CN1251100A - 芳氨基三唑并吡啶的制备方法 - Google Patents
芳氨基三唑并吡啶的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1251100A CN1251100A CN98803512A CN98803512A CN1251100A CN 1251100 A CN1251100 A CN 1251100A CN 98803512 A CN98803512 A CN 98803512A CN 98803512 A CN98803512 A CN 98803512A CN 1251100 A CN1251100 A CN 1251100A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- cor
- case
- independently selected
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- -1 arylamino triazolopyridines Chemical class 0.000 title description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 53
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 48
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 47
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 39
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005865 C2-C10alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 6
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 6
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 6
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 5
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims 8
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 28
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 102100021752 Corticoliberin Human genes 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 5
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 5
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 5
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- ZSYMMINAALNVSH-UHFFFAOYSA-N 2h-triazolo[4,5-c]pyridine Chemical compound C1=NC=CC2=NNN=C21 ZSYMMINAALNVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 description 4
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 4
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 206010013883 Dwarfism Diseases 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 3
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 3
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 3
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 3
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 3
- 229910052728 basic metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003818 basic metals Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 3
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 3
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- GIIGHSIIKVOWKZ-UHFFFAOYSA-N 2h-triazolo[4,5-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=CC2=NNN=C21 GIIGHSIIKVOWKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUXLCYFNVNNRBE-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=CC(N)=N1 QUXLCYFNVNNRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 2
- 108010022152 Corticotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 2
- 201000009916 Postpartum depression Diseases 0.000 description 2
- 206010036631 Presenile dementia Diseases 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 2
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 238000004176 ammonification Methods 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 2
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- 208000026725 cyclothymic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 2
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 2
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L sodium dithionate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)S([O-])(=O)=O CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- HLTDBMHJSBSAOM-UHFFFAOYSA-N 2-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=N1 HLTDBMHJSBSAOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCJXSRQGDONHRK-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-3-nitropyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(N)=N1 LCJXSRQGDONHRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical class CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical compound NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical group OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010065369 Burnout syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000459479 Capsula Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 1
- 102000008064 Corticotropin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010074311 Corticotropin Receptors Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010030302 Oliguria Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020339 Spinal injury Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000012928 buffer substance Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 231100000318 excitotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003631 expected effect Effects 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001709 ictal effect Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000011224 negative regulation of urine volume Effects 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001084 poly(chloroprene) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical class CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 108010048734 sclerotin Proteins 0.000 description 1
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Chemical class 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- CAWZOADDWCXSEF-UHFFFAOYSA-N triazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound [CH]1C=CN=C2N=NN=C21 CAWZOADDWCXSEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
通过7－烷氨基－3－芳基－[1, 2, 3]三唑并[4,5－b]吡啶的碱促异构化反应来制备4－芳胺基－1－烷基[1,2,3]三唑并[4,5－c]－吡啶的方法。
Description
发明领域
本发明涉及通过7-烷氨基-3-芳基-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶的碱促异构化反应来制备4-芳氨基-1-烷基-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶。4-芳氨基-1-烷基-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶是促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)受体拮抗剂，并用来治疗与CRF有关的疾病，例如精神障碍和神经疾病包括强抑郁症、焦虑相关性疾病、创伤后应激(post-traumatic stress)障碍、核上性麻痹和进食性疾病以及治疗与精神病理学障碍和应激有关的免疫学、心血管学或与心脏有关的疾病和结肠过敏症。
发明背景
已普通转让的美国临时申请60/014157(申请日：1996年3月27日)公开了4-芳氨基-1-烷基-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶和7-芳氨基-3-烷基-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶以及它们治疗CRF有关的疾病的用途。该申请公开内容有：7-芳氨基-3-烷基-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶可以通过3-芳基-7-烷氨基-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶的碱促异构化反应来制备，其方案如下：
发明概述本发明是一种制备式VI所示的化合物的方法：
该方法包括：a、式I化合物与式II化合物反应产生式III化合物；
b、用还原剂处理式III化合物得到式IV化合物；
c、用重氮化和环化试剂处理式IV化合物得到式V化合物或者式V化合物和式VI化合物的混合物；
d、用碱处理式V化合物或者式V化合物和式VI化合物的混合物使式V化合物转变成式VI化合物；
在上面的式I-VI中，Ar代表芳香基，R1和R3代表下面将作进一步定义的有机基团。
本发明还包括独立的步骤d作为单个步骤的方法。
式VI化合物是促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂，并用来治疗与CRF有关的疾病，包括精神障碍和神经疾病例如情感性精神病、焦虑、抑郁症、应激性肠综合症、创伤后应激障碍、核上性麻痹、免疫抑制、早老性痴呆、胃肠道疾病、神经性食欲缺乏或其它进食性疾病、毒品或酒的戒断综合症、毒瘾、炎症和生育问题，通过拮抗CRF来影响或促进治疗的疾病包括但不限于：CRF促进或引起的疾病或选自发炎性疾病如类风湿性关节炎和骨关节炎、疼痛、哮喘、牛皮癣和过敏反应；一般性焦虑疾病(generalized anxiety disorder)；恐慌、恐怖症、强迫观念与行为疾病；创伤后应激障碍；应激引起的睡眠障碍；疼痛感如纤维肌痛；情绪障碍如抑郁症，包括强抑郁症、单次发作性抑郁症、复发性抑郁症、虐待儿童引起的抑郁症和产后抑郁症；心理沮丧；双相性精神障碍；躁忧性气质；疲劳综合症；应激引起的头痛；癌症，人类免疫缺陷病毒(HIV)感染；神经变性疾病如早老性痴呆、帕金森氏病和杭廷顿氏舞蹈病、胃肠道疾病如溃疡、应激性肠综合症、克罗恩氏病、结肠痉挛性麻痹、腹泻和术后ilius和精神病理学障碍或应激引起的结肠过敏症；进食性疾病如食欲缺乏和神经性食欲过盛；出血性应激；应激引起的精神病发作；甲状腺机能疾病综合症；不适当的抗利尿激素(ADH)综合症；肥胖症；不育症；脑损伤；脊髓损伤；缺血性神经损伤(例如脑缺血如脑海马缺血)；兴奋毒性(excitotoxic)神经损害；癫痫；心血管和心脏相关疾病包括高血压、心动过速和充血性心力衰竭；中风；免疫机能障碍包括应激引起的免疫机能障碍(如应激引起的发烧、猪应激综合症、牛败血症、马突发性纤维性颤动和鸡分娩引起的机能障碍、绵羊剪切应激(shearing stress in sheep)或狗中与人-动物相互作用有关的应激)；肌痉挛；尿失禁；阿耳茨海默氏(Alzheimer’s)类型的老年性痴呆；多发梗塞性痴呆；肌萎缩性侧索硬化；化学品依赖性或成瘾(例如酒精、可卡因、海洛因、苯并二氮卓类或其它药品依赖性)；酒和毒品的戒断综合症；骨质疏松症；心理社会性侏儒(psychosocial dwarfism)和哺乳动物的的低血糖症。
发明详述
前面所述的式I-VI中，Ar、R1和R3具有下列意义：
Ar在所有情况下独立地选自：苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基和吡唑基，每个基团选择性由1-5个R5基团取代。
R1在每种情况下独立地选自H、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4链炔基、卤素、CN、C1-C4卤代烷基、-NR9R10、-NR9COR10、-OR11、SH和-S(O)nR12；
R3在每种情况下独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10链炔基、C3-C8环烷基和C4-C12环烷基烷基，每一个基团选择性用1-3个取代基团取代，这些取代基团在每种情况下独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR13、-COR7、-CO2R7、-OC(O)R13、NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7和-CONR6R7、芳基、杂芳基和杂环基(heterocyclyl)，其中芳基、杂芳基和杂环基选择性由1-3个取代基团取代，这些取代基团在任一情况下独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR13、-COR7、CO2R7、-OC(O)R13、NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7和-CONR6R7；
R5在任一情况下独立地选自C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10链炔基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、硝基、卤素、-CN、C1-C4卤代烷基、-NR6R7、-NR8COR7、-NR8CO2R7、-COR7-OR7、-CONR6R7、-CO(NOR9)R7、CO2R7和-S(O)nR7；其中C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10链炔基、C3-C6环烷基和C4-C12环烷基烷基选择性由1-3个取代基团取代，这些取代基团在每种情况下独立地选自C1-C4烷基、硝基、卤素、-CN、-NR6R7、-NR8COR7、-NR8CO2R7、-COR7-OR7、-CONR6R7、CO2R7、-CO(NOR9)R7中和-S(O)nR7；
R6和R7在任一情况下独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、杂芳基和杂芳基(C1-C4烷基)-；或者NR6R7为哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉和硫代吗啉；
R8在任一情况下为H或C1-C4烷基；
R9和R10在每种情况下独立地选自H、C1-C4烷基和C3-C6环烷基；
R11在每种情况下独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C3-C6环烷基；
R12为C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R13在每种情况下独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、杂芳基和杂芳基(C1-C4烷基)-；
芳基是苯基或萘基，每一种芳基可以选择性地有1-3个取代基团取代，这些取代基团在每种情况下独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR13、-COR7、-CO2R7、-OC(O)R13、-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7和-CONR6R7；
杂芳基在每种情况下独立地选自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基和吲唑基，每个基团选择性地有1-3个取代基团取代，这些取代基团在每种情况下独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR13、-COR7、-CO2R7、-OC(O)R13、-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7和-CONR6R7；
杂环基(heterocyclyl)为饱和或者部分饱和的杂芳基，选择性地由1-3个取代基团取代，这些取代基团在每种情况下独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR13、-COR7、-CO2R7、-OC(O)R13、-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7和-CONR6R7；和
n在每种情况下独立地为0、1或2；
在优选的实施方案中，本发明是上述方法，其中在式I-VI中：
Ar为苯基或吡啶基，每个基团选择性地由1-3个R5基团取代。
R1在每种情况下独立地选自H、C1-C4烷基、卤素、CN、C1-C4卤代烷基、-NR9R10、-OR11和-S(O)nR12；
R3在每种情况下独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10链炔基、C3-C8环烷基或C4-C12环烷基烷基，每一个基团选择性用1-3个取代基团取代，这些取代基团在每种情况下独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、-OR7、-S(O)nR13、-CO2R7、-NR8COR7、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7、芳基和杂芳基，其中芳基或杂芳基选择性由1-3个取代基团取代，这些取代基团在任一情况下独立地选自C1-C4烷基、卤素、氰基、-OR7、-S(O)nR7、-CO2R7、-NR8COR7、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R7和-NR6R7；
R5在任一情况下独立地选自C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C3-C6环烷基、C4-C8环烷基烷基、硝基、卤素、-CN、C1-C4卤代烷基、-NR6R7、COR7-OR7、-CONR6R7、-CO(NOR9)R7、CO2R7和S(O)nR7；其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C3-C6环烷基和C4-C12环烷基烷基选择性由1-3个取代基团取代，这些取代基团在每种情况下独立地选自C1-C4烷基、硝基、卤素、-CN、-NR6R7、COR7、-OR7、-CONR6R7、CO2R7、-CO(NOR9)R7和-S(O)nR7；
R6和R7在任一情况下独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、杂芳基或杂芳基(C1-C4烷基)-；或者NR6R7为哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉；
R8在任一情况下为H或C1-C4烷基；
R9和R10在每种情况下独立地选自H、C1-C4烷基和C3-C6环烷基；
R11在每种情况下独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C3-C6环烷基；
R12为C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R13在每种情况下独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、杂芳基或杂芳基(C1-C4烷基)-；
芳基是苯基或萘基，每一种芳基可以选择性地有1-3个取代基团取代，这些取代基团在每种情况下独立地选自C1-C4烷基、卤素、氰基、-OR7、-S(O)nR12、-CO2R8、-NR8COR7、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R12和-NR6R7；
杂环芳基在每种情况下独立地选自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基或吲唑基，每个基团选择性地有1-3个取代基团取代，这些取代基团在每种情况下独立地选自C1-C4烷基、卤素、氰基、-OR7、-S(O)nR12、-CO2R8、-NR8COR7、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R12和NR6R7；
n在每种情况下独立地为0、1或2；
该方法的步骤a
可以用反应物质直接进行，或者在任选的一种或多种溶剂存在下进行，其中的溶剂例如环醚类物质例如四氢呋喃、二烷基甲酰胺、乙二醇、2-乙氧基乙醇、卤化碳、烷烃腈、甲苯或烷基醇。该反应可以在室温下进行，或者提高至所用溶剂沸点的温度下进行，优选约25-70℃，反应时间约2-24小时。促进反应进行的条件包括：存在任选的酸如对甲苯磺酸或苯磺酸，或碱如碱金属氢化物、三烷基胺或碱金属碳酸盐，或碱金属双(三甲硅烷基)氨化物，其中的金属可以是钠、锂或钾。
该方法的步骤b
可以这样进行：用还原剂处理硝基吡啶III，其中的还原剂包括但不限于连二硫酸钠、铁或锌，或者催化氢化(参见：Larock，R.C.Comprehensive Organic Transformations，VCH出版社，纽约，1989，411)。当应用铁或锌或者催化氢化时，可以在酸存在下进行，如乙酸或盐酸，可应用一种或多种溶剂如烷基醇、乙腈或乙酸乙酯，反应温度约0-40℃，反应时间约0.5-3小时。优选的方案是：应用一种或多种溶剂如四氢呋喃、二烷基甲酰胺、二烷基乙酰胺、乙酸乙酯、烷基醇、卤化碳和烷基腈，在碱存在下应用连二硫酸钠，所用的碱如碳酸氢钠或氢氧化铵，反应温度约25-70℃，反应时间约0.5-3小时。
本方法的步骤c
可以这样进行：在含酸的水存在下，用或不用有机助溶剂如卤化碳或环醚，用碱金属亚硝酸盐使式IV化合物重氮化和环化，反应温度约0-25℃，反应时间约0.5-2小时。步骤c或者按如下所述进行：在一种或多种溶剂如四氢呋喃、二烷基甲酰胺、二烷基乙酰胺、乙酸乙酯、烷基醇、卤化碳和烷基腈中，应用烷基亚硝酸酯如异戊基亚硝酸酯在任意一种能与其形成稳定重氮盐的酸存在下进行反应，反应温度约0-25℃，反应时间约0.5-2小时。当应用金属亚硝酸盐时，得到式V和式VI的异构体混合物，例如V∶VI的比例约3∶1。当应用烷基亚硝酸酯时，发现提供异构体式V的一种区域专一性合成，例如V∶VI的比例大于9∶1。在进行步骤d之前，可以把异构体式V从异构体式VI中分离出来，但这个步骤并不是必要的。
本方法的步骤d
可以这样完成：在惰性溶剂如四氢呋喃、二烷基甲酰胺、二烷基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮存在下用碱处理异构体式V或者异构体V和VI的混合物，其中所用的碱例如碱金属氢化物、碱土金属氢化物或者碱金属二烷基氨化物，反应温度约0-200℃，优选约25-100℃，反应时间约1-24小时。
如果需要，式VI化合物可以与化合物R4L反应产生化合物VII：
其中，L是一个合适的离去基团如卤素、甲磺酸根、对甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根和
R4在每种情况下独立地选自H、C1-C4烷基、烯丙基和炔丙基，其中的C1-C4烷基、烯丙基或炔丙基选择性地由C3-C6环烷基取代，另外C1-C4烷基还可选择性地由-OR7、S(O)nR12或-CO2R7取代。
本反应可以这样进行：在惰性溶剂如二烷基甲酰胺或二烷基乙酰胺中，在碱的存在下反应，其中所用的碱例如碱金属氢化物、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨化物，反应温度0-200℃。式VI和式VII化合物有相同的药理活性和药物学应用。
式VI和式VII化合物可以以游离碱的形式应用，或者通过在水或有机溶剂中与酸反应转变成药学上可接受的盐，或者以这二者的混合物形式应用；其中的溶剂通常优选非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。合适的盐的列表参见：Remington’sPharmaceutical Sciences，17版，Mack出版公司，Easton，PA，1985，p1418。该文的公开在此引入作为参考。
实施例
A部分。2-(2-氯-4，6-二甲基)-苯氨基-4-(1，3-二甲氧基-2-丙基)氨基-6-甲基-3-硝基吡啶(3)。
把对甲苯磺酸一水合物(6.84g，36mmol.，1.2当量)的甲苯(150mL)悬浮液加热至回流，反应2小时，然后在共沸蒸馏期间除去甲苯(50ml)和水的共沸混合物。再冷却反应混合物至室温，将2-氯-4-(1，3-二甲氧基-2-丙基)氨基-6-甲基-3-硝基吡啶盐酸盐(1，9.8g，30mmol)和2-氯-4，6-二甲基苯胺(2，4.68g，30mmol，1.0当量)加入到上面的反应混合物中，然后将得到的反应混合物加热至回流，反应6小时。然后反应混合物冷却至室温，再用饱和NaHCO3水溶液(100mL)和叔丁基甲基醚(TBME，100mL)处理。分离水层和有机层，水层再用TMBE(2×50mL)提取，合并有机提取物，用饱和NaHCO3水溶液(50mL)、水(50mL)和饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。得到的残余物直接用闪柱色谱(SiO2，15-30％EtOAc-己烷梯度洗脱)纯化得到所需要的黄色油状物3(7.63g，理论值12.26g，产率62.3％)，室温下该油状物在真空中固化。在TBME-己烷(1∶5)溶剂中将该色谱纯的3重结晶得到分析纯物质，该物质为黄色晶体。
B部分。3-氨基-2-(2-氯-4，6-二甲基)-苯氨基-4-(1，3-二甲氧基-2-丙基)氨基-6-甲基吡啶(4)
在室温和氮气保护下，把3(3.0g，7.34mmol)的THF(10mL)溶液，用氢氧化铵(28-30％水溶液，10mL，73mmol，10当量)、Na2S2O4(6.38g，36.7mmol，5.0当量)和水(10mL)处理。得到的反应混合物室温下搅拌12小时，再用水(20mL)和乙酸乙酯(50mL)处理。分离有机层和水层，水层用乙酸乙酯提取(4×20mL)。合并有机提取物，用饱和NaHCO3水溶液(20mL)、水(20mL)和饱和NaCl水溶液(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。室温下，该残余油状物真空固化得到所需要的黄色固体4(2.5g，理论值2.78g，产率90％)，其纯度足以直接进行下一步反应，而不需作进一步的纯化。该粗产品在TBME中重结晶得到分析纯产品，其为黄色晶体。
C部分。3-(2-氯-4，6-二甲基)苯基-7-(1，3-二甲氧基-2-丙基)氨基-5-甲基-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶(5)和4-(2-氯-4，6-二甲基)苯氨基-1-(1，3-二甲氧基-2-)丙基-6-甲基-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶(6)。
方法A：
在4(1.5g，4.0mmol)的CH2Cl2(10mL)和HOAc(1.14mL，20mmol，5.0当量)溶液中，在0℃和氮气保护下，把NaNO2(331mg，4.8mmol，1.2当量)的水(3.0mL)溶液滴加到上述溶液中。在滴加NaNO2水溶液期间维持反应温度0-5℃。将得到的反应混合物逐渐暖和至室温，反应30分钟，然后用水(20mL)和CH2Cl2(30ml)处理。分离有机层和水层，水层用CH2Cl2提取(2×20mL)。合并有机提取物，用水(20mL)、饱和NaHCO3水溶液(2×10mL)、水(20mL)和饱和NaCl水溶液(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。得到的油状物经1H NMR分析发现为5和6的混合物(比例为3∶1，共1.4g，理论值1.56g，产率90％)。该产品再用闪柱色谱纯化(SiO2，15-30％乙酸乙酯-己烷梯度洗脱)分离得到5(967mg，62％)和6(320mg，21％)。得到的色谱纯物质在TBME-己烷(1∶4)中重结晶得到分析纯产品5。
方法B：
在0℃和氮气保护下，用HBF4(54％的乙醚溶液，1.3g，1.1mL，8.0mmol，2.0当量)处理4(1.5g，4.0mmol)的THF(10mL)溶液。把异戊基亚硝酸酯(643mg，0.74mL，6.0mmol，1.5当量)滴加到上述反应混合物中。在滴加异戊基亚硝酸酯期间维持反应温度0-5℃。将得到的反应混合物逐渐暖和至室温反应30分钟，然后用水(20mL)和TBME(30ml)处理。分离有机层和水层，水层用TBME(20mL)提取。合并有机提取物，用水(20mL)、饱和NaHCO3水溶液(2×10mL)、水(20mL)和饱和NaCl水溶液(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。得到的残余油状物在室温和真空下逐渐固化，经1H NMR分析发现为几乎为专一的物质5(5∶6＞95∶5)。该固体粗产品在TBME-己烷(1∶5)中重结晶得到黄白色晶体形式的纯品5(1.45g，理论值1.56g，产率93％)。
D部分。4-(2-氯-4，6-二甲基)苯氨基-1-(1，3-二甲氧基-2-)丙基-6-甲基-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶(6)。
方法A：
将5(195mg，0.5mmol)的无水DMF(2mL)溶液冷却至0℃，在氮气保护下用NaH(60％浓度置于矿物油中，24mg，0.6mmol，1.2当量)处理，再以2小时的时间使得到的反应混合物逐渐暖和至室温，然后暖和至70℃温度2小时。然后将反应混合物冷却至室温，用TBME(20mL)和水(20mL)处理。分离有机层和水层，水层用TBME(2×10mL)提取，合并有机提取物，依次用水(20mL)和饱和NaCl水溶液(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。在室温和真空下，得到的油状物固化得到纯品6(178mg，理论值195mg，产率92％)。
方法B：
将5和6混合物(5∶6＝3∶1，共780mg，2.0mmol)的无水1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP，8mL)溶液冷却至0℃，在0℃和氮气保护下，用NaH(60％的浓度置于矿物油中，96mg，2.4mmol，1.2当量)处理该溶液。得到的反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后暖和至室温过夜。发现室温下异构化反应进展缓慢，因此再把该反应混合物加热至70℃反应6小时直至异构化反应完成。然后将反应混合物冷却至室温，用TBME(20mL)和水(20mL)处理。分离有机层和水层，有机层再用TBME(2×20mL)提取，合并的有机提取物用水(2×20mL)和饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。在室温和真空下，所获得的残余油状物固化得到纯品6(726mg，理论值780mg，产率93％)。
应用
式VI和VII化合物用于治疗人和其它哺乳动物中与促肾上腺皮质素和/或促肾上腺皮质激素受体有关的疾病。这些疾病包括情感性精神病、焦虑、抑郁症、应激性肠综合症、创伤后应激障碍、核上性麻痹、免疫抑制、早老性痴呆、胃肠道疾病、神经性食欲缺乏或其它进食性疾病、毒品或酒戒断综合症、毒瘾、炎症和生育问题，通过拮抗CRF来影响或促进治疗的疾病包括但不限于：CRF促进或引起的疾病或选自发炎性疾病如类风湿性关节炎和骨关节炎、疼痛、哮喘、牛皮癣和过敏反应；一般性焦虑疾病；恐慌、恐怖症、强迫观念与行为疾病；创伤后应激障碍；应激引起的睡眠障碍；疼痛感如纤维肌痛；情绪障碍如抑郁症，包括强抑郁症、单次发作性抑郁症、复发性抑郁症、虐待儿童引起的抑郁症和产后抑郁症；心理沮丧；双相性精神障碍；躁忧性气质；疲劳综合症；应激引起的头痛；癌症，人类免疫缺陷病毒(HIV)感染；神经变性疾病如早老性痴呆、帕金森氏病和杭廷顿氏舞蹈病、胃肠道疾病如溃疡，应激性肠综合症、克罗恩氏病、结肠痉挛性麻痹、腹泻和术后ilius和精神病理学障碍或应激引起的结肠过敏症；进食性疾病如食欲缺乏和神经性食欲过盛；出血性应激；应激引起的精神病发作；甲状腺机能疾病综合症；不适当的抗利尿激素(ADH)综合症；肥胖症；不育症；脑损伤；脊髓损伤；缺血性神经损伤(例如脑缺血如脑海马缺血)；兴奋毒性神经损害；癫痫；心血管和心脏相关疾病包括高血压、心动过速和充血性心力衰竭；中风；免疫机能障碍包括应激引起的免疫机能障碍(如应激引起的发烧、猪应激综合症、牛败血症、马突发性纤维性颤动和鸡分娩引起的机能障碍、绵羊或狗中与人-动物相互作用有关的应激)；肌痉挛；尿失禁；阿耳茨海默氏(Alzheimer’s)类型的老年性痴呆；多发梗塞性痴呆；肌萎缩性侧索硬化；化学品依赖性或成瘾(例如酒精、可卡因、海洛因、苯并二氮卓类或其它药品依赖性)；酒和毒品戒断综合症；骨质疏松症；心理社会性侏儒和哺乳动物的的低血糖症。同时还包括许多其它疾病例如WO95/33750第7-8页公开内容所提到的疾病，该文件在此引入作为参考。
服用式VI和式VII化合物来治疗疾病可以通过的方式是使该活性成分与哺乳动物体内该活性成分的作用部位相接触。这些化合物可以通过任何用于结合药品的通常方式给药，它们可以作为单个治疗试剂或者可以作为多种治疗试剂的联合。它们可以单独给药，但是通常与药物载体结合给药，以所选择的给药途径和标准药物实践(standard pharmaceutical practice)为基础选择载体。
给药剂量可以变化，这取决于其用途和公知的因素如具体试剂的药效特性、该试剂的给药途径和方式；用药者的年龄、体重和健康情况；症状的性质和程度；合并治疗的种类；治疗的频率和预期的效果。对于用来治疗所述疾病或不适状况，本发明的化合物可以口服，每日剂量的活性成分为0.002-200mg/kg体重。通常地，0.01-10mg/kg的剂量以分开的剂量形式，1-4次/天，或者为了达到预期的药理学效果，缓释制剂的形式是有效的。
适合给药的剂型(组合物)含有约1-约100mg活性成分/剂量单位。在这些药物组合物中，通常活性成分存在的含量约为组合物总重量的0.5-95％重量比。
该活性成分可以口服，以固体剂型例如胶囊、片剂和粉剂；或者以液体剂型例如酏剂、糖浆剂和/或混悬剂。本发明的化合物还可以通过无菌液体制剂非肠道给药。
可以用含有该活性成分和合适载体的明胶胶囊，其中的载体包括但不限于乳糖、淀粉、硬脂酸镁、硬脂酸或纤维素衍生物。类似的稀释剂可以用来制备压缩片，片剂和胶囊均可以制成缓释产品用来使药物在一段时间内持续释放。压缩片可以包糖衣或包薄膜衣用来掩盖不良气味，或者用来使活性成分隔绝空气，或者用来使片剂在胃肠道中选择性崩解。
为了增加病人的可接受性，口服液体制剂可以含有着色剂或矫味剂。
一般地，水、药学上可接受的油、生理盐水、含水右旋糖(葡萄糖)和有关的糖溶液和二醇类例如丙二醇或聚乙二醇是非肠道给药溶液的合适载体。非肠道给药溶液优选含有该活性成分的水溶性盐和合适的稳定剂，如果必要，还可含有缓冲物质。抗氧化剂例如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸，这些单独应用或者联合应用的抗氧化剂是合适的稳定剂。还可应用柠檬酸及其盐和EDTA。另外，非肠道给药溶液可以含有防腐剂例如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或丙酯和氯丁醇。
合适的载体记载在“Remington’s PharmaceuticalScience”，A.Osol，中，该书是本领域的标准参考文献。
Claims (5)
1、一种制备式VI所示的化合物的方法：
该方法包括：a、式I化合物与式II化合物反应产生式III化合物；
b、用还原剂处理式III化合物得到式IV化合物；
c、用重氮化和环化试剂处理式IV化合物得到式V化合物或者式V化合物和式VI化合物的混合物；
d、用碱处理式V化合物或者式V化合物和式VI化合物的混合物使式V化合物转变成式VI化合物；
前面所述的式I-VI中：
Ar在所有情况下独立地选自：苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基，每个基团选择性由1-5个R5基团取代，
R1在每种情况下独立地选自H、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4链炔基、卤素、CN、C1-C4卤代烷基、-NR9R10、NR9COR10、-OR11、SH和-S(O)nR12；
R3在每种情况下独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10链炔基、C3-C8环烷基或C4-C12环烷基烷基，每一个基团选择性用1-3个取代基团取代，这些取代基团在每种情况下独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR13、-COR7、CO2R7、-OC(O)R13、NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7和-CONR6R7、芳基、杂芳基和杂环基，其中芳基、杂芳基和杂环基选择性由1-3个取代基团取代，这些取代基团在任一情况下独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR13、-COR7、-CO2R7、-OC(O)R13、-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7和-CONR6R7；
R5在任一情况下独立地选自C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10链炔基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、硝基、卤素、-CN、C1-C4卤代烷基、-NR6R7、NR8COR7、NR8CO2R7、-COR7-OR7、-CONR6R7、-CO(NOR9)R7、CO2R7或S(O)nR7；其中C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10链炔基、C3-C6环烷基和C4-C12环烷基烷基选择性由1-3个取代基团取代，这些取代基团在每种情况下独立地选自C1-C4烷基、硝基、卤素、-CN、-NR6R7、-NR8COR7、-NR8CO2R7、-COR7-OR7、-CONR6R7、CO2R7、-CO(NOR9)R7和-S(O)nR7；
R6和R7在任一情况下独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、杂芳基和杂芳基(C1-C4烷基)-；或者NR6R7为哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉；
R8在任一情况下为H或C1-C4烷基；
R9和R10在每种情况下独立地选自H、C1-C4烷基和C3-C6环烷基；
R11在每种情况下独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C3-C6环烷基；
R12为C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R13在每种情况下独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、杂芳基和杂芳基(C1-C4烷基)-；
芳基是苯基或萘基，每一种芳基可以选择性地有1-3个取代基团取代，这些取代基团在每种情况下独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR13、-COR7、-CO2R7、-OC(O)R13、-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7和-CONR6R7；
杂芳基在每种情况下独立地选自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基和吲唑基，每个基团选择性地有1-3个取代基团取代，这些取代基团在每种情况下独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR13、-COR7、-CO2R7、-OC(O)R13、-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7和-CONR6R7；
杂环基为饱和或者部分饱和的杂芳基，选择性地由1-3个取代基团取代，这些取代基团在每种情况下独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR13、-COR7、-CO2R7、-OC(O)R13、-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7和-CONR6R7；和
n在每种情况下独立地为0、1或2；
2、根据权利要求I所述的方法，其中在式I-VI中：
Ar为苯基或吡啶基，每个基团选择性地由1-3个R5基团取代；
R1在每种情况下独立地选自H、C1-C4烷基、卤素、CN、C1-C4卤代烷基、-NR9R10、-OR11和-S(O)nR12；
R3在每种情况下独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10链炔基、C3-C8环烷基或C4-C12环烷基烷基，每一个基团选择性用1-3个取代基团取代，这些取代基团在每种情况下独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、-OR7、-S(O)nR13、-CO2R7、-NR8COR7、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7、芳基和杂芳基，其中芳基或杂芳基选择性由1-3个取代基团取代，这些取代基团在任一情况下独立地选自C1-C4烷基、卤素、氰基、-OR7、-S(O)nR7、-CO2R7、-NR8COR7、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R7和-NR6R7；
R5在任一情况下独立地选自C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C3-C6环烷基、C4-C8环烷基烷基、硝基、卤素、-CN、C1-C4卤代烷基、-NR6R7、-COR7-OR7、-CONR6R7、-CO(NOR9)R7、CO2R7和-S(O)nR7；其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C3-C6环烷基和C4-C12环烷基烷基任选由1-3个取代基团取代，这些取代基团在每种情况下独立地选自C1-C4烷基、硝基、卤素、-CN、-NR6R7、COR7、-OR7、-CONR6R7、CO2R7、-CO(NOR9)R7和S(O)nR7；
R6和R7在任一情况下独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、杂芳基和杂芳基(C1-C4烷基)-；或者NR6R7为哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉；
R8在任一情况下为H或C1-C4烷基；
R9和R10在每种情况下独立地选自H、C1-C4烷基和C3-C6环烷基；
R11在每种情况下独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C3-C6环烷基；
R12为C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R13在每种情况下独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、杂芳基或杂芳基(C1-C4烷基)-；
芳基是苯基或萘基，每一种芳基可以选择性地有1-3个取代基团取代，这些取代基团在每种情况下独立地选自C1-C4烷基、卤素、氰基、-OR7、-S(O)nR12、-CO2R8、-NR8COR7、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R12和-NR6R7；
杂环芳基在每种情况下独立地选自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基和吲唑基，每个基团选择性地有1-3个取代基团取代，这些取代基团在每种情况下独立地选自C1-C4烷基、卤素、氰基、-OR7、-S(O)nR12、-CO2R8、-NR8COR7、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R12和-NR6R7；
n在每种情况下独立地为0、1或2。
3、根据权利要求1所述的方法，产生化合物6的方法包括：
a：化合物1与化合物2反应产生化合物3
b：化合物3与还原剂反应产生化合物4
c：用重氮化和环化试剂处理化合物4产生化合物5或者化合物5与6的混合物
d：用碱处理化合物5或者化合物5与6的混合物使化合物5转变成化合物6
4、一种制备式VI化合物的方法
包括用碱处理式V化合物或者式V与VI化合物的混合物使化合物V转变成化合物VI
其中式V-VI中，Ar、R1和R3具有下列意义：
Ar在所有情况下独立地选自：苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基，每个基团选择性由1-5个R5基团取代，
R1在每种情况下独立地选自H、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4链炔基、卤素、CN、C1-C4卤代烷基、-NR9R10、NR9COR10、-OR11、SH和-S(O)nR12；
R3在每种情况下独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10链炔基、C3-C8环烷基和C4-C12环烷基烷基，每一个基团选择性用1-3个取代基团取代，这些取代基团在每种情况下独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR13、-COR7、-CO2R7、-OC(O)R13、-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7和-CONR6R7、芳基、杂芳基和杂环基，其中芳基、杂芳基或杂环基选择性由1-3个取代基团取代，这些取代基团在任一情况下独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR13、-COR7、-CO2R7、-OC(O)R13、-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7和-CONR6R7；
R5在任一情况下独立地选自C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10链炔基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、硝基、卤素、-CN、C1-C4卤代烷基、-NR6R7、NR8COR7、NR8CO2R7、-COR7-OR7、-CONR6R7、-CO(NOR9)R7、CO2R7和-S(O)nR7；其中C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10链炔基、C3-C6环烷基和C4-C12环烷基烷基选择性由1-3个取代基团取代，这些取代基团在每种情况下独立地选自C1-C4烷基、硝基、卤素、CN、-NR6R7、-NR8COR7、-NR8CO2R7、-COR7-OR7、-CONR6R7、CO2R7、-CO(NOR9)R7中和-S(O)nR7；
R6和R7在任一情况下独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、杂芳基和杂芳基(C1-C4烷基)-；或者NR6R7为哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉；
R8在任一情况下为H或C1-C4烷基；
R9和R10在每种情况下独立地选自H、C1-C4烷基和C3-C6环烷基；
R11在每种情况下独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C3-C6环烷基；
R12为C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R13在每种情况下独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、杂芳基和杂芳基(C1-C4烷基)-；
芳基是苯基或萘基，每一种芳基可以选择性地有1-3个取代基团取代，这些取代基团在每种情况下独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR13、-COR7、-CO2R7、-OC(O)R13、-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7和-CONR6R7；
杂芳基在每种情况下独立地选自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基和吲唑基，每个基团选择性地有1-3个取代基团取代，这些取代基团在每种情况下独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR13、-COR7、-CO2R7、-OC(O)R13、-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7和-CONR6R7；
杂环基为饱和或者部分饱和的杂芳基，选择性地由1-3个取代基团取代，这些取代基团在每种情况下独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR13、-COR7、-CO2R7、-OC(O)R13、-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7和-CONR6R7；和
n在每种情况下独立地为0、1或2；
5、根据权利要求4所述的制备化合物6的方法：用碱处理化合物5或者化合物5和6的混合物使化合物5转变成化合物6
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US4118097P | 1997-03-21 | 1997-03-21 | |
| US60/041,180 | 1997-03-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1251100A true CN1251100A (zh) | 2000-04-19 |
Family
ID=21915174
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN98803512A Pending CN1251100A (zh) | 1997-03-21 | 1998-03-19 | 芳氨基三唑并吡啶的制备方法 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5912348A (zh) |
| EP (1) | EP0968210A1 (zh) |
| JP (1) | JP2001518117A (zh) |
| KR (1) | KR20010005492A (zh) |
| CN (1) | CN1251100A (zh) |
| AU (1) | AU726361B2 (zh) |
| BR (1) | BR9815451A (zh) |
| CA (1) | CA2283230A1 (zh) |
| EE (1) | EE9900404A (zh) |
| HU (1) | HUP0001807A2 (zh) |
| IL (1) | IL131316A0 (zh) |
| LT (1) | LT4664B (zh) |
| LV (1) | LV12433B (zh) |
| NO (1) | NO994557L (zh) |
| NZ (1) | NZ337164A (zh) |
| PL (1) | PL335887A1 (zh) |
| SI (1) | SI20021A (zh) |
| SK (1) | SK128799A3 (zh) |
| WO (1) | WO1998042706A1 (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103702562A (zh) * | 2011-06-29 | 2014-04-02 | 默沙东公司 | 用于制备手性二肽基肽酶-iv抑制剂的方法 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003510327A (ja) | 1999-09-30 | 2003-03-18 | ニューロジェン・コーポレーション | 特定のアルキレンジアミンで置換された複素環 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5240937A (en) * | 1990-04-20 | 1993-08-31 | Burroughs Wellcome Co. | Pharmaceutically active triazolopyridine compounds |
| US6107300A (en) * | 1996-03-27 | 2000-08-22 | Dupont Pharmaceuticals | Arylamino fused pyrimidines |
-
1998
- 1998-03-19 WO PCT/US1998/005542 patent/WO1998042706A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-03-19 NZ NZ337164A patent/NZ337164A/en unknown
- 1998-03-19 CN CN98803512A patent/CN1251100A/zh active Pending
- 1998-03-19 IL IL13131698A patent/IL131316A0/xx unknown
- 1998-03-19 SI SI9820023A patent/SI20021A/sl unknown
- 1998-03-19 HU HU0001807A patent/HUP0001807A2/hu unknown
- 1998-03-19 EE EEP199900404A patent/EE9900404A/xx unknown
- 1998-03-19 BR BR9815451-6A patent/BR9815451A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-03-19 SK SK1287-99A patent/SK128799A3/sk unknown
- 1998-03-19 EP EP98911901A patent/EP0968210A1/en not_active Withdrawn
- 1998-03-19 KR KR1019997008549A patent/KR20010005492A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-03-19 PL PL98335887A patent/PL335887A1/xx unknown
- 1998-03-19 AU AU65749/98A patent/AU726361B2/en not_active Ceased
- 1998-03-19 JP JP54583798A patent/JP2001518117A/ja active Pending
- 1998-03-19 CA CA002283230A patent/CA2283230A1/en not_active Abandoned
- 1998-03-19 US US09/045,057 patent/US5912348A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-09-10 LT LT99-110A patent/LT4664B/lt not_active IP Right Cessation
- 1999-09-14 LV LVP-99-131A patent/LV12433B/en unknown
- 1999-09-20 NO NO994557A patent/NO994557L/no not_active Application Discontinuation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103702562A (zh) * | 2011-06-29 | 2014-04-02 | 默沙东公司 | 用于制备手性二肽基肽酶-iv抑制剂的方法 |
| US9527855B2 (en) | 2011-06-29 | 2016-12-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Process for preparing chiral dipeptidyl peptidase-IV inhibitors |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2283230A1 (en) | 1998-10-01 |
| NZ337164A (en) | 2001-05-25 |
| AU6574998A (en) | 1998-10-20 |
| EP0968210A1 (en) | 2000-01-05 |
| EE9900404A (et) | 2000-04-17 |
| SK128799A3 (en) | 2000-05-16 |
| HUP0001807A2 (hu) | 2000-11-28 |
| SI20021A (sl) | 2000-02-29 |
| LV12433B (en) | 2000-07-20 |
| WO1998042706A1 (en) | 1998-10-01 |
| KR20010005492A (ko) | 2001-01-15 |
| LV12433A (lv) | 2000-02-20 |
| BR9815451A (pt) | 2001-10-23 |
| JP2001518117A (ja) | 2001-10-09 |
| NO994557D0 (no) | 1999-09-20 |
| IL131316A0 (en) | 2001-01-28 |
| LT4664B (en) | 2000-06-26 |
| NO994557L (no) | 1999-11-10 |
| US5912348A (en) | 1999-06-15 |
| PL335887A1 (en) | 2000-05-22 |
| AU726361B2 (en) | 2000-11-02 |
| LT99110A (en) | 2000-01-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1882587B (zh) | 三环化合物作为甘氨酸转运抑制剂的用途 | |
| CN1048985C (zh) | 作为5－ht1a拮抗剂的哌嗪衍生物 | |
| JP5815746B2 (ja) | Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤 | |
| RU2544011C2 (ru) | Триазолопиридины в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы для лечения кожных заболеваний | |
| CA2882386C (en) | Substituted pyrido[1,2-a]pyrazines and their use in the treatment of neurodegenerative and/or neurological disorders | |
| JP2001521925A (ja) | Ｐｄｅ４阻害剤におけるカテコールのインダゾールバイオイソステル置換に基づく治療学的に活性な化合物 | |
| KR20110117706A (ko) | Ｓ１ｐ5 수용체의 효능제 및 길항제, 및 이들의 사용 방법 | |
| CA3181676A1 (en) | Imidazopyridazines as modulators of il-17 | |
| CN104822657A (zh) | 作为RORγT抑制剂的3-氨基环烷基化合物及其用途 | |
| JPH08269060A (ja) | ヘテロ環化合物、その製造方法およびそれを含有する医薬品 | |
| JP2022508657A (ja) | アミノ酸化合物およびその使用方法 | |
| CN102089278A (zh) | 用于治疗疟疾的化合物和组合物 | |
| UA77710C2 (en) | Amide-substituted imidazopyridine compounds | |
| CN101448782A (zh) | 对1型11β-羟基甾体脱氢酶具有活性的化合物 | |
| WO2012046030A2 (en) | Phosphodiesterase inhibitors | |
| SK141898A3 (en) | Substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives | |
| CZ301491B6 (cs) | Pyrazolo[1,5-a]pyridiny a léciva s jejich obsahem | |
| CN105593221A (zh) | 具有生长抑素受体激动活性的化合物及其药物用途 | |
| CA2950778A1 (en) | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel | |
| JP2021527660A (ja) | ＲＯＲγｔのモジュレータとしてのフェニル及びピリジニル置換イミダゾール | |
| JP2021528398A (ja) | ＲＯＲγＴのモジュレーターとしての６−アミノピリジン−３−イルピラゾール | |
| TW202108587A (zh) | Jak抑制劑 | |
| JP2023509495A (ja) | ＲＯＲγｔ阻害剤、その製造方法及び使用 | |
| EP3965888B1 (en) | Substituted benzimidazolone compounds | |
| EP3724196B9 (en) | Substituted azetidine dihydrothienopyridines and their use as phosphodiesterase inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C01 | Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |