
 新規である。
式（Ｘ）の化合物は、
［Ｏ］Ｒ１およびＲ２が上記の通り定義される式（ＸＩＩ）の化合物を
Figure 0007458683000059
 水素の存在下、適切な溶媒中でパラジウムチャコールと反応させることによって調製することができる。
反応［Ｏ］（Ｚ脱保護）
反応［Ｏ］は、一般に、パラジウムチャコールの存在下、適切な溶媒中、室温～還流、好ましくは１ｂａｒで行われる。
適切な溶媒は、アルコール、例えばメタノール、エタノールもしくはイソプロパノール、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフランもしくは１，４－ジオキサン、ジクロロメタン、極性溶媒、例えばアセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ＮＭＰ、酢酸もしくは水、またはこのような溶媒の混合物であり、エタノール／酢酸が好ましい。
Ｒ１およびＲ２が上記の通り定義される式（ＸＩＩ）の化合物は、
Figure 0007458683000060
 新規である。
式（ＸＩＩ）の化合物は、
［Ｐ］Ｒ１およびＲ２が上記の通り定義される式（ＸＩＩＩ）の化合物を
Figure 0007458683000061
 式（ＸＩＶ）の化合物と
Figure 0007458683000062
 還元剤および適切な溶媒の存在下で反応させることによって調製することができる。
式（ＸＩＶ）の化合物は既知であり、市販されているか、または既知の方法によって対応する出発化合物から合成することができる。
式（ＸＩＩＩ）の化合物は既知であり、市販されているか、または既知の方法によって対応する出発化合物から合成することができる。
出発化合物および式（Ｉ）の化合物の調製は、以下の合成スキーム１～４によって例示することができる。
スキーム１
Figure 0007458683000063
 スキーム２
Figure 0007458683000064
 スキーム３
Figure 0007458683000065
 スキーム４
Figure 0007458683000066
Figure 0007458683000067
本発明の化合物は、有益な薬理学的特性を有し、ヒトおよび動物における疾患の予防および治療に使用することができる。
本発明による化合物は、可溶性グアニル酸シクラーゼの強力な活性化剤である。これらは、血管弛緩、血小板凝集の阻害および血圧の低下および冠血流の増加をもたらす。これらの効果は、可溶性グアニル酸シクラーゼの直接的なヘム非依存性活性化および細胞内ｃＧＭＰの増加を介してもたらされる。
さらに、本発明による化合物は、特にそれらのバイオアベイラビリティおよび／または静脈内または経口投与後の作用持続時間に関して有利な薬物動態特性を有する。
本発明による化合物は、予測できない有用な薬理活性スペクトルおよび良好な薬物動態学的挙動を有し、特に経口投与後の所与の投与間隔中、最小有効濃度を超えるそのような化合物の十分な血液中での曝露がある。そのようなプロファイルは、所与の投与間隔中のピーク対トラフ比（最大濃度対最小濃度の比率）の改善をもたらし、これは、化合物の投与頻度を下げ、かつ用量を著しく減らして効果を達成することができるという利点を有する。それらは、可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する化合物である。
糖尿病網膜症（ＤＲ）は、先進国における２０歳～７４歳の成人の新規失明事例の最大の原因である。実際、失明および視力障害の大まかな世界的有病率は、増加した糖尿病網膜症以外の主な原因については、１９９０～２０１５で著しく減少した。
一般に、ＤＲは、増減し得る微小動脈瘤の数の増加を特徴とする、軽度の非増殖性異常から始まって進行する。重症度が増すにつれて、血管透過性および閉塞が増加し、非増殖性糖尿病網膜症（軽度、中等度および重度のＮＰＤＲ）から増殖性糖尿病網膜症（ＰＤＲ）に進行する（Ｓｏｌｏｍｏｎ ｅｔ ａｌ．、２０１７）。網膜神経血管単位への損傷は、疾患の病因において重要な役割を有する。網膜神経血管単位は、血管細胞（内皮細胞および周皮細胞）ならびにニューロン、マクログリアおよびミクログリアを含む非血管細胞を含む。これらの細胞集団間の密接な関連により、血流および代謝活性に関する重要な情報を統合して、正常な網膜機能を維持することが可能になる。糖尿病網膜におけるこれらの細胞集団間の相互作用は完全には理解されていないが、これらの細胞型の健康および機能において、ＤＲの発症に影響を及ぼす明確な変化があるという実質的な証拠がある。アポトーシス血管内皮細胞および周皮細胞から構成される毛細血管（無細胞毛細血管）の退化、ならびに基底膜の肥厚は、ＮＰＤＲの特徴である神経血管単位損傷をもたらす（Ｍｅｔｅａ ｅｔ ａｌ．２００７；Ｇａｒｄｎｅｒ ａｎｄ Ｄａｖｉｌａ ２０１７）。
現在、ＤＲ薬物治療の選択肢には、血糖の制御および／または抗ＶＥＧＦ抗体（抗ＶＥＧＦ Ａｂ）による治療が含まれる。両方の選択肢にはいくつかの制約があり、以下で説明する。
２つのランドマーク臨床試験、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｔｒｉａｌ（ＤＣＣＴ）およびＵｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｓｔｕｄｙ（ＵＫＰＤＳ）は、１型および２型糖尿病（ＤＭ）のそれぞれの患者における集中的血糖制御の、ＤＲの発生率および進行を減少させる有益な効果を実証している。それにもかかわらず、厳しい血糖制御の欠点がＤＣＣＴで報告されたＤＲ状態の初期の悪化である一方、低血糖症状も一般的であった（Ｃｈａｔｚｉｒａｌｌｉ ２０１８）。
最近、疾患進行の遅延が観察された抗ＶＥＧＦ Ａｂについて、限定されたサンプルサイズを用いた臨床プログラムはほとんど行われていない（Ｇｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．、２０１８）。しかしながら、抗ＶＥＧＦ治療にはいくつかの制約がある。一回で片方の眼しか治療することができない。しかしながら、両眼を同時に治療することが必要であり得る。治療は、眼出血、網膜損傷および感染のリスクを伴う眼内注射後に眼に送達される。さらなる有害作用には、眼痛、白内障、硝子体剥離、飛蚊症および高眼圧症が含まれる。さらに、一定間隔での反復注射が必要である。したがって、ＮＰＤＲに存在するような予防設定（ＮＰＤＲから視力を脅かす事象としてのＰＤＲまたはＤＭＥへの進行の予防）についてのベネフィット－リスク評価は、少なくともボーダーラインである。
かなりの数の刊行物が、疾患ＰＤＲの増殖段階のための治療選択肢として抗ＶＥＧＦ Ａｂの使用を支持しているが（Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．、２０１８、Ｓｉｖａｐｒａｓａｄ ｅｔ ａｌ．、２０１７、Ｇｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．、２０１８）、初期段階ＮＰＤＲに関して存在する知識は限定されている（Ｇｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．、２０１８）。ＮＰＤＲからＰＤＲへの疾患の進行を停止させ、視力喪失を回復させるための非侵襲的治療はない（Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．、２０１８、Ｂｏｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．、２０１６）。
したがって、より前進した段階へのＮＰＤＲ進行を予防するための、両眼の反復眼内注射のリスクなしに両眼の同時治療を可能にする経口治療への高い需要がある。特に、疾患の進行および視力喪失を逆転させることができるそのような治療が必要とされている。
可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）は、血管拡張、血小板の凝集、平滑筋細胞の増殖および神経シグナル伝達などの様々な生理学的プロセスにおいて重要な役割を果たす。酵素はＧＴＰをセカンドメッセンジャーｃＧＭＰに変換する。糖尿病は、一酸化窒素（ＮＯ）の生物学的活性を破壊し、ｃＧＭＰ形成を制限する活性酸素種（ＲＯＳ）のレベルの上昇を特徴とする。糖尿病ラットは、網膜において酸化ストレスおよびＮＯ／ｓＧＣシグナル伝達の調節解除を示す（Ｓｃｈａｅｆｅｒ ｅｔ ａｌ．２００３）。ＮＯ／ｓＧＣシグナル伝達が破壊された糖尿病マウスは、糖尿病野生型マウスと比較してより重度のＤＲを示す（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．２０１０）。
ＢＡＹ ５８－２６６７の発見により（Ｃｉｎａｃｉｇｕａｔ）、ヘムを含まないａｐｏ ｓＧＣを活性化することができる新たな化学物質が見出された。このクラスは、ＮＯ非依存性かつヘム非依存性のｓＧＣ活性化剤として定義される。これらの物質の共通の特徴は、ＮＯと組み合わされて酵素活性化に対して相加効果を有するに過ぎないこと、および酸化した、またはヘムを含まない酵素の活性化がヘム含有酵素の活性化よりも著しく高いことである（Ｅｖｇｅｎｏｖ ＯＶ ｅｔ ａｌ．２００６；Ｓｔａｓｃｈ ＪＰ ｅｔ ａｌ．２００２；Ｓｔａｓｃｈ ＪＰ ｅｔ ａｌ．２００６）。分光学的研究は、シナシグアトが、鉄－ヒスチジン結合の弱化の結果として、ｓＧＣに弱く結合しているだけのβ１サブユニット中の酸化されたヘム基を置換することを示す。また、特徴的なｓＧＣヘム結合モチーフＴｙｒ－ｘ－Ｓｅｒ－ｘ－Ａｒｇが、ヘム基の負に帯電したプロピオン酸の相互作用およびシナシグアトの作用の両方に絶対的に必須であることが示されている。したがって、ｓＧＣにおけるシナシグアトの結合部位は、β１サブユニット中のヘム基の結合部位と同一であると思われる。（Ｓｔａｓｃｈ ＪＰ ｅｔ ａｌ．２００６）。より最近では、薬物動態だけでなく、その治療可能性に影響を及ぼし得る臓器分布においても異なる他のクラスのｓＧＣ活性化剤が発見された。
国際公開第２０１２／１３９８８８号および国際公開第２０１２／０７６４６６号は、ｓＧＣの活性化剤、それらの合成、ならびに心血管疾患および腎疾患の治療におけるそれらの使用を開示している。様々な潜在的適応症の大規模なリストでは、ＤＲが言及されている。これらの文献は、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、網膜神経節細胞／光受容体神経変性または白内障の治療での使用を開示していない。
国際公開第２０１２／０５８１３２号は、ｓＧＣ活性化剤として置換ピラゾロピリジンカルボン酸を開示している。本発明による化合物とは対照的に、これらの化合物は、ピラゾールカルボン酸を分子構造の残りに結合するヘテロ芳香族ピリジン部分を有する。さらに、ピリジン窒素は、本発明による化合物のピペリジン窒素とは別の配置を有する。しかしながら、これらの化合物が、非増殖性糖尿病網膜症（ＮＰＤＲ）、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、網膜神経節細胞／光受容体神経変性および白内障治療を含む眼科疾患の治療および／または予防での使用に適していることについての開示はない。
したがって、本発明の目的は、ヒトおよび動物における、疾患、非増殖性糖尿病網膜症（ＮＰＤＲ）、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、網膜神経節細胞／光受容体神経変性および白内障を含む眼科疾患の治療および／または予防のための新規なｓＧＣ活性化剤化合物であって、広い治療域、加えて良好な薬物動態学的挙動、ならびに有益な物理化学的特性（例えば可溶性）を有する化合物を提供することである。
驚くべきことに、特定の置換ピラゾロピペリジンカルボン酸およびそれらの対応する塩は、良好な薬物動態学的挙動ならびに有益な物理化学的特性（例えば可溶性）を有する非常に強力なｓＧＣ活性化剤に相当することが見出された。
上述のように、ＰＤＲおよびＮＰＤＲは異なる医学的状態を表す。ＮＰＤＲなどのＤＲの初期段階はほとんど無症候性であるため、治療を受けられないと考えられていた。したがって、ＤＲの治療法を見つけようとする当業者は、ＰＤＲなどの進行段階を治療することを考えていたであろう。驚くべきことに、本発明の化合物は、インビボ実験ＥＤ００１－２０２０（「ＳＴＺモデル実験」）によって示される疾患進行の逆転をもたらす。
前述の通り、網膜神経血管単位は、血管細胞（内皮細胞および周皮細胞）ならびにニューロン、マクログリアおよびミクログリアを含む非血管細胞を含む。すべての脊椎動物網膜は、３層の神経細胞体および２層のシナプスから構成される。外顆粒層は、桿体および錐体の細胞体を含有し、内顆粒層は、双極細胞、水平細胞およびアマクリン細胞の細胞体を含有し、神経節細胞層は、神経節細胞および変位したアマクリン細胞の細胞体を含有する。これらの神経細胞層を分けるのは、シナプス接触が起こる２つの神経網である。神経網の第１の領域は外網状層（ＯＰＬ）であり、そこでは桿体と錐体との接触、および垂直に走る双極細胞と水平に配向された水平細胞との接触が生じる。網膜の第２の神経網は内網状層（ＩＰＬ）であり、神経節細胞に接続するための、垂直情報伝達神経細胞、双極細胞の中継ステーションとして機能する。視覚イメージに関するメッセージが視神経に沿って神経節細胞を介して脳に伝達されるのは、ＩＰＬにおけるこのすべての神経処理の最終段階である。ＩＰＬ厚さの減少は、網膜神経変性の指標として使用される（Ｋｏｌｂ ｅｔ ａｌ、１９９５）。
各網膜内に１２０万個の網膜神経節細胞（ＲＧＣ）がある。これらの細胞の軸索は無髄である。軸索は、眼を出て視神経を形成する際にミエリンを獲得する。（Ｐｒａｓａｄ Ｓ，２０１１）
視神経症は、神経節細胞変性から生じる網膜の変性疾患である（Ｄａｎａ Ｂｌｕｍｂｅｒｇ，２０１５）。視神経症の原因は、遺伝性（Ｎｅｗｍａｎ、２００４）ならびに後天性（Ｏ’Ｎｅｉｌｌ、２０１０）であり得る。緑内障性視神経症は、主な危険因子として眼内圧上昇を伴う視神経症の特殊な形態である。これは、網膜神経節細胞（ＲＧＣ）およびその軸索の進行性の喪失を特徴とし、視神経への測定可能な構造的および機能的損傷、視覚障害、および失明をもたらす（Ｍａｒｉａｎｎｅ Ｌ．Ｓｈａｈｓｕｖａｒｙａｎ、２０１３）。非動脈炎性前部虚血性視神経症（ＮＡＩＯＮ）は、虚血性視神経症の最も一般的な形態であり、２番目に一般的な視神経症（Ｂｅｒｒｙ Ｓ、２０１７）である。
酸化ストレスは、活性酸素種（ＲＯＳ）の生成と除去との不均衡であり、中枢神経系（ＣＮＳ）および眼における多くの種類の神経細胞死に関与している（Ｃｏｙｌｅ ＪＴ、１９９３）。ＲＧＣ細胞死において、酸化ストレス誘導性死の最終的な共通経路が示唆された。ＲＧＣにおける酸化ストレスを防止する治療は、酸化ストレスの初期原因および視神経症の根本原因にかかわらず、神経保護的であり得る（Ｐａｍｅｌａ Ｍａｈｅｒ，２００５）。前述のように、活性酸素種（ＲＯＳ）のレベルの上昇は、一酸化窒素（ＮＯ）の生物学的活性を破壊し、網膜におけるＮＯ／ｓＧＣシグナル伝達の調節解除に起因してｃＧＭＰ形成を制限する（Ｓｃｈａｅｆｅｒ ｅｔ ａｌ．２００３）。
神経保護剤および再生剤は、視神経症に対抗するのを助けるための新興の治療法である。これらの技術および手法は、ＲＧＣを復活させ、視神経構造を修復し、それによって緑内障患者の視覚系の機能獲得を提供することを期待する。眼高血圧症は、緑内障性視神経症の発症および進行に関与する重要なリスク因子であることが証明されている。しかしながら、眼内圧低下薬を投与されている緑内障を有する５９２人の対象のサンプルの臨床記録の分析は、最後の来院時に、その４２．２％が片眼で盲目であり、１６．４％が両眼で盲目であることを示した。これらのデータは、緑内障におけるニューロン損傷の病因にＩＯＰ以外の危険因子が介在するという仮説を裏付けている。１００を超える神経保護薬候補は、有効性、許容可能な安全性、または患者の利益を実証できていない。それらの大部分は、実際、前臨床データの成功にもかかわらず、第２相臨床試験の大部分および実質的にすべての第３相臨床試験に合格しなかった。例えば、グルタメート受容体拮抗剤の非競合的Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）サブタイプであるメマンチン（Ｎｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ ２０１８）。同様に、虚血性脳卒中および様々なタイプの視神経症のためのいくつかの神経保護剤が、動物および主張される利益に関する実験研究において広範囲に評価されている。しかしながら、実験研究からの神経保護のための治療戦略のヒトへの移転は、常に失敗をはらんでいる（Ｈａｙｒｅｈ ｅｔ ａｌ．２０１９）。したがって、神経保護戦略の失敗に対処することができる経口治療の必要性が高い。
驚くべきことに、本発明者らは、実験Ｂ－９「ラットにおけるストレプトゾトシン誘発ＤＲモデル（ＳＴＺラットモデル）後のラット網膜構造の変化の評価」ならびに実験Ｂ－７およびＢ－８「網膜虚血再灌流（Ｉ／Ｒ）後のラット網膜構造の変化の評価」に示されるように、本発明の化合物が神経血管単位の非血管ニューロン要素を保護することを見出した。両方の実験において、神経節細胞に接続するための、垂直情報伝達神経細胞、双極細胞の中継ステーションとしての機能を有する内網状層（ＩＰＬ）は保護された。この予想外の発見により、本発明の化合物は、視神経症から保護し、緑内障視神経症、虚血性視神経症、外傷性視神経症、非動脈炎性前部虚血性視神経症、視神経症、レーベル遺伝性視神経症、メタノール関連視神経症および加齢性黄斑変性などの網膜神経変性疾患の進行を予防することができると考えられる。
２つのｓＧＣモジュレーター（ｓＧＣ活性化剤ＭＧＶ ３５４およびｓＧＣ刺激剤ＩＷ－６４６３）が緑内障およびＣＮＳ障害の治療において試験されたことが報告された。両化合物は、ＭＧＶ３５４が局所的に適用され、ＩＷ－６４６３がｓＧＣ刺激剤であったため、本発明とは異なる。
ＭＧＶ３５４は、前臨床モデルにおいて、小柱網およびシュレム管を通る房水流出を、これらの組織内の環式グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の産生を増やすことによって増加させることが報告された（Ｇａｎｅｓｈ Ｐｒａｓａｎｎａ、２０１８）局所投与ｓＧＣ活性化剤（Ｅｈａｒａ，２０１８）である。しかしながら、この効果をヒトの眼に転換することはできなかった（Ｒｅｂｅｃｃａ Ｓｔａｃｙ、２０１８）。ＩＷ－６４６３は、経口投与されるＣＮＳ浸透ｓＧＣ刺激剤であり、中枢神経系疾患について試験される（Ｅ．Ｓ．Ｂｕｙｓ、２０１８）。
白内障は、入射光の量を減少させ、視力の低下をもたらす、眼の内側の透明なレンズ内の混濁として定義される。天然のレンズは、結晶性物質であり、光のための透明な通路を作り出すための水およびタンパク質の精密な構造である。白内障は、滝またはワックス紙を通して見るようなものとして説明されることが多い。加齢による老人性白内障は、他の種類の白内障よりも一般的である。加齢とは別に、白内障の様々な危険因子、例えば栄養不足、代謝および遺伝性の欠陥、紫外線照射、および喫煙が、白内障の発症における重要な危険因子として関係づけられている。直接的なインビボおよびインビトロ実験研究は、糖尿病が白内障の原因であることを明白に示唆している。無制御のＤＭは高血糖をもたらし、これは眼組織における非酵素的タンパク質糖化、浸透圧ストレス、および酸化ストレスに関連する（Ｇｕｐｔａ ＶＢ、２０１４）。
世界的に最も一般的な外科的眼科処置である白内障手術は有効な治療法であるが、糖尿病患者の白内障の発症を遅延または予防するための病理機構の解明は依然として課題である（Ｐｏｌｌｒｅｉｓｚ ＡおよびＳｃｈｍｉｄｔ－Ｅｒｆｕｒｔｈ Ｕ、２０１０）。アルドース還元酵素阻害剤および抗酸化剤は、インビトロおよびインビボ実験研究において、この視力を脅かす状態の予防または治療に有益であることが証明されている。（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．１９９６、Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．２０００）。前臨床での効果の証拠が動物モデルに存在したが、この効果をヒトの臨床所見に転換することはできていない（Ｍｅｙｅｒ ＣＨおよびＳｅｋｕｎｄｏ Ｗ、２００５年）。糖尿病および白内障の両方は、特に糖尿病の治療が不十分であり、白内障手術にアクセスできないことが多い発展途上国において、莫大な健康および経済的負担をもたらす（Ｔａｂｉｎ ｅｔ ａｌ．２００８）。したがって、手術が不可能であるか、または糖尿病患者のように高い合併症リスクに関連する場合に、白内障の発症の遅延または防止を可能にする経口治療に対する高い需要が存在する。
したがって、本発明の目的は、眼疾患の治療および／または予防、特に眼疾患の経口治療および／または予防に使用するための適切な化合物、化合物組み合わせおよび医薬組成物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、神経血管単位損傷によって引き起こされる眼疾患の治療および／または予防に使用するための適切な化合物、化合物組み合わせおよび医薬組成物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、神経血管単位損傷または網膜神経節細胞／光受容体神経変性によって引き起こされる眼疾患の治療および／または予防に使用するための適切な化合物、化合物組み合わせおよび医薬組成物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、非増殖性糖尿病網膜症（ＮＰＤＲ）、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、網膜動脈閉塞症、未熟児網膜症、眼虚血症候群、放射線網膜症、前部虚血性視神経炎、抗ＶＥＧＦ治療駆動虚血、眼神経症および脈絡膜虚血性疾患、例えば糖尿病脈絡膜症からなる群から選択される眼疾患の治療および／または予防に使用するための適切な化合物、化合物組み合わせおよび医薬組成物を提供することである。
本発明のさらに好ましい目的は、非増殖性糖尿病網膜症（ＮＰＤＲ）および糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）の治療および／または予防に使用するための適切な化合物、化合物組み合わせおよび医薬組成物を提供することである。
本発明のさらに最も好ましい目的は、非増殖性糖尿病網膜症（ＮＰＤＲ）の治療および／または予防に使用するための適切な化合物、化合物組み合わせおよび医薬組成物を提供することである。
本発明の意味の範囲内で、本文で使用される「治療する」または「治療」という用語は、慣習的に使用され、例えば、視力、例えばＮＰＤＲ関連視力および関連する任意の状態などの疾患または障害の状態と戦う、これを緩和する、減少させる、軽減する、改善する目的での対象の管理または介護である。
本発明の意味の範囲内で、「防止」、「予防」および「除外」という用語は、本発明の文脈において同義的に使用され、疾患、状態、障害、傷害もしくは健康問題にかかる、経験する、罹患するもしくは有するリスク、またはそのような状態および／もしくはそのような状態の症状が発症もしくは進行するリスクの回避または低減を指す。
疾患、状態、障害、傷害または健康問題の治療または予防は、部分的または完全であり得る。
本明細書で使用される場合、「可溶性グアニリルシクラーゼの活性化剤（ｓＧＣ）」または「ｓＧＣ活性化剤」という用語は、酸化型またはヘムを含まない形態のｓＧＣと相互作用して、酸化型またはヘムを含まない形態のｓＧＣを活性化してｃＧＭＰの形成を触媒する活性化合物に関する（Ｓｃｈｍｉｄｔ ｅｔ ａｌ．２００９）。
本明細書で使用される場合、「活性化」という用語は、測定されるｃＧＭＰの生成を、対照、例えば未治療対照と比較して少なくとも５％、好ましくは少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも１５％、さらにより好ましくは少なくとも２０％、さらにより好ましくは少なくとも２５％、さらにより好ましくは少なくとも３０％、または少なくとも４０％、または少なくとも５０％増加させることとして理解されるべきである。適切な対照は、本開示の教示を考慮すれば当業者には明らかである。前記活性化を決定するための適切なアッセイは、関連文献から当業者に容易に利用可能である。本発明の一実施形態では、実験１２「インビトロでの組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激および活性化」を使用して前記活性化を決定している。
「眼疾患」という用語は、様々な眼構成要素の生理学的機能を妨げる医学的状態を指す。
「神経血管単位損傷」という用語は、神経血管単位の損傷を説明する医学的状態を指す。正常な健康な網膜では、ニューロン、ミュラー細胞を含むグリア要素、および血管細胞と、ミクログリアなどの関連する免疫細胞との機能的な共役および相互依存性がある。糖尿病網膜症は、内皮－壁細胞相互作用、血管基底膜損傷、ミュラー細胞グリオーシス、および免疫細胞活性化を傷つける。合わせて、これらの変化は、神経血管共役の障害をもたらし、血液－網膜関門の破壊および網膜血流の調節不全を含む結果をもたらし、これらは神経血管単位損傷として記載される（Ｄｕｈ ｅｔ ａｌ．２０１７）。
「非増殖性糖尿病網膜症」または「ＮＰＤＲ」という用語は、新生血管形成の発生前の糖尿病の網膜症状を説明する医学的状態を指す。臨床的には、非増殖期の特徴は、微小動脈瘤および網膜内異常である。表１に示すように、糖尿病網膜症重症度スコア（ＤＲＳＳ）を使用して、糖尿病網膜症の様々なステージを区別し、定量化することができる（ＥＴＤＲＳ Ｒｅｐｏｒｔ Ｎｕｍｂｅｒ １２、１９９１）。
ＮＰＤＲ状態は、３５～５３のレベルであり、レベル３５は「軽度ＮＰＤＲ」として定義され、レベル４３は「中等度ＮＰＤＲ」として定義され、レベル４７は「やや重度ＮＰＤＲ」として定義され、レベル５３は「重度ＮＰＤＲ」として定義される。各レベルの詳細な説明は、ＥＴＤＲＳ Ｒｅｐｏｒｔ Ｎｕｍｂｅｒ １２（ＥＴＤＲＳ Ｒｅｐｏｒｔ Ｎｕｍｂｅｒ １２、１９９１）によって提供された。
Figure 0007458683000068
「糖尿病黄斑浮腫」または「ＤＭＥ」という用語は、中心視力で役割を果たす網膜領域（黄斑）に流体の蓄積（浮腫）が存在する糖尿病の網膜症状を説明する医学的状態を指す。
「視神経症」という用語は、神経節細胞変性から生じる網膜の変性疾患を説明する医学的状態を指す。
「白内障」という用語は、入射光の量を減少させ、視力の低下をもたらす、眼の内側の透明なレンズ内の混濁を表す医学的状態を指す。
本発明の一実施形態は、眼疾患の治療および／または予防に使用するための、特に眼疾患の経口治療および／または予防に使用するための、好ましくは式Ｉ、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（Ｉ－Ｉ）、（Ｉ－Ｊ）または（Ｉ－Ｋ）の少なくとも１つのｓＧＣ活性化剤である。
本発明のさらなる実施形態は、神経血管系単位損傷に関連する眼疾患の治療および／または予防における、好ましくはＩ、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（Ｉ－Ｉ）、（Ｉ－Ｊ）または（Ｉ－Ｋ）の少なくとも１つのｓＧＣ活性化剤である。
本発明のさらなる実施形態は、神経血管単位損傷または網膜神経節細胞／光受容体神経変性に関連する眼疾患の治療および／または予防に使用するための、好ましくはＩ、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（Ｉ－Ｉ）、（Ｉ－Ｊ）または（Ｉ－Ｋ）の少なくとも１つのｓＧＣ活性化剤である。
本発明のさらなる実施形態は、虚血性眼疾患の治療および／または予防に使用するための、好ましくは式Ｉ、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（Ｉ－Ｉ）、（Ｉ－Ｊ）または（Ｉ－Ｋ）の少なくとも１つのｓＧＣ活性化剤である。
本発明のさらなる実施形態は、非増殖性糖尿病網膜症（ＮＰＤＲ）、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、網膜動脈閉塞症、未熟児網膜症、眼虚血症候群、放射線網膜症、前部虚血性視神経炎、抗ＶＥＧＦ治療駆動虚血、眼神経症および脈絡膜虚血性疾患、例えば糖尿病脈絡膜症からなる群から選択される眼疾患の治療および／または予防に使用するための、好ましくは式Ｉ，（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（Ｉ－Ｉ）、（Ｉ－Ｊ）または（Ｉ－Ｋ）の少なくとも１つのｓＧＣ活性化剤化合物である。
本発明のさらなる実施形態は、非増殖性糖尿病網膜症（ＮＰＤＲ）および糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）からなる群から選択される眼疾患の治療および／または予防に使用するための、好ましくはＩ、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（Ｉ－Ｉ）、（Ｉ－Ｊ）または（Ｉ－Ｋ）の少なくとも１つのｓＧＣ活性化剤である。
本発明のさらなる実施形態は、非増殖性糖尿病網膜症（ＮＰＤＲ）である眼疾患の治療および／または予防に使用するための、好ましくは式Ｉ、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（Ｉ－Ｉ）、（Ｉ－Ｊ）または（Ｉ－Ｋ）の少なくとも１つのｓＧＣ活性化剤である。
本発明のさらなる実施形態は、非増殖性糖尿病網膜症（ＮＰＤＲ）であって、糖尿病網膜症重症度スコア（ＤＲＳＳ）が３５～５３である眼疾患の治療および／または予防に使用するための、好ましくは式Ｉ、Ｉ、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（Ｉ－Ｉ）、（Ｉ－Ｊ）または（Ｉ－Ｋ）の少なくとも１つのｓＧＣ活性化剤である。
本発明のさらなる実施形態は、非増殖性糖尿病網膜症（ＮＰＤＲ）であって、糖尿病網膜症重症度スコア（ＤＲＳＳ）が４３～５３である眼疾患（ＮＰＤＲ）の治療および／または予防に使用するための、好ましくは式Ｉ、Ｉ、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（Ｉ－Ｉ）、（Ｉ－Ｊ）または（Ｉ－Ｋ）の少なくとも１つのｓＧＣ活性化剤である。
本発明のさらなる実施形態は、非増殖性糖尿病網膜症（ＮＰＤＲ）であって、糖尿病網膜症重症度スコア（ＤＲＳＳ）が３５、４３、４７または５３である眼疾患の治療および／または予防に使用するための、好ましくは式Ｉ、Ｉ、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（Ｉ－Ｉ）、（Ｉ－Ｊ）または（Ｉ－Ｋ）の少なくとも１つのｓＧＣ活性化剤である。
本発明のさらなる実施形態は、非増殖性糖尿病網膜症である眼疾患の治療および／または予防に使用するための、疾患進行が停止され、網膜機能がより健康な状態に回復する（疾患進行の逆転）ことを特徴とする、好ましくは式Ｉ、Ｉ、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（Ｉ－Ｉ）、（Ｉ－Ｊ）または（Ｉ－Ｋ）の少なくとも１つのｓＧＣ活性化剤である。
本発明のさらなる実施形態は、非増殖性糖尿病網膜症であって、虚血性黄斑浮腫に関連する非増殖性糖尿病網膜症である眼疾患の治療および／または予防に使用するための、好ましくは式Ｉ、Ｉ、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（Ｉ－Ｉ）、（Ｉ－Ｊ）または（Ｉ－Ｋ）の少なくとも１つのｓＧＣ活性化剤である。
本発明のさらなる実施形態は、虚血性黄斑浮腫がＤＲ、網膜静脈分枝閉塞症または放射線網膜症によって引き起こされる、非増殖性糖尿病網膜症である眼疾患の治療および／または予防に使用するための、好ましくは式Ｉ、Ｉ、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（Ｉ－Ｉ）、（Ｉ－Ｊ）または（Ｉ－Ｋ）の少なくとも１つのｓＧＣ活性化剤である。
本発明のさらなる実施形態は、視神経症である眼疾患の治療および／または予防に使用するための、好ましくは式Ｉ、Ｉ、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（Ｉ－Ｉ）、（Ｉ－Ｊ）または（Ｉ－Ｋ）の少なくとも１つのｓＧＣ活性化剤である。
本発明のさらなる実施形態は、視神経症である眼疾患の治療および／または予防に使用するための、好ましくは式Ｉ、Ｉ、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（Ｉ－Ｉ）、（Ｉ－Ｊ）または（Ｉ－Ｋ）の少なくとも１つのｓＧＣ活性化剤であり、視神経症は、緑内障視神経症、虚血性視神経症、外傷性視神経症、非動脈炎性前部虚血性視神経症、視神経症、レーベル遺伝性視神経症、メタノール関連視神経症および加齢性黄斑変性からなる群から選択される。
本発明のさらなる実施形態は、緑内障視神経症である眼疾患の治療および／または予防に使用するための、好ましくは式Ｉ、Ｉ、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（Ｉ－Ｉ）、（Ｉ－Ｊ）または（Ｉ－Ｋ）の少なくとも１つのｓＧＣ活性化剤である。
本発明のさらなる実施形態は、急性閉塞隅角緑内障によって引き起こされる緑内障視神経症である眼疾患の治療および／または予防に使用するための、好ましくは式Ｉ、Ｉ、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（Ｉ－Ｉ）、（Ｉ－Ｊ）または（Ｉ－Ｋ）の少なくとも１つのｓＧＣ活性化剤である。
本発明のさらなる実施形態は、白内障形成に関連する眼疾患の治療および／または予防に使用するための、好ましくは式Ｉ、Ｉ、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（Ｉ－Ｉ）、（Ｉ－Ｊ）または（Ｉ－Ｋ）の少なくとも１つのｓＧＣ活性化剤である。
本発明のさらなる実施形態は、白内障形成に関連し、白内障形成の原因が加齢性白内障、糖尿病誘導性白内障（好ましい）、ステロイド誘導性白内障、外傷性白内障、先天性白内障からなるリストから選択される眼疾患の治療および／または予防に使用するための、好ましくは式Ｉ、Ｉ、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（Ｉ－Ｉ）、（Ｉ－Ｊ）または（Ｉ－Ｋ）の少なくとも１つのｓＧＣ活性化剤である。
本発明のさらなる実施形態は、白内障形成に関連し、白内障形成の原因が１型および２型糖尿病に続発する糖尿病誘導性白内障である眼疾患の治療および／または予防に使用するための、好ましくは式Ｉ、Ｉ、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（Ｉ－Ｉ）、（Ｉ－Ｊ）または（Ｉ－Ｋ）の少なくとも１つのｓＧＣ活性化剤である。
本発明のさらなる実施形態は、白内障形成に関連し、白内障形成の原因が１型糖尿病に続発する糖尿病誘導性白内障である眼疾患の治療および／または予防に使用するための、好ましくは式Ｉ、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（Ｉ－Ｉ）、（Ｉ－Ｊ）または（Ｉ－Ｋ）の少なくとも１つのｓＧＣ活性化剤である。
本発明のさらなる実施形態は、上記の眼疾患、好ましくはＮＰＤＲの治療および／または予防に使用するための少なくとも１つのｓＧＣ活性化剤であり、少なくとも１つのｓＧＣ活性化剤は、式（Ｉ）の化合物であって、
Figure 0007458683000069
 式中、
Ｒ１が、水素またはハロゲンを表し、
Ｒ２が、水素またはハロゲンを表し、
Ｒ３が、クロロまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ４が、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキルを表し、
Ｒ５が、式
Figure 0007458683000070
 の基を表し、式中、＃が、芳香族またはヘテロ芳香族６環系との結合点であり、ｍが０～４であり、
Ｒ６が、
メチル、トリフルオロメトキシ、ニトリル、アミドからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１－Ｃ６－アルキル、
１～５個のフルオロ置換基で置換されていてもよいＣ２－Ｃ６－ハロゲノアルキル、
Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、
１～５個のフルオロ置換基またはトリフルオロメチル基で置換されていてもよいＣ３－Ｃ６－シクロアルキル－メチル、
１～３個のフルオロ置換基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６－アルキルカルボニル、
１～３個のフルオロ置換基で置換されていてもよいＣ３－Ｃ６－シクロアルキル－カルボニル、または
メトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキルで置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６）－アルコキシ－カルボニル、
（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルコキシ－カルボニル、
モノ－（Ｃ１－Ｃ４）－アルキルアミノカルボニル、
（Ｃ１－Ｃ４）－アルキルスルホニルまたは
オキセタニル、
スピロ［２．２］ペンタン－２－イルメチルまたは［（３－フルオロ－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）メチルを表し、
Ｒ７が、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ４－アルキルカルボニルを表し、
Ｒ８が、１～６個のフルオロ置換基で置換されているＣ２－Ｃ４－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－ハロゲノアルキルを表し、
Ｒ１１が、水素またはフルオロ置換基を表し、
Ｘ１が、窒素または炭素またはＣ－Ｆを表し、
Ｘ２が、窒素または炭素を表す
化合物、およびその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物である。
本発明のさらなる実施形態は、上記の眼疾患、好ましくはＮＰＤＲ、緑内障視神経症、および／または白内障形成に関連する眼疾患の治療および／または予防に使用するための少なくとも１つのｓＧＣ活性化剤であって、式（Ｉ－Ａ）に対応し、
Figure 0007458683000071
 式中、
Ｒ１が水素またはハロゲンを表し、
Ｒ２が水素またはハロゲンを表し、
Ｒ３がクロロまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ４が水素またはＣ１－Ｃ４－アルキルを表し、
Ｒ５が置換されていてもよいＣ１－Ｃ６－アルキルを表し、
Ｒ１１が水素またはフルオロ置換基を表し、
Ｘ１が窒素または炭素を表し、
Ｘ２が窒素または炭素を表す、
少なくとも１つのｓＧＣ活性化剤、およびその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物である。
本発明のさらなる実施形態は、上記の眼疾患、好ましくはＮＰＤＲ、緑内障視神経症および／または白内障形成に関連する眼疾患の治療および／または予防に使用するための少なくとも１つのｓＧＣ活性化剤であり、少なくとも１つのｓＧＣ活性化剤は、以下の式（Ｉ－Ｂ）に対応する１－｛１－［４－クロロ－４’－（４－プロピルピペラジン－１－イル）［ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩、
Figure 0007458683000072
 およびその塩、溶媒和物、および塩の溶媒和物である。
本発明のさらなる実施形態は、上記の眼疾患、好ましくはＮＰＤＲ、緑内障視神経症および／または白内障形成に関連する眼疾患の治療および／または予防に使用するための少なくとも１つのｓＧＣ活性化剤であり、少なくとも１つのｓＧＣ活性化剤は、以下の式（Ｉ－Ｃ）に対応する１－（１－｛４－クロロ－４’－［４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－イル］［ビフェニル］－２－イル｝ピペリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩、
Figure 0007458683000073
 およびその塩、溶媒和物、および塩の溶媒和物である。
本発明のさらなる実施形態は、上記の眼疾患、好ましくはＮＰＤＲ、緑内障視神経症および／または白内障形成に関連する眼疾患の治療および／または予防に使用するための少なくとも１つのｓＧＣ活性化剤であり、少なくとも１つのｓＧＣ活性化剤は、以下の式（Ｉ－Ｄ）に対応する１－｛１－［４－クロロ－４’－（４－イソブチルピペラジン－１－イル）［ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸、
Figure 0007458683000074
 およびその塩、溶媒和物、および塩の溶媒和物である。
本発明のさらなる実施形態は、上記の眼疾患、好ましくはＮＰＤＲ、緑内障視神経症および／または白内障形成に関連する眼疾患の治療および／または予防に使用するための少なくとも１つのｓＧＣ活性化剤であり、少なくとも１つのｓＧＣ活性化剤は、以下の式（Ｉ－Ｅ）に対応する１－｛１－［４－クロロ－４’－（４－イソブチルピペラジン－１－イル）［ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩、
Figure 0007458683000075
 およびその溶媒和物である。
本発明のさらなる実施形態は、上記の眼疾患、好ましくはＮＰＤＲ、緑内障視神経症および／または白内障形成に関連する眼疾患の治療および／または予防に使用するための少なくとも１つのｓＧＣ活性化剤であり、少なくとも１つのｓＧＣ活性化剤は、以下の式（Ｉ－Ｅ－Ｒ）に対応する１－｛１－［４－クロロ－４’－（４－イソブチルピペラジン－１－イル）［ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩、
Figure 0007458683000076
 およびその溶媒和物である。
本発明のさらなる実施形態は、上記の眼疾患、好ましくはＮＰＤＲ、緑内障視神経症および／または白内障形成に関連する眼疾患の治療および／または予防に使用するための少なくとも１つのｓＧＣ活性化剤であり、少なくとも１つのｓＧＣ活性化剤は、以下の式（Ｉ－Ｅ－Ｒ半水和物）に対応する１－｛１－［４－クロロ－４’－（４－イソブチルピペラジン－１－イル）［ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩半水和物である。
Figure 0007458683000077
本発明のさらなる実施形態は、上記の眼疾患、好ましくはＮＰＤＲ、緑内障視神経症および／または白内障形成に関連する眼疾患の治療および／または予防に使用するための少なくとも１つのｓＧＣ活性化剤であり、少なくとも１つのｓＧＣ活性化剤は、以下の式（Ｉ－Ｆ）に対応する１－［１－［５－クロロ－２－［４－［４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］フェニル］－３－ピペリジル］－５－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボン酸、
Figure 0007458683000078
 およびその塩、溶媒和物、および塩の溶媒和物である。
本発明のさらなる実施形態は、上記の眼疾患、好ましくはＮＰＤＲ、緑内障視神経症および／または白内障形成に関連する眼疾患の治療および／または予防に使用するための少なくとも１つのｓＧＣ活性化剤であり、少なくとも１つのｓＧＣ活性化剤は、以下の式（Ｉ－Ｈ）に対応する１－［１－｛４－クロロ－４’－［４－（２－メチルプロピル）ピペラジン－１－イル］［１，１－ビフェニル］－２－イル｝ピペリジン－３－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸、
Figure 0007458683000079
 およびその塩、溶媒和物、および塩の溶媒和物である。
本発明のさらなる実施形態は、上記の眼疾患、好ましくはＮＰＤＲ、緑内障視神経症および／または白内障形成に関連する眼疾患の治療および／または予防に使用するための少なくとも１つのｓＧＣ活性化剤であり、少なくとも１つのｓＧＣ活性化剤は、以下の式（Ｉ－Ｉ）に対応する１－［１－｛４－クロロ－４’－［４－（２－メチルプロピル）ピペラジン－１－イル］［１，１－ビフェニル］－２－イル｝ピペリジン－３－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩、
Figure 0007458683000080
 およびその塩、溶媒和物、および塩の溶媒和物である。
本発明のさらなる実施形態は、上記の眼疾患、好ましくはＮＰＤＲ、緑内障視神経障害および／または白内障形成に関連する眼疾患の治療および／または予防に使用するための少なくとも１つのｓＧＣ活性化剤であり、少なくとも１つのｓＧＣ活性化剤は、以下の式（Ｉ－Ｊ）に対応する１－１－［１－［５－クロロ－２－［４－［４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］フェニル］－３－ピペリジル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩、
Figure 0007458683000081
 およびその塩、溶媒和物、および塩の溶媒和物である。
本発明のさらなる実施形態は、上記の眼疾患、好ましくはＮＰＤＲ、緑内障視神経症および／または白内障形成に関連する眼疾患の治療および／または予防に使用するための少なくとも１つのｓＧＣ活性化剤であり、少なくとも１つのｓＧＣ活性化剤は、以下の式（Ｉ－Ｋ）に対応する１－［１－［５－クロロ－２－［４－［４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］フェニル］－３－ピペリジル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボン酸、
Figure 0007458683000082
 およびその塩、溶媒和物、および塩の溶媒和物である。
本発明による化合物は、可溶性グアニル酸シクラーゼの強力な活性化剤である。これらは、血管弛緩、血小板凝集の阻害および血圧の低下および冠血流の増加をもたらす。これらの効果は、可溶性グアニル酸シクラーゼの直接的なヘム非依存性活性化および細胞内ｃＧＭＰの増加を介してもたらされる。
さらに、本発明による化合物は、特にそれらのバイオアベイラビリティおよび／または静脈内または経口投与後の作用持続時間に関して有利な薬物動態特性を有する。
本発明による化合物は、予測できない有用な薬理活性スペクトルおよび良好な薬物動態学的挙動を有し、特に経口投与後の所与の投与間隔中、最小有効濃度を超えるそのような化合物の十分な血液中での曝露がある。そのようなプロファイルは、所与の投与間隔中のピーク対トラフ比（最大濃度対最小濃度の比率）の改善をもたらし、それは、化合物の投与頻度を下げることができるという利点を有する。
本発明はさらに、障害、特に上記障害を治療および／または予防するための本発明による化合物の使用を提供する。
本発明はさらに、障害、特に上記障害を治療および／または予防するための医薬を調製するための本発明による化合物の使用を提供する。
本発明はさらに、障害、特に上記障害を治療および／または予防するための、少なくとも１つの本発明による化合物を含む医薬を提供する。
本発明はさらに、障害、特に上記障害を治療および／または予防するための方法における、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明はさらに、有効量の本発明による化合物の少なくとも１つを使用して、障害、特に上記障害を治療および／または予防する方法を提供する。
したがって、それらは、ヒトおよび動物における疾患の治療および／または予防のための医薬としての使用に適している。
本発明はさらに、本発明による化合物および１つ以上のさらなる活性化合物を、典型的には１つ以上の不活性な非毒性の薬学的に適した助剤と一緒に含む医薬、ならびに前述の目的のためのその使用を提供する。
本発明による化合物、組み合わせ、医薬組成物および医薬品は、全身的および／または局所的に作用することができる。この目的のために、それらは、適切な様式で、例えば、経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、頬側、直腸、皮膚、経皮、結膜もしくは耳経路によって、またはインプラントもしくはステントとして投与され得る。
これらの投与経路では、本発明による化合物を適切な投与形態で投与することが可能である。
経口投与のために、本発明による化合物を、本発明の化合物を迅速にかつ／または改良された様式で送達する当技術分野で公知の剤形、例えば、錠剤（非コーティングまたはコーティング錠剤、例えば、遅延して溶解するまたは不溶性である腸溶性または制御放出コーティングを有する錠剤）、口腔内崩壊錠、フィルム／ウエハ、フィルム／凍結乾燥物、カプセル剤（例えば、硬質または軟質ゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤に製剤化することが可能である。本発明による化合物を結晶および／または非晶質および／または溶解形態で前記剤形に組み込むことが可能である。
非経口投与は、（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内（ｉｎｔｒａｌｕｍｂａｌ））吸収工程を避けるか、または（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）吸収を考慮して達成することができる。非経口投与に適した投与形態は、とりわけ、溶液、懸濁液、乳剤、凍結乾燥物または滅菌粉末の形態の注射および注入用製剤である。
眼外（トピック）投与に適しているのは、先行技術に従って作用し、活性化合物を迅速にかつ／または改良もしくは制御された様式で放出し、結晶および／または非晶質および／または溶解形態で活性化合物を含有する投与形態、例えば、点眼剤、噴霧剤およびローション剤（例えば、溶液、懸濁液、小胞／コロイド系、乳剤、エアロゾル）、点眼剤、噴霧剤およびローション剤用の粉末（例えば、粉砕された活性化合物、混合物、凍結乾燥物、沈殿した活性化合物）、半固体点眼剤（例えば、ヒドロゲル、インサイチュヒドロゲル、クリームおよび軟膏）、眼用インサート（固体および半固体製剤、例えば生体接着剤、フィルム／ウエハ、錠剤、コンタクトレンズ）である。
眼内投与には、例えば、硝子体内、網膜下、強膜下、脈絡膜内、結膜下、眼球後およびテノン嚢下投与が含まれる。眼内投与に適しているのは、先行技術に従って作用し、活性化合物を迅速にかつ／または改良もしくは制御された様式で放出し、結晶および／または非晶質および／または溶解形態で活性化合物を含有する投与形態、例えば、注射用製剤および注射用製剤のための濃縮物（例えば、溶液、懸濁液、小胞／コロイド系、乳剤）、注射用製剤のための粉末（例えば、粉砕された活性化合物、混合物、凍結乾燥物、沈殿した活性化合物）、注射用製剤のためのゲル（例えば、半固体製剤、例えばヒドロゲル、インサイチュヒドロゲル）、およびインプラント（固体製剤、例えば生分解性および非生分解性インプラント、植込み可能なポンプ）である。
経口投与が好ましく、特に錠剤の形態で、最も好ましくは本発明による化合物、組み合わせ、医薬組成物または医薬を改良された様式で放出する錠剤の形態である。
他の投与経路に適した例は、吸入用の医薬形態［とりわけ、粉末吸入器、ネブライザー］、点鼻剤、点鼻液、点鼻スプレー；舌、舌下または頬側投与用の錠剤／フィルム／ウエハ／カプセル；坐剤；点眼剤、眼軟膏、洗眼カップ、接眼インサート、点耳剤、耳スプレー、耳粉末剤、耳すすぎ剤、耳タンポン；膣用カプセル、水性懸濁液（ローション、撹拌混合物）、親油性懸濁液、乳剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチなど）、乳、ペースト、フォーム、粉剤、インプラントまたはステントである。
本発明による化合物は、記載された投与形態に組み込むことができる。これは、薬学的に適切な賦形剤と混合することによって、それ自体公知の方法で達成することができる。薬学的に適切な賦形剤としては、とりわけ以下が挙げられる。
・充填剤および担体（例えば、セルロース、微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））、ラクトース、マンニトール、デンプン、リン酸カルシウム（例えば、Ｄｉ－Ｃａｆｏｓ（登録商標）））、
・軟膏基剤（例えば、ワセリン、パラフィン、トリグリセリド、ワックス、羊毛脂、羊毛脂アルコール、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール）、
・坐剤用基剤（例えば、ポリエチレングリコール、カカオバター、固い脂肪）、
・溶媒（例えば、水、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、プロピレングリコール、中鎖長トリグリセリド脂肪油、液体ポリエチレングリコール、パラフィン）、
・界面活性剤、乳化剤、分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム）、レシチン、リン脂質、脂肪アルコール（例えば、Ｌａｎｅｔｔｅ（登録商標））、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Ｓｐａｎ（登録商標））、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標））、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標））、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸アルコールエーテル、グリセロール脂肪酸エステル、ポロキサマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標））、
・緩衝剤、酸および塩基（例えば、リン酸塩、炭酸塩、クエン酸、酢酸、塩酸、水酸化ナトリウム溶液、炭酸アンモニウム、トロメタモール、トリエタノールアミン）、
・等張化剤（例えばグルコース、塩化ナトリウム）、
・吸着剤（例えば高分散シリカ）、
・増粘剤、ゲル形成剤、シックナーおよび／または結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン、カルボマー、ポリアクリル酸（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）；アルギネート、ゼラチン）、
・崩壊剤（例えば、改質デンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標））、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロースナトリウム（例えば、ＡｃＤｉＳｏｌ（登録商標））），
・流量調整剤、潤滑剤、滑剤および離型剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、高分散シリカ（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標））），
・コーティング材料（例えば、糖、セラック）、および迅速に、または改良された様式で溶解するフィルムまたは拡散膜のためのフィルム形成剤（例えば、ポリビニルピロリドン（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標））、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸セルロース、酢酸セルロースフタレート、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）））、
・カプセル材料（例えば、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、
・合成ポリマー（例えば、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリアクリレート、ポリメタクリレート（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））、ポリビニルピロリドン（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標））、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、酸化ポリエチレン、ポリエチレングリコールならびにそれらのコポリマーおよびブロックコポリマー）、
・可塑剤（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、トリアセチン、クエン酸トリアセチル、フタル酸ジブチル）、
・浸透促進剤、
・安定剤（例えば、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル）、
・防腐剤（例えば、パラベン、ソルビン酸、チオメルサール、塩化ベンザルコニウム、酢酸クロルヘキシジン、安息香酸ナトリウム）、
・着色剤（例えば、無機顔料、例えば、酸化鉄、二酸化チタン）、
・香味料、甘味料、香味および／または匂いマスキング剤。
本発明による化合物、組み合わせ、医薬組成物および医薬は、言及された投与形態に変換することができる。これは、それ自体公知の方法で、不活性で非毒性の薬学的に適切な賦形剤と混合することによって行うことができる。これらの賦形剤には、担体（例えば、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定剤（例えば、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸）、染料（例えば無機顔料、例えば酸化鉄）ならびに香味および／または匂いコレクタント（ｃｏｒｒｅｃｔａｎｔ）が含まれる。
本発明はさらに、本発明による少なくとも１つの化合物を従来のように１つ以上の薬学的に適した賦形剤と共に含む医薬組成物、および本発明によるそれらの使用に関する。
本発明の実施形態は、本発明による少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、好ましくは少なくとも１つの不活性、非毒性の薬学的に適した補助剤と一緒に含む医薬組成物、および上記の目的のためのこれらの医薬組成物の使用である。
別の態様によると、本発明は、特に眼科疾患、好ましくは非増殖性糖尿病網膜症（ＮＰＤＲ）、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、網膜神経節細胞／光受容体神経変性および白内障の治療および／または予防のための、少なくとも１つの本発明の一般式（Ｉ）の化合物と、少なくとも１つのさらなる活性成分とを含む医薬組み合わせ、特に医薬品を包含する。
本発明における「組み合わせ」という用語は、当業者に知られているように使用され、前記組み合わせは、固定された組み合わせ、固定されていない組み合わせ、またはキットオブパーツであることが可能である。
本発明における「固定された組み合わせ」は、当業者に知られているように使用され、例えば、第１の有効成分、例えば本発明の一般式（Ｉ）の１つ以上の化合物と、さらなる有効成分とが１つの単位投与量または１つの単一エンティティ中に一緒に存在する組み合わせとして定義される。「固定された組み合わせ」の一例は、第１の有効成分およびさらなる有効成分が同時投与のための混和物、例えば製剤中に存在する医薬組成物である。「固定された組み合わせ」の別の例は、第１の有効成分およびさらなる有効成分が、混和されずに１つの単位中に存在する医薬組み合わせである。
本発明における固定されていない組み合わせまたは「キットオブパーツ」は、当業者に知られているように使用され、第１の有効成分およびさらなる有効成分が２つ以上の単位中に存在する組み合わせとして定義される。固定されていない組み合わせまたはキットオブパーツの一例は、第１の有効成分およびさらなる有効成分が別々に存在する組み合わせである。固定されていない組み合わせまたはキットオブパーツの成分を、別々に、順次に、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）または時間的にずらして投与することが可能である。
本発明の化合物は、単独で、または必要に応じて他の活性成分と組み合わせて使用することができる。本発明はさらに、特に上記障害を治療および／または予防するための、少なくとも１つの本発明の化合物および１つ以上のさらなる活性成分を含む医薬品を提供する。好適な活性成分の組み合わせの好ましい例としては、以下のものが挙げられる。
・有機ナイトレートおよびＮＯ供与体、例えばナトリウムニトロプルシド、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ－１、および吸入ＮＯ；
・環式グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えばホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２、５および／または９の阻害剤、特にシルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィル、デサンタフィル、アバナフィル、ミロデナフィル、ロデナフィルまたはＰＦ－００４８９７９１などのＰＤＥ ５阻害剤；
・環式アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えばホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）３および４の阻害剤、特にシロスタゾール、ミルリノン、ロフルミラスト、アプレミラスト、またはクリサボロール；
・降圧有効成分、例として好ましくは、カルシウム拮抗剤、アンジオテンシンＡＩＩ拮抗剤、ＡＣＥ阻害剤、ＮＥＰ阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、エンドセリン拮抗剤、レニン阻害剤、α受容体遮断剤、β再受容体遮断剤、ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤、ｒｈｏ－キナーゼ阻害剤および利尿薬の群のもの；
・抗不整脈剤、例として好ましくは、ナトリウムチャネル遮断剤、β受容体遮断剤、カリウムチャネル遮断剤、カルシウム拮抗剤、Ｉｆチャネル遮断剤、ジギタリス、副交感神経遮断薬（迷走神経抑制薬）、交感神経刺激剤およびアデノシン、アデノシン受容体アゴニストおよびベルナカラントのような他の抗不整脈薬の群からのもの；
・陽性変力作用薬（ｐｏｓｉｔｉｖｅ－ｉｎｏｔｒｏｐ ａｇｅｎｔｓ）、例として強心配糖体（ドゴキシン）、β－アドレナリン作動性およびドーパミン作動性アゴニスト、例えばイソプレナリン、アドレナリン、ノルアドレナリン、ドーパミンまたはドブタミン；
・バソプレシン受容体拮抗剤、例として好ましくは、コニバプタン、トルバプタン、リキシバプタン、モザバプタン、サタバプタン、ペカバプタン、ＳＲ－１２１４６３、ＲＷＪ ６７６０７０またはＢＡＹ ８６－８０５０、ならびに国際公開第２０１０／１０５７７０号、国際公開第２０１１／１０４３２２号および国際公開第２０１６／０７１２１２号に記載される化合物；
・脂質代謝を変化させる活性成分、例えば好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えば、例として好ましくは、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ－αアゴニスト、ＰＰＡＲ－γアゴニストおよび／またはＰＰＡＲ－δアゴニストのＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、高分子胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質拮抗剤の群のもの。
・気管支拡張剤、例えば好ましくは、β－アドレナリン作用性ｒｅｚｅｐｔｏｒアゴニストの群から、例として好ましくはアルブテロール、イソプロテレノール、メタプロテレノール、テルブタリン、ホルモテロールもしくはサルメテロール、または抗コリン薬の群から、例として好ましくはイプラトロピウムブロミド；
・抗炎症剤、例えば好ましくは、グルココルチコイドの群から、例えば、例として好ましくは、プレドニゾン、プレドニソロン、メチルプレドニソロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、フルニソリド、ブデソニドまたはフルチカゾン、ならびに非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例として好ましくは、アセチルサリチル酸（アスピリン）、イブプロフェンおよびナプロキセン、５－アミノサリチル酸誘導体、ロイコトリエン拮抗剤、ＴＮＦ－α阻害剤およびケモカイン受容体拮抗剤、例えばＣＣＲ１、２および／または５阻害剤；
・免疫系を調節する薬剤、例えば免疫グロブリン；
・シグナル伝達カスケードを阻害する薬剤、例えば好ましくは、キナーゼ阻害剤の群から、例として好ましくは、チロシンキナーゼおよび／またはセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤の群から；
・細胞外マトリックスの分解および改変を阻害する薬剤、例えば好ましくは、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の阻害剤の群から、例として好ましくは、キマシー、ストロメリシン、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼおよびアグレカナーゼ（好ましくは、ＭＭＰ－１、ＭＭＰ－３、ＭＭＰ－８、ＭＭＰ－９、ＭＭＰ－１０、ＭＭＰ－１１およびＭＭＰ－１３の群から選択される）、ならびにメタロエラスターゼ（ＭＭＰ－１２）および好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）の阻害剤、例えばシベレスタットまたはＤＸ－８９０；
・セロトニンのその受容体への結合を遮断する薬剤、例えば好ましくは５－ＨＴ２ｂ受容体の拮抗剤；
・有機ナイトレートおよびＮＯ供与体、例えば好ましくは、ナトリウムニトロプルシド、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ－１、ならびに吸入ＮＯ；
・可溶性グアニル酸シクラーゼのＮＯ非依存性であるがヘム依存性の刺激剤、例えば、好ましくは、国際公開第００／０６５６８号、国際公開第００／０６５６９号、国際公開第０２／４２３０１号、国際公開第０３／０９５４５１号、国際公開第２０１１／１４７８０９号、国際公開第２０１２／００４２５８号、国際公開第２０１２／０２８６４７号および国際公開第２０１２／０５９５４９号に記載される化合物；
・可溶性グアニル酸シクラーゼのＮＯ非依存性かつヘム非依存性活性化剤、例えば好ましくは、国際公開第０１／１９３５５号、国際公開第０１／１９７７６号、国際公開第０１／１９７７８号、国際公開第０１／１９７８０号、国際公開第０２／０７０４６２号および国際公開第０２／０７０５１０号に記載される化合物（ｂｅｓｃｈｒｉｅｂｅｎｅｎ Ｖｅｒｂｉｎｄｕｎｇｅｎ）；
・ｃＧＭＰの合成を刺激する薬剤、例えばｓＧＣモジュレーター、例えば好ましくは、リオシグアト、シナシグアト、ベルイシグアトまたはｒｕｎｃａｃｉｇｕａｔ；
・プロスタサイクリン類似体、例えば好ましくは、イロプロスト、ベラプロスト、トレプロスチニルまたはエポプロステノール；
・可溶性エポキシヒドロラーゼ（ｓＥＨ）を阻害する薬剤、例えば好ましくは、Ｎ，Ｎ’－ジ－シクロヘキシル尿素、１２－（３－アダマンタン－１－イル－ウレイド）－ドデカン酸または１－アダマンタン－１－イル－３－｛５－［２－（２－エトキシエトキシ）エトキシ］ペンチル｝－尿素；
・グルコース代謝と相互作用する薬剤、例えば好ましくは、インスリン、ビグアニド、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、アカルボース、ＤＰＰ４阻害剤、ＧＬＰ－１類似体またはＳＧＬＴ－２阻害剤、例えば、エンパグリフロジン、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、ソタグリフロジン；
・ナトリウム利尿ペプチド、例えば好ましくは、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、ナトリウム利尿ペプチドＢ型（ＢＮＰ、ネシリチド）、ナトリウム利尿ペプチドＣ型（ＣＮＰ）またはウロジラチン；
・心臓ミオシンの活性化剤、例えば好ましくは、オメカムチブ・メカルビル（ＣＫ－１８２７４５２）；
・カルシウム増感剤、例えば好ましくは、レボシメンダン；
・心臓のエネルギー代謝に影響を及ぼす薬剤、例えば好ましくは、エトモキシル、ジクロロアセテート（ｄｉｃｈｌｏｒｏａｃｅｔａｔ）、ラノラジンまたはトリメタジジン、完全または部分的アデノシンＡ１受容体アゴニスト、例えばＧＳ－９６６７（以前はＣＶＴ－３６１９として知られていた）、カパデノソン、ネラデノソンおよびネラデノゾンビアラネート；
・心拍数に影響を及ぼす薬剤、例えば好ましくは、イバブラジン；
・シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えばブロムフェナクおよびネパフェナク；
・カリクレイン－キニン系の阻害剤、例えば、サフォチバンおよびエカランチド；
・スフィンゴシン１－リン酸シグナル経路の阻害剤、例えば、ソネプシズマブ；
・補体－Ｃ５ａ受容体の阻害剤、例えばエクリズマブ；
・プラスミノーゲン活性化剤（血栓溶解薬／線維素溶解薬）および血栓溶解／線維素溶解を促進する化合物、例えばプラスミノーゲン活性化剤阻害剤の阻害剤（ＰＡＩ阻害剤）またはトロンビン活性化線維素溶解阻害剤の阻害剤（ＴＡＦＩ阻害剤）、例えば組織プラスミノーゲン活性化剤（ｔ－ＰＡ、例えばＡｃｔｉｌｙｓｅ（登録商標））、ストレプトキナーゼ、レテプラーゼおよびウロキナーゼ、またはプラスミン形成の増加を引き起こすプラスミノーゲン調節物質；
・抗凝固物質（抗凝固剤）、例えばヘパリン（ＵＦＨ）、低分子量ヘパリン（ＬＭＷ）、例えばチンザパリン、セルトパリン、パルナパリン、ナドロパリン、アルデパリン、エノキサパリン、レビパリン、ダルテパリン、ダナパロイド、セムロパリン（ＡＶＥ ５０２６）、アドミパリン（Ｍ１１８）およびＥＰ－４２６７５／ＯＲＧ４２６７５；
・直接トロンビン阻害剤（ＤＴＩ）、例えばプラダキサ（ダビガトラン）、アテセガトラン（ＡＺＤ－０８３７）、ＤＰ－４０８８、ＳＳＲ－１８２２８９Ａ、アルガトロバン、ビバリルジンおよびタノギトラン（ＢＩＢＴ－９８６およびプロドラッグＢＩＢＴ－１０１１）およびヒルジン；
・直接第Ｘａ因子阻害剤、例えばリバロキサバン、アピキサバン、エドキサバン（ＤＵ－１７６ｂ）、ベトリキサバン（ＰＲＴ－５４０２１）、Ｒ－１６６３、ダレキサバン（ＹＭ－１５０）、オタミキサバン（ＦＸＶ－６７３／ＲＰＲ－１３０６７３）、レタキサバン（ＴＡＫ－４４２）、ラザキサバン（ＤＰＣ－９０６）、ＤＸ－９０６５ａ、ＬＹ－５１７７１７、タノギトラン（ＢＩＢＴ－９８６、プロドラッグ：ＢＩＢＴ－１０１１）、イドラパリヌクスおよびフォンダパリヌクス；
・凝固第ＸＩ因子および凝固第ＸＩａ因子の阻害剤、例えば、ＦＸＩ ＡＳＯ－ＬＩＣＡ、フェソメルセン、ＢＡＹ １２１－３７９０、ＭＡＡ８６８、ＢＭＳ ９８６１７７、ＥＰ－７０４１およびＡＢ－０２２；
・血小板の凝集を阻害する物質（血小板凝集阻害剤、栓球凝集阻害剤）、例えば、アセチルサリチル酸（例えば、アスピリンなど）、Ｐ２Ｙ１２拮抗剤、例えば、チクロピジン（Ｔｉｃｌｉｄ）、クロピドグレル（Ｐｌａｖｉｘ）、プラスグレル、チカグレロール、カングレロールおよびエリノグレル、ならびにＰＡＲ－１拮抗剤、例えば、ボラパクサールおよびＰＡＲ－４拮抗剤など；
・血小板付着阻害剤、例えばＧＰＶＩおよび／またはＧＰＩｂ拮抗剤、例えばレバセプトまたはカプラシズマブ；
・フィブリノーゲン受容体拮抗剤（糖タンパク質－ＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤）、例えばアブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、ラミフィバン、レフラダフィバンおよびフラダフィバン；
・組換えヒト活性化タンパク質Ｃ、例えば、Ｘｉｇｒｉｓまたは組換えトロンボモジュリン。
抗血栓剤は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤または線維素溶解促進性物質の群の化合物を意味すると理解される。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、血小板凝集阻害剤、例として好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、プラスグレル、チカグレロール、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、トロンビン阻害剤、例として好ましくは、キシメラガトラン、ダビガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤、例えば、例として好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、第Ｘａ因子阻害剤、例として好ましくは、リバロキサバン（ＢＡＹ ５９－７９３９）、ＤＵ－１７６ｂ、アピキサバン、ベトリキサバン、オタミキサバン、フィデキサバン、ラザキサバン、レタキサバン、エリバキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、ＰＭＤ－３１１２、ダレキサバン（ＹＭ－１５０）、ＫＦＡ－１９８２、ＥＭＤ－５０３９８２、ＭＣＭ－１７、ＭＬＮ－１０２１、ＤＸ ９０６５ａ、ＤＰＣ ９０６、ＪＴＶ ８０３、ＳＳＲ－１２６５１２またはＳＳＲ－１２８４２８と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、第ＸＩ因子または第ＸＩａ因子阻害剤、例として好ましくは、ＦＸＩ ＡＳＯ－ＬＩＣＡ、フェソメルセン、ＢＡＹ １２１－３７９０、ＭＡＡ ８６８、ＢＭＳ９８６１７７、ＥＰ－７０４１またはＡＢ－０２２と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ビタミンＫ拮抗剤、例として好ましくは、クマリンと組み合わせて投与する。
降圧剤は、好ましくは、カルシウム拮抗剤、アンジオテンシンＡＩＩ拮抗剤、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリン拮抗剤、レニン阻害剤、α受容体遮断剤、β受容体遮断剤、ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤、ｒｈｏ－キナーゼ阻害剤および利尿薬の群からの化合物を意味すると理解される。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、カルシウム拮抗剤、例として好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、α１受容体遮断剤、例として好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、β受容体遮断剤、例として好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、アンジオテンシンＡＩＩ拮抗剤、例として好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンもしくはエンブサルタン、または二重アンジオテンシンＡＩＩ拮抗剤／ネプリリジン阻害剤、例として好ましくは、ＬＣＺ６９６（バルサルタン／サクビトリル）と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ＡＣＥ阻害剤、例として好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、フォシノプリル、キノプリル、ペリンドプリルまたはトランドプリルと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、エンドセリン拮抗剤、例として好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンまたはシタクスセンタンと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、レニン阻害剤、例として好ましくは、アリスキレン、ＳＰＰ－６００またはＳＰＰ－８００と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤、例として好ましくは、スピロノラクトン、ＡＺＤ９９７７、フィネレノンまたはエプレレノンと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ループ利尿薬、例えばフロセミド、トラセミド、ブメタニドおよびピレタニド、カリウム保持性利尿薬、例えばアミロリドおよびトリアムテレン、アルドステロン拮抗剤、例えばスピロノラクトン、カンレノ酸カリウムおよびエプレレノン、ならびにチアジド系利尿薬、例えばヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、キシパミドおよびインダパミドと組み合わせて投与する。
脂質代謝調節剤は、好ましくは、ＣＥＴＰ阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えばＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ－α、ＰＰＡＲ－γおよび／またはＰＰＡＲ－δアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、高分子胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質拮抗剤の群の化合物を意味すると理解される。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ＣＥＴＰ阻害剤、例として好ましくは、ダルセトラピブ、アナセトラピブ、トルセトラピブ（ＣＰ－５２９ ４１４）、ＪＪＴ－７０５またはＣＥＴＰワクチン（Ａｖａｎｔ）と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、甲状腺受容体アゴニスト、例として好ましくは、Ｄ－チロキシン、３，５，３’－トリヨードチロニン（Ｔ３）、ＣＧＳ２３４２５またはアキシチロム（ＣＧＳ２６２１４）と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、スタチンのクラスからのＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤、例として好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、スクアレン合成阻害剤、例として好ましくは、ＢＭＳ－１８８４９４またはＴＡＫ－４７５と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ＡＣＡＴ阻害剤、例として好ましくは、アバシミブ、メリナミド、パクチミブ、エフルシミブまたはＳＭＰ－７９７と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ＭＴＰ阻害剤、例として好ましくは、インプリタピド、ＢＭＳ－２０１０３８、Ｒ－１０３７５７またはＪＴＴ－１３０と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ＰＰＡＲγアゴニスト、例として好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ＰＰＡＲδアゴニスト、例として好ましくは、ＧＷ５０１５１６またはＢＡＹ６８－５０４２と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、コレステロール吸収阻害剤、例として好ましくは、エゼチミブ、チクエシドまたはパマクエシドと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、好ましい例がオルリスタットであるリパーゼ阻害剤と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、高分子胆汁酸吸着剤、例として好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム、コレスタゲルまたはコレスチミドと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、胆汁酸再吸収阻害剤、例として好ましくは、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えばＡＺＤ－７８０６、Ｓ－８９２１、ＡＫ－１０５、ＢＡＲＩ－１７４１、ＳＣ－４３５またはＳＣ－６３５と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、リポタンパク質拮抗剤、例として好ましくは、ゲムカベンカルシウム（ＣＩ－１０２７）またはニコチン酸と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、リポタンパク質拮抗剤、例として好ましくは、ゲムカベンカルシウム（ＣＩ－１０２７）またはニコチン酸と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ｓＧＣモジュレーター、例として好ましくは、リオシグアトまたはベリシグアトと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、グルコース代謝に影響を及ぼす薬剤、例として好ましくは、インスリン、スルホニル尿素、アカルボース、ＤＰＰ４阻害剤、ＧＬＰ－１類似体またはＳＧＬＴ－１阻害剤、エンパグリフロジン、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、ソタグリフロジンと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、ＴＧＦβ拮抗剤、例として好ましくは、ピルフェニドンまたはフレソリムマブと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、ＣＣＲ２拮抗剤、例として好ましくは、ＣＣＸ－１４０と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、ＴＮＦα拮抗剤、例として好ましくは、アダリムマブと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、ガレクチン－３阻害剤、例として好ましくは、ＧＣＳ－１００と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、Ｎｒｆ－２阻害剤、例として好ましくは、バルドキソロンと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、ＢＭＰ－７アゴニスト、例として好ましくは、ＴＨＲ－１８４と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、ＮＯＸ１／４阻害剤、例として好ましくは、ＧＫＴ－１３７８３１と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、ビタミンＤ代謝に影響を及ぼす医薬品、例として好ましくは、カルシトリオール、アルファカルシドール、ドキセルカルシフェロール、マキサカルシトール、パリカルシトール、コレカルシフェロールまたはパラカルシトールと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、細胞増殖抑制性剤、例として好ましくは、シクロホスファミドと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、免疫抑制剤、例として好ましくは、シクロスポリンと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、ホスフェート結合剤、例として好ましくは、コレスチラン、塩酸セベラマーおよび炭酸セベラマー、ランタンおよび炭酸ランタンと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、腎近位尿細管ナトリウム－ホスフェート共輸送体、例として好ましくは、ナイアシンまたはニコチンアミドと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、副甲状腺機能亢進症の治療のためのカルシウム模倣薬と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、鉄欠乏症治療のための薬剤、例として好ましくは鉄生成物と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、高尿酸血症の治療のための薬剤、例として好ましくは、アロプリノールまたはラスブリカーゼと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、貧血の治療のための糖タンパク質ホルモン、例として好ましくは、エリスロポエチン、ダプロデュスタット、モリデュスタット、ロキサデュスタット、バダデュスタット、デシデュスタットと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、免疫療法のための生物製剤、例として好ましくはリツキシマブ、エクリズマブまたはベリムマブと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、心不全の治療のためのバソプレッシン拮抗剤（ｖａｐｔａｎｅのグループ）、例として好ましくは、トルバプタン、コニバプタン、リキシバプタン、モザバプタン、サタバプタン、ペカバプタンまたはレルコバプタンと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、Ｊａｋ阻害剤、例として好ましくは、ルキソリチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、ＣＹＴ３８７、ＧＳＫ２５８６１８４、レスタウルチニブ、パクリチニブ（ＳＢ１５１８）またはＴＧ１０１３４８と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、微小血栓の治療のためのプロスタサイクリン類似体と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、アルカリ療法、例として好ましくは、重炭酸ナトリウムと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、ｍＴＯＲ阻害剤、例として好ましくは、エベロリムスまたはラパマイシンと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、ＮＨＥ３阻害剤、例として好ましくは、ＡＺＤ１７２２またはテナパノールと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、ｅＮＯＳモジュレーター、例として好ましくは、サプロプテリンと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、ＣＴＧＦ阻害剤、例として好ましくは、ＦＧ－３０１９と組み合わせて投与する。
投与される活性成分の総量は、一般に、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。臨床的に有用な投与スケジュールは、１日１～３回の投与から４週間に１回の投与までの範囲である。さらに、患者が一定期間薬物を投与されない「休薬期間」は、薬理学的効果と耐性との間の全体的なバランスに有益であり得る。単位投与量は、約０．５ｍｇ～約１５００ｍｇの活性成分を含有することが可能であり、１日に１回以上または１日に１回未満投与することができる。静脈内、筋肉内、皮下および非経口注射を含む注射、ならびに注入技術の使用による投与のための１日の平均的な投与量は、好ましくは、総体重の０．０１～２００ｍｇ／ｋｇである。平均的な１日の直腸投与レジメンは、好ましくは総体重の０．０１～２００ｍｇ／ｋｇである。平均的な１日の膣投与レジメンは、好ましくは総体重の０．０１～２００ｍｇ／ｋｇである。平均的な１日の局所投与レジメンは、好ましくは、１日に１～４回投与される０．１～２００ｍｇである。経皮濃度は、好ましくは、０．０１～２００ｍｇ／ｋｇの１日用量を維持するために必要とされるものである。平均的な１日の吸入投与レジメンは、好ましくは総体重の０．０１～１００ｍｇ／ｋｇである。
当然のことながら、各患者に対する具体的な初期および継続的な投与レジメンは、担当診断医によって決定される状態の性質および重症度、使用される具体的な化合物の活性、患者の年齢および全身状態、投与時間、投与経路、薬物の排泄速度、薬物の組み合わせなどに従って変化する。所望の治療様式、および本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルもしくは組成物の投与回数は、従来の治療試験を用いて当業者によって確認され得る。
それにもかかわらず、記載された量、すなわち体重、投与経路、活性物質に対する個々の応答、調製物の種類および適用が行われる時点または間隔に応じた量から逸脱することが必要な場合がある。したがって、いくつかのケースでは、前述の最小量未満を使用すれば十分であり得るが、他の場合では、記載された上限を超えなければならない。より多くの量を適用する場合、これらを１日を通してそれぞれの用量で数回分配することが賢明であり得る。
さらなる実施形態によれば、本発明による式（Ｉ）の化合物は、１日に１回または２回または３回経口投与される。さらなる実施形態によれば、本発明による式（Ｉ）の化合物は、１日に１回または２回経口投与される。さらなる実施形態によれば、本発明による式（Ｉ）の化合物は、１日に１回経口投与される。経口投与の場合、急速放出剤形または改良放出剤形が使用され得る。
特に明記しない限り、以下の試験および実施例におけるパーセンテージは、重量パーセンテージであり、部は重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度データは、いずれの場合も体積に基づく。「ｗ／ｖ」は「重量／体積」を意味する。例えば、「１０％ ｗ／ｖ」は、１００ｍｌの溶液または懸濁液が１０ｇの物質を含むことを意味する。
本発明はさらに、上記のｓＧＣ活性化剤の少なくとも１つを、典型的には１つ以上の不活性で非毒性の薬学的に適切な賦形剤と一緒に含む医薬組成物、および上記の目的のためのその使用を提供する。これは、それ自体公知の方法で、不活性で非毒性の薬学的に適切な賦形剤と混合することによって達成することができる。これらの賦形剤には、担体（例えば、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定剤（例えば、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸）、着色剤（例えば無機顔料、例えば酸化鉄）ならびに香味および／または匂いコレクタント（ｃｏｒｒｅｃｔａｎｔ）が含まれる。
本発明の別の実施形態は、糖尿病網膜症、非増殖性糖尿病網膜症（ＮＰＤＲ）および糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、緑内障視神経症および／または白内障形成に関連する眼疾患からなる群から選択される眼科疾患の治療および／または予防に使用するための、１つ以上の不活性な非毒性の薬学的に適した賦形剤と組み合わせた少なくとも１つの上記のｓＧＣ活性化剤を含む医薬組成物である。
本発明の別の実施形態は、糖尿病網膜症、非増殖性糖尿病網膜症（ＮＰＤＲ）および糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、緑内障視神経症および／または白内障形成に関連する眼疾患からなる群から選択される眼科疾患の治療および／または予防に使用するための、１つ以上の不活性な非毒性の薬学的に適した賦形剤と組み合わせた少なくとも１つの上記のｓＧＣ活性化剤を含む医薬組成物である。
本発明の別の実施形態は、糖尿病網膜症、非増殖性糖尿病網膜症（ＮＰＤＲ）および糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、緑内障視神経症および／または白内障形成に関連する眼疾患からなる群から選択される眼科疾患の治療および／または予防に使用するための、少なくとも１つの上記のｓＧＣ活性化剤、およびホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２および／または５の阻害剤からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物である。
本発明の別の実施形態は、糖尿病網膜症、非増殖性糖尿病網膜症（ＮＰＤＲ）および糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、緑内障視神経症および／または白内障形成に関連する眼疾患からなる群から選択される眼科疾患の治療および／または予防に使用するための、少なくとも１つの上記のｓＧＣ活性化剤、およびホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２および／または５の阻害剤からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物である。
本発明のさらなる実施形態は、非増殖性糖尿病網膜症（ＮＰＤＲ）、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、網膜動脈閉塞症、未熟児網膜症、眼虚血症候群、放射線網膜症、前部虚血性視神経炎、抗ＶＥＧＦ治療駆動虚血、眼神経症および脈絡膜虚血性疾患からなる群から選択される眼疾患、例えば糖尿病脈絡膜症、好ましくはＮＰＤＲの治療および／または予防に使用するための、少なくとも１つのｓＧＣ活性化剤と、ホスホジエステラーゼ１、２および／または５の阻害剤、カルシウム、ビタミンＤおよびビタミンＤの代謝産物、チルドロネート、クロドロネート、チルドロネート、テリパラチド、パミドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、アレンドロネート、イバンドロネート、リセドロネートおよびゾレドロネートから選択されるビスホスホネート、ラネル酸ストロンチウム、エストロゲンおよびエストロゲンとプロゲステロンの組み合わせ、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、副甲状腺ホルモンおよび副甲状腺ホルモンの類似体から選択される、骨粗鬆症におけるホルモン補充療法に適した有効成分、核因子κ－Ｂ配位子の受容体活性化剤（ＲＡＮＫＬ）のモジュレーター、スクレロスチン阻害剤、ならびにＴＧＦ－β阻害剤からなる群から選択される少なくとも１つの化合物とを含む組み合わせである。
本発明のさらなる実施形態は、上記の眼疾患、好ましくはＮＰＤＲの治療および／または予防に使用するための前述の組み合わせであり、少なくとも１つのｓＧＣ活性化剤は、１－｛１－［４－クロロ－４’－（４－プロピルピペラジン－１－イル）［ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（式Ｉ－Ｂの化合物）、および／または１－（１－｛４－クロロ－４’－［４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－イル］［ビフェニル］－２－イル｝ピペリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（式Ｉ－Ｃの化合物）、および／または１－｛１－［４－クロロ－４’－（４－イソブチルピペラジン－１－イル）［ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（式Ｉ－Ｄの化合物）、および／または１－｛１－［４－クロロ－４’－（４－イソブチルピペラジン－１－イル）［ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（式Ｉ－Ｅの化合物）、および／または１－［１－［５－クロロ－２－［４－［４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］フェニル］－３－ピペリジル］－５－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボン酸（式Ｉ－Ｆの化合物）、および／または（式Ｉ－Ｇの化合物）、および／または１－［１－｛４－クロロ－４’－［４－（２－メチルプロピル）ピペラジン－１－イル］［１，１’－ビフェニル］－２－イル｝ピペリジン－３－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（式Ｉ－Ｈの化合物）、および／または１－［１－｛４－クロロ－４’－［４－（２－メチルプロピル）ピペラジン－１－イル］［１，１’－ビフェニル］－２－イル｝ピペリジン－３－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（式Ｉ－Ｉの化合物）、および／または１－［１－［５－クロロ－２－［４－［４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］フェニル］－３－ピペリジル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（式Ｉ－Ｊの化合物）、および／または１－［１－［５－クロロ－２－［４－［４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］フェニル］－３－ピペリジル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボン酸（式Ｉ－Ｋの化合物）、好ましくは、１－｛１－［４－クロロ－４’－（４－イソブチルピペラジン－１－イル）［ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（式Ｉ－Ｄの化合物）または１－｛１－［４－クロロ－４’－（４－イソブチルピペラジン－１－イル）［ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（式Ｉ－Ｅの化合物）からなるリストから選択される。
本発明のさらなる実施形態は、上記の眼疾患、好ましくはＮＰＤＲ、緑内障視神経症、および／または白内障形成に関連する眼疾患の治療および／または予防に使用するための前述の組み合わせであり、少なくとも１つのｓＧＣ活性化剤は、１－｛１－［４－クロロ－４’－（４－プロピルピペラジン－１－イル）［ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（式Ｉ－Ｂの化合物）、および／または１－（１－｛４－クロロ－４’－［４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－イル］［ビフェニル］－２－イル｝ピペリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（式Ｉ－Ｃの化合物）、および／または１－｛１－［４－クロロ－４’－（４－イソブチルピペラジン－１－イル）［ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（式Ｉ－Ｄの化合物）、および／または１－｛１－［４－クロロ－４’－（４－イソブチルピペラジン－１－イル）［ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（式Ｉ－Ｅの化合物）、および／または１－［１－［５－クロロ－２－［４－［４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］フェニル］－３－ピペリジル］－５－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボン酸（式Ｉ－Ｆの化合物）、および／または（式Ｉ－Ｇの化合物）、および／または１－［１－｛４－クロロ－４’－［４－（２－メチルプロピル）ピペラジン－１－イル］［１，１’－ビフェニル］－２－イル｝ピペリジン－３－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（式Ｉ－Ｈの化合物）、および／または１－［１－｛４－クロロ－４’－［４－（２－メチルプロピル）ピペラジン－１－イル］［１，１’－ビフェニル］－２－イル｝ピペリジン－３－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（式Ｉ－Ｉの化合物）、および／または１－［１－［５－クロロ－２－［４－［４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］フェニル］－３－ピペリジル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（式Ｉ－Ｊの化合物）、および／または１－［１－［５－クロロ－２－［４－［４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］フェニル］－３－ピペリジル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボン酸（式Ｉ－Ｋの化合物）、好ましくは、１－｛１－［４－クロロ－４’－（４－イソブチルピペラジン－１－イル）［ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（式Ｉ－Ｄの化合物）または１－｛１－［４－クロロ－４’－（４－イソブチルピペラジン－１－イル）［ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（式Ｉ－Ｅの化合物）からなるリストから選択される。
本発明のさらなる実施形態は、上記の眼疾患の治療および／または予防に使用するための上記の組み合わせの１つであり、ホスホジエステラーゼ５の少なくとも１つの阻害剤は、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィルおよびアバナフィルからなる群から選択される。
本発明のさらなる実施形態は、上記の眼疾患、好ましくはＮＰＤＲ、緑内障視神経症、および／または白内障形成に関連する眼疾患の治療および／または予防に使用するための前述の組み合わせであり、少なくとも１つのｓＧＣ活性化剤は、１－｛１－［４－クロロ－４’－（４－プロピルピペラジン－１－イル）［ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（式Ｉ－Ｂの化合物）、および／または１－（１－｛４－クロロ－４’－［４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－イル］［ビフェニル］－２－イル｝ピペリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（式Ｉ－Ｃの化合物）、および／または１－｛１－［４－クロロ－４’－（４－イソブチルピペラジン－１－イル）［ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（式Ｉ－Ｄの化合物）、および／または１－｛１－［４－クロロ－４’－（４－イソブチルピペラジン－１－イル）［ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（式Ｉ－Ｅの化合物）、および／または１－［１－［５－クロロ－２－［４－［４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］フェニル］－３－ピペリジル］－５－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボン酸（式Ｉ－Ｆの化合物）、および／または（式Ｉ－Ｇの化合物）、および／または１－［１－｛４－クロロ－４’－［４－（２－メチルプロピル）ピペラジン－１－イル］［１，１’－ビフェニル］－２－イル｝ピペリジン－３－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（式Ｉ－Ｈの化合物）、および／または１－［１－｛４－クロロ－４’－［４－（２－メチルプロピル）ピペラジン－１－イル］［１，１’－ビフェニル］－２－イル｝ピペリジン－３－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（式Ｉ－Ｉの化合物）、および／または１－［１－［５－クロロ－２－［４－［４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］フェニル］－３－ピペリジル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（式Ｉ－Ｊの化合物）、および／または１－［１－［５－クロロ－２－［４－［４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］フェニル］－３－ピペリジル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボン酸（式Ｉ－Ｋの化合物）、好ましくは、１－｛１－［４－クロロ－４’－（４－イソブチルピペラジン－１－イル）［ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（式Ｉ－Ｄの化合物）または１－｛１－［４－クロロ－４’－（４－イソブチルピペラジン－１－イル）［ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（式Ｉ－Ｅの化合物）からなるリストから選択される。
ホスホジエステラーゼ５の少なくとも１つの阻害剤は、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィルおよびアバナフィルからなる群から選択される。
本発明のさらなる実施形態は、上記の眼疾患、好ましくはＮＰＤＲ、緑内障視神経症、および／または白内障形成に関連する眼疾患の治療および／または予防に使用するための前述の組み合わせであり、少なくとも１つのｓＧＣ活性化剤は、１－｛１－［４－クロロ－４’－（４－プロピルピペラジン－１－イル）［ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（式Ｉ－Ｂの化合物）、および／または１－（１－｛４－クロロ－４’－［４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－イル］［ビフェニル］－２－イル｝ピペリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（式Ｉ－Ｃの化合物）、および／または１－｛１－［４－クロロ－４’－（４－イソブチルピペラジン－１－イル）［ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（式Ｉ－Ｄの化合物）、および／または１－｛１－［４－クロロ－４’－（４－イソブチルピペラジン－１－イル）［ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（式Ｉ－Ｅの化合物）、および／または１－［１－［５－クロロ－２－［４－［４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］フェニル］－３－ピペリジル］－５－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボン酸（式Ｉ－Ｆの化合物）、および／または（式Ｉ－Ｇの化合物）、および／または１－［１－｛４－クロロ－４’－［４－（２－メチルプロピル）ピペラジン－１－イル］［１，１’－ビフェニル］－２－イル｝ピペリジン－３－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（式Ｉ－Ｈの化合物）、および／または１－［１－｛４－クロロ－４’－［４－（２－メチルプロピル）ピペラジン－１－イル］［１，１’－ビフェニル］－２－イル｝ピペリジン－３－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（式Ｉ－Ｉの化合物）、および／または１－［１－［５－クロロ－２－［４－［４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］フェニル］－３－ピペリジル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（式Ｉ－Ｊの化合物）、および／または１－［１－［５－クロロ－２－［４－［４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］フェニル］－３－ピペリジル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボン酸（式Ｉ－Ｋの化合物）、好ましくは、１－｛１－［４－クロロ－４’－（４－イソブチルピペラジン－１－イル）［ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（式Ｉ－Ｄの化合物）または１－｛１－［４－クロロ－４’－（４－イソブチルピペラジン－１－イル）［ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（式Ｉ－Ｅの化合物）からなるリストから選択され、ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤は、スピロノラクトン、エプレレノンまたはフィネレノンからなる群から選択される。
本発明のさらなる実施形態は、上記の眼疾患、好ましくはＮＰＤＲおよび／またはＤＭＥ、さらに好ましくはＮＰＤＲの治療および／または予防に使用するための医薬組成物であって、好ましくは、１－｛１－［４－クロロ－４’－（４－プロピルピペラジン－１－イル）［ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（式Ｉ－Ｂの化合物）、および／または１－（１－｛４－クロロ－４’－［４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－イル］［ビフェニル］－２－イル｝ピペリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（式Ｉ－Ｃの化合物）、および／または１－｛１－［４－クロロ－４’－（４－イソブチルピペラジン－１－イル）［ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（式Ｉ－Ｄの化合物）、および／または１－｛１－［４－クロロ－４’－（４－イソブチルピペラジン－１－イル）［ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（式Ｉ－Ｅの化合物）、および／または１－［１－［５－クロロ－２－［４－［４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］フェニル］－３－ピペリジル］－５－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボン酸（式Ｉ－Ｆの化合物）、および／または（式Ｉ－Ｇの化合物）、および／または１－［１－｛４－クロロ－４’－［４－（２－メチルプロピル）ピペラジン－１－イル］［１，１’－ビフェニル］－２－イル｝ピペリジン－３－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（式Ｉ－Ｈの化合物）、および／または１－［１－｛４－クロロ－４’－［４－（２－メチルプロピル）ピペラジン－１－イル］［１，１’－ビフェニル］－２－イル｝ピペリジン－３－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（式Ｉ－Ｉの化合物）、および／または１－［１－［５－クロロ－２－［４－［４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］フェニル］－３－ピペリジル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（式Ｉ－Ｊの化合物）、および／または１－［１－［５－クロロ－２－［４－［４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］フェニル］－３－ピペリジル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボン酸（式Ｉ－Ｋの化合物）、好ましくは、１－｛１－［４－クロロ－４’－（４－イソブチルピペラジン－１－イル）［ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（式Ｉ－Ｄの化合物）または１－｛１－［４－クロロ－４’－（４－イソブチルピペラジン－１－イル）［ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（式Ｉ－Ｅの化合物）の少なくとも１つのｓＧＣ活性化剤を、１つ以上の不活性な非毒性の薬学的に適した賦形剤と組み合わせて含む。
本発明のさらなる実施形態は、上記の眼疾患、好ましくはＮＰＤＲおよび／またはＤＭＥ、さらに好ましくはＮＰＤＲ、または糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、緑内障視神経症および／または白内障形成に関連する眼疾患の治療および／または予防に使用するための医薬組成物であって、好ましくは、１－｛１－［４－クロロ－４’－（４－プロピルピペラジン－１－イル）［ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（式Ｉ－Ｂの化合物）、および／または１－（１－｛４－クロロ－４’－［４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－イル］［ビフェニル］－２－イル｝ピペリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（式Ｉ－Ｃの化合物）、および／または１－｛１－［４－クロロ－４’－（４－イソブチルピペラジン－１－イル）［ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（式Ｉ－Ｄの化合物）、および／または１－｛１－［４－クロロ－４’－（４－イソブチルピペラジン－１－イル）［ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（式Ｉ－Ｅの化合物）、および／または１－［１－［５－クロロ－２－［４－［４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］フェニル］－３－ピペリジル］－５－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボン酸（式Ｉ－Ｆの化合物）、および／または（式Ｉ－Ｇの化合物）、および／または１－［１－｛４－クロロ－４’－［４－（２－メチルプロピル）ピペラジン－１－イル］［１，１’－ビフェニル］－２－イル｝ピペリジン－３－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（式Ｉ－Ｈの化合物）、および／または１－［１－｛４－クロロ－４’－［４－（２－メチルプロピル）ピペラジン－１－イル］［１，１’－ビフェニル］－２－イル｝ピペリジン－３－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（式Ｉ－Ｉの化合物）、および／または１－［１－［５－クロロ－２－［４－［４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］フェニル］－３－ピペリジル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（式Ｉ－Ｊの化合物）、および／または１－［１－［５－クロロ－２－［４－［４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］フェニル］－３－ピペリジル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボン酸（式Ｉ－Ｋの化合物）、好ましくは、１－｛１－［４－クロロ－４’－（４－イソブチルピペラジン－１－イル）［ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（式Ｉ－Ｄの化合物）または１－｛１－［４－クロロ－４’－（４－イソブチルピペラジン－１－イル）［ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（式Ｉ－Ｅの化合物）の少なくとも１つのｓＧＣ活性化剤を、１つ以上の不活性な非毒性の薬学的に適した賦形剤と組み合わせて含む。
本発明のさらなる実施形態は、上記の眼疾患、好ましくはＮＰＤＲおよび／またはＤＭＥ、糖尿病黄斑（ＤＭＥ）、緑内障視神経症、および／または白内障形成に関連する眼疾患、より好ましくはＮＰＤＲの治療および／または予防に使用するための前述の医薬組成物であり、少なくとも１つのｓＧＣ活性化剤は、１－｛１－［４－クロロ－４’－（４－プロピルピペラジン－１－イル）［ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（式Ｉ－Ｂの化合物）、および／または１－（１－｛４－クロロ－４’－［４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－イル］［ビフェニル］－２－イル｝ピペリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（式Ｉ－Ｃの化合物）、および／または１－｛１－［４－クロロ－４’－（４－イソブチルピペラジン－１－イル）［ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（式Ｉ－Ｄの化合物）、および／または１－｛１－［４－クロロ－４’－（４－イソブチルピペラジン－１－イル）［ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（式Ｉ－Ｅの化合物）、および／または１－［１－［５－クロロ－２－［４－［４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］フェニル］－３－ピペリジル］－５－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボン酸（式Ｉ－Ｆの化合物）、および／または（式Ｉ－Ｇの化合物）、および／または１－［１－｛４－クロロ－４’－［４－（２－メチルプロピル）ピペラジン－１－イル］［１，１’－ビフェニル］－２－イル｝ピペリジン－３－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（式Ｉ－Ｈの化合物）、および／または１－［１－｛４－クロロ－４’－［４－（２－メチルプロピル）ピペラジン－１－イル］［１，１’－ビフェニル］－２－イル｝ピペリジン－３－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（式Ｉ－Ｉの化合物）、および／または１－［１－［５－クロロ－２－［４－［４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］フェニル］－３－ピペリジル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（式Ｉ－Ｊの化合物）、および／または１－［１－［５－クロロ－２－［４－［４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］フェニル］－３－ピペリジル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボン酸（式Ｉ－Ｋの化合物）、好ましくは、１－｛１－［４－クロロ－４’－（４－イソブチルピペラジン－１－イル）［ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（式Ｉ－Ｄの化合物）または１－｛１－［４－クロロ－４’－（４－イソブチルピペラジン－１－イル）［ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（式Ｉ－Ｅの化合物）からなるリストから選択される。
本発明のさらなる実施形態は、上記の眼疾患、好ましくはＮＰＤＲおよび／またはＤＭＥ、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、緑内障視神経症および／または白内障形成に関連する眼疾患、より好ましくはＮＰＤＲの治療および／または予防に使用するための医薬組成物であって、１つ以上の不活性な非毒性の薬学的に適した賦形剤と組み合わせた上記の組み合わせの少なくとも１つを含む医薬組成物である。
ヒトまたは動物における、上記の眼疾患、好ましくはＮＰＤＲおよび／またはＤＭＥ、糖尿病黄斑（ＤＭＥ）、緑内障視神経症、および／または白内障形成に関連する眼疾患、より好ましくはＮＰＤＲの治療および／または予防のための方法は、少なくとも１つの上記のｓＧＣ活性化剤、好ましくは、１－｛１－［４－クロロ－４’－（４－プロピルピペラジン－１－イル）［ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（式Ｉ－Ｂの化合物）、および／または１－（１－｛４－クロロ－４’－［４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－イル］［ビフェニル］－２－イル｝ピペリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（式Ｉ－Ｃの化合物）、および／または１－｛１－［４－クロロ－４’－（４－イソブチルピペラジン－１－イル）［ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（式Ｉ－Ｄの化合物）、および／または１－｛１－［４－クロロ－４’－（４－イソブチルピペラジン－１－イル）［ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（式Ｉ－Ｅの化合物）、および／または１－［１－［５－クロロ－２－［４－［４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］フェニル］－３－ピペリジル］－５－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボン酸（式Ｉ－Ｆの化合物）、および／または（式Ｉ－Ｇの化合物）、および／または１－［１－｛４－クロロ－４’－［４－（２－メチルプロピル）ピペラジン－１－イル］［１，１’－ビフェニル］－２－イル｝ピペリジン－３－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（式Ｉ－Ｈの化合物）、および／または１－［１－｛４－クロロ－４’－［４－（２－メチルプロピル）ピペラジン－１－イル］［１，１’－ビフェニル］－２－イル｝ピペリジン－３－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（式Ｉ－Ｉの化合物）、および／または１－［１－［５－クロロ－２－［４－［４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］フェニル］－３－ピペリジル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（式Ｉ－Ｊの化合物）、および／または１－［１－［５－クロロ－２－［４－［４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］フェニル］－３－ピペリジル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボン酸（式Ｉ－Ｋの化合物）、好ましくは、１－｛１－［４－クロロ－４’－（４－イソブチルピペラジン－１－イル）［ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（式Ｉ－Ｄの化合物）または１－｛１－［４－クロロ－４’－（４－イソブチルピペラジン－１－イル）［ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（式Ｉ－Ｅの化合物）または上記医薬組成物の有効量を投与することによる。
一般に、非経口投与の場合、効果的な結果を達成するために、体重の約０．００１～１ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．０１～０．５ｍｇ／ｋｇ／日の量を投与することが有利であることが分かった。経口投与の場合、経口投与形状は、０．１ｍｇ～５００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ～１２０ｍｇ、最も好ましくは２．５ｍｇ～５０ｍｇまたは２．５ｍｇ～６０ｍｇの本発明による少なくとも１つの化合物を含む。
好ましい実施形態では、経口投与形状は、０．１ｍｇ～５００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ～１２０ｍｇ、最も好ましくは２．５ｍｇ～５０ｍｇまたは２．５ｍｇ～６０ｍｇの式１－｛１－［４－クロロ－４’－（４－プロピルピペラジン－１－イル）［ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（式Ｉ－Ｂの化合物）、および／または１－（１－｛４－クロロ－４’－［４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－イル］［ビフェニル］－２－イル｝ピペリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（式Ｉ－Ｃの化合物）、および／または１－｛１－［４－クロロ－４’－（４－イソブチルピペラジン－１－イル）［ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（式Ｉ－Ｄの化合物）、および／または１－｛１－［４－クロロ－４’－（４－イソブチルピペラジン－１－イル）［ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（式Ｉ－Ｅの化合物）、および／または１－［１－［５－クロロ－２－［４－［４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］フェニル］－３－ピペリジル］－５－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボン酸（式Ｉ－Ｆの化合物）、および／または（式Ｉ－Ｇの化合物）、および／または１－［１－｛４－クロロ－４’－［４－（２－メチルプロピル）ピペラジン－１－イル］［１，１’－ビフェニル］－２－イル｝ピペリジン－３－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（式Ｉ－Ｈの化合物）、および／または１－［１－｛４－クロロ－４’－［４－（２－メチルプロピル）ピペラジン－１－イル］［１，１’－ビフェニル］－２－イル｝ピペリジン－３－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（式Ｉ－Ｉの化合物）、および／または１－［１－［５－クロロ－２－［４－［４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］フェニル］－３－ピペリジル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（式Ｉ－Ｊの化合物）、および／または１－［１－［５－クロロ－２－［４－［４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］フェニル］－３－ピペリジル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボン酸（式Ｉ－Ｋの化合物）、好ましくは、１－｛１－［４－クロロ－４’－（４－イソブチルピペラジン－１－イル）［ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（式Ｉ－Ｄの化合物）または１－｛１－［４－クロロ－４’－（４－イソブチルピペラジン－１－イル）［ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（式Ｉ－Ｅの化合物）の化合物を含有する。
さらに好ましい実施形態では、経口投与形状は、０．１ｍｇ～５００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ～１２０ｍｇ、最も好ましくは２．５ｍｇ～５０ｍｇまたは２．５ｍｇ～６０ｍｇまたは４ｍｇ～４５ｍｇまたは４ｍｇ～９０ｍｇまたは４ｍｇ～１８０ｍｇの式１－｛１－［４－クロロ－４’－（４－プロピルピペラジン－１－イル）［ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（式Ｉ－Ｂの化合物）、および／または１－（１－｛４－クロロ－４’－［４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－イル］［ビフェニル］－２－イル｝ピペリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（式Ｉ－Ｃの化合物）、および／または１－｛１－［４－クロロ－４’－（４－イソブチルピペラジン－１－イル）［ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（式Ｉ－Ｄの化合物）、および／または１－｛１－［４－クロロ－４’－（４－イソブチルピペラジン－１－イル）［ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（式Ｉ－Ｅの化合物）、および／または１－［１－［５－クロロ－２－［４－［４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］フェニル］－３－ピペリジル］－５－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボン酸（式Ｉ－Ｆの化合物）、および／または（式Ｉ－Ｇの化合物）、および／または１－［１－｛４－クロロ－４’－［４－（２－メチルプロピル）ピペラジン－１－イル］［１，１’－ビフェニル］－２－イル｝ピペリジン－３－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（式Ｉ－Ｈの化合物）、および／または１－［１－｛４－クロロ－４’－［４－（２－メチルプロピル）ピペラジン－１－イル］［１，１’－ビフェニル］－２－イル｝ピペリジン－３－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（式Ｉ－Ｉの化合物）、および／または１－［１－［５－クロロ－２－［４－［４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］フェニル］－３－ピペリジル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（式Ｉ－Ｊの化合物）、および／または１－［１－［５－クロロ－２－［４－［４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］フェニル］－３－ピペリジル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボン酸（式Ｉ－Ｋの化合物）、好ましくは、１－｛１－［４－クロロ－４’－（４－イソブチルピペラジン－１－イル）［ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（式Ｉ－Ｄの化合物）または１－｛１－［４－クロロ－４’－（４－イソブチルピペラジン－１－イル）［ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（式Ｉ－Ｅの化合物）、非常に好ましくは、１－｛１（３Ｒ）－［４－クロロ－４’－（４－イソブチルピペラジン－１－イル）［ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（式Ｉ－Ｄ－Ｒの化合物）または１－｛１（３Ｒ）－［４－クロロ－４’－（４－イソブチルピペラジン－１－イル）［ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（式Ｉ－Ｅ－Ｒの化合物）の化合物を含有する。
経口投与形状に適した投与量は、例えば１ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、７．５ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、１７．５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇまたは２００ｍｇ、好ましくは４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、７．５ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、１７．５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇである。
それにもかかわらず、適切な場合には、具体的には体重、投与経路、活性化合物に対する個々の応答、調製物の性質および投与が行われる時間または間隔の関数として、記載された量から逸脱することが必要であり得る。例えば、場合によっては、前述の最小量未満で十分であり得るが、他の場合では、言及された上限を超えなければならない。比較的大量の投与の場合、これらを１日の単位でいくつかの個別用量に分割することが賢明となり得る。
具体的な実施形態
１．眼疾患の経口治療および／または予防に使用するための式（Ｉ）のｓＧＣ活性化剤であって、
Figure 0007458683000083
 式中、
Ｒ１が、水素またはハロゲンを表し、
Ｒ２が、水素またはハロゲンを表し、
Ｒ３が、クロロまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ４が、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキルを表し、
Ｒ５が、式
Figure 0007458683000084
 の基を表し、式中、＃が、芳香族またはヘテロ芳香族６環系との結合点であり、ｍが０～４であり、
Ｒ６が、
メチル、トリフルオロメトキシ、ニトリル、アミドからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１－Ｃ６－アルキル、
１～５個のフルオロ置換基で置換されていてもよいＣ２－Ｃ６－ハロゲノアルキル、
Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、
１～５個のフルオロ置換基またはトリフルオロメチル基で置換されていてもよいＣ３－Ｃ６－シクロアルキル－メチル、
１～３個のフルオロ置換基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６－アルキルカルボニル、
１～３個のフルオロ置換基で置換されていてもよいＣ３－Ｃ６－シクロアルキル－カルボニル、または
メトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキルで置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６）－アルコキシ－カルボニル、
（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルコキシ－カルボニル、
モノ－（Ｃ１－Ｃ４）－アルキルアミノカルボニル、
（Ｃ１－Ｃ４）－アルキルスルホニルまたは
オキセタニル、
スピロ［２．２］ペンタン－２－イルメチルまたは［（３－フルオロ－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）メチルを表し、
Ｒ７が、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ４－アルキルカルボニルを表し、
Ｒ８が、１～６個のフルオロ置換基で置換されているＣ２－Ｃ４－アルキル、Ｃ２－Ｃ４－ハロゲノアルキルを表し、
Ｒ１１が、水素またはフルオロ置換基を表し、
Ｘ１が、窒素または炭素またはＣ－Ｆを表し、
Ｘ２が、窒素または炭素を表す
ｓＧＣ活性化剤、およびその塩および溶媒和物および塩の溶媒和物。
２．請求項１に記載の使用のためのｓＧＣ活性化剤であって、以下の式（Ｉ－Ａ）に対応し、
Figure 0007458683000085
 式中、
Ｒ１が水素またはハロゲンを表し、
Ｒ２が水素またはハロゲンを表し、
Ｒ３がクロロまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ４が水素または Ｃ１－Ｃ４－アルキルを表し、
Ｒ５が置換されていてもよいＣ１－Ｃ６－アルキルを表し、
Ｒ１１が水素またはフルオロ置換基を表し、
Ｘ１が窒素または炭素を表し、
Ｘ２が窒素または炭素を表す、
ｓＧＣ活性化剤、およびその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物。
３．請求項１に記載の使用のためのｓＧＣ活性化剤であって、
Figure 0007458683000086
Figure 0007458683000087
からなる群から選択されるｓＧＣ活性化剤、およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
４．請求項１に記載の使用のためのｓＧＣ活性化剤であって、
Figure 0007458683000088
Figure 0007458683000089
からなる群から選択されるｓＧＣ活性化剤、およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
５．請求項１に記載の使用のためのｓＧＣ活性化剤であって、
Figure 0007458683000090
Figure 0007458683000091
からなる群から選択されるｓＧＣ活性化剤、およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
６．請求項１に記載の使用のためのｓＧＣ活性化剤であって、（（Ｉ－Ｄ）
Figure 0007458683000092
 であるｓＧＣ活性化剤、およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
７．請求項１に記載の使用のためのｓＧＣ活性化剤であって、（（Ｉ－Ｄ－Ｒ）
Figure 0007458683000093
 であるｓＧＣ活性化剤、およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
８．請求項１に記載の使用のためのｓＧＣ活性化剤であって、以下の式（Ｉ－Ｈ）
Figure 0007458683000094
 に対応するｓＧＣ活性化剤、およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
９．請求項１に記載の使用のためのｓＧＣ活性化剤であって、以下の式（Ｉ－Ｅ）
Figure 0007458683000095
 に対応するｓＧＣ活性化剤、およびその溶媒和物。
１０．請求項１に記載の使用のためのｓＧＣ活性化剤であって、以下の式（Ｉ－Ｅ－Ｒ）
Figure 0007458683000096
 に対応するｓＧＣ活性化剤、およびその溶媒和物。
１１．請求項１に記載の使用のためのｓＧＣ活性化剤であって、以下の式（Ｉ－Ｅ－Ｒ半水和物）
Figure 0007458683000097
 に対応するｓＧＣ活性化剤。
１２．眼疾患が、神経血管単位損傷、レンズ混濁（白内障）または網膜神経節細胞／光受容体神経変性に関連する、請求項１～１１のいずれかに記載の使用のためのｓＧＣ活性化剤。
１３．眼疾患が、非増殖性糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、網膜動脈閉塞症、未熟児網膜症、眼虚血症候群、放射線網膜症、前部虚血性視神経炎、抗ＶＥＧＦ治療駆動虚血、眼神経症および脈絡膜虚血性疾患からなるリストから選択される、請求項１～１２のいずれかに記載の使用のためのｓＧＣ活性化剤。
１４．眼疾患が非増殖性糖尿病網膜症、視神経症および白内障からなるリストから選択される、請求項１～１３のいずれかに記載の使用のためのｓＧＣ活性化剤。
１５．眼疾患が非増殖性糖尿病網膜症である、請求項１～１４のいずれかに記載の使用のためのｓＧＣ活性化剤。
１６．糖尿病網膜症重症度スコア（ＤＲＳＳ）が３５～５３である、請求項１５に記載の非増殖性糖尿病網膜症に使用するためのｓＧＣ活性化剤。
１７．糖尿病網膜症重症度スコア（ＤＲＳＳ）が４３～５３である、請求項１５に記載の非増殖性糖尿病網膜症に使用するためのｓＧＣ活性化剤。
１８．疾患進行が停止し、網膜機能がより健康な状態に回復する（疾患進行の逆転）ことを特徴とする、請求項１５に記載の非増殖性糖尿病網膜症に使用するためのｓＧＣ活性化剤。
１９．非増殖性糖尿病網膜症が虚血性黄斑浮腫と併発される、請求項１５に記載の非増殖性糖尿病網膜症に使用するためのｓＧＣ活性化剤。
２０．虚血性黄斑浮腫がＤＲ、網膜静脈分枝閉塞症または放射線網膜症によって引き起こされる、請求項１９に記載の使用のためのｓＧＣ活性化剤。
２１．眼疾患が、緑内障性視神経症、虚血性視神経症、外傷性視神経症、非動脈炎性前部虚血性視神経症、視神経症、レーベル遺伝性視神経症、メタノール関連視神経症および加齢性黄斑変性からなる視神経症のリストから選択される、請求項１～１１のいずれかに記載の使用のためのｓＧＣ活性化剤。
２２．視神経症が緑内障視神経症である、請求項２１に記載の使用のためのｓＧＣ活性化剤。
２３．緑内障性視神経症が急性閉塞隅角緑内障によって引き起こされる、請求項２１に記載の使用のためのｓＧＣ活性化剤。
２４．眼疾患が白内障形成に関連する、請求項１～１１に記載の使用のためのｓＧＣ活性化剤。
２５．白内障形成原因が、加齢白内障、糖尿病性白内障、ステロイドによる白内障、外傷性白内障、先天性白内障からなるリストから選択される、請求項２４に記載の使用のためのｓＧＣ活性化剤。
２６．白内障形成原因が、１型または２型糖尿病に続発する糖尿病誘発性白内障である、請求項２４のいずれかに記載の使用のためのｓＧＣ活性化剤。
２７．白内障形成原因が、１型糖尿病に続発する糖尿病誘発性白内障である、請求項２４のいずれかに記載の使用のためのｓＧＣ活性化剤。
２８．請求項１～１１のいずれかに記載の少なくとも１つのｓＧＣ活性化剤と、ホスホジエステラーゼ１、２および／または５の阻害剤、カルシウム、ビタミンＤおよびビタミンＤの代謝産物、エチドロネート、クロドロネート、チルドロネート、テリパラチド、パミドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、アレンドロネート、イバンドロネート、リセドロネートおよびゾレドロネートから選択されるビスホスホネート、ラネル酸ストロンチウム、エストロゲンおよびエストロゲンとプロゲステロンとの組み合わせ、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、副甲状腺ホルモンおよび副甲状腺ホルモンの類似体から選択される骨粗鬆症におけるホルモン補充療法に適した活性成分、核因子κ－Ｂ配位子の受容体活性化剤のモジュレーター、スクレロスチン阻害剤およびＴＧＦ－β阻害剤からなる群から選択される少なくとも１つの化合物とを含む、請求項１～２７のいずれかに記載の使用のための組み合わせ。
２９．ホスホジエステラーゼ５の少なくとも１つの阻害剤が、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィルおよびアバナフィルからなる群から選択される、請求項２８に記載の使用のための組み合わせ。
３０．請求項１～１１のいずれかに記載の少なくとも１つのｓＧＣ活性化剤と、スピロノラクトン、エプレレノンまたはフィネレノンからなる群から選択される少なくとも１つのミネラルコルチコイド受容体拮抗剤とを含む、請求項１～２７のいずれかに記載の使用のための組み合わせ。
３１．請求項１～１１のいずれかに記載の少なくとも１つのｓＧＣ活性化剤と、不活性で非毒性の薬学的に適した１つ以上の賦形剤とを含む、請求項１～２７のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
３２．請求項１～１１のいずれかに記載の少なくとも１つのｓＧＣ活性化剤と、不活性で非毒性の薬学的に適した１つ以上の賦形剤とを含み、剤形が浸透圧放出系の形態である、請求項１～２７のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
３３．請求項１～１１のいずれかに記載のｓＧＣ活性化剤と、不活性な非毒性の薬学的に適した１つ以上の賦形剤とを含み、ｓＧＣ活性化剤が、式Ｉ、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ－Ｒ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｅ－Ｒ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（Ｉ－Ｉ）、（Ｉ－Ｊ）、（Ｉ－Ｋ）、好ましくは（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ－Ｒ）または（Ｉ－Ｅ－Ｒ）または（Ｉ－Ｈ）の化合物からなる群から選択されること、およびｓＧＣ活性化剤が０．１ｍｇ～５００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ～１２０ｍｇ、最も好ましくは２．５ｍｇ～５０ｍｇまたは２．５ｍｇ～６０ｍｇの量で存在することを特徴とする、請求項１～２７のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
３４．ＮＰＤＲである眼疾患の経口治療および／または予防に使用するための医薬組成物であって、請求項１～１１のいずれかに記載のｓＧＣ活性化剤と、不活性な非毒性の薬学的に適した１つ以上の賦形剤とを含み、ｓＧＣ活性化剤が、式（（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ－Ｒ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｅ－Ｒ）または（Ｉ－Ｈ）または（Ｉ－Ｉ）の化合物からなる群から選択されること、およびｓＧＣ活性化剤が０．１ｍｇ～５００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ～１２０ｍｇ、最も好ましくは２．５ｍｇ～５０ｍｇまたは２．５ｍｇ～６０ｍｇの量で存在することを特徴とする、医薬組成物。
３５．ＮＰＤＲである眼疾患の経口治療および／または予防に使用するための医薬組成物であって、請求項１～１１のいずれかに記載のｓＧＣ活性化剤と、不活性な非毒性の薬学的に適した１つ以上の賦形剤とを含み、ｓＧＣ活性化剤が、式（（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ－Ｒ）、（Ｉ－Ｅ）または（Ｉ－Ｅ－Ｒ）の化合物からなる群から選択されること、およびｓＧＣ活性化剤が０．１ｍｇ～５００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ～１２０ｍｇ、最も好ましくは２．５ｍｇ～５０ｍｇまたは２．５ｍｇ～６０ｍｇの量で存在することを特徴とする、医薬組成物。
３６．ＮＰＤＲである眼疾患の経口治療および／または予防に使用するための医薬組成物であって、請求項１～１１のいずれかに記載のｓＧＣ活性化剤と、不活性な非毒性の薬学的に適した１つ以上の賦形剤とを含み、ｓＧＣ活性化剤が、式（（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ－Ｒ）、（Ｉ－Ｅ）または（Ｉ－Ｅ－Ｒ）の化合物からなる群から選択されること、およびｓＧＣ活性化剤が０．１ｍｇ～５００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ～１２０ｍｇ、最も好ましくは２．５ｍｇ～５０ｍｇまたは２．５ｍｇ～６０ｍｇ、さらに最も好ましくは４ｍｇ～４５ｍｇまたは４～９０ｍｇまたは４～１８０ｍｇの量で存在することを特徴とする、医薬組成物。
３７．請求項２８または２９に記載の組み合わせと、不活性で非毒性の薬学的に適した１つ以上の賦形剤とを含む、請求項１～２７のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
３８．請求項２８または２９に記載の組み合わせと、不活性な非毒性の薬学的に適した１つ以上の賦形剤とを含み、ｓＧＣ活性化剤が、式Ｉ、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ－Ｒ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｅ－Ｒ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（Ｉ－Ｉ）、（Ｉ－Ｊ）、（Ｉ－Ｋ）、好ましくは（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ－Ｒ）または（Ｉ－Ｅ－Ｒ）または（Ｉ－Ｈ）の化合物からなる群から選択されること、およびｓＧＣ活性化剤が０．１ｍｇ～５００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ～１２０ｍｇ、最も好ましくは２．５ｍｇ～５０ｍｇまたは２．５ｍｇ～６０ｍｇの量で存在することを特徴とする、請求項１～２７のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
３９．請求項２８または２９に記載の組み合わせと、不活性な非毒性の薬学的に適した１つ以上の賦形剤とを含み、ｓＧＣ活性化剤が、式（（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ－Ｒ）または（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｅ－Ｒ）の化合物からなる群から選択されること、およびｓＧＣ活性化剤が０．１ｍｇ～５００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ～１２０ｍｇ、最も好ましくは２．５ｍｇ～５０ｍｇまたは２．５ｍｇ～６０ｍｇ、さらに最も好ましくは４ｍｇ～４５ｍｇまたは４～９０ｍｇまたは４～１８０ｍｇの量での量で存在することを特徴とする、請求項１～２７のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
４０．有効量の請求項１～１１のいずれかに記載の少なくとも１つのｓＧＣ活性化剤または請求項３１～３９のいずれかに記載の医薬組成物の投与による、ヒトおよび動物における、非増殖性糖尿病網膜症および糖尿病黄斑浮腫からなるリストから選択される眼疾患の治療および／または予防方法。
４１．有効量の式（（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ－Ｒ）もしくは（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｅ－Ｒ）の化合物からなる群から選択されるの少なくとも１つのｓＧＣ活性化剤または請求項３１～３９のいずれかに記載の医薬組成物の投与による、ヒトおよび動物における、非増殖性糖尿病網膜症および糖尿病黄斑浮腫からなるリストから選択される眼疾患の治療および／または予防方法。
４２．有効量の請求項１～１１のいずれかに記載の少なくとも１つのｓＧＣ活性化剤または請求項３１～３９のいずれかに記載の医薬組成物の投与による、ヒトおよび動物における、非増殖性糖尿病網膜症、視神経症および白内障からなるリストから選択される眼疾患の経口治療および／または予防方法。
４３．有効量の請求項１～１０のいずれかに記載の少なくとも１つのｓＧＣ活性化剤または請求項３１～３９のいずれかに記載の医薬組成物の投与による、ヒトおよび動物における、非増殖性糖尿病網膜症、緑内障視神経症からなるリストから選択される眼疾患であって、白内障形成および糖尿病黄斑浮腫に関連する眼疾患の経口治療および／または予防方法。
実験セクション
Figure 0007458683000098
Figure 0007458683000099
本出願に記載される本発明の様々な態様は、以下の実施例によって例示され、それらは決して本発明を限定することを意味するものではない。本明細書で言及されるすべての刊行物は、その全体が参照により組み込まれる。
本明細書に記載の例示的な試験実験は、本発明を説明するのに役立ち、本発明は所与の例に限定されない。
実験セクション－一般部
合成が実験部に記載されていないすべての試薬は、市販されているか、または既知の化合物であるか、または当業者に既知の方法によって既知の化合物から形成され得る。
本発明の方法に従って生成される化合物および中間体は、精製を要する場合がある。有機化合物の精製は当業者に周知であり、同じ化合物を精製するいくつかの方法があり得る。いくつかのケースでは、精製が不要の場合がある。いくつかのケースでは、化合物は結晶化によって精製することができる。いくつかのケースでは、適切な溶媒を使用して不純物を撹拌してもよい。いくつかの場合では、化合物は、クロマトグラフィー、特に、例えば予め充填されたシリカゲルカートリッジ、例えばＢｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ－Ｓｉｌ（登録商標）またはＫＰ－ＮＨ（登録商標）をＢｉｏｔａｇｅ自動精製システム（ＳＰ４（登録商標）またはＩｓｏｌｅｒａ Ｆｏｕｒ（登録商標））および溶離液、例えばヘキサン／酢酸エチルまたはＤＣＭ／メタノールの勾配と組み合わせて使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することができる。いくつかの場合では、化合物は、例えば、ダイオードアレイ検出器および／またはオンラインエレクトロスプレーイオン化質量分析計を備えたＷａｔｅｒｓ自動精製装置を、適切な予め充填された逆相カラム、および溶離液、例えばトリフルオロ酢酸、ギ酸またはアンモニア水などの添加剤を含み得る水およびアセトニトリルの勾配と組み合わせて使用する分取ＨＰＬＣによって精製され得る。
いくつかの場合では、上記の精製方法は、塩の形態で十分に塩基性または酸性の官能性を有する本発明の化合物、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の場合、例えばトリフルオロ酢酸塩もしくはギ酸塩、または十分に酸性である本発明の化合物の場合、例えばアンモニウム塩を提供することができる。このタイプの塩は、当業者に公知の様々な方法によって、それぞれその遊離塩基または遊離酸の形態に変換されてもよく、またはその後の生物学的アッセイにおいて塩として使用されてもよい。本明細書に記載される単離された本発明の化合物の特定の形態（例えば、塩、遊離塩基など）は、必ずしも前記化合物を特定の生物学的活性を定量するための生物学的アッセイに適用することができる唯一の形態ではないことを理解されたい。
以下に記載される本発明の合成中間体および実施例の場合、対応する塩基または酸の塩の形態で特定される任意の化合物は、一般に、それぞれの調製および／または精製プロセスによって得られる未知の正確な化学量論組成の塩である。したがって、より詳細に指定されない限り、「塩酸塩」、「トリフルオロ酢酸塩」、「ナトリウム塩」または「ｘ ＨＣｌ」、「ｘ ＣＦ３ＣＯＯＨ」、「ｘ Ｎａ＋」などの名称および構造式への付加は、そのような塩の場合、化学量論的な意味で理解されるべきではなく、その中に存在する塩形成成分に関する特徴を説明しているに過ぎない。
これは、合成中間体または実施例またはその塩が、記載された調製および／または精製プロセスによって未知の化学量論的組成の溶媒和物、例えば水和物の形態で得られた場合（それらが定義された種類のものである場合）に対応して当てはまる。
ＮＭＲピーク形状は、スペクトルに現れるように記載されており、可能な高次効果は考慮されていない。
選択された化合物の１Ｈ－ＮＭＲデータを１Ｈ－ＮＭＲピークリストの形状で列挙する。各シグナルピークについて、δ値（ｐｐｍ）を示し、続いてシグナル強度を丸括弧で報告する。異なるピークからのδ値－シグナル強度対はコンマで区切られている。したがって、ピークリストは、一般的な形式：δ１（強度１）、δ２（強度２）、．．．、δｉ（強度ｉ）、．．．、δｎ（強度ｎ）で記載される。
激しいシグナルの強度は、印刷されたＮＭＲスペクトルにおけるシグナルの高さ（ｃｍ）と相関する。他のシグナルと比較すると、このデータはシグナル強度の実際の比率と相関させることができる。ブロードなシグナルの場合、２つ以上のピーク、またはシグナルの中心が、スペクトルに表示される最も強いシグナルと比較した、それらの相対強度と共に示される。１Ｈ－ＮＭＲピークリストは古典的な１Ｈ－ＮＭＲ読み出しに類似しており、したがって、通常、古典的なＮＭＲ解釈で列挙されたすべてのピークを含む。さらに、古典的な１Ｈ－ＮＭＲ印刷出力と同様に、ピークリストは、溶媒シグナル、目標化合物（本発明の対象でもある）の立体異性体に由来するシグナル、および／または不純物のピークを示すことができる。立体異性体のピークおよび／または不純物のピークは、典型的には、目標化合物（例えば、純度９０％超）のピークと比較して低い強度で示される。そのような立体異性体および／または不純物は、特定の製造プロセスに典型的であり得、したがって、それらのピークは、「副生成物フィンガープリント」に基づいて本発明者らの製造プロセスの再現を確認するのに役立ち得る。既知の方法（ＭｅｓｔＲｅＣ、ＡＣＤシミュレーション、または経験的に評価された期待値の使用）によって目標化合物のピークを計算する専門家は、場合により追加の強度フィルタを使用して、必要に応じた目標化合物のピークを単離することができる。そのような操作は、古典的な１Ｈ－ＮＭＲ解釈におけるピークピッキングと同様である。ピークリストの形態のＮＭＲデータの報告の詳細な説明は、刊行物「Ｃｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｍＲ Ｐｅａｋｌｉｓｔ Ｄａｔａ ｗｉｔｈｉｎ Ｐａｔｅｎｔ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」中に見出すことができる（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｎｕｍｂｅｒ ６０５００５、２０１４、０１ Ａｕｇ ２０１４、またはｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｒｅｓｅａｒｃｈｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅ．ｃｏｍ／ｓｅａｒｃｈｉｎｇ－ｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅｓを参照のこと）。Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｎｕｍｂｅｒ ６０５００５に記載されているピークピッキング手順では、パラメータ「最小高さ」を１％～４％の間で調整することができる。測定される化合物の化学構造に応じて、および／または濃度に応じて、パラメータ「最小高さ」を１％未満に設定することが合理的であり得る。
立体異性体の混合物のＮＭＲスペクトルにおいて、「／」で言及された数字は、立体異性体がそれぞれの水素原子について別々のシグナル、すなわち「．．．．／．．．．．」を示すことを示す。（２ｓ、１Ｈ）は、１つの水素原子が２つのシングレットによって表され、各シングレットが１つまたは複数の異なる立体異性体に由来することを意味する。
以下の中間体および例示化合物のＩＵＰＡＣ名は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅソフトウェア（バッチバージョン１４．００；Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．）またはＢＩＯＶＩＡ Ｄｒａｗソフトウェア（バージョン４．２ ＳＰ１；Ｄａｓｓａｕｌｔ Ｓｙｓｔｅｍｅｓ ＳＥ）に実装された命名ツールを使用して生成した。
分析ＬＣ－ＭＳ法
方法１
ＭＳ機器型：ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣＭＳ－２０２０、カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８ ３０＊２．１ｍｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：水中０．０３７５％ ＴＦＡ（ｖ／ｖ）、Ｂ：アセトニトリル中０．０１８７５％ ＴＦＡ（ｖ／ｖ）、勾配：０．０分０％ Ｂ→０．８分９５％ Ｂ→１．２分９５％ Ｂ→１．２１分５％ Ｂ→１．５５分５％ Ｂ、流速：１．５ｍＬ／分、オーブン温度：５０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍおよび２５４ｎｍ。
方法２
ＨＰＬＣ機器型：ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣＭＳ－２０２０、カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８ ５０＊４．６ｍｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：水中０．０３７５％ ＴＦＡ（ｖ／ｖ）、Ｂ：アセトニトリル中０．０１８７５％ ＴＦＡ（ｖ／ｖ）、勾配：０．０分１０％ Ｂ→２．４分８０％ Ｂ→３．７分８０％ Ｂ→３．７１分１０％ Ｂ→４．０分１０％ Ｂ、流速：１．５ｍＬ／分、オーブン温度：５０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍおよび２１５ｎｍおよび２５４ｎｍ。
方法３（ＬＣ－ＭＳ）
機器ＭＳ：Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＦＴ－ＭＳ；機器型 ＵＨＰＬＣ＋：Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＵｌｔｉＭａｔｅ ３０００；カラム：Ｗａｔｅｒｓ、ＨＳＳＴ３、２．１×７５ｍｍ、Ｃ１８ １．８μｍ；溶離液Ａ：水１ｌ＋０．０１％ギ酸；溶離液Ｂ：アセトニトリル１ ｌ＋０．０１％ギ酸；勾配：０．０分１０％ Ｂ→２．５分９５％ Ｂ→３．５分９５％ Ｂ；オーブン：５０℃；流速：０．９０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ／最適積分経路２１０～３００ｎｍ。
方法４（ＬＣ－ＭＳ）
機器：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＳＱＤ ＵＰＬＣ Ｓｙｓｔｅｍ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μｍ ５０×１ｍｍ；溶離液Ａ：水１ ｌ＋ギ酸０．２５ｍｌ、溶離液Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋ギ酸０．２５ｍｌ；勾配：０．０分９０％ Ａ→１．２分５％ Ａ→２．０分５％ Ａ；オーブン：５０℃；流速：０．４０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法５（ＬＣ－ＭＳ）
機器：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＳＱＤ ＵＰＬＣ Ｓｙｓｔｅｍ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μｍ ５０×１ｍｍ；溶離液Ａ：水１ ｌ＋ギ酸０．２５ｍｌ、溶離液Ｂ：アセトニトリル１ ｌ＋ギ酸０．２５ｍｌ；勾配：０．０分９５％ Ａ→６．０分５％ Ａ→７．５分５％ Ａ；オーブン：５０℃；流速：０．３５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法６（ＬＣ－ＭＳ）
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ ＭＳ Ｑｕａｄ ６１５０；ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μｍ ５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水１ ｌ＋ギ酸０．２５ｍｌ、溶離液Ｂ：アセトニトリル１ ｌ＋ギ酸０．２５ｍｌ；勾配：０．０分９０％ Ａ→０．３分９０％ Ａ→１．７分５％ Ａ→３．０分５％ Ａオーブン：５０℃；流速：１，２０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０５～３０５ｎｍ。
方法７（ＬＣ－ＭＳ）
機器：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｉｎｇｌｅ Ｑｕａｄ ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ；機器Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ Ａｃｑｕｉｔｙ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μ ５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水１ ｌ＋１．０ｍＬ（２５％アンモニア水）／Ｌ、溶離液Ｂ：アセトニトリル１ ｌ；勾配：０．０分９２％ Ａ→０．１分９２％ Ａ→１．８分５％ Ａ→３．５分５％ Ａ；オーブン：５０℃；流速：０．４５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法８（ＬＣ－ＭＳ）
システムＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ ＴＯＦ機器；システムＵＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｉ－ＣＬＡＳＳ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μｍ ５０×１ｍｍ；溶離液Ａ：水１ ｌ＋０．１００ｍｌの９９％ｉｇｅギ酸、溶離液Ｂ：１ ｌのアセトニトリル＋０．１００ｍｌの９９％ｉｇｅギ酸；勾配：０．０分９０％ Ａ→１．２分５％ Ａ→２．０分５％ Ａ オーブン：５０℃；流速：０．４０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法９（ＬＣ－ＭＳ）
システムＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ ＴＯＦ機器；システムＵＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｉ－ＣＬＡＳＳ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μｍ ５０×１ｍｍ；溶離液Ａ：水１ ｌ＋０．１００ｍｌの９９％ｉｇｅギ酸、溶離液Ｂ：１ ｌのアセトニトリル＋０．１００ｍｌの９９％ｉｇｅギ酸；勾配：０．０分９５％ Ａ→６．０分５％ Ａ→７．５分５％ Ａ オーブン：５０℃；流速：０．３５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
分取ＨＰＬＣ法
機器：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８ ５μｍ １００ｘ３０ｍｍ、ＵＶ検出２００～４００ｎｍ、室温、アットカラム注入（完全な注入）、溶離液Ａ：水、溶離液Ｂ：アセトニトリル、溶離液Ｃ：水中２ ％ギ酸、溶離液Ｄ：アセトニトリル／水（８０体積％／２０体積％）；流速：８０ｍｌ／分、勾配プロファイル：０～２分：溶離液Ａ ４７ｍｌ／分、溶離液Ｂ ２３ｍｌ／分、２～１０分：溶離液Ａ ４７ｍｌ／分～２３ｍｌ／分、溶離液Ｂ ２３ｍｌ／分～４７ｍｌ／分；１０～１２分 溶離液Ａ ０ｍｌ／分および溶離液Ｂ ７０ｍｌ／分；溶離液Ｃおよび溶離液Ｄは、それぞれの実施時間全体にわたり５ｍｌ／分の一定流速である。
マイクロ波：マイクロ波照射を使用する反応は、ロボット装置を装備してもよいＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波オーブンで行うことができる。報告されるマイクロ波加熱を用いた反応時間は、示された反応温度に達した後の固定された反応時間として理解されることを意図している。
本発明による化合物が、溶離剤が添加剤、例えばトリフルオロ酢酸、ギ酸またはアンモニアを含有する上記の方法による分取ＨＰＬＣによって精製される場合、本発明による化合物が十分に塩基性または酸性である官能性を含有する場合、本発明による化合物は塩の形態で、例えばトリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩またはアンモニウム塩として得られ得る。そのような塩は、当業者に公知の様々な方法によって、対応する遊離塩基または酸に変換することができる。
以下に記載される本発明の合成中間体および実施例の場合、対応する塩基または酸の塩の形態で特定される任意の化合物は、一般に、それぞれの調製および／または精製プロセスによって得られる未知の正確な化学量論組成の塩である。したがって、より詳細に指定されない限り、「塩酸塩」、「トリフルオロ酢酸塩」、「ナトリウム塩」または「ｘ ＨＣｌ」、「ｘ ＣＦ３ＣＯＯＨ」、「ｘ Ｎａ＋」などの名称および構造式への付加は、そのような塩の場合、化学量論的な意味で理解されるべきではなく、その中に存在する塩形成成分に関する特徴を説明しているに過ぎない。
これは、合成中間体または実施例またはその塩が、記載された調製および／または精製プロセスによって未知の化学量論的組成の溶媒和物、例えば水和物の形態で得られた場合（それらが定義された種類のものである場合）に対応して当てはまる。
エナンチオマー１は、カラムから最初に溶出したエナンチオマーである。
エナンチオマー２は、カラムから２番目に溶出したエナンチオマーである。
ジアステレオマー混合物１は、その出発物質がエナンチオマー１と定義され、少なくとも１つのキラル中心を含むビルディングブロックと反応し、構成が定義されていない化合物を定義する。
ジアステレオマー混合物２は、その出発物質がエナンチオマー２と定義され、少なくとも１つのキラル中心を含むビルディングブロックと反応し、構成が定義されていない化合物を定義する。
ジアステレオマー１およびジアステレオマー２は、上記のジアステレオマー混合物１のキラル分離から生じる２つの化合物を定義する。
ジアステレオマー３およびジアステレオマー４は、上記のジアステレオマー混合物２のキラル分離から生じる２つの化合物を定義する。
立体異性体１は、その出発物質がエナンチオマー１と定義され、少なくとも１つのキラル中心を含むビルディングブロックと反応し、構成が定義される化合物を定義する。
立体異性体２は、その出発物質がエナンチオマー２と定義され、少なくとも１つのキラル中心を含むビルディングブロックと反応し、構成が定義される化合物を定義する。
出発化合物および中間体
中間体１Ａ
［実施例１Ａ］
ｔｅｒｔ－ブチル３－｛２－［（ベンジルオキシ）カルボニル］ヒドラジノ｝ピペリジン－１－カルボキシレート（ラセミ体）
Figure 0007458683000100
 テトラヒドロフラン（１．５０Ｌ）およびメタノール（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－オキソピペリジン－１－カルボキシレート［ＣＡＳ番号９８９－３６－７］（３００ｇ、１．５１ｍｏｌ）の溶液に、ベンジルヒドラジンカルボキシレート［ＣＡＳ番号５３３１－４３－１］（２５０ｇ、１．５１ｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで、混合物を２５℃で１時間撹拌した。その後、ＮａＢＨ４（１１４ｇ、３．０１ｍｏｌ）を混合物に２５℃で分割して添加し、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を１０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌを約ｐＨ ６になるまで滴下した。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出し、真空中で濃縮した。残渣をＭＴＢＥ（３００ｍＬ）に溶解し、石油エーテル（３００ｍＬ）を添加した。混合物を濾過して取り出し、沈殿物を石油エーテル（１００ｍＬ）で洗浄すると、標記化合物（４００ｇ、１．１４ｍｏｌ、収率７６．０％）が白色固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（方法１）Ｒｔ＝０．８３２分、ＭＳ（Ｍ－１００＋１＝２５０．４）
［実施例２Ａ］
ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドラジノピペリジン－１－カルボキシレート酢酸付加物（ラセミ体）
Figure 0007458683000101
 エタノール（１１．０Ｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－｛２－［（ベンジルオキシ）カルボニル］ヒドラジノ｝ピペリジン－１－カルボキシレート（実施例１Ａと同様に調製、１．２０ ｋｇ、３．４３ｍｏｌ）の溶液に、酢酸（４１５ｇ、６．９１ｍｏｌ、３９５ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（１２０ｇ、純度２０％）をＨ２（１５ Ｐｓｉ）下で添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、沈殿物をエタノール（１１．０Ｌ）で洗浄すると、標記化合物のエタノール溶液（９４５ｇ、酢酸塩）が黒色液体として得られ、濾液を精製することなく次の工程に使用した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ［ｐｐｍ］：７．５２（ｓ，５Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１２Ｈ），３．３０－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．７１（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．３４（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．１８（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ：（方法１）Ｒｔ＝０．２６３分、ＭＳ（Ｍ－５６＋１＝１６０．２）
［実施例３Ａ］
エチル２－（エトキシメチリデン）－４，４－ジフルオロ－３－オキソブタノエート
Figure 0007458683000102
 無水酢酸（２００ｍｌ、２．２ｍｏｌ）中のエチル４，４－ジフルオロ－３－オキソブタノエート［ＣＡＳ番号３５２－２４－９］（１２０ｇ、７２２ｍｍｏｌ）および（ジエトキシメトキシ）エタン（２４０ｍｌ、１．４ｍｏｌ）の溶液を１４０℃で一晩撹拌し、蒸発乾固させ、１５５ｇ（定量的）の標記化合物を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ［ｐｐｍ］：１．３０６（６．０５），１．３１８（１６．００），１．３３０（１４．４８），１．３４１（４．５６），１．４２８（５．９９），１．４３６（５．０１），１．４４０（１２．２０），１．４４８（９．２５），１．４５１（６．３１），１．４６０（４．４８），２．０９５（１．５９），２．２２５（１．５６），４．２４７（１．９７），４．２６０（５．７９），４．２７１（５．８５），４．２７７（１．５５），４．２８３（２．００），４．２８９（４．４０），４．３０１（４．３７），４．３０８（２．０３），４．３１３（１．６４），４．３２０（５．７４），４．３３２（５．７８），４．３４０（１．６０），４．３４４（２．０１），４．３５１（４．２１），４．３６４（４．２０），４．３７５（１．３７），６．２６２（１．７９），６．３３９（１．３５），６．３５２（３．５６），６．４２９（２．６３），６．４４２（１．７２），６．５１９（１．２８），７．８６７（５．４８），７．８８０（７．３１）．
［実施例４Ａ］
ｔｅｒｔ－ブチル３－［５－（ジフルオロメチル）－４－（エトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（ラセミ体）
Figure 0007458683000103
 エタノール（２０．０Ｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドラジノピペリジン－１－カルボキシレート酢酸（実施例２Ａ、９４５ｇ、３．４３ｍｏｌ）の混合物に、エチル２－（エトキシメチレン）－４，４－ジフルオロ－３－オキソブタノエート（実施例３Ａと同様に調製、８４０ｇ、３．７８ｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０．０Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１０．０Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０．０Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（５０：１～２５：１～１０：１、Ｒｆ＝０．３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物５３０ｇ（収率４１．４％）が得られた。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ［ｐｐｍ］：７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．４７－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．１０（ｍ，４Ｈ），３．１９－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，１Ｈ），２．１５－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３２－１．２９（ｍ，３Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ：（方法１）Ｒｔ＝０．９９２分、ＭＳ（Ｍ－５６＋１＝３１８．０）
［実施例５Ａ］
エチル５－（ジフルオロメチル）－１－（ピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（ラセミ体）
Figure 0007458683000104
 ｔｅｒｔ－ブチル３－［５－（ジフルオロメチル）－４－（エトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（実施例４Ａと同様に調製、５９３ｇ、１．５９ｍｏｌ）を、塩化水素のジオキサン（４Ｍ，２．５０Ｌ）中溶液に添加し、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を水１．００Ｌに溶解し、ＭＴＢＥ ５００ｍＬで抽出した。水相を分離し、ＮａＨＣＯ３でｐＨを８ ～９に調整した。水相をジクロロメタン（１．００Ｌ×２）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１．００Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、標記化合物３５０ｇ（収率８０．６％）が得られた。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ［ｐｐｍ］：７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．５５－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．２８（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．０３（ｍ，３Ｈ），２．７１－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．１９－１．８６（ｍ，４Ｈ），１．６３－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ：（方法１）Ｒｔ＝０．６４４分、ＭＳ（Ｍ＋１）＝２７４．６
実施例５Ａと同様に、エチル５－（ジフルオロメチル）－１－（ピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（ラセミ体）を、異なる保護基を使用して調製した。２つのエナンチオマーをＳＦＣ［サンプル調製物：２０ｇを５００ｍｌのメタノールに溶解した。注入量：１５ｍｌ；カラム：Ｄａｉｃｅｌ ＡＺ ＳＣＦ ２０μｍ、４００×５０ｍｍ；溶離液：二酸化炭素／メタノール／アンモニア水（１％）８０：１９：１～６０：３９：１；流速：４００ｍｌ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］によって分離した。分離後、先に溶出したエナンチオマー１（実施例６Ａ）を８．１ｇ、後に溶出したエナンチオマー２（実施例７Ａ）を８．０ｇ単離した。
［実施例６Ａ］
エチル５－（ジフルオロメチル）－１－（ピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（エナンチオマー１）
分離条件については、実施例５Ａを参照されたい。
分析ＳＦＣ：Ｒｔ＝０．９８０分、ｅ．ｅ．＝１００％［カラムＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３：５０×４．６ｍｍ；溶離液：ＣＯ２／［メタノール＋０．２％ジエチルアミン］：９０：１０ 流速：３．０ｍｌ／分；温度：２５℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ［ｐｐｍ］：８．００（ｓ，１Ｈ），７．７５－７．４４（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．１０－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．３３（ｍ，２Ｈ），２．０８－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．４０（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．２１（ｍ，３Ｈ）．
［実施例７Ａ］
エチル５－（ジフルオロメチル）－１－（ピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（エナンチオマー２）
分離条件については、実施例５Ａを参照されたい。
分析ＳＦＣ：Ｒｔ＝１．２２７分、ｅ．ｅ．＝９７％［カラムＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３：５０×４．６ｍｍ；溶離液：ＣＯ２／［メタノール＋０．２％ジエチルアミン］：９０：１０ 流速：３．０ｍｌ／分；温度：２５℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ［ｐｐｍ］：８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７５－７．４３（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｑ，２Ｈ），３．０９－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．０６－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．４１（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ）．
［実施例８Ａ］
２－ブロモ－４－クロロ－１－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ベンゼン
Figure 0007458683000105
 アセトン（７５ｍｌ）中の２－ブロモ－４－クロロフェノール［ＣＡＳ番号６９５－９６－５］（１０．０ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（１３．３ｇ、９６．４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１２．０ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）および１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼン（７．５５ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を７０℃で約１９時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製すると、標記化合物１３．８ｇ（収率８６％）が得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２．４８分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３２４［Ｍ－Ｈ］－
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ［ｐｐｍ］：３．３４９（１０．９８），５．１２４（１６．００），６．９４９（０．８７），６．９５４（８．３６），６．９５７（２．６８），６．９６５（２．８３），６．９６８（８．９２），６．９７３（１．００），７．２１８（５．２３），７．２３３（６．２１），７．３８０（０．９０），７．３８４（７．８０），７．３９９（７．４４），７．４０２（４．４７），７．４０６（３．８９），７．４１７（３．０４），７．４２１（３．０７），７．６９７（６．５１），７．７０２（６．３４）．
［実施例９Ａ］
エチル１－［１－｛５－クロロ－２－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］フェニル｝ピペリジン－３－イル］－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（エナンチオマー１）
Figure 0007458683000106
 アルゴン下で、１，４－ジオキサン（１００ｍｌ）中の２－ブロモ－４－クロロ－１－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ベンゼン（実施例８Ａと同様に調製、１０．０ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）およびエチル５－（ジフルオロメチル）－１－［ピペリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（実施例６Ａと同様に調製、エナンチオマー１、８．３４ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）の溶液を炭酸セシウム（２９．８ｇ、９１．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２．８０ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）およびｒａｃ－ＢＩＮＡＰ（３．８０ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を５００ｍｇの試験反応物と合わせ、セライトで濾過し、酢酸エチルですすぎ、蒸発させた。残渣を水に再溶解し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製すると、標記化合物１０．１ｇ（収率６０％）が得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．４４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２０［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例１０Ａ］
エチル１－［１－（５－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）ピペリジン－３－イル］－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（エナンチオマー１）
Figure 0007458683000107
 ジクロロメタン（２００ｍｌ）中のエチル１－［１－｛５－クロロ－２－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］フェニル｝ピペリジン－３－イル］－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（実施例９Ａ、エナンチオマー１、１０．１ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の溶液をトリフルオロ酢酸で処理し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに再溶解し、水で１回、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で１回、最後に塩化ナトリウムの飽和溶液で１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製すると、標記化合物７．１７ｇ（純度８３％、収率７７％）が得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１．２６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４００［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例１１Ａ］
エチル１－［１－｛５－クロロ－２－［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］フェニル｝ピペリジン－３－イル］－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（エナンチオマー１）
Figure 0007458683000108
 アルゴン下で、ジクロロメタン（１６０ｍｌ）中のエチル１－［１－（５－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）ピペリジン－３－イル］－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（実施例１０Ａ、エナンチオマー１、７．１７ｇ、純度８３％、１４．９ｍｍｏｌ）の溶液をトリエチルアミン（５．２ｍｌ、３７ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物を滴下し、得られた混合物を０℃で４５分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１５０ｍｌ）で希釈し、水で３回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製すると、標記化合物７．８９ｇ（定量的）が得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．４７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３２［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例１２Ａ］
エチル１－［１－｛５－クロロ－２－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］フェニル｝ピペリジン－３－イル］－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（エナンチオマー２）
Figure 0007458683000109
 アルゴン下で、１，４－ジオキサン（６８０ｍｌ）中のエチル５－（ジフルオロメチル）－１－［ピペリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（実施例７Ａと同様に調製、エナンチオマー２、４３．６ｇ、１６０ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－４－クロロ－１－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ベンゼン（実施例８Ａと同様に調製、５２．３ｇ、１６０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４．６ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）、ｒａｃ－ＢＩＮＡＰ（１９．９ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）および新たに粉砕した炭酸セシウム（１５６ｇ、４７９ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび塩化ナトリウムの１０％溶液で希釈し、セライトで濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液の水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウムの１０％溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／石油エーテル４：１）によって精製すると、標記化合物４２ｇ（収率８２％）が得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２．７８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ［ｐｐｍ］：１．２７２（３．６５），１．２９０（７．６８），１．３０７（３．７６），１．６８６（０．４４），１．７１７（０．５４），１．８５２（０．７３），１．８８５（０．５０），１．９８９（０．４７），２．０１９（０．５６），２．０５８（０．９９），２．０８４（０．６１），２．５８７（０．５１），２．６１６（０．８９），２．６４２（０．４５），３．０３０（０．７６），３．０５７（１．５１），３．０８４（０．８３），３．４４７（０．７２），３．４７４（０．６９），３．６１３（０．７４），３．６４０（０．６７），３．７３７（１６．００），４．２５１（１．１３），４．２６９（３．４８），４．２８７（３．４５），４．３０４（１．１２），４．６２４（０．４０），４．６３９（０．４８），４．６５０（０．７６），４．６６１（０．５１），５．０３５（６．４５），６．８７２（３．４７），６．８９３（５．６７），６．９４７（０．９８），６．９５２（０．８５），６．９６８（１．７２），６．９７４（１．６７），７．０１７（２．８４），７．０３９（１．５７），７．３０５（３．６６），７．３２６（３．４３），７．３４０（０．５６），７．３８０（０．４１），７．４３９（０．９３），７．４６３（０．６４），７．４７６（０．４８），７．５６９（１．６５），７．６９９（０．７６），８．０４４（３．６６）．
［実施例１３Ａ］
エチル１－［１－（５－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）ピペリジン－３－イル］－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（エナンチオマー２）
Figure 0007458683000110
 ジクロロメタン（１．０ ｌ）中のエチル１－［１－｛５－クロロ－２－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］フェニル｝ピペリジン－３－イル］－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（実施例１２Ａと同様に調製、エナンチオマー２、６７．５ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の溶液をトリフルオロ酢酸（１００ｍｌ、１．３ｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（７５０ｍｌ）で希釈し、二酸化炭素が生成されなくなるまで、１０％炭酸ナトリウム溶液（４５０ｍｌ）で慎重に処理した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させると標記化合物５２ｇ（収率９０％）が得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２．４２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４００［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例１４Ａ］
エチル１－［１－｛５－クロロ－２－［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］フェニル｝ピペリジン－３－イル］－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（エナンチオマー２）
Figure 0007458683000111
 ジクロロメタン（３３０ｍｌ）中のエチル１－［１－（５－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）ピペリジン－３－イル］－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（実施例１３Ａ、エナンチオマー２、５２．０ｇ、１１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４９ｍｌ、３５０ｍｍｏｌ）の溶液を－５０℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸（２８ｍｌ、１６０ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を－５０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタン（３３０ｍｌ）および水（３７０ｍｌ）で希釈した。水相をジクロロメタン（３３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し（３７０ｍｌ）、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／石油エーテル６：４）によって精製すると、標記化合物６０ｇ（収率９６％）が得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２．７４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ［ｐｐｍ］：－０．０２１（０．６５），１．０８２（０．５１），１．２７０（７．６９），１．２８２（１６．００），１．２９４（７．６３），１．７７２（０．４８），１．７８０（０．５１），１．７８７（０．６３），１．７９３（０．６６），１．８０１（０．６２），１．８０８（０．６０），１．９１０（１．２５），１．９１４（０．９９），１．９２７（０．６７），１．９３２（０．８９），２．０６８（０．７２），２．０７５（１．０３），２．０８６（２．４５），２．０９１（２．４０），２．１００（１．４１），２．７９２（０．７１），２．７９６（０．８３），２．８１２（１．４８），２．８１６（１．５０），２．８３２（０．８３），２．８３６（０．７２），３．１４２（１．１７），３．１６１（１．０４），３．２０１（１．２１），３．２１９（２．８０），３．２３７（１．８３），３．２７８（１．３７），３．２８５（１．５６），４．２５１（２．２６），４．２６３（７．０９），４．２７５（７．０６），４．２８７（２．２０），４．７５５（０．５０），４．７６５（０．９０），４．７７３（０．８９），４．７８１（０．９０），４．７９１（０．４９），５．７３４（２．１７），７．２６１（２．１９），７．２６５（２．２７），７．２７５（２．６９），７．２７９（２．８２），７．３９１（４．６５），７．４０６（３．７５），７．４３１（４．７３），７．４３５（４．５１），７．４９２（１．２６），７．５７９（２．６１），７．６６６（１．０７），８．０２６（６．３７）．
［実施例１５Ａ］
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４’－クロロ－２’－｛３－［５－（ジフルオロメチル）－４－（エトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－イル｝［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（エナンチオマー２）
Figure 0007458683000112
 アルゴン下で、トルエン（６００ｍｌ）およびエタノール（６００ｍｌ）中のエチル１－［１－｛５－クロロ－２－［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］フェニル｝ピペリジン－３－イル］－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（実施例１４Ａ、エナンチオマー２、５７．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート［ＣＡＳ番号４７０４７８－９０－１］（４９．９ｇ、１２９ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸ナトリウム（１６０ｍｌ、２．０Ｍ、３２０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６．１９ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）の水溶液で処理した。得られた混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル９：１～８：２）によって精製すると、標記化合物６２ｇ（収率８９％）が得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６４４［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例１６Ａ］
エチル１－｛１－［４－クロロ－４’－（ピペラジン－１－イル）［１，１’－ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート塩酸塩（エナンチオマー２）
Figure 0007458683000113
 ジクロロメタン（２５０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４’－クロロ－２’－｛（３－［５－（ジフルオロメチル）－４－（エトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－イル｝［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（実施例１５Ａ、エナンチオマー２、６０．０ｇ、９３．１ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン中の塩化水素の溶液（２３０ｍｌ、４．０Ｍ、９３０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、蒸発させた。残渣をジエチルエーテル（２５０ｍｌ×２）と２回共蒸発させ、ジイソプロピルエーテル中で４日間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をジイソプロピルエーテルで２回洗浄して、５７ｇ（定量的）の標記化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．７８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ［ｐｐｍ］：１．０２９（１３．４９），１．０４４（１３．７７），１．２６２（７．５３），１．２８０（１６．００），１．２９７（７．８１），１．４９６（０．７９），１．５０６（０．６２），１．５２７（０．９１），１．５５９（０．４０），１．７１６（１．２４），１．７４９（０．９５），１．８８８（０．８４），１．８９７（０．７８），１．９１８（０．９８），１．９２６（０．９３），１．９６６（１．３８），１．９９５（０．６９），２．５８０（１．５４），２．６０６（０．８３），２．９９２（１．２１），３．０１８（２．６９），３．０４４（２．３３），３．０６３（１．２４），３．４３５（５．９６），３．４４８（７．２５），３．４６０（５．００），３．５７０（５．７８），３．５８６（０．８７），３．６０１（１．１２），３．６１６（０．８５），４．２２７（５．３８），４．２３８（６．６２），４．２５６（９．２６），４．２７３（７．９７），４．２９１（２．７０），４．４４４（０．４１），４．４５５（０．７７），４．４７０（０．８９），４．４８１（１．３１），４．４９１（０．９２），４．５０７（０．６８），７．０４５（６．０２），７．０６７（６．８６），７．０７４（５．１０），７．０７９（５．４２），７．０９９（２．２５），７．１０４（１．４９），７．１２０（３．５５），７．１２５（３．１０），７．１６４（６．２７），７．１８５（３．３７），７．３８３（１．６２），７．４８３（６．９０），７．５０５（６．４０），７．５１３（３．７５），７．６４３（１．３４），８．００５（５．７７），９．３９９（１．９７）．
［実施例１７Ａ］
エチル１－［１－｛４－クロロ－４’－［４－（２－メチルプロピル）ピペラジン－１－イル］［１，１’－ビフェニル］－２－イル｝ピペリジン－３－イル］－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（エナンチオマー２）
Figure 0007458683000114
 ＴＨＦ中のエチル１－｛１－［４－クロロ－４’－（ピペラジン－１－イル）［１，１’－ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート塩化水素（実施例１６Ａ、エナンチオマー２、５２．０ｇ、８４．３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５９ｍｌ、３４０ｍｍｏｌ）および２－メチルプロパナール［ＣＡＳ番号７８－８４－２］（３８ｍｌ、４２０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７１．５ｇ、３３７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム（１０％）の水溶液および酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウムの水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル８：２）によって精製すると、標記化合物４７ｇ（収率９３％）が得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝３．４２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６００［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例１８Ａ］
１－（２－メチルプロピル）－４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペラジン
Figure 0007458683000115
 １－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペラジン（３５０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ ７．４ｍｌに入れ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３２０μｌ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、２－メチルプロパナール（４４０μｌ、４．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７７２ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５５℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。目標化合物３４２ｍｇ（理論値の７９％、純度９７％）が得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．２３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ［ｐｐｍ］：０．０５８（０．５５），０．９２７（４．０９），０．９３８（４．１３），１．３１６（１６．００），２．１２１（０．９８），２．１３３（０．８９），２．４９２（０．９９），２．５０８（０．９９），２．５５９（２．２５），２．５９９（２．６２），３．２４１（１．０７），３．２４９（１．３８），３．２５７（０．９８），６．９３５（１．０５），６．９４９（１．０７），７．５５２（１．１５），７．５６６（１．０７）．
［実施例１９Ａ］
１－プロピル－４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペラジン
Figure 0007458683000116
 １－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペラジン（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を６．４ｍｌのＴＨＦに入れ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２７０ ｕｌ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、プロパナール（２４２ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６６２ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール１００／１、次いで、イソクラティックジクロロメタン／メタノール：５０／１）によって精製した。目標化合物１８６ｍｇ（理論値の５３％）が得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ［ｐｐｍ］：０．８５６（１．１０），０．８７１（２．４１），０．８８６（１．１８），１．０７０（６．４１），１．２５８（１６．００），１．４５７（０．５９），１．４７２（０．５８），２．２５０（０．４９），２．２６５（０．６４），２．２７９（０．４５），２．４５３（０．８６），２．４６２（１．１５），２．４７２（０．８９），３．１８１（０．９４），３．１９２（１．１３），３．２０１（０．８６），３．９１６（１．０９），６．８７７（１．０１），６．８９４（１．０２），７．４９０（１．１７），７．５０７（１．０４）．
［実施例２０Ａ］
エチル１－｛１－［４－クロロ－４’－（４－プロピルピペラジン－１－イル）［１，１’－ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレートトリフルオロ酢酸付加物（エナンチオマー２）
Figure 0007458683000117
 エチル１－［１－｛５－クロロ－２－［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］フェニル｝ピペリジン－３－イル］－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（エナンチオマー２、９０．０ｍｇ、１６９μｍｏｌ）および１－プロピル－４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペラジン（６７．１ｍｇ、２０３μｍｏｌ）を、トルエン／エタノール（９４０μｌ／９４０μｌ）中にアルゴン下で入れ、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（２５０μｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９．７８ｍｇ、８．４６μｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で一晩撹拌した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９．７８ｍｇ、８．４６μｍｏｌ）を混合物に添加し、アルゴンをフラッシュし、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈出した。水相を１Ｍ塩酸で酸性化した。相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、移動相：０．１％トリフルオロ酢酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。目標化合物４３ｍｇが得られた（理論値の３６％）。
ＬＣ－ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２．０７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５８６［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例２１Ａ］
エチル１－｛１－［４－クロロ－４’－（ピペラジン－１－イル）［１，１’－ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート塩酸塩（エナンチオマー２）
Figure 0007458683000118
 ジクロロメタン（２５０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４’－クロロ－２’－｛（３－［５－（ジフルオロメチル）－４－（エトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－イル｝［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（エナンチオマー２、６０．０ｇ、９３．１ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン中の塩化水素の溶液（２３０ｍｌ、４．０Ｍ、９３０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、蒸発させた。残渣をジエチルエーテル（２５０ｍｌ×２）と２回共蒸発させ、ジイソプロピルエーテル中で４日間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をジイソプロピルエーテルで２回洗浄して、５７ｇ（定量的）の標記化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．７８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ［ｐｐｍ］：１．０２９（１３．４９），１．０４４（１３．７７），１．２６２（７．５３），１．２８０（１６．００），１．２９７（７．８１），１．４９６（０．７９），１．５０６（０．６２），１．５２７（０．９１），１．５５９（０．４０），１．７１６（１．２４），１．７４９（０．９５），１．８８８（０．８４），１．８９７（０．７８），１．９１８（０．９８），１．９２６（０．９３），１．９６６（１．３８），１．９９５（０．６９），２．５８０（１．５４），２．６０６（０．８３），２．９９２（１．２１），３．０１８（２．６９），３．０４４（２．３３），３．０６３（１．２４），３．４３５（５．９６），３．４４８（７．２５），３．４６０（５．００），３．５７０（５．７８），３．５８６（０．８７），３．６０１（１．１２），３．６１６（０．８５），４．２２７（５．３８），４．２３８（６．６２），４．２５６（９．２６），４．２７３（７．９７），４．２９１（２．７０），４．４４４（０．４１），４．４５５（０．７７），４．４７０（０．８９），４．４８１（１．３１），４．４９１（０．９２），４．５０７（０．６８），７．０４５（６．０２），７．０６７（６．８６），７．０７４（５．１０），７．０７９（５．４２），７．０９９（２．２５），７．１０４（１．４９），７．１２０（３．５５），７．１２５（３．１０），７．１６４（６．２７），７．１８５（３．３７），７．３８３（１．６２），７．４８３（６．９０），７．５０５（６．４０），７．５１３（３．７５），７．６４３（１．３４），８．００５（５．７７），９．３９９（１．９７）．
［実施例２２Ａ］
１－｛１－［４－クロロ－４’－（ピペラジン－１－イル）［１，１’－ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（エナンチオマー２）
Figure 0007458683000119
 水酸化リチウム水溶液（４．０ｍｌ、１．０Ｍ、４．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／メタノール混合物１０：１（８．８ｍｌ）中のエチル１－｛１－［４－クロロ－４’－（ピペラジン－１－イル）［１，１’－ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート塩酸塩（エナンチオマー２，２８１ｍｇ、純度８２％、３９６μｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を塩化水素水溶液（２Ｎ）で酸性化し、蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、溶離液：アセトニトリル／水勾配）によって精製すると、標記化合物１７５ｍｇ（収率８６％）が得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．８３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１６［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例２３Ａ］
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２’－ブロモ－４’－クロロ［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 0007458683000120
 アルゴン下で、２－ブロモ－４－クロロ－１－ヨードベンゼン（５１８ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、｛４－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル］フェニル｝ボロン酸（５００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９４．４ｍｇ、８１．７μｍｏｌ）の懸濁液を炭酸ナトリウム水溶液（２．４ｍｌ、２．０Ｍ、４．９ｍｍｏｌ）で処理し、８５℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製すると、標記化合物３９０ｍｇ（収率５２％）が得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２．８２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ［ｐｐｍ］：－０．００８（０．４３），０．００８（０．４７），１．４１９（１．１６），１．４２８（１６．００），３．１６６（０．８８），３．１７９（１．２５），３．１９２（１．０５），３．４５８（０．９３），３．４７１（１．１３），３．４８３（０．７８），７．００６（１．０４），７．０２８（１．２４），７．２５８（１．４２），７．２８０（１．１６），７．３５５（０．９２），７．３７６（１．１９），７．４８８（０．６８），７．４９３（０．６９），７．５０８（０．５０），７．５１４（０．５２），７．８２０（１．１１），７．８２６（１．０９）．
［実施例２４Ａ］
１－（２’－ブロモ－４’－クロロ［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ピペラジン塩酸塩
Figure 0007458683000121
 ジクロロメタン（８．０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２’－ブロモ－４’－クロロ［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（実施例４６Ａと同様に調製、６６４ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン中の塩化水素溶液（３．７ｍｌ、４．０Ｍ、１５ｍｍｏｌ）で処理し、２．５時間撹拌し、蒸発させた。残渣をジエチルエーテル中ですりつぶした。固体を濾別すると、標記化合物６０２ｍｇ（定量的）が得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．４６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ［ｐｐｍ］：０．１４６（０．６６），１．５９６（１．２７），２．３２９（０．８０），２．６７１（０．８２），３．３６０（１．２８），３．４３７（１２．８８），３．４５１（１４．９６），３．４６３（１０．２６），３．５６８（１．９６），４．６７０（３．３５），５．７５６（２．５７），７．００２（０．８７），７．０５５（１２．４３），７．０７７（１４．８７），７．２９４（１６．００），７．３１５（１２．８９），７．３６２（１１．２１），７．３８２（１４．０９），７．５０２（７．２９），７．５０７（７．４３），７．５２２（５．２６），７．５２８（５．７４），７．８３５（１２．２０），７．８４０（１１．６６），９．２０２（２．５９）．
［実施例２５Ａ］
１－（２’－ブロモ－４’－クロロ［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－４－（２，２，２トリフルオロエチル）ピペラジン
Figure 0007458683000122
 アルゴン下で、ＤＭＦ（７．８ｍｌ）中の１－（２’－ブロモ－４’－クロロ［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ピペラジン塩酸塩（６００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．６ｍｌ、９．３ｍｍｏｌ）および２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（６７０μｌ、４．６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製すると、標記化合物５３６ｍｇ（収率８０％）が得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．４２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ＋Ｈ］＋（同位体１）ｍ／ｚ＝４３５［Ｍ＋Ｈ］＋（同位体２）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ［ｐｐｍ］：－０．００７（１．９８），０．００８（２．２２），２．７４０（０．９８），２．７５８（１１．２９），２．７７０（１４．７９），２．７８２（１２．１８），３．１１５（０．７９），３．１２８（０．８９），３．１４０（０．７２），３．２０５（１２．８９），３．２１２（１３．８８），３．２１８（１６．００），３．２３０（１２．５０），３．２３６（１１．７９），３．２６２（９．３９），３．２８８（３．１３），６．９１４（０．５１），６．９３５（０．６０），６．９９０（１１．０６），７．０１１（１３．０８），７．２０４（０．５４），７．２４６（１３．７０），７．２６７（１１．５６），７．３５４（８．１９），７．３７５（１０．９２），７．４８５（５．５９），７．４９０（５．７７），７．５０６（４．１５），７．５１１（４．３６），７．８１７（７．７０），７．８２３（７．５７）．
［実施例２６Ａ］
エチル１－［１－｛４－クロロ－４’－［４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］［１，１’－ビフェニル］－２－イル｝ピペリジン－３－イル］－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（エナンチオマー１）
Figure 0007458683000123
 アルゴン下で、トルエン（３．０ｍｌ）中の１－（２’－ブロモ－４’－クロロ［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－４－－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン（１５０ｍｇ、３４６μｍｏｌ）およびエチル５－（ジフルオロメチル）－１－［ピペリジン－３－ｙｌ］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（エナンチオマー１、９４．５ｍｇ、３４６μｍｏｌ）の溶液を炭酸セシウム（２８２ｍｇ、８６５μｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５７．９ｍｇ、６９．２μｍｏｌ）で処理し、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、溶離液：アセトニトリル／水＋０．５％ギ酸勾配）によって精製すると、標記化合物６２．７ｍｇ（収率２９％）が得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．５８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６２６［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例２７Ａ］
エチル１－［１－｛４－クロロ－４’－［４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］［１，１’－ビフェニル］－２－イル｝ピペリジン－３－イル］－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（エナンチオマー２）
Figure 0007458683000124
 アルゴン下で、トルエン（３．０ｍｌ）中の１－（２’－ブロモ－４’－クロロ［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－４－－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン（１５０ｍｇ、３４６μｍｏｌ）およびエチル５－（ジフルオロメチル）－１－［ピペリジン－３－ｙｌ］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（エナンチオマー２、９４．５ｍｇ、３４６μｍｏｌ）の溶液を炭酸セシウム（２８２ｍｇ、８６５μｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５７．９ｍｇ、６９．２μｍｏｌ）で処理し、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、溶離液：アセトニトリル／水＋０．５％ギ酸勾配）によって精製すると、標記化合物６６．６ｍｇ（収率３０％）が得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．５８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６２６［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例２８Ａ］
ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－（エトキシカルボニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（ラセミ体）
Figure 0007458683000125
 エタノール（２０Ｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドラジノピペリジン－１－カルボキシレート酢酸（９４５ｇ、３．４３ｍｏｌ）を、エチル２－（エトキシメチレン）－４，４，４－トリフルオロ－３－オキソブタノエート（９０７ｇ、３．７８ｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（２．０Ｌ）で希釈し、約５．０Ｌに濃縮した。得られた混合物を水（５．０Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（５．０Ｌ）で抽出した。有機相を塩化ナトリウムの飽和溶液（５．０Ｌ）で洗浄し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル１０：１）によって精製すると、標記化合物５４８ｇ（収率４１％）が得られた。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ［ｐｐｍ］：７．９０（ｓ，１Ｈ），４．３３－３．０９（ｍ，５Ｈ），３．２６－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．３７（ｍ，９Ｈ），１．３２（ｍ，３Ｈ）
［実施例２９Ａ］
エチル１－（ピペリジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（ラセミ体）
Figure 0007458683000126
 ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－（エトキシカルボニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－ｙｌ］ピペリジン－１－カルボキシレート（５４８ｇ、１．４０ｍｏｌ）を、塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ，２．３８Ｌ）で処理し、２５℃で２時間撹拌し、蒸発させた。残渣を水１．０Ｌに再溶解し、ＭＴＢＥ（５００ｍＬ×１）で抽出した。水相を分離し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液でｐＨを８－９に調整した。水相をジクロロメタン（１．０Ｌ×２）で抽出し、合わせた有機層を塩化ナトリウムの飽和溶液（１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させると、標記化合物３２５ｇ（収率８０％）が得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（方法１）Ｒｔ＝０．９５５分、ＭＳ（Ｍ＋１）＝２９９．２
２つのエナンチオマーをＳＦＣ［３２５ｇ、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ）；溶離液：ＣＯ２／（メタノール＋０．１％アンモニア水）；７５：２５、４．５分；１４００分］によって分離して、１０３．０ｇのエナンチオマー１（実施例５Ａ）および１１０．１ｇのエナンチオマー２（実施例６Ａ）を得た。
［実施例３０Ａ］
エチル１－（ピペリジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（エナンチオマー１）
分離条件については、実施例２９Ａを参照されたい。
分析ＳＦＣ：Ｒｔ＝１．３４５分、ｅ．ｅ．＝９９％［カラム Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ２－３：５０×４．６ｍｍ；溶離液：ＣＯ２／［メタノール＋０．５％ジエチルアミン］：９５：５～６０：４０ 流速：３．０ｍｌ／分；温度：３５℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ、背圧１００ ｂａｒ］
ＬＣＭＳ（方法２）、Ｒｔ＝０．９０６分、ＭＳ（Ｍ＋１）＝２９２．１
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ［ｐｐｍ］：７．８９（ｓ，１Ｈ），４．５０－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．２４－３．０５（ｍ，４Ｈ），２．７０－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．
［実施例３１Ａ］
エチル１－（ピペリジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（エナンチオマー２）
分離条件については、実施例２９Ａを参照されたい。
分析ＳＦＣ：Ｒｔ＝１．０７１分、ｅ．ｅ．＝９９％［カラム Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ２－３：５０×４．６ｍｍ；溶離液：ＣＯ２／［メタノール＋０．５％ジエチルアミン］：９５：５～６０：４０ 流速：３．０ｍｌ／分；温度：３５℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ、背圧１００ ｂａｒ］
ＬＣＭＳ（方法２）、Ｒｔ＝０．９０６分、ＭＳ（Ｍ＋１）＝２９２．１
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ［ｐｐｍ］：７．９１（ｓ，１Ｈ），４．５８－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．１２（ｍ，２Ｈ），３．１１－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．
［実施例３２Ａ］
エチル１－［１－｛５－クロロ－２－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］フェニル｝ピペリジン－３－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（エナンチオマー１）
Figure 0007458683000127
 アルゴン下で、１，４－ジオキサン（１．１ ｌ）中のエチル１－［ピペリジン－３－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（エナンチオマー１、７５．０ｇ、２５７ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－４－クロロ－１－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ベンゼン（８４．４ｇ、２５７ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｄ２ｄｂａ３（２３．６ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）、ｒａｃ－ＢＩＮＡＰ（３２．１ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２５２ｇ、７７２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を１００℃で３日間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物を塩化ナトリウム水溶液（１０％）および酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液の水相を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウムの水溶液（１０％）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／石油エーテル勾配）によって精製すると、標記化合物１１９ｇ（収率７１％）が得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２．８１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３８［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例３３Ａ］
エチル１－［１－（５－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）ピペリジン－３－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（エナンチオマー１）
Figure 0007458683000128
 ジクロロメタン（１．８ ｌ）中のエチル１－［１－｛５－クロロ－２－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］フェニル｝ピペリジン－３－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（エナンチオマー１，１１９ｇ、２２１ｍｍｏｌ）の溶液をトリフルオロ酢酸（１７０ｍｌ、２．２ｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で３日間撹拌した。これらの反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（１０％）でｐＨ＝８になるまで慎重にクエンチした。相を分離した。有機層を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／石油エーテル勾配）によって精製すると、標記化合物８５ｇ（純度９０％、収率９２％）が得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２．４７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１８［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例３４Ａ］
エチル１－［１－｛５－クロロ－２－［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］フェニル｝ピペリジン－３－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（エナンチオマー１）
Figure 0007458683000129
 アルゴン下で、ジクロロメタン（５２０ｍｌ）中のエチル１－［１－（５－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）ピペリジン－３－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（エナンチオマー１、８５．０ｇ、純度９０％、１８４ｍｍｏｌ）の溶液を－５０℃に冷却し、トリエチルアミン（７７ｍｌ、５５０ｍｍｏｌ）で処理した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４３ｍｌ、２６０ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下し、得られた溶液を－５０℃で１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５２０ｍｌ）および氷冷水（５９０ｍｌ）で希釈した。水層をジクロロメタン（５２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を氷冷水（５９０ｍｌ）で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／石油エーテル勾配）によって精製すると、標記化合物９４ｇ（収率９３％）が得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２．７９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ［ｐｐｍ］：１．２５９（７．６３），１．２７１（１６．００），１．２８２（７．９４），１．７７１（０．４５），１．７７９（０．８０），１．７８６（０．６１），１．７９３（０．６１），１．８００（０．９４），１．８０７（０．６１），１．８２１（０．４５），１．９３２（１．２２），１．９５５（０．９６），２．０９９（０．７７），２．１０６（０．７３），２．１２０（１．０４），２．１２６（１．３３），２．１３８（１．９１），２．８２０（０．７３），２．８２５（０．８７），２．８４１（１．５６），２．８４５（１．６１），２．８６１（０．９３），２．８６５（０．８２），３．１４０（１．１８），３．１５９（１．０９），３．１８６（１．３９），３．２０４（２．８７），３．２２２（１．７８），３．３１８（１．５１），３．３２４（１．６０），３．３３６（１．０８），３．３４２（１．０４），４．２４７（２．３１），４．２５９（７．２６），４．２７０（７．２７），４．２８２（２．４１），４．６６９（０．７０），４．６７９（０．８４），４．６８６（１．３４），４．６９４（０．９６），４．７０４（０．７２），４．７１１（０．４２），７．２８６（２．２９），７．２９０（２．４４），７．３００（２．８９），７．３０４（３．１１），７．４１５（５．０１），７．４３０（４．１３），７．４５７（５．１１），７．４６１（５．０５），８．１２３（６．６１）．
［実施例３５Ａ］
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４’－クロロ－２’－｛３－［４－（エトキシカルボニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－イル｝［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（エナンチオマー１）
Figure 0007458683000130
 アルゴン下で、トルエン（８４０ｍｌ）およびエタノール（８４０ｍｌ）中のエチル１－［１－｛５－クロロ－２－［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］フェニル｝ピペリジン－３－イル］－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（エナンチオマー１、９２．１ｇ、１６７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（７８．０ｇ、２０１ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸ナトリウムの水溶液（２５０ｍｌ、２．０Ｍ、５００ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（９．６８ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、酢酸エチルですすぎ、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル勾配）によって精製すると、標記化合物９４ｇ（収率８５％）が得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３．１９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６６２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ［ｐｐｍ］：－０．００８（０．６６），０．００８（０．８４），１．０３８（０．５５），１．０８８（０．７６），１．２３２（１．６０），１．２５０（３．４９），１．２６８（１．６９），１．４１９（０．７７），１．４３１（１６．００），１．９８９（０．７７），２．９５７（０．４３），３．１２７（０．９１），３．１４０（１．３２），３．１５２（１．０９），３．４５７（０．９９），３．４７０（１．２５），３．４８１（０．８８），４．２１１（０．４５），４．２２８（１．４３），４．２４６（１．３８），４．２６４（０．４３），６．９８５（１．１０），７．００７（１．２０），７．０６８（０．７９），７．０７３（１．０６），７．０８９（０．４９），７．１０９（０．８０），７．１１４（０．６９），７．１４６（１．３４），７．１６６（０．６５），７．４３３（１．３３），７．４５５（１．１９），８．０６２（１．５６）．
［実施例３６Ａ］
エチル１－｛１－［４－クロロ－４’－（ピペラジン－１－イル）［１，１’－ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート塩酸塩（エナンチオマー１）
Figure 0007458683000131
 ジクロロメタン（２９０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４’－クロロ－２’－｛３－［４－（エトキシカルボニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－イル｝［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（エナンチオマー１、９３．０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化水素のジオキサン溶液（３５０ｍｌ、４．０Ｍ、１．４ｍｏｌ）で処理し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をＭＴＢＥと共蒸発させて９５ｇ（定量的）の標記化合物を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６２［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例３７Ａ］
エチル１－［１－｛４－クロロ－４’－［４－（２－メチルプロピル）ピペラジン－１－イル］［１，１’－ビフェニル］－２－イル｝ピペリジン－３－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（エナンチオマー１）
Figure 0007458683000132
 ＴＨＦ（１．８ ｌ）中のエチル１－｛１－［４－クロロ－４’－（ピペラジン－１－イル）［１，１’－ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート塩酸塩（エナンチオマー１、９５．０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１００ｍｌ、６００ｍｍｏｌ）および２－メチルプロパナール［ＣＡＳ番号７８－８４－２］（５３．９ｇ、７４８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１２７ｇ、５９８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム（１０％）の水溶液で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル勾配）によって精製すると、標記化合物７８ｇ（収率８４％）が得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６１８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ［ｐｐｍ］：０．８２７（０．５３），０．８３９（０．５５），０．８６７（０．６６），０．８７１（０．８１），０．８８３（１５．７３），０．８９４（１６．００），１．０４１（０．９２），１．０９０（１．３５），１．２４１（４．６２），１．２５２（９．４８），１．２６４（４．７７），１．５５４（０．５８），１．５７５（０．６４），１．７５３（０．８０），１．７７５（０．８１），１．７８６（０．６３），１．７９８（０．９０），１．８０９（１．０８），１．８２０（０．８８），１．８３１（０．４８），１．８８９（０．６４），１．８９５（０．５８），１．９０９（０．６６），１．９１６（０．６３），１．９８８（０．９４），１．９９８（０．７９），２．０１５（０．５９），２．０８５（４．５７），２．０９７（４．１６），２．４６７（３．６５），２．４７６（５．０６），２．４８３（４．０５），２．５９５（０．６１），２．６１２（１．０８），２．６１５（１．１０），２．６３１（０．５９），２．９３７（０．８６），２．９５５（１．６５），２．９７２（０．９８），３．０７３（０．８４），３．０９３（０．８０），３．１５６（３．６５），３．１６４（４．７２），３．１７２（３．６６），３．２１２（０．９７），３．２２７（０．８３），４．２２１（１．３９），４．２３３（４．１９），４．２４５（４．１５），４．２５６（１．４１），４．３６２（０．４９），４．３７９（０．８５），４．３９７（０．４９），６．９４９（３．７０），６．９６３（３．９３），７．０６０（２．６６），７．０６３（３．３１），７．０８２（１．５２），７．０８５（１．１５），７．０９５（２．１２），７．０９９（１．９２），７．１４１（３．６１），７．１５４（２．２９），７．４１１（４．１５），７．４２６（３．９５），８．０４９（４．５１）．
［実施例３８Ａ］
１－（シクロプロピルメチル）－４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペラジン
Figure 0007458683000133
 １－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペラジン（３８０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ ８ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３４０μｌ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。シクロプロパンアルボアルデヒド（３７０ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８３８ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５５℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。目標化合物５１９ｍｇ（理論値の９８％、純度８５％）が得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ［ｐｐｍ］：０．０８９（０．５６），０．０９６（０．５８），０．４７１（０．５３），０．４８３（０．５５），１．１５８（０．５９），１．１７５（０．５２），１．２５９（１６．００），１．９８９（１．００），３．２１０（０．８９），３．２１６（０．９２），３．２２６（０．５５），６．８８５（０．９３），６．９００（０．９５），７．４９４（１．１０），７．５０９（１．０２）．
［実施例３９Ａ］
エチル１－［１－｛４－クロロ－４’－［４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－イル］［１，１’－ビフェニル］－２－イル｝ピペリジン－３－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（エナンチオマー１）
Figure 0007458683000134
 エチル１－［１－｛５－クロロ－２－［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］フェニル｝ピペリジン－３－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（エナンチオマー１，１５０ｍｇ、２７３μｍｏｌ）および１－（シクロプロピルメチル）－－４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペラジン（１１２ｍｇ、純度８５％、２７８μｍｏｌ）を、アルゴン下でトルエン／エタノール（１．５／１．５ｍｌ）に溶解した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５．８ｍｇ、１３．６μｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（４１０μｌ、８２０μｍｏｌ）を添加し、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈出した。相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をアセトニトリルおよび数滴の水に溶解し、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、アセトニトリル／水 ０．１％ ＴＦＡの添加勾配）によって精製した。目標化合物１９１ｍｇ（理論値の８１％）がＴＦＡ付加物として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６１６［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例４０Ａ］
１－｛１－［４－クロロ－４’－（ピペラジン－１－イル）［１，１’－ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（エナンチオマー１）
Figure 0007458683000135
 ＴＨＦ／メタノール混合物（１０：１）（１１ｍｌ）中のエチル１－｛１－［４－クロロ－４’－（ピペラジン－１－イル）［１，１’－ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート塩酸塩（エナンチオマー１，２９０ｍｇ、５１６μｍｏｌ）の溶液を水酸化リチウム水溶液（５．２ｍｌ、１．０Ｍ、５．２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を塩化水素水溶液（２Ｎ）で酸性化し、蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、溶離液：アセトニトリル／水勾配）によって精製すると、標記化合物３１６ｍｇ（収率７３％）が得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．６２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３４［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例４１Ａ］
２，２，２－トリフルオロエチル１－（１－｛４－クロロ－４’－［４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］［ビフェニル］－２－イル｝ピペリジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（エナンチオマー１）
Figure 0007458683000136
 アルゴン下で、ＤＭＦ（１．７ｍｌ）中の１－｛１－［４－クロロ－４’－（ピペラジン－１－イル）［１，１’－ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（エナンチオマー１，１００ｍｇ、１８７μｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１００μｌ、５８０μｍｏｌ）および２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（８１μｌ、５６０μｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、ギ酸で酸性化し、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、溶離液：アセトニトリル／水＋０．１％ギ酸勾配）によって精製すると、標記化合物８８ｍｇ（収率６７％）が得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６９８［Ｍ＋Ｈ］＋
実験セクション－例示的な化合物
［実施例１］
１－［１－｛４－クロロ－４’－［４－（２－メチルプロピル）ピペラジン－１－イル］［１，１’－ビフェニル］－２－イル｝ピペリジン－３－イル］－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（エナンチオマー１）
Figure 0007458683000137
 エチル１－［１－｛５－ｃｈｌｏｒｏ－２－［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］フェニル｝ピペリジン－３－イル］－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（実施例１１Ａと同様に調製、エナンチオマー１、８０．０ｍｇ、１４７μｍｏｌ）および１－（２－メチルプロピル）－４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペラジン（実施例１８Ａ、６２．８ｍｇ、純度９７％、１７７μｍｏｌ）をアルゴン下、トルエン／エタノール（８２０／８２０μｌ）中に入れた。２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（２２０μｌ、２．０Ｍ、４４０μｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８．５２ｍｇ、７．３７μｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩酸を添加した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、蒸発させた。粗混合物をＴＨＦ／エタノール（２．０／０．２ｍｌ）で溶解し、１Ｍ水酸化リチウム溶液（１．５ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。１Ｍ水酸化リチウム溶液（７４０μｌ、７４０μｍｏｌ）を再び添加した。約６時間後、反応混合物を５０℃で蒸発させた。残渣をアセトニトリル／水／０．２５ｍｌトリフルオロ酢酸に溶解し、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、０．１％トリフルオロ酢酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。粗生成物を厚層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／ギ酸：１０／１／０．１）によって精製した。シリカゲル混合物を、エタノール中の、ジクロロメタン／ジオキサン中１Ｍ塩酸（１０／１）と共に撹拌し、濾別し、３０℃で慎重に蒸発させ、凍結乾燥させた。目標化合物３４ｍｇ（理論値の３６％、純度９５％）が得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１．２３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７２［Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ［ｐｐｍ］：１．００４（１５．８７），１．０１５（１６．００），１．５００（０．５１），１．５２１（０．５７），１．７２８（０．７３），１．７５０（０．６１），１．８９７（０．５７），１．９１７（０．６２），１．９７５（０．７９），２．１２２（０．４２），２．１３３（０．８４），２．１４４（１．０２），２．１５６（０．７９），２．５７１（０．４７），２．５８７（０．９１），２．６１０（０．５２），３．００４（０．８４），３．０２２（２．０１），３．０２６（２．２０），３．０３８（３．７２），３．０４８（２．５０），３．０６５（０．７５），３．１５４（２．６６），３．１６１（２．７５），３．１６９（２．３６），３．１７７（１．８８），３．２２４（０．８４），３．２３７（０．７０），３．５８９（１．４１），３．６０２（１．８０），３．８２５（１．０２），３．８４１（０．７８），３．８６６（１．０５），３．８８２（０．７５），４．２２３（２．５７），４．４４５（０．６８），４．４６３（０．９７），４．４８１（０．５７），７．０４５（０．５５），７．０５５（３．６３），７．０７０（３．７２），７．０８４（２．７２），７．０８７（３．０９），７．１１０（１．４７），７．１１３（１．１１），７．１２３（２．１９），７．１２７（２．０２），７．１６３（３．６７），７．１７７（２．１９），７．２１５（０．４６），７．４２８（０．８３），７．４９５（４．２４），７．５１０（４．０２），７．５１５（２．０７），７．６０２（０．８２），７．９５９（４．７９），９．４８４（０．５４）．
［実施例２］
１－［１－｛４－クロロ－４’－［４－（２－メチルプロピル）ピペラジン－１－イル］［１，１’－ビフェニル］－２－イル｝ピペリジン－３－イル］－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（エナンチオマー２）
Figure 0007458683000138
 方法Ａ
ＴＨＦ／メタノール９：１混合物（１．０ ｌ）中の１－［１－｛４－クロロ－４’－［４－（２－メチルプロピル）ピペラジン－１－イル］［１，１’－ビフェニル］－２－イル｝ピペリジン－３－イル］－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（実施例１７Ａと同様に調製、エナンチオマー２、５０．８ｇ、８４．６ｍｍｏｌ）の溶液を水酸化リチウム水溶液（８５０ｍｌ、１．０Ｍ、８５０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン（１．５ ｌ）で希釈し、塩化水素水溶液（２ Ｎ）でｐＨ＝２に調整した。得られた懸濁液を室温で４５分間撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させると、標記化合物４３ｇ（収率９０％）が得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝１．２７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ［ｐｐｍ］：１．００２（１５．６８），１．０１３（１６．００），１．０８０（０．５７），１．０９２（１．１８），１．１０３（０．６３），１．４９８（０．７４），１．５１９（０．８３），１．７１９（１．０３），１．７４１（０．８８），１．９０２（０．７８），１．９０８（０．７４），１．９２２（０．８８），１．９２８（０．８３），１．９４３（０．４５），１．９７８（１．１３），１．９９４（０．７４），２．１０２（０．７１），２．１１２（０．８５），２．１２３（０．７０），２．５７１（１．４０），２．５９１（０．７７），２．８８２（１．１０），３．０１８（１．２７），３．０３５（３．０１），３．０５３（２．１４），３．２３９（２．４０），３．２５４（２．３２），３．３６８（１．１３），３．３７９（１．４０），３．３９１（１．３３），３．４０３（０．９２），３．４９３（０．７６），４．４６３（０．６５），４．４８２（１．１２），４．５００（０．６２），７．０３３（４．２２），７．０４８（４．４５），７．０７４（３．４７），７．０７７（４．０４），７．１００（１．８５），７．１０３（１．５２），７．１１３（２．５３），７．１１７（２．３４），７．１６２（４．１８），７．１７５（２．７１），７．４３９（１．０３），７．４８１（４．８８），７．４９５（４．５７），７．５２６（２．０４），７．６１３（０．９１），７．９５２（５．２８）．
方法Ｂ
１－｛１－［４－クロロ－４’－（４－イソブチルピペラジン－１－イル）［ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（実施例３と同様に調製、エナンチオマー２、３１．２ｍｇ、５１．３μｍｏｌ）をジクロロメタン１７ｍｌおよびメタノール１ｍｌに溶解した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液１．５ｍｌと一回振盪した。相を分離した。ジクロロメタン５ｍｌおよびメタノール３ｍｌを有機相に添加した。次いで、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、アセトニトリル／水勾配、酸添加なしで中性）によって精製した。生成物留分を合わせ、凍結乾燥した。目標化合物２２ｍｇ（理論値の７４％）が得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．７３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ［ｐｐｍ］：０．８８７（１５．６０），０．８９８（１６．００），１．４９３（０．６４），１．５１４（０．７０），１．６９５（０．８９），１．７１８（０．７４），１．７９９（０．４８），１．８１１（０．８８），１．８２２（１．１２），１．８３３（０．９２），１．８４４（０．４８），１．８９０（０．６８），１．９１０（０．７４），１．９７７（０．９３），１．９９５（０．６２），２．１１８（３．９１），２．１３０（３．６６），２．５１６（５．１４），３．０１７（１．０９），３．０３５（２．７６），３．０５３（１．９４），３．１８１（５．０３），３．１８５（５．０２），３．２６７（１．５３），４．４７３（０．５５），４．４９１（０．９６），４．５０９（０．５４），６．９６３（３．９６），６．９７７（４．０６），７．０４８（３．１３），７．０５１（３．３１），７．０８１（１．６０），７．０８４（１．２６），７．０９５（２．２１），７．０９８（１．８９），７．１５２（３．５２），７．１６５（２．４２），７．４３４（４．４５），７．４４８（４．５０），７．５３３（１．５１），７．６２１（０．６７），７．９３０（４．１４）．
［実施例３］
１－｛１－［４－クロロ－４’－（４－イソブチルピペラジン－１－イル）［ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（エナンチオマー２）
Figure 0007458683000139
 方法Ａ
ジエチルエーテル（８７０ｍｌ）中の１－［１－｛４－クロロ－４’－［４－（２－メチルプロピル）ピペラジン－１－イル］［１，１’－ビフェニル］－２－イル｝ピペリジン－３－イル］－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（実施例２と同様に調製、エナンチオマー２、４３．５ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、塩化水素のジエチルエーテル溶液（８４ｍｌ、１．０Ｍ、８４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発させて４６．１ｇ（定量的）の標記化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．７２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ［ｐｐｍ］：１．０２６（１５．６４），１．０３７（１６．００），１．４９７（０．５６），１．５１９（０．６１），１．７２２（０．７８），１．７４３（０．６５），１．９０３（０．５９），１．９１０（０．５３），１．９２４（０．６６），１．９３０（０．６１），１．９７８（０．８２），１．９９４（０．５０），２．１４２（０．４５），２．１５４（０．９１），２．１６５（１．１１），２．１７６（０．８９），２．１８７（０．４５），２．５５７（０．６４），２．５７７（１．０２），２．５９４（０．５５），２．９９２（１．８１），３．００２（２．７７），３．０１２（１．８７），３．０１８（１．１５），３．０３６（２．４０），３．０５４（１．６０），３．１３３（１．１２），３．１４８（１．１９），３．１６８（０．５３），３．２３７（０．８８），３．２５０（０．７６），３．３３８（０．８１），３．３６０（１．４２），３．３７９（０．８８），３．５８０（１．６１），３．７９１（０．８９），３．８１９（１．２５），３．８４４（０．８１），４．４６３（０．８９），４．４７４（０．９７），４．４８１（１．２６），４．４８８（０．９９），４．４９９（０．８８），７．０５１（３．５６），７．０６５（３．７７），７．０７７（２．７２），７．０８０（３．１４），７．１０３（１．４２），７．１０６（１．１３），７．１１６（２．００），７．１２０（１．８４），７．１６５（３．４０），７．１７８（２．２２），７．４４３（０．８４），７．４８９（４．０４），７．５０４（３．７９），７．５３１（１．６６），７．６１８（０．７２），７．９５４（４．３３），１０．５１９（０．４９）．
方法Ｂ
エチル１－［１－｛５－ｃｈｌｏｒｏ－２－［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］フェニル｝ピペリジン－３－イル］－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（実施例１４Ａと同様に調製、エナンチオマー２、８０．０ｍｇ、１５０ μｍｏｌ）および１－（２－メチルプロピル）－４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペラジン（実施例１８Ａ、６４．１ｍｇ、純度９７％、１８０μｍｏｌ）をアルゴン下、トルエン／エタノール（０．８３／０．８３ｍｌ）中に溶解した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８．６９ｍｇ、７．５２μｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（２２６μｌ、４５２μｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈出した。水相を１Ｍ塩酸で酸性化した。相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗混合物をＴＨＦ／エタノール（３．９／０．３９ｍｌ）中に溶解し、１Ｍ水酸化リチウム水溶液（１．５ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣をアセトニトリル／ＴＦＡ／水に溶解し、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、０．１％ ＴＦＡを添加したアセトニトリル／水勾配）を使用して精製した。生成物留分を合わせ、蒸発させた。残渣をジオキサン中０．１Ｍ塩酸と混合し、３０℃で慎重に蒸発させ（２回）、次いで凍結乾燥させた。目標化合物５３ｍｇ（理論値の５５％、純度９５％）が得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝０．９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７２［Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ［ｐｐｍ］：１．００４（１５．４６），１．０２０（１６．００），１．４９１（０．４４），１．５２２（０．５０），１．７２２（０．６８），１．７５３（０．５５），１．８９０（０．４７），１．９２０（０．５５），１．９６７（０．８４），２．１２９（０．７６），２．１４６（０．９６），２．１６３（０．７６），２．５８２（０．９１），２．６１３（０．４８），２．９９９（０．８６），３．０１０（１．７１），３．０２５（３．８８），３．０４１（２．３０），３．１３１（０．８８），３．１６１（１．２５），３．１７７（２．０８），３．２１３（１．７５），３．２４２（１．１６），３．４６７（１．０６），３．４９６（０．８４），３．５０３（０．６０），３．５１９（０．５４），３．５２５（０．５０），３．５４９（０．７５），３．５５５（０．８４），３．５７２（１．５７），３．５８２（１．４８），３．５８９（１．３８），３．６０１（２．７８），３．６０８（１．８９），３．６３３（０．４４），３．６４０（０．４１），３．８１１（０．９４），３．８４７（１．３２），３．８７８（０．７１），４．３２９（０．４９），４．４３９（０．４６），４．４６６（０．７３），４．４７７（０．５２），４．８３９（０．４９），７．０４７（３．３０），７．０７０（３．６４），７．０８２（２．６１），７．０８７（３．２９），７．１０４（１．４６），７．１０９（０．８６），７．１２４（２．３４），７．１２９（２．０３），７．１６０（３．９９），７．１８１（１．９６），７．３８８（０．８８），７．４９０（４．０２），７．５１２（３．８１），７．５１９（２．２０），７．６５０（０．７２），７．９５９（３．７８），９．７０８（０．４１）．
［α］Ｄ ２０＝－７３．０５°、ｃ＝０．４６５ｇ／１００ｃｍ３、トリクロロメタン。
エナンチオマー２は、以下の実施例３ Ａに示すＲの絶対配置を有する。
１－｛３（Ｒ）－１－［４－クロロ－４’－（４－イソブチルピペラジン－１－イル）［ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩
［実施例３Ａ］
１－｛３（Ｒ）－１－［４－クロロ－４’－（４－イソブチルピペラジン－１－イル）［ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩半水和物
Figure 0007458683000140
 １－｛１－［４－クロロ－４’－（４－イソブチルピペラジン－１－イル）［ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（エナンチオマー２）（実施例３）１００ｍｇを２－プロパノール３、５ｍｌに６０℃で溶解し、ここで２－プロパノールは、透明な溶液が得られるまで６０℃で１００μｌずつ分割して添加された。その後、容器を隔壁で閉じ、週末にわたって６０℃から室温までの徐冷砂浴に入れた－＞少量の固体が検出された。その後、溶媒をゆっくり蒸発させるために、隔壁にカニューレを設けた。４週間後、結晶を回収し、顕微鏡下で検査した。
単結晶Ｘ線構造解析：
結晶構造決定は、Ａｐｅｘ ＩＩ－ＣＣＤエリア検出器、ＣｕＫａ放射線を用いるＩμＳマイクロソース、モノクロメーターとしてのミラーおよびＣｒｙｏｓｔｒｅａｍ低温装置（Ｔ＝１１０Ｋ）を備えたＢｒｕｋｅｒ回折計（ＱＳ－ｎｏ．：０２５０６）を使用して行った。全天球（Ｆｕｌｌｓｐｈｅｒｅ）データ収集、ωおよびｐｈｉスキャン。使用したプログラム：データ収集および削減Ａｐｅｘ ＩＩ ｖ２０１４．１１．０（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ、２０１４）、吸収補正／スケーリングＳＡＤＡＢＳ。結晶構造解明を、ＳＨＥＬＸＴＬバージョン６．１４（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ、２００３）で実施される直接法を使用して達成し、ＸＰプログラムを使用して視覚化した。その後、欠損原子を差分フーリエ合成から特定し、原子リストに追加した。すべての測定強度を使用したＦ２の最小二乗法による精密化を、プログラムＳＨＥＬＸＴＬバージョン６．１４（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ、２００３）を使用して行った。すべての非水素原子を、異方性変位パラメータを含めて精密化した。
Figure 0007458683000141
Figure 0007458683000142
表２．実施例３Ａの結合長［Å］および角度［°］
Ｃｌ（２）－Ｃ（３） １．７６７（１３）
Ｃｌ（２’）－Ｃ（３’） １．７７２（１３）
Ｆ（１）－Ｃ（３０） １．３４１（７）
Ｆ（２）－Ｃ（３０） １．３３９（７）
Ｆ（１’）－Ｃ（３０’） １．３３９（７）
Ｆ（２’）－Ｃ（３０’） １．３８（２）
Ｏ（１）－Ｃ（２９） １．２２（２）
Ｏ（２）－Ｃ（２９） １．３０（２）
Ｏ（２）－Ｈ（２Ａ） ０．８４００
Ｏ（１’）－Ｃ（２９’） １．１７（２）
Ｏ（２’）－Ｃ（２９’） １．３６（２）
Ｏ（２’）－Ｈ（２Ｂ） ０．８４００
Ｎ（１）－Ｃ（１０） １．４１６（９）
Ｎ（１）－Ｃ（１６） １．４３４（１２）
Ｎ（１）－Ｃ（１３） １．４７０（１０）
Ｎ（２）－Ｃ（１４） １．４９７（９）
Ｎ（２）－Ｃ（１５） １．４９８（９）
Ｎ（２）－Ｃ（１７） １．５１２（８）
Ｎ（２）－Ｈ（２Ｃ） １．００００
Ｎ（３）－Ｃ（２５） １．４６（２）
Ｎ（３）－Ｃ（２１） １．４６（５）
Ｎ（３）－Ｃ（１） １．４７（３）
Ｎ（４）－Ｃ（２６） １．３０（３）
Ｎ（４）－Ｎ（５） １．３２（３）
Ｎ（４）－Ｃ（２２） １．４７（２）
Ｎ（５）－Ｃ（２８） １．３７（２）
Ｎ（３’）－Ｃ（１’） １．３８（３）
Ｎ（３’）－Ｃ（２１’） １．４４（４）
Ｎ（３’）－Ｃ（２５’） １．４６（２）
Ｎ（４’）－Ｎ（５’） １．３８（３）
Ｎ（４’）－Ｃ（２６’） １．４２（３）
Ｎ（４’）－Ｃ（２２’） １．４６（２）
Ｎ（５’）－Ｃ（２８’） １．３２（２）
Ｃ（１）－Ｃ（６） １．３５（３）
Ｃ（１）－Ｃ（２） １．４２（４）
Ｃ（２）－Ｃ（３） １．３７（３）
Ｃ（２）－Ｈ（２Ｄ） ０．９５００
Ｃ（３）－Ｃ（４） １．３３（２）
Ｃ（４）－Ｃ（５） １．３９０（１９）
Ｃ（４）－Ｈ（４Ａ） ０．９５００
Ｃ（５）－Ｃ（６） １．４１（２）
Ｃ（５）－Ｈ（５Ａ） ０．９５００
Ｃ（６）－Ｃ（７） １．５０６（１７）
Ｃ（７）－Ｃ（８） １．３６（２）
Ｃ（７）－Ｃ（１２） １．３８２（１９）
Ｃ（７）－Ｃ（６’） １．５８（２）
Ｃ（８）－Ｃ（９） １．３７８（１３）
Ｃ（８）－Ｈ（８Ａ） ０．９５００
Ｃ（９）－Ｃ（１０） １．３９０（１５）
Ｃ（９）－Ｈ（９Ａ） ０．９５００
Ｃ（１０）－Ｃ（１１） １．３９０（１６）
Ｃ（１１）－Ｃ（１２） １．３９１（１１）
Ｃ（１１）－Ｈ（１１Ａ） ０．９５００
Ｃ（１２）－Ｈ（１２Ａ） ０．９５００
Ｃ（１３）－Ｃ（１４） １．５２４（１０）
Ｃ（１３）－Ｈ（１３Ａ） ０．９９００
Ｃ（１３）－Ｈ（１３Ｂ） ０．９９００
Ｃ（１４）－Ｈ（１４Ａ） ０．９９００
Ｃ（１４）－Ｈ（１４Ｂ） ０．９９００
Ｃ（１５）－Ｃ（１６） １．５１９（１０）
Ｃ（１５）－Ｈ（１５Ａ） ０．９９００
Ｃ（１５）－Ｈ（１５Ｂ） ０．９９００
Ｃ（１６）－Ｈ（１６Ａ） ０．９９００
Ｃ（１６）－Ｈ（１６Ｂ） ０．９９００
Ｃ（１７）－Ｃ（１８） １．４９９（１０）
Ｃ（１７）－Ｈ（１７Ａ） ０．９９００
Ｃ（１７）－Ｈ（１７Ｂ） ０．９９００
Ｃ（１８）－Ｃ（２０） １．５０９（１１）
Ｃ（１８）－Ｃ（１９） １．５３８（１０）
Ｃ（１８）－Ｈ（１８Ａ） １．００００
Ｃ（１９）－Ｈ（１９Ａ） ０．９８００
Ｃ（１９）－Ｈ（１９Ｂ） ０．９８００
Ｃ（１９）－Ｈ（１９Ｃ） ０．９８００
Ｃ（２０）－Ｈ（２０Ａ） ０．９８００
Ｃ（２０）－Ｈ（２０Ｂ） ０．９８００
Ｃ（２０）－Ｈ（２０Ｃ） ０．９８００
Ｃ（２１）－Ｃ（２２） １．５４１（７）
Ｃ（２１）－Ｈ（２１Ａ） ０．９９００
Ｃ（２１）－Ｈ（２１Ｂ） ０．９９００
Ｃ（２２）－Ｃ（２３） １．５６（２）
Ｃ（２２）－Ｈ（２２Ａ） １．００００
Ｃ（２３）－Ｃ（２４） １．５２（３）
Ｃ（２３）－Ｈ（２３Ａ） ０．９９００
Ｃ（２３）－Ｈ（２３Ｂ） ０．９９００
Ｃ（２４）－Ｃ（２５） １．５２（２）
Ｃ（２４）－Ｈ（２４Ａ） ０．９９００
Ｃ（２４）－Ｈ（２４Ｂ） ０．９９００
Ｃ（２５）－Ｈ（２５Ａ） ０．９９００
Ｃ（２５）－Ｈ（２５Ｂ） ０．９９００
Ｃ（２６）－Ｃ（２７） １．４２（２）
Ｃ（２６）－Ｃ（３０） １．５００（７）
Ｃ（２７）－Ｃ（２８） １．３４（３）
Ｃ（２７）－Ｃ（２９） １．５０（３）
Ｃ（２８）－Ｈ（２８Ａ） ０．９５００
Ｃ（３０）－Ｈ（３０Ａ） １．００００
Ｃ（１’）－Ｃ（２’） １．３９（３）
Ｃ（１’）－Ｃ（６’） １．４２（２）
Ｃ（２’）－Ｃ（３’） １．３９（３）
Ｃ（２’）－Ｈ（２Ｅ） ０．９５００
Ｃ（３’）－Ｃ（４’） １．３６（２）
Ｃ（４’）－Ｃ（５’） １．３９２（１９）
Ｃ（４’）－Ｈ（４Ｂ） ０．９５００
Ｃ（５’）－Ｃ（６’） １．４０（２）
Ｃ（５’）－Ｈ（５Ｂ） ０．９５００
Ｃ（２１’）－Ｃ（２２’） １．５９（２）
Ｃ（２１’）－Ｈ（２１Ｃ） ０．９９００
Ｃ（２１’）－Ｈ（２１Ｄ） ０．９９００
Ｃ（２２’）－Ｃ（２３’） １．５２（２）
Ｃ（２２’）－Ｈ（２２Ｂ） １．００００
Ｃ（２３’）－Ｃ（２４’） １．５２（２）
Ｃ（２３’）－Ｈ（２３Ｃ） ０．９９００
Ｃ（２３’）－Ｈ（２３Ｄ） ０．９９００
Ｃ（２４’）－Ｃ（２５’） １．５５（２）
Ｃ（２４’）－Ｈ（２４Ｃ） ０．９９００
Ｃ（２４’）－Ｈ（２４Ｄ） ０．９９００
Ｃ（２５’）－Ｈ（２５Ｃ） ０．９９００
Ｃ（２５’）－Ｈ（２５Ｄ） ０．９９００
Ｃ（２６’）－Ｃ（２７’） １．３５（３）
Ｃ（２６’）－Ｃ（３０’） １．４６（３）
Ｃ（２７’）－Ｃ（２８’） １．４１（２）
Ｃ（２７’）－Ｃ（２９’） １．５０（３）
Ｃ（２８’）－Ｈ（２８Ｂ） ０．９５００
Ｃ（３０’）－Ｈ（３０Ｂ） １．００００
Ｏ（１Ｗ）－Ｈ（１Ｗ） ０．９０１０
Ｏ（１Ｗ）－Ｈ（１Ｗ）＃１ ０．９０１０
Ｃ（２９）－Ｏ（２）－Ｈ（２Ａ） １０９．５
Ｃ（２９’）－Ｏ（２’）－Ｈ（２Ｂ） １０９．５
Ｃ（１０）－Ｎ（１）－Ｃ（１６） １１７．９（８）
Ｃ（１０）－Ｎ（１）－Ｃ（１３） １１３．５（６）
Ｃ（１６）－Ｎ（１）－Ｃ（１３） １０９．６（５）
Ｃ（１４）－Ｎ（２）－Ｃ（１５） １０９．２（５）
Ｃ（１４）－Ｎ（２）－Ｃ（１７） １０８．８（５）
Ｃ（１５）－Ｎ（２）－Ｃ（１７） １１３．０（５）
Ｃ（１４）－Ｎ（２）－Ｈ（２Ｃ） １０８．６
Ｃ（１５）－Ｎ（２）－Ｈ（２Ｃ） １０８．６
Ｃ（１７）－Ｎ（２）－Ｈ（２Ｃ） １０８．６
Ｃ（２５）－Ｎ（３）－Ｃ（２１） １０７（２）
Ｃ（２５）－Ｎ（３）－Ｃ（１） １１６．５（１８）
Ｃ（２１）－Ｎ（３）－Ｃ（１） １１２．２（１８）
Ｃ（２６）－Ｎ（４）－Ｎ（５） １１３（２）
Ｃ（２６）－Ｎ（４）－Ｃ（２２） １２７（２）
Ｎ（５）－Ｎ（４）－Ｃ（２２） １２０（２）
Ｎ（４）－Ｎ（５）－Ｃ（２８） １０４（２）
Ｃ（１’）－Ｎ（３’）－Ｃ（２１’） １１２．１（１９）
Ｃ（１’）－Ｎ（３’）－Ｃ（２５’） １１７．２（１９）
Ｃ（２１’）－Ｎ（３’）－Ｃ（２５’） １１９．２（１９）
Ｎ（５’）－Ｎ（４’）－Ｃ（２６’） １０９（２）
Ｎ（５’）－Ｎ（４’）－Ｃ（２２’） １１８．１（１５）
Ｃ（２６’）－Ｎ（４’）－Ｃ（２２’） １２８（２）
Ｃ（２８’）－Ｎ（５’）－Ｎ（４’） １０６．９（１５）
Ｃ（６）－Ｃ（１）－Ｃ（２） １１９（２）
Ｃ（６）－Ｃ（１）－Ｎ（３） １２０．５（１８）
Ｃ（２）－Ｃ（１）－Ｎ（３） １２０（２）
Ｃ（３）－Ｃ（２）－Ｃ（１） １１８．４（１９）
Ｃ（３）－Ｃ（２）－Ｈ（２Ｄ） １２０．８
Ｃ（１）－Ｃ（２）－Ｈ（２Ｄ） １２０．８
Ｃ（４）－Ｃ（３）－Ｃ（２） １２３．８（１５）
Ｃ（４）－Ｃ（３）－Ｃｌ（２） １２０．９（１２）
Ｃ（２）－Ｃ（３）－Ｃｌ（２） １１５．１（１４）
Ｃ（３）－Ｃ（４）－Ｃ（５） １１７．５（１４）
Ｃ（３）－Ｃ（４）－Ｈ（４Ａ） １２１．３
Ｃ（５）－Ｃ（４）－Ｈ（４Ａ） １２１．３
Ｃ（４）－Ｃ（５）－Ｃ（６） １２１．０（１５）
Ｃ（４）－Ｃ（５）－Ｈ（５Ａ） １１９．５
Ｃ（６）－Ｃ（５）－Ｈ（５Ａ） １１９．５
Ｃ（１）－Ｃ（６）－Ｃ（５） １１９．５（１５）
Ｃ（１）－Ｃ（６）－Ｃ（７） １１２．０（１７）
Ｃ（５）－Ｃ（６）－Ｃ（７） １２８．４（１６）
Ｃ（８）－Ｃ（７）－Ｃ（１２） １１５．２（８）
Ｃ（８）－Ｃ（７）－Ｃ（６） １０９．３（１３）
Ｃ（１２）－Ｃ（７）－Ｃ（６） １３５．５（１５）
Ｃ（８）－Ｃ（７）－Ｃ（６’） １３６．３（１３）
Ｃ（１２）－Ｃ（７）－Ｃ（６’） １０８．４（１４）
Ｃ（７）－Ｃ（８）－Ｃ（９） １２４．１（１２）
Ｃ（７）－Ｃ（８）－Ｈ（８Ａ） １１８．０
Ｃ（９）－Ｃ（８）－Ｈ（８Ａ） １１８．０
Ｃ（８）－Ｃ（９）－Ｃ（１０） １２０．２（１３）
Ｃ（８）－Ｃ（９）－Ｈ（９Ａ） １１９．９
Ｃ（１０）－Ｃ（９）－Ｈ（９Ａ） １１９．９
Ｃ（９）－Ｃ（１０）－Ｃ（１１） １１７．３（８）
Ｃ（９）－Ｃ（１０）－Ｎ（１） １２１．７（１０）
Ｃ（１１）－Ｃ（１０）－Ｎ（１） １２０．９（９）
Ｃ（１０）－Ｃ（１１）－Ｃ（１２） １２０．２（１１）
Ｃ（１０）－Ｃ（１１）－Ｈ（１１Ａ） １１９．９
Ｃ（１２）－Ｃ（１１）－Ｈ（１１Ａ） １１９．９
Ｃ（７）－Ｃ（１２）－Ｃ（１１） １２３．０（１３）
Ｃ（７）－Ｃ（１２）－Ｈ（１２Ａ） １１８．５
Ｃ（１１）－Ｃ（１２）－Ｈ（１２Ａ） １１８．５
Ｎ（１）－Ｃ（１３）－Ｃ（１４） １１０．８（６）
Ｎ（１）－Ｃ（１３）－Ｈ（１３Ａ） １０９．５
Ｃ（１４）－Ｃ（１３）－Ｈ（１３Ａ） １０９．５
Ｎ（１）－Ｃ（１３）－Ｈ（１３Ｂ） １０９．５
Ｃ（１４）－Ｃ（１３）－Ｈ（１３Ｂ） １０９．５
Ｈ（１３Ａ）－Ｃ（１３）－Ｈ（１３Ｂ） １０８．１
Ｎ（２）－Ｃ（１４）－Ｃ（１３） １１０．７（６）
Ｎ（２）－Ｃ（１４）－Ｈ（１４Ａ） １０９．５
Ｃ（１３）－Ｃ（１４）－Ｈ（１４Ａ） １０９．５
Ｎ（２）－Ｃ（１４）－Ｈ（１４Ｂ） １０９．５
Ｃ（１３）－Ｃ（１４）－Ｈ（１４Ｂ） １０９．５
Ｈ（１４Ａ）－Ｃ（１４）－Ｈ（１４Ｂ） １０８．１
Ｎ（２）－Ｃ（１５）－Ｃ（１６） １１０．４（６）
Ｎ（２）－Ｃ（１５）－Ｈ（１５Ａ） １０９．６
Ｃ（１６）－Ｃ（１５）－Ｈ（１５Ａ） １０９．６
Ｎ（２）－Ｃ（１５）－Ｈ（１５Ｂ） １０９．６
Ｃ（１６）－Ｃ（１５）－Ｈ（１５Ｂ） １０９．６
Ｈ（１５Ａ）－Ｃ（１５）－Ｈ（１５Ｂ） １０８．１
Ｎ（１）－Ｃ（１６）－Ｃ（１５） １１２．１（７）
Ｎ（１）－Ｃ（１６）－Ｈ（１６Ａ） １０９．２
Ｃ（１５）－Ｃ（１６）－Ｈ（１６Ａ） １０９．２
Ｎ（１）－Ｃ（１６）－Ｈ（１６Ｂ） １０９．２
Ｃ（１５）－Ｃ（１６）－Ｈ（１６Ｂ） １０９．２
Ｈ（１６Ａ）－Ｃ（１６）－Ｈ（１６Ｂ） １０７．９
Ｃ（１８）－Ｃ（１７）－Ｎ（２） １１５．７（５）
Ｃ（１８）－Ｃ（１７）－Ｈ（１７Ａ） １０８．４
Ｎ（２）－Ｃ（１７）－Ｈ（１７Ａ） １０８．４
Ｃ（１８）－Ｃ（１７）－Ｈ（１７Ｂ） １０８．４
Ｎ（２）－Ｃ（１７）－Ｈ（１７Ｂ） １０８．４
Ｈ（１７Ａ）－Ｃ（１７）－Ｈ（１７Ｂ） １０７．４
Ｃ（１７）－Ｃ（１８）－Ｃ（２０） １１４．１（６）
Ｃ（１７）－Ｃ（１８）－Ｃ（１９） １０８．２（６）
Ｃ（２０）－Ｃ（１８）－Ｃ（１９） １１０．６（６）
Ｃ（１７）－Ｃ（１８）－Ｈ（１８Ａ） １０７．９
Ｃ（２０）－Ｃ（１８）－Ｈ（１８Ａ） １０７．９
Ｃ（１９）－Ｃ（１８）－Ｈ（１８Ａ） １０７．９
Ｃ（１８）－Ｃ（１９）－Ｈ（１９Ａ） １０９．５
Ｃ（１８）－Ｃ（１９）－Ｈ（１９Ｂ） １０９．５
Ｈ（１９Ａ）－Ｃ（１９）－Ｈ（１９Ｂ） １０９．５
Ｃ（１８）－Ｃ（１９）－Ｈ（１９Ｃ） １０９．５
Ｈ（１９Ａ）－Ｃ（１９）－Ｈ（１９Ｃ） １０９．５
Ｈ（１９Ｂ）－Ｃ（１９）－Ｈ（１９Ｃ） １０９．５
Ｃ（１８）－Ｃ（２０）－Ｈ（２０Ａ） １０９．５
Ｃ（１８）－Ｃ（２０）－Ｈ（２０Ｂ） １０９．５
Ｈ（２０Ａ）－Ｃ（２０）－Ｈ（２０Ｂ） １０９．５
Ｃ（１８）－Ｃ（２０）－Ｈ（２０Ｃ） １０９．５
Ｈ（２０Ａ）－Ｃ（２０）－Ｈ（２０Ｃ） １０９．５
Ｈ（２０Ｂ）－Ｃ（２０）－Ｈ（２０Ｃ） １０９．５
Ｎ（３）－Ｃ（２１）－Ｃ（２２） １０６（３）
Ｎ（３）－Ｃ（２１）－Ｈ（２１Ａ） １１０．４
Ｃ（２２）－Ｃ（２１）－Ｈ（２１Ａ） １１０．４
Ｎ（３）－Ｃ（２１）－Ｈ（２１Ｂ） １１０．４
Ｃ（２２）－Ｃ（２１）－Ｈ（２１Ｂ） １１０．４
Ｈ（２１Ａ）－Ｃ（２１）－Ｈ（２１Ｂ） １０８．６
Ｎ（４）－Ｃ（２２）－Ｃ（２１） １１０（２）
Ｎ（４）－Ｃ（２２）－Ｃ（２３） １０６．８（１６）
Ｃ（２１）－Ｃ（２２）－Ｃ（２３） １０５（２）
Ｎ（４）－Ｃ（２２）－Ｈ（２２Ａ） １１１．７
Ｃ（２１）－Ｃ（２２）－Ｈ（２２Ａ） １１１．７
Ｃ（２３）－Ｃ（２２）－Ｈ（２２Ａ） １１１．７
Ｃ（２４）－Ｃ（２３）－Ｃ（２２） １０８．９（１３）
Ｃ（２４）－Ｃ（２３）－Ｈ（２３Ａ） １０９．９
Ｃ（２２）－Ｃ（２３）－Ｈ（２３Ａ） １０９．９
Ｃ（２４）－Ｃ（２３）－Ｈ（２３Ｂ） １０９．９
Ｃ（２２）－Ｃ（２３）－Ｈ（２３Ｂ） １０９．９
Ｈ（２３Ａ）－Ｃ（２３）－Ｈ（２３Ｂ） １０８．３
Ｃ（２３）－Ｃ（２４）－Ｃ（２５） １１２．６（１３）
Ｃ（２３）－Ｃ（２４）－Ｈ（２４Ａ） １０９．１
Ｃ（２５）－Ｃ（２４）－Ｈ（２４Ａ） １０９．１
Ｃ（２３）－Ｃ（２４）－Ｈ（２４Ｂ） １０９．１
Ｃ（２５）－Ｃ（２４）－Ｈ（２４Ｂ） １０９．１
Ｈ（２４Ａ）－Ｃ（２４）－Ｈ（２４Ｂ） １０７．８
Ｎ（３）－Ｃ（２５）－Ｃ（２４） １０７．３（１５）
Ｎ（３）－Ｃ（２５）－Ｈ（２５Ａ） １１０．３
Ｃ（２４）－Ｃ（２５）－Ｈ（２５Ａ） １１０．３
Ｎ（３）－Ｃ（２５）－Ｈ（２５Ｂ） １１０．３
Ｃ（２４）－Ｃ（２５）－Ｈ（２５Ｂ） １１０．３
Ｈ（２５Ａ）－Ｃ（２５）－Ｈ（２５Ｂ） １０８．５
Ｎ（４）－Ｃ（２６）－Ｃ（２７） １０７．８（１８）
Ｎ（４）－Ｃ（２６）－Ｃ（３０） １２４（２）
Ｃ（２７）－Ｃ（２６）－Ｃ（３０） １２７．８（１６）
Ｃ（２８）－Ｃ（２７）－Ｃ（２６） １０２．７（１８）
Ｃ（２８）－Ｃ（２７）－Ｃ（２９） １３３（２）
Ｃ（２６）－Ｃ（２７）－Ｃ（２９） １２４．０（１９）
Ｃ（２７）－Ｃ（２８）－Ｎ（５） １１２．９（１９）
Ｃ（２７）－Ｃ（２８）－Ｈ（２８Ａ） １２３．６
Ｎ（５）－Ｃ（２８）－Ｈ（２８Ａ） １２３．６
Ｏ（１）－Ｃ（２９）－Ｏ（２） １２３（２）
Ｏ（１）－Ｃ（２９）－Ｃ（２７） １２５．０（１９）
Ｏ（２）－Ｃ（２９）－Ｃ（２７） １１２（２）
Ｆ（２）－Ｃ（３０）－Ｆ（１） １０４．４（１３）
Ｆ（２）－Ｃ（３０）－Ｃ（２６） １１２．１（１８）
Ｆ（１）－Ｃ（３０）－Ｃ（２６） １１０．６（１７）
Ｆ（２）－Ｃ（３０）－Ｈ（３０Ａ） １０９．９
Ｆ（１）－Ｃ（３０）－Ｈ（３０Ａ） １０９．９
Ｃ（２６）－Ｃ（３０）－Ｈ（３０Ａ） １０９．９
Ｎ（３’）－Ｃ（１’）－Ｃ（２’） １１９．２（１７）
Ｎ（３’）－Ｃ（１’）－Ｃ（６’） １２０．３（１８）
Ｃ（２’）－Ｃ（１’）－Ｃ（６’） １２０（２）
Ｃ（１’）－Ｃ（２’）－Ｃ（３’） １１８．４（１８）
Ｃ（１’）－Ｃ（２’）－Ｈ（２Ｅ） １２０．８
Ｃ（３’）－Ｃ（２’）－Ｈ（２Ｅ） １２０．８
Ｃ（４’）－Ｃ（３’）－Ｃ（２’） １２５．１（１５）
Ｃ（４’）－Ｃ（３’）－Ｃｌ（２’） １１８．０（１２）
Ｃ（２’）－Ｃ（３’）－Ｃｌ（２’） １１６．８（１２）
Ｃ（３’）－Ｃ（４’）－Ｃ（５’） １１４．４（１３）
Ｃ（３’）－Ｃ（４’）－Ｈ（４Ｂ） １２２．８
Ｃ（５’）－Ｃ（４’）－Ｈ（４Ｂ） １２２．８
Ｃ（４’）－Ｃ（５’）－Ｃ（６’） １２５．３（１４）
Ｃ（４’）－Ｃ（５’）－Ｈ（５Ｂ） １１７．３
Ｃ（６’）－Ｃ（５’）－Ｈ（５Ｂ） １１７．３
Ｃ（５’）－Ｃ（６’）－Ｃ（１’） １１６．２（１６）
Ｃ（５’）－Ｃ（６’）－Ｃ（７） １０９．８（１５）
Ｃ（１’）－Ｃ（６’）－Ｃ（７） １３１．７（１５）
Ｎ（３’）－Ｃ（２１’）－Ｃ（２２’） １０９（２）
Ｎ（３’）－Ｃ（２１’）－Ｈ（２１Ｃ） １０９．９
Ｃ（２２’）－Ｃ（２１’）－Ｈ（２１Ｃ） １０９．９
Ｎ（３’）－Ｃ（２１’）－Ｈ（２１Ｄ） １０９．９
Ｃ（２２’）－Ｃ（２１’）－Ｈ（２１Ｄ） １０９．９
Ｈ（２１Ｃ）－Ｃ（２１’）－Ｈ（２１Ｄ） １０８．３
Ｎ（４’）－Ｃ（２２’）－Ｃ（２３’） １０８．７（１６）
Ｎ（４’）－Ｃ（２２’）－Ｃ（２１’） １１１．０（１６）
Ｃ（２３’）－Ｃ（２２’）－Ｃ（２１’） １１７．６（１９）
Ｎ（４’）－Ｃ（２２’）－Ｈ（２２Ｂ） １０６．３
Ｃ（２３’）－Ｃ（２２’）－Ｈ（２２Ｂ） １０６．３
Ｃ（２１’）－Ｃ（２２’）－Ｈ（２２Ｂ） １０６．３
Ｃ（２２’）－Ｃ（２３’）－Ｃ（２４’） １０７．４（１５）
Ｃ（２２’）－Ｃ（２３’）－Ｈ（２３Ｃ） １１０．２
Ｃ（２４’）－Ｃ（２３’）－Ｈ（２３Ｃ） １１０．２
Ｃ（２２’）－Ｃ（２３’）－Ｈ（２３Ｄ） １１０．２
Ｃ（２４’）－Ｃ（２３’）－Ｈ（２３Ｄ） １１０．２
Ｈ（２３Ｃ）－Ｃ（２３’）－Ｈ（２３Ｄ） １０８．５
Ｃ（２３’）－Ｃ（２４’）－Ｃ（２５’） １１４．０（１４）
Ｃ（２３’）－Ｃ（２４’）－Ｈ（２４Ｃ） １０８．８
Ｃ（２５’）－Ｃ（２４’）－Ｈ（２４Ｃ） １０８．８
Ｃ（２３’）－Ｃ（２４’）－Ｈ（２４Ｄ） １０８．８
Ｃ（２５’）－Ｃ（２４’）－Ｈ（２４Ｄ） １０８．８
Ｈ（２４Ｃ）－Ｃ（２４’）－Ｈ（２４Ｄ） １０７．７
Ｎ（３’）－Ｃ（２５’）－Ｃ（２４’） １０６．９（１５）
Ｎ（３’）－Ｃ（２５’）－Ｈ（２５Ｃ） １１０．３
Ｃ（２４’）－Ｃ（２５’）－Ｈ（２５Ｃ） １１０．３
Ｎ（３’）－Ｃ（２５’）－Ｈ（２５Ｄ） １１０．３
Ｃ（２４’）－Ｃ（２５’）－Ｈ（２５Ｄ） １１０．３
Ｈ（２５Ｃ）－Ｃ（２５’）－Ｈ（２５Ｄ） １０８．６
Ｃ（２７’）－Ｃ（２６’）－Ｎ（４’） １０５．４（１９）
Ｃ（２７’）－Ｃ（２６’）－Ｃ（３０’） １３４．７（１９）
Ｎ（４’）－Ｃ（２６’）－Ｃ（３０’） １２０（３）
Ｃ（２６’）－Ｃ（２７’）－Ｃ（２８’） １０８．０（１５）
Ｃ（２６’）－Ｃ（２７’）－Ｃ（２９’） １２８．４（１９）
Ｃ（２８’）－Ｃ（２７’）－Ｃ（２９’） １２３．１（１７）
Ｎ（５’）－Ｃ（２８’）－Ｃ（２７’） １１０．３（１６）
Ｎ（５’）－Ｃ（２８’）－Ｈ（２８Ｂ） １２４．８
Ｃ（２７’）－Ｃ（２８’）－Ｈ（２８Ｂ） １２４．８
Ｏ（１’）－Ｃ（２９’）－Ｏ（２’） １２６．１（１９）
Ｏ（１’）－Ｃ（２９’）－Ｃ（２７’） １２４．４（１６）
Ｏ（２’）－Ｃ（２９’）－Ｃ（２７’） １０９．４（１９）
Ｆ（１’）－Ｃ（３０’）－Ｆ（２’） １０７．３（１８）
Ｆ（１’）－Ｃ（３０’）－Ｃ（２６’） １１１．２（１９）
Ｆ（２’）－Ｃ（３０’）－Ｃ（２６’） １１２．０（１７）
Ｆ（１’）－Ｃ（３０’）－Ｈ（３０Ｂ） １０８．７
Ｆ（２’）－Ｃ（３０’）－Ｈ（３０Ｂ） １０８．７
Ｃ（２６’）－Ｃ（３０’）－Ｈ（３０Ｂ） １０８．７
Ｈ（１Ｗ）－Ｏ（１Ｗ）－Ｈ（１Ｗ）＃１ １０７．２
等価な原子を生成するために使用される対称変換：＃１ ｙ－１、ｘ＋１、－ｚ＋１
表３．実施例３Ａのねじれ角度［°］
Ｃ（２６）－Ｎ（４）－Ｎ（５）－Ｃ（２８） ４（２）
Ｃ（２２）－Ｎ（４）－Ｎ（５）－Ｃ（２８） －１７３．４（１７）
Ｃ（２６’）－Ｎ（４’）－Ｎ（５’）－Ｃ（２８’） ０（２）
Ｃ（２２’）－Ｎ（４’）－Ｎ（５’）－Ｃ（２８’） －１５７．８（１６）
Ｃ（２５）－Ｎ（３）－Ｃ（１）－Ｃ（６） １４８．８（１７）
Ｃ（２１）－Ｎ（３）－Ｃ（１）－Ｃ（６） －８７（３）
Ｃ（２５）－Ｎ（３）－Ｃ（１）－Ｃ（２） －２５（３）
Ｃ（２１）－Ｎ（３）－Ｃ（１）－Ｃ（２） ９９（３）
Ｃ（６）－Ｃ（１）－Ｃ（２）－Ｃ（３） ９（３）
Ｎ（３）－Ｃ（１）－Ｃ（２）－Ｃ（３） －１７７．２（１８）
Ｃ（１）－Ｃ（２）－Ｃ（３）－Ｃ（４） －７（３）
Ｃ（１）－Ｃ（２）－Ｃ（３）－Ｃｌ（２） １７８．６（１４）
Ｃ（２）－Ｃ（３）－Ｃ（４）－Ｃ（５） ５（３）
Ｃｌ（２）－Ｃ（３）－Ｃ（４）－Ｃ（５） １７８．８（１２）
Ｃ（３）－Ｃ（４）－Ｃ（５）－Ｃ（６） －４（２）
Ｃ（２）－Ｃ（１）－Ｃ（６）－Ｃ（５） －８（３）
Ｎ（３）－Ｃ（１）－Ｃ（６）－Ｃ（５） １７８．０（１６）
Ｃ（２）－Ｃ（１）－Ｃ（６）－Ｃ（７） １６９．６（１６）
Ｎ（３）－Ｃ（１）－Ｃ（６）－Ｃ（７） －５（２）
Ｃ（４）－Ｃ（５）－Ｃ（６）－Ｃ（１） ６（２）
Ｃ（４）－Ｃ（５）－Ｃ（６）－Ｃ（７） －１７１．３（１４）
Ｃ（１）－Ｃ（６）－Ｃ（７）－Ｃ（８） １４８．５（１４）
Ｃ（５）－Ｃ（６）－Ｃ（７）－Ｃ（８） －３４．４（１８）
Ｃ（１）－Ｃ（６）－Ｃ（７）－Ｃ（１２） －３３．３（１９）
Ｃ（５）－Ｃ（６）－Ｃ（７）－Ｃ（１２） １４３．８（１５）
Ｃ（１２）－Ｃ（７）－Ｃ（８）－Ｃ（９） ２．５（１３）
Ｃ（６）－Ｃ（７）－Ｃ（８）－Ｃ（９） －１７８．９（９）
Ｃ（６’）－Ｃ（７）－Ｃ（８）－Ｃ（９） １７８．８（１１）
Ｃ（７）－Ｃ（８）－Ｃ（９）－Ｃ（１０） －１．１（１３）
Ｃ（８）－Ｃ（９）－Ｃ（１０）－Ｃ（１１） －１．０（１１）
Ｃ（８）－Ｃ（９）－Ｃ（１０）－Ｎ（１） －１７９．４（７）
Ｃ（１６）－Ｎ（１）－Ｃ（１０）－Ｃ（９） －１７６．９（７）
Ｃ（１３）－Ｎ（１）－Ｃ（１０）－Ｃ（９） －４６．９（９）
Ｃ（１６）－Ｎ（１）－Ｃ（１０）－Ｃ（１１） ４．８（１０）
Ｃ（１３）－Ｎ（１）－Ｃ（１０）－Ｃ（１１） １３４．９（８）
Ｃ（９）－Ｃ（１０）－Ｃ（１１）－Ｃ（１２） １．５（１２）
Ｎ（１）－Ｃ（１０）－Ｃ（１１）－Ｃ（１２） １７９．９（７）
Ｃ（８）－Ｃ（７）－Ｃ（１２）－Ｃ（１１） －１．９（１３）
Ｃ（６）－Ｃ（７）－Ｃ（１２）－Ｃ（１１） １７９．９（１１）
Ｃ（６’）－Ｃ（７）－Ｃ（１２）－Ｃ（１１） －１７９．２（１０）
Ｃ（１０）－Ｃ（１１）－Ｃ（１２）－Ｃ（７） ０．０（１４）
Ｃ（１０）－Ｎ（１）－Ｃ（１３）－Ｃ（１４） １６７．０（７）
Ｃ（１６）－Ｎ（１）－Ｃ（１３）－Ｃ（１４） －５８．８（８）
Ｃ（１５）－Ｎ（２）－Ｃ（１４）－Ｃ（１３） －５５．６（７）
Ｃ（１７）－Ｎ（２）－Ｃ（１４）－Ｃ（１３） －１７９．３（６）
Ｎ（１）－Ｃ（１３）－Ｃ（１４）－Ｎ（２） ５７．９（８）
Ｃ（１４）－Ｎ（２）－Ｃ（１５）－Ｃ（１６） ５５．１（８）
Ｃ（１７）－Ｎ（２）－Ｃ（１５）－Ｃ（１６） １７６．４（６）
Ｃ（１０）－Ｎ（１）－Ｃ（１６）－Ｃ（１５） －１６８．９（６）
Ｃ（１３）－Ｎ（１）－Ｃ（１６）－Ｃ（１５） ５９．３（７）
Ｎ（２）－Ｃ（１５）－Ｃ（１６）－Ｎ（１） －５８．４（８）
Ｃ（１４）－Ｎ（２）－Ｃ（１７）－Ｃ（１８） １７８．４（６）
Ｃ（１５）－Ｎ（２）－Ｃ（１７）－Ｃ（１８） ５６．９（８）
Ｎ（２）－Ｃ（１７）－Ｃ（１８）－Ｃ（２０） ５８．０（８）
Ｎ（２）－Ｃ（１７）－Ｃ（１８）－Ｃ（１９） －１７８．５（６）
Ｃ（２５）－Ｎ（３）－Ｃ（２１）－Ｃ（２２） －７５（３）
Ｃ（１）－Ｎ（３）－Ｃ（２１）－Ｃ（２２） １５６（２）
Ｃ（２６）－Ｎ（４）－Ｃ（２２）－Ｃ（２１） １３１（３）
Ｎ（５）－Ｎ（４）－Ｃ（２２）－Ｃ（２１） －５２（３）
Ｃ（２６）－Ｎ（４）－Ｃ（２２）－Ｃ（２３） －１１６（２）
Ｎ（５）－Ｎ（４）－Ｃ（２２）－Ｃ（２３） ６１（２）
Ｎ（３）－Ｃ（２１）－Ｃ（２２）－Ｎ（４） －１７７（２）
Ｎ（３）－Ｃ（２１）－Ｃ（２２）－Ｃ（２３） ６８（３）
Ｎ（４）－Ｃ（２２）－Ｃ（２３）－Ｃ（２４） －１７３．８（１４）
Ｃ（２１）－Ｃ（２２）－Ｃ（２３）－Ｃ（２４） －５７（２）
Ｃ（２２）－Ｃ（２３）－Ｃ（２４）－Ｃ（２５） ５３．５（１８）
Ｃ（２１）－Ｎ（３）－Ｃ（２５）－Ｃ（２４） ６７（２）
Ｃ（１）－Ｎ（３）－Ｃ（２５）－Ｃ（２４） －１６６．６（１７）
Ｃ（２３）－Ｃ（２４）－Ｃ（２５）－Ｎ（３） －５６．８（１９）
Ｎ（５）－Ｎ（４）－Ｃ（２６）－Ｃ（２７） －３（２）
Ｃ（２２）－Ｎ（４）－Ｃ（２６）－Ｃ（２７） １７４．２（１９）
Ｎ（５）－Ｎ（４）－Ｃ（２６）－Ｃ（３０） １７９．８（１５）
Ｃ（２２）－Ｎ（４）－Ｃ（２６）－Ｃ（３０） －３（３）
Ｎ（４）－Ｃ（２６）－Ｃ（２７）－Ｃ（２８） １（２）
Ｃ（３０）－Ｃ（２６）－Ｃ（２７）－Ｃ（２８） １７７．７（１５）
Ｎ（４）－Ｃ（２６）－Ｃ（２７）－Ｃ（２９） －１７５．０（１６）
Ｃ（３０）－Ｃ（２６）－Ｃ（２７）－Ｃ（２９） ２（３）
Ｃ（２６）－Ｃ（２７）－Ｃ（２８）－Ｎ（５） ２（２）
Ｃ（２９）－Ｃ（２７）－Ｃ（２８）－Ｎ（５） １７６．９（１８）
Ｎ（４）－Ｎ（５）－Ｃ（２８）－Ｃ（２７） －３．６（１９）
Ｃ（２８）－Ｃ（２７）－Ｃ（２９）－Ｏ（１） １４６．４（１９）
Ｃ（２６）－Ｃ（２７）－Ｃ（２９）－Ｏ（１） －３９（３）
Ｃ（２８）－Ｃ（２７）－Ｃ（２９）－Ｏ（２） －３１（３）
Ｃ（２６）－Ｃ（２７）－Ｃ（２９）－Ｏ（２） １４３（２）
Ｎ（４）－Ｃ（２６）－Ｃ（３０）－Ｆ（２） ５３（２）
Ｃ（２７）－Ｃ（２６）－Ｃ（３０）－Ｆ（２） －１２４（２）
Ｎ（４）－Ｃ（２６）－Ｃ（３０）－Ｆ（１） －６３（２）
Ｃ（２７）－Ｃ（２６）－Ｃ（３０）－Ｆ（１） １２０（２）
Ｃ（２１’）－Ｎ（３’）－Ｃ（１’）－Ｃ（２’） １１２（２）
Ｃ（２５’）－Ｎ（３’）－Ｃ（１’）－Ｃ（２’） －３１（３）
Ｃ（２１’）－Ｎ（３’）－Ｃ（１’）－Ｃ（６’） －７１（２）
Ｃ（２５’）－Ｎ（３’）－Ｃ（１’）－Ｃ（６’） １４６．４（１７）
Ｎ（３’）－Ｃ（１’）－Ｃ（２’）－Ｃ（３’） １８０．０（１９）
Ｃ（６’）－Ｃ（１’）－Ｃ（２’）－Ｃ（３’） ３（３）
Ｃ（１’）－Ｃ（２’）－Ｃ（３’）－Ｃ（４’） ２（３）
Ｃ（１’）－Ｃ（２’）－Ｃ（３’）－Ｃｌ（２’） １７９．１（１５）
Ｃ（２’）－Ｃ（３’）－Ｃ（４’）－Ｃ（５’） －４（３）
Ｃｌ（２’）－Ｃ（３’）－Ｃ（４’）－Ｃ（５’） １７９．０（１２）
Ｃ（３’）－Ｃ（４’）－Ｃ（５’）－Ｃ（６’） １（２）
Ｃ（４’）－Ｃ（５’）－Ｃ（６’）－Ｃ（１’） ４（３）
Ｃ（４’）－Ｃ（５’）－Ｃ（６’）－Ｃ（７） １６８．４（１５）
Ｎ（３’）－Ｃ（１’）－Ｃ（６’）－Ｃ（５’） １７７．６（１９）
Ｃ（２’）－Ｃ（１’）－Ｃ（６’）－Ｃ（５’） －５（３）
Ｎ（３’）－Ｃ（１’）－Ｃ（６’）－Ｃ（７） １７（３）
Ｃ（２’）－Ｃ（１’）－Ｃ（６’）－Ｃ（７） －１６６．３（１９）
Ｃ（８）－Ｃ（７）－Ｃ（６’）－Ｃ（５’） －３９．２（１９）
Ｃ（１２）－Ｃ（７）－Ｃ（６’）－Ｃ（５’） １３７．２（１２）
Ｃ（８）－Ｃ（７）－Ｃ（６’）－Ｃ（１’） １２２．５（１９）
Ｃ（１２）－Ｃ（７）－Ｃ（６’）－Ｃ（１’） －６１（２）
Ｃ（１’）－Ｎ（３’）－Ｃ（２１’）－Ｃ（２２’） １６８．４（１８）
Ｃ（２５’）－Ｎ（３’）－Ｃ（２１’）－Ｃ（２２’） －４９（３）
Ｎ（５’）－Ｎ（４’）－Ｃ（２２’）－Ｃ（２３’） ６５（２）
Ｃ（２６’）－Ｎ（４’）－Ｃ（２２’）－Ｃ（２３’） －８８（３）
Ｎ（５’）－Ｎ（４’）－Ｃ（２２’）－Ｃ（２１’） －６６（３）
Ｃ（２６’）－Ｎ（４’）－Ｃ（２２’）－Ｃ（２１’） １４１（２）
Ｎ（３’）－Ｃ（２１’）－Ｃ（２２’）－Ｎ（４’） １６９．０（１９）
Ｎ（３’）－Ｃ（２１’）－Ｃ（２２’）－Ｃ（２３’） ４３（３）
Ｎ（４’）－Ｃ（２２’）－Ｃ（２３’）－Ｃ（２４’） －１７３．４（１５）
Ｃ（２１’）－Ｃ（２２’）－Ｃ（２３’）－Ｃ（２４’） －４６（２）
Ｃ（２２’）－Ｃ（２３’）－Ｃ（２４’）－Ｃ（２５’） ５５（２）
Ｃ（１’）－Ｎ（３’）－Ｃ（２５’）－Ｃ（２４’） －１６１．９（１８）
Ｃ（２１’）－Ｎ（３’）－Ｃ（２５’）－Ｃ（２４’） ５８（２）
Ｃ（２３’）－Ｃ（２４’）－Ｃ（２５’）－Ｎ（３’） －５９（２）
Ｎ（５’）－Ｎ（４’）－Ｃ（２６’）－Ｃ（２７’） －１（２）
Ｃ（２２’）－Ｎ（４’）－Ｃ（２６’）－Ｃ（２７’） １５４（２）
Ｎ（５’）－Ｎ（４’）－Ｃ（２６’）－Ｃ（３０’） －１７６．３（１６）
Ｃ（２２’）－Ｎ（４’）－Ｃ（２６’）－Ｃ（３０’） －２１（３）
Ｎ（４’）－Ｃ（２６’）－Ｃ（２７’）－Ｃ（２８’） １．２（１９）
Ｃ（３０’）－Ｃ（２６’）－Ｃ（２７’）－Ｃ（２８’）１７５．６（１９）
Ｎ（４’）－Ｃ（２６’）－Ｃ（２７’）－Ｃ（２９’） －１７１．１（１６）
Ｃ（３０’）－Ｃ（２６’）－Ｃ（２７’）－Ｃ（２９’） ３（３）
Ｎ（４’）－Ｎ（５’）－Ｃ（２８’）－Ｃ（２７’） １（２）
Ｃ（２６’）－Ｃ（２７’）－Ｃ（２８’）－Ｎ（５’） －１（２）
Ｃ（２９’）－Ｃ（２７’）－Ｃ（２８’）－Ｎ（５’） １７１．６（１５）
Ｃ（２６’）－Ｃ（２７’）－Ｃ（２９’）－Ｏ（１’） １６２．９（１８）
Ｃ（２８’）－Ｃ（２７’）－Ｃ（２９’）－Ｏ（１’） －８（３）
Ｃ（２６’）－Ｃ（２７’）－Ｃ（２９’）－Ｏ（２’） －２１（２）
Ｃ（２８’）－Ｃ（２７’）－Ｃ（２９’）－Ｏ（２’） １６７．６（１６）
Ｃ（２７’）－Ｃ（２６’）－Ｃ（３０’）－Ｆ（１’） １３２（２）
Ｎ（４’）－Ｃ（２６’）－Ｃ（３０’）－Ｆ（１’） －５４（２）
Ｃ（２７’）－Ｃ（２６’）－Ｃ（３０’）－Ｆ（２’） －１０８（２）
Ｎ（４’）－Ｃ（２６’）－Ｃ（３０’）－Ｆ（２’） ６６（２）
等価な原子を生成するために使用される対称変換：＃１ ｙ－１、ｘ＋１、－ｚ＋１
Figure 0007458683000143
図６：標識スキーム（障害なし）を用いたＯｒｔｅｐ－Ｐｌｏｔ（５０％）、実施例３Ａ
図７：非対称単位中の独立した分子（障害あり）、実施例３Ａ
図８：Ｃ２２の構成、実施例３Ａ
［実施例４］
１－｛１－［４－クロロ－４’－（４－プロピルピペラジン－１－イル）［ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（エナンチオマー２）
Figure 0007458683000144
 エチル１－｛１－［４－クロロ－４’－（４－プロピルピペラジン－１－イル）［１，１’－ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（エナンチオマー２、９７．０ｍｇ、１３９μｍｏｌ）をＴＨＦ／エタノール（１．９／０．１９ｍｌ）に溶解した。１Ｍ水酸化リチウム水溶液（１．４ｍｌ，１．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発させ、次いで、酸性化し、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、０．１％ ＴＦＡを添加したアセトニトリル／水勾配）を使用して精製した。生成物留分を合わせ、蒸発させた。次いで残渣をジオキサン中０．１Ｍ塩酸と混合し、３０℃で慎重に蒸発させ（２回）、次いで凍結乾燥させた。目標化合物６８ｍｇ（理論値の８２％）が得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．７２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５８［Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ［ｐｐｍ］：０．９２７（７．５９），０．９４０（１６．００），０．９５２（７．８９），１．４７４（０．４４），１．４９６（１．２５），１．５１７（１．３７），１．５３８（０．５６），１．７１９（１．７４），１．７４１（１．４９），１．７５３（０．９７），１．７６６（２．４４），１．７７９（３．６７），１．７８６（２．４９），１．７９３（３．５９），１．８０６（２．３２），１．８１８（０．６５），１．８８０（０．４５），１．８８６（０．４９），１．９００（１．３５），１．９０６（１．２４），１．９２１（１．４５），１．９２７（１．３７），１．９４２（０．７０），１．９７７（１．８７），１．９９２（１．１３），２．５７２（２．３０），２．５９２（１．２２），３．０１６（２．００），３．０３４（５．５７），３．０５２（５．４３），３．０５８（５．００），３．０７７（３．３４），３．０８６（２．２４），３．１１５（２．６０），３．１３０（２．８５），３．１５０（１．３７），３．２１５（１．９５），３．５４８（４．２３），３．５６９（５．６９），３．８２７（２．１２），３．８５１（３．２４），３．８７６（１．８７），４．０２３（０．５２），４．３２９（０．４６），４．４５９（１．３２），４．４７０（１．４７），４．４７７（２．１３），４．４８４（１．５１），４．４９５（１．２６），４．８４２（０．８３），７．０５３（８．２７），７．０６８（８．７６），７．０７６（６．３７），７．０７９（６．９６），７．１０２（３．１８），７．１０５（２．５２），７．１１５（４．４３），７．１１９（３．９７），７．１６５（７．５８），７．１７９（４．９２），７．４４３（１．９２），７．４８６（９．２４），７．５００（８．３６），７．５３０（３．７９），７．６１８（１．７０），７．９５２（９．７０），１１．０７８（０．８４）．
［実施例５］
１－（１－｛４－クロロ－４’－［４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－イル］［ビフェニル］－２－イル｝ピペリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（エナンチオマー２）
Figure 0007458683000145
 アセトニトリル（３．１ｍｌ）中の１－｛１－［４－クロロ－４’－（ピペラジン－１－イル）［１，１’－ビフェニル］－２－イル］ピペリジン－３－イル｝－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（エナンチオマー２，１７５ｍｇ、３３９μｍｏｌ）の溶液をシクロプロパンカルボキシアルデヒド（１８０μｌ、２．４ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２１６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、溶離液：アセトニトリル／水勾配）によって精製し、蒸発させた。残渣を塩化水素の水溶液中で撹拌し、凍結乾燥させて、１９３ｍｇ（収率９４％）の標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．７１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７０［Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ［ｐｐｍ］：０．００８（３．７５），０．４０４（１．７８），０．４１６（７．４２），０．４２８（７．５４），０．４４１（２．２３），０．６６７（５．７１），０．６８７（６．０２），１．１６３（１．９４），１．４９２（１．３０），１．５２４（１．４２），１．７２１（２．０７），１．７５４（１．５８），１．８８９（１．４０），１．９１８（１．６０），１．９６９（２．２９），２．３２９（０．６８），２．３６８（０．７０），２．５８４（２．７５），２．６１３（１．４０），２．６７２（０．７２），２．７１２（０．８０），２．９９９（２．１９），３．０２６（４．９３），３．０５３（７．２０），３．０６９（７．８６），３．１６１（７．９８），３．２１６（２．８７），３．２４２（２．０５），３．６２９（１４．２６），３．６４４（１６．００），３．８６４（４．６３），３．８９３（４．８１），３．９１９（３．１１），４．４４０（１．３２），４．４６８（２．１９），４．４９４（１．１８），７．０５４（９．４０），７．０７６（１１．４５），７．０８１（９．０８），７．０８６（９．５４），７．１０３（３．９３），７．１２４（６．２８），７．１２８（５．６１），７．１６３（１１．３９），７．１８３（５．７１），７．３９４（２．５３），７．４９０（１１．０５），７．５１２（１０．１９），７．５２５（５．１９），７．６５５（２．０９），７．９５８（１１．９９），１０．５６３（０．６４）．
［実施例６］
１－［１－［５－クロロ－２－［４－［４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］フェニル］－３－ピペリジル］－５－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボン酸（エナンチオマー１）
Figure 0007458683000146
 水酸化リチウム水溶液（１．０ｍｌ、１．０Ｍ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／メタノール混合物（１０：１、２．２ｍｌ）中のエチル１－［１－［５－クロロ－２－［４－［４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］フェニル］－３－ピペリジル］－５－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキシレート（エナンチオマー１、６２．７ｍｇ、１００ μｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、塩化水素水溶液（６ Ｎ）を添加し、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を蒸発させると、標記化合物５７．９ｍｇ（純度９０％、収率９３％）が得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２．６８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５９８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ［ｐｐｍ］：０．８８６（０．８９），１．１１７（０．７５），１．１２８（１．０８），１．１７０（２．２１），１．１８３（０．７８），１．２３７（０．９９），１．２７１（０．４２），１．３５６（１．９３），１．４８９（１．６０），１．５２０（１．８３），１．７００（２．４９），１．７４３（５．１２），１．７５２（５．３８），１．７６０（１２．１７），１．７６９（５．２４），１．７７６（４．３２），１．７９４（０．５６），１．８６４（０．５９），１．８８５（１．７４），１．９１６（２．０２），１．９７８（２．７５），２．３２９（０．７０），２．３６７（０．９２），２．５７８（２．４４），２．６７１（０．９６），２．７１１（１．１３），２．８１０（１３．２７），３．００５（２．６８），３．０３２（７．５２），３．０５８（５．１７），３．２６２（４．５１），３．２８３（４．７５），３．３１０（４．２８），３．５８５（８．１１），３．６０１（１５．５５），３．６１８（１０．０１），４．４５９（１．４８），４．４８６（２．６１），４．５１３（１．４１），５．７５４（１２．１５），７．００２（６．９３），７．０２４（７．４５），７．０５９（８．８８），７．０６４（１０．５７），７．０８６（４．８２），７．０９１（３．４１），７．１０７（７．４７），７．１１２（６．５１），７．１５５（１２．５５），７．１７５（６．９３），７．３８７（３．１０），７．４５２（１２．６４），７．４７３（１１．２１），７．５１８（５．８０），７．６４９（２．５４），７．９５４（１６．００）．
［実施例７］
１－［１－［５－クロロ－２－［４－［４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］フェニル］－３－ピペリジル］－５－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボン酸（エナンチオマー２）
Figure 0007458683000147
 水酸化リチウム水溶液（１．１ｍｌ、１．０Ｍ、１．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／メタノール混合物（１０：１、２．２ｍｌ）中のエチル１－［１－［５－クロロ－２－［４－［４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］フェニル］－３－ピペリジル］－５－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキシレート（エナンチオマー２、６６．６ｍｇ、１０６μｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、塩化水素水溶液（６ Ｎ）を添加し、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を蒸発させると、標記化合物５４．７ｍｇ（純度９０％、収率７７％）が得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２．６７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５９８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ［ｐｐｍ］：０．８８６（０．６５），０．９４８（０．４１），１．０９２（０．４８），１．１０７（０．６０），１．１１６（１．０２），１．１２８（０．８４），１．１６９（２．７９），１．１８３（１．０８），１．２３６（０．９３），１．２７１（０．６０），１．３５６（１．０２），１．４８９（１．７７），１．５２１（２．０７），１．７００（２．７７），１．７４３（５．６２），１．７５１（５．９５），１．７６０（１２．７８），１．７６８（５．６９），１．７７６（４．７３），１．７９４（０．６１），１．８６４（０．６９），１．８８５（１．９３），１．９１６（２．２０），１．９７８（３．０１），１．９８８（２．８１），２．３２８（０．８０），２．３６７（０．８０），２．５８０（２．２９），２．６７０（１．００），２．７１１（０．８９），２．８２３（１３．８０），３．００４（２．８３），３．０３１（７．９４），３．０５７（５．４９），３．２６０（４．３０），３．３０１（４．３３），３．３２５（４．１５），３．５８５（５．７１），３．６０１（１２．７１），３．６１８（６．１０），３．７３１（４．９５），４．０２１（０．５２），４．０３８（０．４７），４．４５７（１．６２），４．４８４（２．８１），４．５１１（１．４７），５．７５４（１１．９６），７．０１３（６．７０），７．０３４（７．１４），７．０６１（９．７５），７．０６６（１１．５２），７．０８８（５．１０），７．０９３（３．５７），７．１０８（７．８７），７．１１３（６．８１），７．１５６（１３．１０），７．１７６（７．１６），７．３８７（３．３１），７．４５６（１３．４７），７．４７７（１１．８５），７．５１８（６．２０），７．６４９（２．７２），７．９５４（１６．００）．
［実施例８］
１－［１－｛４－クロロ－４’－［４－（２－メチルプロピル）ピペラジン－１－イル］［１，１’－ビフェニル］－２－イル｝ピペリジン－３－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（エナンチオマー１）
Figure 0007458683000148
 水酸化リチウム水溶液（１．２ ｌ，１．０Ｍ，１．２ｍｏｌ）を、ＴＨＦ／メタノール混合物（９：１）（１．５ ｌ）中のエチル１－［１－｛４－クロロ－４’－［４－（２－メチルプロピル）ピペリジン－１－イル］［１，１’－ビフェニル］－２－イル｝ピペリジン－３－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（エナンチオマー１、７７．０ｇ、１２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、塩化水素水溶液（２ Ｎ）でｐＨ約２に酸性化した。反応混合物をジクロロメタンで希釈した。有機層を水で洗浄し、蒸発させて７４ｇ（定量的）の標記化合物を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．７４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５９０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ［ｐｐｍ］：０．８３０（０．４８），０．８４１（０．４９），１．００９（１６．００），１．０２０（１６．００），１．０４５（０．８９），１．０９４（１．２９），１．１８７（０．４５），１．３６３（０．５８），１．５２８（０．６４），１．５４９（０．６８），１．７５０（２．５４），１．７５５（２．８２），１．７６０（５．８１），１．７６６（２．９２），１．７７１（２．２７），１．９１９（０．７５），１．９２６（０．６１），１．９４０（０．７２），１．９４６（０．６７），２．００３（０．９２），２．０１９（０．５９），２．１０５（０．７０），２．１１７（０．８４），２．１２８（０．６７），２．５７９（０．６４），２．８６３（１．２９），２．９８１（１．０１），２．９９８（１．８３），３．０１６（１．０９），３．０５１（１．０１），３．０６９（０．９３），３．２１６（１．０８），３．２３８（１．７０），３．２５６（１．３５），３．５７３（０．５１），３．５９４（２．２５），３．６０４（４．７４），３．６１５（１．９６），４．３８３（０．５７），４．３９４（０．６４），４．４００（０．９６），４．４０７（０．６４），４．４１８（０．５１），７．０３３（４．０４），７．０４８（４．１５），７．０８２（３．１２），７．０８５（３．８０），７．０９９（１．７４），７．１０２（１．１９），７．１１３（２．４２），７．１１６（２．０８），７．１５５（４．１２），７．１６８（２．５３），７．４７３（４．６９），７．４８８（４．２２），８．０２０（５．３３）．
［実施例９］
１－［１－｛４－クロロ－４’－［４－（２－メチルプロピル）ピペラジン－１－イル］［１，１’－ビフェニル］－２－イル｝ピペリジン－３－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（エナンチオマー１）
Figure 0007458683000149
 方法Ａ
ジエチルエーテル（１．５ ｌ）中の１－［１－｛４－クロロ－４’－［４－（２－メチルプロピル）ピペラジン－１－イル］［１，１’－ビフェニル］－２－イル｝ピペリジン－３－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（エナンチオマー１、７８．０ｇ、１３２ｍｍｏｌ）の溶液を、ジエチルエーテル中の塩化水素溶液（１５０ｍｌ、１５０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発させて８２ｇ（定量的）の標記化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．７７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５９０［Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ［ｐｐｍ］：－０．８３９（０．４０），１．０１３（０．６７），１．０２９（１５．６８），１．０３９（１６．００），１．０５７（０．６７），１．０８１（１．７７），１．０９２（３．５６），１．１０４（１．６８），１．３６０（０．５４），１．５２０（０．５４），１．５４０（０．６０），１．７４１（０．７３），１．７５０（０．５２），１．７６１（０．８３），１．９２１（０．５６），１．９２７（０．５２），１．９４１（０．６１），１．９４７（０．５８），２．００４（０．７７），２．０２０（０．５２），２．１４７（０．４６），２．１５８（０．８８），２．１６９（１．１０），２．１８０（０．８９），２．１９２（０．４７），２．５７８（０．５７），２．９８４（０．９１），２．９９５（１．９０），３．００４（３．３７），３．０１６（１．９５），３．０４４（０．８８），３．０６２（０．７７），３．１１９（０．７７），３．１２５（０．７８），３．１３５（１．０２），３．１４５（０．８５），３．１５１（０．８６），３．２４４（０．８０），３．２５８（０．７１），３．３６１（１．０４），３．３６８（０．８７），３．３８０（３．２８），３．３９１（１．８９），３．４０３（１．４１），３．５７０（１．４１），３．５８９（１．３３），３．６０３（０．５２），３．７８５（０．７９），３．８１４（０．９９），３．８３８（０．７５），４．３８３（０．４６），４．３９４（０．５３），４．４００（０．７９），４．４０７（０．５５），４．４１８（０．４６），７．０５５（３．４２），７．０７０（３．６６），７．０８５（２．４４），７．０８９（３．０２），７．１０５（１．５４），７．１０８（１．１３），７．１１８（２．１１），７．１２１（１．９２），７．１５７（３．６３），７．１７１（２．１９），７．４８５（３．９８），７．５００（３．６８），８．０２３（４．２３），１０．６５０（０．４９）．
方法Ｂ
エチル１－［１－｛４－クロロ－４’－［４－（２－メチルプロピル）ピペラジン－１－イル］［１，１’－ビフェニル］－２－イル｝ピペリジン－３－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（エナンチオマー１、１４９ｍｇ、２４１ μｍｏｌ）をＴＨＦ／エタノール（６．３／０．６３ｍｌ）に溶解した。１Ｍ水酸化リチウム水溶液（２．４ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発させ、次いで、酸性化し、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、０．１％ ＴＦＡを添加したアセトニトリル／水勾配）を使用して精製した。生成物留分を合わせ、蒸発させた。次いで、残渣をアセトニトリルに溶解し、ジオキサン中０．１Ｍ塩酸と混合し、３０℃で慎重に蒸発させ（３回）、次いで凍結乾燥させた。目標化合物１３０ｍｇ（理論値の８５％）が得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．８１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５９０［Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ［ｐｐｍ］：１．０１４（１５．６９），１．０２５（１６．００），１．５２２（０．６４），１．５４３（０．７０），１．７４７（０．８９），１．７６９（０．７５），１．９１６（０．６７），１．９３５（０．７４），２．００３（０．９５），２．０２０（０．６２），２．１３３（０．４８），２．１４４（０．９６），２．１５５（１．１７），２．１６６（０．９４），２．１７７（０．４９），２．５８８（０．６５），２．６０５（１．２０），２．６２４（０．６６），２．９６８（０．９３），２．９８６（１．８３），３．００６（２．６３），３．０１７（３．２４），３．０２７（１．９５），３．０５２（１．０１），３．０７０（０．９４），３．１１５（０．９７），３．１３３（１．３６），３．１４８（１．１２），３．２３０（１．０８），３．２５１（１．９８），３．２７３（２．０５），３．２９２（１．０１），３．５７８（１．９７），３．５９７（１．８２），３．８００（１．７９），３．８２３（２．２１），３．８４１（２．８２），４．３６７（０．５９），４．３８５（１．０２），４．４０３（０．５６），７．０５１（３．８８），７．０６５（４．０３），７．０９２（３．４３），７．１１０（１．４１），７．１２３（２．３２），７．１５５（３．６４），７．１６９（１．９９），７．４８６（４．３５），７．５０１（３．９７），８．０２８（４．９１），１０．１３５（０．５５）．
［実施例１０］
１－［１－［５－クロロ－２－［４－［４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］フェニル］－３－ピペリジル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（エナンチオマー１）
Figure 0007458683000150
 エチル１－［１－｛４－クロロ－４’－［４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－イル］［１，１’－ビフェニル］－２－イル｝ピペリジン－３－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレートトリフルオロ酢酸（エナンチオマー１、１６１ｍｇ、２２１ μｍｏｌ）をＴＨＦ／エタノール（６．８／０．６８ｍｌ）に溶解した。１Ｍ水酸化リチウム水溶液（２．６ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発させ、次いで、酸性化し、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、０．１％ ＴＦＡを添加したアセトニトリル／水勾配）を使用して精製した。生成物留分を合わせ、蒸発させた。次いで、残渣をアセトニトリルに溶解し、ジオキサン中０．１Ｍ塩酸と混合し、３０℃で慎重に蒸発させ（３回）、次いで凍結乾燥させた。目標化合物１３４ｍｇ（理論値の９７％）が得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．８２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５８８［Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ［ｐｐｍ］：０．４２６（１１．０９），０．４３４（１１．２１），０．４４３（２．９１），０．６６５（９．１０），０．６７８（９．２０），０．６８７（２．３６），１．１６１（１．３９），１．１６９（２．４９），１．１７３（２．４８），１．１８１（３．３３），１．１９３（２．２３），１．５２２（２．２３），１．５４３（２．３７），１．５６５（０．９９），１．７４６（３．１６），１．７６７（２．５６），１．９０３（０．９３），１．９１７（２．３９），１．９３７（２．５８），１．９５７（１．１３），２．００３（３．２９），２．０２１（２．１１），２．５８５（２．１３），２．６０２（３．９３），２．６２１（２．２０），２．９７２（３．１４），２．９９０（５．９１），３．００８（３．４５），３．０５４（９．５３），３．０６５（１２．３３），３．０７４（８．２３），３．１３１（３．１４），３．１４９（４．６５），３．１６４（４．３９），３．１８４（７．５６），３．２０５（７．９２），３．２２８（５．４４），３．２４８（３．１１），３．６４９（６．１６），３．８５７（３．８６），３．８７８（３．６５），３．８９２（４．１０），３．９１２（３．４２），４．３７３（２．２７），４．３９１（３．６７），４．４０８（２．１４），４．７１８（２．０１），７．０６０（１３．１６），７．０７５（１３．７１），７．０９２（１１．５８），７．１０９（４．９８），７．１２３（７．６７），７．１５８（１１．８２），７．１７２（６．７２），７．４８８（１４．５４），７．５０２（１３．１７），８．０２９（１６．００），１０．９０７（２．１６）．
［実施例１１］
１－［１－［５－クロロ－２－［４－［４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］フェニル］－３－ピペリジル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボン酸（エナンチオマー１）
Figure 0007458683000151
 水酸化リチウムの水溶液（１．３ｍｌ、１．０Ｍ、１．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／メタノール混合物（１０／１、２．５ｍｌ）中の２，２，２－トリフルオロエチル１－（１－｛４－クロロ－４’－［４－（２，２，２トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］［ビフェニル］－２－イル｝ピペリジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（エナンチオマー１、８８．０ｍｇ、１２６μｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を塩化水素水溶液（２ Ｎ）で酸性化し、蒸発させ、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、溶離液：アセトニトリル／水勾配）によって精製すると、標記化合物７３．０ｍｇ（収率９３％）が得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２．７１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６１６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ［ｐｐｍ］：１．２３３（０．４０），１．３５６（７．０８），１．５２２（０．６３），１．５４３（１．７６），１．５６３（１．８８），１．５８５（０．８３），１．７４７（２．３９），１．７６８（２．００），１．８７９（０．７１），１．８９２（１．９０），１．８９８（１．７５），１．９１３（１．９２），１．９１９（１．８６），１．９３４（０．９０），１．９９５（２．４０），２．０１２（１．６４），２．１８３（１．０２），２．３８６（０．４７），２．４２５（０．４６），２．５８８（１．８１），２．６０８（３．３８），２．６２４（１．７７），２．６５４（０．５０），２．７６３（１１．０２），２．７７１（１６．００），２．７７９（１１．９８），２．９３７（２．７２），２．９５５（５．２１），２．９７３（３．０４），３．０６７（２．６４），３．０８６（２．３８），３．１７５（１０．７５），３．１８２（１３．４２），３．１８５（１３．５６），３．１９２（１０．１６），３．２１２（３．３３），３．２２４（５．６４），３．２４１（８．９６），３．２５８（８．５４），３．２７５（３．２６），４．３５３（１．５２），４．３７０（２．６２），４．３８８（１．４３），６．８７１（０．６８），６．９７１（１２．６３），６．９８６（１２．９３），７．０６７（９．０７），７．０７１（１０．９５），７．０９０（５．１９），７．０９４（３．７０），７．１０４（７．４４），７．１０７（６．３７），７．１４７（１２．９５），７．１６０（７．７３），７．４２９（１４．４５），７．４４３（１２．９７），８．００５（１３．５８），１３．１３６（０．４４）．
比較例１７４（国際公開第２０１２／０５８１３２号）
１－｛１－［４－クロロ－４’－（４－シクロプロピルメチルピペラジン－１－イル）［ビフェニル］－２－イル］ピリジン－３－イル｝－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure 0007458683000152
 国際公開第２０１２／０５８１３２号（実験部、５８～８４頁）に開示された手順に従って化合物を合成した。
Ｂ．薬理学的有効性および薬物動態プロファイルの評価
以下の略称が使用される。
Figure 0007458683000153
生物学的調査
本明細書に記載の例示的な試験実験は、本発明を説明するのに役立ち、本発明は所与の例に限定されない。
以下のアッセイを使用して、本発明による化合物の商業的有用性を説明することができる。
実施例を、選択された生物学的アッセイにおいて１回または複数回試験した。複数回試験した場合、データは平均値または中央値のいずれかとして報告され、
・平均値は、算術平均値とも呼ばれ、得られた値の和を試験した回数で割ったものを表し、
・中央値は、昇順または降順にランク付けされたときの値のグループの中央の数を表す。データセット内の値の数が奇数である場合、中央値は真ん中の値である。データセット内の値の数が偶数である場合、中央値は２つの真ん中の値の算術平均である。
実施例を１回または複数回合成した。複数回合成した場合、生物学的アッセイからのデータは、１つ以上の合成バッチの試験から得られたデータセットを利用して計算された平均値を表す。
本発明の化合物のインビトロ活性は、以下のアッセイで実証することができる。
本発明の化合物の薬理学的作用は、以下のアッセイで実証することができる。
Ｂ－１．組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株に対する効果
本発明による化合物の細胞活性は、組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株を使用して、Ｆ．Ｗｕｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．３３９、１０４～１１２（２００５）に記載された通りに決定した。
本発明の化合物の代表的なＭＥＣ値（ＭＥＣ＝最小有効濃度）およびＥＣ５０値（半数効果濃度）を以下の表に示す（いくつかのケースでは個々の測定からの平均値として）。
Figure 0007458683000154
Ｂ－２．静脈内投与および経口投与後の薬物動態パラメータの決定
本発明による化合物の薬物動態パラメータを、雄Ｗｉｓｔａｒラットおよび／または雌ビーグルおよび／またはカニクイザルおよび／または雄ＣＤ－１マウスにおいて決定した。静脈内投与は、マウスおよびラットの場合は種特異的血漿／ＤＭＳＯ製剤によって、イヌおよびサルの場合は水／ＰＥＧ４００／エタノール製剤によって実行した。すべての種において、溶解した物質の経口投与を、水／ＰＥＧ４００／エタノール製剤ベースの胃管栄養法によって行った。
内部標準（化学的に無関係な物質であってもよい）を本発明の化合物のサンプル、較正サンプルおよびクオリファイアに添加し、続いて過剰のアセトニトリルによるタンパク質沈殿を行った。ＬＣ条件に合わせた緩衝溶液を添加し、その後ボルテックスした後、１０００ｇで遠心分離した。上清を、Ｃ１８逆相カラムおよび可変移動相混合物を使用するＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって分析した。特定の選択されたイオンモニタリング実験の抽出イオンクロマトグラムからのピーク高さまたは面積によって物質を定量した。
決定された血漿濃度／時間プロットを使用して、検証された薬物動態計算プログラムによって、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、ｔ１／２（最終半減期）、Ｆ（バイオアベイラビリティ）、ＭＲＴ（平均滞留時間）およびＣＬ（クリアランス）などの薬物動態パラメータを計算した。
血漿中で物質定量を行ったため、薬物動態パラメータを対応して調整することができるようにするために、物質の血液／血漿分布を決定する必要があった。この目的のために、規定量の物質を、当の種のＫ３ ＥＤＴＡ全血中で２０分間揺動ローラーミキサーにおいてインキュベートした。１０００ｇで遠心分離した後、血漿濃度を測定し（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを用いて；上記参照）、Ｃｂｌｏｏｄ／Ｃｐｌａｓｍａ値の比を計算することによって決定した。
表３は、ラットへの静脈内投与後の本発明の代表的な化合物のデータを示す。
Figure 0007458683000155
表４は、ラットへの経口投与（ｐ．ｏ．）後の本発明の代表的な化合物のデータを示す。
Figure 0007458683000156
表５は、イヌへの静脈内投与（ｉ．ｖ．）後の本発明の代表的な化合物のデータを示す。
Figure 0007458683000157
表６は、イヌへの経口投与（ｐ．ｏ．）後の本発明の代表的な化合物のデータを示す。
Figure 0007458683000158
本発明による化合物は、すべての試験種において低い血漿クリアランス（ＣＬｐｌａｓｍａ）を示し、例えば実施例２および９は、先行技術、例えばラットならびにイヌにおける実施例１７４（国際公開第２０１２／０５８１３２号）に開示されている化合物と比較して、低下したＣＬｐｌａｓｍａ（最大１０倍）、したがってはるかに高い曝露（ＡＵＣｎｏｒｍ）を示す（表３および５参照）。実施例２および９はまた、ｐ．ｏ．（経口）適用後のすべての試験種において長い半減期および平均滞留時間（ＭＲＴ）を示す（表４および表６参照）。すべての試験種におけるｐ．ｏ．適用後の、実施例２および９の血漿クリアランス（ＣＬｐｌａｓｍａ）の低下、ならびその結果生じる良好なバイオアベイラビリティを伴う増加した曝露（ＡＵＣｎｏｒｍ）によって、実施例２および９は、先行技術、例えば実施例１７４（国際公開第２０１２／０５８１３２号）に開示されている化合物と比較して優れた薬物動態特性を示す。
Ｂ－３．代謝研究
本発明の化合物の代謝プロファイルを決定するために、非常に実質的に完全な肝第Ｉ相および第ＩＩ相代謝、ならびに代謝に関与する酵素に関する情報を得て比較するために、本発明の化合物を組換えヒトチトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）酵素、様々な動物種（例えば、ラット、イヌ）由来の、およびヒト起源の肝臓ミクロソームまたは初代新鮮肝細胞と共にインキュベートした。
本発明の化合物を約０．１～１０μＭの濃度でインキュベートした。この目的のために、アセトニトリル中０．０１～１ｍＭの濃度を有する本発明の化合物のストック溶液を調製し、次いで、１：１００希釈でインキュベーション混合物にピペットで入れた。肝臓ミクロソームおよび組換え酵素を、１ｍＭ ＮＡＤＰ＋、１０ｍＭグルコース－６－リン酸および１単位グルコース－６－リン酸デヒドロゲナーゼからなるＮＡＤＰＨジェネレーションシステムありおよびなしで、５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液ｐＨ ７．４中３７℃でインキュベートした。初代肝細胞を、同様に３７℃で、Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｅ培地に懸濁してインキュベートした。０～４時間のインキュベーション時間後、インキュベーション混合物をアセトニトリルで停止させ（最終濃度約３０％）、タンパク質を約１５ ０００×ｇで遠心分離した。このように停止したサンプルを直ちに分析するか、または分析まで－２０℃で保存した。
分析は、紫外線および質量分析検出を用いる高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ－ＵＶ－ＭＳ／ＭＳ）によって行った。この目的のために、インキュベーションサンプルの上清を、適切なＣ１８逆相カラムおよびアセトニトリルと１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液または０．０５％ギ酸との可変移動相混合物を用いてクロマトグラフィーにかけた。質量分析データと組み合わせたＵＶクロマトグラムは、代謝産物の同定、構造解明および定量的評価、ならびにインキュベーション混合物中での本発明の化合物の定量的な代謝減少に役立つ。
Ｂ－４．Ｃａｃｏ－２透過性試験
胃腸障壁での透過性予測のために確立されたインビトロモデルであるＣａｃｏ－２細胞株を用いて、試験物質の透過性を決定した（Ａｒｔｕｒｓｓｏｎ，Ｐ．ａｎｄ Ｋａｒｌｓｓｏｎ，Ｊ．（１９９１）Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｏｒａｌ ｄｒｕｇ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎｓ ａｎｄ ａｐｐａｒｅｎｔ ｄｒｕｇ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ（Ｃａｃｏ－２）ｃｅｌｌｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．１７５（３），８８０－８８５）。Ｃａｃｏ－２細胞（ＡＣＣ番号１６９、ＤＳＭＺ、Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ、Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ、ドイツ）をインサートを有する２４ウェルプレートに蒔き、１４～１６日間培養した。透過性試験のために、試験物質をＤＭＳＯに溶解し、輸送緩衝液（１９．９ｍＭグルコースおよび９．８ｍＭ ＨＥＰＥＳを含むハンクス緩衝塩溶液、Ｇｉｂｃｏ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で最終試験濃度に希釈した。試験物質の頂端側から基底側への透過性（ＰａｐｐＡ－Ｂ）を決定するために、試験物質を含む溶液をＣａｃｏ－２細胞単層の頂端側に適用し、輸送緩衝液を基底側に適用した。試験物質の基底側から頂端側への透過性（ＰａｐｐＢ－Ａ）を決定するために、試験物質を含む溶液をＣａｃｏ－２細胞単層の基底側に適用し、輸送緩衝液を頂端側に適用した。実験の開始時に、マスバランスを確保するために、それぞれのドナー区画からサンプルを採取した。３７℃で２時間のインキュベーション時間の後、サンプルを２つの区画から採取した。サンプルをＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって分析し、見かけの透過係数（Ｐａｐｐ）を計算した。各細胞単層について、ルシファーイエローの透過性を決定して、細胞層の完全性を確実にした。各試験の実施において、アテノロール（低透過性のマーカー）およびスルファサラジン（能動的排泄のマーカー）の透過性も品質管理として決定した。
Ｂ－５．緩衝液ｐＨ ６．５中の物質の溶解度決定
試験化合物２～４ｍｇをＤＭＳＯに溶解して、５０ｇ／Ｌの濃度にした（溶液Ａ、５１５μｇ／ｌ）。この溶液１０μｌに、ｐＨ ６．５のＰＢＳ緩衝液９６０μｌを添加した。混合物を９６ウェルプレート中、室温で２４時間振盪した。アリコートを４２０００ ｒｐｍで３０分間遠心分離した。上清をそれぞれＡＣＮ／水（８：２）１：１０および１：１０００で希釈した。この希釈したサンプルをＬＣ－ＭＳＭＳによって分析した。
較正：１０μｌの溶液Ａを８２３μｌのＤＭＳＯで希釈し（最終濃度：６００μｇ／ｍｌ）、これをさらにＡＣＮ／水８：２で１００倍に希釈した（溶液Ｂ）。
１．２～１２－６０～６００ ｎｇ／ｍｌの目標濃度でＡＣＮ／水８：２でさらに希釈し、ＭＳ測定のためにこれらの４つの溶液を注入することによって、溶液Ｂから検量線を得た。
ＭＳ法の最適化：
溶液ＢをＭＳ法の最適化に利用した。
ＰＢＳ－緩衝液：６．１８ｇの塩化ナトリウムおよび３．９６ｇのリン酸二水素ナトリウムを１Ｌのａｑｕａ ｄｉｓｔ．に溶解し、１ Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを６．５に調整した。
ＬＣ－ＭＳＭＳの最適化：
最適化には以下の構成を使用した。
ＡＢ Ｓｃｉｅｘ ＴＲＩＰＬＥ ＱＵＡＤ ４５００、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ（Ｇ１３１２Ｂ）、デガッサー（Ｇ４２２５Ａ）、カラムオーブン（Ｇ１３１６ＣまたはＧ１３１６Ａ）、ＣＴＣ Ａｎａｌｙｔｉｃｓ ＰＡＬ注入システムＨＴＳ－ｘｔまたはＨＴＣ－ｘｔ。
溶離液Ａ：ギ酸（５０％ ｉｇ）０．５ｍｌ／Ｌ水、溶離液Ｂ：ギ酸（５０％ ｉｇ）０．５ｍｌ／Ｌアセトニトリル
時間［分］ 流量［μｌ／分］ ％Ｂ
０．００ ２００ ７０
０．０８ ２００ ７０
０．０９ ２５ ７０
０．６０ ２５ ７０
０．６５ ２００ ７０
１．１０ ２００ ７０
オートサンプラ：自動注入先行設定なし
カラム：ステンレス製キャピラリ
オーブン温度：２２℃
流速：流量勾配
注入量：２μｌ
Ｗａｔｅｒ Ｑｕａｔｔｒｏ Ｍｉｃｒｏ ＭＳ、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００（Ｇ１３１２Ａ）、デガッサー（Ｇ１３２２Ａ）、カラムオーブン（Ｇ１３１６Ａ）、ＣＴＣ Ａｎａｌｙｔｉｃｓ ＰＡＬ注入システムＨＴＳ、上記の溶離液
時間［分］ 流量［μｌ／分］ ％Ｂ
０．００ ２５０ ７０
１．５０ ２５０ ７０
オートサンプラ：自動注入先行設定あり
カラム：ステンレス製キャピラリ
オーブン温度：２２℃
流速：流量勾配
注入量：５μｌ
ＭＳ方法：最適化（「ＭＳ－ＯＰＴＩ」）のためのフローインジェクション分析（ＦＩＡ）；
イオン化モードＡＢＳｃｉｅｘ－ＭＳ：ＥＳＩ－ｐｏｓ／ｎｅｇ、Ｗａｔｅｒｓ－ＭＳ：ＥＳＩ－ｐｏｓ
ＭＳＭＳ定量のためのＨＰＬＣ法：
上記の溶離液Ａ、Ｂ
ＡＢＳｃｉｅｘ－ＭＳ
時間［分］ ％Ａ ％Ｂ
０ ９０ １０
０．５ ５ ９５
０．８４ ５ ９５
０．８５ ９０ １０
１．２２ ９０ １０
オートサンプラ：自動注入先行設定なし
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＯＡＳＩＳ ＨＬＢ、２、１×２０ｍｍ、２５μ
カラム温度：３０℃
流速：２．５ｍｌ
注入量：２μｌ
スプリッター（ＭＳ前）１：２０
Ｗａｔｅｒｓ－ＭＳ
時間［分］ ％Ａ ％Ｂ
０ ９０ １０
０．５ ５ ９５
０．８４ ５ ９５
０．８５ ９０ １０
１．５ ９０ １０
オートサンプラ：自動注入先行設定あり
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＯＡＳＩＳ ＨＬＢ、２、１×２０ｍｍ、２５μ
カラム温度：３０℃
流速：２．５ｍｌ
注入量：５μｌ
スプリッター（ＭＳ前）１：２０
ＭＳ法：多重反応モニタリング（ＭＲＭ）
Ｂ－６．固体からの溶解度の決定
各溶媒について、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆプラスチックバイアルに、０．５～１ｍｇの試験化合物（正確な重量）、２～３個のガラスパール（直径３ｍｍ）および１．０ｍｌのそれぞれの溶媒を投入した。バイアルを閉じ、室温で２４時間振盪した（１４００ ｒｐｍ；Ｔｈｅｒｍｏｍｉｘｅｒ、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）。その後、溶液／懸濁液のそれぞれ２３０μｌを１つまたは複数の遠心バイアル（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）に移し、４２０００ ｒｐｍで３０分間遠心分離した（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｏｐｔｉｍａ Ｌ９０）。少なくとも１００μｌの上清を取り出し、２つの希釈強度：１：５および１：５０のＤＭＳＯでさらに希釈した（後者は、後続のＤＭＳＯ添加による１：５希釈工程から得られた）。この液体の取り扱いは、手動で、またはピペッティングロボット（Ｌｉｓｓｙ、Ｚｉｎｓｓｅｒ Ａｎａｌｙｔｉｃ）を用いて行われた。
ＨＰＬＣ定量のために、ＤＭＳＯ中の試験化合物の較正溶液を調製した。６００μｇ／ｍｌの初期濃度から開始して、（手動またはＬｉｓｓｙにより）１００μｇ／ｍｌ、２０μｇ／ｍｌおよび２．５μｇ／ｍｌの３つの較正溶液を調製した。
較正溶液および上清の両方を、ＨＰＬＣ／ＵＶ検出によって適切な波長で分析した。直線検量線を用いて溶解度を決定した。
ＨＰＬＣシステム：
Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ／Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣシステム、Ｇ１３１１Ａ＋Ｇ１３１６Ａ＋Ｇ１３１５ＢならびにＧ１３１２Ａ＋Ｇ１３１６Ａ＋Ｇ１３１５Ａ
インジェクタシステム：ＣＴＣ－Ａｎａｌｙｔｉｋ ＨＴＣ ＰＡＬ
またはＡｇｉｌｅｎｔ ＵＰＬＣシステム（Ｇ７１１７Ｃ、Ｇ７１１６Ｂ、Ｇ７１６７ＢおよびＧ７１２０）
オーブン温度：３０℃、検出：２１０および／または２５４ｎｍ、注入量：２０μｌ
溶離液Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ、溶離液Ｂ：アセトニトリル中０．１％ ＴＦＡ
カラム：ＺＯＲＢＡＸ Ｅｘｔｅｎｄ－Ｃ１８、３．０×５０ｍｍ、３．５μｍ
勾配：
時間［分］ Ａ［％］ Ｂ［％］ 流速：［ｍｌ／分］
０．０ ９８ ２ １．５
０．２ ９８ ２ １．５
３．３ １０ ９０ １．５
４．０ １０ ９０ １．５
４．１ ９８ ２ ２．５
４．７ ９８ ２ ２．５
５．０ ９８ ２ １．５
Ｂ－７ 網膜虚血再灌流（Ｉ／Ｒ）後のラット網膜構造の急性変化の評価＿予防的設定
実験群あたり６匹の雄Ｗｉｓｔａｒ Ｕｎｉｌｅｖｅｒラットを使用した。誘導日に、Ｒｏｍｐｕｎ（登録商標）およびＫｅｔａｖｅｔ（登録商標）の腹腔内注射でラットを麻酔した後、右眼（ｏｃｕｌｕｓ ｄｅｘｔｒｕｓ、ＯＤ）の瞳孔をアルカイン点眼剤で拡張し、さらにＶｉｇａｍｏｘ（登録商標）点眼剤で処置した。左眼（ｏｃｕｌｕｓ ｓｉｎｉｓｔｅｒ、ＯＳ）をＢｅｐａｎｔｈｅｎ（登録商標）アイクリームで覆う。深麻酔下で、網膜および視神経をベースライン測定として光干渉断層法（ＯＣＴ）によって検査した。誘導の１５分前に、群２は、化合物（例えば、実施例３、式Ｉ－Ｅ－Ｒ）の静脈内（ＩＶ）ボーラスを受けた（ラット血漿中ｉ．ｖ．３ｍｇ／ｋｇ）。その後、前房に３０Ｇ針を穿刺した。チューブを通して、０．９％ ＮａＣｌ溶液を１２０ｍｍＨｇの圧力で前房に圧送した。圧力は、血圧カフで調整される。眼圧（ＩＯＰ）は４５分間上昇した。血管閉塞のため眼球が変色したため、手順は成功した。４５分後、針を取り除き、アイクリームを右目に付け、動物は覚醒することができた。
化合物（例えば、実施例３、式Ｉ－Ｅ－Ｒ）またはそのビヒクル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ／Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ／Ｈ２Ｏ（１０％／２０％／７０％）を１日１回（ＱＤ）経口適用させた。適用量は５ｍＬ／ｋｇであった。処置を誘導日の２日前に開始し、誘導後の６日間継続した。さらに、誘導日（３日目）、誘導の１５分前に、第２群にラット血漿ＩＶ処置で化合物を投与した。
誘導後７日目に、ＯＣＴおよびＥＲＧ検査を行った。誘導後７日目に、深麻酔下で、眼を組織病理学のために回収し、Ｄａｖｉｄｓｏｎ溶液に保存した。眼切片をヘマトキシリンおよびエオシン染色で染色した。
光刺激に応答した網膜電気シグナルの機能的読み出し「ｂ波振幅（μｖ）」は、網膜内機能を表す。ＭｃＣｕｌｌｏｃｈ ｅｔ ａｌ．、２０１５に開示されている方法に従って、誘導後７日目に網膜機能ＥＲＧ（網膜電図検査）を試験した。７日目のＩＲ動物は、同齢の正常動物（非ＩＲ）と比較して有意に低いｂ波振幅を有し、これは網膜虚血損傷表現型の発生を反映している。図１ａおよび図１ｂに示すように、化合物（例えば、実施例３、式Ｉ－Ｅ－Ｒ）治療（ＩＲ＋化合物（例えば、実施例３、式Ｉ－Ｅ－Ｒ））を投与された動物は、ビヒクル処置動物と比較して（ＩＲ＋ビヒクル）、および未処置誘導動物と比較して（ＩＲのみ）、有意に高いｂ波振幅を有していた。
虚血誘導後７日目の網膜の検査では、異なる網膜層、特にＩＲのみの群におけるＲＰＥ光受容体層の顕著な歪みが明らかになる。化合物（例えば実施例３、式Ｉ－Ｅ－Ｒ）で処置した動物は、ＯＣＴおよび組織学的検査の両方で網膜構造が保存されていることを示した。これは、ＥＲＧで測定した場合、化合物（例えば、実施例３、式Ｉ－Ｅ－Ｒ）処置動物における対照と比較した網膜機能の保存として反映された（図１ｂ）。
本発明による化合物、例えば実施例３は、網膜を急性虚血性損傷から保護し、網膜の機能および形態を保存する。
Ｂ－８ 網膜虚血再灌流（Ｉ／Ｒ）後のラット網膜構造の亜慢性変化の評価－治療的および予防的設定
実験群あたり６匹の雄Ｗｉｓｔａｒ Ｕｎｉｌｅｖｅｒラットを使用した。誘導日に、Ｒｏｍｐｕｎ（登録商標）およびＫｅｔａｖｅｔ（登録商標）の腹腔内注射でラットを麻酔した後、右眼の瞳孔をアルカイン点眼剤で拡張し、さらにＶｉｇａｍｏｘ（登録商標）点眼剤で処置した。左眼をＢｅｐａｎｔｈｅｎ（登録商標）アイクリームで覆う。深麻酔下で、網膜および視神経をベースライン測定として光干渉断層法（ＯＣＴ）によって検査した。前房に３０ Ｇ針を穿刺して誘導を行った。チューブを通して、０．９％ ＮａＣｌ溶液を１２０ｍｍＨｇの圧力で前房に圧送した。圧力は、血圧カフで調整される。眼圧（ＩＯＰ）は４５分間上昇した。血管閉塞のため眼球が変色したため、手順は成功した。４５分後、針を取り除き、アイクリームを右目に付け、動物は覚醒することができた。化合物（例えば、実施例３、式Ｉ－Ｅ－Ｒ）またはそのビヒクルを１日１回（ＱＤ）経口適用させた。適用量は５ｍＬ／ｋｇであった。予防的設定では、動物は誘導の２日前に処置を開始し、誘導の１５分前に化合物（例えば、実施例３、式Ｉ－Ｅ－Ｒ）（ラット血漿中ｉ．ｖ．３ｍｇ／ｋｇ）の静脈内（ＩＶ）ボーラスを受けた。その後、処置を２１日間続けた。治療的設定では、動物は、誘導の１５分後に化合物（例えば、実施例３、式Ｉ－Ｅ－Ｒ）の静脈内（ＩＶ）ボーラスを受けた（ラット血漿中ｉ．ｖ．３ｍｇ／ｋｇ）。その後２１日間、１日１回（３ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ ＱＤ）処置を続けた。７日目および２１日目に、網膜および視神経を光干渉断層法（ＯＣＴ）によって検査した。ＭｃＣｕｌｌｏｃｈ ｅｔ ａｌ．、２０１５に開示されている方法に従って、誘導後７日目および２１日目に網膜機能ＥＲＧ（網膜電図検査）によって網膜機能を評価した。光刺激に応答した網膜電気シグナルの機能的読み出し「ｂ波振幅（μｖ）」は、網膜内機能を表す。次いで、眼を組織病理学のために回収し、Ｄａｖｉｄｓｏｎ溶液に保存した。眼切片をヘマトキシリンおよびエオシン染色で染色した。（Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ＺＥＮ、Ｚｅｉｓｓ、ドイツ）を用いて、視神経から１０００μｍの距離において総網膜厚および内網状層厚を測定した。
神経保護：内網状層（ＩＰＬ）は、光受容体細胞を神経節細胞に接続するための、垂直情報伝達神経細胞、双極細胞の中継ステーションとして機能する。ＩＰＬ層厚は、（Ｈ＆Ｅ）で染色した組織切片で測定した。
網膜虚血に曝露された動物（ＩＲのみ）は、ベースラインと比較して、進行性の網膜厚減少（網膜変性）を示した。化合物（例えば、実施例３、式Ｉ－Ｅ－Ｒ）で処置した動物は、ＩＲのみの動物と比較して有意に高い網膜厚を３週間後に示した。これは、ＩＲ動物と化合物（例えば、実施例３、式Ｉ－Ｅ－Ｒ）処置動物との間の、ＥＲＧによって測定された網膜機能の有意差として反映された（図２）。
７日目および２１日目に、網膜および視神経を光干渉断層法（ＯＣＴ）によって検査した。平均総網膜厚は、組織病理学的所見と一致する網膜の進行性変性を経験したＩＲのみの動物と比較して、誘導１週間後および３週間後において維持された（図３）。
ＩＰＬ厚は、ビヒクル処置動物では減少し、化合物（例えば、実施例３、式Ｉ－Ｅ－Ｒ）処置動物では予防的設定（図４ａ）および治療的設定（図４ｂ）の両方で維持された。ＩＲのみの動物の網膜は、光受容体下空間における均一な構造体の蓄積を伴う光受容体構造変化を示した。化合物（例えば、実施例３、式Ｉ－Ｅ－Ｒ）治療を受けた処置動物では、網膜構造は保存されており、光受容体の完全性は損なわれていなかった。
本発明による化合物、例えば実施例３は、予防的設定および治療的設定の両方において網膜構造を保護し、網膜機能を維持する。
光受容体（図９の矢印を参照のこと）は、ＩＲ動物では変性し（左のパネル）、化合物処置動物では保護された（中央および右のパネル）。これは、ＩＲ動物と化合物処置動物との間の、ＥＲＧによって測定された網膜機能の有意差として反映された。
Ｂ－９ ラットのストレプトゾトシン誘発ＤＲモデル（ＳＴＺラットモデル）
１３５匹の６週齢の雄ＳＤラット（２００ｇ～２５０ｇ）を無作為に糖尿病または非糖尿病にした。一晩の絶食後、ＳＤラットを、０．１Ｍクエン酸緩衝液、ｐＨ ４．５に希釈したストレプトゾトシン（５５ｍｇ／ｋｇ；Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＵＳＡ）の単回腹腔内注射を受けることによって糖尿病になるように割り当てた。ラットの体重を測定し、血中グルコースレベルを測定した（Ａｃｃｕ－ｃｈｅｃｋ Ａｄｖａｎｔａｇｅ ＩＩ Ｂｌｏｏｄ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｍｏｎｉｔｏｒ、Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、ＵＳＡ）。２５０ｍｇ／ｄＬを超える血中グルコースレベルを有するラットのみを糖尿病とみなした（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．２００２）。インスリンを週に３回投与して、死亡率を低下させ、体重増加を促進した（２～４単位、皮下Ｈｕｍｕｌｉｎ ＮＰＨ，Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏ．，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ，ＵＳＡ）。ＤＲの初期段階で発生する病理学的事象を評価した。光刺激に応答した網膜電気シグナルの機能的読み出し「ｂ波振幅（μｖ）」は、網膜内機能を表す。網膜機能ＥＲＧ（網膜電図検査）を、ＭｃＣｕｌｌｏｃｈ ｅｔ ａｌ．、２０１５に開示されている方法に従ってＳＴＺ注射の２ヶ月後に試験し、動物を同じ重症度の亜群に無作為化した。動物は無作為化後に２ヶ月間処置を受け、その後終了した。治療は、例えば５ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇの化合物（例えば、実施例３、式Ｉ－Ｅ－Ｒ）（ＳＴＺ＋化合物（例えば、実施例３、式Ｉ－Ｅ－Ｒ）またはビヒクル（ＳＴＺ＋ビヒクル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ／Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ／Ｈ２Ｏ（１０％／２０％／７０％））））を含む様々な用量で、１日１回（ＱＤ）、経口胃管栄養法によって適用した。２ヶ月目の糖尿病動物は、同齢の正常動物（非ＳＴＺ）と比較して有意に低いｂ波振幅を有し、これはＤＲ疾患表現型の発生を反映している。図５に示すように、化合物（例えば、１５ｍｇ／ｋｇの実施例３、式Ｉ－Ｅ－Ｒ）治療（ＳＴＺ＋化合物（例えば、実施例３、式Ｉ－Ｅ－Ｒ））を投与された動物は、ビヒクル処置動物と比較して、有意に高いｂ波振幅を有していた。
ビヒクル治療（ＳＴＺ＋ビヒクル）下の糖尿病動物は、疾患のより重篤な形態に進行し続けるが（すなわち、ｂ波値のレベルが下がる）、驚くべきことに、化合物（例えば、実施例３、式Ｉ－Ｅ－Ｒ）治療下の糖尿病動物（ＳＴＺ＋化合物（例えば、実施例３、式Ｉ－Ｅ－Ｒ）は、疾患の進行を予防し、慢性糖尿病網膜症モデルにおいてビヒクル処置動物よりも有意に良好であった。
治療はまた、０．５ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇの化合物（例えば、実施例３、式Ｉ－Ｅ－Ｒ）（ＳＴＺ＋化合物（例えば、実施例３、式Ｉ－Ｅ－Ｒ）またはビヒクル（ＳＴＺ＋ビヒクル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ／Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ／Ｈ２Ｏ（１０％／２０％／７０％））））を含む様々な用量で、１日１回（ＱＤ）、経口胃管栄養法によって適用した。
Ｂ－１０ インビトロでの組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激および活性化
本発明による化合物による組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の調節に関する調査を、ニトロプルシドナトリウムあり／なしで、ヘム依存性ｓＧＣ阻害剤１ Ｈ－１，２，４－オキサジアゾロ［４，３ａ］キノキサリン－１－オン（ＯＤＱ）あり／なしで、Ｈｏｅｎｉｃｋａｅｔ ａｌ．，１９９９に記載されている方法によって行う。ヘムを含まないグアニル酸シクラーゼは、Ｔｗｅｅｎ ２０をサンプル緩衝液（最終濃度で０．５％）に添加することによって得られる。
国際公開第２０１２／１３９８８８号に記載されているように、ｓＧＣ活性化剤とＮＯ供与体である２－（Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ）－ジアゼノレート２－オキシド（ＤＥＡ／ＮＯ）との組み合わせは相乗効果を示さない、すなわちＤＥＡ／ＮＯの効果は、ヘム依存性機構を介して作用するｓＧＣモジュレーターで予想されるように増強されない。さらに、本発明によるｓＧＣ活性化剤の効果は、可溶性グアニル酸シクラーゼのヘム依存性阻害剤である１ Ｈ－１，２，４－オキサジアゾロ［４，３ａ］キノキサリン－１－オン（ＯＤＱ）によって遮断されず、実際には増加する。
したがって、この試験は、ヘム依存性ｓＧＣ刺激剤とヘム非依存性ｓＧＣ活性化剤とを識別するのに適している。
本発明は、図面および前述の説明において詳細に例示および説明されているが、そのような例示および説明は、例証的または例示的であり、限定するものではないと考えられるべきである。本発明は、開示された実施形態に限定されない。開示された実施形態に対する他の変形は、図面、開示、および添付の特許請求の研究から、特許請求された発明を実施する際に当業者によって理解および達成され得る。いかなる参照符号も、範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
化合物（実施例３、式Ｉ－Ｅ－Ｒ）は、誘導後１週間でＳＤラットにおいてｂ波振幅によって測定される虚血誘発性網膜機能障害を軽減する。 化合物（実施例３、式Ｉ－Ｅ－Ｒ）で処置した動物は、ＯＣＴおよび組織学的検査の両方で網膜構造が保存されていることを示した。 化合物（実施例３、式Ｉ－Ｅ－Ｒ）は、誘導後１週間および３週間でＳＤラットにおいてｂ波振幅によって測定される虚血誘発性網膜機能障害を軽減する。 治療の化合物（実施例３、式Ｉ－Ｅ－Ｒ）は、ＩＲのみの動物と比較して、誘導後１週間および３週間で光干渉断層法（ＯＣＴ）によって測定されるように網膜構造を保護する。 ラットＩＲモデルにおける、（実施例３、式Ｉ－Ｅ－Ｒ）による処置後のラット網膜の変化である。 ラットＩＲモデルにおける、（実施例３、式Ｉ－Ｅ－Ｒ）による処置後のラット網膜の変化である。 化合物（式Ｉ－Ｅ－Ｒの実施例３）は、ＳＴＺラットにおいてｂ波振幅によって測定される糖尿病誘発性網膜機能障害および糖尿病網膜症進行を軽減する。 標識スキーム（障害なし）を用いたＯｒｔｅｐ－Ｐｌｏｔ（５０％）、実施例３Ａ 非対称単位中の独立した分子（障害あり）、実施例３Ａ Ｃ２２の構成、実施例３Ａ 眼切片のヘマトキシリンおよびエオシン染色
参考文献
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Ｃ．医薬組成物の実施例
本発明の化合物は、以下のように医薬調製物に変換することができる。
錠剤：
組成：
１００ｍｇの本発明による化合物、５０ｍｇのラクトース（一水和物）、５０ｍｇのトウモロコシデンプン（天然）、１０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ ２５）（ＢＡＳＦ、Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ、ドイツから）および２ｍｇのステアリン酸マグネシウム。
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明の化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、ＰＶＰの５％水溶液（ｗ／ｗ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、次いで、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物は、従来の打錠機を使用して圧縮される（錠剤のフォーマットについては上記を参照）。押圧に用いられるガイド値は、１５ｋＮの押圧力である。
経口投与用懸濁剤：
組成：
本発明の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Ｒｈｏｄｉｇｅｌ（登録商標）（キサンタンガム、ＦＭＣ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，ＵＳＡ）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
１０ｍｌの経口懸濁液は、１００ｍｇの本発明の化合物の単回用量に対応する。
製造：
Ｒｈｏｄｉｇｅｌをエタノールに懸濁させる；本発明の化合物を懸濁液に添加する。水を撹拌しながら添加する。Ｒｈｏｄｉｇｅｌの膨潤が完了するまで、混合物を約６時間撹拌する。
経口投与用溶液：
組成：
５００ｍｇの本発明の化合物、２．５ｇのポリソルベートおよび９７ｇのポリエチレングリコール４００。２０ｇの経口溶液は、１００ｍｇの本発明の化合物の単回用量に対応する。
製造：
本発明の化合物を、撹拌しながらポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に懸濁する。撹拌プロセスは、本発明による化合物が完全に溶解するまで継続される。
経口投与用の例示的溶液：
化合物（例えば、実施例３、式Ｉ－Ｅ－Ｒ）を、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ／Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ／Ｈ２Ｏ（１０％／２０％／７０％）の混合物を含むビヒクルに可溶化する。
ｉ．ｖ．溶液：
本発明による化合物は、生理学的に許容される溶媒（例えば、等張食塩水、５％グルコース溶液および／または３０％ ＰＥＧ ４００溶液）に飽和溶解度未満の濃度で溶解される。溶液は濾過によって滅菌され、滅菌されたパイロジェンフリーの注射容器に充填するために使用される。

Claims (5)

  1. ｓＧＣ活性化剤を含む、眼疾患の経口治療および／または予防に使用するための医薬組成物であって、ｓＧＣ活性化剤が以下からなる群から選択される化合物
    Figure 0007458683000159
    Figure 0007458683000160
    またはその塩、その溶媒和物またはその塩であり、
    前記眼疾患が、非増殖性糖尿病網膜症である、前記医薬組成物。
  2. 請求項１に記載の医薬組成物であって、ｓＧＣ活性化剤が（Ｉ－Ｄ）
    Figure 0007458683000161
     の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物である、医薬組成物。
  3. 請求項１に記載の医薬組成物であって、ｓＧＣ活性化剤が（Ｉ－Ｅ）
    Figure 0007458683000162
     の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物である、医薬組成物。
  4. 眼疾患の経口治療および／または予防に使用するための組み合わせ剤であって、以下からなる群から選択される化合物
    Figure 0007458683000163
     またはその塩、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物と、ホスホジエステラーゼ１、２および／または５の阻害剤、カルシウム、ビタミンＤおよびビタミンＤの代謝産物、エチドロネート、クロドロネート、チルドロネート、テリパラチド、パミドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、アレンドロネート、イバンドロネート、リセドロネートおよびゾレドロネートから選択されるビスホスホネート、ラネル酸ストロンチウム、エストロゲンおよびエストロゲンとプロゲステロンの組み合わせ、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、副甲状腺ホルモンおよび副甲状腺ホルモンの類似体から選択される骨粗鬆症におけるホルモン補充療法に適した活性成分、核因子κ－Ｂ配位子の受容体活性化剤のモジュレーター、スクレロスチン阻害剤およびＴＧＦ－β阻害剤からなる群から選択される少なくとも１つの化合物とを含み、
    前記眼疾患が、非増殖性糖尿病網膜症である、組み合わせ剤。
  5. 請求項４に記載の組合せ剤と、不活性で非毒性の薬学的に適した１つ以上の賦形剤とを含む、眼疾患の経口治療および／または予防に使用するための医薬組成物であって、前記眼疾患が、非増殖性糖尿病網膜症である、医薬組成物。
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