CN101448782A - 对1型11β-羟基甾体脱氢酶具有活性的化合物 - Google Patents

对1型11β-羟基甾体脱氢酶具有活性的化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN101448782A
CN101448782A CNA2007800166965A CN200780016696A CN101448782A CN 101448782 A CN101448782 A CN 101448782A CN A2007800166965 A CNA2007800166965 A CN A2007800166965A CN 200780016696 A CN200780016696 A CN 200780016696A CN 101448782 A CN101448782 A CN 101448782A
Authority
CN
China
Prior art keywords
base
alkyl
carbonyl
acid
hydroxyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2007800166965A
Other languages
English (en)
Inventor
S·艾伯德鲁普
H·S·安德森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
vTv Therapeutics LLC
Original Assignee
Trans Tech Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Trans Tech Pharma Inc filed Critical Trans Tech Pharma Inc
Publication of CN101448782A publication Critical patent/CN101448782A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/54—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/08—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Abstract

描述了通式(I)的新型化合物、它们用于治疗的用途、包含所述化合物的药物组合物以及它们在制备药剂中的用途。本发明的化合物调节1型11β－羟基甾体脱氢酶(11βHSD1)的活性，并因此可用于治疗疾病，例如代谢综合征，在所述疾病中，这种调节是有益的。

Description

对1型11β-羟基甾体脱氢酶具有活性的化合物
技术领域
本发明涉及新的取代环酰胺类、它们在治疗中的用途、包含该化合物的药物组合物、所述化合物用于制备药剂的用途以及包含给予所述化合物的治疗方法。本发明的化合物调节1型11β-羟基甾体脱氢酶(11βHSD1)的活性，并因此可用于治疗其中这种调节是有益的疾病，例如代谢综合征。
背景技术
代谢综合征是一个主要的全球健康问题。目前在美国，成人人群中的疾病流行估计约为25％，并且它继续在美国和世界范围增加。代谢综合征的特征是胰岛素抵抗、血脂异常、肥胖和高血压的组合，其中的高血压导致心血管病的患病率和死亡率增加。患有代谢综合征的人发生症状明显的2型糖尿病的危险增加，其流行同等地逐步增加。
在2型糖尿病中，肥胖和血脂异常也非常流行，约70％患2型糖尿病的人附加地患有高血压，其再一次导致心血管病的死亡率增加。
在临床环境中，长期以来已知，糖皮质激素可诱发代谢综合征和2型糖尿病的所有主要特征。
1型11β-羟基甾体脱氢酶(11βHSD1)催化几种组织和器官的活性糖皮质激素的局部生成，所述组织和器官主要包括肝和脂肪组织，也包括例如，骨骼肌、骨、胰腺、内皮、眼组织和中枢神经系统的某些部分。因此，11βHSD1在其被表达的组织和器官中作为糖皮质激素作用的局部调节剂起作用(Tannin等人，J.Biol.Chem.，266，16653(1991)；Bujalska等人，Endocrinology，140，3188(1999)；Whorwood等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.，86，2296(2001)；Cooper等人，Bone，27，375(2000)；Davani等人，J.Biol.Chem.，275，34841(2000)；Brem等人，Hypertension，31，459(1998)；Rauz等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.，42，2037(2001)；Moisan等人，Endocrinology，127，1450(1990))。
若干方面的证据支持11βHSD1在代谢综合征和2型糖尿病中的作用。在人类中，使用非特异性11βHSD1抑制剂甘珀酸的治疗改善了瘦型健康志愿者和患2型糖尿病的人中的胰岛素敏感性。类似地，11βHSD1敲除小鼠对肥胖和应激诱发的胰岛素抵抗有抵抗。另外，所述敲除小鼠显示了减少的VLDL甘油三酯和增加的HDL-胆固醇的抗-致动脉粥样化脂质特征。相反地，脂肪细胞过度表达11βHSD1的小鼠发生了胰岛素抵抗、高脂血症和内脏肥胖，一种类似人代谢综合征的表型(Andrews等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.，88，285(2003)；Walker等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.，80，3155(1995)；Morton等人，J.Biol.Chem.276，41293(2001)；Kotelevtsev等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，94，14924(1997)；Masuzaki等人，Science，294，2166(2001))。
已在若干啮齿动物模型和不同细胞系统中研究了11βHSD1调节的更机理的方面，从而研究了活性糖皮质激素细胞内水平的调节。11βHSD1通过增加糖异生中限速酶(即烯醇丙酮酸磷酸羧激酶和葡萄糖-6-磷酸酶)的肝表达、促进前脂肪细胞分化成脂肪细胞因此促进肥胖、直接和间接地刺激肝VLDL分泌、减少肝LDL摄取和增加血管收缩性，促进了代谢综合征的特征(Kotelevtsev等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，94，14924(1997)；Morton等人，J.Biol.Chem.276，41293(2001)；Bujalska等人，Endocrinology，140，3188(1999)；Souness等人，Steroids，67，195(2002)；Brindley & Salter，Prog.LipidRes.，30，349(1991))。
WO 01/90090，WO 01/90091，WO 01/90092，WO 01/90093和WO01/90094公开了不同的噻唑-磺酰胺类，其作为人1型11β羟基甾体脱氢酶的抑制剂，并进一步声称所述的化合物可用于治疗糖尿病、肥胖、青光眼、骨质疏松、认知障碍、免疫失调和抑郁症。WO 04/089470公开了不同的取代酰胺，其作为人1型11β羟基甾体脱氢酶的调节剂，并进一步声称所述化合物可用于治疗医学障碍，其中活性糖皮质激素细胞内浓度降低是理想的。WO 2004/089415和WO 2004/089416公开了使用1型11β羟基甾体脱氢酶抑制剂并分别使用糖皮质激素受体激动剂或抗高血压剂的不同组合治疗。
发明内容
现在我们发现了调节11βHSD1活性、导致活性糖皮质激素的细胞内浓度改变的新型取代环酰胺类。更特别地，本发明的化合物抑制11βHSD1的活性，导致活性糖皮质激素的细胞内浓度降低。因此，本发明的化合物可用于治疗其中糖皮质激素的细胞内浓度降低是理想的疾病，例如，例如代谢综合征、2型糖尿病、葡萄糖耐受不良(IGT)、空腹葡萄糖不良(IFG)、血脂异常、肥胖、高血压、糖尿病晚期并发症、心血管病、动脉硬化、动脉粥样硬化、肌病、肌萎缩、骨质疏松、神经变性障碍和精神障碍以及使用糖皮质激素受体激动剂治疗或疗法的不良作用。
本发明的目的是提供化合物、药物组合物和调节11βHSD1活性的所述化合物的用途。
定义
在下列结构式和本说明书中，下列术语有所示的含义：
术语“卤素”或“卤代”意指氟、氯、溴或碘。
术语“羟基”意指基团-OH。
术语“硫烷基”意指基团-S-。
术语“磺酸基(sulfo)”意指基团HO3S-。
术语“磺酰基”意指基团-S-(＝O)2-。
术语“氧代”意指基团＝O。
术语“氨基”意指基团-NH2。
术语“硝基”意指基团-NO2。
术语“氰基”意指基团-CN。
术语“羧基”意指基团-(C＝O)OH。
术语“全卤甲基”包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基、三氯甲基等。
术语“三卤甲基”包括三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基和三碘甲基、
术语“三卤甲氧基”包括三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基和三碘甲氧基。
本文使用的术语“烷基”代表饱和的、支链或直链烃基，所述烃基有所示的碳原子数，例如，C1-2-烷基、C1-3-烷基、C1-4-烷基、C1-6-烷基、C2-6-烷基、C3-6-烷基、C1-8-烷基、C1-10-烷基等。代表性的实例是甲基、乙基、丙基(例如，丙-1-基、丙-2-基(或异-丙基))、丁基(例如，2-甲基丙-2-基(或叔丁基)、丁-1-基、丁-2-基)、戊基(例如，戊-1-基、戊-2-基、戊-3-基)、2-甲基丁-1-基、3-甲丁-1-基、己基(例如，己-1-基)、庚基(例如，庚-1-基)、辛基(例如，辛-1-基)、壬基(例如，壬-1-基)等。本文使用的术语“C1-6-烷基”代表饱和的、支链或直链烃基，所述烃基有1-6个碳原子，例如，C1-2-烷基、C1-3-烷基、C1-4-烷基、C1-6-烷基、C2-6-烷基、C3-6-烷基等。代表性的实例是甲基、乙基、丙基(例如，丙-1-基、丙-2-基(或异-丙基))、丁基(例如，2-甲基丙-2-基(或叔丁基)、丁-1-基、丁-2-基)、戊基(例如，戊-1-基、戊-2-基、戊-3-基)、2-甲基丁-1-基、3-甲丁-1-基、己基(例如，己-1-基)等。本文使用的术语“C1-4-烷基”代表饱和的、支链或直链烃基，所述烃基有1-4个碳原子，例如，C1-2-烷基、C1-3-烷基、C1-4-烷基等。代表性的实例是甲基、乙基、丙基(例如，丙-1-基、丙-2-基(或异-丙基))、丁基(例如，2-甲基丙-2-基(或叔丁基)、丁-1-基、丁-2-基)等。
术语“烯基”包括C2-C6直链不饱和的脂肪族烃基和支链C3-C6不饱和的脂肪族烃基，所述烃基有指定的碳原子数。例如，这个定义包括但不局限于乙烯、丙稀、丁烯、戊烯、己烯、甲基丙稀、甲基丁烯等。
术语“炔基”包括C2-C6直链不饱和的脂肪族烃基和C4-C6支链不饱和的脂肪族烃基，所述烃基有指定的碳原子数。例如，这个定义包括但不局限于乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、己炔、甲基丁炔等。
术语“饱和的或部分饱和的环状、二环或三环系统”代表但不限于氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基(azocanyl)、1，2，3，4-四氢-喹啉基、1，2，3，4-四氢-异喹啉基、1，2，3，4-四氢-喹喔啉基、二氢吲哚基、6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷、2-氮杂-二环[4.1.1]辛烷、2-氮杂-二环[3.2.1]辛烷基、7-氮杂-二环[4.1.1]辛烷基、9-氮杂-二环[3.3.2]癸烷基、4-氮杂-三环[4.3.1.13，8]十一碳烷基、9-氮杂-三环[3.3.2.03，7]癸烷基、8-氮杂-螺环[4.5]癸烷。
本文使用的术语“环烷基”代表饱和的单环碳环，所述碳环有指定的碳原子数，例如，C3-6-烷基、C3-8-烷基、C3-10-烷基等。代表性的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。环烷基也代表饱和的有4-10个碳原子的二环碳环。代表性的实例是十氢化萘基、二环[3.3.0]辛烷基等。环烷基也代表饱和的碳环，所述碳环有3-10个碳原子并含有一个或两个碳桥。代表性的实例是金刚烷基、降莰烷基、去甲三环基(nortricyclyl)、二环[3.2.1]辛烷基、二环[2.2.2]辛烷基、三环[5.2.1.0/2，6]癸烷基、二环[2.2.1]庚烷基等。环烷基也代表具有3-10个碳原子并含有一个或多个螺原子的饱和碳环。代表性的实例是螺[2.5]辛烷基、螺[4.5]癸烷基等。
术语“环烷基烷基”(例如，环丙基甲基、环丁基乙基、金刚烷甲基等)代表如上定义的环烷基，该环烷基通过如上定义的具有所示数目碳原子的烷基或取代烷基连接。
术语“环烯烃基”(例如，环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环壬烯基、环癸烯基等)代表具有指定数目碳原子的部分饱和、单-、二-、三-或螺碳环基。
术语“环烷基羰基(例如，环丙基羰基、环己基羰基)代表如上定义的含所示数目碳原子的通过羰基连接的环烷基。
术语“杂环烷基羰基”(例如，1-哌啶-4-基-羰基、1-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)羰基代表如上定义的含有所示数目碳原子的通过羰基连接的杂环烷基。
术语“杂环烷基”(例如，四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶、哒嗪等)代表饱和的单-、二-、三-或螺碳环基，其含有指定数目碳原子和一个或两个额外杂原子或选自氮、氧、硫、SO或SO2的基团。
术语“杂环烷基烷基”(例如，四氢呋喃基甲基、四氢吡喃基乙基、四氢噻喃基甲基等)代表如上定义的杂环烷基，该杂环烷基通过如上定义的含有所示数目碳原子的烷基或取代烷基连接。
术语“烷氧基”(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、烯丙氧基、环己氧基)代表如上定义的含有所述数目碳原子的通过氧桥连接的烷基。
术语“烷氧基烷基”(例如，甲氧基甲基等)”代表如上定义的通过“烷基”连接的烷氧基。
术语“芳氧基”(例如，苯氧基、萘氧基等)代表如下定义的通过氧桥连接的芳基。
术语“杂芳氧基”(例如，2-吡啶氧基等)代表如下定义的通过氧桥连接的杂芳基。
术语“芳氧基烷基”(例如，苯氧基甲基、萘氧基乙基等)代表如上定义的通过含有所示数目碳原子的“烷基”连接的芳氧基。
术语“芳基烷氧基”(例如，苯乙氧基、萘基甲氧基等)代表如下定义的通过氧桥连接的芳烷基。
术语“杂芳基烷氧基”(例如，2-吡啶基甲氧基等)代表如下定义的通过氧桥连接的杂芳基烷基。
术语“杂芳氧基烷基”(例如，2-吡啶氧基甲基、2-喹啉氧基乙基等)代表如上定义的通过含有所示数目碳原子的“烷基”连接的杂芳氧基。
术语“杂芳基烷氧基烷基”(例如，4-甲氧基甲基-嘧啶、2-甲氧基甲基-喹啉等)代表如上定义的通过含有所示数目碳原子的“烷基”连接的杂芳基烷氧基。
术语“芳基烷氧基烷基”(例如，乙氧基甲基-苯、2-甲氧基甲基-萘等)代表如上定义的通过含有所示数目碳原子的“烷基”连接的芳基烷氧基。
术语“烷硫基”(例如，甲硫基、乙硫基等)代表如上定义的通过硫桥连接的烷基。
术语“烷氧基羰基”(例如，甲氧基羰基(methylformiat)、乙氧基羰基(ethylformiat)等)代表如上定义的通过羰基连接的烷氧基。
术语“芳氧基羰基”(例如，苯氧基羰基(phenylformiat)、2-噻唑氧基羰基(2-thiazolylformiat)等)代表如上定义的通过羰基连接的芳氧基。
术语“芳基烷氧基羰基”(例如，苄氧基羰基(benzylformiat)、苯基乙氧基羰基(phenyletylformiat)等)代表如上定义的通过羰基连接的“芳基烷氧基”。
术语“芳烷基”(例如，苄基、苯基乙基、3-苯基丙基、1-萘基甲基、2-(1-萘基)乙基等)代表如下定义的通过如上定义的含有所示数目碳原子的烷基或取代烷基连接的芳基。
术语“杂芳烷基”(例如，(2-呋喃基)甲基、(3-呋喃基)甲基、(2-噻吩基)甲基、(3-噻吩基)甲基、(2-吡啶基)甲基、1-甲基-1-(2-嘧啶基)乙基等)代表如下定义的通过如上定义的含有所示数目碳原子的烷基或取代烷基连接的杂芳基。
本文使用的术语“烷基羰基”指如上定义的含有所示数目碳原子的通过羰基连接的烷基。代表性的实例是乙酰(甲基羰基)、丙酰(乙基羰基)、丁酰(丙-1-基羰基，丙-2-基羰基)、戊基羰基、3-己烯基羰基、辛基羰基等。
术语“芳基羰基”(例如，苯甲酰基)代表如下定义的通过羰基连接的芳基。
术语“杂芳基羰基”(例如，2-苯硫基羰基、3-甲氧基-蒽基羰基、噁唑基羰基等)代表如下定义的通过羰基连接的杂芳基。
术语“烷基羰基烷基”(例如，丙-2-酮、4，4-二甲基-戊-2酮等)代表如上定义的通过如上定义的含有所示数目碳原子的烷基连接的烷基羰基。
术语“杂芳基羰基烷基”(例如，1-吡啶-2-基-丙-1-酮、1-(1-H-咪唑-2-基)丙-1-酮等)代表如上定义的通过如上定义的含有所示数目碳原子的烷基连接的杂芳基羰基。
术语“芳基烷基羰基”(例如，苯基丙基羰基、苯基乙基羰基等)代表如上定义的通过羰基连接的含有所示数目碳原子的芳基烷基。
术语“杂芳基烷基羰基”(例如，咪唑基苯基羰基等)代表如上定义的杂芳基烷基，其中烷基通过羰基依次相连。
术语“烷基羧基”(例如，庚基羧基、环丙基羧基、3-戊烯基羧基)代表如上定义的烷基羰基，其中羰基通过氧桥依次相连。
术语“芳基羧基”(例如，苯甲酸等)代表如上定义的芳基羰基，其中羰基通过氧桥依次相连。
术语“烷基羧基烷基”(例如，庚基羧基甲基、丙基羧基叔丁基、3-戊基羧基乙基)代表如上定义的烷基羧基，其中羧基通过如上定义的含有所示数目碳原子的烷基依次相连。
术语“芳烷基羧基”(例如，苄基羧基、苯基丙基羧基等)代表如上定义的芳烷基羰基，其中羰基通过氧桥依次相连。
术语“杂芳基烷基羧基”(例如，(1-H-咪唑-2-基)-乙酸、3-嘧啶-2-基-丙酸等)代表如上定义的杂芳基烷基羰基，其中羰基通过氧桥依次相连。
术语“烷基S(O)n”(例如，乙基磺酰基、乙基亚磺酰基等)代表如上定义的烷基，其中烷基通过硫桥依次相连，其中硫被n个氧原子取代。
术语“芳基S(O)n”(例如，苯基亚磺酰基、萘基-2-磺酰基等)代表如上定义的芳基，其中芳基通过硫桥依次相连，其中硫被n个氧原子取代。
术语“芳基烷基S(O)n”(例如，苄基亚磺酰基、苯乙基(phenetyl)-2-磺酰基等)代表如上定义的芳基烷基，其中芳基烷基通过硫桥依次相连，其中硫被n个氧原子取代。
本文使用的术语“桥”代表在饱和或部分饱和的环中在该环两个不相邻的原子间，通过选自碳、氮、氧和硫的1-3个原子的链的连接。这种连接链的代表性的实例是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2NHCH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2OCH2-等。在根据本发明的一个实施方案中，连接链选自由-CH2-、-CH2CH2-、或-CH2OCH2-组成的组。
本文使用的术语“螺原子”代表在饱和的或部分饱和的环中的碳原子，其连接选自碳、氮、氧和硫的3-7个原子的链的两端。代表性的实例是-(CH2)5-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2NHCH2CH2-、-CH2CH2NHCH2CH2-、-CH2NHCH2CH2CH2-、-CH2CH2OCH2-、-OCH2CH2O-等。
本文使用的术语“芳基”包括单环、二环或多环碳环芳环、代表性的实例是苯基、萘基(例如，萘-1-基、萘-2-基)、蒽基(例如，蒽-1-基、蒽-9-基)、菲基(例如，菲-1-基、菲-9-基)等。芳基也包括被碳环芳环取代的单环、二环或多环碳环芳环。代表性的实例是联苯基(例如，联苯-2-基、联苯-3-基、联苯-4-基)、苯基萘基(例如，1-苯基萘-2-基、2-苯基萘-1基)等。芳基也包括含有至少一个不饱和结构部分(例如，苯并结构部分)的部分饱和的二环或多环碳环。代表性的实例是茚满基(例如，茚满-1-基、茚满-5-基)、茚基(例如，茚-1-基、茚-5-基)、1，2，3，4-四氢萘基(例如，1，2，3，4-四氢萘-1-基、1，2，3，4-四氢萘-2-基、1，2，3，4-四氢萘-6-基)、1，2-二氢萘基(例如，1，2-二氢萘-1-基、1，2-二氢萘-4-基、1，2-二氢萘-6基)、芴基(例如，芴-1-基、芴-4-基、芴-9-基)等。芳基也包括含有一个或两个桥的部分饱和的二环或多环碳环芳环。代表性的实例是苯并降莰烷基(例如，苯并降莰烷-3-基、苯并降茨烷-6-基)、1，4-桥亚乙基-1，2，3，4-四氢萘基(例如，1，4-桥亚乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-基、1，4-桥亚乙基-1，2，3，4-四氢萘-10-基)等。芳基也包括部分饱和的含有一个或多个螺原子的二环或多环碳环芳环。代表性的实例是螺[环戊烷-1，1’-茚满]-4-基、螺[环戊烷-1，1’-茚]-4-基、螺[哌啶-4，1’-茚满]-1-基、螺[哌啶-3，2’-茚满]-1-基、螺[哌啶-4，2’-茚满]-1-基、螺[哌啶-4，1’-茚满]-3’-基、螺[吡咯烷-3，2’-茚满]-1-基、螺[吡咯烷-3，1’-(3’，4’-二氢萘)]-1-基、螺[哌啶-3，1’-(3’，4’-二氢萘)]-1-基、螺[哌啶-4，1’-(3’，4’-二氢萘)]-1-基、螺[咪唑烷-4，2’-茚满]-1-基、螺[哌啶-4，1’-茚]-1-基等。
本文使用的术语“杂芳基”包括含有一个或多个选自氮、氧、硫、SO和S(＝O)2的杂原子的单环杂环芳环。代表性的实例是吡咯基(例如，吡咯烷-1-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基)、呋喃基(例如，呋喃-2-基、呋喃-3-基)、噻吩基(例如，噻吩-2-基、噻吩-3-基)、噁唑基(例如，噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基)、噻唑基(例如，噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基)、咪唑基(例如，咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基)、吡唑基(例如，吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-5-基)、异噁唑基(例如，异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基)、异噻唑基(例如，异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基)、1，2，3-三唑基(例如，1，2，3-三唑-1-基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，3-三唑-5-基)、1，2，4-三唑基(例如，1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基)、1，2，3-噁二唑基(例如，1，2，3-噁二唑-4-基、1，2，3-噁二唑-5-基)、1，2，4-噁二唑基(例如，1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基)、1，2，5-噁二唑基(例如，1，2，5-噁二唑-3-基、1，2，5-噁二唑-4-基)、1，3，4-噁二唑基(例如，1，3，4-噁二唑-2-基、1，3，4-噁二唑-5-基)、1，2，3-噻二唑基(例如，1，2，3-噻二唑-4-基、1，2，3-噻二唑-5-基)、1，2，4-噻二唑基(例如，1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基)、1，2，5-噻二唑基(例如，1，2，5-噻二唑-3-基、1，2，5-噻二唑-4-基)、1，3，4-噻二唑基(例如，1，3，4-噻二唑-2-基、1，3，4-噻二唑-5-基)、四唑基(例如，四唑-1-基、四唑-5-基)、吡喃基(例如，吡喃-2-基)、吡啶基(例如，吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基)、哒嗪基(例如，哒嗪-2-基、哒嗪-3-基)、嘧啶基(例如，嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基)、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、噻二嗪基、氮杂
Figure A200780016696D0024183158QIETU
基、氮杂环癸戊烯基等。杂芳基也包括含有一个或多个选自氮、氧、硫、S(＝O)和S(＝O)2的杂原子的二环杂环芳环。代表性的实施例是吲哚基(例如，吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-5-基)、异吲哚基、苯并呋喃基(例如，苯并[b]呋喃-2-基、苯并[b]呋喃-3-基、苯并[b]呋喃-5-基、苯并[c]呋喃-2-基、苯并[c]呋喃-3-基、苯并[c]呋喃-5-基)、苯并噻吩基(例如，苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、苯并[b]噻吩-5-基、苯并[c]噻吩-2-基、苯并[c]噻吩-3-基、苯并[c]噻吩-5-基)、吲唑基(例如，吲唑-1-基、吲唑-3-基、吲唑-5-基)、吲嗪基(例如，吲嗪-1-基、吲嗪-3-基)、苯并吡喃基(例如，苯并[b]吡喃-3-基、苯并[b]吡喃-6-基、苯并[c]吡喃-1-基、苯并[c]吡喃-7-基)、苯并咪唑基(例如，苯并咪唑-1-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-5-基)、苯并噻唑基(例如，苯并噻唑-2-基、苯并噻唑-5-基)、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁嗪基、苯并三唑基、萘啶基(例如，1，8-萘啶-2-基、1，7-萘啶-2-基、1，6-萘啶-2-基)、酞嗪基(例如，酞嗪-1-基、酞嗪-5-基)、蝶啶基、嘌呤基(例如，嘌呤-2-基、嘌呤-6-基、嘌呤-7-基、嘌呤8-基、嘌呤-9-基)、喹唑啉基(例如，喹唑啉-2-基、喹唑啉-4-基、喹唑啉-6-基)、噌啉基、喹啉基(例如，喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-6-基)、异喹啉基(例如，异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、异喹啉-4-基)、喹喔啉基(例如，喹喔啉-2-基、喹喔啉-5-基)、吡咯并吡啶基(例如，吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡咯并[2，3-c]吡啶基、吡咯并[3，2-c]吡啶基)、呋喃并吡啶基(例如，呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-c]吡啶基)、噻吩并吡啶基(例如，噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[2，3-c]吡啶基、噻吩并[3，2-c]吡啶基)、咪唑并吡啶基(例如，咪唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[4，5-c]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基)、咪唑并嘧啶基(例如，咪唑并[1，2-a]嘧啶基、咪唑并[3，4-a]嘧啶基)、吡唑并吡啶基(例如，吡唑并[3，4-b]吡啶基、吡唑并[3，4-c]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基)、吡唑并嘧啶基(例如，吡唑并[1，5-a]嘧啶基、吡唑并[3，4-d]嘧啶基)、噻唑并吡啶基(例如，噻唑并[3，2-d]吡啶基)、噻唑并嘧啶基(例如，噻唑并[5，4-d]嘧啶基)、咪唑并噻唑基(例如，咪唑并[2，1-b]噻唑基)、三唑并吡啶基(例如，三唑并[4，5-b]吡啶基)、三唑并嘧啶基(例如，8-氮杂嘌呤基)等。杂芳基也包括含有一个或多个选自氮、氧、硫、S(＝O)和S(＝O)2的杂原子的多环杂环芳环。代表性的实例是咔唑基(例如，咔唑-2-基、咔唑-3-基、咔唑-9-基)、吩噁嗪基(例如，吩噁嗪-10-基)、吩嗪基(例如，吩嗪-5-基)、吖啶基(例如，吖啶-9-基、吖啶-10-基)、吩噻嗪基(例如，吩噻嗪-10-基)、咔啉基(例如，吡啶并[3，4-b]吲哚-1-基、吡啶并[3，4-b]吲哚-3-基)、菲咯啉基(例如，菲咯啉-5-基)等。杂芳基也包括含有一个或多个选自氮、氧、硫、S(＝O)和S(＝O)2的杂原子的部分饱和的单环、二环或多环杂环。代表性的实例是吡咯啉基、吡唑啉基、咪唑啉基(例如，4，5-二氢咪唑-2-基、4，5-二氢咪唑-1-基)、吲哚啉基(例如，2，3-二氢哚-1-基、2，3-二氢哚啉-5-基)、二氢苯并呋喃基(例如，2，3-二氢苯并[b]呋喃-2-基、2，3-二氢苯并[b]呋喃-4-基)、二氢苯并噻吩基(例如，2，3-二氢苯并[b]噻吩-2-基、2，3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)、4，5，6，7-四氢苯并[b]呋喃-5-基、二氢苯并吡喃基(例如，3，4-二氢苯并[b]呋喃-3-基、3，4-二氢苯并[b]呋喃-6-基、3，4-二氢苯并[c]呋喃-1-基、二氢苯并[c]呋喃-7-基)、噁唑啉基(例如，4，5-二氢噁唑-2-基、4，5-二氢噁唑-4-基、4，5-二氢噁唑-5-基)、异噁唑啉基、氧氮杂
Figure A200780016696D0024183158QIETU
基(oxazepinyl)、四氢吲唑基(例如，4，5，6，7-四氢吲唑-1-基、4，5，6，7-四氢吲唑-3-基、4，5，6，7-四氢吲唑-4-基、4，5，6，7-四氢吲唑-6-基)、四氢苯并咪唑基(例如，4，5，6，7-四氢苯并咪唑-1-基、4，5，6，7-四氢苯并咪唑-5-基)、四氢咪唑并[4，5-c]吡啶基(例如，4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基、4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基、4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-6-基)、四氢喹啉基(例如，1，2，3，4-四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢喹啉基)、四氢异喹啉基(例如，1，2，3，4-四氢异喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基)、四氢喹喔啉基(例如，1，2，3，4-四氢喹喔啉基、5，6，7，8-四氢喹喔啉基)等。杂芳基也包括含有一个或多个螺原子的部分饱和的二环或多环杂环。代表性的实例是螺[异喹啉-3，1’-环己]-1-基、螺[哌啶-4，1’-苯并[c]噻吩]-1-基、螺[哌啶-4，1’-苯并[c]呋喃]-1-基、螺[哌啶-4，3’-苯并[b]呋喃]-1-基、螺[哌啶-4，3’-香豆素]-1-基等。
本文使用的术语“单环杂芳基”包括如上定义的单环杂环芳环。
本文使用的术语“二环杂芳基”包括如上定义的二环杂环芳环。
本文使用的术语“任选取代的”意指正在讨论的基团是非取代的或由一个或多个指定取代基取代的。当讨论的基团由多个取代基取代时，所述取代基可以相同或不同。
以上定义的某些术语可在结构式中出现一次以上，并且在该存在时，每个术语应独立于其它被定义。
定义的某些术语可组合存在，并应理解，第一个提及的基团是接下来提及的基团上的取代基，其中取代的点，即与分子的另一部分连接的点在最后提及的基团上。
术语“治疗”被定义为治疗或减轻疾病、病况(condition)或障碍的目的而对患者进行的管理和护理，并且该术语包括给予活性化合物，用于防止症状或并发症的发生或减轻症状或并发症，或减轻疾病、病况或障碍。
术语“药学上可接受的”被定义为适于给予人并没有不良事件。
术语“前药”被定义为活性药物的化学修饰的形式，所述前药给予患者，接着被转化成活性药物。开发前药的技术在本领域是众所周知的。
发明详述
本发明是以下列公开的通式(I)的化合物可调节或抑制11βHSD1的活性的观察为基础的。
因此，本发明涉及通式(I)的化合物或其前药，或者其与药学上可接受的酸或碱形成的盐、或任何旋光异构体或旋光异构体的混合物，包括外消旋混合物或任何一种互变异构形式，
Figure A200780016696D00271
其中，R1和R2与它们所连接的氮形成8-11元饱和的或部分饱和的二环或三环，该环由所示氮、5-10个碳原子和0至1个选自氮、氧和S(O)m(其中m是0，1或2)的额外杂原子组成，所述环由0-3个独立地选自C1-C4烷基、卤素、羟基、氧代基(oxo)、COOH、-NHR7、NR7R8、-S(O)2C1-C4烷基、-S(O)2NR7R8、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基和C1-C4烷基羰基的基团取代，其中烷基各自被0至1个R18取代，或者
R1是氢、C1-C4烷基或环丙基并且R2是任选被0至1个R18取代的金刚烷基；
R3是选自-1，2-环戊基-R9、-1，3-环戊基-R9、-1，4-环己基-R9、-CH2-1，4-环己基-R9、-1，3-环己基-R9、-CH2-1，3-环己基-R9、-3-吡咯烷-1-基-R10、-CH2-3-吡咯烷-1-R10、4-四氢-吡喃、4-四氢-吡喃-2-基-R9、4-四氢-吡喃-3-基-R9、-4-哌啶-1-基-R11、-CH2-4-哌啶-1-基-R11、-3-哌啶-1-基-R11、-CH2-3-哌啶-1-基-R11、-4-二环[2.2.2]辛烷-1-基-R12和-CH2-4-二环[2.2.2]辛烷-1-基-R12；
X选自-O-、-S(O)n-、-CR5R6和-NR7-；或
R3和R7由共价键连接，以便形成二环或三环杂环烷基环，所述杂环烷基环包含与R3和R7连接的N；该杂环烷基环可进一步被一个或多个R19取代。
R4选自氢、C1-C4烷基、三氟甲基、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基和C1-C4烷基羰基，其中烷基各自被0至1个R18取代；
R5和R6独立地选自氢、氟、甲基、乙基、异丙基或环丙基；
R7选自氢或选自C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、环烷基、芳基或杂芳基，它们各可被0至2个R19取代；
R8选自C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，它们各自可被0至2个R19取代；或者
R7和R8任选由共价键连接，以便形成含有与R7和R8连接的N的环；该环可进一步被一个或多个R19取代；
R9和R12独立地选自羟基、氰基、C(O)R13、-(CR14R15)nC(O)NR7R8、-(CR14R15)nNHC(O)R16、-(CR14R15)nOR16、-(CR14R15)nS(O)mR16、-(CR14R15)nS(O)2NR7R8、-(CR14R15)nNR7R8、-(CR14R15)nNR17C(O)NR7R8、-(CR14R15)nNR17S(O)2R16、-(CR14R15)nC＝C-R16、-(CR14R15)nC≡C-R16、被0至2个R20取代的-(CR14R15)n芳基和任选被0至2个R19取代的-(CR14R15)n杂芳基；
R10和R11独立地选自-C(O)NR7R8、-CH2C(O)NR7R8、-C(O)R17、-S(O)2R16或S(O)2NR7R8，其中烷基、芳基和杂芳基任选被0至2个R19取代；
m和n独立地是0、1或2；
R13选自羟基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、环烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳氧基、芳基C1-C6烷氧基、杂芳基、杂芳氧基或杂芳基C1-C6烷氧基，其中C1-C6烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选被一个或多个R19取代；
R14和R15独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基和环烷基、该C1-C6烷基和环烷基各自可被0至2个卤素、羟基或氧代基取代，CR14R15中的碳可与R14和/或R15共同成为环烷基环的一部分；
R16选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中C1-C6烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选被一个或多个R19取代；
R17选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基-C(O)R20、-(CR14R15)nNR17S(O)2R16、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个R21取代；
R18是氢、羟基、氧代基、-S(O)2C1-C4烷基、-S(O)2NR7R8或-C(O)R13；
R19选自卤素、羟基、氧代基、-C(O)R20、C1-C6烷基-C(O)R20、-S(O)nR16、-S(O)nNR7R8、环丙基、-OR16、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、NR22C(O)NR7R8、-NR22S(O)2NR7R8或-NC(O)NHS(O)2R16；
R20选自羟基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、环烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳氧基，芳基C1-C6烷氧基、杂芳基、杂芳氧基或杂芳基C1-C6烷氧基；
R21是卤素、氰基或羟基。
在本发明的一个实施方案中，在式(I)中，n是0。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，R14和R15都是氢。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，n是1。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，R7和R8通过共价键连接，从而形成吡咯烷、哌啶、哌嗪、取代的吡咯烷、取代的哌啶或取代的哌嗪。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，R7和R8通过共价键连接，从而形成哌啶、哌嗪、取代的哌啶或取代的哌嗪。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，R4是氢。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，R1和R2与它们所连接的氮共同形成8-11元饱和的或部分饱和的二环或三环，该环选自由下列结构组成的组：
Figure A200780016696D00301
其中，每个碳被0至2个R22取代，R22取独立地选自C1-C6烷基、卤素、羟基、氧代基、-C(O)R13、-S(O)2NR7R8、-S(O)nC1-C4烷基和C1-C6烷氧基。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，X是-O-。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，X是-NR7-。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，R3和R7通过共价键连接，从而形成含有与R3和R7连接的氮的二环或三环杂环烷基环，其中杂环烷基环可进一步被一个或多个R19取代。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，R3和R7与它们所连接的氮共同含有2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基、2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯或(1S，5R)-3-(吡啶-2-基氧基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，R3是-1，4-环己基-R9或-CH2-1，4-环己基-R9。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，R9是C(O)R13。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，R13是羟基。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，R9选自-CH2-O-芳基、-CH2-O-杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-CH2-O-C1-6烷基、-NHC(O)R16，其中，芳基、杂芳基和C1-6烷基任选被取代。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，R9选自-NH-S(O)2-芳基、-NH-S(O)2-杂芳基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-S(O)2-芳基和S(O)2-杂芳基，其中，芳基和杂芳基任选被取代。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，R3是-1，3-环己基-R9或-CH2-1，3-环己基-R9。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，R3包括环己基环，并且在顺式构型中连接R9或R12。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，R3包括环己基环，并且在反式构型中连接R9或R12。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，R3是-4-哌啶-1-基-R11或-CH2-4-哌啶-1-基-R11。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，R11选自芳基、杂芳基、-S(O)2-芳基和-S(O)2-杂芳基，其中，芳基和杂芳基各自任选被取代。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，R3是-3-哌啶-1-基-R11或-CH2-3-哌啶-1-基-R11。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，R1是氢、C1-C4烷基或环丙基。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，R2是被独立地选自卤素、羟基、氧代基、-C(O)R13、C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-S(O)2NR7R8和-S(O)nC1-C4烷基的一个、两个或更多个取代基取代的金刚烷基。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，R1和R2与它们所连接的氮共同形成被取代的8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷。
在本发明式(I)的另一个实施方案中，R1和R2与它们所连接的氮共同是8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-3-基。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，R1和R2与它们所连接的氮共同形成被独立地选自卤素、羟基、氧代基、C(O)R13、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-S(O)2NR7R8和-S(O)nC1-C4烷基的一个、两个或更多个取代基取代的8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷。
在本发明的另一个实施方案中，式(I)的化合物是
Figure A200780016696D00321
其中，R1和R2与它们所连接的氮共同形成8-11元饱和的或部分饱和的二环或三环，该环由所示氮、5-10个碳原子和0至1个选自氮、氧和S(O)m(其中m是0，1或2)的额外杂原子组成，所述环由0-3个独立地选自C1-C4烷基、卤素、羟基、氧代基、COOH、-NHR17、NR17R17、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基和C1-C4烷基羰基的基团取代，其中烷基各自被0至1个R21取代，或
R1是氢、C1-C4烷基或环丙基并且R2是取代的或未取代的金刚烷基；
R21是卤素、羟基、氧代基或COOH。
R4选自氢、C1-C4烷基、三氟甲基、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基和C1-C4烷基羰基，其中烷基各自被0至1个R21取代；
X选自-O-、-S-、-CR5R6、-NH-和-NR6-；
R5是氢或氟；
R6是氢、甲基、乙基、异丙基或环丙基；
R3是选自-1，4-环己基-R7、-CH2-1，4-环己基-R8、-1，3-环己基-R9、-CH2-1，3-环己基-R10、-4-哌啶-1-基-R11、-CH2-4-哌啶-1-基-R12、-3-哌啶-1-基-R13、-CH2-3-哌啶-1-基-R14、-4-二环[2.2.2]辛烷-1-基-R15和-CH2-4-二环[2.2.2]辛烷-1-基-R16；
R7、R8、R9、R10、R15和R16独立地选自CO2HR22R23)n-C(O)-NR17R18、-(CR22R23)n-NHC(O)R18、-(CR22R23)n-OR18、-(CR22R23)n-SR18、C(O)R19、OH、-(C、-(CR22R23)n-S(O)2R18、-(CR22R23)n-S(O)2NR17R18、-(CR22R23)n-NR17R18、-(CR22R23)n-NR17C(O)NR17R18、-(CR22R23)nC＝C-R18、-(CR22R23)n-C≡C-R18、被0至2个R20取代的-(CR22R23)n-芳基和被0至2个R20取代的-(CR22R23)n-杂芳基；
n是0、1或2；
每个R22和R23独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基和环烷基，该C1-C6烷基和环烷基各自可被0至2个卤素、羟基或氧代基取代，CR22R23中的碳可与R22和/或R23基共同成为环烷基环的一部分；
R20是选自卤素、羟基、氧代基、COOH、-S(O)0-2R19、-S(O)0-2NR19R19、环丙烷基、-O-R19、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、NR19CONR19R19、NR19SO2NR19R19、或NCONHSO2R19；
R17是选自氢或选自C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、环烷基、芳基或杂芳基，它们各自被0至2个R20取代；
R18选自C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、环烷基、芳基或杂芳基，它们各自可被0至2个R20取代；
其中，R17和R18任选通过共价键连接，以便形成含有与R17和R18相连的N的环；
R19选自氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、环烷基、C1-C6烷氧基、芳基或杂芳基，其中，羟基、C1-C6烷基、环烷基、C1-C6烷氧基、芳基或杂芳基任选被R20取代；
R11、R12、R13和R14独立地选自-C(O)-NR17R18、-CH2C(O)-NR17R18、-COR19、-S(O)2R18、-S(O)2NR17R18、被0至2个R20取代的C1-C6烷基、被0至2个R20取代的芳基和被0至2个R20取代的杂芳基；或者
其与药学上可接受的酸或碱形成的盐、或任何旋光异构体或旋光异构体的混合物，包括外消旋混合物或任何互变异构形式。
应理解，式(I)中的R3选自下组基团：
Figure A200780016696D00341
其中，＊表示与X成键的碳。
在本发明的一个实施方案中，在式(I)中，n是0。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，R22和R23都是氢。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，n是1。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，n是1，并且R22和R23都是氢。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，R17和R18通过共价键连接，以便形成哌啶、哌嗪、取代的哌啶或取代的哌嗪。
在本发明式(I)的另一个实施方案中，R17和R18通过共价键连接，以便形成哌啶或取代的哌啶。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，R4是氢。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，R1和R2与它们所连接的氮共同形成8-11元饱和的或部分饱和的二环或三环，该环由所示的氮、5-10个碳原子和0至1个选自氮、氧和S(O)m(其中m是0、1或2)的额外杂原子组成。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，R1和R2与它们所连接的氮共同形成8-11元饱和的或部分饱和的二环或三环，该环选自由下列结构组成的组
Figure A200780016696D00351
其中，每个被0至2个R25取代，并且R25独立地选自C1-C8烷基、卤素、羟基、氧代基、COOH和C1-C6烷氧基。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，R1和R2与它们所连接的氮共同形成8-11元饱和的或部分饱和的二环或三环，该环选自由下列结构组成的组
Figure A200780016696D00352
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，X是-O-。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，X是-S-。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，X是-CR5R6-。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，X是-NH-。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，X是-NR6-。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，R5是氢。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，R6是氢。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，X是-CH2-。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，R3是-1，4-环己基-R7或-CH2-1，4-环己基-R8。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，R7和R8是C(O)R19。
本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，R19是羟基。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，R7和R8选自-CH2-O-芳基、-CH2-O-杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-CH2-O-C1-6烷基、-NHC(O)R18，其中，芳基、杂芳基和C1-6烷基任选被取代。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，R7和R8选自-NH-S(O)2-芳基、-NH-S(O)2-杂芳基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-S(O)2-芳基和-S(O)2-杂芳基，其中，芳基和杂芳基任选被取代。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，R3是-1，3-环己基-R9或-CH2-1，3-环己基-R10。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，R3包括环己基环并且在顺式构型中连接R7、R8、R9或R10。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，R3包括环己基环并且在反式构型中连接R7、R8、R9或R10。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，R3是-4-哌啶-1-基-R11或-CH2-4-哌啶-1-基-R12。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，R11和R12选自芳基、杂芳基、-S(O)2-芳基和-S(O)2-杂芳基，其中，芳基和杂芳基各自任选被取代。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，R3是-3-哌啶-1-基-R13或-CH2-3-哌啶-1-基-R14。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，R20是卤素、羟基、氧代基、COOH或环丙基。
本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，R1是氢、C1-4烷基或环丙基。
本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，R2是选自1-金刚烷基和2-金刚烷基的未取代的金刚烷基。
本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，R2是取代的金刚烷基。
本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，R2是取代的1-金刚烷基或取代的2-金刚烷基。
在本发明的另一个实施方案中，在式(I)中，R2是被一个、两个或更多个独立地选自卤素、羟基、氧代基、COOH、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代的金刚烷基。
在本发明的另一个实施方案中，式(I)的化合物是
Figure A200780016696D00371
其中，R1和R2与它们所连接的氮共同形成8-11元饱和的或部分饱和的二环或三环，该环由所示氮、5-10个碳原子和0至1个选自氮、氧和S(O)m(其中m是0，1或2)的额外杂原子组成，所述环由0-3个独立地选自C1-C4烷基、卤素、羟基、氧代基、COOH、-NHR17、NR17R17、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基和C1-C4烷基羰基的基团取代，其中烷基各自被0至1个R21取代，或
R1是氢、C1-C4烷基或环丙基并且R2是取代的或未取代的金刚烷基；
R21是卤素、羟基、氧代基或COOH。
R4选自氢、C1-C4烷基、三氟甲基、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基和C1-C4烷基羰基，其中烷基各自被0至1个R21取代；
X选自-O-、-S-、-CR5R6、-NH-和-NR6-；
R5是氢或氟；
R6是氢、甲基、乙基、异丙基或环丙基；
R3选自-1，4-环己基-R7、-CH2-1，4-环己基-R8、-1，3-环己基-R9、-CH2-1，3-环己基-R10、-4-哌啶-1-基-R11、-CH2-4-哌啶-1-基-R12、-3-哌啶-1-基-R13、-CH2-3-哌啶-1-基-R14、-4-二环[2.2.2]辛烷-1-基-R15和-CH2-4-二环[2.2.2]辛烷-1-基-R16；
R7、R8、R9、R10、R15和R16独立地选自CO2H、C(O)R19、OH、-(CR22R23)n-C(O)-NR17R18、-(CR22R23)n-NHC(O)R18、-(CR22R23)n-OR18、-(CR22R23)n-SR18、-(CR22R23)n-S(O)2R18、-(CR22R23)n-S(O)2NR17R18、-(CR22R23)n-NR17R18、-(CR22R23)n-NR17C(O)-NR17R18、-(CR22R23)n-C＝C-R18、-(CR22R23)n-C≡C-R18、被0至2个R20取代的-(CR22R23)n-芳基和被0至2个R20取代的-(CR22R23)n-杂芳基；
n是0、1或2；
R22和R23各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基和环烷基，该C1-C6烷基和环烷基各自可被0至2个卤素、羟基或氧代基取代，CR22R23中的碳可与R22和/或R23基团共同成为环烷基环的一部分；
R20是卤素、羟基、氧代基、-COOH、-S(O)0-2R19、-S(O)0-2NR19R19、环丙基、-O-R19或C1-C6烷基；
R17是氢或选自C1-C6烷基、环烷基、芳基或杂芳基，它们各自可被0至2个R20取代；
R18是C1-C6烷基、环烷基、芳基或杂芳基，它们各自可被0至2个R20取代；其中，R17和R18任选通过共价键连接，以便形成含有与R17和R18相连的N的环；
R19选自羟基、C1-C6烷基、环烷基、C1-C6烷氧基、芳基或杂芳基，其中，羟基、C1-C6烷基、环烷基、C1-C6烷氧基、芳基或杂芳基任选被R20取代；
R11、R12、R13和R14独立地选自-C(O)-NR17R18、-CH2C(O)-NR17R18、-COR19、-S(O)2R18、-S(O)2NR17R18、被0至2个R20取代的C1-C6烷基、被0至2个R20取代的芳基和被0至2个R20取代的杂芳基；或者
其与药学上可接受的酸或碱形成的盐、或任何旋光异构体或旋光异构体的混合物，包括外消旋混合物或任何一种互变异构形式。
在本发明的另一个实施方案中，式(I)的化合物是
其中，R1和R2与它们所连接的氮共同形成8-11元饱和的或部分饱和的二环或三环，该环由所示氮、5-10个碳原子和0至1个选自氮、氧和S(O)m(其中m是0，1或2)的额外杂原子组成，所述环由0-3个独立地选自C1-C4烷基、卤素、羟基、氧代基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基和C1-C4烷基羰基的基团取代，其中烷基各自被0至1个R21取代，或
R1是氢、C1-C4烷基或环丙基，并且R2是取代的或未取代的金刚烷基；
R21是卤素、羟基、氧代基或COOH；
R4选自氢、C1-C4烷基、三氟甲基、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基和C1-C4烷基羰基，其中烷基各自被0至1个R21取代；
X选自-O-、-S-、-CR5R6、-NH-和-NR6-；
R5是氢或氟；
R6是氢、甲基、乙基、异丙基或环丙基；
R3选自-1，4-环己基-R7、-CH2-1，4-环己基-R8、-1，3-环己基-R9、-CH2-1，3-环己基-R10、-4-哌啶-1-基-R11、-CH2-4-哌啶-1-基-R12、-3-哌啶-1-基-R13、-CH2-3-哌啶-1-基-R14、-4-二环[2.2.2]辛烷-1-基-R15和-CH2-4-二环[2.2.2]辛烷-1-基-R16；
R7、R8、R9、R10、R15和R16独立地选自CO2H、C(O)R19、OH、-C(O)-NR17R18、-NHC(O)R18、-CH2NHC(O)R18、-OR18、-SR18、-S(O)2R18、-NR17R18、-CH2OR18、-CH2SR18、-CH2NHR18、-C(O)R19、-CH2-O-R19、-CH2C(O)-NR17R18，被0至2个R20取代的芳基和被0至2个R20取代的杂芳基；
R20是卤素、羟基、氧代基、COOH或C1-C6烷基；
R17是氢或选自C1-C6烷基、环烷基、芳基或杂芳基，它们各自可被0至2个R20取代；
R18是C1-C6烷基、环烷基、芳基或杂芳基，它们各自可被0至2个R20取代；其中，R17和R18任选通过共价键连接，以便形成含有与R17和R18相连的N的环；
R19选自羟基、C1-C6烷基、环烷基、C1-C6烷氧基、芳基或杂芳基，
R11、R12、R13和R14独立地选自-C(O)-NR17R18、-CH2C(O)-NR17R18、-COR19、-S(O)2R18、被0至2个R20取代的C1-C6烷基、被0至2个R20取代的芳基和被0至2个R20取代的杂芳基；或者
其与药学上可接受的酸或碱形成的盐、或任何旋光异构体或旋光异构体的混合物，包括外消旋混合物或任何一种互变异构形式。
在本发明的另一个实施方案中，通式(I)的化合物选自由下列结构组成的组：
Figure A200780016696D00401
4-[4-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯氧基]-环己烷羧酸乙酯，
Figure A200780016696D00402
4-[4-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯氧基]-环己烷羧酸，
Figure A200780016696D00403
(3-氮杂-二环[3.2.2]壬-3-基)-[4-(1-环丙烷羰基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-甲酮，
Figure A200780016696D00404
4-(1-环丙烷羰基-哌啶-4-基氧基)-N-金刚烷-2-基-苯甲酰胺，
4-(1-(3-甲基-丁酰)-哌啶-4-基氧基)-N-金刚烷-2-基-苯甲酰胺，
Figure A200780016696D00412
1-{4-[4-(3-氮杂-二环[3.2.2]壬烷-3-羰基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-3-甲基-丁-1-酮，
(6-氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基)-[4-(1-环丙烷羰基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-甲酮，
Figure A200780016696D00414
1-{4-[4-(6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-3-甲基-丁-1-酮，
Figure A200780016696D00415
4-[4-(3-氮杂-二环[3.2.2]壬烷-3-羰基)-苯氧基]-环己烷羧酸，
Figure A200780016696D00416
4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-苯氧基]-环己烷羧酸，
Figure A200780016696D00417
顺/反-4-(4-(环丙烷羰基-氨基)-环己氧基)]-N-金刚烷-1-基-苯甲酰胺，
Figure A200780016696D00418
顺/反-4-(4-(环丙烷-羰基-氨基)-环-己氧基)]-N-金刚烷-2-基-苯甲酰胺，
N-金刚烷-2-基-4-(4-羟基-环己氧基)-苯甲酰胺，
Figure A200780016696D00421
顺式/反式4-(4-金刚烷-2-基氨甲酰基)-苯氧基)]-环己烷羧酸，
N-金刚烷-2-基-4-(4-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基甲基)-环己氧基]-苯甲酰胺，
Figure A200780016696D00423
4-(4-吡啶-2-基氧基)-环己氧基]-N-金刚烷-2-基-苯甲酰胺，
Figure A200780016696D00424
4-[4-(吡唑-1-基氧基)-环己氧基]-N-金刚烷-2-基-苯甲酰胺，
Figure A200780016696D00425
4-[4-(吡唑-1-基-氧基甲基)-环己氧基]-N-金刚烷-2-基-苯甲酰胺，
Figure A200780016696D00426
4-[4-(吡啶-2-基氧基甲基)-环己氧基]-N-金刚烷-2-基-苯甲酰胺，
4-(4-羟基-环己基-甲氧基)-N-金刚烷-2-基-苯甲酰胺，
4-{4-[4-(金刚烷-2-基-氨甲酰基)-苯氧基]-环-己基甲氧基}-苯甲酸，
Figure A200780016696D00431
4-{4-[4-(金刚烷-2-基-氨甲酰基)-苯氧基]-环-己基甲氧基}-苯甲酸烯丙酯，
Figure A200780016696D00432
顺-4-[4-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯氧基]-环己烷羧酸，
Figure A200780016696D00433
反-4-[4-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯氧基]-环己烷羧酸，
Figure A200780016696D00434
顺-N-金刚烷-2-基-4-[4-(吡啶-2-磺酰氨基)-环己氧基]-苯甲酰胺，
Figure A200780016696D00435
顺-吡啶-2-磺酸{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-苯氧基]-环己基}-酰胺，
Figure A200780016696D00436
顺-N-金刚烷-2-基-4-[4-(环丙烷羰基-氨基)-环己氧基]-苯甲酰胺，
Figure A200780016696D00437
顺-环丙烷羧酸{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-苯氧基]-环己基}-酰胺，
Figure A200780016696D00438
3-{3-[4-(3-氮杂-二环[3.2.2]壬烷-3-羰基)-苯氧基]-吡咯烷-1-基}-3-氧代-丙酸，
Figure A200780016696D00441
3-[4-(3-氮杂-二环[3.2.2]壬烷-3-羰基)-苯氧基]-吡咯烷-1-羧酸异丙基酰胺，
Figure A200780016696D00442
{3-[4-(3-氮杂-二环[3.2.2]壬烷-3-羰基)-苯氧基]-吡咯烷-1-基}-(6-氯-吡啶-3-基)-甲酮，
Figure A200780016696D00443
N-{3-[4-(3-氮杂-二环[3.2.2]壬烷-3-羰基)-苯氧基]-吡咯烷-1-羰基}-4-甲基-苯磺酰胺，
Figure A200780016696D00444
3-[4-(3-氮杂-二环[3.2.2]壬烷-3-羰基)-苯氧基]-环戊烷羧酸，
Figure A200780016696D00445
3-[4-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯氧基]-环戊烷羧酸，
N-(5-羟基-金刚烷-2-基)-4-(4-羟基-环己基-氧基)-N-甲基-苯甲酰胺
Figure A200780016696D00447
N-(5-羟基-金刚烷-2-基)-4-(4-羟基-环己基-氧基)-N-甲基-苯甲酰胺，
Figure A200780016696D00451
N-(5-羟基-金刚烷-2-基)-N-甲基-4-[4-(吡啶-2-磺酰氨基)-环己氧基)-苯甲酰胺，
Figure A200780016696D00452
4-[4-(环丙烷羰基-氨基)-环己氧基]-N-(5-羟基-金刚烷-2-基)-N-甲基-苯甲酰胺，
Figure A200780016696D00453
4-[4-(3-羟基-金刚烷-1-基氨甲酰基)-苯氧基]-环己烷羧酸，
Figure A200780016696D00454
4-{4-[(5-羟基-金刚烷-2-基)-甲基-氨甲酰基]-苯-氧基}环己烷羧酸，
Figure A200780016696D00455
4-[4-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯氧基]-环己烷羧酸酰胺，
4-[4-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯氧基]-环-己烷羧酸二甲基酰胺，
4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-苯氧基]-环-己烷羧酸酰胺，
Figure A200780016696D00458
4-[4-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯氧基]-环己烷腈，
Figure A200780016696D00461
环丙烷羧酸{4-[4-(3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-苯氧基]-环己基}-酰胺，
Figure A200780016696D00462
环丙烷羧酸{4-[4-(3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-苯氧基]-环己基}-酰胺，
Figure A200780016696D00463
4-[4-(环丙烷羰基-氨基)-环己氧基]-N-(Z)-(5-羟基-金刚烷-2-基)-苯甲酰胺，
4-[4-(环丙烷羰基-氨基)-环己氧基]-N-(E)-(5-羟基-金刚烷-2-基)-苯甲酰胺
Figure A200780016696D00465
(八氢-喹啉-1-基)-{4-[1-(吡啶-2-磺酰基)-哌啶-4-基甲氧基]-苯基}甲酮，
Figure A200780016696D00466
{4-[1-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-哌啶-4-基-甲氧基]-苯基}-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮，
4-[1-(1-乙烷磺酰基-哌啶-4-基-甲氧基)-苯基}-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮，
N-(5-羟基-金刚烷-2-基)-N-甲基-4-[1-(吡啶-2-磺酰基)-哌啶-4-基-甲氧基]-苯甲酰胺，
4-{4-[(5-羟基-金刚烷-2-基)-甲基-氨甲酰基]-苯氧基-甲基}-哌啶-1-羧酸异丙基酰胺，
Figure A200780016696D00473
N-(5-羟基-金刚烷-2-基)-N-甲基-4-[1-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-哌啶-4-基甲氧基]-苯甲酰胺，
Figure A200780016696D00474
4-(1-乙烷磺酰基-哌啶-4-基甲氧基)-N-(5-羟基-金刚烷-2-基)-N-甲基-苯甲酰胺，
Figure A200780016696D00475
3-{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-苯氧甲基]-哌啶-1-磺酰基}-苯甲酸，
Figure A200780016696D00481
4-{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-苯氧甲基]-哌啶-1-磺酰基}-苯甲酸，
4-(2-氧代-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基)-N-金刚烷-2-基-苯甲酰胺，
Figure A200780016696D00483
(1S，4S)-5-[4-(3-氮杂-二环[3.2.2]壬烷-3-羰基)-苯基]-2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，
(八氢-喹啉-1-基)-{4-[(1S，5R)-3-(吡啶-2-基氧基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基]-苯基}-甲酮，
Figure A200780016696D00485
4-[(1S，5R)-3-(吡啶-2-基氧基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基]-N-金刚烷-2-基-苯甲酰胺；或者其与药学上可接受的酸或碱形成的盐，或任何旋光异构体或旋光异构体的混合物，包括外消旋混合物，或任何互变异构形式。
在本发明的另外一个实施方案中，在式(I)中，所述化合物的极性表面积在从
Figure A200780016696D00486
至
Figure A200780016696D00487
的范围中，优选从至更优选从
Figure A200780016696D004810
至
Figure A200780016696D004811
更优选从
Figure A200780016696D004812
至最优选从至
Figure A200780016696D004815
在本发明的另外一个实施方案中，在式(I)中，所述化合物的摩尔重量在从350D至650D的范围中，优选从400D至600D。
本发明的化合物有不对称中心，可以作为外消旋体、外消旋混合物以及作为单独的对映异构体或非对映异构体存在，本发明包括所有异构形式及其混合物。
本发明也包括所述化合物的药学上可接受的盐。该盐包括药学上可接受的酸加成盐、药学上可接受的碱加成盐、药学上可接受的金属盐、铵和烷基化铵盐。酸加成盐包括无机酸和有机酸的盐。适合的无机酸的代表性实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、硝酸等。适合的有机酸的代表性实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、羟基乙酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、苦杏仁酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、双羟萘酸、二亚甲基水杨酸、乙二磺酸、葡萄糖酸、柠康酸、天门冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、羟基乙酸、p-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、羟基萘甲酸盐、甘油磷酸盐、酮戊二酸盐等。更多的药学上可接受的无机酸或有机酸加成盐的实例包括列在J.Pharm.Sci.，66，2(1977)中的药学上可接受的盐，其被引入本文作为参考。金属盐的实例包括锂、钠、钾、钡、钙、镁、锌、钙盐等。胺和有机胺的实例包括铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、丙胺、丁胺、四甲基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、N-苄基苯基乙胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、胍等。阳离子氨基酸的实例包括赖氨酸、精氨酸、组氨酸等。
进一步地，本发明的某些化合物可与水或普通的有机溶剂形成溶剂化物。本发明的范围内包括了这样的溶剂化物。
将本发明的化合物与1-4当量的碱，例如氢氧化钠、甲醇钠、氢化钠、叔-丁醇钠、氢氧化钙、氢氧化镁等，在溶剂，例如，醚、THF、甲醇、叔-丁醇、二氧六环、异丙醇、乙醇等中反应，制备药学上可接受的盐。可使用溶剂的混合物。也可使用有机碱，例如，赖氨酸、精氨酸、二乙醇胺、胆碱、胍和它们的衍生物等。另外，可用酸，例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、柠檬酸、马来酸、水杨酸、羟基萘甲酸、抗坏血酸、棕榈酸、琥珀酸、苯甲酸、苯磺酸、酒石酸等在溶剂中，例如，乙酸乙酯、醚、醇类、丙酮、THF、二氧六环等中处理，制备无论何处可用的酸加成盐。
形成本发明一部分的化合物的立体异构体可通过在无论何处可能的方法中使用它们单一对映体形式的反应物或通过在它们单一对映体形式的试剂或催化剂存在下进行反应或通过用常规方法拆分立体异构体的混合物来制备。某些优选的方法包括使用微生物拆分、酶拆分、拆分非对映异构盐，该盐是用无论何处可用的手性酸，例如，苦味酸、樟脑磺酸、酒石酸、乳酸等或手性碱例如马钱子碱、(R)-或(S)-苯基乙基胺、金鸡纳属生物碱和它们的衍生物等形成的。通常使用的方法被Jaques等人编辑在“Enantiomers，Racemates and Resolution”(Wiley Interscience，1981)中。更具体地，本发明的化合物可通过用手性胺、氨基酸、从氨基酸衍生的氨基醇处理转化为非对映的酰胺的1：1的混合物；可用常规反应条件将酸转化成酰胺；可通过分级结晶或色谱法分离非对映立体异构体，并且可通过水解纯非对映立体异构酰胺制备式I的化合物的立体异构体。
可通过在不同条件下结晶所述化合物制备形成本发明一部分的化合物的不同多晶型物；例如，使用常用的不同溶剂或它们的混合物进行重结晶；在不同温度结晶；或者不同冷却模式，在结晶期间从非常快到非常慢冷却。也可通过加热或融解化合物然后逐渐或快速冷却获得多晶型物。可由固体探针NMR光谱分析、IR光谱分析、差式扫描量热法、粉末X射线衍射或这类其它技术测定多晶型物的存在。
本发明也包扩本发明的化合物的前药，其在被给予后通过代谢过程进行化学转化，然后生成活性药理学物质。一般地，这类前药是本发明的化合物的功能衍生物，其可容易地在体内转化成本发明需要的化合物。适合的前药衍生物的选择和制备的常规程序描述在，例如，“Design of Prodrugs”，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985。
化合物，例如酶抑制剂，可能在生化检测中是非常有效和有选择性的，但在体内没有活性，这在药物开发中是众所周知的问题。这种所谓的生物利用度的缺乏可归因于许多不同的因素，例如，肠吸收缺乏或不良、肝的首过代谢和/或细胞吸收不良。尽管不完全知道决定生物利用度的因素，但是在本领域技术人员熟知的科学文献中还是有很多关于如何将化合物修饰成有生物活性的药物的实例，所述化合物在生化检测中有效和有选择性，但在体内显示低活性或无活性。
本发明的范围也包括，通过连接化学基团修饰本发明的被称作“起始化合物”的化合物，所述的化学基团以促进细胞或哺乳动物的吸收的方式改善所述化合物的生物利用度。
所述修饰的实例(不想以任何方式限制本发明的范围)包括将一个或多个羧基转变为酯(例如，甲酯、乙酯、叔丁酯、乙酰氧甲酯、新戊酰氧基甲基酯或其它酰氧基甲基酯)。通过连接化学基团修饰的本发明的化合物，起始化合物被称为“被修饰的化合物”。
本发明也包括本发明的化合物的活性代谢物。
根据本发明的化合物改变了，更具体地，降低了活性细胞内糖皮质激素的水平，并因此可用于治疗、防止和/或预防疾病和病症，在所述疾病和病症中这种调节或降低是有益的。
因此，本发明的化合物可用于治疗、防止和/或预防代谢综合征、胰岛素抵抗、血脂异常、高血压、肥胖、2型糖尿病、葡萄糖耐受不良(IGT)、空腹血糖不良(IFG)、成人中的隐性自身免疫性糖尿病(LADA)、1型糖尿病、包括心血管病的糖尿病晚期并发症、心血管疾病、脂质代谢紊乱、神经变性障碍和精神病学障碍、包括青光眼的眼内压失调、免疫疾病、不适当免疫反应、肌肉-骨骼疾病、肠胃疾病、多囊卵巢综合征(PCOS)、毛发生长减少或其它受细胞内糖皮质激素水平影响的疾病、障碍或病况、活性内源或外源性糖皮质激素的血液水平增加的不良作用和其任何组合、内源性活性糖皮质激素的血浆水平增加的不良作用、库兴病、库兴综合征、自身免疫疾病的糖皮质激素受体激动剂治疗的不良作用、炎性疾病的糖皮质激素受体激动剂治疗的不良作用、含有炎症性成分的疾病的糖皮质激素受体激动剂治疗的不良作用、作为癌症化疗一部分的糖皮质激素受体激动剂治疗的不良作用、外科手术/手术后或其它创伤的糖皮质激素受体激动剂治疗的不良作用、在器官或组织移植背景中的糖皮质激素受体激动剂治疗的不良作用或其它糖皮质激素受体激动剂提供临床有益效果的疾病、障碍或病况中糖皮质激素受体激动剂治疗的不良作用。本发明的化合物也可用于治疗HAART(高度有效抗逆转录病毒治疗)治疗的患者中的内脏脂肪堆积和胰岛素抵抗。
更具体地，本发明的化合物可用于治疗、防止和/或预防代谢综合征、2型糖尿病、作为肥胖结果的糖尿病、胰岛素抵抗、高血糖症、膳食高血糖症、高血胰岛素、不适当低胰岛素分泌、葡萄糖耐受不良(IGT)、空腹血糖不良(IFG)、肝葡萄糖产生增加、1型糖尿病、LADA、儿科糖尿病、血脂异常、糖尿病性血脂异常、高脂血症、高甘油三酯血症、高脂蛋白血症、高胆固醇血症、HDL胆固醇减少、LDL/HDL比例不良、其它脂质代谢紊乱、肥胖、内脏肥胖、作为糖尿病后果的肥胖、食物摄入增加、高血压、糖尿病晚期并发症、微白蛋白尿/巨白蛋白尿、肾病、视网膜病变、神经病、糖尿病性溃疡、心血管病、动脉硬化、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、心脏肥大、心肌缺血、心功能不全、充血性心力衰竭、中风、心肌梗塞、心律失常、血流量减小、勃起功能障碍(雄性或雌性)、肌病、肌肉组织丧失、肌萎缩、肌肉分解代谢、骨质疏松、线性生长减小、神经变性障碍和精神障碍、阿尔茨海默尔病、神经元死亡、认知功能多损、抑郁症、焦虑症、进食障碍、食欲调节、偏头痛、癫痫、对化学物质成瘾、眼球内压失调、青光眼、多囊卵巢综合征(PCOS)、不适当的免疫反应、不适当的T辅助细胞-1/T辅助细胞-2极化、细菌感染、分支杆菌感染、真菌感染、病毒感染、寄生虫侵染、对免疫的次优反应、免疫功能障碍、部分或完全脱发、或受细胞内糖皮质激素水平影响的疾病、障碍或病况和其任何组合、过敏的-炎症性疾病，例如哮喘和特应性皮炎的糖皮质激素受体激动剂治疗的不良作用、呼吸系统的障碍，例如哮喘、囊性纤维化、气肿、支气管炎、超敏感性、肺炎、嗜酸细胞性肺炎、肺纤维化的糖皮质激素受体激动剂治疗的不良作用、炎性肠病，例如局限性回肠炎和溃疡性结肠炎的糖皮质激素受体激动剂治疗的不良作用；免疫系统、结缔组织和关节，例如反应性关节炎、类风湿性关节炎、斯耶格伦(
Figure A200780016696D00531
)综合征、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、享诺赫-舍恩莱因(
Figure A200780016696D00532
)紫癜、韦氏肉芽肿病、颞动脉炎、系统性硬化、脉管炎、肉瘤样病、皮肌炎-多发性肌炎、普通天疱疮的糖皮质激素受体激动剂治疗的不良作用；内分泌学疾病，例如甲状腺功能亢进症、醛固酮减少症、垂体功能减退症的糖皮质激素受体激动剂治疗的不良作用；血液学疾病，例如溶血性贫血、血小板减少、阵发性睡眠性血红蛋白尿症的糖皮质激素受体激动剂治疗的不良作用；癌症，例如脊髓疾病、脊髓的瘤形成性压迫、脑肿瘤、急性成淋巴细胞性白血病、霍奇金病、化疗引起的恶心的糖皮质激素受体激动剂治疗的不良作用、肌肉和神经肌肉关节处的疾病，例如重症肌无力和遗传性肌病(例如杜克(Duchenne)肌营养不良症)的糖皮质激素受体激动剂治疗的不良作用、在外科手术和移植，例如创伤、外科手术后应激、外科手术应激、肾移植、肝移植、肺移植、胰岛移植、血液干细胞移植、骨髓移植、心移植、肾上腺移植、气管移植、肠移植、角膜移植、皮肤移植、角膜移植术、晶体移植和其它用糖皮质激素受体激动剂引起的免疫抑制是有益的操作中的糖皮质激素受体激动剂治疗的不良作用；脑脓肿、恶心/呕吐、感染、高钙血症、肾上腺增生、自身免疫性肝炎、脊髓疾病、囊状动脉瘤的糖皮质激素受体激动剂治疗的不良作用或在其它糖皮质激素受体激动剂可提供临床有益效果的疾病、障碍和病况中的糖皮质激素受体激动剂治疗的不良作用。
因此，本发明的进一步方面涉及用作药物组合物的根据本发明的化合物。
本发明也涉及包含作为活性成分的至少一种根据本发明的化合物和一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
药物组合物优选在单位剂型中，包括约0.05毫克/天至约2000毫克/天，优选约1毫克/天至约500毫克/天的根据本发明的化合物。
在另一个实施方案中，用根据本发明的化合物治疗患者至少约1周、至少约2周、至少约4周、至少约2个月或至少约4个月。
在另一个实施方案中，药物组合物用于口服的、鼻的、透皮的、肺的或肠胃外的给药。
进一步地，本发明涉及根据本发明的化合物在制备用于治疗、防止和/或预防障碍的疾病的药物组合物中的用途，在所述障碍和疾病中，调节或抑制11βHSD1的活性是有益的。
本发明还涉及治疗、防止和/或预防障碍的疾病的方法，在所述障碍的疾病中，调节或抑制11βHSD1的活性是有益的，所述方法包括对有其需要的受试者给予有效量的根据本发明的化合物。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物用于制备用于治疗、防止和/或预防如上所述受细胞内糖皮质激素水平影响的任意疾病和病况的药物。
因此，在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物用于制备用于治疗、防止和/或预防其中活性糖皮质激素水平的降低是合乎需要的病况和障碍，例如上述的病况和疾病的药物。
在本发明的另一个优选实施方案中，本发明的化合物用于制备用于治疗、防止和/或预防代谢综合征的药物，所述代谢综合征包括胰岛素抵抗、血脂异常、高血压和肥胖。
在本发明的另一个优选实施方案中，本发明的化合物用于制备用于治疗、防止和/或预防2型糖尿病、葡萄糖耐受不良(IGT)、空腹血糖不良(IFG)的药物。
在本发明的另一个优选实施方案中，本发明的化合物用于制备用于延迟或预防从IGT进展至2型糖尿病的药物组合物。
在本发明的另一个优选实施方案中，本发明的化合物用于制备用于延迟或预防从代谢综合征进展至2型糖尿病的药物组合物。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物用于制备用于治疗、防止和/或预防包括心血管病的糖尿病晚期并发症；动脉硬化；粥状动脉硬化的药物组合物。
在本发明的一个进一步优选的实施方案中，本发明的化合物用于制备用于治疗、防止和/或预防神经变性障碍和精神障碍的药物组合物。
在本发明的另一个进一步优选的实施方案中，本发明的化合物用于制备用于治疗、防止和/或预防糖皮质激素受体激动剂治疗或疗法的不良作用的药物组合物。
在本发明的另一个实施方案中，给予途径可以是任何可有效地将根据本发明的化合物运输到适当的或需要的作用位点的途径，例如口服的、经鼻的、经颊的、透皮的、经肺的或肠胃外的途径。
在本发明的进一步方面中，本发明的化合物与一种或多种其它活性物质按任何适当的比例组合给予。这种其它活性物质可选自，例如减肥药、抗糖尿病药、调节脂质代谢的药剂、抗高血压剂、糖皮质激素受体激动剂、治疗和/或预防由糖尿病引起的或与糖尿病有关的并发症的药剂以及治疗和/或预防由肥胖引起的或与肥胖有关的并发症和障碍的药剂。
因此，在本发明的进一步的方面，本发明的化合物可与一种或多种减肥药或食欲调节剂组合给予。
这样的药剂可选自由CART(可卡因苯丙胺调节的转录)激动剂、NPY(神经肽Y)拮抗剂、MC4(黑皮质素4)激动剂、食欲肽拮抗剂、TNF(肿瘤坏死因子)激动剂、CRF(促肾上腺皮质素释放因子)激动剂、CRF BP(促肾上腺皮质素释放因子结合蛋白)拮抗剂、urocortin激动剂、β3激动剂、MSH(促黑色素细胞激素)激动剂、MCH(浓缩黑色素细胞激素)拮抗剂、CCK(胆囊收缩素)激动剂、5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、混合的5-羟色胺和去甲肾上腺素能化合物、5HT(5-羟色胺)激动剂、铃蟾肽激动剂、甘丙肽拮抗剂、生长激素、生长激素释放化合物、TRH(促甲状腺激素释放激素)激动剂、UCP2或3(解偶联蛋白2和3)调节剂、瘦素激动剂、DA激动剂(溴隐亭，doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制剂、PPAR(过氧化物酶体增生物激活受体)调节剂、RXR(类视色素X受体)调节剂、TRβ激动剂、AGRP(刺鼠相关蛋白)抑制剂、H3组胺拮抗剂、阿片样物质拮抗剂(例如纳曲酮)、毒晰外泌肽-4、GLP-1和睫状神经营养因子组成的组。
在本发明的一个实施方案中，减肥药是瘦素；右旋苯丙胺或苯丙胺；芬氟拉明或右芬氟拉明；西布曲明；奥利司他；马吲哚；或者芬特明。
适合的抗糖尿病剂包括胰岛素、胰岛素类似物和衍生物，例如公开在EP792290(Novo Nordisk A/S)中的那些，例如NεB29-十四酰des(B30)人胰岛素；公开在EP214826和EP705275(Novo Nordisk A/S)中的那些，例如AspB28人胰岛素；公开在US5,504,188(Eli Lilly)中的那些，例如LysB28ProB29人胰岛素；公开在EP368187(Aventis)中的那些，例如Lantus，上述专利被完整引入本文作为参考，GLP-1(胰高血糖素样肽-1)和GLP-1衍生物，例如在WO98/08871(Novo NordiskA/S)中公开的那些，其被引入本文作为参考，以及口服有效的降血糖剂。
上述口服有效的降血糖剂优选包括磺脲类、双胍类、氯茴苯酸类、葡糖苷酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂，例如公开在WO99/01423(NovoNordisk A/S和Agouron Pharmaceuticals，Inc)中的那些，GLP-1激动剂、钾通道开放剂，例如在WO97/26265和99/03861(Novo NordiskA/S)中公开的那些，其被引入本文作为参考，DPP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制剂、涉及刺激糖异生和/或糖原分解的肝酶的抑制剂、葡萄糖摄取调节剂、调节脂质代谢的化合物，例如抗高血脂剂和抗脂血症剂，例如PPARα调节剂、PPARδ调节剂、胆固醇吸收抑制剂、HSL(激素敏感性脂肪酶)抑制剂和HMG CoA抑制剂(他汀类)、烟酸、贝特类、阴离子交换剂、降低食物摄取的化合物、胆汁酸树脂类、RXR激动剂和作用于β细胞的依赖ATP的钾通道的药剂。
在一个实施方案中，本发明的化合物与胰岛素或胰岛素类似物或衍生物，例如NεB29-十四酰des(B30)人胰岛素、AspB28人胰岛素、LysB28ProB29人胰岛素、
Figure A200780016696D00571
或包括这些中的一个或多个的混合制剂组合给予。
在一个进一步的实施方案中，本发明的化合物与磺脲类，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列齐特组合给予。
在另一个实施方案中，本发明的化合物与双胍类，例如二甲双胍组合给予。
在另一个实施方案中，本发明的化合物与氯茴苯酸类，例如瑞格列奈或色那列奈组合给予。
在另一个实施方案中，本发明的化合物与噻唑烷二酮类，例如曲格列酮、环格列酮、吡格列酮、罗格列酮或在WO97/41097中公开的化合物，例如5-[[4-[3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基-甲基]噻唑烷-2，4-二酮或其药学上可接受的盐，优选钾盐组合给予。
在另一个实施方案中，本发明的化合物与在WO99/19313中公开的胰岛素敏化剂，例如(-)3-[4-[2-吩噁嗪-10-基]乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸或其药学上可接受的盐，优选精氨酸盐组合给予。
在另一个实施方案中，本发明的化合物与α葡萄糖苷酶抑制剂，例如米格列醇或阿卡波糖组合给予。
在另一个实施方案中，本发明的化合物与作用于β细胞的依赖ATP的钾通道的药剂，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齐特或瑞格列奈组合给予。
进一步地，本发明的化合物可与那格列奈组合给予。
在另一个实施方案中，本发明的化合物与抗高血脂剂或抗脂血症剂，例如考来烯胺、考来替泊、氯贝丁酯、吉非贝齐、非诺贝特、苯扎贝特、替格列扎、EML-4156、LY-818、MK-767、阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿昔莫司、普罗布可、依泽替米贝或右甲状腺素组合给予。
在另一个实施方案中，本发明的化合物与多于一个的上述化合物组合给予，例如与磺脲类和二甲双胍、磺脲类和阿卡波糖、瑞格列奈和二甲双胍、胰岛素和磺脲类、胰岛素和二甲双胍、胰岛素、胰岛素和洛伐他汀等组合给予。
进一步地，本发明的化合物可与一种或多种抗高血压剂组合给予。抗高血压剂的实例是β阻断剂，例如阿普洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔(acebutelol)、普萘洛尔、美托洛尔、富马酸比索洛尔、艾司洛尔、醋丁洛尔、美托洛尔、醋丁洛尔、倍他洛尔、塞利洛尔、奈必洛尔、特他洛尔、氧烯洛尔、amusolalul、卡维地洛、拉贝洛尔、β2-受体阻断剂，例如S-阿替洛尔、OPC-1085、ACE(血管紧张素转化酶)抑制剂，例如喹那普利、赖诺普利、依那普利、卡托普利、贝那普利、培哚普利、群多普利、福辛普利、雷米普利、西拉普利、地拉普利、咪达普利、莫昔普利、螺普利、替莫普利、佐芬普利、S-5590、法西多曲、赫斯特-玛丽昂罗素(Hoechst-Marion Roussel)：100240(EP 00481522)、奥马曲拉、gemopatrilat和GW-660511、钙通道阻断剂，例如硝苯地平、非洛地平、尼卡地平、伊拉地平、尼莫地平、地尔硫
Figure A200780016696D0058185534QIETU
、氨氯地平、尼群地平、维拉帕米、拉西地平、乐卡地平、阿雷地平、西尼地平、氯维地平、阿折地平、巴尼地平、efonodipine、iasidipine、iemildipine、iercanidipine、马尼地平、尼伐地平、普拉地平、呋尼地平、α-阻断剂，例如多沙唑嗪、乌拉地尔、哌唑嗪、特拉唑嗪、布那唑嗪和OPC-28326、利尿药，例如噻嗪类/磺酰胺类(例如苄氟噻嗪、氯噻酮、氢氯噻嗪和氯帕胺)、袢利尿剂(例如布美他尼、呋塞米和托拉塞米)和保钾利尿剂(例如阿米洛利、螺内酯)、内皮缩血管肽ET-A拮抗剂，例如ABT-546、ambrisetan、阿曲生坦、SB-234551、CI-1034、S-0139和YM-598、内皮缩血管肽拮抗剂，例如波生坦和J-104133、肾素抑制剂，例如阿利吉仑、加压素V1拮抗剂，例如OPC-21268、加压素V2拮抗剂，例如托伐普坦、SR-121463和OPC-31260、B-型钠尿肽激动剂，例如奈西立肽、血管紧张肽II拮抗剂，例如厄贝沙坦、坎地沙坦西酯、氯沙坦、缬沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦、坎地沙坦、CL-329167、依普罗沙坦、依奥沙坦、奥美沙坦、pratosartan、TA-606和YM-358、5-HT2激动剂，例如非诺多泮和酮色林、腺苷A1拮抗剂，例如萘哌地尔、N-0861和FK-352、血栓烷A2拮抗剂，例如KT2-962、内肽酶抑制剂，例如依卡曲尔、一氧化氮激动剂，例如LP-805、多巴胺D1拮抗剂，例如MYD-37、多巴胺D2激动剂，例如nolomirole、n-3脂肪酸例如ω-3脂肪酸乙酯、前列腺环素激动剂，例如曲罗尼尔、贝前列素、PGE1激动剂，例如依克前列素、Na+/K+腺苷三磷酸酶调节剂，例如PST-2238、钾通道激活剂，例如KR-30450、疫苗，例如PMD-3117、吲达帕胺、CGRP-unigene、鸟苷酸环化酶刺激物、肼屈嗪、甲基多巴、多卡巴胺、莫索尼定、CoAprovel、MondoBiotech-811。
进一步的参考文献可参见Remington：The Science and Practiceof Pharmacy，19th版，Gennaro，Ed.，Mack PublishingCo.，Easton，PA，1995。
更进一步地，本发明的化合物可与一种或多种糖皮质激素受体激动剂组合给予。这种糖皮质激素受体激动剂的实例是倍他米松、地塞米松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松、倍氯米松、布替可特、氯倍他索、氟尼缩松、氟替卡松(和类似物)、莫米松、曲安奈德、己曲安奈德GW-685698、NXC-1015、NXC-1020、NXC-1021、NS-126、P-4112、P-4114、RU-24858和T-25系列。
可以理解，根据本发明的化合物与一种或多种上述化合物和任选的一种或多种其它药理活性物质的任何适当的组合也被认为在本发明范围内。
药物组合物
本发明的化合物可单独或可与药学上可接受的载体或赋形剂组合以单剂量或多剂量给予。根据本发明的药物组合物可用药学上可接受的载体或稀释剂以及任何其它与传统技术相符的已知助剂和赋形剂制备，例如在Remington：The Science and Practice of Pharmacy，19thEdition，Gennaro，Ed.，Mack PublishingCo.，Easton，PA，1995中公开的那些。
药物组合物可被特别地配制成适于通过任何适当途径给予，例如口服的、直肠的、鼻的、肺的、局部(包括颊的和舌下的)、透皮的、脑池内的、腹膜内的、阴道的和肠胃外的(包括皮下、肌内的、鞘内的、静脉内的和真皮内的)途径，优选口服途径。可以理解，优选的途径取决于接受治疗的受试者的一般情况和年龄、被治疗疾病的性质和选择的活性成分。
用于口服给予的药物组合物包含固体剂型，例如硬或软胶囊、片剂、锭剂、糖衣药丸、丸剂、糖锭、粉剂和颗粒剂。当适合时，它们可用包衣，例如肠溶衣制备或它们可被制备以提供活性成分的受控释放，例如根据本领域众所周知的方法的持续或延长释放。
用于口服的液体剂型包括溶液、乳液、悬浮液、糖浆剂和酏剂。
用于肠胃外给予的药物组合物包含无菌水和无水注射溶液、分散体、悬浮液或乳液以及在使用前在无菌注射溶液或分散体中重新配制的无菌粉剂。储库型注射制剂也可被认为在本发明的范围内。
其它适合的给予形式包括栓剂、喷雾剂、软膏、霜剂、凝胶剂、吸入剂、皮肤贴片、埋植剂等。
典型的口服剂量的范围是从约0.001至约100mg/kg体重每天，优选从约0.01至约50mg/kg体重每天，更优选从约0.05至约10mg/kg体重每天，所述剂量按一个或多个剂量给予例如1-3个剂量。确切剂量取决于给予的频率和模式、被治疗的受试者的性别、年龄、体重和一般情况、被治疗疾病的性质和严重性以及任何被治疗的伴发疾病和其它对于本领域技术人员是显而易见的因素。
通过本领域技术人员熟知的方法可将制剂方便地制成单位剂型。用于每天口服给予一次或多次例如每天1-3次的典型单位剂型可以包括从0.05至约2000mg，例如从约0.1至约1000mg、从0.5mg至约500mg、从约1mg至约200mg、例如约100mg。
对于肠胃外途径、例如静脉内的、鞘内的、肌肉内的和类似给予，典型的剂量为口服给予使用的剂量的约一半。
本发明的化合物一般用作游离物质或其药学上可接受的盐。实例是有游离碱效用的化合物的酸加成盐和有游离酸效用的化合物的碱加成盐。术语“药学上可接受的盐”指用于根据本发明的用途的化合物的无毒盐，其一般通过用适当有机或无机酸与游离碱反应或用适当有机或无机碱与酸反应制备。当用于根据本发明的用途的化合物含有游离碱时，这类盐通过用化学等量的药学上可接受的酸处理化合物的溶液或悬浮液的常规方式制备。当用于根据本发明的用途的化合物含有游离酸时，这类盐通过用化学等量的药学上可接受的碱处理化合物的溶液或悬浮液的常规方式制备。含有羟基的化合物的生理学上可接受的盐包括所述化合物的阴离子与适当的阳离子例如钠或铵离子的组合。其它不是药学上可接受的盐可用于制备用于根据本发明的用途的化合物，并且这些形成本发明的另一方面。
对于肠胃外给予，可使用本发明的化合物在无菌水溶液、丙二醇水溶液或芝麻油或花生油的溶液。如果需要，这种水溶液应被适当缓冲，并且首先用足够的盐水或葡萄糖使液体稀释剂等渗。该水溶液特别适用于静脉内的、肌肉内的、皮下的和腹膜内的给予。通过本领域技术人员熟知的标准技术可容易地得到使用的无菌含水媒介。
适合的药学载体包括惰性固体稀释剂或填充剂、无菌水溶液和多种有机溶剂。适合的载体的实例是水、盐溶液、醇类、聚乙二醇类、聚羟基乙氧基化蓖麻油、花生油、橄榄油、糖浆剂、磷脂、明胶、乳糖、白土、蔗糖、环糊精、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸或纤维素的低级烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸甘油单酯类和甘油二酯类、脂肪酸季戊四醇酯类、聚氧乙烯、羟基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。类似地，载体或稀释剂可包括本领域任何已知的持续释放材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，单独或与蜡混合。所述制剂也可包括湿润剂、乳化剂和悬浮剂、防腐剂、甜味剂或矫味剂。
将本发明的化合物与药学上可接受的载体组合而制备的药物组合物可容易地以适用于所公开的给予途径的多种剂型给予。可通过药学领域已知的方法方便地将所述制剂制成单位剂型。
可将本发明的适用于口服给予的制剂制成不连续的单元，例如胶囊或片剂，各自包括预定量的活性成分，其可包括适合的赋形剂。这些制剂可以是粉剂形式或颗粒剂形式，作为在含水或无水液体中的溶液或悬浮液、或作为水包油或油包水乳剂。
可根据任何已知方法制备用于口服使用的组合物，并且这种组合物可包括一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的物质，以便提供药物上美观的和可口的制剂。片剂可包括与无毒药学上可接受的赋形剂混合的活性成分，其适用于制备片剂。这些赋形剂可以是，例如惰性稀释剂、例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。所述片剂可不被包衣或它们可被已知技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，并因此提供在较长时期内的持续作用。例如，一种时间延迟材料例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯可被使用。它们也可被描述在本文引入的作为参考的美国专利第4,356,108；4,166,452；和4,265,874号中描述的技术包衣，以形成用于控释的渗透治疗的片剂。
用于口服使用的制剂也可制成硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂混合，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土，或制成软明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质混合，例如花生油、液体石蜡或橄榄油。
水悬浮液可包括与适用于制备水悬浮液的赋形剂混合的活性化合物。这类赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂可以是自然存在的磷脂例如卵磷脂、或氧化烯与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或氧化乙烯与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七乙烯氧基-十六醇，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯，例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯的缩合产物，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯，例如聚乙烯去水山梨醇单油酸酯的缩合产物。水悬浮液也可包括一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
油性悬浮液可通过将活性成分悬浮在植物油，例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油或矿物油例如液体石蜡中制备。油性悬浮液可包括增稠剂例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。甜味剂例如上述的那些并且矫味剂可被加入以提供可口的口服制剂。可通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。
适用于通过加入水制备水悬浮液的可分散粉末和颗粒提供与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性化合物。适合的分散剂或湿润剂和悬浮剂由上面已提及的那些举例说明。也可存在附加赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
包含用于根据本发明用途的化合物的药物组合物也可是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油或矿物油，例如液体石蜡，或其混合物。适合的乳化剂可以是自然存在的树胶例如阿拉伯胶或西黄蓍胶、自然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂和衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨醇单油酸酯和所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。乳剂也包括甜味剂和矫味剂。
糖浆剂和酏剂可用甜味剂配制，例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖。这类制剂也可包括缓和剂、防腐剂和矫味剂和着色剂。药物组合物可以是无菌注射水溶液或油脂性悬浮液的形式。可根据已知的方法使用上述适合的分散剂或甜味剂以及悬浮剂制备这种悬浮液。所述无菌注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如作为在1，3-丁二醇中的溶液。在可使用的可接受的赋形剂和溶剂中有水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。另外，通常使用无菌、固定油作为溶剂或悬浮介质。为了这个目的，可通过使用合成的单甘油酯或二甘油酯使用任何温和的固定油。另外，脂肪酸例如油酸可用于制备注射剂。
组合物也可是用于直肠给予本发明的化合物的栓剂形式。可将所述药物与适合的非刺激性赋形剂混合以制备这些组合物，所述赋形剂在常温是固体但在直肠温度是液体，并且因此将在直肠融化以释放所述药物。这种材料包括，例如可可脂和聚乙二醇。
对于局部使用，考虑到了包括本发明的化合物的霜剂、软膏、凝胶剂、悬浮液的溶液等。为了这个应用的目的，局部应用应包括漱口剂和含漱剂。
用于根据本发明的用途的化合物也可以脂质体递送体系的形式给予，例如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。可从多种磷脂，例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱制备脂质体。
另外，用于根据本发明的用途的化合物可与水或普通有机溶剂形成溶剂化物。这种溶剂化物也可包括在本发明范围内。
因此，在一个进一步的实施方案中，本文提供了包括用于根据本发明的用途的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
如果固体载体用于口服给药，制剂可以被片剂化、以粉或丸的形式放入硬明胶胶囊或可以是锭剂或糖锭的形式。固体载体的量可广泛变化，但通常从约25mg至约1g。如果使用液体载体，制剂可以是糖浆剂、乳剂、软明胶胶囊的形式或无菌注射液体例如含水或无水液体悬浮液或溶液的形式。
可通过传统制片技术制备的典型的片剂可包括：
芯：
活性化合物(作为游离化合物或其盐)                             5.0mg
乳糖Ph.Eur.                                                 67.8mg
微晶纤维素(Avicel)                                           31.4mg
Figure A200780016696D00641
IRP88＊                                             1.0mg
硬脂酸镁Ph.Eur.                                              q.s.
包衣：
羟基丙基甲基纤维素                                           约9mg
Mywacett 9-40T＊＊                                            约0.9mg
＊聚克立林钾NF，片剂崩解剂，Rohm和Haas。
＊＊用作薄膜包衣的增塑剂的酰化单甘油酯。
可将本发明的化合物给予患者，该患者是哺乳动物，尤其是需要它的人。该哺乳动物也包括动物，饲养的动物例如家庭宠物以及非饲养的动物例如野生动物。
本文描述的任何新的特征或特征的组合被认为是本发明必需的。
本发明也涉及下列制备本发明化合物的方法。
具体实施方式
本发明在下列代表性实施例中被进一步举例说明，但是其不以任何方式限制本发明的范围。
实施例
下列一般方法涉及说明书中和合成方案中鉴定的中间体化合物和通式(I)的终产物。用下列详细描述本发明通式(I)的化合物的制备。偶然地，所述反应可能不适用于本发明公开的范围内包括的每个化合物。为此而存在的化合物可被本领域的技术人员容易地识别。在这些例子中，所述反应可通过本领域技术人员熟知的传统的修饰成功地完成，所述修饰为通过适当的对干扰基团的保护、通过转变为其它传统的试剂、或通过反应条件的常规修改。另外，本文公开的其它反应或其它传统的反应可用于制备本发明相应的化合物。在所有制备方法中，所有原料是已知的或可从已知的原材料容易制备。所述化合物的结构经元素分析或核磁共振(NMR)确认，其中在合适的地方表示指定于标题化合物的特征质子的峰。以作为内参标准的四甲基硅烷的低磁场的百万分之份数(ppm)给出1H NMR位移(δH)。M.p.：是熔点并且以℃给出并且没有校正。通过使用W.C.Still等人在J.Org.Chem.43：2923(1978)描述的技术在默克(Merck)硅胶60(Art.9385)进行柱色谱法。
HPLC系统：
HPLC-MS：在装备有VL型号安捷伦(Agilent)MS检测系统(MW0-1000)的安捷伦HPLC系统(1100脱气装置，1100泵，1100进样器和1100DAD)以及使用Waters X-terra MS C18柱(5μm，3.0mm×50mm)和在3分钟内、2.7mL/分钟的梯度洗脱(5％-95％在溶剂A(0.05％水中的TFA)中的溶剂B(0.05％乙腈中的TFA))的S.E.D.E.R.E型号Sedex 55 ELS检测器系统，进行RP-分析。
本申请中使用的缩写有下列含义：
TLC：               薄层色谱法
CDCl3：             氘代氯仿
DCM：               二氯甲烷
DIIC：              N，N’-二异丙基碳二亚胺
DMAP：              4-二甲基氨基吡啶
DMSO-d6：           六氘二甲基亚砜
DMSO：              二甲基亚砜
DIPEA：             二异丙基乙胺
EDAC：              1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
EtOAc：             乙酸乙酯
THF：               四氢呋喃
DMF：               N，N-二甲基甲酰胺
HOBT：              1-羟基-苯并三唑
POL：               聚苯乙烯
MeCN：              乙腈
NMP：               N-甲基吡咯烷酮
TEA：               三乙胺
TFA：               三氟乙酸
EDAC：              1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
min：               分钟
hrs：               小时
根据合成方案1、方案2或方案3通过使用本领域技术人员轻易认识到的标准反应制备下列化合物。
合成方案1：
Figure A200780016696D00671
合成方案2
Figure A200780016696D00672
合成方案3
Figure A200780016696D00673
R是C1-C6烷基或芳基C1-C6烷基；
一般实施例A
Figure A200780016696D00674
4-[4-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯氧基]-环己烷羧酸
4-(4-乙氧羰基-环己氧基)苯甲酸苄酯
向4-羟基苯甲酸苄酯(50g，0.22mol)和三苯基膦(63.2g，0.241mol)溶在THF(800mL)中的溶液中加入4羟基-环己烷羧酸乙酯(35.3ml，0.22mol)。将反应混合物在冰浴上冷却并在维持温度在0℃的条件下，滴加DEAD(38mL，0.241mol)。让反应混合物缓慢到达室温并在这个温度搅拌16小时。通过蒸发将体积减小至约250ml并向产生的混合物中加入水(500mL)，然后用DCM(3×400mL)提取。将合并的有机相用盐水(400mL)洗、干燥(Na2SO4)、过滤并且在真空中蒸发挥发物。以柱色谱法(Flash 75)先用庚烷(7.5L)，然后用EtOAc-庚烷(1:10)的混合物(5L)，最后用EtOAc-庚烷(1:6)的混合物(8L)，将粗制产物～80g纯化。在真空中蒸发合并的级分，得到作为油的18.1g(22％)4-(4-乙氧羰基-环己氧基)苯甲酸苄酯。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.26(t，3H)，1.42-1.83(m，4H)，1.85-2.26(m，4H)，2.27-2.48(m，1H)，4.14(q，2H)，4.22-4.38(m，0.5H)，4.55(br.s.，0.5H)，5.33(s，2H)，6.89(dd，2H)，7.27-7.49(m，5H)，8.01(d，2H)。
4-(4-乙氧基-羰基-环己氧基)苯甲酸
向上述苄酯(36.4g；95.2mmol)溶于乙醇(250ml)的溶液中加入Pd/C(3.5g)，在1.0atm将产生的混合物氢化。滤出催化剂并将滤液在真空中蒸发，得到作为油的26.6g(96％)4-(4-乙氧基-羰基-环己氧基)苯甲酸。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.27(t，3H)，1.45-1.86(m，4H)，1.88-2.27(m，4H)，2.30-2.50(m，1H)，4.09-4.21(m，2H)，4.25-4.40(m，0.5H)，4.60(br.s.，0.5H)，6.93(t，2H)，8.04(d，2H)。
向上述苯甲酸(22g，75.26mmol)和HOBt(12.2g，90.31mmol)在无水THF(250mL)的混合物中，加入EDAC(17.3g，90.31mmol)，将产生的混合物在室温搅拌10分钟，同时加入1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]-辛烷，HCl(17.1g，75.26mmol)和DIPEA(29mL)。在室温将所述混合物搅拌48小时，蒸发挥发物并将水(150mL)加入残余物中，然后用EtOAc(2×100mL)提取。用水(100mL)洗合并的有机相，并在真空中蒸发。将残余物再溶于EtOH(100mL)，然后向这个混合物中加入1N NaOH(150mL)。在室温持续搅拌16小时，同时在真空中蒸发挥发物，然后加水(100mL)和乙醚(150mL)。分离有机相，用浓盐酸将水相酸化至pH～1，然后用乙醚(2×125mL)提取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)、过滤并在室温放置2小时。滤出沉淀物，在50℃真空干燥，得到作为固体的10.6g(35％)标题化合物。
将滤液蒸发至1/2体积并加晶种。16小时后，滤出第二批产物并干燥，得到作为固体的附加的13.8g(46％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 0.94(d，3H)，1.03(d，3H)，1.12(d，3H)，1.17-1.83(m，10H)，1.87-2.31(m，4H)，2.31-2.49(m，1H)，3.22(d，0.5H)，3.26-3.36(m，1H)，3.58(d，0.5H)，3.99-4.11(m，0.5H)，4.17-4.31(m，0.5H)，4.50(br.s.，0.5H)，4.56-4.67(m，0.5H)，6.82-6.94(m，2H)，7.35-7.48(m，2H)。
m/z：400(M+1)+；
采用与上述一般实施例A中描述的相似的方法，制备下列化合物9a-40a。
Figure A200780016696D00691
Figure A200780016696D00701
Figure A200780016696D00711
实施例11a
Figure A200780016696D00712
4-[4-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯氧基]-环己烷羧 酸酰胺
向4-[4-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯氧基]-环己烷羧酸(4g，10.01mmol)在DCM(75mL)中的溶液中，加入亚硫酰二氯(1.5mL)和无水DMF(0.5mL)。将产生的混合物在室温搅拌16小时，然后在真空中蒸发挥发物。将残余物溶在DCM(50mL)中，并滴加入浓氨水(150mL)和TEA(7mL)的冰冷却的溶液，并搅拌1个小时。分离所述相，并将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发，得到作为固体的3.5g(88％)标题化合物。m/z：400(M+1)+；Rt＝1.39分钟。
实施例14a
Figure A200780016696D00721
4-[4-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯氧基]-环己烷腈
向上述酰胺(2g，5.02mmol)在干冰丙酮浴中冷却至-78℃的DMSO(570μL)和DCM(150mL)的混合物中的溶液中，滴加在DCM(50mL)中的草酰氯(520μL，6.02mmol)。将混合物在-78℃搅拌15分钟，然后滴加TEA(2.1mL)，再持续搅拌15分钟，此时，加入水(50mL)淬灭反应混合物。让反应达到室温，并分离相。用EtOAc(2×50mL)提取水相，将所有合并的有机相干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中蒸发溶剂，得到1.5g(79％)粗制的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 0.91(br.s.，3H)，1.10(br.s.，6H)，1.22-1.33(m，2H)，1.41(d，1H)，1.56(br.s.，1H)，1.69-1.90(m，4H)，1.94-2.23(m，4H)，2.62-2.85(m，1H)，3.19(br.s.，1H)，3.79(br.s.，1H)，4.42(br.s.，1H)，6.89(t，2H)，7.26(t，2H)。
m/z：382(M+1)+；Rt＝1，65分钟。
通过与实施例11a描述的相似的方法制备实施例12a
一般实施例B
Figure A200780016696D00722
(3-氮杂-二环[3.2.2]壬-3-基)-[4-(1-环丙烷-羰基-哌啶-4-基氧基)-苯基] 甲酮
4-(4-甲氧基羰基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
向4-羟基苯甲酸甲酯(5.0g，32.86mmol)在无水THF(400mL)中的被搅拌的溶液中加入三苯基膦(12.93g，49.29mmol)和1-叔丁氧基-羰基-4-羟基哌啶(6.61g，32.86mmol)。将反应混合物冷却至0℃并在1小时期间内滴加DEAD(7.76mL，49.29mmol)。将反应逐渐回复至室温，持续搅拌16小时。在真空中移除溶剂，并加入乙醚(100mL)，并冷却至0℃。滤出形成的固体，浓缩澄清的滤液，用柱色谱法(100％庚烷-35％在庚烷中的AcOEt)纯化。混合需要的级分，并在真空中蒸发溶剂，得到作为油的6.14g(56％)4-(4-甲氧基羰基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.47(s，9H)，1.70-1.84(m，2H)，1.87-2.01(m，2H)，3.30-3.43(m，2H)，3.64-3.76(m，2H)，3.88(s，3H)，4.51-4.62(m，1H)，6.91(d，2H)，7.99(d，2H)。
4-(哌啶-4-基氧基)-苯甲酸甲酯
向4-(4-甲氧基羰基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(6g，17.89mmol)在DCM(50mL)中的溶液中，加入TFA(25mL)，并在室温持续搅拌1.5小时。在真空中移除挥发物，从乙醚结晶残余物，过滤并干燥后得到作为固体TFA盐的5.92g(95％)4-(哌啶-4-基氧基)-苯甲酸甲酯
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.06-2.36(m，4H)，3.15-3.29(m，2H)，3.29-3.43(m，2H)，3.89(s，3H)，4.76(br.s.，1H)，6.93(d，2H)，8.01(d，2H)，9.43(br.s.，1H)，9.70(br.s.，1H)。
m/z：236.2(M+1)+；
4-(1-环丙烷羰基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酸甲酯
向环丙烷羧酸(246mg，2.86mmol)在DMF(20mL)中的溶液中，加入HOBt(658mg，4.29mmol)和EDAC(549mg，2.86mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，同时加入4-(哌啶-4-基氧基)-苯甲酸甲酯，TFA盐(1000mg，2.86mmol)和DIPEA(549μL，3.15mmol)。在室温搅拌16小时后，在真空中蒸发挥发物，将残余物溶在AcOEt(25mL)中。将有机相用NaHCO3水溶液洗、干燥(MgSO4)、过滤并在真空蒸发，得到作为固体的770mg(88％)4-(1-环丙烷羰基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酸甲酯。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 0.73-0.83(m，2H)，0.95-1.04(m，2H)，1.72-2.10(m，5H)，3.60-3.73(m，2H)，3.80(br.s.，1H)，3.91(s，3H)，3.93(br.s.，1H)，4.61-4.72(m，1H)，6.92(d，2H)，7.99(d，2H)。
4-(1-环丙烷羰基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酸
将4-(1-环丙烷羰基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酸甲酯(0.75g，2.472mmol)、甲醇(25mL)和1N NaOH(10mL)的混合物在室温搅拌16小时。在真空蒸发挥发物，将残余物溶于水(10mL)，并用EtOAc(2×5mL)洗。用1N HCl将水相酸化至pH～1，用EtOAc(2×10mL)提取、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发，得到作为固体的0.6g(84％)4-(1-环丙烷羰基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酸。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 0.73-0.84(m，2H)，0.97-1.07(m，2H)，1.72-2.11(m，5H)，3.63-3.74(m，2H)，3.75-4.00(m，2H)，4.64-4.75(m，1H)，6.96(d，2H)，8.06(d，2H)。
向4-(1-环丙烷羰基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酸(100mg，0.346mmol)在DMF(6mL)中的溶液中，加入HOBt(80mg，0.518mmol)和EDAC(67mg，0.346mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，同时加入3-氮杂二环[3.2.2]壬烷(52mg，0.415mmol)。在室温搅拌16小时后，在真空中蒸发挥发物，在制备型HPLC(Gilson)上纯化残余物。收集纯的级分，蒸发挥发物，得到作为油的125mg(91％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 0.71-0.84(m，2H)，0.94-1.05(m，2H)，1.59-2.32(m，16H)，3.49-3.73(m，3H)，3.74-3.99(m，4H)，4.54-4.66(m，1H)，6.92(d，2H)，7.35(d，2H)。
通过与上述一般实施例B中描述的相似的方法，制备下列化合物1b-5b。
Figure A200780016696D00741
Figure A200780016696D00751
一般实施例C
Figure A200780016696D00752
环丙烷羧酸{4-[4-(3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.2]辛烷-8-羰基)-苯氧基]-环 己基}-酰胺
2-(4-羟基-环己基)-异吲哚-1，3-二酮
向反-4-氨基环己醇盐酸盐(9.0g，59.35mmol)在水(150ml)中的溶液中加入K2CO3(19.4g，140.6mmol)，然后加入N-乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺(18.8g，85.96mmol)。立即形成白色沉淀物。在室温持续搅拌1小时。滤出沉淀物、用水洗并干燥，得到12g(84％)2-(4-羟基-环己基)-异吲哚-1，3-二酮。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 1.18-1.40(m，3H)，1.60-1.76(m，2H)，1.80-2.00(m，2H)，2.04-2.23(dq，2H)，3.40-3.50(m，1H)，3.89-4.03(tt，1H)，4.6(br.s，1H，)，7.15-7.39(m，1H)，7.80(m，3H)。
m/z：246(M+1)+
4-[4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-环己氧基]-苯甲酸乙酯
向2-(4-羟基-环己基)-异吲哚-1，3-二酮(8.0g，32.6mmol)在无水THF(100mL)中的溶液中，加入三苯基膦(12.8g，48.8mmol)和4-羟基苯甲酸乙酯(5.44g，32.7mmol)。将反应混合物冷却至0℃，并在3小时期间内通过滴加漏斗滴加DIAD(9.6g，47.4mmol)。将反应逐渐回复至室温，持续搅拌3小时。在真空中移除溶剂，加入乙醚(100mL)，并冷却至0℃。过滤形成的固体，浓缩澄清的滤液，通过用中性氧化铝(8％在己烷中的AcOEt)的柱色谱法纯化，得到5.13g(42％)4-[4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-环己氧基]-苯甲酸乙酯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ 1.24-1.36(m，2H)，1.40(t，3H)，1.63-1.77(m，3H)，2.19-2.29(m，2H)，2.62-2.79(dq，2H)，4.15-4.72(m，1H)，4.35(q，2H)，7.01(d，2H)，7.71(m，2H)，7.82(m，2H)，8.0(d，2H)。m/z：394.1(M+1)+
4-(4-氨基环己氧基)苯甲酸乙酯
向4-[4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-环己氧基]-苯甲酸乙酯(6.3g，16.0mmol)在CHCl3(50mL)和乙醇(60mL)中的溶液中，加入水合肼(16.0g，320.2mmol)。在室温持续搅拌2天。然后将反应混合物冷却至5-10℃并滤出白色沉淀物。用水洗滤液、干燥并在真空中蒸发溶剂，得到4.15g(98％)4-(4-氨基-环己氧基)苯甲酸乙酯。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ 1.30(t，3H)，1.39-1.50(m，2H)，1.52-1.70(m，4H)，1.84-1.98(m，2H)，2.70-2.80(m，1H)，3.20-3.45(br.s，2H)，4.25(2H，q)，4.58(m，1H)，7.0(d，2H)，7.9(d，2H)。
4-[-(4-环丙烷羰基-氨基)-环己氧基]苯甲酸乙酯
在0℃，向4-(4-氨基环己氧基)苯甲酸乙酯(4.15g，15.76mmol)在DCM(40mL)中的溶液中，加入TEA(1.6g，15.7mmol)，然后在1小时期间内加入环丙烷碳酰氯(1.98g，18.9mmol)。在0-5℃持续搅拌2小时。然后加入水(40mL)，并用EtOAc提取。用2N HCl、饱和NaHCO3和盐水溶液洗有机层。将它干燥并在真空中浓缩，得到作为油的4.75g(91％)4-[-(4-环丙烷羰基-氨基)-环己氧基]苯甲酸乙酯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ 0.7-0.8(m，2H)，0.94-1.02(m，2H)，1.26-1.35(m，1H)，1.38(t，3H)，1.58-1.64(m，2H)，1.68-1.86(m，4H)，2.00-2.10(m，2H)，3.95(m，1H)，4.38(q，2H)，4.60(m，1H)，6.90(d，2H)，8.00(d，2H)。
m/z：332(M+1)+
4-[-(4-环丙烷羰基-氨基)-环己氧基]苯甲酸
向4-[-(4-环丙烷羰基氨基)-环己氧基]苯甲酸乙酯(4.75g，14.3mmol)在EtOH(30mL)和THF(10mL)中的溶液中，加入NaOH(2.29g，57.3mmol)在10mL水中的溶液。在室温持续搅拌17小时。在真空中移除溶剂，加入水(50mL)，用EtOAc提取全部。用2N HCl将水层酸化至pH～2，并将得到的白色沉淀物滤出，并用己烷洗，得到作为固体的4.0g(92％)4-[-(4-环丙烷羰基-氨基)-环己氧基]苯甲酸。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ 0.82(m，4H)，1.50-1.78(m，7H)，1.83-2.00(m，2H)，3.64-3.80(m，1H)，4.58-4.65(m，1H)，7.0(d，2H)，7.86(d，2H)，8.02(d，1H)，12.6(s，1H)。
m/z：304(M+1)+
环丙烷羧酸{4-[4-(3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-苯氧基]-环己基}-酰胺
向4-[4-(环丙烷羰基氨基)环己氧基]苯甲酸(150mg，0.494mmol)在DMF(2mL)中的溶液中，加入HOBt(67mg，0.49mmol)和DIEA(256mg，1.98mmol)。将反应混合物冷却至0℃并加入8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇(81mg，0.49mmol)。在0℃持续搅拌10分钟，然后向该反应混合物加入EDCI(107mg，0.543mmol)。将反应逐渐恢回复至室温并搅拌16小时。将其在真空浓缩，加入水(5mL)，用DCM(30mL)提取。用2N HCl、饱和含水NaHCO3溶液和最后用盐水洗有机层，并在真空浓缩，得到粗制的酰胺。从EtOAc-戊烷重结晶，得到作为固体的170mg(82％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 0.80(m，4H)，1.50-2.24(m，17H)，3.60-3.80(m，2H)，3.90-4.20(m，2H)，4.40-4.60(m，2H)，6.95(d，2H)，7.40(d，2H)，8.00(d，1H)。
m/z：413(M+1)+
通过与上述的一般实施例C描述的类似方法，制备下列化合物1c-11c。
Figure A200780016696D00781
Figure A200780016696D00791
一般实施例D
Figure A200780016696D00792
4-[4-(吡啶-2-基氧基)-环己氧基]-N-金刚烷-2-基-苯甲酰胺
4-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-顺/反-环己醇
向1，4-环己二醇(20g，0.172mol)和咪唑(11.72g，0.172mol)在DCM/DMF 2:1的混合物(600mL)中的溶液中，加入叔丁基-氯二苯基硅烷(47.33g，0.172mol)在DCM(150mL)中的溶液，并将产生的混合物在室温搅拌16小时。用含水饱和NH4Cl(2×100mL)、含水饱和NaHCO3(2×100mL)和水(100mL)洗混合物。干燥有机相(MgSO4)、过滤并在真空中蒸发，得到作为油的50.8g(83％)4-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-顺/反-环己醇。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.01(s，1H)，1.03-1.10(m，9H)，1.10-1.23(m，1H)，1.28-1.49(m，2H)，1.56-1.67(m，1H)，1.67-1.83(m，3H)，1.83-1.94(m，1H)，3.59-3.77(m，1H)，3.81-3.89(m，1H)，4.12(q，1H)，7.30-7.47(m，6H)，7.59-7.74(m，4H)，
m/z：355(M+1)+；
N-金刚烷-2-基-4-[4-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-环己氧基]-苯甲酰胺
向被搅拌的N-金刚烷-2-基-4-羟基-苯甲酰胺(4g，14.74mmol)在无水THF(100mL)和DMF(75mL)中的溶液中，加入三苯基膦(5.8g，22.11mmol)和4-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-环己醇(6.27g，17.69mmol)。将反应混合物冷却至0℃并在30分钟期间内用滴加漏斗滴加DEAD(3.48mL，22.11mmol)。将反应逐渐回复至室温并持续搅拌16小时。在真空下移除溶剂，并加入乙醚(100mL)，并冷却至0℃。滤出形成的固体，浓缩澄清的滤液并用DCM作为溶剂通过柱色谱法纯化，得到作为油的4.73g(53％)N-金刚烷-2-基-4-[4-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-环己氧基]-苯甲酰胺。
m/z：609(M+1)+；
N-金刚烷-2-基-4-(4-羟基-环己氧基]-苯甲酰胺
向N-金刚烷-2-基-4-[4-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-环己氧基]-苯甲酰胺(4.73g，7.78mmol)在无水THF(50mL)中的溶液中，加入在THF(31.12mL)中的1N TBAF溶液，并将混合物在室温搅拌48小时。在真空中蒸发挥发物，并将残余物再溶于AcOEt(50mL)，并用5％柠檬酸水溶液洗涤和vand。干燥(MgSO4)有机相、过滤并在真空中蒸发溶剂。使用Combi Flash Sq16×以从AcOEt/庚烷(20:80)开始至(85:15)的溶剂梯度纯化残余物。收集需要的级分，在真空中蒸发溶剂，得到作为固体的780mg(27％)N-金刚烷-2-基-4-(4-羟基-环己氧基]-苯甲酰胺。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.78-1.01(m，1H)，1.11-1.42(m，4H)，1.43-2.17(m，18H)，3.73-3.90(m，1H)，4.20-4.29(m，1H)，4.41-4.54(m，1H)，6.34(d，1H)，6.93(d，2H)，7.73(d，2H)。
m/z：370(M+1)+；
向被搅拌的N-金刚烷-2-基-4-(4-羟基-环己氧基]-苯甲酰胺(150mg，0.41mmol)在无水THF(10mL)中的溶液中，加入三苯基膦(160mL，0.61mmol)和2-羟基吡啶(38.6mg，0.41mmol)。将反应混合物冷却至0℃，加入DEAD(96μL，0.61mmol)。将反应逐渐回复至室温，并持续搅拌16小时。在真空中移除溶剂，用制备型HPLC纯化。混合需要的级分，在真空中移除溶剂，得到作为固体的30mg(17％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.63-1.81(m，8H)，1.81-1.95(m，8H)，2.02(br.s.，2H)，2.17(t，4H)，4.15-4.31(m，1H)，4.40-4.53(m，1H)，5.08-5.21(m，1H)，6.36(d，1H)，6.74(d，1H)，6.82-6.91(m，1H)，6.95(d，2H)，7.56-7.65(m，1H)，7.73(d，2H)，8.17(d，1H)。
m/z：447(M+1)+；
通过与上述一般实施例D描述的相似的方法，制备下列化合物1d-4d。
Figure A200780016696D00811
Figure A200780016696D00821
一般实施例E
Figure A200780016696D00822
4-[4-(吡啶-2-基-氧基-甲基)-环己氧基]-N-金刚烷-2-基-苯甲酰胺
4-[4-(金刚烷-2-基氨甲酰基)-苯氧基]-环己烷羧酸乙酯
向被搅拌的N-金刚烷-2-基-4-羟基-苯甲酰胺(6g，22.11mmol)在无水THF(100mL)中的溶液中，加入三苯基膦(8.7g，33.17mmol)和4-羟基环己烷羧酸乙酯(4.57g，26.53mmol)。将反应混合物冷却至0℃，在30分钟期间内通过滴加漏斗滴加DEAD(5.22mL，33.17mmol)。将反应逐渐回复至室温，持续搅拌48小时。在真空下移除溶剂，加入乙醚(100mL)，冷却至0℃。滤出形成的固体，浓缩澄清的滤液，并用柱色谱法(Gyan-flash)纯化。收集需要的级分，并蒸发溶剂。将残余物从乙醚结晶并滤出，得到作为固体的3g(32％)4-[4-(金刚烷-2-基氨甲酰基)-苯氧基]-环己烷羧酸乙酯。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.27(t，3H)，1.41-2.25(m，22H)，2.30-2.47(m，1H)，4.10-4.20(m，2H)，4.21-4.30(m，1H)，4.55(br.s.，1H)，6.34(d，1H)，6.92(t，2H)，7.73(d，2H)。
m/z：427(M+1)+
N-金刚烷-2-基-4-(4-羟基甲基-环己氧基)-苯甲酰胺
在火焰干燥的烧瓶中，将4-[4-(金刚烷-2-基氨甲酰基)-苯氧基]-环己烷羧酸乙酯(2g，4.7mmol)溶于无水THF(300mL)中，冷却至-35℃。向这个溶液中，加入在甲苯中的1M DIBAL(14mL，14.1mmol)，将混合物在-35℃搅拌3小时，在-18℃冷藏器中放置16小时。由于不完全的反应，加入附加部分的1M DIBAL(5mL)，将混合物在-18℃搅拌1小时。缓慢加入饱和的含水的NH4Cl淬灭反应，然后蒸发至1/4体积并用DCM(3×50mL)萃取。在真空中蒸发合并的有机相，用柱色谱法(Isco，120克柱)和庚烷/AcOEt从0至100％的溶剂梯度纯化残余物。收集需要的级分，在真空中蒸发溶剂，得到作为油的1g(60％)N-金刚烷-2-基-4-(4-羟基甲基-环己氧基)-苯甲酰胺。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.05-1.20(m，1H)，1.29-1.66(m，7H)，1.66-1.85(m，5H)，1.85-1.96(m，6H)，1.99-2.11(m，3H)，2.21(d，1H)，3.52(t，2H)，4.19-4.28(m，2H)，4.62(br.s.，1H)，6.34(d，1H)，6.92(t，2H)，7.72(d，2H)。
向N-金刚烷-2-基-4-(4-羟甲基-环己氧基]-苯甲酰胺(150mg，0.39mmol)在无水THF(5mL)中的溶液中，加入2-羟基吡啶(38mg，0.4mmol)然后加入三丁基膦(144μL，0.59mmol)。将产生的混合物冷却，加入溶解在无水THF(3mL)中的偶氮二羧酸二哌啶(azodicarboxylic dipiperidide)(149mg，0.59mmol)。将混合物在室温搅拌16小时、过滤并在真空中移除溶剂。用制备型HPLC纯化残余物，收集需要的级分，在真空中蒸发溶剂，得到作为固体的87mg(48％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.27(q，1H)，1.44-1.81(m，9H)，1.81-1.97(m，9H)，1.99-2.12(m，3H)，2.17-2.26(m，1H)，4.17(dd，2H)，4.21-4.32(m，1H)，4.64(br.s.，1H)，6.35(d，1H)，6.77(dd，1H)，6.87-6.97(m，3H)，7.57-7.66(m，1H)，7.72(d，2H)，8.15-8.21(m，1H)。m/z：461(M+1)+；
通过与上述一般实施例E描述的相似的方法，制备下列化合物1e-4e。
Figure A200780016696D00831
Figure A200780016696D00841
一般实施例F
Figure A200780016696D00842
(八氢-喹啉-1-基)-{4-[1-(吡啶-2-磺酰基)-哌啶-4-基甲氧基]-苯基}甲酮
4-(4-甲氧基羰基-苯氧基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
向被搅拌的N-Boc-4-哌啶甲醇(10g，46.45mol)在无水THF(500mL)中的溶液中，加入三丁基膦(18.77g，92.9mmol)和4-羟基苯甲酸甲酯(10.6g，69.67mmol)。将反应混合物冷却至0℃，在1小时期间内通过滴加漏斗滴加ADDP(23.41mL，92.9mmol)。将反应逐渐回复至室温，持续搅拌1小时。在真空下移除溶剂，加入EtOAc(50mL)，冷却至0℃。滤出形成的固体，浓缩澄清的滤液，并通过柱色谱法(ISCO)使用以庚烷开始至EtOAc 100％的不连续梯度纯化。收集需要的级分，并在真空中蒸发溶剂，得到作为油的5.9g(36％)4-(4-甲氧基羰基-苯氧基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.28(q，2H)，1.39-1.54(m，9H)，1.81(d，2H)，1.97(br.s.，1H)，3.79-3.94(m，6H)，4.17(d，2H)，6.89(d，2H)，7.99(d，2H)。
4-(哌啶-4-基甲氧基)-苯甲酸甲酯
向4-(4-甲氧基羰基-苯氧基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(8.5g，24.61mol)在DCM(150mL)中的溶液中，加入TFA(45ml)，将该混合物在室温搅拌2小时。在真空下移除溶剂，残余物从乙醚的加入结晶。滤出固体，以小部分乙醚洗、干燥，得到作为TFA盐的8.8g(99％)4-(哌啶-4-基甲氧基)-苯甲酸甲酯。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.75(q，2H)，1.98-2.21(m，3H)，2.95(q，2H)，3.42-3.56(m，3H)，3.84-3.98(m，4H)，6.90(d，2H)，7.98(d，2H)，9.19(br.s.，1H)，9.72(br.s.，1H)。
m/z：250(M+1)+；
4-[1-(哌啶-2-磺酰基)-哌啶-4-基甲氧基]-苯甲酸
向4-(哌啶-4-基甲氧基)-苯甲酸甲酯，TFA盐(1.6g，4.403mmol)在DCM中的悬浮液中，加入DIPEA(2.3mL，13.21mmol)，然后加入2-吡啶磺酰氯HCl盐(1.89g，8.81mmol)。产生的混合物在室温搅拌16小时，并用5％含水柠檬酸洗。干燥(MgSO4)有机相、过滤并在真空中蒸发挥发物。将粗制的酯在下一步直接水解，没有进一步纯化。将粗制的酯溶于MeOH(100mL)和THF(50mL)的混合物中，并向该混合物中加入1N NaOH(20mL)，然后在室温搅拌16小时。体积被减小至1/4并加入1N HCl，直到pH～1。分离有机相，用DCM(2×50mL)提取水相。合并的有机相用水洗、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中蒸发溶剂。固体残余物在水和乙醚的混合物中洗，过滤并干燥，得到作为固体的1.45g(87％)4-[1-(吡啶-2-磺酰基)-哌啶-4-基甲氧基]-苯甲酸。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.39-1.61(m，2H)，1.90(d，3H)，2.78(t，2H)，3.87(d，2H)，4.04(d，2H)，6.90(d，2H)，7.45-7.57(m，1H)，7.87-8.00(m，2H)，8.05(d，2H)，8.74(d，1H)。
m/z：378(M+1)+；
向4-[1-(吡啶-2-磺酰基)-哌啶-4-基甲氧基]-苯甲酸(113mg)在DMF(1.5mL)中的溶液中，加入HOBt(69mg)和EDAC(58mg)，将产生的混合物搅拌1小时。加入顺-反-十氢喹啉(42mg)，在室温持续搅拌16小时。通过制备型LC/MS纯化粗制的反应混合物，收集期望的级分，在真空下移除溶剂，得到作为油的132mg(88％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.00-1.17(m，1H)，1.24-1.99(m，14H)，2.28(d，1H)，2.77(t，2H)，3.07(br.s.，1H)，3.27-3.44(m，1H)，3.54(br.s.，1H)，3.77-3.86(m，2H)，4.02(d，2H)，4.52(br.s.，1H)，4.73(br.s.，1H)，6.77-6.93(m，2H)，7.28-7.37(m，2H)，7.45-7.55(m，1H)，7.86-8.05(m，2H)，8.73(d，1H)。
m/z：499(M+1)+；
通过与上述一般实施例F描述的相似的方法，制备下列化合物1f-9f。
Figure A200780016696D00861
Figure A200780016696D00871
Figure A200780016696D00881
一般实施例G
Figure A200780016696D00891
{3-[4-(3-氮杂-二环[3.2.2]壬烷-3-羰基)-苯氧基]-吡咯烷-1-基}-(6-氯-吡 啶-3-基)-甲酮
3-(4-羧基-苯氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向被搅拌的3-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3g，16.02mmol)在无水THF(75mL)中的溶液中，加入三苯基膦(4.62g，17.62mmol)和4-羟基-苯甲酸苄酯(4.02g，17.62mmol)。并将反应混合物冷却至0℃，在30分钟期间内滴加DEAD(2.78mL，17.62mmol)。将反应逐渐回复至室温，持续搅拌16小时。在真空中除去溶剂，并使用柱色谱法(Flash 40)以从EtOAc-庚烷1:20开始至1:5的梯度纯化残余物。收集需要的级分，在真空中蒸发溶剂。将残余物溶于EtOH(80mL)，并加入Pd/C(0.5g)，将混合物氢化16小时。过滤混合物，在真空中蒸发挥发物，得到作为固体的3.4g(69％)3-(4-羧基-苯氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 1.40(d，9H)，2.05(br.s.，1H)，2.17(br.s.，1H)，3.23-3.50(m，3H)3.51-3.66(m，1H)，5.11(br.s.，1H)，6.81(d，1H)，7.03(d，1H)，7.78(d，1H)，7.90(d，1H)，10.30(br.s.，1H)
(3-氮杂-二环[3.2.2]壬-3-基)-[4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-甲酮
向3-(4-羧基-苯氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.0g，6.53mmol)在DMF(75mL)中的溶液中，加入HOBt(1.1g，7.83mmol)和EDAC(1.5g，7.83mmol)，并将产生的混合物搅拌10分钟。加入3-氮杂-二环[3.2.2]壬烷(1g，7.83mmol)和DIPEA(1.4mL)，并在室温持续搅拌16小时。在真空中蒸发挥发物，向残余物加入水(50mL)和乙醚(25mL)。沉淀物形成、被滤出并再溶于DCM(25mL)，然后加入TFA(10mL)。将混合物在室温搅拌16小时，在真空蒸发挥发物。将残余物溶在水(50mL)中，并用乙醚(2×10mL)洗。通过加入32％ NaOH将水相的pH调节至～11，然后用乙醚(2×50mL)提取。干燥(MgSO4)合并的有机相、过滤并在真空中蒸发。将粗制的残余物用EtOAc(20mL)搅拌，形成的沉淀物被滤出。蒸发滤液至干燥，得到粗制的1.1g(55％)(3-氮杂-二环[3.2.2]壬-3-基)-[4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-甲酮，其被使用而不经过进一步纯化。
m/z：315(M+1)+；
向(3-氮杂-二环[3.2.2]壬-3-基)-[4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-甲酮(150mg，0.48mmol)在DCM(20mL)中的溶液中，加入TEA(130μL)，然后加入6-氯-烟酰氯(126mg，0.72mmol)。将混合物在室温搅拌16小时，然后在真空中蒸发溶剂。用制备型HPLC纯化残余物，在50℃干燥后得到115mg(53％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.67(br.s.，7H)，1.92(br.s.，1H)，2.08-2.29(m，2H)，2.28-2.42(m，1H)，3.42-3.75(m，4H)，3.75-4.04(m，4H)，5.02(d，1H)，6.82(d，1H)，6.92(d，1H)，7.30-7.48(m，3H)，7.81-7.97(m，1H)，8.60(dd，1H)。
m/z：455(M+1)+；
通过与上述的一般实施例G描述的相似的方法，制备下列化合物1g-3g。
Figure A200780016696D00901
Figure A200780016696D00911
一般实施例H
Figure A200780016696D00912
4-(2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基)-N-金刚烷-2-基-苯甲酰胺
4-氟-N-金刚烷-2-基-苯甲酰胺
向4-氟苯甲酸(15.0g，0.11mmol)在DMF(400mL)中的溶液中，加入HOBt(24.59g，0.16mmol)和EDAC(20.53g，0.11mmol)。将得到的混合物在室温搅拌1小时，同时滴加在DMF(100mL)中的2-氨基-金刚烷.HCl(20.1g，0.11mmol)和DIPEA(20.52mL)的溶液。将混合物在室温搅拌16小时，在真空中蒸发挥发物。将残余物溶于AcOEt并用含水的NaHCO3、盐水洗、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中蒸发溶剂，得到作为固体的28.66g(98％)4-氟-N-金刚烷-2-基-苯甲酰胺。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm1.64-2.00(m，12H)，2.04(br.s.，2H)，4.18-4.32(m，1H)，6.38(d，1H)，7.11(t，2H)，7.78(dd，2H)。
m/z：274.1(M+H)+
将4-氟-N-金刚烷-2-基-苯甲酰胺(0.5g，1.83mmol)、2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚烷(0.47g，2.01mmol)和K2CO3(0.5g，3.84mmol)在NMP(3mL)中的溶液在微波炉中在200℃加热3小时。向冷却的混合物中加入水(30mL)并用AcOEt(2×30mL)提取。在真空中蒸发挥发物，并使用柱色谱法(Flash40)先以AcOEt-庚烷1:4开始然后以AcOEt-庚烷1:1作为洗脱剂纯化残余物。收集纯的级分，在真空中蒸发溶剂。将残余物与乙醚研磨并滤出，在50℃真空干燥后得到作为固体的260mg(46％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm1.58-1.67(m，2H)，1.71(br.s.，2H)，1.74-1.88(m，9H)，1.89-2.00(m，5H)，3.16(d，1H)，3.50(dd，1H)，4.13-4.22(m，1H)，4.41(s，1H)，4.62(s，1H)，6.24(d，1H)，6.50(dd，2H)，7.61(d，2H)。
m/z：353(M+1)+
通过与上述一般实施例H描述的相似的方法，制备下列化合物1g-3g。
Figure A200780016696D00921
药理学方法
11βHSD1酶检测
材料
3H-可的松和抗-兔Ig包被的闪烁亲近测定法(SPA)珠从Amersham Pharmacia Biotech购买，β-NADPH来自Sigma并且兔抗-皮质醇抗体来自Fitzgerald。用h-11βHSD1(Hult等人，FEBS Letter，441，25(1998))转化的酵母提取物被用作酶的来源。将试验化合物溶在DMSO(10mM)中。在含有50mM TRIS-HCl(Sigma ChemicalCo)、4mM EDTA(Sigma Chemical Co)、0.1％ BSA(Sigma ChemicalCo)、0.01％吐温-20(Sigma Chemical Co)和0.005％杆菌肽(NovoNordisk A/S)、pH＝7.4的缓冲液中进行全部稀释。由Packard供应光板(optiplate)96孔板。用TopCount NXT，Packard测量与SPA珠结合的3H-皮质醇的量。
方法
将h-11βHSD1、120nM3H-可的松、4mMβ-NADPH、抗体(1:200)、试验化合物的系列稀释液和SPA颗粒(2mg/孔)加入孔中。通过混合不同成分引发反应，并在摇动下让反应在30℃进行60分钟。通过加入10倍过量的含有500μM甘珀酸和1μM可的松的终止缓冲液停止反应。用GraphPad Prism软件分析数据。
表1
本发明的化合物对11βHSD1的抑制
 
实施例编号 h-11βHSD1IC50值(nM)      
A 360
B 1350
C 1070
E 295
F 134
G 1178
H 43
1a 130
2a 1450
3a 405
4a 678
 
5a 588
6a 1200
7a 1403
8a 604
12a 111
13a 73
1b 205
2b 284
3b 1398
4b 2307
5b 1298
2c 118
3c 96
4c 51
5c 158
6c 120
7c 1120
8c 1652
11c 421
1d 75
2d 180
1e 190
2e 190
3e 300
4e 482
1f 465
2f 134
3f 271
4f 1361
 
5f 1800
6f 2271
7f 2185
8f 266
9f 163
3g 2816
1h 389
2h 359
3h 976
尽管以参照本发明的某些优选实施方案描述了并举例说明了本发明，但是本领域中的技术人员可以理解，可以在不偏离本发明的精神和范围的情况下在其中进行多种改变、修饰和取代。例如，因为被治疗的哺乳动物对疾病的反应的变化，本文提出的优选剂量以外的剂量作为可以适用。同样地，观察到的具体药理反应可根据并取决于选择的具体活性化合物或是否有药物载体以及制剂的类型和使用的给药模式而变化，并且依照本发明的目的和实践，考虑了这类在结果中可预见的变化或不同。因此，本发明不受所附的权利要求限制。
上述说明书和/或权利要求中公开的特征既可单独又可以其任何组合作为实现不同形式的本发明的材料。
本发明的优选特征
1.通式(I)的化合物；或者其与药学上可接受的酸或碱形成的盐，或任何旋光异构体或旋光异构体的混合物，包括外消旋混合物，或任何互变异构形式；
Figure A200780016696D00951
其中
R1和R2与它们所连接的氮共同形成8-11元饱和的或部分饱和的二环或三环，该环由所显示的氮、5-10个碳原子和0至1个选自氮、氧和S(O)m(其中m是0、1或2)的额外杂原子组成，并且所述环被0至3个独立地选自C1-C4烷基、卤素、羟基、氧代基、COOH、-NHR17、NR17R17、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基和C1-C4烷基羰基的基团取代，其中烷基各自被0至1个R21取代，或
R1是氢、C1-C4烷基或环丙基并且R2是取代的或未取代的金刚烷基；
R21是卤素、羟基、氧代基或COOH；
R4选自氢、C1-C4烷基、三氟甲基、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基和C1-C4烷基羰基，其中烷基各自被0至1个R21取代；
X选自-O-、-S-、-CR5R6-、-NH-和-NR6-；
R5是氢或氟；
R6是氢、甲基、乙基、异丙基或环丙基；
R3选自-1，4-环己基-R7、-CH2-1，4-环己基-R8、-1，3-环己基-R9、-CH2-1，3-环己基-R10、-4-哌啶-1-基-R11、-CH2-4-哌啶-1-基-R12、-3-哌啶-1-基-R13、-CH2-3-哌啶-1-基-R14、-4-二环[2.2.2]辛烷-1-基-R15和-CH2-4-二环[2.2.2]辛烷-1-基-R16；
R7、R8、R9、R10、R15和R16独立地选自CO2H、C(O)R19、OH、-(CR22R23)n-C(O)-NR17R18、-(CR22R23)n-NHC(O)R18、-(CR22R23)n-OR18、-(CR22R23)n-SR18、-(CR22R23)n-S(O)2R18、-(CR22R23)n-S(O)2-NR17R18、-(CR22R23)n-NR17R18、-(CR22R23)n-NR17C(O)-NR17R18、-(CR22R23)n-C＝C-R18、-(CR22R23)n-C≡C-R18，被0至2个R20取代-(CR22R23)n-芳基和被0至2个R20取代-(CR22R23)n-杂芳基；
n是0、1或2；
R22和R23各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基和环烷基，该C1-C6烷基和环烷基各自可被0至2个卤素、羟基或氧代基取代并且CR22R23中的碳与R22和/或R23基团可成为环烷基环的一部分；
R20选自卤素、羟基、氧代基、-COOH、-S(O)0-2R19、-S(O)0-2NR19R19、环丙基、-O-R19、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、-NR19CONR19R19；-NR19SO2NR19R19或NCONHSO2R19；
R17选自氢或选自C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、环烷基、芳基或杂芳基，其各自可被0至2个R20取代；
R18选自C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、环烷基、芳基或杂芳基，其各自可被0至2个R20取代；
其中R17和R18任选被共价键连接，以便形成环，该环包含与R17和R18连接的N；
R19选自氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、环烷基、C1-C6烷氧基、芳基或杂芳基，其中，羟基、C1-C6烷基、环烷基、C1-C6烷氧基、芳基或杂芳基任选地被R20取代；
R11、R12、R13和R14独立地选自-C(O)-NR17R18、-CH2C(O)-NR17R18、-C(O)R19、-S(O)2R18、-S(O)2NR17R18、被0至2个R20取代的C1-C6烷基、被0至2个R20取代的芳基和被0至2个R20取代的杂芳基。
2.根据第1项的化合物，其中n是0。
3.根据第1项的化合物，其中R22和R23都是氢。
4.根据第3项的化合物，其中n是1。
5.根据上述项任一项的化合物，其中R17和R18通过共价键连接，以便形成哌啶、哌嗪、取代的哌啶或取代的哌嗪。
6.根据上述项任一项的化合物，其中R4是氢。
7.根据上述项任何一项的化合物，其中R1和R2与它们所连接的氮共同形成8-11元饱和的或部分饱和的二环或三环，该环选自由以下结构组成的组：
其中各碳被0至2个R25取代，R25独立地选自C1-C8烷基、卤素、羟基、氧代基、COOH和C1-C6烷氧基。
8.根据第7项的化合物，其中R1和R2与它们所连接的氮共同形成8-11元饱和的或部分饱和的二环或三环，该环选自由以下结构组成的组：
Figure A200780016696D00982
9.根据上述项任何一项的化合物，其中X是-O-。
10.根据上述项任何一项的化合物，其中R3是-1，4-环己基-R7或-CH2-1，4-环己基-R8。
11.根据第10项的化合物，其中R7和R8是C(O)R19。
12.根据第11项的化合物，其中R19是羟基。
13.根据第10项的化合物，其中R7和R8选自-CH2-O-芳基、-CH2-O-杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-CH2-O-C1-6烷基、-NHC(O)R18，其中芳基、杂芳基和C1-6烷基任选被取代。
14.根据第10项的化合物，其中R7和R8选自-NH-S(O)2-芳基、-NH-S(O)2-杂芳基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-S(O)2-芳基和-S(O)2-杂芳基，其中芳基和杂芳基任选被取代。
15.根据第1-9项中任何一项的化合物，其中R3是-1，3-环己基-R9或-CH2-1，3-环己基-R10。
16.根据上述项中任何一项的化合物，其中R3包括环己基环并且R7、R8、R9或R10被连接在顺-构型中。
17.根据第1-15项中任何一项的化合物，其中R3包括环己基环并且R7、R8、R9或R10被连接在反-构型中。
18.根据第1-9项中任何一项的化合物，其中R3是-4-哌啶-1-基-R11或-CH2-4-哌啶-1-基-R12。
19.根据第18项的化合物，其中R11和R12选自芳基、杂芳基、-S(O)2-芳基和-S(O)2-杂芳基，其中芳基和杂芳基各自任选被取代。
20.根据第1-9项任何一项的化合物，其中R3是-3-哌啶-1-基-R13或-CH2-3-哌啶-1-基-R14。
21.根据第1-6项中任何一项的化合物，其中R1是氢、C1-C4烷基或环丙基。
22.根据第21项的化合物，其中R2是选自1-金刚烷基和2-金刚烷基的未取代的金刚烷基。
23.根据第21项的化合物，其中R2是取代的金刚烷基。
24.根据第23项的化合物，其中R2是取代的1-金刚烷基或取代的2-金刚烷基。
25.根据第23-24项中任何一项的化合物，其中R2是由一个、两个或更多个独立地选自卤素、羟基、氧代基、COOH、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的取代基取代的金刚烷基。
26.根据上述项中任何一项的化合物，其选自由下列化合物组成的组：
Figure A200780016696D00991
4-[4-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯氧基]-环己烷羧酸乙酯，
Figure A200780016696D01001
4-[4-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯氧基]-环己烷羧酸，
Figure A200780016696D01002
(3-氮杂-二环[3.2.2]壬-3-基)-[4-(1-环丙烷羰基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-甲酮，
4-(1-环丙烷羰基-哌啶-4-基氧基)-N-三环[3.3.1.1.3.7]癸烷-2-基-苯甲酰胺，
Figure A200780016696D01004
4-[1-(3-甲基-丁酰基)-哌啶-4-基氧基)-N-三环[3.3.1.1.3.7]癸烷-2-基-苯甲酰胺，
Figure A200780016696D01005
1-{4-[4-(3-氮杂-二环[3.2.2]壬烷-3-羰基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-3-甲基-丁-1-酮，
Figure A200780016696D01006
(6-氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基)-[4-(1-环丙烷羰基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-甲酮，
Figure A200780016696D01007
1-{4-[4-(6-氮杂-二环[3.2.1]辛-6-羰基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-3-甲基-丁-1-酮，
Figure A200780016696D01011
4-[4-(3-氮杂-二环[3.2.2]壬烷-3-羰基)-苯氧基]-环己烷羧酸，
Figure A200780016696D01012
4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-苯氧基]-环己烷羧酸，
Figure A200780016696D01013
顺/反-4-[4-(环丙烷羰基-氨基)-环己氧基]-N-三环[3.3.1.1.3.7]癸烷-1-基-苯甲酰胺，
Figure A200780016696D01014
顺/反-4-[4-(环丙烷羰基-氨基)-环己氧基]-N-三环[3.3.1.1.3.7]癸烷-2-基-苯甲酰胺，
Figure A200780016696D01015
N-金刚烷-2-基-4-(4-羟基-环己氧基)-苯甲酰胺，
顺/反-4-[4-(三环[3.3.1.1.3.7]癸烷-2-基氨甲酰基)-苯氧基]-环己烷羧酸，
N-金刚烷-2-基-4-[4-(4-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基甲基)-环己氧基]-苯甲酰胺，
Figure A200780016696D01022
4-[4-(吡啶-2-基氧基)-环己氧基)-N-三环[3.3.1.1.3.7]癸烷-2-基-苯甲酰胺，
Figure A200780016696D01023
4-[4-(吡唑-1-基氧基)-环己氧基)-N-三环[3.3.1.1.3.7]癸烷-2-基-苯甲酰胺，
4-[4-(吡唑-1-基氧基甲基)-环己氧基)-N-三环[3.3.1.1.3.7]癸烷-2-基-苯甲酰胺，
Figure A200780016696D01025
4-[4-(吡啶-2-基氧基甲基)-环己氧基)-N-三环[3.3.1.1.3.7]癸烷-2-基-苯甲酰胺，
Figure A200780016696D01026
4-(4-羟基-环己基甲氧基)-N-三环[3.3.1.1.3.7]癸烷-2-基-苯甲酰胺，
4-{4-[4-(三环[3.3.1.1.3.7]癸烷-2-基氨甲酰基)-苯氧基]环己基甲氧基}-苯甲酸，以及
Figure A200780016696D01031
4-{4-[4-(三环[3.3.1.1.3.7]癸烷-2-基氨甲酰基)-苯氧基]环己基甲氧基}-苯甲酸烯丙酯，或者
其前药、其与药学上可接受的酸或碱形成的盐或任何旋光异构体或旋光异构体的混合物，包括外消旋的混合物或任何互变异构形式。
27.根据上述项中任何一项的化合物，其中所述化合物的极性表面积(PSA)是从
Figure A200780016696D01032
到
Figure A200780016696D01033
，优选从到
Figure A200780016696D01035
更优选从
Figure A200780016696D01036
到更优选从
Figure A200780016696D01038
到
Figure A200780016696D01039
最优选从
Figure A200780016696D010310
到
Figure A200780016696D010311
28.根据上述项中任何一项的化合物，其中所述化合物的摩尔重量从350D到650D，优选从400D到600D。
29.根据上述项中任何一项的化合物，其是适用于治疗、防止和/或预防任何对11βHSD1的活性的调节或抑制是有益的病况、障碍和疾病的药剂。
30.根据第1-28项中任何一项的化合物，其是适用于治疗、防止和/或预防任何受细胞内糖皮质激素水平影响的病况、障碍和疾病的药剂。
31.根据第1-28项中任何一项的化合物，其是适用于治疗、防止和/或预防选自由代谢综合征、胰岛素抵抗、血脂异常、高血压和肥胖组成的组的病况、障碍和疾病的药剂。
32.根据第1-28项中任何一项的化合物，其是适用于治疗、防止和/或预防2型糖尿病、葡萄糖耐受不良(IGT)、空腹血糖不良(IFG)的药剂。
33.根据第1-28项中任何一项的化合物，其是适用于延迟或预防从IGT进展为2型糖尿病的药剂。
34.根据第1-28项中任何一项的化合物，其是用于延迟或预防从代谢综合征进展为2型糖尿病的药剂。
35.根据第1-28项中任何一项的化合物，其是适用于治疗、防止和/或预防糖皮质激素受体激动剂治疗或疗法的不良作用。
36.药物组合物，它包含作为活性成分的至少一种根据第1-28项中任何一项的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
37.根据第36项的药物组合物，其用于口服、经鼻、经颊、透皮的、经肺或肠胃外给药。
38.根据第36或37项的药物组合物，其它单位剂型，包括从0.05mg到2000毫克/天、从0.1mg到1000mg或从0.5mg到500mg每天的根据第1-28项中任何一项的化合物。
39.根据第1-28项中任何一项的化合物的用途，用于制备用于治疗、防止和/或预防任何对11βHSD1的活性的调节或抑制是有益的病况、障碍和疾病的药物组合物。
40.根据第1-28项中任何一项的化合物的用途，用于制备用于治疗、防止和/或预防任何受细胞内糖皮质激素水平影响的病况、障碍和疾病的药物组合物。
41.根据第1-28项中任何一项的化合物的用途，用于制备用于治疗、防止和/或预防选自由代谢综合征、胰岛素抵抗、血脂异常、高血压和肥胖组成的组的病况、障碍和疾病的药物组合物。
42.根据第1-28项中任何一项的化合物的用途，用于制备用于用于治疗、防止和/或预防2型糖尿病、葡萄糖耐受不良(IGT)、空腹血糖不良(IFG)的药物组合物。
43.根据第1-28项中任何一项的化合物的用途，用于制备用于延迟或预防从IGT进展为2型糖尿病的药物组合物。
44.根据第1-28项中任何一项的化合物的用途，用于制备用于延迟或预防从代谢综合征进展为2型糖尿病的过程的药物组合物。
45.根据第1-28项中任何一项的化合物的用途，用于制备用于治疗、防止和/或预防糖皮质激素受体激动剂治疗或疗法的不良作用的药物组合物。
46.用于治疗、防止和/或预防任何对11βHSD1的活性的调节或抑制是有益的病况、障碍或疾病的方法，该方法包括对有这种需要的受试者给予有效量的根据本发明的化合物。
47.根据第46项的方法，其中所述病况、障碍或疾病选自由代谢综合征、胰岛素抵抗、血脂异常、高血压和肥胖组成的组。
本发明的其它优选特征：
1.通式(I)的化合物，或其与药学上可接受的酸或碱形成的盐，或任何旋光异构体或旋光异构体的混合物，包括外消旋混合物，或任何互变异构形式；
其中
R1和R2与它们所连接的氮共同形成8-11元饱和的或部分饱和的二环或三环，该环由所显示的氮、5-10个碳原子和0至1个选自氮、氧和S(O)m(其中m是0、1或2)的额外杂原子组成，并且所述环被0至3个独立地选自C1-C4烷基、卤素、羟基、氧代基、COOH、-NHR7、NR7R8、-S(O)2C1-C4烷基、-S(O)2NR7R8、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基和C1-C4烷基羰基的基团取代，其中烷基各自被0至1个R18取代，或
R1是氢、C1-C4烷基或环丙基并且R2是任选地被0至1个R18取代的金刚烷基；
R3选自-1，2-环戊基-R9、-1，3-环戊基-R9、-1，4-环己基-R9、-CH2-1，4-环己基-R9、-1，3-环己基-R9、-CH2-1，3-环己基-R9、-3-吡咯烷-1-基-R10、-CH2-3-吡咯烷-1-R10、-4-四氢-吡喃、-4-四氢-吡喃-2-基-R9、-4-四氢-吡喃-3-基-R9、-4-哌啶-1-基-R11、-CH2-4-哌啶-1-基-R11、3-哌啶-1-基-R11、-CH2-3-哌啶-1-基-R11、-4-二环[2.2.2]辛烷-1-基-R12和-CH2-4-二环[2.2.2]辛烷-1-基-R12；
X选自-O-、-S(O)n-、-CR5R6-和-NR7-；或者
R3和R7被共价键连接，以便形成含有与R3和R7连接的N的二环或三环杂环烷基环；该杂环烷基环可进一步被一个或多个R19取代。
R4选自氢、C1-C4烷基、三氟甲基、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基和C1-C4烷基羰基，其中各烷基被0至1个R18取代；
R5和R6独立地选自氢、氟、甲基、乙基、异丙基或环丙基；
R7选自氢或C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、环烷基、芳基或杂芳基，它们各自可以被0至2个R19取代；
R8选自C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，它们各自可以被0至2个R19取代；或者
R7和R8任选被共价键连接，以便形成包括与R7和R8连接的N的环；该环可进一步被一个或多个R19取代；
R9和R12独立地选自羟基、氰基、C(O)R13、-(CR14R15)nC(O)NR7R8、-(CR14R15)nNHC(O)R16、-(CR14R15)nOR16、-(CR14R15)nS(O)mR16、-(CR14R15)nS(O)2NR7R8、-(CR14R15)nNR7R8、-(CR14R15)nNR17C(O)NR7R8、-(CR14R15)nNR17S(O)2R16、-(CR14R15)nC＝C-R16、-(CR14R15)nC≡C-R16，被0至2个R20取代的-(CR14R15)n-芳基和任选地被0至2个R20取代的-(CR14R15)n-杂芳基；
R10和R11独立地选自-C(O)NR7R8、-CH2C(O)NR7R8、-C(O)R17、-S(O)2R16或-S(O)2NR7R8，其中烷基、芳基和杂芳基任选地被0至2个R19取代；
m和n独立地是0、1或2；
R13选自羟基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、环烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳氧基、芳基C1-C6烷氧基、杂芳基、杂芳氧基或杂芳基C1-C6烷氧基，其中C1-C6烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R19取代；
R14和R15独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基和环烷基，该C1-C6烷基和环烷基各自可被0至2个卤素、羟基或氧代基取代并且CR14R15中的碳可与R14和/或R15基团共同成为环烷基环的一部分；
R16选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中该C1-C6烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R19取代；
R17选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基C(O)R20、-(CR14R15)nNR17S(O)2R16、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中该烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R21取代；
R18是卤素、羟基、氧代基、-S(O)2C1-C4烷基、-S(O)2NR7R8或-C(O)R13；
R19选自卤素、羟基、氧代基、-C(O)R20、C1-C6烷基C(O)R20、-S(O)nR16、-S(O)nNR7R8、环丙基、-OR16、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、-NR22C(O)NR7R8、-NR22S(O)2NR7R8或-NC(O)NHS(O)2R16；
R20选自羟基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、环烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳氧基、芳基C1-C6烷氧基、杂芳基、杂芳氧基或杂芳基C1-C6烷氧基；
R21是卤素、氰基或羟基。
2.根据第1项的化合物，其中n是0。
3.根据第1项的化合物，其中R14和R15都是氢。
4.根据第3项的化合物，其中n是1。
5.根据上述项任一项的化合物，其中R7和R8通过共价键连接，以便形成吡咯烷、哌啶、哌嗪、取代的吡咯烷、取代的哌啶或取代的哌嗪。
6.根据上述项任一项的化合物，其中R7和R8通过共价键连接，以便形成哌啶、哌嗪、取代的哌啶或取代的哌嗪。
7.根据上述项任何一项的化合物，其中R4是氢。
8.根据上述项任何一项的化合物，其中R1和R2与它们所连接的氮共同形成8-11元饱和的或部分饱和的二环或三环，该环选自由以下结构组成的组：
其中各碳被0至2个R22取代，并且R22独立地选自C1-C8烷基、卤素、羟基、氧代基、C(O)R13、-S(O)2NR7R8、-S(O)nC1-C4烷基和C1-C6烷氧基。
9.根据上述项任何一项的化合物，其中X是-O-。
10.根据上述项任何一项的化合物，其中R3是-1，4-环己基-R9或-CH2-1，4-环己基-R9。
11.根据第10项的化合物，其中R9是C(O)R13。
12.根据第11项的化合物，其中R13是羟基。
13.根据第10项的化合物，其中R9选自-CH2-O-芳基、-CH2-O-杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-CH2-O-C1-6烷基、-NHC(O)R16，其中所述芳基、杂芳基和C1-6烷基任选被取代。
14.根据第10项的化合物，其中R9选自-NH-S(O)2-芳基、-NH-S(O)2-杂芳基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-S(O)2-芳基和-S(O)2-杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选被取代。
15.根据第1-9项中任何一项的化合物，其中R3是-1，3-环己基-R9或-CH2-1，3-环己基-R9。
16.根据上述项中任何一项的化合物，其中R3包括环己基环并且R9或R12被连接在顺-构型中。
17.根据第1-15项中任何一项的化合物，其中R3包括环己基环并且R9或R12被连接在反-构型中。
18.根据第1-9项中任何一项的化合物，其中R3是-4-哌啶-1-基-R11或-CH2-4-哌啶-1-基-R11。
19.根据第18项的化合物，其中R11选自芳基、杂芳基、-S(O)2-芳基和-S(O)2-杂芳基，其中芳基和杂芳基各自任选被取代。
20.根据第1-9项中任何一项的化合物，其中R3是-3-哌啶-1-基-R11或-CH2-3-哌啶-1-基-R11。
21.根据第1-6项任何一项的化合物，其中R1是氢、C1-C4烷基或环丙基。
22.根据第21项的化合物，其中R2是选自1-金刚烷基和2-金刚烷基的未取代的金刚烷基。
23.根据第21项的化合物，其中R2是取代的金刚烷基。
24.根据第23项的化合物，其中R2是取代的1-金刚烷基或取代的2-金刚烷基。
25.根据第23-24项中任何一项的化合物，其中R2是由一个、两个或更多个独立地选自卤素、羟基、氧代基、C(O)R13、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-S(O)2NR7R8和-S(O)nC1-C4烷基的取代基取代的金刚烷基。
26.根据第1-6项中任何一项的化合物，其中R1和R2与它们所连接的氮共同形成被取代的8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷。
27.根据第26项的化合物，其中取代的8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷是8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷3-基。
28.根据第26-27项的化合物，其中取代的8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷是由一个、两个或更多个独立地选自卤素、羟基、氧代基、C(O)R13、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-S(O)2NR7R8和-S(O)nC1-C4烷基的取代基取代。
29.根据上述项中任何一项的化合物，其选自由下列化合物组成的组：
Figure A200780016696D01091
4-[4-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯氧基]-环己烷羧酸乙酯，
Figure A200780016696D01101
4-[4-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯氧基]-环己烷羧酸，
(3-氮杂-二环[3.2.2]壬-3-基)-[4-(1-环丙烷羰基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-甲酮，
4-(1-环丙烷羰基-哌啶-4-基氧基)-N-金刚烷-2-基-苯甲酰胺，
Figure A200780016696D01104
4-[1-(3-甲基-丁酰基)-哌啶-4-基氧基)-N-金刚烷-2-基-苯甲酰胺，
Figure A200780016696D01105
1-{4-[4-(3-氮杂-二环[3.2.2]壬烷-3-羰基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-3-甲基-丁-1-酮，
Figure A200780016696D01106
(6-氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基)-[4-(1-环丙烷羰基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-甲酮，
Figure A200780016696D01107
1-{4-[4-(6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-3-甲基-丁-1-酮，
Figure A200780016696D01111
4-[4-(3-氮杂-二环[3.2.2]壬烷-3-羰基)-苯氧基]-环己烷羧酸，
Figure A200780016696D01112
4-[4-(八氢-喹啉-1-基-羰基)-苯氧基]-环己烷羧酸，
顺/反-4-[4-(环丙烷羰基-氨基)-环己氧基]-N-金刚烷-1-基-苯甲酰胺，
Figure A200780016696D01114
顺/反-4-[4-(环丙烷羰基-氨基)-环己氧基]-N-金刚烷-2-基-苯甲酰胺，
Figure A200780016696D01115
N-金刚烷-2-基-4-(4-羟基-环己氧基)-苯甲酰胺，
Figure A200780016696D01116
顺/反-4-[4-金刚烷-2-基氨甲酰基)-苯氧基]-环己烷羧酸，
N-金刚烷-2-基-4-[4-(4-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基甲基)-环己氧基]-苯甲酰胺，
4-[4-(吡啶-2-基氧基)-环己氧基]-N-金刚烷-2-基-苯甲酰胺，
Figure A200780016696D01119
4-[4-(吡唑-1-基氧基)-环己氧基]-N-金刚烷-2-基-苯甲酰胺，
Figure A200780016696D01121
4-[4-(吡唑-1-基-氧基甲基)-环己氧基]-N-金刚烷-2-基-苯甲酰胺，
Figure A200780016696D01122
4-[4-(吡啶-2-基氧基甲基)-环己氧基]-N-金刚烷-2-基-苯甲酰胺，
Figure A200780016696D01123
4-(4-羟基-环己基-甲氧基)-N-金刚烷-2-基-苯甲酰胺，
4-{4-[4-(金刚烷-2-基-氨甲酰基)-苯氧基]环己基甲氧基}-苯甲酸，
Figure A200780016696D01125
4-{4-[4-(金刚烷-2-基-氨甲酰基)-苯氧基]环己基甲氧基}-苯甲酸烯丙酯，
Figure A200780016696D01126
顺-4-[4-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯氧基]-环己烷羧酸，
Figure A200780016696D01127
反-4-[4-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯氧基]-环己烷羧酸，
Figure A200780016696D01131
顺-N-金刚烷-2-基-4-[4-(吡啶-2-磺酰氨基)-环己氧基]-苯甲酰胺
Figure A200780016696D01132
顺-吡啶-2-磺酸{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-苯氧基]环己基}-酰胺，
Figure A200780016696D01133
顺-N-金刚烷-2-基-4-[4-(环丙烷羰基-氨基)-环己氧基]-苯甲酰胺，
顺-环丙烷羧酸{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-苯氧基]环己基}-酰胺，
Figure A200780016696D01135
3-{3-[4-(3-氮杂-二环[3.2.2]壬烷-3-羰基)-苯氧基]-吡咯烷-1-基}-3-氧代-丙酸，
Figure A200780016696D01136
3-[4-(3-氮杂-二环[3.2.2]壬烷-3-羰基)-苯氧基]-吡咯烷-1-羧酸异丙基酰胺，
Figure A200780016696D01137
{3-[4-(3-氮杂-二环[3.2.2]壬烷-3-羰基)-苯氧基]-吡咯烷-1-基}-(6-氯-吡啶-3-基)-甲酮，
Figure A200780016696D01138
N-{3-[4-(3-氮杂-二环[3.2.2]壬烷-3-羰基)-苯氧基]-吡咯烷-1-基}-4-甲基-苯磺酰胺，
Figure A200780016696D01141
3-[4-(3-氮杂-二环[3.2.2]壬烷-3-羰基)-苯氧基]-环戊烷羧酸，
Figure A200780016696D01142
3-[4-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯氧基]-环戊烷羧酸
Figure A200780016696D01143
N-(5-羟基-金刚烷-2-基)-4-(4-羟基-环己基-氧基)-N-甲基-苯甲酰胺，
Figure A200780016696D01144
N-(5-羟基-金刚烷-2-基)-4-(4-羟基-环己基-氧基)-N-甲基-苯甲酰胺，
Figure A200780016696D01145
N-(5-羟基-金刚烷-2-基)-N-甲基-4-[4-(吡啶-2-磺酰氨基)-环己氧基]-苯甲酰胺，
Figure A200780016696D01146
4-[4-(环丙烷羰基-氨基)-环己氧基]-N-(5-羟基-金刚烷-2-基)-N-甲基-苯甲酰胺，
Figure A200780016696D01147
4-[4-(3-羟基-金刚烷-1-基氨甲酰基)-苯氧基]-环己烷羧酸，
Figure A200780016696D01151
4-[4-(5-羟基-金刚烷-2-基)-甲基-氨甲酰基]-苯氧基}-环己烷羧酸，
4-[4-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯氧基]-环己烷羧酸酰胺
Figure A200780016696D01153
4-[4-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯氧基]-环己烷羧酸二甲基酰胺
Figure A200780016696D01154
4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-苯氧基]-环己烷羧酸酰胺，
Figure A200780016696D01155
4-[4-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯氧基]-环己烷腈，
环丙烷羧酸{4-[4-(3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-羰基)-苯氧基]-环己基}-酰胺，
Figure A200780016696D01157
环丙烷羧酸{4-[4-(3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-苯氧基]-环己基}-酰胺，
Figure A200780016696D01158
4-[4-(环丙烷羰基-氨基)-环己氧基]-N-(Z)-(5-羟基-金刚烷-2-基)-苯甲酰胺，
Figure A200780016696D01161
4-[4-(环丙烷羰基-氨基)-环己氧基]-N-(E)-(5-羟基-金刚烷-2-基)-苯甲酰胺，
(八氢-喹啉-1-基)-{4-[1-(吡啶-2-磺酰基)-哌啶-4-基甲氧基]-苯基}-甲酮，
Figure A200780016696D01163
{4-[1-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-哌啶-4-基-甲氧基]-苯基}-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮，
Figure A200780016696D01164
[4-(1-乙烷磺酰基-哌啶-4-基-甲氧基)-苯基]-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮，
Figure A200780016696D01165
N-(5-羟基-金刚烷-2-基)-N-甲基-4-[1-(吡啶-2-磺酰基)-哌啶-4-基-甲氧基]-苯甲酰胺，
Figure A200780016696D01166
{4-[4-(5-羟基-金刚烷-2-基)-甲基-氨甲酰基]-苯氧基-甲基}-哌啶-1-羧酸异丙基酰胺，
Figure A200780016696D01171
N-(5-羟基-金刚烷-2-基)-N-甲基-4-[1-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-哌啶-4-甲氧基]-苯甲酰胺，
Figure A200780016696D01172
[4-(1-乙烷磺酰基-哌啶-4-基-甲氧基)-N-(5-羟基-金刚烷-2-基)-N-甲基-苯甲酰胺，
Figure A200780016696D01173
3-{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)苯氧基甲基]-哌啶-1-磺酰基}-苯甲酸，
Figure A200780016696D01174
4-{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)苯氧基甲基]-哌啶-1-磺酰基}-苯甲酸，
Figure A200780016696D01175
4-(2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基)-N-金刚烷-2-基-苯甲酰胺，
(1S，4S)-5-[4-(3-氮杂-二环[3.2.2]壬烷-3-羰基)-苯基]-2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，
(八氢-喹啉-1-基)-{4-[(1S，5R)-3-(吡啶-2-基氧基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-苯基}-甲酮，
Figure A200780016696D01182
4-[(1S，5R)-3-(吡啶-2-基氧基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-N-金刚烷-2-基-苯甲酰胺，或其前药、其与药学上可接受的酸或碱形成的盐或任何旋光异构体或旋光异构体的混合物，包括外消旋的混合物或任何互变异构形式。
30.根据上述项中任何一项的化合物，其中所述化合物的极性表面积(PSA)是从
Figure A200780016696D01183
到优选从
Figure A200780016696D01185
到
Figure A200780016696D01186
更优选从
Figure A200780016696D01187
到
Figure A200780016696D01188
更优选从
Figure A200780016696D01189
到
Figure A200780016696D011810
最优选从
Figure A200780016696D011811
到
Figure A200780016696D011812
31.根据上述项中任何一项的化合物，其中所述化合物的摩尔重量从350D到650D，优选从400D到600D。
32.根据上述项中任何一项的化合物，其是适用于治疗、防止和/或预防任何其中对11βHSD1的活性的调节或抑制是有益的病况、障碍和疾病的药剂。
33.根据第1-29项中任何一项的化合物，其是适用于治疗、防止和/或预防任何受细胞内糖皮质激素水平影响的病况、障碍和疾病的药剂。
34.根据第1-29项中任何一项的化合物，其是适用于治疗、防止和/或预防选自由代谢综合征、胰岛素抵抗、血脂异常、高血压和肥胖组成的组的病况、障碍和疾病的药剂。
35.根据第1-29项中任何一项的化合物，其是适用于治疗、防止和/或预防2型糖尿病、葡萄糖耐受不良(IGT)、空腹血糖不良(IFG)的药剂。
36.根据第1-29项中任何一项的化合物，其是适用于延迟或预防从IGT进展到2型糖尿病的药剂。
37.根据第1-29项中任何一项的化合物，其是适用于延迟或预防从代谢综合征进展到2型糖尿病的药剂。
38.根据第1-29项中任何一项的化合物，其是适用于治疗、防止和/或预防糖皮质激素受体激动剂治疗或疗法的不良作用。
39.药物组合物，它包含作为活性成分的至少一种根据第1-29项中任何一项的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
40.根据第39项的药物组合物，其用于口服、经鼻、经颊、透皮、经肺或胃肠外给药。
41.根据第39或40项的药物组合物，其呈单位剂型，包括从0.05毫克到2000毫克/天、从0.1毫克到1000毫克或从0.5毫克到500毫克每天的根据第1-29项中任何一项的化合物。
42.根据第1-29项中任何一项的化合物的用途，用于制备用于治疗、防止和/或预防任何其中对11βHSD1的活性的调节或抑制是有益的病况、障碍和疾病的药物组合物。
43.根据第1-29项中任何一项的化合物的用途，用于制备用于治疗、防止和/或预防任何受细胞内糖皮质激素水平影响的病况、障碍和疾病的药物组合物。
44.根据第1-29项中任何一项的化合物的用途，用于制备用于治疗、防止和/或预防选自由代谢综合征、胰岛素抵抗、血脂异常、高血压和肥胖组成的组的病况、障碍和疾病的药物组合物。
45.根据第1-29项中任何一项的化合物的用途，用于制备用于用于治疗、防止和/或预防2型糖尿病、葡萄糖耐受不良(IGT)、空腹血糖不良(IFG)的药物组合物。
46.根据第1-29项中任何一项的化合物的用途，用于制备用于延迟或预防从IGT进展为2型糖尿病的药物组合物。
47.根据第1-29项中任何一项的化合物的用途，其是用于制备用于延迟或预防从代谢综合征进展为2型糖尿病的药物组合物。
48.根据第1-29项中任何一项的化合物的用途，用于制备用于治疗、防止和/或预防糖皮质激素受体激动剂治疗或疗法的不良作用的药物组合物。
49.治疗、防止和/或预防任何其中对11βHSD1的活性的调节或抑制是有益的病况、障碍和疾病的方法，该方法包括对有这种需要的受试者给予有效量的根据本发明的化合物。
50.根据第49项的方法，其中所述病况、障碍或疾病选自由代谢综合征、胰岛素抵抗、血脂异常、高血压和肥胖组成的组。

Claims (15)

1.通式(I)的化合物，或其与药学上可接受的酸或碱形成的盐，或任何旋光异构体或旋光异构体的混合物，包括外消旋混合物，或任何互变异构形式：
Figure A200780016696C00021
其中
R1和R2与它们所连接的氮共同形成8-11元饱和的或部分饱和的二环或三环，该环由所显示的氮、5-10个碳原子和0至1个选自氮、氧和S(O)m的额外杂原子组成，其中m是0、1或2，并且所述环被0至3个独立地选自C1-C4烷基、卤素、羟基、氧代基、COOH、-NHR7、NR7R8、-S(O)2C1-C4烷基、-S(O)2NR7R8、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基和C1-C4烷基羰基的基团取代，其中烷基各自被0至1个R18取代，或者
R1是氢、C1-C4烷基或环丙基并且R2是任选地被0至1个R18取代的金刚烷基；
R3选自-1，2-环戊基-R9、-1，3-环戊基-R9、-1，4-环己基-R9、-CH2-1，4-环己基-R9、-1，3-环己基-R9、-CH2-1，3-环己基-R9、-3-吡咯烷-1-基-R10、-CH2-3-吡咯烷-1-R10、-4-四氢-吡喃、-4-四氢-吡喃-2-基-R9、-4-四氢-吡喃-3-基-R9、-4-哌啶-1-基-R11、-CH2-4-哌啶-1-基-R11、3-哌啶-1-基-R11、-CH2-3-哌啶-1-基-R11、-4-二环[2.2.2]辛烷-1-基-R12和-CH2-4-二环[2.2.2]辛烷-1-基-R12；
X选自-O-、-S(O)n-、-CR5R6-和-NR7-；或者
R3和R7被共价键连接，以便形成含有与R3和R7连接的N的二环或三环杂环烷基环；该杂环烷基环可进一步被一个或多个R19取代。
R4选自氢、C1-C4烷基、三氟甲基、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基和C1-C4烷基羰基，其中各烷基被0至1个R18取代；
R5和R6独立地选自氢、氟、甲基、乙基、异丙基或环丙基；
R7选自氢或选自C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、环烷基、芳基或杂芳基，它们各自可以被0至2个R19取代；
R8选自C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，它们各自可以被0至2个R19取代；或者
R7和R8任选被共价键连接，以便形成包含与R7和R8连接的N的环；该环可进一步被一个或多个R19取代；
R9和R12独立地选自羟基、氰基、C(O)R13、-(CR14R15)nC(O)NR7R8、-(CR14R15)nNHC(O)R16、-(CR14R15)nOR16、-(CR14R15)nS(O)mR16、-(CR14R15)nS(O)2NR7R8、-(CR14R15)nNR7R8、-(CR14R15)nNR17C(O)NR7R8、-(CR14R15)nNR17S(O)2R16、-(CR14R15)nC＝C-R16、-(CR14R15)nC≡C-R16、被0至2个R20取代的-(CR14R15)n芳基和任选地被0至2个R19取代的-(CR14R15)n杂芳基；
R10和R11独立地选自-C(O)NR7R8、-CH2C(O)NR7R8、C(O)R17、-S(O)2R16或-S(O)2NR7R8，其中所述烷基、芳基和杂芳基任选地被0至2个R19取代；
m和n独立地是0、1或2；
R13选自羟基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、环烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳氧基、芳基C1-C6烷氧基、杂芳基、杂芳氧基或杂芳基C1-C6烷氧基，其中所述C1-C6烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R19取代；
R14和R15独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基和环烷基，该C1-C6烷基和环烷基各自可被0至2个卤素、羟基或氧代基取代并且CR14R15中的碳可与R14和/或R15基团共同成为环烷基环的一部分；
R16选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述C1-C6烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R19取代；
R17选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基C(O)R20、-(CR14R15)nNR17S(O)2R16、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R21取代；
R18是卤素、羟基、氧代基、-S(O)2C1-C4烷基、-S(O)2NR7R8或-C(O)R13；
R19选自卤素、羟基、氧代基、-C(O)R20、C1-C6烷基C(O)R20、-S(O)nR16、-S(O)nNR7R8、环丙基、-OR16、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、-NR22C(O)NR7R8、-NR22S(O)2NR7R8或-NC(O)NHS(O)2R16；
R20选自羟基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、环烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳氧基、芳基C1-C6烷氧基、杂芳基、杂芳氧基或杂芳基C1-C6烷氧基；
R21是卤素、氰基或羟基。
2.根据权利要求1的化合物，其中n是0。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R4是氢。
4.根据上述权利要求中任何一项的化合物，其中R1和R2与它们所连接的氮共同形成8-11元饱和的或部分饱和的二环或三环，该环选自由以下环组成的组：
Figure A200780016696C00041
其中碳各自被0至2个R22取代，并且R22独立地选自C1-C8烷基、卤素、羟基、氧代基、C(O)R13、-S(O)2NR7R8、-S(O)nC1-C4烷基和C1-C6烷氧基。
5.根据上述权利要求中任何一项的化合物，其中X是-O-。
6.根据上述权利要求中任何一项的化合物，其中R1和R2与它们所连接的氮共同形成被取代的8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷。
7.根据上述权利要求中任何一项的化合物，其选自由下列化合物组成的组：
Figure A200780016696C00051
4-[4-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯氧基]-环己烷羧酸乙酯，
4-[4-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯氧基]-环己烷羧酸，
Figure A200780016696C00053
(3-氮杂-二环[3.2.2]壬-3-基)-[4-(1-环丙烷羰基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-甲酮，
Figure A200780016696C00054
4-(1-环丙烷羰基-哌啶-4-基氧基)-N-金刚烷-2-基-苯甲酰胺，
4-[1-(3-甲基-丁酰基)-哌啶-4-基氧基)-N-金刚烷-2-基-苯甲酰胺，
1-{4-[4-(3-氮杂-二环[3.2.2]壬烷-3-羰基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-3-甲基-丁-1-酮，
Figure A200780016696C00057
(6-氮杂-二环[3.2.1]辛-6-基)-[4-(1-环丙烷羰基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-甲酮，
Figure A200780016696C00061
1-{4-[4-(6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-3-甲基-丁-1-酮，
Figure A200780016696C00062
4-[4-(3-氮杂-二环[3.2.2]壬烷-3-羰基)-苯氧基]-环己烷羧酸，
Figure A200780016696C00063
4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-苯氧基]-环己烷羧酸，
Figure A200780016696C00064
顺/反-4-[4-(环丙烷羰基-氨基)-环己氧基]-N-金刚烷-1-基-苯甲酰胺，
Figure A200780016696C00065
顺/反-4-[4-(环丙烷羰基-氨基)-环己氧基]-N-金刚烷-2-基-苯甲酰胺，
Figure A200780016696C00066
N-金刚烷-2-基-4-(4-羟基-环己氧基)-苯甲酰胺，
顺/反-4-[4-金刚烷-2-基氨甲酰基)-苯氧基]-环己烷羧酸，
N-金刚烷-2-基-4-[4-(4-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基甲基)-环己氧基]-苯甲酰胺，
Figure A200780016696C00071
4-[4-(吡啶-2-基氧基)-环己氧基]-N-金刚烷-2-基-苯甲酰胺，
Figure A200780016696C00072
4-[4-(吡唑-1-基氧基)-环己氧基]-N-金刚烷-2-基-苯甲酰胺，
Figure A200780016696C00073
4-[4-(吡唑-1-基氧基甲基)-环己氧基]-N-金刚烷-2-基-苯甲酰胺，
Figure A200780016696C00074
4-[4-(吡啶-2-基氧基甲基)-环己氧基]-N-金刚烷-2-基-苯甲酰胺，
Figure A200780016696C00075
4-(4-羟基-环己基-甲氧基)-N-金刚烷-2-基-苯甲酰胺，
4-{4-[4-(金刚烷-2-基-氨甲酰基)-苯氧基]-环-己基甲氧基}-苯甲酸，
Figure A200780016696C00077
4-{4-[4-(金刚烷-2-基-氨甲酰基)-苯氧基]-环-己基甲氧基}-苯甲酸烯丙酯，
Figure A200780016696C00078
顺-4-[4-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯氧基]-环己烷羧酸，
Figure A200780016696C00081
反-4-[4-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯氧基]-环己烷羧酸，
Figure A200780016696C00082
顺-N-金刚烷-2-基-4-[4-(吡啶-2-磺酰氨基)-环己氧基]-苯甲酰胺
顺-吡啶-2-磺酸{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-苯氧基]-环己基}-酰胺，
Figure A200780016696C00084
顺-N-金刚烷-2-基-4-[4-(环丙烷羰基-氨基)-环己氧基]-苯甲酰胺，
顺-环丙烷羧酸{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-苯氧基]环己基}-酰胺，
Figure A200780016696C00086
3-{3-[4-(3-氮杂-二环[3.2.2]壬烷-3-羰基)-苯氧基]-吡咯烷-1-基}-3-氧代-丙酸，
Figure A200780016696C00087
3-[4-(3-氮杂-二环[3.2.2]壬烷-3-羰基)-苯氧基]-吡咯烷-1-羧酸异丙基酰胺，
Figure A200780016696C00088
{3-[4-(3-氮杂-二环[3.2.2]壬烷-3-羰基)-苯氧基]-吡咯烷-1-基}-(6-氯-吡啶-3-基)-甲酮，
Figure A200780016696C00091
N-{3-[4-(3-氮杂-二环[3.2.2]壬烷-3-羰基)-苯氧基]-吡咯烷-1-羰基}-4-甲基-苯磺酰胺，
Figure A200780016696C00092
3-[4-(3-氮杂-二环[3.2.2]壬烷-3-羰基)-苯氧基]-环戊烷羧酸，
Figure A200780016696C00093
3-[4-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯氧基]-环己烷羧酸
Figure A200780016696C00094
N-(5-羟基-金刚烷-2-基)-4-(4-羟基-环己基-氧基)-N-甲基-苯甲酰胺，
Figure A200780016696C00095
N-(5-羟基-金刚烷-2-基)-4-(4-羟基-环己基-氧基)-N-甲基-苯甲酰胺，
Figure A200780016696C00096
N-(5-羟基-金刚烷-2-基)-N-甲基-4-[4-(吡啶-2-磺酰氨基)-环己氧基]-苯甲酰胺，
Figure A200780016696C00101
4-[4-(环丙烷羰基-氨基)-环己氧基]-N-(5-羟基-金刚烷-2-基)-N-甲基-苯甲酰胺，
Figure A200780016696C00102
4-[4-(3-羟基-金刚烷-1-基氨甲酰基)-苯氧基]-环己烷羧酸，
Figure A200780016696C00103
4-[4-(5-羟基-金刚烷-2-基)-甲基-氨甲酰基)-苯氧基]-环己烷羧酸，
Figure A200780016696C00104
4-[4-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯氧基]-环己烷羧酸酰胺
Figure A200780016696C00105
4-[4-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯氧基]-环己烷羧酸二甲基酰胺
4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-苯氧基]-环己烷羧酸酰胺，
Figure A200780016696C00107
4-[4-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-羰基)-苯氧基]-环己烷腈，
Figure A200780016696C00108
环丙烷羧酸{4-[4-(3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-苯氧基]-环己基}-酰胺，
Figure A200780016696C00111
环丙烷羧酸{4-[4-(3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-苯氧基]-环己基}-酰胺，
Figure A200780016696C00112
4-[4-(环丙烷羰基-氨基)-环己氧基]-N-(Z)-(5-羟基-金刚烷-2-基)-苯甲酰胺，
Figure A200780016696C00113
4-[4-(环丙烷羰基-氨基)-环己氧基]-N-(E)-(5-羟基-金刚烷-2-基)-苯甲酰胺，
Figure A200780016696C00114
(八氢-喹啉-1-基)-{4-[1-(吡啶-2-磺酰基)-哌啶-4-基甲氧基]-苯基}-甲酮，
Figure A200780016696C00115
{4-[1-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-哌啶-4-基-甲氧基]-苯基}-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮，
Figure A200780016696C00116
[4-(1-乙烷磺酰基-哌啶-4-基-甲氧基)-苯基]-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮，
Figure A200780016696C00121
N-(5-羟基-金刚烷-2-基)-N-甲基-4-[1-(吡啶-2-磺酰基)-吡啶-4-基-甲氧基]-苯甲酰胺，
{4-[4-(5-羟基-金刚烷-2-基)-甲基-氨甲酰基]-苯氧基-甲基}-哌啶-1-羧酸异丙基酰胺，
Figure A200780016696C00123
N-(5-羟基-金刚烷-2-基)-N-甲基-4-[1-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-哌啶-4-甲氧基]-苯甲酰胺，
Figure A200780016696C00124
[4-(1-乙烷磺酰基-哌啶-4-基甲氧基)-N-(5-羟基-金刚烷-2-基)-N-甲基-苯甲酰胺，
Figure A200780016696C00125
3-{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)苯氧基甲基]-哌啶-1-磺酰基}-苯甲酸，
Figure A200780016696C00131
4-{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)苯氧基甲基]-哌啶-1-磺酰基}-苯甲酸，
Figure A200780016696C00132
4-(2-氧代-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基)-N-金刚烷-2-基-苯甲酰胺，
Figure A200780016696C00133
(1S，4S)-5-[4-(3-氮杂-二环[3.2.2]壬烷-3-羰基)-苯基]-2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，
Figure A200780016696C00134
(八氢-喹啉-1-基)-{4-[(1S，5R)-3-(吡啶-2-基氧基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-苯基}-甲酮，
Figure A200780016696C00135
4-[(1S，5R)-3-(吡啶-2-基氧基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-N-金刚烷-2-基-苯甲酰胺；
或者其前药、其与药学上可接受的酸或碱形成的盐，或任何旋光异构体或旋光异构体的混合物，包括外消旋的混合物或任何互变异构形式。
8.根据上述权利要求中任何一项的化合物，其是适用于治疗、防止和/或预防任何其中对11βHSD1活性的调节或抑制是有益的病况、障碍和疾病的药剂。
9.根据权利要求1-7任何一项的化合物，其是适用于治疗、防止和/或预防任何受细胞内糖皮质激素水平影响的病况、障碍和疾病的药剂。
10.根据权利要求1-7任何一项的化合物，其是适用于治疗、防止和/或预防选自由代谢综合征、胰岛素抵抗、血脂异常、高血压和肥胖组成的组的病况、障碍和疾病的药剂。
11.一种药物组合物，它包含作为活性成分的至少一种根据权利要求1-7任何一项的化合物，以及一种或更多种药学上可接受的载体或赋形剂。
12.根据权利要求1-7任何一项的化合物的用途，用于制备用于治疗、防止和/或预防任何其中对11βHSD1活性的调节或抑制是有益的病况、障碍和疾病的药物组合物。
13.根据权利要求1-7任何一项的化合物的用途，用于制备用于治疗、防止和/或预防任何受细胞内糖皮质激素水平影响的病况、障碍和疾病的药物组合物。
14.根据权利要求1-7任何一项的化合物的用途，用于制备用于治疗、防止和/或预防选自由代谢综合征、胰岛素抵抗、血脂异常、高血压和肥胖组成的组的病况、障碍和疾病的药物组合物。
15.用于治疗、防止和/或预防任何其中对11βHSD1活性的调节或抑制是有益的病况、障碍和疾病的方法，该方法包括对有这种需要的受试者给予有效量的根据本发明的化合物。
CNA2007800166965A 2006-04-07 2007-03-27 对1型11β-羟基甾体脱氢酶具有活性的化合物 Pending CN101448782A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06112359 2006-04-07
EP06112359.2 2006-04-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101448782A true CN101448782A (zh) 2009-06-03

Family

ID=36250982

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2007800166965A Pending CN101448782A (zh) 2006-04-07 2007-03-27 对1型11β-羟基甾体脱氢酶具有活性的化合物

Country Status (9)

Country Link
US (2) US8053447B2 (zh)
EP (1) EP2010479A1 (zh)
JP (1) JP2009532418A (zh)
KR (1) KR20090014347A (zh)
CN (1) CN101448782A (zh)
AU (1) AU2007236049A1 (zh)
BR (1) BRPI0710669A2 (zh)
CA (1) CA2648074A1 (zh)
WO (1) WO2007115935A1 (zh)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008515956A (ja) * 2004-10-12 2008-05-15 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型活性スピロ化合物
CA2627306A1 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 Transtech Pharma, Inc. Pharmaceutical use of substituted amides
US8053431B2 (en) * 2005-11-01 2011-11-08 High Point Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical use of substituted amides
EP2007722A1 (en) * 2006-03-21 2008-12-31 High Point Pharmaceuticals, LLC Adamantane derivatives for the treatment of the metabolic syndrome
EP2038255A2 (en) * 2006-06-16 2009-03-25 High Point Pharmaceuticals, LLC Pharmaceutical use of substituted piperidine carboxamides
EP1878721A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-16 Novo Nordisk A/S 4-Piperidylbenzamides as 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors
CA2657078A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 High Point Pharmaceuticals, Llc 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
TW200827346A (en) 2006-11-03 2008-07-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200836719A (en) 2007-02-12 2008-09-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2010519242A (ja) * 2007-02-23 2010-06-03 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー 新規化合物
US20110003856A1 (en) * 2007-02-23 2011-01-06 Soren Ebdrup N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
KR101487813B1 (ko) * 2007-02-23 2015-01-30 하이 포인트 파마슈티칼스, 엘엘씨 11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소의 억제제로서 ｎ-아다만틸 벤즈아미드
US20110003852A1 (en) * 2007-02-23 2011-01-06 Soren Ebdrup N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
JP2010520864A (ja) * 2007-03-09 2010-06-17 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼインヒビターとしてのインドール−及びベンズイミダゾールアミド類
CA2681934A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-02 High Point Pharmaceuticals, Llc 11beta-hsd1 active compounds
EP2152081B1 (en) * 2007-04-11 2012-10-24 High Point Pharmaceuticals, LLC Novel compounds
ES2393230T3 (es) * 2007-04-24 2012-12-19 High Point Pharmaceuticals, Llc Uso farmacéutico de amidas sustituidas
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
JP2012509879A (ja) 2008-11-21 2012-04-26 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー アダマンチルベンズアミド化合物
FR2941457A1 (fr) * 2009-01-28 2010-07-30 Sanofi Aventis Derives de thiadiazoles et d'oxadiazoles leur preparation et leur application en therapeutique
JP2012516312A (ja) * 2009-01-28 2012-07-19 サノフイ チアジアゾールおよびオキサジアゾール誘導体、これらの調製ならびにこれらの治療用途
FR2949464B1 (fr) * 2009-09-01 2011-09-30 Sanofi Aventis Derives de thiadiazoles et d'oxadiazoles, leur preparation et leur application en therapeutique
US8507493B2 (en) 2009-04-20 2013-08-13 Abbvie Inc. Amide and amidine derivatives and uses thereof
JPWO2010122968A1 (ja) * 2009-04-21 2012-10-25 アステラス製薬株式会社 ジアシルエチレンジアミン化合物
ES2350077B1 (es) 2009-06-04 2011-11-04 Laboratorios Salvat, S.A. Compuestos inhibidores de 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1.
US8871208B2 (en) * 2009-12-04 2014-10-28 Abbvie Inc. 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11β-HSD1) inhibitors and uses thereof
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8933024B2 (en) 2010-06-18 2015-01-13 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
WO2012015715A1 (en) 2010-07-27 2012-02-02 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted thiazol-2-ylamine derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use as 11-beta hsd1 modulators
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683700B1 (de) 2011-03-08 2015-02-18 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2019023651A2 (en) 2017-07-28 2019-01-31 Massachusetts Institute Of Technology MODULATORS OF THE SMALL MOLECULE ANDROGEN RECEPTOR

Family Cites Families (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1025881B (de) 1955-11-26 1958-03-13 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Kondensationsprodukten
US2913454A (en) 1956-11-23 1959-11-17 Schenley Ind Inc Certain cycloalkanotriazoles, process and intermediates
US3723442A (en) 1970-12-31 1973-03-27 Yoshitomi Pharmaceutical 3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro(4.5)decanes
US3784551A (en) 1971-07-08 1974-01-08 Yoshitomi Pharmaceutical 2-oxo-1,4-dioxa-8-azaspiro (4.5) decanes and related compounds
FR2456731A1 (fr) 1979-05-16 1980-12-12 Choay Sa Nouveaux derives substitues d'ary
US4350696A (en) 1980-03-08 1982-09-21 Pfizer Inc. Imidazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
AU557300B2 (en) 1982-03-16 1986-12-18 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Substituted 1h-pyrazolo(1,5-alpha)pyrimidines and processes for their preparation
FR2557110B1 (fr) 1983-12-23 1989-11-24 Sandoz Sa Nouveaux derives d'amines cycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
YU213587A (en) 1986-11-28 1989-06-30 Orion Yhtymae Oy Process for obtaining new pharmacologic active cateholic derivatives
US5283352A (en) 1986-11-28 1994-02-01 Orion-Yhtyma Oy Pharmacologically active compounds, methods for the preparation thereof and compositions containing the same
FI864875A0 (fi) 1986-11-28 1986-11-28 Orion Yhtymae Oy Nya farmakologiskt aktiva foereningar, dessa innehaollande kompositioner samt foerfarande och mellanprodukter foer anvaendning vid framstaellning av dessa.
US5272167A (en) 1986-12-10 1993-12-21 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
US4851423A (en) 1986-12-10 1989-07-25 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
US5750532A (en) 1986-12-10 1998-05-12 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
US5225402A (en) 1989-02-10 1993-07-06 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
GB8904174D0 (en) 1989-02-23 1989-04-05 British Bio Technology Compounds
US5169850A (en) 1990-01-22 1992-12-08 American Cyanamid Company N-(dialkylamino)methylene)-substituted pyrazolo(1,5-a)-pyrimidine-3-carboxamides and N-(dialkylamino)methylene-substituted-4,5-dihydropyrazolo-(1,5-a)-pyrimidine-3-carboxamides
US5731454A (en) 1990-02-12 1998-03-24 Virginia Commonwealth University Allosteric modifiers of hemoglobin useful for decreasing oxygen affinity and preserving oxygen carrying capability of stored blood
US5049695A (en) 1990-02-12 1991-09-17 Center For Innovative Technology Allosteric hemoglobin modifiers
US5290803A (en) 1990-02-12 1994-03-01 The Center Of Innovative Technology Using allosteric hemoglobin modifiers to decrease oxygen affinity in blood
US5382680A (en) 1990-12-07 1995-01-17 The Center For Innovative Technology Allosteric hemoglobin modifier compounds
US5705521A (en) 1990-02-12 1998-01-06 The Center For Innovative Technology Use of allosteric hemoglobin modifiers in combination with radiation therapy to treat carcinogenic tumors
US5591892A (en) 1990-02-12 1997-01-07 Center For Innovative Technology Allosteric modifiers of hemoglobin
US5432191A (en) 1990-02-12 1995-07-11 The Center For Innovative Technology Allosteric hemoglobin modifiers to decrease oxygen affinity in blood
US5648375A (en) 1990-02-12 1997-07-15 Virginia Commonwealth University Use of hydrophobic compounds and anesthetics in combination with allosteric hemoglobin modifiers
US5122539A (en) 1990-02-12 1992-06-16 Center For Innovative Technology Allosteric hemoglobin modifiers useful for decreasing oxygen affinity and preserving oxygen carrying capability of stored blood
US5677330A (en) 1990-02-12 1997-10-14 The Center For Innovative Technology Medical uses of allosteric hemoglobin modifier compounds in patient care
US5872282A (en) 1990-12-07 1999-02-16 Virginia Commonwealth University Allosteric modifiers of hemoglobin
FR2677984B1 (fr) 1991-06-21 1994-02-25 Elf Sanofi Derives d'imidazoline n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US5260325A (en) 1991-08-19 1993-11-09 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking tertiary amides
US5258407A (en) 1991-12-31 1993-11-02 Sterling Winthrop Inc. 3,4-disubstituted phenols-immunomodulating agents
US5356904A (en) 1992-10-07 1994-10-18 Merck & Co., Inc. Carbostyril oxytocin receptor antagonists
JP3572074B2 (ja) 1992-12-04 2004-09-29 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 抗アレルギー性トリアゾロベンズアゼピン誘導体
US5571813A (en) 1993-06-10 1996-11-05 Beiersdorf-Lilly Gmbh Fused pyrimidine compounds and their use as pharmaceuticals
US5395846A (en) 1993-06-25 1995-03-07 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Amino Bi- and tri-carbocyclic aklane bis-aryl squalene synthase inhibitors
FR2708608B1 (fr) 1993-07-30 1995-10-27 Sanofi Sa Dérivés de N-sulfonylbenzimidazolone, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
PT720601E (pt) 1993-08-10 2001-02-28 Black James Foundation Ligandos de receptores de gastrina e cck
US5674879A (en) 1993-09-24 1997-10-07 G.D. Searle & Co. Compositions including and methods of using conformationally restricted angiotensin II antagonist
US5426105A (en) 1993-09-24 1995-06-20 G.D. Searle & Co. Conformationally restricted angiotensin II antagonists
TW279860B (zh) 1993-11-12 1996-07-01 Ciba Geigy Ag
DE4338784A1 (de) 1993-11-12 1995-05-18 Langhals Heinz Perylen-3,4-dicarbonsäureimide - neue hoch lichtechte Fluoreszenzfarbstoffe
GB9409150D0 (en) 1994-05-09 1994-06-29 Black James Foundation Cck and gastrin receptor ligands
US5912260A (en) 1994-05-27 1999-06-15 James Black Foundation Limited Gastrin and CCK antagonists
US5795907A (en) 1994-05-27 1998-08-18 James Black Foundation Limited Gastin and CCK receptor ligands
CZ61098A3 (cs) 1995-08-30 1998-06-17 Bayer Aktiengesellschaft Amidy kyseliny acylaminosalicylové jako prostředky pro potírání škůdců, způsob jejich výroby a meziprodukty pro jejich výrobu
FR2741878B1 (fr) 1995-12-01 1998-01-09 Cird Galderma Composes biaromatiques portant un groupement adamantyl en ortho, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations
TW359669B (en) 1995-12-15 1999-06-01 Otsuka Pharma Co Ltd Benzazepine derivatives
US6124289A (en) 1996-07-24 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Co. Azolo triazines and pyrimidines
WO1998047869A1 (en) 1997-04-22 1998-10-29 Cocensys, Inc. Carbocyclic and heterocyclic substituted semicarbazones and thiosemicarbazones and the use thereof
US6506783B1 (en) 1997-05-16 2003-01-14 The Procter & Gamble Company Cancer treatments and pharmaceutical compositions therefor
US6521641B1 (en) 1998-10-08 2003-02-18 Allergan, Inc. Male anti-fertility agents
US6541477B2 (en) 1999-08-27 2003-04-01 Scios, Inc. Inhibitors of p38-a kinase
US6451830B1 (en) 1999-09-23 2002-09-17 G.D. Searle & Co. Use of substituted N,N-disubstituted non-fused heterocyclo amino compounds for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
AUPQ309399A0 (en) 1999-09-28 1999-10-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzothiazoline derivatives
US6482829B2 (en) 2000-06-08 2002-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted heterocyclic siprodecane compound active as an antagonist of neurokinin 1 receptor
US7129242B2 (en) * 2000-12-06 2006-10-31 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as JNK pathway inhibitors and compositions and methods related thereto
EP1506196B1 (en) 2001-11-01 2012-01-18 Icagen, Inc. Pyrazolopyrimidines as sodium channel inhibitors
JP2003286171A (ja) 2002-03-28 2003-10-07 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd Ｐａｒ阻害剤
US20050154202A1 (en) 2002-04-05 2005-07-14 Hagmann William K. Substituted aryl amides
CA2493313C (en) 2002-07-29 2010-03-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel benzodioxoles
US7186735B2 (en) 2002-08-07 2007-03-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
DE60310991T2 (de) 2002-11-07 2007-10-18 Merck & Co, Inc. Phenylalaninderivate als hemmer der dipeptidyl peptidase zur behandlung oder prävention von diabetes
WO2004056744A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Adamantyl acetamides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
KR20050115252A (ko) 2003-02-28 2005-12-07 데이진 화-마 가부시키가이샤 피라졸로[1,5-ａ]피리미딘 유도체
US7320989B2 (en) 2003-02-28 2008-01-22 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Pyridine, pyrimidine, quinoline, quinazoline, and naphthalene urotensin-II receptor antagonists
WO2004078114A2 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Encysive Pharmaceuticals Inc. Pyridine, pyrimidine, quinoline, quinazoline, and naphthalene urotensin-ii receptor antagonists.
DK1615647T3 (da) 2003-04-11 2010-04-06 High Point Pharmaceuticals Llc Farmaceutisk anvendelse af kondenserede 1,2,4-triazoler
US20060094699A1 (en) 2003-04-11 2006-05-04 Kampen Gita Camilla T Combination therapy using an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and a glucocorticoid receptor agonist to minimize the side effects associated with glucocorticoid receptor agonist therapy
EP1615698B1 (en) * 2003-04-11 2010-09-29 High Point Pharmaceuticals, LLC New amide derivatives and pharmaceutical use thereof
US7700583B2 (en) * 2003-04-11 2010-04-20 High Point Pharmaceuticals, Llc 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
US7501405B2 (en) 2003-04-11 2009-03-10 High Point Pharmaceuticals, Llc Combination therapy using an 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and an antihypertensive agent for the treatment of metabolic syndrome and related diseases and disorders
US20070270408A1 (en) 2003-04-11 2007-11-22 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical use of substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines
US7915293B2 (en) 2003-05-30 2011-03-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ubiquitin ligase inhibitors
ATE547404T1 (de) 2003-09-22 2012-03-15 Msd Kk Piperidinderivate
US7517900B2 (en) 2003-10-10 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
US20050261302A1 (en) 2004-04-29 2005-11-24 Hoff Ethan D Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme and their therapeutic application
WO2006016882A2 (en) 2004-07-08 2006-02-16 Ndsu Research Foundation Methods and materials for enhancing the effects of protein modulators
JP2008515956A (ja) 2004-10-12 2008-05-15 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型活性スピロ化合物
EP1846363B1 (en) 2005-01-05 2012-04-25 Abbott Laboratories Adamantyl derivatives as inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
EP1846362A2 (en) 2005-01-05 2007-10-24 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
CN1736485A (zh) 2005-06-29 2006-02-22 上海美迪西生物医药有限公司 香草醛受体激动剂用于制备抗阿尔茨海默病产品的用途
CA2627306A1 (en) 2005-11-01 2007-05-10 Transtech Pharma, Inc. Pharmaceutical use of substituted amides
US8053431B2 (en) 2005-11-01 2011-11-08 High Point Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical use of substituted amides
JP5089185B2 (ja) 2006-02-02 2012-12-05 大塚製薬株式会社 コラーゲン産生抑制剤。
EP2007722A1 (en) 2006-03-21 2008-12-31 High Point Pharmaceuticals, LLC Adamantane derivatives for the treatment of the metabolic syndrome
EP2038255A2 (en) 2006-06-16 2009-03-25 High Point Pharmaceuticals, LLC Pharmaceutical use of substituted piperidine carboxamides
EP1878721A1 (en) 2006-07-13 2008-01-16 Novo Nordisk A/S 4-Piperidylbenzamides as 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors
CA2657078A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 High Point Pharmaceuticals, Llc 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
JP2010519242A (ja) 2007-02-23 2010-06-03 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー 新規化合物
US20110003856A1 (en) 2007-02-23 2011-01-06 Soren Ebdrup N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
KR101487813B1 (ko) 2007-02-23 2015-01-30 하이 포인트 파마슈티칼스, 엘엘씨 11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소의 억제제로서 ｎ-아다만틸 벤즈아미드
US20110003852A1 (en) 2007-02-23 2011-01-06 Soren Ebdrup N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
JP2010520864A (ja) 2007-03-09 2010-06-17 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼインヒビターとしてのインドール−及びベンズイミダゾールアミド類
CA2681934A1 (en) 2007-03-28 2008-10-02 High Point Pharmaceuticals, Llc 11beta-hsd1 active compounds
EP2152081B1 (en) 2007-04-11 2012-10-24 High Point Pharmaceuticals, LLC Novel compounds
ES2393230T3 (es) 2007-04-24 2012-12-19 High Point Pharmaceuticals, Llc Uso farmacéutico de amidas sustituidas

Also Published As

Publication number Publication date
US20120004209A1 (en) 2012-01-05
AU2007236049A1 (en) 2007-10-18
US8053447B2 (en) 2011-11-08
KR20090014347A (ko) 2009-02-10
US20100292215A1 (en) 2010-11-18
EP2010479A1 (en) 2009-01-07
CA2648074A1 (en) 2007-10-18
BRPI0710669A2 (pt) 2011-08-16
WO2007115935A1 (en) 2007-10-18
JP2009532418A (ja) 2009-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101448782A (zh) 对1型11β-羟基甾体脱氢酶具有活性的化合物
CN101711106B (zh) 取代的酰胺类的药物应用
EP1615698B1 (en) New amide derivatives and pharmaceutical use thereof
US8138342B2 (en) 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active spiro compounds
CN101679217A (zh) 作为11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂的N-金刚烷基苯甲酰胺
TWI361067B (en) Novel compounds
US7723323B2 (en) Pharmaceutical use of fused 1,2,4-triazoles
CN101355938A (zh) 取代的酰胺的药学应用
AU2007349112A1 (en) Indole- and benzimidazole amides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
TW200906828A (en) 11beta-HSD1 active compounds
DE602004010708T2 (de) Imidazopyridinsubstituierte tropanderivate mit ccr5-rezeptorantagonistischer wirkung zur behandlung von hiv und entzündungen
WO2004089471A2 (en) NEW PYRAZOLO[1,5-a] PYRIMIDINES DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF
AU2006310518A1 (en) Pharmaceutical use of substituted amides
JP2009539937A (ja) 置換型ピペリジンカルボキサミドの医薬的使用
WO2014068099A1 (de) Amino-substituierte imidazo[1,2-a]pyridincarboxamide und ihre verwendung
CN101351209A (zh) 取代的酰胺的药学应用
ES2350834T3 (es) Nuevos derivados amida y su uso farmacéutico.
EP1785424A2 (en) Fused 1,2,4-triazoles and pharmaceutical uses thereof
EP1782859A2 (en) Pharmaceutical use of substituted pyrazolo [1,5- a]pyrimidines
MX2008005322A (en) Pharmaceutical use of substituted amides

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20090603