KR101487813B1 - 11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소의 억제제로서 ｎ-아다만틸 벤즈아미드 - Google Patents

11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소의 억제제로서 ｎ-아다만틸 벤즈아미드 Download PDF

Info

Publication number
KR101487813B1
KR101487813B1 KR1020097017160A KR20097017160A KR101487813B1 KR 101487813 B1 KR101487813 B1 KR 101487813B1 KR 1020097017160 A KR1020097017160 A KR 1020097017160A KR 20097017160 A KR20097017160 A KR 20097017160A KR 101487813 B1 KR101487813 B1 KR 101487813B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
substituted
hydroxy
methyl
ethyl
Prior art date
Application number
KR1020097017160A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20090115730A (ko
Inventor
쇠렌 에브드럽
Original Assignee
하이 포인트 파마슈티칼스, 엘엘씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 하이 포인트 파마슈티칼스, 엘엘씨 filed Critical 하이 포인트 파마슈티칼스, 엘엘씨
Publication of KR20090115730A publication Critical patent/KR20090115730A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101487813B1 publication Critical patent/KR101487813B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/74—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/54—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/06—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Abstract

신규한 치환된 벤즈아미드계 억제제, 치료에서 그것의 사용, 본 화합물을 포함하는 약학 조성물, 약제의 제조에서 상기 화합물의 사용, 및 상기 화합물의 투여를 포함하는 치료 방법이 기술되어 있다. 본 화합물은 11β-히드록시스테로이드 탈수소효소 제 1 형 (11βHSD1)의 활성을 조절하며, 따라서 이러한 조절이 유익한 질병, 예로써, 대사 증후군의 치료에 유용하다.
11βHSD1, 벤즈 아미드, 대사증후군, 2형 당뇨병

Description

11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소의 억제제로서 Ｎ-아다만틸 벤즈아미드{N-ADAMANTYL BENZAMIDES AS INHIBITORS OF 11-BETA-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE}
본 발명은 신규한 치환된 벤즈아미드계 억제제, 치료에서 그것의 사용, 본 화합물을 포함하는 약학 조성물, 약제의 제조에서 상기 화합물의 사용, 및 상기 화합물의 투여를 포함하는 치료 방법에 관한 것이다. 본 화합물은 11β-히드록시스테로이드 탈수소효소 제 1 형 (11βHSD1)의 활성을 조절하며, 따라서 이러한 조절이 유익한 질병, 예로써, 대사 증후군의 치료에 유용하다.
대사 증후군은 주요한 세계적 건강 문제이다. 미국에서, 성인 인구에서 유병률은 현재 대략 25%로 추정되며, 미국과 전세계에서 계속해서 증가하고 있다. 대사 증후군은 심혈관질환의 증가된 질병률 및 사망률을 유발하는 인슐린 저항성, 이상지질혈증, 비만 및 고혈압의 조합을 특징으로 한다. 대사 증후군을 가지는 사람들은 명백한 2형 당뇨병을 발병시키는 증가된 위험에 있으며, 이것의 유병률은 균등하게 단계적으로 상승된다.
2형 당뇨병에서, 비만과 이상지질혈증은 또한 매우 널리 퍼져있으며 2형 당뇨병을 가지는 약 70%의 사람들은 추가로 다시 한번 심혈관질환의 증가된 사망률을 이끄는 고혈압을 가진다.
임상적 설정에서, 글루코코르티코이드는 대사증후군과 2형 당뇨병의 모든 주요 특징을 유발할 수 있는 것으로 알려졌다.
11β-히드록시스테로이드 탈수소효소 제 1 형(11βHSD1)은 우세하게 간과 지방조직뿐 아니라, 또한 예를 들어, 골격근, 뼈, 췌장, 내피, 안구조직 및 중추신경계의 특정 부분을 포함하는 다수의 조직과 기관에서 활성 글루코코르티코이드의 국부적 발생을 촉매한다. 따라서, 11βHSD1은 그것이 발현되는 조직과 기관에서 글루코코르티코이드 작용의 국부적 조절자로서 작용한다(Tannin et al., J. Biol . Chem., 266, 16653 (1991); Bujalska et al., Endocrinology, 140, 3188 (1999); Whorwood et al., J Clin Endocrinol Metab ., 86, 2296 (2001); Cooper et al., Bone, 27, 375 (2000); Davani et al., J. Biol. Chem., 275, 34841 (2000); Brem et al., Hypertension, 31, 459 (1998); Rauz et al., Invest . Ophthalmol . Vis . Sci., 42, 2037 (2001); Moisan et al., Endocrinology, 127, 1450 (1990)).
대사증후군과 2형 당뇨병에서 11βHSD1의 역할은 다수의 증거로써 지지된다. 인간에서, 비-특이적 11βHSD1 억제제 카르벤옥솔론에 의한 치료는 여윈 건강한 지원자와 2형 당뇨병을 가지는 사람들에서 인슐린 민감성을 개선시킨다. 마찬가지로, 11βHSD1 녹아웃 마우스는 비만과 스트레스에 의해 유발된 인슐린 저항성에 저항한다. 추가적으로, 녹아웃 마우스는 감소된 VLDL 트리글리세라이드와 증가된 HDL-콜레스테롤의 항-아테로제닉 지질 프로파일을 준다. 반대로, 지방세포에서 11βHSD1을 과발현하는 마우스는 인슐린 저항성, 고지혈증 및 복부비만, 인간 대사 증후군 을 닮은 표현형을 나타낸다(Andrews et al., J. Clin. Endocrinol . Metab ., 88, 285 (2003); Walker et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 80, 3155 (1995); Morton et al., J. Biol . Chem., 276, 41293 (2001); Kotelevtsev et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 14924 (1997); Masuzaki et al., Science, 294, 2166 (2001)).
11βHSD1 조절 및 그것에 따른 활성 글루코코르티코이드의 세포 내 수준을 조절하는 보다 상세한 메커니즘이 다수의 설치류 모델과 다른 세포 시스템에서 조사되었다. 11βHSD1는 글루코네오제네시스에서 속도-제한 효소, 즉, 포스포엔올피루베이트 카르복시키나아제와 글루코오스-6-포스파타아제의 간 발현을 증가시키고, 지방세포로 전지방세포의 분화를 촉진하여 비만을 조장하고, 간 VLDL 분비를 직접 및 간접적으로 자극하고, 간 LDL 흡수를 감소시키고 혈관 수축성을 증가시킴으로써 대사 증후군의 특징을 촉진한다(Kotelevtsev et al., Proc . Natl . Acad. Sci. USA, 94, 14924(1997); Morton et al., J. Biol . Chem . 276. 41293 (2001); Bujalska et al., Endocrinology, 140, 3188 (1999); Souness et al., Steroids, 67, 195 (2002), Brindley & Salter, Prog . Lipid Res ., 30, 349 (1991)).
WO 01/90090, WO 01/90091, WO 01/90092, WO 01/90093 및 WO 01/90094는 인간 11β-히드록시스테로이드 탈수소효소 제 1 형 효소의 억제제로서 다양한 티아졸-술폰아미드를 개시하며, 또한 상기 화합물은 당뇨병, 비만, 녹내장, 골다공증, 인지장애, 면역장애 및 우울장애를 치료하는데 유용할 수 있다고 언급한다. WO 2004/089470은 다양한 치환된 아미드 및 11β-히드록시스테로이드 탈수소효소 제 1 형을 자극하기 위한 그것의 사용을 개시한다. WO 2004/089415 및 WO 2004/089416은 11β-히드록시스테로이드 탈수소효소 제 1 형 억제제와 각각 글루코코르티코이드 수용체 작용제 또는 항고혈압제를 사용하는 다양한 조합 요법을 개시한다.
본 발명자들은 이제 활성 글루코코르티코이드의 변경된 세포내 농도를 이끄는 11βHSD1의 활성을 조절하는 치환된 벤즈아미드계 억제제를 발견하였다. 더 구체적으로, 본 화합물은 활성 글루코코르티코이드의 감소된 세포내 농도를 이끄는 11βHSD1의 활성을 억제한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 감소된 수준의 활성 세포내 글루코코르티코이드가 바람직한 장애, 예를 들어, 대사 증후군, 2형 당뇨병, 내당능장애 (IGT), 공복혈당장애 (IFG), 이상지질혈증, 비만, 고혈압, 당뇨병 말기 합병증, 심혈관질환, 동맥경화증, 죽상동맥경화증, 근질환, 근육소모, 골다공증, 신경퇴화증 및 정신과 질환, 및 글루코코르티코이드 수용체 작용제로 치료 또는 요법의 부작용를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 한 목적은 11βHSD1의 활성을 조절하는 화합물, 약학 조성물 및 화합물의 사용이다.
정의
용어 "1가의 라디칼"은 단일 결합을 통해 부착되는 화학기를 의미한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
용어 "히드록시"는 라디칼 -OH를 의미한다.
용어 "카르복시"는 라디칼 -(C=O)OH를 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "C1-C6알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 포화된 분지 또는 직선의 탄화수소기, 예를 들어, C1-C2알킬, C1-C3알킬, C1-C4알킬, C1-C6알킬, C2-C6알킬, C3-C6알킬 등을 나타낸다. 대표적인 예는 메틸, 에틸, 프로필 (예를 들어, 프로프-1-일, 프로프-2-일 (또는 이소-프로필)), 부틸 (예를 들어, 2-메틸프로프-2-일 (또는 tert-부틸), 부트-1-일, 부트-2-일), 펜틸 (예를 들어, 펜트-1-일, 펜트-2-일, 펜트-3-일), 2-메틸부트-1-일, 3-메틸부트-1-일, 헥실 (예를 들어, 헥스-1-일) 등이다. 본원에 사용되는 용어 "C1-C4알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 포화된, 분지 또는 직선 탄화수소기, 예를 들어, C1-C2알킬, C1-C3알킬, C1-C4알킬 등을 나타낸다. 대표적인 예는, 메틸, 에틸, 프로필 (예를 들어, 프로프-1-일, 프로프-2-일 (또는 이소-프로필)), 부틸 (예를 들어, 2-메틸프로프-2-일 (또는 tert-부틸), 부트-1-일, 부트-2-일) 등이다.
본원에 사용되는 용어 "브릿지"는 포화 또는 부분적으로 포화된 환에서 탄소, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 원자의 사슬을 통해 이웃이 아닌 이러한 환의 2 원자 사이에서 연결을 나타낸다. 이러한 연결 사슬의 대표적인 예는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2NHCH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2OCH2- 등이다. 본 발명에 따르는 한 구체예에서, 연결 사슬은 -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH2OCH2-으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본원에 사용되는 용어 "스피로 원자"는 탄소, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 3 내지 7개의 원자의 사슬의 양 끝을 연결하는 포화 또는 부분적으로 포화된 환 내의 탄소 원자를 나타낸다. 대표적인 예는 -(CH2)5-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH2NHCH2CH2-, -CH2CH2NHCH2CH2-, -CH2NHCH2CH2CH2-, -CH2CH2OCH2-, -OCH2CH2O- 등이다.
본원에 사용되는 용어 "C3-C10시클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소 원자, 예를 들면, C3 -6-알킬, C3 -8-알킬, C3 -10-알킬 등을 가지는 포화된 1고리 카르보고리 환을 나타낸다. 대표적인 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등이다. C3-C10시클로알킬은 또한 4 내지 10개의 탄소 원자를 가지는 포화된 2고리 카르보고리 환을 나타내는 것으로 의도된다. 대표적인 예는 데카히드로-나프탈렌일, 비시클로[3.3.0]옥타닐 등이다. C3-C10시클로알킬은 또한 3 내지 10개의 탄소 원자를 가지고 1 또는 2개의 탄소 브릿지를 함유하는 포화된 카르보고리 환을 나타내는 것으로 의도된다. 대표적인 예는 아다만틸, 노르보르나닐, 노르트리시클릴, 비시클로[3.2.1]옥타닐, 비시클로[2.2.2]옥타닐, 트리시클로[5.2.1.0/2,6]데카닐, 비시클로[2.2.1]-헵틸, 등이다. C3-C10시클로알킬은 또한 3 내지 10개의 탄소 원자를 가지고 1 이상의 스피로 원자를 함유하는 포화된 카르보고리 환을 나타내는 것으로 의도된다. 대표적인 예는 스피로[2.5]옥타닐, 스피로[4.5]데카닐, 등이다.
본원에 사용되는 용어 "아릴"은 1고리, 2고리, 또는 다고리 카르보고리 방향족 환을 포함하는 것으로 의도된다. 대표적인 예는, 페닐, 나프틸 (예를 들어, 나프트-1-일, 나프트-2-일), 안트릴(예를 들어, 안트르-1-일, 안트르-9-일), 페난트릴 (예를 들어, 페난트르-1-일, 페난트르-9-일), 등이다. 아릴은 또한 카르보고리 방향족 환으로 치환되는 1고리, 2고리 또는 다고리 카르보고리 방향족 환을 포함하는 것으로 의도된다. 대표적인 예는 비페닐 (예를 들어, 비페닐-2-일, 비페닐-3-일, 비페닐-4-일), 페닐나프틸 (예를 들어, 1-페닐나프트-2-일, 2-페닐나프트-1-일) 등이다. 아릴은 또한 적어도 한 개의 불포화 부분(예를 들어, 벤조 부분)을 가지는 부분적으로 포화된 2고리 또는 다고리 카르보고리 환을 포함하는 것으로 의도된다. 대표적인 예는, 인다닐(예를 들어, 인단-1-일, 인단-5-일), 인데닐 (예를 들어, 인덴-1-일, 인덴-5-일), 1,2,3,4-테트라히드로나프틸 (예를 들어, 1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-일, 1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일, 1,2,3,4-테트라히드로나프트-6-일), 1,2-디히드로나프틸 (예를 들어, 1,2-디히드로나프트-1-일, 1,2-디히드로나프트-4-일, 1,2-디히드로-나프트-6-일), 플루오레닐 (예를 들어, 플루오렌-1-일, 플루오렌-4-일, 플루오렌-9-일) 등이다. 아릴은 또한 1 또는 2개의 브릿지를 함유하는 부분적으로 포화된 2고리 또는 다고리 카르보고리 방향족 환을 포함하도는 것으로 의도된다. 대표적인 예는, 벤조노르보르닐 (예를 들어, 벤조노르본-3-일, 벤조노르본-6-일), 1,4-에타노-1,2,3,4-테트라히드로나프틸 (예를 들어, 1,4- 에타노-1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일, 1,4-에타노-1,2,3,4-테트라히드로나프트-10-일) 등이다. 아릴은 또한 한 개 이상의 스피로 원자를 함유하는 부분적으로 포화된 2고리 또는 다고리 카르보고리 방향족 환을 포함하는 것으로 의도된다. 대표적인 예는, 스피로[시클로펜탄-1,1'-인단]-4-일, 스피로[시클로펜탄-1,1'-인덴]-4-일, 스피로[피페리딘-4,1'-인단]-1-일, 스피로[피페리딘-3,2'-인단]-1-일, 스피로[피페리딘-4,2'-인단]-1-일, 스피로[피페리딘-4,1'-인단]-3'-일, 스피로[피롤리딘-3,2'-인단]-1-일, 스피로[피롤리딘-3,1'-(3',4'-디히드로나프탈렌)]-1-일, 스피로[피페리딘-3,1'-(3',4'-디히드로나프탈렌)]-1-일, 스피로[피페리딘-4,1'-(3',4'-디히드로나프탈렌)]-1-일, 스피로[이미다졸리딘-4,2'-인단]-1-일, 스피로[피페리딘-4,1'-인덴]-1-일 등이다.
본원에 사용되는 용어 "C3-C10헤테로시클릴"은 질소, 산소, 황, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화된 3 내지 10원 1고리 환을 나타낸다. 대표적인 예는 아지리디닐 (예를 들어, 아지리딘-1-일), 아제티디닐 (예를 들어, 아제티딘-1-일, 아제티딘-3-일), 옥세타닐, 피롤리디닐 (예를 들어, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일), 이미다졸리디닐 (예를 들어, 이미다졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-2-일, 이미다졸리딘-4-일), 옥사졸리디닐 (예를 들어, 옥사졸리딘-2-일, 옥사졸리딘-3-일, 옥사졸리딘-4-일), 티아졸리디닐 (예를 들어, 티아졸리딘-2-일, 티아졸리딘-3-일, 티아졸리딘-4-일), 이소티아졸리디닐, 피페리디닐 (예를 들어, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일), 호모피페리디닐 (예를 들어, 호모피페리딘-1-일, 호모피페리딘-2-일, 호모피페리딘-3-일, 호모피페리딘-4-일), 피페라지닐 (예를 들어, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일), 모르폴리닐 (예를 들어, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일, 모르폴린-4-일), 티오모르폴리닐 (예를 들어, 티오모르폴린-2-일, 티오모르폴린-3-일, 티오모르폴린-4-일), 1-옥소-티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-티오모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐 (예를 들어, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일), 테트라히드로티에닐, 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐, 테트라히드로피라닐 (예를 들어, 2-테트라히드로피라닐), 테트라히드로티오피라닐 (예를 들어, 2-테트라히드로티오피라닐), 1,4-디옥산일, 1,3-디옥산일 등이다. C3-C10헤테로시클릴은 또한 질소, 산소, 황, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화된 6 내지 10원 2고리 환을 나타내는 것으로 의도된다. 대표적인 예는 옥타히드로인돌릴(예를 들어, 옥타히드로인돌-1-일, 옥타히드로인돌-2-일, 옥타히드로인돌-3-일, 옥타히드로인돌-5-일), 데카히드로퀴놀리닐 (예를 들어, 데카히드로퀴놀린-1-일, 데카히드로퀴놀린-2-일, 데카히드로퀴놀린-3-일, 데카히드로퀴놀린-4-일, 데카히드로퀴놀린-6-일), 데카히드로퀴녹살리닐 (예를 들어, 데카히드로퀴녹살린-1-일, 데카히드로퀴녹살린-2-일, 데카히드로퀴녹살린-6-일) 등이다. C3-C10헤테로시클릴은 또한 질소, 산소, 황, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고 1 또는 2개의 브릿지를 가지는 포화된 6 내지 10원 환을 나타내는 것으로 의도된다. 대표적인 예는 3-아자비시클로-[3.2.2]노닐, 2-아자비시클로[2.2.1]헵틸, 3-아자비시클로[3.1.0]헥실, 2,5-디아자비시클로-[2.2.1]헵틸, 아트로피닐, 트로피닐, 퀴뉴클리디닐, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥타닐 등이다. C3-C10헤테로시클릴은 또한 질소, 산소, 황, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고 하나 이상의 스피로 원자를 함유하는 6 내지 10 원 포화된 환을 나타내는 것으로 의도된다. 대표적인 예는 1,4-디옥사스피로[4.5]데카닐 (예를 들어, 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일, 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-7-일), 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데카닐 (예를 들어, 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-2-일, 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일), 8-아자스피로[4.5]데카닐 (예를 들어, 8-아자스피로[4.5]데칸-1-일, 8-아자스피로[4.5]데칸-8-일), 2-아자스피로[5.5]운데카닐 (예를 들어, 2-아자스피로[5.5]운데칸-2-일), 2,8-디아자스피로[4.5]데카닐 (예를 들어, 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일, 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일), 2,8-디아자스피로[5.5]운데카닐 (예를 들어, 2,8-디아자스피로[5.5]운데칸-2-일), 1,3,8-트리아자스피로[4.5]데카닐 (예를 들어, 1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-1-일, 1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일, 1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-일) 등이다.
본원에 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소, 황, SO 및 S(=O)2로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 1고리 헤테로고리 방향족 환을 포함하는 것으로 의도된다. 대표적인 예는 피롤릴(예를 들어, 피롤-1-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일), 푸라닐 (예를 들어, 푸란-2-일, 푸란-3-일), 티에닐 (예를 들어, 티엔-2-일, 티엔-3-일), 옥사졸릴 (예를 들어, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일), 티아졸릴 (예를 들어, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일), 이미다졸릴 (예를 들어, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 이미다졸-5-일), 피라졸릴 (예를 들어, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-5-일), 이속사졸릴 (예를 들어, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일), 이소티아졸릴 (예를 들어, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일), 1,2,3-트리아졸릴 (예를 들어, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,3-트리아졸-5-일), 1,2,4-트리아졸릴 (예를 들어, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-5-일), 1,2,3-옥사디아졸릴 (예를 들어, 1,2,3-옥사디아졸-4-일, 1,2,3-옥사디아졸-5-일), 1,2,4-옥사디아졸릴 (예를 들어, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일), 1,2,5-옥사디아졸릴 (예를 들어, 1,2,5-옥사디아졸-3-일, 1,2,5-옥사디아졸-4-일), 1,3,4-옥사디아졸릴 (예를 들어, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,3,4-옥사디아졸-5-일), 1,2,3-티아디아졸릴 (예를 들어, 1,2,3-티아디아졸-4-일, 1,2,3-티아디아졸-5-일), 1,2,4-티아디아졸릴 (예를 들어, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일), 1,2,5-티아디아졸릴 (예를 들어, 1,2,5-티아디아졸-3-일, 1,2,5-티아디아졸-4-일), 1,3,4-티아디아졸릴 (예를 들어, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 1,3,4-티아디아졸-5-일), 테트라졸릴 (예를 들어, 테트라졸-1-일, 테트라졸-5-일), 피라닐 (예를 들어, 피란-2-일), 피리디닐 (예를 들어, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일), 피리다지닐 (예를 들어, 피리다진-2-일, 피리다진-3-일), 피리미디닐 (예를 들어, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일), 피라지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 티아디아지닐, 아제피닐, 아제시닐 등이다. 헤테로아릴은 또한 질소, 산소, 황, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 2고리 헤테로고리 방향족 환을 포함하는 것으로 의도된다. 대표적인 예는 인돌릴(예를 들어, 인돌-1-일, 인돌-2-일, 인돌-3-일, 인돌-5-일), 이소인돌릴, 벤조푸라닐 (예를 들어, 벤조[b]푸란-2-일, 벤조[b]푸란-3-일, 벤조[b]푸란-5-일, 벤조[c]푸란-2-일, 벤조[c]푸란-3-일, 벤조[c]푸란-5-일), 벤조티에닐 (예를 들어, 벤조[b]티엔-2-일, 벤조[b]티엔-3-일, 벤조[b]티엔-5-일, 벤조[c]티엔-2-일, 벤조[c]티엔-3-일, 벤조[c]티엔-5-일), 인다졸릴 (예를 들어, 인다졸-1-일, 인다졸-3-일, 인다졸-5-일), 인돌리지닐 (예를 들어, 인돌리진-1-일, 인돌리진-3-일), 벤조피라닐 (예를 들어, 벤조[b]피란-3-일, 벤조[b]피란-6-일, 벤조[c]피란-1-일, 벤조[c]피란-7-일), 벤즈이미다졸릴 (예를 들어, 벤즈이미다졸-1-일, 벤즈이미다졸-2-일, 벤즈이미다졸-5-일), 벤조티아졸릴 (예를 들어, 벤조티아졸-2-일, 벤조티아졸-5-일), 벤즈이소티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사지닐, 벤조트리아졸릴, 나프티리디닐 (예를 들어, 1,8-나프티리딘-2-일, 1,7-나프티리딘-2-일, 1,6-나프티리딘-2-일), 프탈라지닐 (예를 들어, 프탈라진-1-일, 프탈라진-5-일), 프테리디닐, 퓨리닐 (예를 들어, 퓨린-2-일, 퓨린-6-일, 퓨린-7-일, 퓨린-8-일, 퓨린-9-일), 퀴나졸리닐 (예를 들어, 퀴나졸린-2-일, 퀴나졸린-4-일, 퀴나졸린-6-일), 신놀리닐, 퀴놀리닐(예를 들어, 퀴놀린-2-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-4-일, 퀴놀린-6-일), 이소퀴놀리닐 (예를 들어, 이소퀴놀린-1-일, 이소퀴놀린-3-일, 이소퀴놀린-4-일), 퀴녹살리닐 (예를 들어, 퀴녹살린-2-일, 퀴녹살린-5-일), 피롤로피리디닐 (예를 들어, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피롤로[2,3-c]피리디닐, 피롤로[3,2-c]피리디닐), 푸로피리디닐 (예를 들어, 푸로[2,3-b]피리디닐, 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,2-c]피리디닐), 티에노피리디닐 (예를 들어, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[2,3-c]피리디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐), 이미다조피리디닐 (예를 들어, 이미다조[4,5-b]피리디닐, 이미다조[4,5-c]피리디닐, 이미다조[1,5-a]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐), 이미다조피리미디닐 (예를 들어, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 이미다조[3,4-a]피리미디닐), 피라졸로피리디닐 (예를 들어, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 피라졸로[3,4-c]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐), 피라졸로피리미디닐 (예를 들어, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 피라졸로[3,4-d]피리미디닐), 티아졸로피리디닐 (예를 들어, 티아졸로[3,2-d]피리디닐), 티아졸로피리미디닐 (예를 들어, 티아졸로[5,4-d]피리미디닐), 이미다조티아졸릴 (예를 들어, 이미다조[2,1-b]티아졸릴), 트리아졸로피리디닐 (예를 들어, 트리아졸로[4,5-b]피리디닐), 트리아졸로피리미디닐 (예를 들어, 8-아자퓨리닐) 등이다. 헤테로아릴은 또한 질소, 산소, 황, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 다고리 헤테로고리 방향족 환을 포함하는 것으로 의도된다. 대표적인 예는 카르바졸릴 (예를 들어, 카르바졸-2-일, 카르바졸-3-일, 카르바졸-9-일), 페녹사지닐 (예를 들어, 페녹사진-10-일), 페나지닐 (예를 들어, 페나진-5-일), 아크리디닐 (예를 들어, 아크리딘-9-일, 아크리딘-10-일), 페노티아지닐(예를 들어, 페노티아진-10-일), 카르보리닐 (예를 들어, 피리도[3,4-b]인돌-1-일, 피리도[3,4-b]인돌-3-일), 페난트롤리닐(예를 들어, 페난트롤린-5-일) 등이다. 헤테로아릴은 또한 질소, 산소, 황, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 부분적으로 포화된 1고리, 2고리 또는 다고리 헤테로고리 환을 포함하는 것으로 의도된다. 대표적인 예는, 피롤리닐, 피라졸리닐, 이미다졸리닐 (예를 들어, 4,5-디히드로-이미다졸-2-일, 4,5-디히드로이미다졸-1-일), 인돌리닐 (예를 들어, 2,3-디히드로인돌-1-일, 2,3-디히드로인돌-5-일), 디히드로벤조푸라닐 (예를 들어, 2,3-디히드로벤조[b]푸란-2-일, 2,3-디히드로- 벤조[b]푸란-4-일), 디히드로벤조티에닐 (예를 들어, 2,3-디히드로벤조[b]티엔-2-일, 2,3-디히드로벤조[b]티엔-5-일), 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]푸란-5-일), 디히드로벤조피라닐 (예를 들어, 3,4-디히드로벤조[b]피란-3-일, 3,4-디히드로벤조[b]피란-6-일, 3,4-디히드로벤조-[c]피란-1-일, 디히드로벤조[c]피란-7-일), 옥사졸리닐 (예를 들어, 4,5-디히드로옥사졸-2-일, 4,5-디히드로옥사졸-4-일, 4,5-디히드로옥사졸-5-일), 이속사졸리닐, 옥사제피닐, 테트라히드로인다졸릴 (예를 들어, 4,5,6,7-테트라히드로인다졸-1-일, 4,5,6,7-테트라히드로인다졸-3-일, 4,5,6,7-테트라히드로-인다졸-4-일, 4,5,6,7-테트라히드로인다졸-6-일), 테트라히드로벤즈이미다졸릴 (예를 들어, 4,5,6,7-테트라히드로벤즈이미다졸-1-일, 4,5,6,7-테트라히드로벤즈이미다졸-5-일), 테트라히드로이미다조[4,5-c]피리딜 (예를 들어, 4,5,6,7-테트라히드로이미다조[4,5-c]피리드-1-일, 4,5,6,7-테트라히드로이미다조[4,5-c]피리드-5-일, 4,5,6,7-테트라히드로이미다조[4,5-c]피리드-6-일), 테트라히드로퀴놀리닐 (예를 들어, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀리닐), 테트라히드로이소퀴놀리닐 (예를 들어, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀리닐), 테트라히드로퀴녹살리닐 (예를 들어, 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살리닐, 5,6,7,8-테트라히드로퀴녹살리닐) 등이다. 헤테로아릴은 또한 하나 이상의 스피로 원자를 함유하는 부분적으로 포화된 2고리 또는 다고리 헤테로고리 환을 포함하는 것으로 의도된다. 대표적인 예는 스피로[이소퀴놀린-3,1'-시클로헥산]-1-일, 스피로[피페리딘-4,1'-벤조[c]티오펜]-1-일, 스피로[피페리딘-4,1'-벤조[c]푸란]-1-일, 스피로[피페리딘-4,3'-벤조[b]푸란]-1-일, 스피로[피페리딘-4,3'-쿠마린]-1-일 등이다.
본원에 사용되는 용어 "1고리 헤테로아릴"은 상기 정의된 바와 같은 1고리 헤테로고리 방향족 환을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용되는 용어 "2고리 헤테로아릴" 은 상기 정의된 바와 같은 2고리 헤테로고리 방향족 환을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용되는 용어 "4 내지 6 원 환"은 한 개의 질소를 함유하는 포화된 3 내지 6원 1고리 환을 나타내며, 이는 산소, 황, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 함유하고, 피롤리디닐 (예를 들어, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일), 피페리디닐 (예를 들어, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일), 모르폴리닐 (예를 들어, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일, 모르폴린-4-일), 티오모르폴리닐 (예를 들어, 티오모르폴린-2-일, 티오모르폴린-3-일, 티오모르폴린-4-일), 1-옥소-티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-티오모르폴리닐, 아지리디닐 (예를 들어, 아지리딘-1-일), 아제티디닐 (예를 들어, 아제티딘-1-일, 아제티딘-3-일), 아제티딘 등을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용되는 용어 C1-C4알킬카르보닐은 라디칼 C1-C4알킬-C(=O)-을 말한다. 위에서 정의된 용어 중 몇몇은 화학식에서 한번 이상 사용될 수 있는데, 이런 경우에는 각 용어는 다른 것과 독립적으로 정의될 것이다.
몇몇 용어는 조합하여 사용될 수 있고, 처음 언급된 라디칼은 이후에 언급되는 라디칼 상의 치환기이고, 치환 지점, 즉, 분자의 다른 부분에 대한 부착 지점이 마지막으로 언급된 라디칼 상에 있음이 이해되어야 한다.
용어 "치료"는 질병, 질환 또는 장애와 싸우거나 완화하는 목적을 위한 환자의 관리 및 케어로서 정의되며, 본 용어는 증상 또는 합병증의 개시를 예방하고, 또는 증상 또는 합병증을 완화하고, 또는 질병, 질환 또는 장애를 제거하는 활성화합물의 투여를 포함한다.
용어 "약학적으로 허용가능한"은 부작용이 없는 인간에게 투여를 위해 적당한 것을 의미한다.
용어 "프로드러그"는 활성 약물의 화학적으로 변형된 형태로서 정의되며, 상기 프로드러그는 환자에게 투여되고 이후에 활성 약물로 변환된다. 프로드러그의 개발을 위한 기술은 당업계에 잘 공지되어 있다.
발명의 개요
본 발명의 한 양태에서, 활성 글루코코르티코이드의 변형된 세포내 농도를 야기하는 11βHSD1의 활성을 조절하는 치환된 벤즈아미드계 억제제가 제공된다. 더 구체적으로, 본 발명의 화합물은 활성 글루코코르티코이드의 감소된 세포내 농도를 야기하는 11βHSD1의 활성을 억제한다. 따라서, 본 발명은 활성 세포 내 글루코코르티코이드의 감소된 수준이 바람직한 장애, 예를 들어, 대사 증후군, 2형 당뇨병, 내당능장애 (IGT), 공복혈당장애 (IFG), 이상지질혈증, 비만, 고혈압, 당뇨병 말기 합병증, 심혈관질환, 동맥경화증, 죽상동맥경화증, 근질환, 근육소모, 골다공증, 신경퇴화증 및 정신과 질환, 및 글로코코르티코이드 수용체 작용제를 가지는 치료 또는 요법의 부작용을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 한 목적은 11βHSD1의 활성을 조절하는 화합물, 약학 조성물 및 화합물의 사용을 제공하는 것이다.
본 발명은 더 나아가서 본 발명에 따르는 화합물의 요법에서 사용, 본 화합물을 포함하는 약학 조성물, 약제의 제조에서 상기 화합물의 사용, 및 상기 화합물의 투여를 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 화학식 I의 화합물:
Figure 112009050246617-pct00001
(R1은 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필 및 시클로프로필로 구성되는 군으로부 터 선택되고 R2는 하기 화학식 중 하나를 가지는 1가의 라디칼로 구성되는 군으로부터 선택되고, 기호 *는 부착 지점을 의미하며:
Figure 112009050246617-pct00002
또는 R1 및 R2는 그것들이 부착되는 질소와 함께 하기 화학식 중 하나로 구성되는 군으로부터 선택되며, 기호 *는 부착 지점을 의미하고:
Figure 112009050246617-pct00003
Q는 히드록시, 카르복시, -S(=O)2R6, 및 S(=O)2NH2로 구성되는 군으로부터 선택되고;
P는 -S(=O)2R6, 카르복시 및 -S(=O)2NH2로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R6는 C1-C4알킬, 페닐, 피리딘 및 C3-C10시클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 C1-C4알킬, 페닐, 피리딘 및 C3-C10시클로알킬은 1 또는 2개의 독립적 으로 선택되는 R7로 선택적으로 치환되고;
R7은 수소, 메틸, 에틸, 시클로프로필, -0-CH3, -O-시클로프로필, -O-이소프로필, 히드록시, 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택되며, 상기 메틸, 에틸, 시클로프로필, -O-CH3, -O-시클로프로필 및 -O-이소프로필은 히드록시 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R4는 수소, R12 및 R13으로 치환된 C1-C4알킬, R12 및 R13로 치환된 -O-(C1-C4알킬), 트리플루오로메틸, -CN, 할로겐, -S(=O)2메틸, -S(=O)2에틸, -S(=O)2시클로프로필, -S(=O)2NR10R11 및 -C(=O)NR10R11로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R95는 C1-C6알킬, 페닐, 피리딘, 피리미딘, 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로헥실로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 C1-C6알킬, 페닐, 피리딘, 피리미딘, 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로헥실은 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R96으로 선택적으로 치환되고;
R96은 할로겐, 히드록시, 옥소, 트리플루오로메틸, C1-C6알킬, 및 -S(=O)2메틸로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R97은 수소 및 C1-C6알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R12 및 R13은 수소, -O-(C1-C4알킬), 할로겐, 카르복시 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R5는 수소, R16으로 치환된 C1-C4알킬, 트리플루오로메틸, -CN, 할로겐, R18로 치환된 C1-C4알킬카르보닐, -S(=O)2R17, -S(=O)2NR14R15, 및 -S-R17로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R10 및 R11은 수소, 및 C1-C4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; 또는 R10 및 R11은 그것들이 부착된 질소와 함께 4 내지 6원 환을 형성하며, 상기 C1-C4알킬 및 4 내지 6 원 환 내의 각각의 탄소 원자는 선택적으로 히드록시 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
R14 및 R15는 수소, 및 C1-C4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; 또는 R14 및 R15는 그것들이 부착된 질소와 함께 4 내지 6 원 환을 형성하며, 상기 C1-C4알킬 및 4 내지 6 원 환 내의 각각의 탄소 원자는 선택적으로 히드록시 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기 로 치환되고;
R16 및 R18은 수소, -O-메틸, 메틸, 시클로프로필, 할로겐, -S(=O)2-메틸, -S(=O)2-에틸, -C(=O)NH2, -C(=O)N-CH3CH3, 카르복시, 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R17은 수소 및 C1-C6알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 C1-C6알킬은 히드록시 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
Y는 -X1-X2-X3-R3, -X10, -CR72R73-O-CR70R71-R3, -CR72R73-S-CR70R71-R3, -CR72R73-S(=O)2-CR70R71-R3, -CR72R73-NR25-S(=O)2-R3, -CR72R73-CR70R71-S(=O)2-R3, -CR72R73-CR70R71-O-R3, -CR72R73-CR70R71-S-R3, -CR72R73-CR70R71-NR25-R3, -O-CR44R45-S(=O)2-R3, -CR72R73-O-R3, -CR72R73-S-R3, -CR72R73-S(=O)2-R3, -CR72R73-NR25-R3, -CR72R73-S(=O)2-R3, -O-R103, -0-CR44R45, -O-CR44R45-R103, -CR72R73-CR44R45-R103, -0-CR44R45-CR70R71-R103, -CR72R73-CR44R45-CR70R71-R103, 및 -CH2-R103으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
X1은 -S-, -S(=O)-, 및 -S(=O)2-로 구성되는 군으로부터 선택되고;
X2는 부재이거나 또는 -O-, -CR44R45-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- 및 -NR25-로 구성되는 군으로부터 선택되고;
X3은 부재이거나 또는 -O-, -CR70R71-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 및 -NR125-로 구성되는 군으로부터 선택되고;
X10은 R19로 치환된 C3-C10시클로알킬 및 R22로 치환된 페닐로 구성되는 군으로부터 선택되고;
각각의 R19는 -CN, -C(=O)R46, -CH(OH)-R47, -(CR44R45)m-C(=O)-NR48R49, -(CR44R45)m-OR49, -(CR44R45)m-SR49, -(CR44R45)m-S(=O)2R50, -(CR44R45)m-S(=O)2NR48R49, -(CR44R45)m-NR48S(=O)2R50, -(CR44R45)m-NR48C(=O)-NR48R49, -(CR44R45)m-C=C-R51R52, -(CR44R45)m-C≡C-R53, R55로 치환된 -(CR44R45)m-C3-C10시클로알킬, 및 R56 및 R57로 치환된 -(CR44R45)m-아릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R22는 할로겐, -CN, 히드록시, -C(=O)OH, -C(=O)R46, -CH(OH)-R47, 히드록시, -(CR44R45)m-C(=O)-NR48R49, -(CR44R45)m-NR48C(=O)R46, -(CR44R45)m-OR49, -(CR44R45)m-SR49, -(CR44R45)m-S(=O)2R50, -(CR44R45)m-S(=O)2NR48R49, -(CR44R45)m-NR48S(=O)2R50, -(CR44R45)m-NR48R49, -(CR44R45)m-NR48C(=O)-NR48R49, -(CR44R45)m-C=C-R51R52, -(CR44R45)m-C≡C-R53, R54로 치환된 -(CR44R45)m-C3-C10헤테로시클릴, R55로 치환된 -(CR44R45)m-C3-C10시클로알킬, R56 및 R57로 치환된 -(CR44R45)m-아릴 및 R56 및 R57로 치환된 -(CR44R45)m-헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R24는 -C(=O)-R26, -S(=O)2-R27, R28로 치환된 헤테로아릴, 및 R29로 치환된 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R25는 수소, 메틸, 에틸, 이소부틸, 이소프로필 및 시클로프로필로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R125는 수소, 메틸, 에틸, 이소부틸, 이소프로필 및 시클로프로필로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R3은 R30 및 R31로 치환된 C3-C10헤테로시클릴, R90 및 R91로 치환된 C3-C10시클로알킬, R30 및 R31로 치환된 아릴, R90 및 R91로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)R32, -CH(OH)-R33, -(CR44R45)n-C(=O)-NR34R35, -(CR44R45)n-NR36C(=O)R37, -(CR44R45)n-OR38, -(CR44R45)nSR38, -(CR44R45)n-S(=O)2R39, -(CR44R45)n-S(=O)2NR34R35, -(CR44R45)n-NR34S(=O)2-R40, -(CR44R45)n-NR34R35, -(CR44R45)n-NR34C(=O)-NR34R35, -(CR44R45)n-C=C-R41R42, 및 -(CR44R45)n-C≡C-R43으로 구성되는 군으로부터 선택되고,
n은 0, 1 및 2로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R44 및 R45는 수소, 할로겐, C1-C6알킬 및 C3-C10시클로알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 C1-C6알킬 및 C3-C10시클로알킬은 할로겐, 히드록시 및 옥소로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고; 또는 R44 및 R45는 그것들이 부착되는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 환을 형성하며, 상기 환은 히드록시 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
R70 및 R71은 수소, 할로겐, C1-C6알킬 및 C3-C10시클로알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 C1-C6알킬 및 C3-C10시클로알킬은 할로겐, 히드록시 및 옥소로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고; 또는 R44 및 R45는 그것들이 부착되는 탄소 원자와 함께 시 클로프로필 또는 시클로부틸 환을 형성하고, 상기 환은 히드록시 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
R72 및 R73은 수소, 할로겐, C1-C6알킬 및 C3-C10시클로알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 C1-C6알킬 및 C3-C10시클로알킬은 할로겐, 히드록시 및 옥소로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고; 또는 R44 및 R45는 그것들이 부착되는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 환을 형성하고, 상기 환은 히드록시 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
R30, R31, R42 및 R43은 수소, 할로겐, -CN, -C(=O)OH, -C(=O)R46, -CH(OH)-R47, 트리플루오로메틸, 히드록시, -(CR44R45)m-C(=O)-NR48R49, -(CR44R45)m-NR48C(=O)R46, -(CR44R45)m-OR49, -(CR44R45)m-SR49, -(CR44-R45)m-S(=O)2R50, -(CR44R45)m-S(=O)2NR48R49, -(CR44R45)m-NR48S(=O)2R50, -(CR44R45)m-NR48R49, -(CR44R45)m-NR48C(=O)-NR48R49, -(CR44R45)m-C=CR51R52, -(CR44R45)m-C≡C-R53, R54로 치환된 -(CR44R45)m-C3-C10헤테로시클릴, R55로 치환된 -(CR44R45)m-C3-C10시클로알킬, R56 및 R57으로 치환된 -(CR44R45)m-아 릴 및 R56 및 R57으로 치환된 -(CR44R45)m-헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R90 및 R91는 수소, 할로겐, =0, -CN, -C(=O)OH, -C(=O)R46, -CH(OH)-R47, 히드록시, 트리플루오로메틸, -(CR44R45)m-C(=O)-NR48R49, -(CR44R45)m-NR48C(=O)R46, -(CR44R45)m-OR49, -(CR44R45)m-SR49, -(CR44R45)m-S(=O)2R50, -(CR44R45)m-S(=O)2NR48R49, -(CR44R45)m-NR48S(=O)2R50, -(CR44R45)m-NR48R49, -(CR44R45)m-NR48C(=O)-NR48R49, -(CR44R45)m-C=CR51R52, -(CR44R45)m-C≡C-R53, R54로 치환된 -(CR44R45)m-C3-C10헤테로시클릴, R55로 치환된 -(CR44R45)m-C3-C10시클로알킬, R56 및 R57로 치환된 -(CR44R45)m-아릴 및 R56 및 R57로 치환된 -(CR44R45)m-헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
m은 0 또는 1이고;
R32, R33, R37, R38, R39, R40 및 R41은 수소, C1-C6알킬, C3-C10헤테로시클릴, C3-C10시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 C1-C6알킬, C3-C10헤테로시클릴, C3-C10시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R58로 선택적으로 치환되고;
R34, R35, 및 R36은 수소, C1-C6알킬, C3-C10시클로알킬 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 C1-C6알킬, C3-C10시클로알킬 및 헤테로아릴은 할로겐, 메틸, 에틸 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고; 또는 R34 및 R35는 그것들이 부착된 질소와 함께 4 내지 6원 환을 형성하고, 상기 4 내지 6원 환은 선택적으로 히드록시 또는 할로겐으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
R26, R27, R46, R47, R49, R50, R51, R52 및 R53은 수소, C1-C6알킬, 헤테로아릴 및 C3-C10시클로알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 C1-C6알킬, 헤테로아릴 및 C3-C10시클로알킬은 할로겐, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, -OCH2CH2OH, 카르복시 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R54, R55, R56 및 R57은 수소, 할로겐, -CN, 트리플루오로메틸, -OCH2CH2OH, 히드록시, C1-C6알킬, 헤테로아릴 및 C3-C10시클로알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독 립적으로 선택되고, 상기 C1-C6알킬, 헤테로아릴 및 C3-C10시클로알킬은 할로겐, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, -OCH2CH2OH, 카르복시 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R48 및 R49는 수소, C1-C6알킬, 테트라히드로피란, 시클로헥실 및 시클로펜틸로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 C1-C6알킬, 테트라히드로피란, 시클로헥실 및 시클로펜틸은 할로겐 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고; 또는 R48 및 R49는 그것들이 부착되는 질소와 함께 4 내지 6 원 환을 형성하고, 상기 4 내지 6원 환은 선택적으로 히드록시 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
R58은 할로겐, -CN, 히드록시, 옥소, -C(=O)OH, -S(=O)2R59, -S-NR60R61, S(=O)2NR60R61, 시클로프로필, -OR59, -SR59, C1-C6알킬, -C(=O)NR60R61, -NR60C(=O)NR61R60, -NR60S(=O)2R59 및 -NC(=O)R59로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R59는 수소, C1-C6알킬, C3-C10시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군 으로부터 선택되고, 상기 C1-C6알킬, C3-C10시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, -CN 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R60 및 R61은 수소, C1-C6알킬, C3-C10헤테로시클릴, C3-C10시클로알킬 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 C1-C6알킬, C3-C10헤테로시클릴, C3-C10시클로알킬 및 헤테로아릴은 할로겐 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고; 또는 R60 및 R61은 그것들이 부착된 질소와 함께 4 내지 6 원 환을 형성하고, 상기 4 내지 6 원환은 선택적으로 히드록시 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
R103은 R62 및 R63으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환기로 치환된 C3-C10헤테로시클릴, R30 및 R31로 치환된 C3-C10시클로알킬, R30 및 R31로 치환된 아릴, R62 및 R63으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개의 치환기로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)R93, -CH(OH)-R33, -C(=O)-NR94R95, -NR36C(=O)R37, -OR38, -SR38, -S(=O)2R39, -S(=O)2NR34R35, -NR34S(=O)2-R40, -NR24R25-, -NR34C(=O)-NR34R35, R41 및 R42로 치환된 -C=C, W 및 R43으로 치환된 -C≡C로 구성되는 군으로부터 선택되고;
W는 피롤리디논, 테트라히드로피란, 1,4-디옥산, 아지리디논, 아제티디논, 피페리디논, 티아졸, 이미다졸, 테트라히드로푸란 및 옥세판으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R93은 수소, C3-C10헤테로시클릴, C3-C10시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 C3-C10헤테로시클릴, C3-C10시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R58로 선택적으로 치환되고;
R94 및 R95는 수소, C3-C10시클로알킬 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 C3-C10시클로알킬 및 헤테로아릴은 할로겐, 메틸, 에틸 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고; 또는 R94 및 R95는 그것들이 부착된 질소와 함께 4 내지 6 원 환을 형성하고, 상기 4 내지 6원 환은 선택적으로 히드록시 또는 할로겐으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
R62는 할로겐, C1-C6알킬, -C(=O)OH, -CH(OH)-R47, -C(=O)-NR48R49, -NR48C(=O)R46, -SR49, -S(=O)2R50, -S(=O)2NR48R49, -NR48S(=O)2R50, -NR48C(=O)-NR48R49, -C=C-R51R52, -C≡C-R53, CH2CH2OH, -CH2CH2OH, R54로 치환된 C3-C10헤테로시클릴, R55로 치환된 C3-C10시클로알킬, R56 및 R57로 치환된 아릴 및 R56 및 R57로 치환된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R63은 수소, =0, 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, -CN, 옥소, -C(=O)OH, -S(=O)2R59, -S(=O)2NR60R61, -S(=O)NR60R61 시클로프로필, -OR59, -SR59, -C1-C6알킬, -C(=O)NR60R61, -NR60C(=O)NR61R60; -NR60S(=O)2R59, 및 -N(C=O)R59로 구성되는 군으로부터 선택된다);
약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 그것의 염, 또는 라세미 혼합물 또는 어떤 호변체 형태를 포함하는 어떤 광학 이성질체 또는 광학 이성질체의 혼합물을 제공한다.
하기 양태는 화학식 I의 범주 내에 속하는 화합물을 언급한다:
한 양태에서, Y는 -X1-X2-X3-R3이다.
한 양태에서, X1은 -S- 및 -S(=0)2-로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, X1은 -S(=0)2-이다.
한 양태에서, X2는 부재이거나 또는 -CR44R45- 및 -NR25-로 구성되는 군으로부 터 선택된다.
한 양태에서, X2는 부재이거나 또는 -CR44R45이다.
한 양태에서, X3은 부재이거나 또는 -CR70R71-이다.
한 양태에서, -X1-X2-X3-R3은 -S-R3, -S(=O)2-R3, -S(=O)2-NR25R3, -S(=O)2-CR44R45-R3으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, -X1-X2-X3-R3은 -S-R3, -S(=O)2-R3으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, -X1-X2-X3-R3은 -S(=O)2-NR25R3, -S(=O)2-CR44R45-R3으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, Y는 -CR72R73-O-CR70R71-R3, -CR72R73-S-CR70R71-R3, -CR72R73-S(=O)2-CR70R71-R3, -CR72R73-NR25-S(=O)2-R3, -CR72R73-CR70R71-S(=O)2-R3, -CR72R73-CR70R71-O-R3, -CR72R73-CR70R71-S-R3, -CR72R73-CR70R71-NR25-R3, -0-CR44R45-S(=O)2-R3, -CR72R73-O-R3, -CR72R73-S-R3, -CR72R73-S(=O)2-R3, -CR72R73-NR25-R3, -CR72R73-S(=O)2-R3, -O-R103, -0-CR44R45, -O-CR44R45-R103, -CR72R73-CR44R45-R103, -O-CR44R45-CR70R71-R103, -CR72R73-CR44R45- CR70R71-R103, 및 -CR72R73-R103으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, Y는 -CR72R73-O-CR70R71-R3, -CR72R73-S-CR70R71-R3, -CR72R73-S(=O)2-CR70R71-R3, -CR72R73-NR25-S(=O)2-R3, -CR72R73-CR70R71-S(=O)2-R3, -CR72R73-CR70R71-O-R3 및 -CR72R73-CR70R71-NR25-R3으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, Y는 -CR72R73-O-CR70R71-R3, -CR72R73-S-CR70R71-R3, -CR72R73-CR70R71-O-R3 및 -CR72R73-CR70R71-NR25-R3으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, Y는 -CR72R73-S(=O)2-CR70R71-R3, -CR72R73-CR70R71-S(=O)2-R3 및 -CR72R73-NR25-S(=O)2-R3으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, Y는 -CR72R73-O-CR70R71-R3, -CR72R73-CR70R71-O-R3 및 -CR72R73-CR70R71-NR25-R3으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, Y는 R19로 치환된 C3-C10시클로알킬 및 R22로 치환된 페닐로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, Y는 R19로 치환된 C3-C10시클로알킬이다.
한 양태에서, Y는 R22로 치환된 페닐이다.
한 양태에서, R3은 R30 및 R31로 치환된 C3-C10헤테로시클릴, R90 및 R91로 치환된 C3-C10시클로알킬, R30 및 R31로 치환된 아릴, R90 및 R91로 치환된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, R3은 -C(=O)R32, -CH(OH)-R33, -(CR44-R45)n-C(=O)-NR34R35, -(CR44R45)n-NR36C(=O)R37, -(CR44R45)n-OR38, -(CR44R45)n-SR38, -(CR44-R45)n-S(=O)2R39, -(CR44R45)n-S(=O)2NR34R35, -(CR44R45)n-NR34S(=O)2-R40, -(CR44R45)n-NR34R35, -(CR44R45)n-NR34C(=O)-NR34R35, -(CR44R45)n-C=C-R41R42 및 -(CR44R45)n-C≡C-R43으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, R3은 R30로 치환된 C3-C10헤테로시클릴, R90으로 치환된 C3-C10시클로알킬, R30으로 치환된 아릴, R90으로 치환된 헤테로아릴, -(CR44R45)n-C(=O)-NR34R35, -(CR44R45)n-NR36C(=O)R37, -(CR44R45)n-OR38, -(CR44R45)n-S(=O)2R39, -(CR44R45)n-S(=O)2NR34R35, -(CR44R45)n-NR34S(=O)2-R40, -(CR44R45)nNR34C(=O)-NR34R35, -(CR44R45)n- C=CR41R42 및 -(CR44R45)n-C≡C-R43으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
R3은 R30으로 치환된 C3-C10헤테로시클릴, R90으로 치환된 C3-C10시클로알킬, R30으로 치환된 아릴; R90으로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)-NR34R35, -NR36C(=O)R37, -OR38, -S(=O)2R39, -S(=O)2NR34R35, -NR34S(=O)2-R40, -NR34C(=O)-NR34R35, -C=CR41R42 및 -C≡C-R43으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, R3은 R30으로 치환된 C3-C10헤테로시클릴, R90으로 치환된 C3-C10시클로알킬, R30으로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)-NR34R35, -NR36C(=O)R37, -OR38, -S(=O)2R39, -S(=O)2NR34R35, -NR34S(=O)2-R40, -NR34C(=O)-NR34R35, -C=CR41R42 및 -C≡C-R43으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, R3은 R30으로 치환된 피페리딘, R30으로 치환된 피롤리딘, R30으로 치환된 모르폴린, R30으로 치환된 테트라히드로피라닐, R30으로 치환된 시클로헥실, R30으로 치환된 시클로프로필, R30으로 치환된 시클로부틸, R30으로 치환된 시클로펜틸, R30으로 치환된 페닐; R30으로 치환된 피리다지닐, R30으로 치환된 피라지닐, R30으로 치환된 피리딘, R30으로 치환된 이미다졸릴, R30으로 치환된 피라졸릴 및 R30으로 치환된 피리미디닐, R30으로 치환된 이속사졸릴, R30으로 치환된 피리디닐, -C(=O)-NR34R35, -NR36C(=O)R37, -OR38, -S(=O)2R39, -S(=O)2NR34R35, -NR34S(=O)2-R40, -NR34C(=O)-NR34R35 및 -C≡C-R43으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, R3은 R30으로 치환된 피페리딘, R30으로 치환된 피롤리딘, R30으로 치환된 모르폴린, R30으로 치환된 테트라히드로피라닐, R30으로 치환된 시클로헥실, R30으로 치환된 시클로프로필, R30으로 치환된 시클로부틸, R30으로 치환된 시클로펜틸, R30으로 치환된 페닐; R30으로 치환된 피리다지닐, R30으로 치환된 피라지닐, R30으로 치환된 피리딘, R30으로 치환된 이미다졸릴, R30으로 치환된 피라졸릴 및 R30으로 치환된 피리미디닐, R30으로 치환된 이속사졸릴, R30으로 치환된 피리디닐으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, R3은 -NR36C(=O)R37, -NR34S(=O)2-R40 및 -NR34C(=O)-NR34R35으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, R3은 -C(=O)-NR34R35, -OR38, -S(=O)2R39, -S(=O)2NR34R35 및 -C≡ C-R43으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, n은 0 또는 1로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, n은 0이다.
한 양태에서, R103은 -C(=O)R93, -CH(OH)-R33, -C(=O)-NR94R95, -NR36C(=O)R37, -OR38, -SR38, -S(=O)2R39, -S(=O)2NR34R35, -NR34S(=O)2-R40, -NR24R25-, -NR34C(=O)-NR34R35, R41 및 R42로 치환된 -C=C, W 및 R43으로 치환된 -C≡C로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, R103은 R62 및 R63으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개의 치환기로 치환된 C3-C10헤테로시클릴, R30 및 R31로 치환된 C3-C10시클로알킬, R30 및 R31로 치환된 아릴, R62 및 R63으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환기로 치환된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, R103은 R62 및 R63으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되는 C3-C10헤테로시클릴 및 R62 및 R63로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개의 치환기로 치환되는 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, R103은 R30 및 R31로 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실 및 시클로펜틸 및 R30 및 R31로 치환된 페닐, R62 및 R63로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개의 치환기로 치환된 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 및 모르폴리닐 및 R62 및 R63으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개의 치환기로 치환된 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리다지닐, 피라지닐 피리미디닐 및 피리디닐로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, R103은 R62 및 R63으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개의 치환기로 치환된 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 및 모르폴리닐 및 R62 및 R63으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개의 치환기로 치환된 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리다지닐, 피라지닐 피리미디닐 및 피리디닐로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, R103은 적어도 하나의 R62 기를 포함한다.
한 양태에서, R103은 R30 및 R31로 치환된 C3-C10시클로알킬 및 R30 및 R31로 치환된 아릴로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, R103은 R30 및 R31로 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 페닐 및 시클로펜틸로 구성되는 군으로부터 선택된다;
한 양태에서, R103은 -C(=O)-NR94R95, -NR36C(=O)R37, -OR38, -SR38, -S(=O)2R39, -S(=O)2NR34R35, -NR34S(=O)2-R40, -NR34C(=O)-NR34R35, W 및 R43으로 치환된 -C≡C으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, R103은 -C(=O)-NR94R95, -NR36C(=O)R37, -OR38, -S(=O)2R39, -S(=O)2NR34R35, -NR34S(=O)2-R40, -NR34C(=O)-NR34R35 및 W로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, R103은 -NR36C(=O)R37, -NR34S(=O)2-R40 및 -NR34C(=O)-NR34R35로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, R103은 -C(=O)-NR94R95, -OR38, -S(=O)2R39, -S(=O)2NR34R35 및 W로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, R103은 피롤리디논, 테트라히드로피란, 1,4-디옥산, 피페리디논, 티아졸, 이미다졸 및 테트라히드로푸란으로 구성되는 군으로부터 선택되는 W이다.
한 양태에서, R103은 피롤리디논, 테트라히드로피란, 피페리디논 및 이미다졸로 구성되는 군으로부터 선택되는 W이다.
한 양태에서, R1은 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필 및 시클로프로필로 구성되는 군으로부터 선택되고 R2는 하기 화학식 중 하나를 가지는 1가의 라디칼로 구성되는 군으로부터 선택되고, 기호 *은 부착 지점을 의미한다:
Figure 112009050246617-pct00004
.
한 양태에서, R1은 수소 및 메틸로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, R1은 수소이다.
한 양태에서, R1은 메틸이다.
한 양태에서, R2는 하기로 구성되는 군으로부터 선택된다:
Figure 112009050246617-pct00005
.
한 양태에서, R2는 하기로 구성되는 군으로부터 선택된다:
Figure 112009050246617-pct00006
.
한 양태에서, R2는
Figure 112009050246617-pct00007
이다.
한 양태에서, R2는
Figure 112009050246617-pct00008
이다.
한 양태에서, R2는
Figure 112009050246617-pct00009
이다.
한 양태에서, R2는
Figure 112009050246617-pct00010
이다.
한 양태에서, R2는
Figure 112009050246617-pct00011
이다.
한 양태에서, R2는
Figure 112009050246617-pct00012
이다.
한 양태에서, R1 및 R2는 그것들이 부착되는 질소와 함께 하기로 구성되는 군으로부터 선택된다:
Figure 112009050246617-pct00013
한 양태에서, R1 및 R2는 그것들이 부착된 질소와 함께
Figure 112009050246617-pct00014
이다.
한 양태에서, Q는 히드록시 기이다.
한 양태에서, Q는 카르복시 기이다.
한 양태에서, Q는 -S(=O)2R6 기이다.
한 양태에서, Q는 -S(=O)2NH2 기로 선택된다.
한 양태에서, P는 -S(=O)2R6 기이다.
한 양태에서, P는 카르복시 기이다.
한 양태에서, P는 -S(=O)2NH2 기이다.
한 양태에서, R6는 메틸, 이소프로필, 에틸, 페닐, 피리딘, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실 및 시클로펜틸로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 메틸, 이소프로필, 에틸, 페닐, 피리딘, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실 및 시클로펜틸은 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R7로 선택적으로 치환된다.
한 양태에서, R6은 메틸, 에틸, 이소프로필, 페닐, 피리딘, 시클로프로필 및 시클로헥실로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 메틸, 이소프로필, 페닐, 피리딘, 시클로프로필 및 시클로헥실은 R7로 선택적으로 치환된다.
한 양태에서, R7은 수소, 메틸, 시클로프로필, -O-CH3, -O-시클로프로필, -O-이소프로필, 히드록시, 플루오라이드 및 클로라이드로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 메틸, 에틸, 시클로프로필, -0-CH3, -O-이소프로필 및 -O-시클로프로필은 히드록시 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 선택적으로 치환된다.
한 양태에서, R7은 수소, 메틸, 시클로프로필, -O-시클로프로필, -O-이소프로필, 히드록시, 플루오라이드 및 클로라이드로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 에틸, 시클로프로필 및 -O-시클로프로필은 히드록시 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 선택적으로 치환된다.
한 양태에서, R4는 수소, 메틸, 이소프로필, 에틸, -O-메틸, -O-이소프로필, -O-에틸, (상기, 메틸, 이소프로필, 에틸, -O-메틸, -O-이소프로필, -O-에틸은 R12 및 R13으로 치환된다), 트리플루오로메틸, CN, 플루오르, 염소, -S(=O)2메틸, -S(=O)2에틸, -S(=O)2시클로프로필, -S(=O)2NHR11 및 -C(=O)NHR10로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, R4는 수소, 메틸, 이소프로필, 에틸, -O-메틸, -O-이소프로필, -O-에틸, (상기, 메틸, 이소프로필, 에틸, -O-메틸, -O-이소프로필, -O-에틸은 R12로 치환된다), 트리플루오로메틸, 플루오르, 염소, -S(=O)2(메틸)2, -S(=O)2메틸, -S(=O)2에틸, -S(=O)2시클로프로필, -S(=O)2N메틸, -S(=O)2N이소프로필, -C(=O)N이소프로필, -C(=O)N(메틸)2 및 -C(=O)N메틸로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, R4는 수소, 메틸, 이소프로필, -O-메틸, -O-이소프로필, -O-에틸, 트리플루오로메틸, 플루오르, 염소, -S(=O)2메틸, -S(=O)2에틸, -S(=O)2시클로프로필, -S(=O)2N메틸, -S(=O)2N이소프로필, -C(=O)N이소프로필 및 -C(=O)N메틸로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, R4는 오르소 위치에 있다.
한 양태에서, R4는 메타 위치에 있다.
한 양태에서, R95는 메틸, 이소프로필, 에틸, 페닐, 피리딘, 피리미딘, 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로헥실로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 에틸, 페닐, 피리딘, 피리미딘, 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로헥실은 1 또는 2개의 독립적으로 선택되는 R96으로 선택적으로 치환된다.
한 양태에서, R95는 메틸, 이소프로필, 페닐, 피리딘, 피리미딘, 시클로프로필 및 시클로헥실로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 에틸, 페닐, 피리딘, 피리미딘, 시클로프로필 및 시클로헥실은 하나의 R96으로 선택적으로 치환된다.
한 양태에서, R96은 플루오르, 염소, 히드록시, 옥소, 트리플루오로메틸, 메틸, 이소프로필, 에틸 및 -S(=O)2메틸로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, R96은 플루오르, 염소, 히드록시, 트리플루오로메틸, 메틸, 이소프로필 및 -S(=O)2메틸로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, R97은 수소, 메틸, 이소프로필 및 에틸로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, R97은 수소, 메틸 및 이소프로필로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, R12는 수소, -O-(메틸, 이소프로필, 에틸), 플루오르, 염소, 카르복시 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, R12는 수소, -O-메틸, -O-이소프로필, 플루오르 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, R13은 수소, -O-(메틸, 이소프로필, 에틸), 플루오르, 염소, 카르복시 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, R13은 수소, -O-메틸, -O-이소프로필, 플루오르 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, R5는 수소, 메틸, 이소프로필, 에틸, 트리플루오로메틸, CN, 플루오르, 염소, 아세틸, 에틸, 카르보닐 , -S(=O)2R17, S(=O)2NR14R15, S-메틸, S-이소프로필, 및 S-에틸로 구성되는 군으로부터 선택되고; 상기 메틸, 이소프로필, 에틸은 R16으로 치환되며; 상기 에틸 및 카르보닐은 R18로 치환된다.
한 양태에서, R5는 수소, 메틸, 이소프로필, 에틸, 트리플루오로메틸, 플루오르, 염소, 아세틸, -S(=O)2메틸, -S(=O)2이소프로필, S(=O)2NH2, S(=O)2N(CH3)2, S-메틸, S-이소프로필, 및 S-에틸로 구성되는 군으로부터 선택되고; 상기 메틸, 이소프로필, 및 에틸은 플루오르 또는 히드록시로 선택적으로 치환된다.
한 양태에서, R5는 수소, 메틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 플루오르, 염소, 아세틸, -S(=O)2메틸 및 -S(=O)2이소프로필로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, R10 및 R11은 수소, 및 C1-C4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
한 양태에서, R10 및 R11은 수소, 메틸, 에틸 및 이소프로필로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
한 양태에서, R10 및 R11은 그것들이 부착된 질소와 함께 피페리디닐, 피롤리디닐 및 모르폴리닐 환을 형성하고,상기 환은 선택적으로 히드록시 및 플루오라이드로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된다.
한 양태에서, R10 및 R11은 그것들이 부착되는 질소와 함께 피페리디닐 환을 형성하고, 상기 환은 선택적으로 히드록시 및 플루오라이드로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된다.
한 양태에서, R14 및 R15은 수소, 및 C1-C4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
한 양태에서, R14 및 R15는 수소, 메틸, 에틸 및 이소프로필로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
한 양태에서, R14 및 R15는 그것들이 부착된 질소와 함께 피페리디닐, 피롤리 디닐 및 모르폴리닐 환을 형성하고, 상기 환은 선택적으로 히드록시 및 플루오라이드로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된다.
한 양태에서, R14 및 R15는 그것들이 부착된 질소와 함께 피페리디닐 환을 형성하고, 상기 환은 선택적으로 히드록시 및 플루오라이드로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된다.
한 양태에서, R16은 수소 -O-메틸, 메틸, 시클로프로필, 플루오르, 염소, -S(=O)2-메틸, -S(=O)2-에틸, -C(=O)NH2, -C(=O)N-CH3CH3, 카르복시, 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, R16은 수소, 메틸, 시클로프로필, 플루오르, -S(=O)2-메틸, -C(=O)N-(CH3)2 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, R18은 수소 -O-메틸, 메틸, 시클로프로필, 플루오르, 염소, -S(=O)2-메틸, -S(=O)2-에틸, -C(=O)NH2, -C(=O)N-CH3CH3, 카르복시, 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, R18은 수소, 메틸, 시클로프로필, 플루오라이드, -S(=O)2-메틸, -C(=O)N-(CH3)2 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, R17은 수소, 메틸, 에틸 및 이소프로필로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 에틸 및 이소프로필은 히드록시, 플루오르 및 염소로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
한 양태에서, R17은 수소, 메틸, 에틸 및 이소프로필로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 에틸은 히드록시 및 플루오르로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
한 양태에서, R19는 할로겐, -CN, -C(=O)R46, -CH(OH)-R47, -(CR44R45)m-C(=O)-NR48R49, -(CR44R45)m-OR49, -(CR44R45)m-SR49, -(CR44R45)m-S(=O)2R50, -(CR44R45)m-S(=O)2NR48R49, -(CR44R45)m-NR48S(=O)2R50, -(CR44R45)m-NR48C(=O)-NR48R49, -(CR44R45)m-C=C-R51R52, 및 -(CR44R45)m-C≡C-R53으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, R19는 R55로 치환된 -(CR44R45)m-C3-C10시클로알킬, 및 R56 및 R57로 치환된 -(CR44R45)m-아릴로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, R19는 -CN, -(CR44R45)m-C(=O)-NR48R49, -(CR44R45)m-OR49, -(CR44R45)m-S(=O)2R50, -(CR44R45)m-S(=O)2NR48R49, -(CR44R45)m-NR48S(=O)2R50, -(CR44R45)m-NR48C(=O)-NR48R49로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, R19는 R55로 치환된 -C3-C10시클로알킬, 및 R56으로 치환된 -페닐로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, R19는 -CN, -C(=O)-NR48R49, -NR48C(=O)R46, -OR49, -S(=O)2R50, -S(=O)2NR48R49, -NR48S(=O)2R50, -NR48C(=O)-NR48R49로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, R22는 할로겐, -CN, 히드록시, -C(=O)OH, -C(=O)R46, -CH(OH)-R47, 히드록시, -(CR44R45)m-C(=O)-NR48R49, -(CR44R45)m-NR48C(=O)R46, -(CR44R45)m-OR49, -(CR44R45)m-SR49, -(CR44R45)m-S(=O)2R50, -(CR44R45)m-S(=O)2NR48R49, -(CR44R45)m-NR48S(=O)2R50, -(CR44R45)m-NR48R49, -(CR44R45)m-NR48C(=O)-NR48R49, -(CR44-R45)m-C=C-R51R52, -(CR44R45)m-C≡C-R53으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, R22는 R54로 치환된 -(CR44R45)m-C3-C10헤테로시클릴, R55로 치환되는 -(CR44R45)m-C3-C10시클로알킬, R56 및 R57로 치환된 -(CR44R45)m-아릴 및 R56 및 R57으로 치환된 -(CR44R45)m-헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, R22는 플루오르, 염소, -CN, 히드록시, -C(=O)OH, -(CR44R45)m-C(=O)-NR48R49, -(CR44R45)m-NR48C(=O)R46, -(CR44R45)m-OR49, -(CR44R45)m-S(=O)2R50, -(CR44R45)m-S(=O)2NR48R49, -(CR44R45)m-NR48S(=O)2R50, -(CR44-R45)m-NR48C(=O)-NR48R49로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, R22는 R54로 치환된 -C3-C10헤테로시클릴, R55로 치환된 -C3-C10시클로알킬, R56으로 치환된 -페닐 및 -R56으로 치환된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, R22는 플루오르, 염소, -CN, 히드록시, -C(=O)OH, -C(=O)-NR48R49, -NR48C(=O)R46, -OR49, -S(=O)2R50, -S(=O)2NR48R49, -NR48S(=O)2R50, -NR48C(=O)-NR48R49로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, R22는 R54로 치환된 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 및 모르폴리닐, R55로 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실 및 시클로펜틸, R56으로 치환된 -페닐 및 R56으로 치환된 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리다지닐, 피라지닐 피리미디닐 및 피리디닐로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, R22는 R54로 치환된 테트라히드로피라닐, 피페리디닐 및 모르폴리닐, R55로 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실 및 시클로펜틸, R56으로 치환된 페닐 및 R56으로 치환된 피리다지닐, 피라지닐 피리미디닐 및 피리디닐로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, R22는 C=C-R51R52, -C≡C-R53 및 -CH2CH2OH로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, R24는 -C(=O)-R26, -S(=O)2-R27, R28로 치환된 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리다지닐, 피라지닐 피리미디닐 및 피리디닐, 및 R29로 치환된 페닐로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, R24는 -C(=O)-R26, -S(=O)2-R27, R28로 치환된 피리다지닐, 피라지닐 피리미디닐 및 피리디닐, 및 R29로 치환된 페닐로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, R25는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필 및 시클로프로필로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, R25는 수소, 메틸, 이소프로필 및 시클로프로필로 구성되는 군 으로부터 선택된다.
한 양태에서, R125는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필 및 시클로프로필로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, R125는 수소, 메틸, 이소프로필 및 시클로프로필로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, R44 및 R45는 수소, 플루오르, 염소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실 및 시클로펜틸로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실 및 시클로펜틸은 플루오르, 염소, 히드록시 및 옥소로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나의 치환기로 선택적으로 치환된다.
한 양태에서, R44 및 R45는 수소, 플루오르, 염소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실 및 시클로펜틸로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실 및 시클로펜틸은 플루오르 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나의 치환기로 선택적으로 치환된다.
한 양태에서, R44 및 R45는 그것들이 부착되는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 환을 형성하고, 상기 환은 히드록시 또는 플루오르로 선택적으로 치환된다.
한 양태에서, R44 및 R45는 그것들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로부틸 환을 형성하고, 상기 환은 히드록시 또는 플루오르로 선택적으로 치환된다.
한 양태에서, R70 및 R71은 수소, 플루오르, 염소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실 및 시클로펜틸로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실 및 시클로펜틸은 플루오르, 염소, 히드록시 및 옥소로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나의 치환기로 선택적으로 치환된다.
한 양태에서, R70 및 R71은 수소, 플루오르, 염소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실 및 시클로펜틸로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실 및 시클로펜틸은 플루오르 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나의 치환기로 선택적으로 치환된다.
한 양태에서, R70 및 R71은 그것들이 부착되는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 환을 형성하며, 상기 환은 히드록시 또는 플루오르로 선택적으로 치환된다.
한 양태에서, R70 및 R71은 그것들이 부착되는 탄소 원자와 함께 시클로부틸 환을 형성하며, 상기 환은 히드록시 또는 플루오르로 치환된다.
한 양태에서, R72 및 R73은 수소, 플루오르, 염소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실 및 시클로펜틸로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실 및 시클로펜틸은 플루오르, 염소, 히드록시 및 옥소로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나의 치환기로 선택적으로 치환된다.
한 양태에서, R72 및 R73은 수소, 플루오르, 염소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실 및 시클로펜틸로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실 및 시클로펜틸은 플루오르 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나의 치환기로 선택적으로 치환된다.
한 양태에서, R72 및 R73은 그것들이 부착되는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 환을 형성하고, 상기 환은 히드록시 또는 플루오르로 선택적으로 치환된다.
한 양태에서, R72 및 R73은 그것들이 부착되는 탄소 원자와 함께 시클로부틸 환을 형성하고, 상기 환은 히드록시 또는 플루오르로 선택적으로 치환된다.
한 양태에서, R30 및 R31은 수소, 할로겐, CN, -C(=O)OH, -C(=O)R46, -CH(OH)-R47, 히드록시, -(CR44R45)m-C(=O)-NR48R49, -(CR44R45)m-NR48C(=O)R46, -(CR44R45)m-OR49, -(CR44R45)m-SR49, -(CR44R45)m-S(=O)2R50, -(CR44R45)m-S(=O)2NR48R49, -(CR44R45)m- NR48S(=O)2R50, -(CR44R45)m-NR48R49, -(CR44R45)m-NR48C(=O)-NR48R49, -(CR44R45)m-C=C-R51R52, 및 -(CR44R45)m-C≡C-R53으로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
한 양태에서, R30 및 R31은 수소, 할로겐, CN, -C(=O)OH, 히드록시, -(CR44R45)m-C(=O)-NR48R49, -(CR44R45)m-NR48C(=O)R46, -(CR44R45)m-OR49, -(CR44R45)m-SR49, -(CR44R45)m-S(=O)2R50, -(CR44R45)m-S(=O)2NR48R49, -(CR44R45)m-NR48S(=O)2R50, -(CR44R45)m-NR48C(=O)-NR48R49, 및 -(CR44R45)m-C≡C-R53으로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
한 양태에서, R30 및 R31은 수소, 할로겐, CN, -C(=O)OH, 히드록시, -C(=O)-NR48R49, -NR48C(=O)R46, -OR49, -S(=O)2R50, -S(=O)2NR48R49, -NR48SC=O)2R50, -NR48C(=O)-NR48R49 및 -C≡C-R53으로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
한 양태에서, R30 및 R31은 수소, 할로겐, CN, -C(=O)OH, 히드록시, -C(=O)-NR48R49, -S(=O)2R50 및 -S(=O)2NR48R49로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
한 양태에서, R30 및 R31은 수소, 할로겐, CN, -C(=O)OH, 히드록시, -NR48C(=O)R46, -OR49, -NR48S(=O)2R50 및 -NR48C(=O)-NR48R49로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
한 양태에서, R30 및 R31은 수소, 염소, 플루오르, CN, -C(=O)OH, 히드록시, -NHC(=O)C1-4알킬, -OC1 - 4알킬, -OCH2CH2OH, -NHS(=O)2C1 - 4알킬 및 -NHC(=O)-N(C1 - 4알킬)2로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
한 양태에서, R30, R31, R42 및 R43은 R54로 치환된 -(CR44R45)m-C3-C10헤테로시클릴, R55로 치환된 -(CR44R45)m-C3-C10-시클로알킬, R56 및 R57로 치환된 -(CR44R45)m-아릴 및 R56 및 R57로 치환된 -(CR44R45)m- 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
한 양태에서, R30, R31, R42 및 R43은 R54로 치환된 -C3-C10헤테로시클릴, R55로 치환된 -C3-C10시클로알킬, R56 및 R57로 치환된 -페닐 및 R56 및 R57로 치환된 -헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
한 양태에서, R30, R31, R42 및 R43은 R54로 치환된 테트라히드로피라닐, 피페 리디닐, 피롤리디닐 및 모르폴리닐, R55로 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실 및 시클로펜틸, R56 및 R57로 치환된 페닐 및 R56 및 R57로 치환된 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리다지닐, 피라지닐 피리미디닐 및 피리디닐로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
한 양태에서, R30, R31, R42 및 R43은 R54로 치환된 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 및 모르폴리닐, R55로 치환된 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로헥실, R56 및 R57로 치환된 페닐 및 R56 및 R57로 치환된 피리다지닐, 피라지닐 피리미디닐 및 피리디닐로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
한 양태에서, R90 및 R91은 수소, 할로겐, =0, -CN, -C(=O)OH, -C(=O)R46, -CH(OH)-R47, 히드록시, 트리플루오로메틸, -(CR44R45)m-C(=O)-NR48R49, -(CR44R45)m-NR48C(=O)R46, -(CR44R45)m-OR49, -(CR44R45)m-SR49, -(CR44R45)m-S(=O)2R50, -(CR44R45)m-S(=O)2NR48R49, -(CR44R45)m-NR48S(=O)2R50, -(CR44R45)m-NR48R49, -(CR44R45)m-NR48C(=O)-NR48R49, -(CR44R45)m-C=CR51R52, 및 -(CR44R45)m-C≡C-R53으로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
한 양태에서, R90 및 R91는 수소, 플루오르, 염소, =0, -CN, -C(=O)OH, 히드 록시, -(CR44R45)m-C(=O)-NR48R49, -(CR44R45)m-NR48C(=O)R46, -(CR44R45)m-OR49, -(CR44R45)m-SR49, -(CR44R45)m-S(=O)2R50, -(CR44R45)m-S(=O)2NR48R49, -(CR44R45)m-NR48S(=O)2R50, -(CR44R45)m-NR48C(=O)-NR48R49, -(CR44R45)m-C=CR51R52, 및 -(CR44R45)m-C≡C-R53로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
한 양태에서, R90 및 R91은 수소, 플루오르, 염소, -CN, -C(=O)OH, -NR48C(=O)R46, -NR48S(=O)2R50 및 -NR48C(=O)-NR48R49로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
한 양태에서, R90 및 R91 수소, 플루오르, 염소, =0, -CN, -C(=O)OH, -C(=O)-NR48R49, -OR49, -SR49, -S(=O)2R50, -S(=O)2NR48R49, -C=CR51R52 및 -C≡C-R53으로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
한 양태에서, R90 및 R91은 수소, R54로 치환된 -(CR44R45)m-C3-C10헤테로시클릴, R55로 치환된 -(CR44R45)m-C3-C10시클로알킬, R56 및 R57로 치환된 -(CR44R45)m-아릴 및 R56 및 R57로 치환된 -(CR44R45)m-헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
한 양태에서, R90 및 R91은 R54로 치환된 수소, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 및 모르폴리닐, R55로 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실 및 시클로펜틸, R56 및 R57로 치환된 페닐 및 R56 및 R57로 치환된 -이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리다지닐, 피라지닐 피리미디닐 및 피리디닐로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
한 양태에서, R90 및 R91은 수소, R54로 치환된 테트라히드로피라닐, 피페리디닐 및 모르폴리닐, R55로 치환된 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로헥실, R56 및 R57로 치환된 페닐 및 R56 및 R57로 치환된 피리다지닐, 피라지닐 피리미디닐 및 피리디닐로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
한 양태에서, m은 0이다.
한 양태에서, m은 1이다.
한 양태에서, R32, R33, R37, R38, R39, R40 및 R41은 수소, C1-C6알킬 및 C3-C10시클로알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 C1-C6알킬 및 C3-C10시클로알킬은 1 또는 2개의 독립적으로 선택되는 R58로 선택적으로 치환된다.
한 양태에서, R32, R33, R37, R38, R39, R40 및 R41은 수소, C1-C6알킬 및 C3-C10시 클로알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 C1-C6알킬 및 C3-C10시클로알킬은 하나의 R58로 선택적으로 치환된다.
한 양태에서, R32, R33, R37, R38, R39, R40 및 R41은 수소, 메틸, 에틸 및 이소프로필, 트리플루오로메틸 및 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실 및 시클로펜틸로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 메틸, 에틸 및 이소프로필, 트리플루오로메틸 및 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실 및 시클로펜틸은 R58로 선택적으로 치환된다.
한 양태에서, R32, R33, R37, R38, R39, R40 및 R41은 수소, C3-C10헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 C3-C10헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 또는 2개의 독립적으로 선택되는 R58로 선택적으로 치환된다.
한 양태에서, R32, R33, R37, R38, R39, R40 및 R41은 수소, C3-C10헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 C3-C10헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 또는 2개의 독립적으로 선택되는 R58로 선택적으로 치환된다.
한 양태에서, R32, R33, R37, R38, R39, R40 및 R41은 수소, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리디닐로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리다지닐, 피라지닐 피리미디닐 및 피리디닐은 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R58로 선택적으로 치환된다.
한 양태에서, R32, R33, R37, R38, R39, R40 및 R41은 수소, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 페닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리디닐로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 페닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리디닐은 R58로 선택적으로 치환된다.
한 양태에서, R34, R35, 및 R36은 수소, C1-C6알킬, C3-C10시클로알킬 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 C1-C6알킬, C3-C10-시클로알킬 및 헤테로아릴은 할로겐, 메틸, 에틸 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
한 양태에서, R34 및 R35는 그것들이 부착되는 질소와 함께 피페리디닐, 피롤리디닐 및 모르폴리닐 환을 형성하고, 상기 환은 선택적으로 히드록시 또는 플루오 르로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된다.
한 양태에서, R34, R35, 및 R36은 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리디닐로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리디닐은 플루오르, 메틸, 에틸 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
한 양태에서, R34, R35, 및 R36은 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리디닐로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리디닐은 플루오르, 메틸, 에틸 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나의 치환기로 선택적으로 치환된다.
한 양태에서, R26, R27, R46, R47, R49, R50, R51, R53 및 R52는 수소, C1-C6알킬, 헤테로아릴 및 C3-C10시클로알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 C1-C6알킬, 헤테로아릴 및 C3-C10시클로알킬은 할로겐, 메틸, 에틸, 메톡시, 에 톡시, -OCH2CH2OH, 카르복시 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
한 양태에서, R54, R55, R56 및 R57은 수소, C1-C6알킬, 헤테로아릴 및 C3-C10시클로알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 C1-C6알킬, 헤테로아릴 및 C3-C10시클로알킬은 할로겐, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, -OCH2CH2OH, 카르복시 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
한 양태에서, R26, R27, R46, R47, R49, R50, R51, R53 및 R52는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리디닐로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리디닐은 플루오르, 염소, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, -OCH2CH2OH, 카르복시 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
한 양태에서, R54, R55, R56 및 R57은 수소, 할로겐, -CN, 트리플루오로메틸, -OCH2CH2OH, 히드록시로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
한 양태에서, R54, R55, R56 및 R57은 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리디닐로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리디닐은 플루오르, 염소 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, -OCH2CH2OH, 카르복시 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
한 양태에서, R48은 수소, 메틸, 에틸 및 이소프로필, 테트라히드로피란, 시클로헥실 및 시클로펜틸로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 메틸, 에틸 및 이소프로필, 테트라히드로피란, 시클로헥실 및 시클로펜틸은 플루오르 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
한 양태에서, R49는 수소, 메틸, 에틸 및 이소프로필, 테트라히드로피란, 시클로헥실 및 시클로펜틸로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 메틸, 에틸 및 이소프로필, 테트라히드로피란, 시클로헥실 및 시클로펜틸은 플루오르 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
한 양태에서, R49는 H이고 R48은 수소, 메틸, 에틸 및 이소프로필, 테트라히드로피란, 시클로헥실 및 시클로펜틸로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 메틸, 에틸 및 이소프로필, 테트라히드로피란, 시클로헥실 및 시클로펜틸은 플루오르 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
한 양태에서, R48은 H이고 R49는 수소, 메틸, 에틸 및 이소프로필, 테트라히드로피란, 시클로헥실 및 시클로펜틸로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 메틸, 에틸 및 이소프로필, 테트라히드로피란, 시클로헥실 및 시클로펜틸은 플루오르 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
한 양태에서, R48 및 R49는 그것들이 부착되는 질소와 함께 피페리디닐, 피롤리디닐 및 모르폴리닐 환을 형성하고, 상기 환은 선택적으로 히드록시 및 플루오라이드로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기이다.
한 양태에서, R58은 할로겐, -CN, 히드록시, 옥소, -C(=O)OH, -S(=O)2R59, -S-NR60R61, S(=O)2NR60R61, 시클로-프로필, -OR59, -SR59, C1-C6알킬, -C(=O)NR60R61, -NR60C(=O)NR61R60, -NR60S(=O)2R59 및 -NC(=O)R59로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
한 양태에서, R58은 플루오르, 염소, -CN, 히드록시, 옥소, -C(=O)OH, -S(=O)2R59, -S(=O)2NR60R61, 시클로프로필, -OR59, -SR59, 메틸, 에틸, 이소프로필, -C(=O)NR60R61, -NR60C(=O)NR61R60, -NR60S(=O)2R59 및 -NC(=O)R59로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, R58은 플루오르, 염소, -CN, 히드록시, 옥소, -C(=O)OH, -S(=O)2R59, 시클로프로필, -OR59, 메틸, 에틸, 이소프로필 및 -C(=O)NR60R61로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
한 양태에서, R58은 -S(=O)2NR60R61, -SR59, -NR60C(=O)NR61R60, -NR60S(=O)2R59 및 -NC(=O)R59로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
한 양태에서, R59는 수소, C1-C6알킬 및 C3-C10시클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 -C6알킬, C3-C10시클로알킬은 할로겐, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 트리플루오로메틸 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
한 양태에서, R59는 수소, 페닐 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 페닐 및 헤테로아릴은 할로겐, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 및 히드록 시로 구성되는 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
한 양태에서, R59는 수소, 메틸, 에틸 및 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리디닐로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 메틸, 에틸 및 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리디닐은 할로겐, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
한 양태에서, R60은 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 메틸, 에틸, 이소프로필, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 및 헤테로아릴은 플루오르, 염소 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
한 양태에서, R60은 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 메틸, 에틸, 이소프로필 및 시클로프로필은 플루오르, 염소 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
한 양태에서, R61은 수소, C1-C6알킬, C3-C10헤테로시클릴, C3-C10시클로알킬 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 C1-C6알킬, C3-C10헤테로시클릴, C3-C10시클로알킬 및 헤테로아릴은 할로겐 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
한 양태에서, R61은 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 메틸, 에틸, 이소프로필, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 및 헤테로아릴은 플루오르, 염소 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
한 양태에서, R93은 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리디닐로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리다 지닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리디닐은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택되는 R58로 선택적으로 치환된다.
한 양태에서, R93은 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 페닐, 피리미디닐 및 피리디닐로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 페닐, 피리미디닐 및 피리디닐은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택되는 R58로 선택적으로 치환된다.
한 양태에서, R94 및 R95는 수소, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리디닐로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리디닐은 플루오르, 염소, 메틸, 에틸 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
한 양태에서, R94는 수소이고 R95는 수소, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리디닐로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 시클로프로필, 시클 로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리디닐은 플루오르, 염소, 메틸, 에틸 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
한 양태에서, R94 및 R95는 그것들이 부착되는 질소와 함께 피페리디닐, 피롤리디닐 및 모르폴리닐 환을 형성하고, 상기 환은 선택적으로 히드록시 또는 플루오르로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된다.
한 양태에서, R94 및 R95는 그것들이 부착되는 질소와 함께 피페리디닐 및 피롤리디닐 환을 형성하고, 상기 환은 선택적으로 히드록시 또는 플루오르로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된다.
한 양태에서, R62는 플루오라이드, 클로라이드, 메틸, -C(=O)OH, -CH(OH)-R47, -C(=O)-NR48R49, -NR48C(=O)R46, -SR49, -S(=O)2R50, -S(=O)2NR48R49, -NR48S(=O)2R50, -NR48C(=O)-NR48R49, -C=C-R51R52, -C≡C-R53, 및 CH2CH2OH, -CH2CH2OH로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, R62는 R54로 치환된 C3-C10헤테로시클릴, R55로 치환된 C3-C10시클로알킬, R56 및 R57로 치환된 아릴 및 R56 및 R57로 치환된 헤테로아릴로 구성되는 군 으로부터 선택된다.
한 양태에서, R62는 플루오르, 염소, 메틸, -CH(OH)-시클로프로필, -C(=O)-NR48R49, -NR48C(=O)R46, -S(=O)2R50, -S(=O)2NR48R49, -NR48S(=O)2R50, -NR48C(=O)-NR48R49, CH2CH2OH, -CH2CH2OH로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, R62는 R54로 치환된 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, R55로 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, R56 및 R57로 치환된 페닐 및 R56 및 R57로 치환된 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리디닐로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, R63은 수소, 플루오라이드, 클로라이드, 히드록시, 옥소, -S(=O)2R59, -S(=O)2NR60R61, -S(=O)NR60R61 시클로프로필, -OR59, 메틸, 에틸, 이소프로필, -C(=O)NR60R61, -NR60C(=O)NR61R60; -NR60S(=O)2R59, 및 -N(C=O)R59로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, R63은 수소, 플루오라이드, 클로라이드, 히드록시, 옥소, -S(=O)2R59, -S(=O)2NR60R61, -S(=O)NR60R61 시클로프로필, -OR59, 메틸, 에틸, 이소프로 필 및 -C(=O)NR60R61로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, R63은 수소, 플루오라이드, 클로라이드, 트리플루오로메틸, 히드록시, 옥소, -S(=O)2시클로프로필, -S(=O)2메틸, 시클로프로필, -OR59, 메틸, 에틸 및 이소프로필로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, 본 발명의 화합물은 N-(5-히드록시-아다만탄-2-일)-N-메틸-3-펜에틸옥시-벤즈아미드, N-(5-히드록시-아다만탄-2-일)-3-펜에틸옥시-벤즈아미드, 3-시클로헥실메톡시-N-(5-히드록시-아다만탄-2-일)-N-메틸-벤즈아미드, N-(5-히드록시-아다만탄-2-일)-N-메틸-3-(1-메틸-부톡시)-벤즈아미드, N-(5-히드록시-아다만탄-2-일)-3-메톡시-N-메틸-벤즈아미드, N-(5-히드록시-아다만탄-2-일)-N-메틸-3-(2-피리딘-2-일-에톡시)-벤즈아미드, N-(5-히드록시-아다만탄-2-일)-3-(2-피리딘-2-일-에톡시)-벤즈아미드, 3-벤질옥시-N-(5-히드록시-아다만탄-2-일)-벤즈아미드, N-(5-히드록시-아다만탄-2-일)-3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤즈아미드, 4-{2-[3-(5-히드록시-아다만탄-2-일카르바모일)-페녹시]-에틸}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필아미드, 3-[2-(1-시클로프로판술포닐-피페리딘-4-일)-에톡시]-N-(5-히드록시-아다만탄-2-일)-벤즈아미드, 3-(6-클로로-피리딘-3-일메톡시)-N-(5-히드록시-아다만탄-2-일)-벤즈아미드, N-(5-히드록시-아다만탄-2-일)-3-(테트라히드로-피란-4-일메톡시)-벤즈아미드, N-(5-히드록시-아다만탄-2-일)-3-[2-(테트라히드로-피란-4-일)-에톡시]-벤즈아미드, N-(5-히드록시-아다만탄-2-일)-3-[2-(2-옥소-피롤리딘-1- 일)-에톡시]-벤즈아미드, N-(5-히드록시-아다만탄-2-일)-N-메틸-3-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-벤즈아미드, (3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-[3-(테트라히드로-피란-4-일메톡시)-페닐]-메탄온, (3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-{3-[2-(테트라히드로-피란-4-일)-에톡시]-페닐}-메탄온, (3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-[3-(4-히드록시-시클로헥실메톡시)-페닐]-메탄온로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 11βHSD1의 활성의 조절 또는 억제가 유리한 어떤 질환, 장애 및 질병의 치료, 저지 및/또는 예방에 유용한 약제이다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 세포내 글루코코르티코이드 수준에 의해 영향을 받는 어떤 질환, 장애 및 질병의 치료, 저지 및/또는 예방에 유용한 약제이다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 대사 증후군, 인슐린 저항성, 이상지질혈증, 고혈압 및 비만으로 구성되는 군으로부터 선택되는 질환, 장애 또는 질병의 치료, 저지 및/또는 예방에 유용한 약제이다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 2형 당뇨병, 내당능장애 (IGT), 공복혈당장애 (IFG)의 치료, 저지 및/또는 예방에 유용한 약제이다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 IGT로부터 2형 당뇨병으로 진행의 지연 또는 저지에 유용한 약제이다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 대사 증후군으로부터 2형 당뇨병으로 진행의 지연 또는 저지에 유용한 약제이다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 글루코코르티코이드 수용체 작용제 치료 또는 요법의 부작용의 치료, 저지 및/또는 예방에 유용한 약제이다.
본 발명의 한 양태에서, 본 발명에 따르는 화합물은 표제 "약학적 방법" 하에서 기술된 바와 같이 시험한 바, 100OnM 이하, 추가 양태에서 500nM 이하, 또한 추가 양태에서 300nM 이하 및 또한 추가 양태에서 200nM 이하의 IC50 값을 가진다.
본 발명의 화합물은 비대칭 중심을 가지며, 라세미체, 라세미 혼합물, 및 개별 거울상체 또는 부분입체이성질체로서 생길 수 있고, 모든 이성질체 형태 및 그것의 혼합물이 본 발명에 포함된다.
본 발명은 또한 본 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 이러한 염은 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염, 약학적으로 허용가능한 금속 염, 암모늄 및 알킬화된 암모늄 염을 포함한다. 산 부가 염은 무기산뿐 아니라 유기산의 염을 포함한다. 적당한 무기산의 대표적인 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산, 질산 등을 포함한다. 적당한 유기산의 대표적인 예는 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 시트르산, 푸마르산, 글리콜산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 옥살산, 피크르산, 피루브산, 살리실산, 숙신산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 타르타르산, 아스코르브산, 파모익산, 비스메틸렌 살리실산, 에탄디술폰산, 글루콘산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, EDTA, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 술페이트, 니트 레이트, 포스페이트, 퍼클로레이트, 부레이트, 아세테이트, 벤조에이트, 히드록시-나프토에이트, 글리세로포스페이트, 케토글루타레이트 등을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기산 부가 염의 추가 예는 본원에 참고로써 포함되는 J. Pharm. Sci., 66, 2 (1977)에 열거된 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 금속염의 예는, 리튬, 나트륨, 칼륨, 바륨, 칼슘, 마그네슘, 아연, 칼슘염 등을 포함한다. 아민 및 유기 아민의 예는 암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 프로필아민, 부틸아민, 테트라메틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 메글루민, 에틸렌디아민, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, N-벤질페닐-에틸아민, N-메틸-D-글루카민, 구아니딘 등을 포함한다. 양이온성 아미노산의 예는 리신, 아르기닌, 히스티딘 등을 포함한다.
추가로, 본 발명의 일부 화합물은 물 또는 통상의 유기 용매와 함께 용매화합물을 형성할 수 있다. 이러한 용매화합물은 본 발명의 범주에 포함된다. 약학적으로 허용가능한 염은 1 내지 4 당량의 수산화나트륨, 메톡시화 나트륨, 수소화나트륨, tert-부톡시화 칼륨, 수산화 칼슘, 수산화 마그네슘 등과 같은 염기와 본 발명의 화합물을 에테르, THF, 메탄올, tert-부탄올, 디옥산, 이소프로판올, 에탄올 등과 같은 용매 중에서 반응시킴으로써 제조된다. 용매의 혼합물이 사용될 수 있다. 리신, 아르기닌, 디에탄올아민, 콜린, 구아니딘 및 그것의 유도체 등과 같은 유기 염기가 또한 사용될 수 있다. 또 다르게는, 적용가능한 경우 산 부가 염이 에틸아세테이트, 에테르, 알코올, 아세톤, THF, 디옥산 등과 같은 용매 중에서 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 아세트산, 시트르 산, 말레산, 살리실산, 히드록시나프토산, 아스코르브산, 팔미트산, 숙신산, 벤조산, 벤젠술폰산, 타르타르산 등과 같은 산으로 처리에 의해 제조된다. 용매의 혼합물이 또한 사용될 수 있다.
본 발명의 부분을 형성하는 화합물의 입체이성질체는 가능한 경우 본 공정에서 그것의 단일 거울상체 형태로 반응물을 사용함으로써 또는 그것의 단일 거울상체 형태로 시약 또는 촉매의 존재하에 반응을 수행함으로써 또는 통상적인 방법에 의해 입체이성질체의 혼합물을 분해함으로써 제조될 수 있다. 일부 바람직한 방법은 적용가능한 경우 만델산, 캄포술폰산, 타르타르산, 락트산 등과 같은 키랄산 또는 브루신, (R)-또는 (S)-페닐에틸아민, 기나피 알칼로이드 및 그것의 유도체 등과 같은 키랄 염기로 형성된 부분입체 이성질체염을 분해하는 미생물 분해, 효소 분해의 사용을 포함한다. 통상적으로 사용된 방법은 "Enantiomers, Racemates and Resolution" (Wiley Interscience, 1981)에서 Jaques et al.에 의해 기록된다. 더 구체적으로 본 발명의 화합물은 키랄 아민, 아미노산, 아미노산으로부터 유도된 아미노알코올로 처리됨으로써 부분입체이성질체 아미드의 1:1 혼합물로 변환될 수 있고; 통상적인 반응 조건이 산을 아미드로 변환시키는데 사용될 수 있으며; 부분입체이성질체는 분별결정 또는 크로마토그래피 중 하나로 분리될 수 있고 화학식 I의 화합물의 입체이성질체는 순수한 부분입체이성질체 아미드의 가수분해에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 부분을 형성하는 화합물의 다양한 다형체는 다른 조건하에서 상기 화합물의 결정화에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 흔히 사용되는 다른 용매 또 는 재결정화를 위한 그것의 혼합물을 사용하는 것; 다른 온도에서 결정화; 결정화 동안 매우 빠른 냉각에서 매우 느린 냉각에 이르는 다양한 방식의 냉각을 사용한다. 다형체는 또한 화합물의 가열 또는 융해 후 점진적인 또는 빠른 냉각에 의해 얻어질 수 있다. 다형체의 존재는 고체 탐침 nmr 분광학, ir 분광학, 시차주사열용량분석, 분말 X선 회절법 또는 이러한 기타 기술에 의해 결정될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명 화합물의 프로드러그를 포함하며, 투여시 활성 약학 물질이 되기 전에 대사 과정에 의한 화학적 변환을 겪는다. 일반적으로, 이러한 프로드러그는 본 발명 화합물의 기능성 유도체일 것이며, 이것은 본 발명의 필요한 화합물로 생체내에서 용이하게 변환될 수 있다. 적당한 프로드러그 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상적인 과정이, 예를 들어, "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985에서 기술된다.
효소 억제제와 같은 화합물이 생화학적 분석에서 매우 효능이 있고 선택적이나, 아직 생체 내에서 불활성일 수 있다는 것은 신약 개발분야에서 잘 알려진 문제이다. 이런 소위 생물학적 이용성의 결핍은 장에서 흡수의 결핍 또는 부족한 흡수, 간에서 초회통과 대사 및/또는 세포에서 부족한 흡수와 같은 다수의 다른 인자에 기인할 수 있다. 비록 생물학적 이용성을 결정하는 인자들이 완전히 이해되지 않는다고 해도, 생화학적 분석에서 효능이 있고 선택적이지만 생체 내에서 낮은 또는 무활성을 나타내는 화합물을 생물학적으로 활성인 약물로 변형하는 방법의 과학적 문헌 중의 다수의 예 -당업자에게 잘 알려짐-가 있다.
'원래의 화합물'로 칭해지는 본 발명의 화합물을 상기 화합물의 생물학적 이 용성을 개선시킬 화학기를 부착함으로써 변형하여 세포 또는 포유동물에서 흡수를 촉진시키는 것은 본 발명의 범주 내이다.
상기 변형의 예는, 어떤식으로든 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않으며, 하나 이상의 카르복시기가 에스테르로 변화하는 것을 포함한다(예를 들어, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, tert-부틸, 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸 에스테르 또는 다른 아실옥시-메틸 에스테르). 화학기를 부착함으로써 이와같이 변형된 본 발명의 화합물, 원래의 화합물은 '변형된 화합물'로 언급된다.
본 발명은 또한 본 화합물의 활성 대사산물을 포함한다.
본 발명에 따르는 화합물은, 활성 세포내 글루코코르티코이드의 수준을 변경, 더 구체적으로는 감소시키고 따라서 이러한 변경 또는 감소가 유리한 장애 및 질병의 치료, 저지 및/또는 예방에 유용하다.
따라서, 본 화합물은 대사 증후군, 인슐린 저항성, 이상지질혈증, 고혈압, 비만, 2형 당뇨병, 내당능장애 (IGT), 공복혈당장애 (IFG), 성인에서 잠복성 자가면역 당뇨병(LADA), 1형 당뇨병, 심혈관질환, 심장혈관 장애, 지질대사의 장애, 신경퇴화증 및 정신과 질환을 포함하는 당뇨병 후기 합병증, 녹내장을 포함하는 안압의 조절장애, 면역 장애, 부적절한 면역 반응, 근골격 장애, 위장장애, 다낭성 난소 증후군(PCOS), 감소된 모발 성장 또는 다른 질병, 세포내 글루코코르티코이드 수준에 의해 영향을 받는 장애 또는 질환, 활성 내인성 또는 외인성 글루코코르티코이드의 증가된 혈액 수준의 부작용, 및 그것의 어떤 조합, 내인성 활성 글루코코르티코이드의 증가된 혈장 수준의 부작용, 쿠싱병, 쿠싱증후군, 자가면역 질병의 글루코코르티코이드 수용체 작용제의 부작용, 면역 질병의 글루코코르티코이드 수용체 작용제 치료의 부작용, 염증 성분을 가지는 질병의 글루코코르티코이드 수용체 작용제 치료의 부작용, 암 화학요법의 일부로서 글루코코르티코이드 수용체 작용제 치료의 부작용, 수술/수술후 또는 다른 외상에 대한 글루코코르티코이드 수용체 작용제의 부작용, 기관 또는 조직 이식에서 글루코코르티코이드 수용체 작용제의 부작용 또는 글루코코르티코이드 수용체 작용제가 임상적으로 유익한 효과를 제공하는 다른 질병, 장애 또는 질환에서 글루코코르티코이드 수용체 작용제의 부작용의 치료, 저지 및/또는 예방에 적용될 수 있다.
더 구체적으로 본 발명의 화합물은 대사 증후군, 2형 당뇨병, 비만의 결과로서 당뇨병, 인슐린 저항성, 고혈당증, 식사 고혈당증, 고인슐린혈증, 부적절한 저인슐린 분비, 내당능장애 (IGT), 공복혈당장애 (IFG), 증가된 간 글루코오스 생산, 1형 당뇨병, LADA, 소아 당뇨병, 이상지질혈증, 당뇨 이상지질혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고지방단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 감소된 HDL 콜레스테롤, 손상된 LDL/HDL 비, 지질 대사의 다른 장애, 비만, 복부 비만, 당뇨의 결과로서 비만, 증가된 음식 섭취량, 고혈압, 당뇨병 후기 합병증, 미세-/거대알부민뇨증, 신장해, 망막증, 신경 장애, 당뇨성 족부궤양, 심혈관질환, 동맥경화증, 죽상동맥경화증, 관상동맥질환, 심비대, 심근허혈, 심장 기능부족, 울혈성 심부전증, 뇌경색, 심근경색, 부정맥, 감소된 혈류, 발기부전(남성 또는 여성), 근질환, 근조직 손실, 근육소모, 근육 이화작용, 골다공증, 감소된 선형적 성장, 신경퇴화증 및 정신과 질환, 알츠하이머병, 뉴런 사멸, 손상된 인지 기능, 우울장애, 불안, 식사 장애, 식 욕 조절, 편두통, 간질, 화학 물질에 대한 중독, 안압 장애, 녹내장, 다낭성 난소 증후군(PCOS), 부적절한 면역 반응, 부적절한 T 헬퍼-1/T 헬퍼-2 분극화, 박테리아 감염, 마이코박테리아 감염, 진균 감염, 바이러스 감염, 기생충 감염, 예방 접종에 대한 차선 반응, 면역기능의 이상, 부분적 또는 완전한 탈모, 또는 세포내 글루코코르티코이드 수준에 의해 영향을 받는 다른 질병, 장애 또는 질환 및 그것의 어떤 조합, 천식 및 아토피피부염과 같은 알레르기성 염증 질병의 글루코코르티코이드 수용체 작용제 치료의 부작용, 호흡계 장애, 예를 들어 천식, 낭포성 섬유증, 기종, 기관지염, 과민증, 간질성 폐렴, 호산구성 폐렴, 폐섬유증의 글루코코르티코이드 수용체 작용제의 부작용, 크론병 및 궤양성 대장염과 같은 염증성 장질환의 글루코코르티코이드 수용체 작용제의 부작용; 면역계, 결합조직 및 관절 장애, 예를 들어, 반응성 관절염, 류마티스 관절염, 쇼그렌증후군, 전신성 홍반성 낭창, 루푸스신염, 헤노호-쉔라인 자반증, 베게너육아종증, 측두 동맥염, 전신 경화증, 맥관염, 유육종증, 피부근염-다발성근염, 심상성 천포창의 글루코코르티코이드 수용체 작용제 치료의 부작용; 갑상선기능항진증, 저알도스테론증, 뇌하수체기능저하증과 같은 내분비적 질병의 글루코코르티코이드 수용체 작용제 치료의 부작용; 혈액질환, 예를 들어, 용혈성 빈혈, 혈소판감소증, 발작야간혈색뇨증의 글루코코르티코이드 수용체 작용제의 부작용; 척수질병, 척수, 뇌종양, 급성 림프구성 백혈병, 호지킨병, 화학요법 유발 구역과 같은 암의 글루코코르티코이드 수용체 작용제 치료의 부작용, 근육 질병 및 신경-근육 관절, 예를 들어, 중증 근무력증 및 유전성 근병증(예를 들어, 듀셴형 근이영양증)의 글루코코르티코이드 수용체 작용제 치료의 부 작용, 수술 및 이식, 예를 들어, 외상, 수술후 스트레스, 수술 스트레스, 신이식, 간이식, 폐이식, 췌장섬 이식, 혈액 줄기 세포 이식, 골수 이식, 심장 이식, 부신이식, 기관 이식, 장 이식, 각막 이식, 피부이식, 각막 형성술, 렌즈 이식 및 기타 글루코코르티코이드 수용체 작용제로 면역억제가 유리한 과정과 관련하여 글루코코르티코이드 수용체 작용제 치료의 부작용; 뇌종양, 오심/구토, 감염, 고칼슘혈증, 부신피질 과형성, 자가면역간염, 척수질병, 낭상 동맥류의 글루코코르티코이드 수용체 작용제의 부작용 또는 글루코코르티코이드 수용체 작용제가 임상적으로 유리한 효과를 제공하는 다른 질병, 장애 및 질환에서 글루코코르티코이드 수용체 작용제에 대한 부작용의 치료, 저지 및/또는 예방에 적용가능할 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가 양태는 약학 조성물로서 사용을 위한 본 발명에 따르는 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따르는 적어도 하나의 화합물을 활성 성분으로서, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
약학 조성물은 본 발명에 따르는 화합물의 약 0.05 mg/일 내지 약 2000 mg/일, 바람직하게는 약 1mg/일 내지 약 500 mg/일을 포함하여 바람직하게는 단위 투약 형태로 존재한다.
다른 구체예에서, 환자는 적어도 약 1 주, 적어도 약 2 주, 적어도 약 4 주,적어도 약 2개월 또는 적어도 약 4개월 동안 본 발명에 따르는 화합물로 처리된다.
또 다른 구체예에서, 약학 조성물은 경구, 비강, 경피, 폐, 또는 비경구 투 여를 위한 것이다.
추가로, 본 발명은 11βHSD1의 활성의 조절 또는 억제가 유리한 장애 및 질병의 치료, 저지 및/또는 예방을 위한 약학 조성물의 제조를 위한 본 발명에 따르는 화합물의 사용에 관한 것이다.
본 발명은 또한 11βHSD1의 활성의 조절 또는 억제가 유리한 장애 및 질병의 치료, 저지 및/또는 예방을 위한 방법에 관한 것이며, 본 방법은 본 발명에 따르는 화합물의 유효량을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 화합물은 상기 언급한 바와 같이 세포내 글루코코르티코이드 수준에 의해 영향을 받는 어떤 질병 및 질환의 치료, 저지 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위해 사용된다.
따라서, 본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 화합물은 상기 언급한 질병 및 질환과 같이 활성 세포 내 글루코코르티코이드의 감소된 수준이 바람직한 질환 및 장애의 치료, 저지 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위해 사용된다.
또한 본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 인슐린 저항성, 이상지질혈증, 고혈압 및 비만을 포함하는 대사 증후군의 치료, 저지 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위해 사용된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에서, 본 화합물은 2형 당뇨병, 내당능장애(IGT), 공복혈당장애 (IFG)의 치료, 저지 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위해 사용된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에서 본 화합물은 IGT로부터 2형 당뇨병 으로 진행의 지연 또는 예방을 위한 약학 조성물의 제조를 위해 사용된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 대사증후군으로부터 2형 당뇨병으로 진행의 지연 또는 예방을 위한 약학 조성물의 제조를 위해 사용된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에서, 본 화합물은 심혈관질환; 동맥경화증; 죽상동맥경화증을 포함하는 당뇨병 후기 합병증의 치료, 저지 및/또는 예방을 위한 약학 조성물의 제제를 위해 사용된다.
본 발명의 추가 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 신경퇴화증 및 정신과 질환의 치료, 저지 및/또는 예방을 위한 약학 조성물의 제조를 위해 사용된다.
또한 본 발명의 추가 바람직한 구체예에서, 본 화합물은 글루코코르티코이드 수용체 작용제 치료 또는 요법의 부작용의 치료, 저지 및/또는 예방을 위한 약학 조성물의 제조를 위해 사용된다.
본 발명의 다른 구체예에서, 투여 경로는 경구, 비강, 구강, 경피, 폐 또는 비경구와 같은 적절한 또는 요망되는 부위에 본 발명에 따르는 화합물을 효과적으로 전달하는 어떤 경로일 수 있다.
또한 본 발명의 추가 양태에서, 본 화합물은 어떤 적당한 비율로 하나 이상의 추가 활성 물질과 조합하여 투여된다. 이러한 추가 활성 물질은 예를 들어, 항비만제, 항당뇨제, 지질 대사를 변형시키는 약제, 항고혈압제, 글루코코르티코이드 수용체 작용제, 당뇨병으로부터 초래되는 또는 관련되는 합병증의 치료 및/또는 예 방을 위한 약제 및 비만으로부터 초래되는 또는 관련되는 합병증 및 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 당뇨병 및 약제로부터 선택될 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가 양태에서, 본 화합물은 하나 이상의 항비만제 또는 식욕 조절제와 조합하여 투여될 수 있다.
이러한 약제는 CART (코카인 암페타민 조절 전사) 작용제, NPY (신경펩티드 Y) 길항제, MC4 (멜라노코르틴 4) 작용제, 오렉신 길항제, TNF (종양괴사인자) 작용제, CRF (부신피질 호르몬 유리인자) 작용제, CRF BP (부신피질 호르몬 유리인자 결합 단백질) 길항제, 유로코르틴 작용제, β3 작용제, MSH (멜라닌세포자극호르몬) 작용제, MCH (멜라닌세포-농축호르몬)길항제, CCK (콜레시스토키닌) 작용제, 세로토닌 재흡수 억제제, 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제, 혼합된 세로토닌 및 노르아드레날린에 의해 활성화된 화합물, 5HT (세로토닌) 작용제, 봄베신 작용제, 갈라닌 길항제, 성장 호르몬, 성장 호르몬 방출 화합물, TRH (갑상선 자극 호르몬 방출 호르몬) 작용제, UCP 2 또는 3 (결합저지 단백질 2 또는 3) 조절자, 렙틴 작용제, DA 작용제 (브로모크립틴, 도프렉신), 리파아제/아밀라아제 억제제, PPAR (페록시솜 증강제 활성화 수용체) 조절자, RXR (레티노이드 X 수용체) 조절자, TRβ 작용제, AGRP(아구티 관련 단백질) 억제제, H3 히스타민 길항제, 오피오이드 길항제 (예로써, 날트렉손), 엑센딘-4, GLP-1 및 섬모 향신경성 인자로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 항비만제는 렙틴; 덱스암페타민 또는 암페타민; 펜플루아민 또는 덱스펜플루아민; 시부트라민; 오르리스타트; 마진돌 또는 펜테르 민이다.
적당한 항당뇨제는 모두 본원에 참고로써 포함되는 EP 792 290 (Novo Nordisk A/S)에 개시된 것들, 예를 들어, NεB29-테트라데칸오일 데스(B30) 인간 인슐린, EP 214 826 및 EP 705 275 (Novo Nordisk A/S)에 개시된 것들, 예를 들어, AspB28 인간 인슐린, US 5,504,188 (Eli Lilly)에 개시된 것들, 예를 들어, LysB28 ProB29 인간 인슐린, EP 368 187 (Aventis)에 개시된 것들, 예를 들어, Lantus와 같은 인슐린, 인슐린 유사체 및 유도체, 본원에 참고로써 포함되는 Novo Nordisk A/S의 WO 98/08871에 기술되는 GLP-1 (글루카곤 유사 펩티드-1) 그리고 GLP-1 유도체 및 경구적으로 활성인 저혈당제를 포함한다.
경구적으로 활성인 저혈당제는 바람직하게는 술포닐우레아, 비구아니드, 메글리티니드, 글루코시다아제 억제제, 글루카곤 길항제, 예로써 Novo Nordisk A/S 및 Pharmaceuticals, Inc.의 WO 99/01423에 개시된 것, GLP-1 작용제, 칼륨 채널 개시자, 예로써 본원에 참고로써 포함된 Novo Nordisk A/S 의 WO 97/26265 및 WO 99/03861에 개시된 것, DPP-IV (디펩티딜 펩티다아제-IV) 억제제, 글루코네오제네시스 및/또는 글리코겐분해의 자극에 포함된 간 효소의 억제제, 글루코오스 흡수 조절자, PPARα 조절자, PPARδ 조절자, 콜레스테롤 흡수 억제제, HSL (호르몬-민감 리파아제) 억제제 및 HMG CoA 억제제 (스타틴)로서 고지혈증 약제 및 항지질증 약제와 같은 지질 대사를 변형시키는 화합물, 니코틴산, 피브레이트, 음이온 교환체, 음식 섭취를 저하시키는 화합물, 담즙산 수지, RXR 작용제 및 β-세포의 ATP- 의존 칼슘 채널에서 작용하는 약제를 포함한다.
한 구체예에서, 본 화합물은 인슐린 또는 인슐린 유사체 또는 유도체, 예로써, NεB29-테트라데칸오일 데스 (B30) 인간 인슐린, AspB28 인간 인슐린, LysB28 ProB29 인간 인슐린, Lantus®, 또는 이것의 하나 이상을 포함하는 혼합-제제와 조합하여 투여된다.
추가 구체예에서, 본 화합물은 술포닐우레아, 예를 들어, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피자이드 또는 글리카지드와 조합하여 투여된다.
다른 구체예에서, 본 화합물은 비구아니드, 예를 들어, 메트포르민과 조합하여 투여된다.
또 다른 구체예에서, 본 화합물은 예를 들어, 레파글리니드 또는 세나글리니드와 조합하여 투여된다.
또 다른 구체예에서, 본 화합물은 티아졸리딘디온, 예를 들어, 트로글리타존, 시글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존 또는 5-[[4-[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸리닐]-메톡시]페닐-메틸]티아졸리딘-2,4-디온과 같은 WO 97/41097에 개시된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 칼륨 염과 조합하여 투여된다.
또 다른 구체예에서, 본 화합물은 (-) 3-[4-[2-페녹사진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시프로판산과 같은 WO 99/19313에 개시된 인슐린 증감제 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 아르기닌 염과 조합하여 투여될 수 있다.
추가 구체예에서, 본 화합물은 α-글루코시다아제 억제제, 예를 들어, 미글리톨 또는 아카르보스와 조합하여 투여된다.
다른 구체예에서, 본 화합물은 β-세포의 ATP-의존성 칼륨 채널 상에 작용하는 약제, 예를 들어, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리파지드, 글리카지드 또는 레파글리니드와 조합하여 투여된다.
추가로, 본 화합물은 나테글리니드와 조합하여 투여될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 화합물은 항고지혈증 약제 또는 항지질 약제, 예를 들어, 콜레스티라민, 콜레스티폴, 클로피브레이트, 제미피브로질, 페노피브레이트, 베자피브레이트, 테사그리타잘, EML-4156, LY-818, MK-767, 아토바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 아시피목스, 프로부콜, 에제티마이브 또는 덱스트로티록신과 조합하여 투여된다.
추가 구체예에서, 본 화합물은 하나 이상의 상기-언급된 화합물과 조합하여, 예를 들어, 술포닐우레아와 메트포르민, 술포닐우레아와 아카르보스, 레파글리니드와 메트포르민, 인슐린과 술포닐우레아, 인슐린과 메트포르민, 인슐린, 인슐린과 로바스타틴 등과 조합하여 투여된다.
추가로, 본 화합물은 하나 이상의 항고혈압 약제와 조합하여 투여될 수 있다. 항고혈압 약제의 예는, β-차단제, 예로써, 알프레놀롤, 아테놀롤, 티몰롤, 핀돌롤, 프로프라놀롤, 메토프롤롤, 비소프롤로푸메레이트, 에스몰롤, 아세부테롤, 메토프롤롤, 아세부톨롤, 베탁솔롤, 셀리프롤롤, 네비볼롤, 테트라톨롤, 옥스프레놀롤, 아무솔라울, 카르베딜롤, 라베탈롤, β2-수용체 차단제, 예를 들어, S-아테 놀롤, OPC-1085, ACE (안지오텐신 전환 효소) 억제제, 예로써, 퀴나프릴, 리시노프릴, 에날라프릴, 캡토프릴, 베나제프릴, 페린도프릴, 트란돌라프릴, 포시노프릴, 라피프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 이미다프릴, 모엑시프릴, 스피라프릴, 테모카프릴, 조페노프릴, S-5590, 파시도트릴, Hoechst-Marion Roussel: 100240 (EP 00481522), 오마파트릴라트, 게포파트릴라트 및 GW-660511, 칼슘 채널 차단제, 예로써, 니페디핀, 페롤디핀, 니카르디핀, 이스라디핀, 니모디핀, 딜티아젬, 암로디핀, 니트레디핀, 베라파밀, 라시디핀, 레르카니디핀, 아라니디핀, 실니디핀, 클레비디핀, 아젤니디핀, 바르니디핀, 에포노디핀, 이아시디핀, 이에밀디핀, 이에르카니디핀, 마니디핀, 니발디핀, 프란니디핀, 푸르니디핀, α-차단제, 예로써, 독사조신, 우라피딜, 프라조신, 테라조신, 부나조신 및 OPC-28326, 이뇨제, 예로써, 티아지드/술폰아미드(예를 들어, 벤드로플루메타지드, 클로로탈리돈, 히드로클로로티아지드 및 클로파미드), 루프이뇨제(예를 들어, 부메타미드, 푸로세미드 및 토라세미드) 및 칼륨 저류성 이뇨제(예를 들어, 아밀로라이드, 스피로노락톤), 엔도텔린 ET-A 길항제, 예로써, ABT-546, 암브리센탄, 아트라센탄, SB-234551, CI-1034, S-0139 및 YM-598, 엔도텔린 길항제 예를 들어, 보센탄 및 J-104133, 레닌 억제제, 예로써, 알리스키렌, 바소프레신 V1 길항제 예를 들어, OPC-21268, 바소프레신 V2 길항제 예로써, 톨밥탄, SR-121463 및 OPC-31260, B-형 나트륨 이뇨 펩티드 작용제, 예를 들어, 네시리타이드, 앤지오텐신 II 길항제, 예로써, 이베사탄, 칸데사르탄 실렉세틸, 로사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄, 에프로사르탄, 칸데사르탄, CL-329167, 에프로사르탄, 이소사르탄, 올메사르탄, 프라토사르탄, TA-606, 및 YM- 358, 5-HT2 작용제 예를 들어, 페놀도팜 및 케탄세린, 아데노신 A1 길항제, 예로써, 나프토피딜, N-0861 및 FK-352, 트롬복산 A2 길항제 예로써, KT2-962, 엔도펩티다아제 억제제, 예를 들어, 에카도트릴, 산화질소 작용제, 예로써, LP-805, 도파민 D1 길항제 예를 들어, MYD-37, 도파민 D2 작용제, 예로써, 놀로미롤, n-3 지방산, 예를 들어, 오마코르, 프로스타사이클린 작용제, 예로써, 트레프로스티닐, 베라프로스트, PGE1 작용제 예를 들어, 에크라프로스트, Na+/K+ ATPase 조절자, 예를 들어, PST-2238, 칼륨 채널 활성제, 예를 들어, KR-30450, 백신, 예로써, PMD-3117, 인다파미드, CGRP-유니젠, 구아닐레이트 사이클라제 자극제, 히드랄라진, 메틸도파, 도카르파민, 목소니딘, CoAprovel, MondoBiotech-811이다.
추가 참고문헌으로 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995를 언급할 수 있다.
추가로, 본 화합물은 하나 이상의 글루코코르티코이드 수용체 작용제와 조합하여 투여될 수 있다. 이러한 글루코코르티코이드 수용체 작용제의 예는 베타메타손, 덱사메타손, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 베클로메타손, 부티시코르트, 클로베타졸, 플루니솔라이드, 플루카티손(및 유사체), 모메타손, 트리암시놀론아세토나이드, 트리암시놀론헥사아세토나이드 GW-685698, NXC-1015, NXC-1020, NXC-1021, NS-126, P-4112, P-4114, RU-24858 및 T-25 시리즈이다.
하나 이상의 상기 언급된 화합물과 선택적으로 하나 이상의 추가로 약리학적으로 활성인 물질을 가지는 본 발명에 따르는 화합물의 어떤 적당한 조합은 본 발명의 범주 내인 것으로 고려됨을 이해하여야 한다.
약학 조성물
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 조합하여 단일 또는 다중 투여로 투여될 수 있다. 본 발명에 따르는 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제뿐 아니라 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995에 기술되는 것과 같은 통상적인 기술에 따르는 어떤 다른 알려진 보조제 및 부형제와 함께 제형으로 될 수 있다.
약학 조성물은 경구, 직장, 비강, 폐, 국소(구강 및 혀 밑을 포함), 경피, 수조내, 복강내, 질 및 비경구(피하, 근육내, 경막내 및 피내)와 같은 어떤 적당한 경로로써 투여를 위해 구체적으로 제형으로 될 수 있으며, 경구 경로가 바람직하다. 바람직한 경로는 일반적 조건 및 치료되어야 하는 환자의 연령, 치료되어야 하는 질환의 특성 및 선택된 활성 성분에 의존할 것이다.
경구 투여를 위한 약학 조성물은 경질 또는 연질 캡슐, 정제, 트로키, 드라제, 알약, 로젠지, 분말 및 과립과 같은 고체 투약 형태를 포함한다. 적당하다면, 그것들은 장용 코팅과 같은 코팅으로 제조될 수 있고, 또는 그것들은 당업계에 공지된 방법에 따르는 지속된 또는 연장된 방출과 같은 활성 성분의 조절된 방출을 제공하도록 제형으로 될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투약 형태는 용액, 에멀젼, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다.
비경구 투여를 위한 약학 조성물은 멸균 수성 및 비수성 주사용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼뿐 아니라 사용전 멸균 주사 용액 또는 분산액에서 복원되는 멸균 분말을 포함한다. 주사가능한 데포 제형은 또한 본 발명의 범주 내인 것으로 생각된다.
다른 적당한 투여 형태는 좌약, 스프레이, 연고, 크림, 겔, 흡입제, 피부 패치, 이식물 등을 포함한다.
전형적인 경구 투약은 하루 당 약 0.001 내지 약 100 mg/kg 체중, 바람직하게는 하루 당 약 0.01 내지 약 50 mg/kg 체중, 및 더 바람직하게는 하루 당 약 0.05 내지 약 10 mg/kg 체중의 범위에서 1 내지 3회의 투약과 같이 한 번 이상의 투약으로 투여된다. 정확한 투약은 빈도 및 투여 방식, 성별, 연령, 체중 및 치료되는 환자의 일반적 상태, 치료되는 질환의 특성 및 중증도 및 치료되어야 하는 어떤 부수적 질병 및 당업자에게 명백한 다른 인자에 의존할 것이다.
제형은 당업자에게 알려진 방법에 의해 단위 투약 형태로 편리하게 제공될 수 있다. 하루 당 1 내지 3회의 투약과 같이 한 번 이상의 경구 투여를 위한 전형적인 단위 투약 형태는 0.05 내지 약 2000 mg, 예를 들어, 약 0.1 내지 약 1000 mg, 약 0.5 mg 내지 약 500 mg, 약 1 mg 내지 약 200 mg, 예를 들어, 약 100 mg를 함유할 수 있다.
정맥주사, 경막내, 근육 내 및 유사한 투여와 같은 비경구 경로에 대해, 전형적으로 용량은 경구 투여에 대해 사용되는 용량의 약 절반이다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 기질이 없는 것으로서 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염으로서 이용된다. 예를 들어 유리 염기의 이용성을 가지는 화합물의 산 부가 염 및 유리 산의 이용성을 가지는 화합물의 염기 부가 염이 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 유리 염기를 일반적으로 적당한 유기 또는 무기산과 반응시킴으로써 또는 산을 적당한 유기 또는 무기 염기와 반응시킴으로써 제조되는 본 발명에 따르는 사용을 위한 화합물의 비독성 염을 말한다. 본 발명에 따르는 사용을 위한 화합물이 유리 염기를 함유할 때, 이러한 염은 약학적으로 허용가능한 산의 화학적 당량으로 화합물의 용액 또는 현탁액을 처리함으로써 통상적인 방법으로 제조된다. 본 발명에 따르는 사용을 위한 화합물이 유리 산을 함유할 때, 이러한 염은 약학적으로 허용가능한 염기의 화학적 당량으로 화합물의 용액 또는 현탁액을 처리함으로써 통상적인 방법으로 제조된다. 히드록시기를 가지는 화합물의 생리적으로 허용가능한 염은 나트륨 또는 암모늄 이온과 같은 적당한 양이온과 조합하여 상기 화합물의 음이온을 포함한다. 약학적으로 허용가능하지 않은 다른 염은 본 발명에 따르는 사용을 위한 화합물의 제조에 유용할 수 있으며, 본 발명의 추가 양태를 형성한다.
비경구 투여를 위해, 멸균 수용액, 수성 프로필렌 글리콜 또는 참깨 또는 땅콩 오일 중의 본 화합물의 용액이 사용될 수 있다. 이러한 수용액은 필요하다면 적당하게 완충되어야 하고 액체 희석제는 우선 충분한 식염수 또는 글루코오스로 등 장이 되게 한다. 수성 용액은 정맥내, 근육내, 피하 내 및 복강 내 투여에 특히 적당하다. 사용되는 멸균 수성 매질은 모두 당업자에게 공지된 표준 기술에 의해 용이하게 이용가능하다.
적당한 약학적 담체는 불활성 희석제 또는 충전제, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함한다. 적당한 담체의 예는, 물, 염 용액, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리히드록시에톡시화된 피마자 오일, 땅콩 오일, 올리브 오일, 시럽, 인지질, 젤라틴, 락토오스, 백토, 수크로오스, 시클로덱스트린, 아밀로오스, 스테아린산 마그네슘, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 스테아린산 또는 셀룰로오스의 저급 알킬 에테르, 규산, 지방산, 지방산 아민, 지방산 모노글리세라이드 및 디글리세라이드, 펜타에리트리톨 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌, 히드록시메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈이다. 유사하게, 담체 또는 희석제는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 당업계에 알려진 어떤 지속된 방출 물질을 단독으로 또는 왁스와 혼합하여 포함할 수 있다. 제형은 또한 습윤제, 에멀젼화제 및 현탁제, 보존제, 당미제 또는 향미제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합함으로써 형성된 약학 조성물은 이후에 개시된 투여 경로에 적당한 다양한 투약 형태로 용이하게 투여된다. 제형은 통상적으로 약학계에서 알려진 방법에 의해 단위 투약 형태로 존재될 수 있다.
경구 투여에 적당한 본 발명의 제형은 각각 활성 성분의 미리 결정된 양을 함유하는 캡슐 또는 정제와 같은 별개의 단위로서 존재할 수 있으며, 이는 적당한 부형제를 포함할 수 있다. 이들 제형은 분말 또는 과립의 형태, 수성 또는 비수성 액체에서 용액 또는 현탁액으로서 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 될 수 있다.
경구 사용을 위해 의도되는 조성물은 어떤 공지된 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 약학적으로 우수하며 입에 맞는 제제를 제공하기 위해 당미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적당한 비독성의 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하여 활성 성분을 함유할 수 있다. 이들 부형제는 예를 들어, 불활성 희석제, 예로써, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토오스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, 녹말, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 미코팅일 수도 있고 위장관에서 분해 및 흡수를 지연시키기 위해 공지된 기술로 코팅되어 장기간에 걸쳐 지연된 작용을 제공할 수도 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다. 그것들은 또한 본원에 참고로써 포함되는 미국 특허 번호 4,356,108; 4,166,452; 및 4,265,874에 기술된 기술에 의해 코팅되어 조절된 방출을 위한 삼투성 치료 정제를 형성할 수 있다.
경구 사용을 위한 제형은 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩 오일, 액체 파라핀, 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 캡슐로서 제공될 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적당한 부형제와 혼합하여 활성 화합물을 함유할 수 있다. 이러한 부형제는 현탁제, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 알긴산 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트래거캔스 고무 및 아카시아 고무이며; 분산 또는 습윤제는 레시틴과 같은 자연적 발생 인지질, 또는 산화 에틸렌의 지방산과의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 산화 에틸렌의 장쇄 지방산 알코올과의 축합 생성물, 예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시에탄올, 또는 산화에틸렌의 지방산과 헥시톨로부터 유도된 부분적 에스테르와의 축합 생성물, 예로써, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트, 또는 산화 에틸렌의 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분적 에스테르와의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이트일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및 하나 이상의 당미제, 예로써 수크로오스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 식물성 오일, 예를 들어, 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일에서 또는 미네랄 오일, 예로써 액체 파라핀에서 활성 성분을 현탁함으로써 제형으로 될 수 있다. 유성 현탁액은 농후제, 예를 들어, 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 상기 설명한 바와 같은 당미제, 및 향미제가 첨가되어 입에 맞는 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적당한 분산가능한 분말 및 과립은 분산 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 혼합하여 활성 화합물을 제공한다. 적당한 분산 또는 습윤제 및 현탁제는 상기에 이미 언급된 것에 의해 예시된다. 추가 부형제, 예를 들어, 당미제, 향미제, 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명에 따르는 사용을 위한 화합물을 포함하는 약학 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 유성층은 식물성 오일, 예를 들어, 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 또는 미네랄 오일, 예를 들어, 액체 파라핀 또는 그것의 혼합물일 수 있다. 적당한 에멀젼화제는 자연적으로 발생하는 고무, 예를 들어, 아카시아 고무 또는 트래거캔스 고무, 자연적으로 발생하는 인지질, 예를 들어, 대두, 레시틴, 및 지방산과 무수헥시톨로부터 유도되는 에스테르 또는 부분적 에스테르, 예를 들어, 소르비탄 모노올레이트, 및 상기 부분적 에스테르의 산화 에틸렌과의 축합생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 당미제 및 향미제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 당미제, 예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로오스와 함께 제형으로 될 수 있다. 이러한 제형은 또한 완화제, 보존제 및 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다. 약학 조성물은 멸균의 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태로 있을 수 있다. 이러한 현탁액은 상기 기술한 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 방법에 따라서 제형으로 될 수 있다. 멸균의 주사가능한 제제는 또한, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 용액처럼, 비독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클과 용매 중에는 물, 링거액, 및 등장 염화나트륨 용액이 있다. 게다가, 멸균, 고정유는 용매 또는 현탁 매질로서 편리하게 사용된다. 이런 목적을 위해, 합성 모노 또는 디글리세라이드를 사용하는 어떤 자극성이 적은 고정유도 사용될 수 있다. 게다가, 올레산과 같은 지방산은 주사 제제에서 사용을 발견한다.
조성물은 또한 본 발명의 화합물의 직장 투여를 위한 좌약의 형태일 수 있다. 이들 조성물은 보통의 온도에서 고체이지만 직장 온도에서 액체인 적당한 비-자극 부형제와 약물을 혼합함으로써 제조될 수 있고, 따라서 직장에서 융해되어 약물을 방출할 것이다. 이러한 물질은 예를 들어, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
국부적 사용을 위해, 본 발명의 화합물을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 현탁액의 용액 등이 고려된다. 이 용도의 목적을 위해, 국부 용도는 마우스 워시 및 가글액을 포함한다.
본 발명에 따르는 사용을 위한 화합물은 또한 소형 유니라멜라 베시클, 대형 유니라멜라 베시클 및 멀티라멜라 베시클과 같은 리포좀 전달 시스템의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 다양한 인지질, 예로써, 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
게다가, 본 발명에 따르는 사용을 위한 일부 화합물은 물 또는 보통의 유기 용매와 함께 용매화합물을 형성할 수 있다. 이러한 용매화합물은 또한 본 발명의 범주에 포함된다.
따라서, 추가 구체예에서, 본 발명에 따르는 사용을 위한 화합물 또는 그것 의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 또는 프로드러그, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
고체 담체가 경구 투여를 위해 사용된다면, 제제는 정제로 될 수 있고, 분말또는 펠렛 형태에서 경질 젤라틴 캡슐로 될 수 있고 또는 트로키 또는 로젠지의 형태일 수 있다. 고체 담체의 양은 광범위하게 다양할 것이지만 보통 약 25 mg 내지 약 1 g일 것이다. 액체 담체가 사용된다면, 제제는 시럽, 에멀젼, 연질 젤라틴 캡슐 또는 수성 또는 비수성 액체 현탁액 또는 용액과 같은 멸균의 주사가능한 액체의 형태일 수 있다.
통상적인 정제화 기술에 의해 제조될 수 있는 전형적인 정제는 하기를 함유할 수 있다:
코어:
활성 화합물(유리 화합물 또는 그것의 염으로서) 5.0 mg
Lactosum Ph. Eur. 67.8 mg
미정질 셀룰로오스 (Avicel) 31.4 mg
Amberlite®IRP88* 1.0 mg
Magnesii stearas Ph. Eur. 적당량
코팅:
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 대략 9 mg
Mywacett 9-40 T** 대략 0.9 mg
* 폴라크릴린 칼륨 NF, 정제 붕해제, Rohm and Haas.
** 필름 코팅을 위한 가소제로서 사용된 아실화된 모노글리세라이드
본 발명의 화합물은 포유동물인 환자, 특히 그것을 필요로 하는 인간 환자에게 투여될 수 있다. 이러한 포유동물은 또한 동물, 가축, 예를 들어, 애완동물과 야생과 같은 비-가축 동물 둘 다를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 제조하는 하기 방법에 관한 것이다.
앞서 언급한 기술에서 개시된 특성은, 개별적으로 그리고 그것의 어떤 조합일 수 있으며, 그것의 다양한 형태로 본 발명을 실현하기 위한 재료일 수 있다.
본원에 인용된 공개, 특허 출원 및 등록 특허를 포함하는 모든 참고문헌은 각각의 참고문헌이 개별적이고 구체적으로 참고로써 포함되도록 지시되는 동일한 정도로 참고로써 포함되며, 본원에서 그것 전체가 설명된다.
모든 표제 및 부제는 본원에서 단지 편의를 위해 사용되며 어떤 방법으로 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
모든 가능한 변형에서 상기 기술한 요소의 어떤 조합도 본원에서 달리 표시되지 않고 문맥에 의해 달리 명확히 모순되지 않는다면 본 발명에 포함된다.
본 발명을 기술하는 문맥에서 사용되는 단수의 용어 및 유사한 지시 대상은, 본원에 달리 표시되거나 문맥에 의해 명확히 모순되지 않는다면 단수와 복수를 모두 포함하는 것으로 해석된다.
본원의 수치의 범위의 반복은, 본원에 달리 표시되지 않는다면, 단지 범위에 속하는 각 개별 수치에 대해 개별적으로 언급하는 약칭의 방법으로서 역할을 하는 것으로 의도되며, 각 개별 값은 마치 본원에 개별적으로 열거된 것과 같이 명세서에 포함된다. 달리 언급되지 않는다면, 본원에 제공된 모든 정확한 수치는 대표적인 상응하는 대략의 수치이다(예를 들어, 특정 인자 또는 측정에 대해 제공된 모든 정확한 예시 값은 또한 적절하게는 "약"으로써 변형되는 상응하는 대략의 측정을 제공하는 것으로 생각될 수 있다).
본원에 기술된 모든 방법은 본원에 달리 표시되지 않거나 또는 문맥에 의해 달리 명확히 모순되지 않는다면 어떤 적당한 순서로도 수행될 수 있다.
본원에 제공되는 어떤 및 모든 실시예, 또는 대표적인 표현(예를 들어, "예로써")는 단지 본 발명을 더 잘 예시하기 위한 것으로 의도되며 달리 표시되지 않는다면 본 발명의 범주를 제한하지 않는다. 본 명세서의 어떤 표현도, 명확하게 언급되지 않는다면 어떤 구성요소가 본 발명의 실행에 필수적임을 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본원의 특허 문헌의 인용 및 포함은 단지 편의를 위한 것이며 이러한 특허 문헌의 유효성, 특허가능성 및/또는 강제성의 어떤 관점을 반영하는 것은 아니다.
구성요소 또는 구성요소들에 대해 "구성되는", "가지는", "포함하는" 또는 "함유하는"과 같은 용어를 사용하여, 달리 언급되지 않거나 또는 문맥에 의해 명확하게 모순되지 않는다면, 특정 구성요소 또는 구성요소들로 "이루어지는", "필수적으로 이루어지는", 또는 "실질적으로 포함하는" 본 발명의 어떤 양태 또는 구체예의 본원의 기술은 본 발명의 유사한 양태 또는 구체예에 대한 지지를 제공하는 것 으로 의도된다(예를 들어, 특정 구성요소를 포함하는 것으로서 본원에 기술된 제형은, 달리 언급되거나 또는 문맥에 의해 명확하게 모순되지 않는다면, 또한 구성요소로 구성되는 제형을 기술하는 것으로서 이해되어야 한다).
본 발명은 본원에 나타내는 양태 및 청구항들에서 열거되는 대상 요소의 모든 변형 및 동등물을, 적용가능한 법에 의해 허용되는 최대의 정도로 포함한다.
본 발명은 또한, 어떤 방법으로 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는 하기의 대표적인 실시예에서 추가로 예시된다. 하기 실시예 및 일반 공정은 화학식 I에 대한 중간체 화합물 및 최종 생성물을 언급한다.
하기 실시예 및 일반 공정은 명세서 및 합성 반응식에서 확인되는 화학식 I에 대한 중간체 화합물 및 최종 생성물을 언급한다. 본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 하기 실시예를 사용하여 상세하기 기술된다. 때때로, 본 반응은 본 발명의 개시된 범주 내에 포함된 각각의 화합물에 대해 기술한 바와 같이 적용가능하지 않을 수도 있다. 이것이 일어나는 화합물은 당업자에 의해 용이하게 인식될 것이다. 이 경우에, 반응은 방해기의 적절한 보호에 의해, 다른 보통의 시약으로 변형에 의해, 또는 반응 조건의 통상적인 변형에 의하는, 당업자에게 알려진 통상적인 변형에 의해 성공적으로 수행될 수 있다. 또 다르게는, 본원에 또는 다른 통상적인 것에 개시된 다른 반응은 대응하는 본 발명의 화합물의 제조에 적용될 것이다. 모든 준비 방법에서, 모든 출발 물질은 공지되어 있고, 또는 공지된 출발 물질로부터 용이하게 제조될 수 있다. 본 화합물의 구조는 원소 분석 또는 핵자기 공명(NMR) 중 하나로 확인되며, 표제 화합물 중의 특정 양성자에 할당되는 피크들이 적절하게 제공되어있다. 1H NMR 이동(δH)은 내부적 참고 표준으로서 테트라메틸실란으로부터 ppm(parts per million) 다운필드로 주어진다. M.p.는 융점이며 ℃로 주어지고 교정되어있지 않다. 컬럼 크로마토그래피는 Merck 실리카겔 60 (Art. 9385) 상에서 W. C. Still et al ., J. Org . Chem . 43: 2923 (1978)에 의해 기술되는 기술을 사용하여 수행하였다. HPLC 분석은 실험부에서 기술되는 바와 같이 물과 아세토니트릴의 다양한 혼합물로 용리된 5μm C18 4 x 250 mm 컬럼, 유속= 1 ml/min을 사용하여 수행한다.
분취 HPLC: 컬럼: 1.9 x 15 cm 물 XTerra RP-18. 완충제: 15 min에 걸쳐 물중의 선형 기울기 5 - 95 % MeCN, 0.1 % TFA, 15 ml/min의 유속. 모은 분획들을 MeCN이 제거될 때 까지, 진공에서 증발 건조 또는 진공에서 증발시킨 후 냉동 및 냉동 건조시킨다.
실시예에서 사용된 약어는 하기 의미를 가진다:
ADDP: 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘
CDCl3: 듀테리오 클로로포름
DCM: 디클로로메탄
DEAD: 1,1'-디에틸 아조디카르복실레이트
DIAD: 1,1'-디이소프로필 아조디카르복실레이트
DIC: N,N'-디이소프로필카르보디이미드
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO-d6: 헥사듀테리오 디메틸술폭시드
DMSO: 디메틸술폭시드
DIPEA: 디이소프로필에틸아민
EDC: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
EtOAc: 에틸 아세테이트
HOBT: 1-히드록시-벤조트리아졸
hrs: 시간
MeCN : 아세토니트릴
min: 분
NMP: N-메틸피롤리디논
TBAF: 테트라부틸 암모늄플루오라이드
TEA: 트리에틸아민
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라히드로푸란
TLC: 박막 크로마토그래피
일반 방법 A:
Figure 112009050246617-pct00015
커플링 시약(예를 들어, 건조 DMF에서 HOBT, EDC 및 DIPEA)을 사용하여 표준 아미드 결합 형성 조건 하에서 R4, R5, 및 Y가 상기 정의된 산 (I)과 R1 및 R2가 상기 정의된 아민 (II)의 커플링에 의해 R1, R2, R4, R5, 및 Y가 상기 정의된 아미드 (III)을 얻는다. 아민(II)는 단일 이성질체로서 또는 2개의 이성질체의 혼합물로서 사용되고, 따라서 아미드 (III)은 2개 이성질체의 혼합물로서 또는 단일 이성질체로서 단리된다.
일반 방법 B:
Figure 112009050246617-pct00016
R4, R5, 및 Y가 상기 정의된 산 (I)과 염화티오닐과 반응에 의해 대응하는 산클로라이드을 형성하였고, 이후에 산클로라이드을 R1 및 R2가 상기 정의된 아민 (II)와 용매(DCM, DMF, THF, NMP 등) 중에서 염기성 조건(예를 들어, 트리에틸아민, DIPEA, K2CO3 등)하에 반응하여 R1, R2, R4, R5, 및 Y가 상기 정의된 아미드 (III)을 얻는다. 아민 (II)는 단일 이성질체로서 또는 2개의 이성질체의 혼합물로 서 사용되며, 따라서 아미드 (III)은 2개의 이성질체의 혼합물로서 또는 단일 이성질체로서 단리된다.
또 다르게는, R4, R5, 및 Y가 상기 정의된 산 (I)에 대응하는 산 클로라이드은 R1 및 R2가 상기 정의된 아민 (II)와 유사한 염기성 조건하에서 직접적으로 반응될 수 있다.
일반 방법 C:
Figure 112009050246617-pct00017
Y가 상기 정의된 알코올(I)과 R은 C1-C4알킬이고 R4 및 R5가 상기 정의된 벤조산 에스테르 (II)를 표준 미츠노부(Mitsunobu) 조건 하에서 용매(예를 들어, THF, 디옥산, DCM) 중에서 디아조 카르보닐 시약(예를 들어, DEAD, DIAD, ADDP)과 함께 포스핀 시약(예를 들어, 트리페닐포스핀 또는 트리부틸포스핀)을 사용하여 커플링되도록 한 후, 표준 알칼린 가수분해(NaH, NaOH 등과 같은 강염기를 사용)로 R4, R5, 및 Y가 상기 정의된 산(III)을 얻는다.
Figure 112009050246617-pct00018
Figure 112009050246617-pct00019
Figure 112009050246617-pct00020
Figure 112009050246617-pct00021
실시예 1
에틸 3- 시클로헥실메톡시 - 벤조에이트
시클로헥실 메탄올 (2.0 g, 17.5 mmol), 에틸 3-히드록시벤조에이트 (2.6 g, 15.8 mmol), 트리-n-부틸 포스핀(5.3 g, 26 mmol), 및 ADDP (6.6 g, 26 mmol)를 건조 THF(100 ml)에 용해하였고, N2 하에 20℃에서 밤새 교반하였다. 물(100 ml)을 첨가하였고, 결과 용액을 DCM (3 X 100 ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물(100 ml)로 세정하였고, 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 미정제 혼합물을 분취 HPLC로 정제하여 1.8 g의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (m/z) : 264 (M+2).
3- 시클로헥실메톡시 -벤조산
에틸 3-시클로헥실메톡시 벤조산(1.8 g, 6.7 mmol)을 에탄올(50 ml) 및 THF (50 ml)중에 용해하였고, 그 후에 NaOH (4 N, 10 ml)를 첨가하고, 용액을 20℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 HCl (2 N, 200 ml)을 첨가하였고, 결과용액을 DCM (3 X 100 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(100 ml)로 세정하였고, 건조시키고(MgSO4) 증발시켜 1.6g의 표제 화합물을 얻었다. LC- MS (m/z) : 236 (M+2).
하기 혼합물을 실시예 1에 유사한 방법으로써 제조하였다.
3- 펜에틸옥시 - 벤조산
2-펜에틸알코올 및 에틸 3-히드록시벤조에이트로부터 제조하였다. LC-MS (m/z) : 265 (M+22 (Na)).
3-( 테트라히드로 -피란-4- 일메톡시 )-벤조산
테트라히드로-2H-피란-4-일-메탄올 및 에틸 3-히드록시벤조에이트로부터 제조하였다.
3-[2-( 테트라히드로 -피란-4-일)- 에톡시 ]- 벤조산
테트라히드로-2H-피란-4-일-에탄올 및 에틸 3-히드록시벤조에이트로부터 제조하였다.
3-( 테트라히드로 -피란-4- 일옥시 )-벤조산
4-히드록시-테트라히드로피란 및 에틸 3-히드록시벤조에이트으로부터 제조하였다. LC-MS (m/z) : 245 (M-23 (Na)).
실시예 2
[4-( tert -부틸-디메틸- 실란일옥시 ) 시클로헥실 ]-메탄올
tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(8.8 g, 58 mmol)를 DCM (300 ml) 중의 에틸 4-히드록시시클로헥산카르복실레이트 (10 g, 58 mmol) 및 이미다졸 (4.3 g, 64 mmol)의 용액에 첨가하였고, 혼합물을 20℃에서 밤새 교반하였다. 물 (2 X 100 ml)로 세정 후, 유기층을 건조시켰고(MgSO4) 증발건조시켰다. 잔여물을 건조 THF(300 ml)에 용해하였고 -10℃로 냉각하였다. Dibal-H (톨루엔 중 1.0 M, 174 ml, 174 mmol)를 60분의 기간에 걸쳐 적가하였고, 한편 온도를 -10℃로 유지하였다. 2시간 동안 교반한 후 포화 염화 암모늄 용액(30ml)을 서서히 첨가하여 퀀칭하였다. 결과 현탁액을 여과하였고, 여액을 진공에서 농축하여 2개 이성질체의 혼합물로서 13 g의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (m/z) : 245 (M + 1).
3-[4-( tert -부틸-디메틸- 실란일옥시 )- 시클로헥실메톡실 -벤조산
실시예 1과 유사한 방법에 의해 [4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로헥실]-메탄올 및 에틸 3-히드록시벤조에이트로부터 제조하였다.
실시예 3
N- Boc -3-(2-피페리딘-4-일- 에톡시 )-벤조산 에틸 에스테르
N-Boc-4-피페리딘 에탄올(15 g, 65 mmol) 및 에틸 3-히드록시벤조에이트 (11 g, 65 mmol)를 N2 하에 건조 THF(750ml)에 용해하였다. 이것에 트리-n-부틸포스핀(24 ml, 98 mmol) 및 ADDP(25 g, 98 mmol)를 첨가하여 현탁액을 초래하였고, 밤새 20℃에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 ~100ml로 농축하였고, 여과하고, 여액을 실리카겔로 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/헵탄 1:4)로 24 g의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (m/z) : 401 (M+23).
에틸 3-(2-피페리딘-4-일- 에톡시 )- 벤조에이트
TFA (25 ml)를 DCM (100 ml) 중의 N-Boc-3-(2-피페리딘-4-일-에톡시)-벤조산 에틸 에스테르 (8.5 g, 22 mmol)의 용액에 첨가하였다. 밤새 교반한 후 용매를 증발시켜 10 g의 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. LC-MS (m/z) : 279 (M+1).
에틸 3-[2-(1- 이소프로필카르바모일 -피페리딘-4-일)- 에톡시 ]- 벤조에이트
에틸 3-(2-피페리딘-4-일-에톡시)-벤조에이트 (1.0 g의 TFA 염, 2.6 mmol)를 DCM (10 ml)중에 용해하였고, 그 후에 DIPEA (1.3 ml, 7.7 mmol) 및 이소프로필 이소시아네이트(0.33 g, 3.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 밤새 진탕하였다. 실리카겔(10 ml)을 첨가하였고, 용매를 진공에서 제거하였다. 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/헵탄 35:65 → 55:45)로 0.67g의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (m/z) : 364 (M+2).
3-[2-(1- 이소프로필카르바모일 -피페리딘-4-일)-에톡시]-벤조산
에틸 3-[2-(1-이소프로필카르바모일-피페리딘-4-일)-에톡시]-벤조에이트 (0.67 g, 1.8 mmol)를 에탄올(25ml)에 용해하였고, 그 후에 NaOH (1 N, 10 ml)를 첨가하였고, 용액을 20℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였고, HCl (1 N, 25 ml) 중에서 용해하였고, 결과 용액을 EtOAc (3 X 25 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시켰고(MgSO4) 증발시켜 0.62g의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (m/z): 336 (M+2).
하기 화합물을 언급된 변형과 함께 실시예 3에 유사한 방법으로써 제조하였다.
3-[2-(1- 시클로프로판술포닐 -피페리딘-4-일)- 에톡시 ]-벤조산
최종 알칼리 가수분해 전에 하기 기술된 바와 같이 에틸 3-(2-피페리딘-4-일-에톡시)-벤조에이트가 그것의 대응하는 술폰아미드로 변환되는 것을 제외하고 N-Boc-4-피페리딘 에탄올 및 에틸 3-히드록시벤조에이트로부터 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (m/z) : 377 (M+23 (Na)).
술폰아미드 형성
DIPEA (1.3 ml, 7.7 mmol)를 DCM (10 ml) 중의 에틸 3-(2-피페리딘-4-일-에톡시)-벤조에이트 (1.0 g의 TFA 염, 2.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 5분 동안 진탕한 후, 시클로프로판술포닐 클로라이드(0.54 g, 3.8 mmol)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 밤새 20℃에서 진탕하였다. 실리카겔(10ml)의 첨가 후, 용매를 진공에서 제거하였고, 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/헵탄 30:70 → 50:50)로 0.71 g의 요망되는 술폰아미드를 얻었다.
실시예 4
3-(6- 클로로 -피리딘-3- 일메톡시 )-벤조산
NaH (미네랄 오일 중 55% 현탁액, 1.2 g, 28 mmol)를 DMF (20 ml) 중의 2-클로로-5-클로로메틸피리딘 (3.0 g, 19 mmol), 에틸 3-히드록시벤조에이트 (3.1 g, 19 mmol), 및 요오드화 칼륨(600 mg, 3.7 mmol)의 현탁액에 서서히 첨가하였다. 20℃에서 2일 동안 교반한 후, 물(10ml) 및 NaOH (32.5%, 2 ml)를 첨가하였다. 어두운 색의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였고, 이를 진공에서 농축하였다. 잔여물을 분취 LC-MS로 정제하여 0.80 g의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (m/z) : 264 (M+1).
하기 화합물을 실시예 4와 유사한 방법으로 제조하였다.
3-(5- 클로로 -피리딘-2- 일옥시 )-벤조산
2,5-디클로로피리딘 및 에틸 3-히드록시벤조에이트로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (br. s., 1 H), 8.22 (d, 1 H), 8.00 (dd, 1 H), 7.81 (dd, 1 H), 7.60 - 7.64 (m, 1 H), 7.58 (t, 1 H), 7.43 (dd, 1 H), 7.18 (d, 1 H).
3-(6- 브로모 -피리딘-3- 일옥시 )-벤조산
2-브로모-5-플루오로피리딘 및 에틸 3-히드록시벤조에이트로부터 제조하였 다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (br. s., 1 H), 8.28 (d, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.56 (t, 1 H), 7.48 - 7.54 (m, 2 H), 7.39 (dd, 1 H)
실시예 5
4-아미노-1- 히드록시아다만탄
Tetrahedron 1968, 24, 5369에서 기술된 바와 같이 제조하였다.
실시예 6
(5- 히드록시아다만탄 -2-일) 카르밤산 tert -부틸 에스테르
암모늄 포르메이트(10 g, 0.15 mol)를 MeOH (50ml) 중의 5-히드록시아다만탄-2-온 (4.5 g, 0.027 mol, Tetrahedron 1968, 24, 5369에 기술된 바와 같이 제조)의 용액에 첨가하였다. 그 후 10% Pd-C (500 mg)를 주의깊게 첨가하였고 용액을 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 이후에 셀라이트를 통해 여과하였고 0℃에서 이 여액에 트리에틸아민(11.2 ml, 0.081 mol) 및 Boc 무수물(7.06 g, 0.0324 mol)을 첨가하였다. 용액을 4h 동안 20℃에서 교반하였고 이후에 감압하에 농축하였다. 잔여물을 물로 희석하였고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 농축하여 (5-히드록시아다만탄-2-일)카르밤산 tert-부틸 에스테르(7 g, 96%)를 얻었다. LC-MS (m/z) : 168 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSOd6) : δ 6.8 (d, 1H), 6.7 (brs, 1H), 3.45 (d, 1H), 2.0 (s, 1H), 1.75-1.95 (m, 4H), 1.5-1.7 (m, 6H), 1.35 (s, 9H), 1.25 (t, 2H).
1-히드록시-4- 메틸아미노 - 아다만탄
리튬 알루미늄 수화물 (0.711 g, 0.018 mol)을 0℃에서 질소 분위기 하에 THF (50 ml) 중의 (5-히드록시-아다만탄-2-일)카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1 g, 0.0037 mol)의 용액에 첨가하였다. 슬러리를 5시간 동안 환류하에 가열하였다. 이후에 0℃로 냉각하였고 30% NaOH 용액(12ml)으로 퀀칭하였고 여과하였다. 여액을 백색 고체(0.6 g, 90%)로서 2-메틸아미노아다만탄-5-올을 얻었다. LC-MS (m/z) : 181.9 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 4.3 (s, 1H), 4.2 (s, 1H), 2.4 (s, 0.7H), 2.3 (s, 0.3H), 2.2 (s, 3H), 1.8-2.0 (m, 5H), 1.5-1.6 (m, 5H), 1.4-1.5 (m, 2H), 1.2 (m, 2H).
실시예 7
3-옥소-8- 아자비시클로[3.2.1]옥탄 -8- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
노르트로피논(10 g, 0.062 mol)을 DCM (100 ml) 중에 용해하였고 트리에틸아민(13.5 ml, 0.13 mol)을 첨가한 후 Boc 무수물(21.8 g, 0.10 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이후 DCM(60ml)으로 희석하였고 1N HCl로 세정한 후, 물로 2회 그리고 최종적으로 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공하에 농축하여 15 g (86%)의 3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 4.2 (1H, s), 2.3 (2H, brs), 2.2 (2H, d), 2.0 (2H, brs), 1.6 (2H, d), 1.4 (9H, m).
3-히드록시-8- 아자 - 비시클로[3.2.1]옥탄 -8- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
NaBH4 (8.8 g, 0.23 mol)를 에탄올(200 ml) 중의 3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르(35 g, 0.16 mol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 0℃에서 교반하였고, 그 후에 20℃에 도달하도록 하였다. 밤새 교반한 후, 현탁액을 증발건조시켰다. EtOAc (350 ml)를 첨가하였고, 침전물을 여과하였다. 물(200 ml)을 여액에 첨가하였고, 층을 분리하였다. 수층을 EtOAc (100 ml)로 추출하였고, 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 진공에서 농축하여 방치시 결정화되는 29.5 g의 오일을 얻었다. 2개의 이성질체를 플래쉬 크로마토르래피(EtOAc/헵탄 1 : 5 → 1 : 1)로 분리하였고, 5g의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (m/z) : 250 (M+ 23 (Na)).
(1R,3S,5S)-8- 아자 - 비시클로[3.2.1]옥탄 -3-올
HCl(cone. 10 ml)을 에탄올(30ml) 중의 3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르(2.1 g, 9.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 5h 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하여 1.4 g의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (m/z) : 127 (M+1).
실시예 8
3- 시클로헥실메톡시 -N-(5-히드록시- 아다만탄 -2-일)-N- 메틸 - 벤즈아미드
DIPEA (0.44 ml, 2.6 mmol)를 첨가하기 전에 3-시클로헥실메톡시-벤조산 (300 mg, 1.3 mmol), HOBT (294 mg, 1.9 mmol), EDC (245 mg, 1.3 mmol), 및 1-히드록시-4-메틸아미노아다만탄 (232 mg, 1.28 mmol)을 DMF (2.5 ml) 중에 현탁하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 분취 HPLC로 직접 정제하여 2개의 이성질체의 혼합물로서 199 mg의 표제 화합물을 얻었다
1H NMR (400 MHz, CDC;3) δ: 7.24-7.32 (m, 1 H), 6.88-6.98 (m, 3 H), 4.10-4.24 (m, 1 H), 3.76 (d, 1 H), 3.10 (s, 3 H), 2.51 (br. s., 2 H), 2.23 (br. s., 2 H), 1.63-2.02 (m, 14 H), 1.57 (d, 2 H), 1.16-1.36 (m, 3 H), 0.98-1.11 (m, 2 H).
하기 화합물을 실시예 8과 유사한 방법으로 제조하였다.
4-{2-[3-(5-히드록시- 아다만탄 -2- 일카르바모일 )- 페녹시 ]-에틸}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필아미드
3-[2-(1-이소프로필카르바모일-피페리딘-4-일)-에톡시]-벤조산 및 4-아미노-1-히드록시아다만탄로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7.31 - 7.37 (m, 2 H), 7.23 - 7.26 (m, 1 H), 7.04 (dd, 1 H), 6.37 (d, 1 H), 4.18 -4.24 (m, 1 H), 4.06 (t, 2 H), 3.98 (septet, 1 H), 3.90 (d, 2 H), 2.82 (t, 2 H), 2.17 - 2.29 (m, 3 H), 1.92 - 1.99 (m, 2 H), 1.73 - 1.86 (m, 11 H), 1.59 (d, 2 H), 1.19 - 1.30 (m, 2 H), 1.16 (d, 6 H).
3-[2-(1- 시클로프로판술포닐 -피페리딘-4-일)- 에톡시] -N-(5-히드록시- 아다만 탄 -2-일)- 벤즈아미드
3-[2-(1-시클로프로판술포닐-피페리딘-4-일)-에톡시]-벤조산 및 4-아미노-1-히드록시아다만탄으로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7.32 - 7.38 (m, 2 H), 7.24 - 7.26 (m, 1 H), 7.03 (dd, 1 H), 6.32 (d, 1 H), 4.19 -4.24 (m, 1 H), 4.07 (t, 2 H), 3.78 - 3.85 (m, 2 H), 2.81 (td, 2 H), 2.61 (br. s., 2 H), 2.22 - 2.29 (m, 3 H), 2.18 - 2.22 (m, 1 H), 1.95 (d, 2 H), 1.73 - 1.89 (m, 11 H), 1.65 - 1.73 (m, 1 H), 1.59 (d, 2 H), 1.41 (dd, 1 H), 1.35 (dd, 1 H), 1.14 - 1.20 (m, 2 H), 0.94 - 1.00 (m, 2 H).
3-(6- 클로로 -피리딘-3- 일메톡시 )-N-(5-히드록시- 아다만탄 -2-일)- 벤즈아미드
3-(6-클로로-피리딘-3-일메톡시)-벤조산 및 4-아미노-1-히드록시아다만탄으로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.49 (d, 1 H), 7.78 (dd, 1 H), 7.42 - 7.44 (m, 1 H), 7.38 (t, 2 H), 7.32 (d, 1 H), 7.10 (dd, 1 H), 6.32 (d, 1 H), 5.12 (s, 2 H), 4.19 -4.24 (m, 1 H), 3.13 (br. s., 2 H), 2.26 (br. s., 2 H), 2.21 (br. s., 1 H), 1.95 (d, 2 H), 1.73 - 1.85 (m, 6 H), 1.59 (d, 2 H).
N-(5-히드록시- 아다만탄 -2-일)-3-( 테트라히드로 -피란-4- 일메톡시 )- 벤즈아미드
3-(테트라히드로-피란-4-일메톡시)-벤조산 및 4-아미노-1-히드록시아다만탄으로부터 제조하였다. LC-MS (m/z) : 386 (M+1).
N-(5-히드록시- 아다만탄 -2-일)-3-[2-( 테트라히드로 -피란-4-일)-에톡시]- 벤즈아미드
3-(테트라히드로-피란-4-일에톡시)-벤조산 및 4-아미노-1-히드록시아다만탄으로부터 제조하였다. LC-MS (m/z) : 400 (M).
N-(5-히드록시- 아다만탄 -2-일)-3-[2-(2-옥소- 피롤리딘 -1-일)- 에톡시] - 벤즈아미드
피롤리디논에톡시-벤조산 및 4-아미노-1-히드록시아다만탄으로부터 제조하였다. LC-MS (m/z) : 400 (M + 1).
N-(5-히드록시- 아다만탄 -2-일)-N- 메틸 -3-( 테트라히드로 -피란-4- 일옥시 )- 벤즈아미드
3-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-벤조산 및 1-히드록시-4-메틸아미노아다만탄으로부터 제조하였다. LC-MS (m/z) : 387 (M+2).
(3-히드록시-8- 아자 -비시클로[3.2. 1]옥트 -8-일)-[3-( 테트라히드로 -피란-4- 일메톡시 )- 페닐] - 메탄온
3-(테트라히드로-피란-4-일-메톡시)-벤조산 및 8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-올로부터 제조하였다. LC-MS (m/z) : 346 (M+1).
(3-히드록시-8- 아자 - 비시클로[3.2.1]옥트 -8-일)-{3-[2-( 테트라히드로 -피란-4-일- 에톡실 - 페닐 }- 메탄온
3-(테트라히드로-피란-4-일-에톡시)-벤조산 및 8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-올로부터 제조하였다. LC-MS (m/z) : 360 (M).
3-(4- 플루오로 - 벤질옥시 )-N-(5-히드록시- 아다만탄 -2-일)- 벤즈아미드
3-(4-플루오로-벤질옥시)-벤조산 및 4-아미노-1-히드록시아다만탄으로부터 제조하였다. LC- MS (m/z) : 296 (M + 1).
3-(5- 클로로 -피리딘-2- 일옥시 )-N-(5-히드록시- 아다만탄 -2-일)- 벤즈아미드
3-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-벤조산 및 4-아미노-1-히드록시아다만탄으로부터 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ8.11 (s, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.51 - 7.61 (m, 2 H), 7.47 (t, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 6.23 - 6.36 (m, 1 H), 4.08 -4.25 (m, 1 H), 2.24 (t, 3 H), 1.51 - 2.03 (m, 13 H).
3-(6- 브로모 -피리딘-3- 일옥시 )-N-(5-히드록시- 아다만탄 -2-일)- 벤즈아미드
3-(6-브로모-피리딘-3-일옥시)-벤조산 및 4-아미노-1-히드록시아다만탄으로부터 제조하였다. LC-MS (m/z) : 444 (M+1).
(3-히드록시-8- 아자 - 비시클로[3.2.1]옥트 -8-일)- [3 -(4-히드록시- 시클로헥실메톡시 )- 페닐 ]- 메탄온
실시예 8과 유사한 방법에 의해 3-[4-(tert-부틸-디메틸-시아릴옥시)-시클로헥실메톡시]-벤조산 및 8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-올로부터 제조한 후 탈실릴화하였다:
탈실릴화
커플링 반응으로부터 부분적으로 탈실릴화된 생성물을 건조 THF(20 ml)에 용 해하였고, TBAF (THF 중 1.0 M, 0.83 ml)의 첨가 후, 용액을 20℃에서 밤새 교반하였다. 시트르산(물에서 5%, 25 ml)의 첨가와 EtOAc( 3 X 25 ml)로 추출 후, 건조시키고(MgSO4) 합한 유기층의 증발로 미정제 생성물을 얻었다. 이를 분취 HPLC로 정제하여 4개의 이성질체의 혼합물로서 170 mg의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7.27 - 7.33 (m, 1 H), 6.93 - 7.03 (m, 3 H), 4.78 - 4.90 (m, 1 H), 4.03 - 4.24 (m, 2 H), 3.75 - 3.85 (m, 2 H), 2.81 (br. s., 4 H), 1.07 - 2.36 (m, 19 H).
실시예 9
N-(5-히드록시- 아다만탄 -2- 일 )-N-메틸-3-펜에틸옥시 -벤즈아미드
3-펜에틸옥시-벤조산 (4.2 g, 17 mmol)을 티오닐클로라이드(30ml)에 용해하였고, 혼합물을 20℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하였고, 108 mg (0.41 mmol)의 이 산 클로라이드을 DCM/DMF (1 : 1, 4 ml) 중의 1-히드록시-4-메틸아미노아다만탄 (75 mg, 0.41 mmol) 및 DIPEA (0.14 ml, 0.83 mmol)의 용액에 첨가하였다. 20℃에서 밤새 반응 혼합물을 교반한 후, 용액을 진공에서 농축하였고 분취 LC-MS로 정제하여 2개의 이성질체의 혼합물로서 95 mg의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7.21 - 7.36 (m, 6 H), 6.89 - 7.00 (m, 3 H), 4.10 -4.23 (m, 3 H), 3.05 - 3.16 (m, 5 H), 2.54 (d, 2 H), 2.24 (d, 1 H), 1.49 - 2.04 (m, 11 H).
하기 화합물을 실시예 9와 유사한 방법으로 제조하였다.
N-(5-히드록시- 아다만탄 -2-일)-3- 펜에틸옥시 - 벤즈아미드
3-펜에틸옥시-벤조산 및 4-아미노-1-히드록시아다만탄로부터 제조하여 2개의 이성질체의 혼합물로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.20 - 7.39 (m, 8 H), 7.13 (dd, 0.3 H), 7.02 (dd, 0.7 H), 6.22 - 6.38 (m, 1 H), 4.09 -4.28 (m, 3 H), 3.11 (t, 2 H), 2.24 (t, 2 H), 1.47 - 2.00 (m, 9 H).
3- 벤질옥시 -N-(5-히드록시- 아다만탄 -2-일)- 벤즈아미드
3-(벤질옥시)벤조산 및 4-아미노-1-히드록시아다만탄으로부터 제조하여 2개이 이성질체의 혼합물로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.69 - 7.74 (m, 1 H), 7.29 - 7.48 (m, 7 H), 7.20 - 7.24 (m, 0.5 H), 7.09 - 7.13 (m, 0.5 H), 6.27 (d, 1 H), 5.12 (s, 2 H), 4.18 -4.23 (m, 1 H), 2.16 - 2.27 (m, 3 H), 1.91 - 1.98 (m, 2 H), 1.71 - 1.84 (m, 6 H), 1.54 - 1.61 (m, 2 H).
실시예 10-12의 화합물을 상기 기술한 것과 유사하게 제조하였다.
실시예 10
3-(6-브로모피리딘-3-일옥시)-N-(5-히드록시아다만탄-2-일)벤즈아미드
Figure 112009050246617-pct00022
실시예 11
4-디메틸아미노-N-(1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-일)벤즈아미드
Figure 112009050246617-pct00023
실시예 12
4-디메틸아미노-N-(1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-일)벤즈아미드
Figure 112009050246617-pct00024
약학적 방법
11β HSD1 효소 분석
재료
3H-코르티손 및 항-토끼 Ig 코팅된 섬광근접측정법 (SPA) 비드를 Amersham Pharmacia Biotech로부터 구입하였고, β-NADPH를 Sigma로부터 구입하고, 토끼 항-코르티솔 항체를 Fitzgerald로부터 구입하였다. h-11βHSD1 (Hult et al., FEBS Lett, 441, 25 (1998))로 변형된 효모의 추출물을 효소의 원료로서 사용하였다. 시험 화합물을 DMSO(10mM)에 용해하였다. 모든 희석을 50 mM TRIS-HCl (Sigma Chemical Co), 4 mM EDTA (Sigma Chemical Co), 0.1% BSA (Sigma Chemical Co), 0.01% Tween-20 (Sigma Chemical Co) 및 0.005% 바시트라신(Novo Nordisk A/S), pH = 7.4을 함유하는 완충제에서 수행하였다. 옵티플레이트 96 웰 플레이트는 Packard에 의해 공급되었다. SPA 비드에 결합된 3H-코르티솔의 양을 TopCount NXT, Packard에서 측정하였다.
방법
h-11βHSD1, 120 nM 3H-코르티손, 4 mM β-NADPH, 항체 (1:200), 시험 화합물의 연속 희석 및 SPA 입자(2 mg/웰)를 웰에 첨가하였다. 반응을 다른 성분과 혼합함으로써 개시하였고 30℃에서 60분 동안 진탕하에 진행시켰다. 반응을 500 μM 카르베녹솔론 및 1 μM 코르티손을 함유하는 중단 완충제의 10배 과량의 첨가로 중단시켰다. 데이터를 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 분석하였다.
본 발명이 그것의 바람직한 구체예를 특정하기 위해 기술되고 참고로 예시되는 한편, 당업자는 다양한 변화, 변형 및 치환이 본 발명의 정신과 범주로부터 벗어남이 없이 만들어질 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들어, 본원에 설명된 바와 같은 바람직한 투약량 이외의 효과적인 투약량은 치료되는 포유동물의 반응에서 다 양한 결과로서 적용될 수 있다. 마찬가지로, 관찰되는 특정 약학 반응은 선택되는 특정의 활성 화합물 또는 존재하는 약학적 담체 뿐 아니라 사용된 제형 및 투여 방식의 형태에 따라서 및 의존하여 다양할 수 있고, 결과에서 이러한 기대된 변형 또는 차이점은 본 발명의 목적 및 실행에 따라 생각된다. 따라서, 본 발명은 첨부되는 청구항에 의해 제한되어서는 안 된다.
앞서 언급한 설명 및/또는 청구항에서 개시되는 특징은 개별적으로 그리고 그것의 어떤 조합으로 그것의 다양한 형태로 본 발명을 실현하기 위한 재료일 수 있다.
본 발명의 바람직한 특징:
1. 화학식 I의 화합물:
(화학식 I)
Figure 112009050246617-pct00025
(상기식에서, R1은 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필 및 시클로프로필로 구성되는 군으로부터 선택되고 R2는 하기 화학식 중 하나를 가지는 1가의 라디칼로 구성되는 군으로부터 선택되고, 기호 *는 부착 지점을 의미하며:
Figure 112009050246617-pct00026
또는 R1 및 R2는 그것들이 부착되는 질소와 함께 하기 화학식 중 하나로 구성되는 군으로부터 선택되고, 기호 *는 부착지점을 의미하며:
Figure 112009050246617-pct00027
Q는 히드록시, 카르복시, -S(=O)2R6, 및 S(=O)2NH2로 구성되는 군으로부터 선택되고;
P는 -S(=O)2R6, 카르복시 및 -S(=O)2NH2로 구성되는 군으로부터 선택되고
R6는 C1-C4알킬, 페닐, 피리딘 및 C3-C10시클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 C1-C4알킬, 페닐, 피리딘 및 C3-C10시클로알킬은 하나 또는 두 개의 독립적으로 선택된 R7로 선택적으로 치환되고;
R7은 수소, 메틸, 에틸, 시클로프로필, -0-CH3, -O-시클로프로필, -O-이소프로필, 히드록시, 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 메틸, 에틸, 시클로프로필, -O-CH3, -O-시클로프로필 및 -O-이소프로필은 히드록시 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R4는 수소, R12 및 R13으로 치환된 C1-C4알킬, R12 및 R13으로 치환된 -O-(C1-C4알킬), 트리플루오로메틸, -CN, 할로겐, -S(=O)2메틸, -S(=O)2에틸, -S(=O)2시클로프로필, -S(=O)2NR10R11 및 -C(=O)NR10R11로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R95는 C1-C6알킬, 페닐, 피리딘, 피리미딘, 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로헥실로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 C1-C6알킬, 페닐, 피리딘, 피리미딘, 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로헥실은 하나 또는 두 개의 독립적으로 선택된 R96으로 선택적으로 치환되고;
R96은 할로겐, 히드록시, 옥소, 트리플루오로메틸, C1-C6알킬, 및 -S(=O)2메틸로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R97은 수소 및 C1-C6알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R12 및 R13은 수소, -O-(C1-C4알킬), 할로겐, 카르복시 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R5는 수소, R16으로 치환된 C1-C4알킬, 트리플루오로메틸, -CN, 할로겐, R18로 치환된 C1-C4알킬카르보닐, -S(=O)2R17, -S(=O)2NR14R15, 및 -S-R17로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R10 및 R11은 수소, 및 C1-C4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; 또는 R10 및 R11은 그것들이 부착되는 질소와 함께 4 내지 6원 환을 형성하고, 상기 C1-C4알킬 및 상기 4 내지 6 원 환 내의 각 탄소 원자는 히드록시 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 선택적으로 하나 또는 두개의 치환기로 치환되고;
R14 및 R15는 수소 및 C1-C4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; 또는 R14 및 R15는 그것들이 부착된 질소와 함께 4 내지 6원 환을 형성하고, 상기 C1-C4알킬 및 상기 4 내지 6원환의 각 탄소 원자는 선택적으로 히드록시 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
R16 및 R18은 수소, -O-메틸, 메틸, 시클로프로필, 할로겐, -S(=O)2-메틸, -S(=O)2-에틸, -C(=O)NH2, -C(=O)N-CH3CH3, 카르복시, 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R17은 수소 및 C1-C6알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며, 상기 C1-C6알킬은 히드록시 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
Y는 -X1-X2-X3-R3, -X10, -CR72R73-O-CR70R71-R3, -CR72R73-S-CR70R71-R3, -CR72R73-S(=O)2-CR70R71-R3, -CR72R73-NR25-S(=O)2-R3, -CR72R73-CR70R71-S(=O)2-R3, -CR72R73-CR70R71-O-R3, -CR72R73-CR70R71-S-R3, -CR72R73-CR70R71-NR25-R3, -O-CR44R45-S(=O)2-R3, -CR72R73-O-R3, -CR72R73-S-R3, -CR72R73-S(=O)2-R3, -CR72R73-NR25-R3, -CR72R73-S(=O)2-R3, -O-R103, -O-CR44R45-R103, -CR72R73-CR44R45-R103, -O-CR44R45-CR70R71-R103, -CR72R73-CR44R45-CR70R71-R103, 및 -CH2-R103으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
X1은 -S-, -S(=O)-, 및 -S(=O)2-로 구성되는 군으로부터 선택되고;
X2는 부재이거나 또는 -O-, -CR44R45-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- 및 -NR25-로 구 성되는 군으로부터 선택되고;
X3은 부재이거나 또는 -O-, -CR70R71-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 및 -NR125-로 구성되는 군으로부터 선택되고;
X10은 R19로 치환된 C3-C10시클로알킬 및 R22로 치환된 페닐로 구성되는 군으로부터 선택되고;
각각의 R19는 -CN, -C(=O)R46, -CH(OH)-R47, -(CR44R45)m-C(=O)-NR48R49, -(CR44R45)m-OR49, -(CR44R45)m-SR49, -(CR44R45)m-S(=O)2R50, -(CR44R45)m-S(=O)2NR48R49, -(CR44R45)m-NR48S(=O)2R50, -(CR44R45)m-NR48C(=O)-NR48R49, -(CR44R45)m-C=C-R51R52, -(CR44R45)m-C≡C-R53, R55로 치환된 -(CR44R45)m C3-C10시클로알킬, 및 R56 및 R57로 치환된 -(CR44R45)m-아릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R22는 할로겐, -CN, 히드록시, -C(=O)OH, -C(=O)R46, -CH(OH)-R47, 히드록시, -(CR44R45)m-C(=O)-NR48R49, -(CR44R45)m-NR48C(=O)R46, -(CR44R45)m-OR49, -(CR44R45)m-SR49, -(CR44R45)m-S(=O)2R50, -(CR44R45)m-S(=O)2NR48R49, -(CR44R45)m- NR48S(=O)2R50, -(CR44R45)m-NR48R49, -(CR44R45)m-NR48C(=O)-NR48R49, -(CR44R45)m-C=C-R51R52, -(CR44R45)m-C≡C-R53, R54로 치환된 -(CR44R45)m-C3-C10헤테로시클릴, R55로 치환된 -(CR44R45)m-C3-C10시클로알킬, R56 및 R57로 치환된 -(CR44R45)m-아릴 및 R56 및 R57로 치환된 -(CR44R45)m-헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R24는 -C(=O)-R26, -S(=O)2-R27, R28로 치환된 헤테로아릴, 및 R29로 치환된 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R25는 수소, 메틸, 에틸, 이소부틸, 이소프로필 및 시클로프로필로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R125는 수소, 메틸, 에틸, 이소부틸, 이소프로필 및 시클로프로필로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R3은 R30 및 R31로 치환된 C3-C10헤테로시클릴, R90 및 R91로 치환된 C3-C10시클로알킬, R30 및 R31로 치환된 아릴, R90 및 R91로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)R32, -CH(OH)-R33, -(CR44R45)n-C(=O)-NR34R35, -(CR44R45)n-NR36C(=O)R37, -(CR44R45)nOR38, -(CR44R45)n-SR38, -(CR44R45)n-S(=O)2R39, -(CR44R45)n-S(=O)2NR34R35, -(CR44R45)n-NR34S(=O)2-R40, -(CR44R45)n-NR34R35, -(CR44R45)n NR34C(=O)-NR34R35, -(CR44R45)nC=C-R41R42, 및 -(CR44R45)n-C≡C-R43로 구성되는 군으로부터 선택되고,
n은 O, 1 및 2로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R44 및 R45는 수소, 할로겐, C1-C6알킬 및 C3-C10시클로알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 C1-C6알킬 및 C3-C10시클로알킬은 할로겐, 히드록시 및 옥소로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고; 또는 R44 및 R45는 그것들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 환을 형성하고, 상기 환은 히드록시 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
R70 및 R71은 수소, 할로겐, C1-C6알킬 및 C3-C10시클로알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 C1-C6알킬 및 C3-C10시클로알킬은 할로겐, 히드록시 및 옥소로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고; 또는 R44 및 R45는 그것들이 부착되는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 환을 형성하고, 상기 환은 히드록시 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
R72 및 R73은 수소, 할로겐, C1-C6알킬 및 C3-C10시클로알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 C1-C6알킬 및 C3-C10시클로알킬은 할로겐, 히드록시 및 옥소로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고; 또는 R44 및 R45는 그것들이 부착되는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 환을 형성하고, 상기 환은 히드록시 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
R30, R31, R42 및 R43은 수소, 할로겐, -CN, -C(=O)OH, -C(=O)R46, -CH(OH)-R47, 트리플루오로메틸, 히드록시, -(CR44R45)m-C(=O)-NR48R49, -(CR44R45)m-NR48C(=O)R46, -(CR44R45)m-OR49, -(CR44R45)m-SR49, -(CR44-R45)m-S(=O)2R50, -(CR44R45)m-S(=O)2NR48R49, -(CR44R45)m-NR48S(=O)2R50, -(CR44R45)m-NR48R49, -(CR44R45)m-NR48C(=O)-NR48R49, -(CR44R45)m-C=CR51R52, -(CR44R45)m-C≡C-R53, R54로 치환된 -(CR44R45)m-C3-C10헤테로시클릴, R55로 치환된 -(CR44R45)m-C3-C10시클로알킬, R56 및 R57으로 치환된 -(CR44R45)m-아릴 및 R56 및 R57으로 치환된 -(CR44R45)m-헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 각각 독 립적으로 선택되고;
R90 및 R91은 수소, 할로겐, =0, -CN, -C(=O)OH, -C(=O)R46, -CH(OH)-R47, 히드록시, 트리플루오로메틸, -(CR44R45)m-C(=O)-NR48R49, -(CR44R45)m-NR48C(=O)R46, -(CR44R45)m-OR49, -(CR44R45)m-SR49, -(CR44R45)m-S(=O)2R50, -(CR44R45)m-S(=O)2NR48R49, -(CR44R45)m-NR48S(=O)2R50, -(CR44R45)m-NR48R49, -(CR44R45)m-NR48C(=O)-NR48R49, -(CR44R45)m-C=CR51R52, -(CR44R45)m-C≡C-R53, R54로 치환된 -(CR44R45)m-C3-C10헤테로시클릴, R55로 치환된 -(CR44R45)m-C3-C10시클로알킬, R56 및 R57로 치환된 -(CR44R45)m-아릴 및 R56 및 R57로 치환된 -(CR44R45)m-헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
m은 0 또는 1이고;
R32, R33, R37, R38, R39, R40 및 R41은 수소, C1-C6알킬, C3-C10헤테로시클릴, C3-C10시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 C1-C6알킬, C3-C10헤테로시클릴, C3-C10시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R58로 선택적으로 치환되고;
R34, R35, 및 R36은 수소, C1-C6알킬, C3-C10시클로알킬 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 C1-C6알킬, C3-C10시클로알킬 및 헤테로아릴은 할로겐, 메틸, 에틸 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고; 또는 R34 및 R35는 그것들이 부착된 질소와 함께 4 내지 6원 환을 형성하고, 상기 4 내지 6원 환은 선택적으로 히드록시 또는 할로겐으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
R26, R27, R46, R47, R49, R50, R51, R52 및 R53은 수소, C1-C6알킬, 헤테로아릴 및 C3-C10시클로알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 C1-C6알킬, 헤테로아릴 및 C3-C10시클로알킬은 할로겐, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, -OCH2CH2OH, 카르복시 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R54, R55, R56 및 R57은 수소, 할로겐, -CN, 트리플루오로메틸, -OCH2CH2OH, 히드록시, C1-C6알킬, 헤테로아릴 및 C3-C10시클로알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 C1-C6알킬, 헤테로아릴 및 C3-C10시클로알킬은 할로겐, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, -OCH2CH2OH, 카르복시 및 히드록시로 구성되는 군으로부 터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R48 및 R49는 수소, C1-C6알킬, 테트라히드로피란, 시클로헥실 및 시클로펜틸로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 C1-C6알킬, 테트라히드로피란, 시클로헥실 및 시클로펜틸은 할로겐 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고; 또는 R48 및 R49는 그것들이 부착된 질소와 함께 4 내지 6원 환을 형성하고, 상기 4 내지 6원환은 선택적으로 히드록시 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
R58은 할로겐, -CN, 히드록시, 옥소, -C(=O)OH, -S(=O)2R59, -S-NR60R61, S(=O)2NR60R61, 시클로프로필, -OR59, -SR59, C1-C6알킬, -C(=O)NR60R61, -NR60C(=O)NR61R60, -NR60S(=O)2R59 및 -NC(=O)R59로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R59는 수소, C1-C6알킬, C3-C10시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 C1-C6알킬, C3-C10시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, -CN 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R60 및 R61은 수소, C1-C6알킬, C3-C10헤테로시클릴, C3-C10시클로알킬 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 C1-C6알킬, C3-C10헤테로시클릴, C3-C10시클로알킬 및 헤테로아릴은 할로겐 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고; 또는 R60 및 R61은 그것들이 부착된 질소와 함께 4 내지 6원환을 형성하고, 상기 4 내지 6원환은 선택적으로 히드록시 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
R103은 R62 및 R63로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환기로 치환된 C3-C10헤테로시클릴, R30 및 R31로 치환된 C3-C10시클로알킬, R30 및 R31로 치환된 아릴, R62 및 R63으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개의 치환기로 치환되는 헤테로아릴, -C(=O)R93, -CH(OH)-R33, -C(=O)-NR94R95, -NR36C(=O)R37, -OR38, -SR38, -S(=O)2R39, -S(=O)2NR34R35, -NR34S(=O)2-R40, -NR24R25-, -NR34C(=O)-NR34R35, R41 및 R42로 치환된 -C=C, W 및 R43으로 치환된 -C≡C로 구성되는 군으로부터 선택되고;
W는 피롤리디논, 테트라히드로피란, 1,4-디옥산, 아지리디논, 아제티디논, 피페리디논, 티아졸, 이미다졸, 테트라히드로푸란 및 옥세판으로 구성되는 군으로 부터 선택되고;
R93은 수소, C3-C10헤테로시클릴, C3-C10시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 C3-C10헤테로시클릴, C3-C10시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R58로 선택적으로 치환되고;
R94 및 R95는 수소, C3-C10시클로알킬 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 C3-C10시클로알킬 및 헤테로아릴은 할로겐, 메틸, 에틸 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고; 또는 R94 및 R95는 그것들이 부착된 질소와 함께 4 내지 6 원 환을 형성하고, 상기 4 내지 6원 환은 선택적으로 히드록시 또는 할로겐으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
R62는 할로겐, -C(=O)OH, -CH(OH)-R47, -C(=O)-NR48R49, -NR48C(=O)R46, -SR49, -S(=O)2R50, -S(=O)2NR48R49, -NR48S(=O)2R50, -NR48C(=O)-NR48R49, -C=C-R51R52, -C≡C-R53, CH2CH2OH, -CH2CH2OH, R54로 치환된 C3-C10헤테로시클릴, R55로 치환된 C3-C10시클로알킬, R56 및 R57로 치환된 아릴 및 R56 및 R57로 치환된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R63은 수소, =0, 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, -CN, 옥소, -C(=O)OH, -S(=O)2R59, -S(=O)2NR60R61, -S(=O)NR60R61 시클로프로필, -OR59, -SR59, -C1-C6알킬, -C(=O)NR60R61, -NR60C(=O)NR61R60; -NR60S(=O)2R59, 및 -N(C=O)R59로 구성되는 군으로부터 선택된다);
약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 그것의 염, 또는 라세미 혼합물 또는 어떤 호변체 형태를 포함하는 어떤 광학 이성질체 또는 광학 이성질체의 혼합물.
2. 제 1 항에 있어서, Y는 -X1-X2-X3-R3인 것을 특징으로 하는 화합물.
3. 제 2 항에 있어서, X1은 -S- 및 -S(=O)2-로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
4. 제 3 항에 있어서, X1은 -S(=O)2-인 것을 특징으로 하는 화합물.
5. 제 2 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, X2는 부재이거나 또는 -CR44R45- 및 -NR25-로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
6. 제 5 항에 있어서, X2는 부재이거나 또는 -CR44R45로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
7. 제 2 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, X3은 부재이거나 또는 -CR70R71-인 것을 특징으로 하는 화합물.
8. 제 2 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, -X1-X2-X3-R3은 -S-R3, -S(=O)2-R3, -S(=O)2-NR25R3, -S(=O)2-CR44R45-R3으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
9. 제 8 항에 있어서, -X1-X2-X3-R3은 -S-R3, -S(=O)2-R3으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
10. 제 8 항에 있어서, -X1-X2-X3-R3은 -S(=O)2-NR25R3, -S(=O)2-CR44R45-R3으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
11. 제 1 항에 있어서, Y는 -CR72R73-O-CR70R71-R3, -CR72R73-S-CR70R71-R3, -CR72R73-S(=O)2-CR70R71-R3, -CR72R73-NR25-S(=O)2-R3, -CR72R73-CR70R71-S(=O)2-R3, -CR72R73-CR70R71-O-R3, -CR72R73-CR70R71-S-R3, -CR72R73-CR70R71-NR25-R3, -O-CR44R45-S(=O)2-R3, -CR72R73-O-R3, -CR72R73-S-R3, -CR72R73-S(=O)2-R3, -CR72R73-NR25-R3, -CR72R73-S(=O)2-R3, -O-R103, -O-CR44R45-R103, -CR72R73-CR44R45-R103, -O-CR44R45-CR70R71-R103, -CR72R73- CR44R45-CR70R71-R103, 및 -CR72R73-R103으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
12. 제 11 항에 있어서, Y는 -CR72R73-O-CR70R71-R3, -CR72R73-S-CR70R71-R3, -CR72R73-S(=O)2-CR70R71-R3, -CR72R73-NR25-S(=O)2-R3, -CR72R73-CR70R71-S(=O)2-R3, -CR72R73-CR70R71-O-R3 및 -CR72R73-CR70R71-NR25-R3으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
13. 제 12 항에 있어서, Y는 -CR72R73-O-CR70R71-R3, -CR72R73-S-CR70R71-R3, -CR72R73-CR70R71-O-R3 및 -CR72R73-CR70R71-NR25-R3으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
14. 제 11 항에 있어서, Y는 -CR72R73-S(=O)2-CR70R71-R3, -CR72R73-CR70R71-S(=O)2-R3 및 -CR72R73-NR25-S(=O)2-R3으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
15. 제 11 항에 있어서, Y는 -CR72R73-O-CR70R71-R3, -CR72R73-CR70R71-O-R3 및 -CR72R73-CR70R71-NR25-R3으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
16. 제 1 항에 있어서, Y는 R19로 치환된 C3-C10시클로알킬 및 페닐 R22로 치환된 R22로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
17. 제 16 항에 있어서, Y는 R19로 치환된 C3-C10시클로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
18. 제 16 항에 있어서, Y는 R22로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
19. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 R30 및 R31로 치환된 C3-C10헤테로시클릴, R90 및 R91로 치환된 C3-C10시클로알킬, R30 및 R31로 치환된 아릴, R90 및 R91로 치환된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
20. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -C(=O)R32, -CH(OH)-R33, -(CR44R45)m-C(=O)-NR34R35, -(CR44R45)nNR36C(=O)R37, -(CR44R45)nOR38, -(CR44R45)nSR38, -(CR44R45)m-S(=O)2R39, -(CR44R45)n-S(=O)2NR34R35, -(CR44R45)n-NR34S(=O)2-R40, -(CR44R45)n-NR34R35, -(CR44R45)m-NR34C(=O)-NR34R35, -(CR44R45)nC=C-R41R42 및 -(CR44R45)m-C≡C-R43으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
21. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 R30으로 치환된 C3-C10헤테로시클릴, R90으로 치환된 C3-C10시클로알킬, R30으로 치환된 아릴, R90으로 치환된 헤테로아릴, -(CR44R45)n-C(=O)-NR34R35, -(CR44R45)n-NR36C(=O)R37, -(CR44R45)nOR38, -(CR44R45)n-S(=O)2R39, -(CR44R45)nS(=O)2NR34R35, -(CR44R45)n-NR34S(=O)2-R40, -(CR44R45)n-NR34C(=O)-NR34R35, -(CR44R45)nC=CR41R42 및 -(CR44R45)n-C≡C-R43으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
22. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 R30으로 치환된 C3-C10헤테로시클릴, R90으로 치환된 C3-C10시클로알킬, R30으로 치환된 아릴; R90으로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)-NR34R35, -NR36C(=O)R37, -OR38, -S(=O)2R39, -S(=O)2NR34R35, -NR34S(=O)2-R40, -NR34C(=O)-NR34R35, -C=CR41R42 및 -C≡C-R43으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
23. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 R30으로 치환된 C3-C10헤테로시클릴, R90으로 치환된 C3-C10시클로알킬, R30으로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)-NR34R35, -NR36C(=O)R37, -OR38, -S(=O)2R39, -S(=O)2NR34R35, -NR34S(=O)2-R40, -NR34C(=O)-NR34R35, -C=CR41R42 및 -C≡C-R43으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
24. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 R30으로 치환된 피페리딘, R30으로 치환된 피롤리딘, R30으로 치환된 모르폴린, R30으로 치환된 테트라히드로피라닐, R30으로 치환된 시클로헥실, R30으로 치환된 시클로프로필, R30으로 치환된 시클로부틸, R30으로 치환된 시클로펜틸, R30으로 치환된 페닐; R30으로 치환된 피리다지닐, R30으로 치환된 피라지닐, R30으로 치환된 피리딘, R30으로 치환된 이미다졸릴, R30으로 치환된 피라졸릴 및 R30으로 치환된 피리미디닐, R30으로 치환된 이속사졸릴, R30으로 치환된 피리디닐, -C(=O)-NR34R35, -NR36C(=O)R37, -OR38, -S(=O)2R39, -S(=O)2NR34R35, -NR34S(=O)2-R40, -NR34C(=O)-NR34R35 및 -C≡C-R43으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
25. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 R30으로 치환된 피 페리딘, R30으로 치환된 피롤리딘, R30으로 치환된 모르폴린, R30으로 치환된 테트라히드로피라닐, R30으로 치환된 시클로헥실, R30으로 치환된 시클로프로필, R30으로 치환된 시클로부틸, R30으로 치환된 시클로펜틸, R30으로 치환된 페닐; R30으로 치환된 피리다지닐, R30으로 치환된 피라지닐, R30으로 치환된 피리딘, R30으로 치환된 이미다졸릴, R30으로 치환된 피라졸릴 및 R30으로 치환된 피리미디닐, R30으로 치환된 이속사졸릴, R30으로 치환된 피리디닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
26. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -NR36C(=O)R37, -NR34S(=O)2-R40 및 -NR34C(=O)-NR34R35로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
27. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -C(=O)-NR34R35, -OR38, -S(=O)2R39, -S(=O)2NR34R35 및 -C≡C-R43으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
28. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0 또는 1로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
29. 제 28 항에 있어서, n은 0인 것을 특징으로 하는 화합물.
30. 제 11 항에 있어서, R103은 -C(=O)R93, -CH(OH)-R33, -C(=O)-NR94R95, -NR36C(=O)R37, -OR38, -SR38, -S(=O)2R39, -S(=O)2NR34R35, -NR34S(=O)2-R40, -NR24R25-, -NR34C(=O)-NR34R35, R41 및 R42로 치환된 -C=C, W 및 R43으로 치환된 -C≡C으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
31. 제 11 항에 있어서, R103은 R62 및 R63으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개의 치환기로 치환된 C3-C10헤테로시클릴, R30 및 R31로 치환된 C3-C10시클로알킬, R30 및 R31로 치환된 아릴, R62 및 R63으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개의 치환으로 치환된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
32. 제 11 항에 있어서, R103은 R62 및 R63으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환으로 치환된 C3-C10헤테로시클릴 및 R62 및 R63으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환으로 치환된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
33. 제 11 항에 있어서, R30 및 R31로 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시 클로헥실 및 시클로펜틸 및 R30 및 R31로 치환된 페닐, R62 및 R63로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개의 치환으로 치환된 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 및 모르폴리닐 및 R62 및 R63로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개의 치환으로 치환된 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리다지닐, 피라지닐 피리미디닐 및 피리디닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
34. 제 11 항에 있어서, R103은 R62 및 R63으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환으로 치환된 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 및 모르폴리닐 및 R62 및 R63으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환으로 치환된 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리다지닐, 피라지닐 피리미디닐 및 피리디닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
35. 제 31 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서, R103은 적어도 하나의 R62 기를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
36. 제 11 항에 있어서, R103은 R30 및 R31로 치환된 C3-C10시클로알킬 및 R30 및 R31로 치환된 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
37. 제 11 항에 있어서, R103은 R30 및 R31로 치환된 시클로프로필, 시클로부 틸, 시클로헥실, 페닐 및 시클로펜틸로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
38. 제 11 항에 있어서, R103은 -C(=O)-NR94R95, -NR36C(=O)R37, -OR38, -SR38, -S(=O)2R39, -S(=O)2NR34R35, -NR34S(=O)2-R40, -NR34C(=O)-NR34R35, W 및 R43으로 치환된 -C≡C로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
39. 제 11 항에 있어서, R103은 -C(=O)-NR94R95, -NR36C(=O)R37, -OR38, -S(=O)2R39, -S(=O)2NR34R35, -NR34S(=O)2-R40, -NR34C(=O)-NR34R35 및 W로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
40. 제 11 항에 있어서, R103은 -NR36C(=O)R37, -NR34C(=O)2-R40 및 -NR34C(=O)-NR34R35로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
41. 제 11 항에 있어서, R103은 -C(=O)-NR94R95, -OR38, -S(=O)2R39, -S(=O)2NR34R35 및 W로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
42. 제 11 항에 있어서, R103은 피롤리디논, 테트라히드로피란, 1,4-디옥산, 피페리디논, 티아졸, 이미다졸 및 테트라히드로푸란으로 구성되는 군으로부터 선택되는 W인 것을 특징으로 하는 화합물.
43. 제 11 항에 있어서, R103은 피롤리디논, 테트라히드로피란, 피페리디논 및 이미다졸로 구성되는 군으로부터 선택되는 W인 것을 특징으로 하는 화합물.
44. 제 1 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필 및 시클로프로필로 구성되는 군으로부터 선택되고 R2는 하기 화학식 중 하나를 가지는 1가의 라디칼로 구성되는 군으로부터 선택되고, 기호 *는 부착지점을 의미하는 것을 특징으로 하는 화합물:
Figure 112009050246617-pct00028
.
45. 제 44 항에 있어서, R1은 수소 및 메틸로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
46. 제 44 항에 있어서, R1은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
47. 제 44 항에 있어서, R1은 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
48. 제 44 항 내지 제 47 항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
Figure 112009050246617-pct00029
.
49. 제 48 항에 있어서, R2는 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
Figure 112009050246617-pct00030
.
50. 제 48 항에 있어서, R2는
Figure 112009050246617-pct00031
인 것을 특징으로 하는 화합물.
51. 제 48 항에 있어서, R2는
Figure 112009050246617-pct00032
인 것을 특징으로 하는 화합물.
52. 제 48 항에 있어서, R2는
Figure 112009050246617-pct00033
인 것을 특징으로 하는 화합물.
53. 제 48 항에 있어서, R2는
Figure 112009050246617-pct00034
인 것을 특징으로 하는 화합물.
54. 제 48 항에 있어서, R2는
Figure 112009050246617-pct00035
인 것을 특징으로 하는 화합물.
55. 제 48 항에 있어서, R2는
Figure 112009050246617-pct00036
인 것을 특징으로 하는 화합물.
56. 제 1 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 그것들이 부착된 질소와 함께 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
Figure 112009050246617-pct00037
.
57. 제 56 항에 있어서, R1 및 R2는 그것들이 부착된 질소와 함께
Figure 112009050246617-pct00038
인 것을 특징으로 하는 화합물.
58. 제 44 항 내지 제 51 항 및 제 53 항 내지 제 57 항 중 어느 한 항에 있 어서, Q는 히드록시 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
59. 제 44 항 내지 제 51 항 및 제 53 항 내지 제 57 항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 카르복시기인 것을 특징으로 하는 화합물.
60. 제 44 항 내지 제 51 항 및 제 53 항 내지 제 57 항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 -S(=O)2R6 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
61. 제 44 항 내지 제 51 항 및 제 53 항 내지 제 57 항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 -S(=O)2NH2 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
62. 제 44 항 내지 제 52 항 중 어느 한 항에 있어서, P는 -S(=O)2R6 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
63. 제 44 항 내지 제 52 항 중 어느 한 항에 있어서, P는 카르복시 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
64. 제 44 항 내지 제 52 항 중 어느 한 항에 있어서, P는 -S(=O)2NH2 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
65. 제 60 항 또는 제 62 항에 있어서, R6는 메틸, 이소프로필, 에틸, 페닐, 피리딘, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실 및 시클로펜틸로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 메틸, 이소프로필, 에틸, 페닐, 피리딘, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실 및 시클로펜틸은 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R7로 선택적 으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
66. 제 60 항 또는 제 62 항에 있어서, R6는 메틸, 에틸, 이소프로필, 페닐, 피리딘, 시클로프로필 및 시클로헥실로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 메틸, 이소프로필, 페닐, 피리딘, 시클로프로필 및 시클로헥실은 R7로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
67. 제 65 항 또는 제 66 항에 있어서, R7은 수소, 메틸, 시클로프로필, -0-CH3, -O-시클로프로필, -O-이소프로필, 히드록시, 플루오라이드 및 클로라이드로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 메틸, 에틸, 시클로프로필, -0-CH3, -O-이소프로필 및 -O-시클로프로필은 히드록시 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
68. 제 65 항 또는 제 66 항에 있어서, R7은 수소, 메틸, 시클로프로필, -O-시클로프로필, -O-이소프로필, 히드록시, 플루오라이드 및 클로라이드로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 에틸, 시클로프로필 및 -O-시클로프로필은 히드록시 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
69. 제 1 항 내지 제 68 항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 수소, 메틸, 이소프로필, 에틸, -O-메틸, -O-이소프로필, -O-에틸, (상기 메틸, 이소프로필, 에틸, -O-메틸, -O-이소프로필, -O-에틸은 R12 및 R13로 치환된다) 트리플루오로메틸, CN, 플루오르, 염소, -S(=O)2메틸, -S(=O)2에틸, -S(=O)2시클로프로필, -S(=O)2NHR11 및 -C(=O)NHR10로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
70. 제 1 항 내지 제 68 항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 수소, 메틸, 이소프로필, 에틸, -O-메틸, -O-이소프로필, -O-에틸, (상기, 메틸, 이소프로필, 에틸, -O-메틸, -O-이소프로필, -O-에틸은 R12로 치환된다), 트리플루오로메틸, 플루오르, 염소, -S(=O)2(메틸)2, -S(=O)2메틸, -S(=O)2에틸, -S(=O)2시클로프로필, -S(=O)2N메틸, -S(=O)2N이소프로필, -C(=O)N이소프로필, -C(=O)N(메틸)2 및 -C(=O)N메틸로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
71. 제 1 항 내지 제 68 항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 수소, 메틸, 이소프로필, -O-메틸, -O-이소프로필, -O-에틸, 트리플루오로메틸, 플루오르, 염소, -S(=O)2메틸, -S(=O)2에틸, -S(=O)2시클로프로필, -S(=O)2N메틸, -S(=O)2N이소프로필, -C(=O)N이소프로필 및 -C(=O)N메틸로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
72. 제 69 항 내지 제 71 항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 오르소 위치에 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
73. 제 69 항 내지 제 71 항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 메타 위치에 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
74. 제 44 항 내지 제 48 항 및 제 69 항 내지 제 73 항 중 어느 한 항에 있어서, R95는 메틸, 이소프로필, 에틸, 페닐, 피리딘, 피리미딘, 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로헥실로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 에틸, 페닐, 피리딘, 피리미딘, 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로헥실은 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R96으로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
75. 제 44 항 내지 제 48 항 및 제 69 항 내지 제 73 항 중 어느 한 항에 있어서, 메틸, 이소프로필, 페닐, 피리딘, 피리미딘, 시클로프로필 및 시클로헥실로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 에틸, 페닐, 피리딘, 피리미딘, 시클로프로필 및 시클로헥실은 R96으로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
76. 제 74 항 또는 제 75 항에 있어서, R96은 플루오르, 염소, 히드록시, 옥소, 트리플루오로메틸, 메틸, 이소프로필, 에틸 및 -S(=O)2메틸로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
77. 제 74 항 또는 제 75 항에 있어서, R96은 플루오르, 염소, 히드록시, 트리플루오로메틸, 메틸, 이소프로필 및 -S(=O)2메틸로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
78. 제 44 항 내지 제 48 항 및 제 69 항 내지 제 73 항 중 어느 한 항에 있어서, R97은 수소, 메틸, 이소프로필 및 에틸로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
79. 제 44 항 내지 제 48 항 및 제 69 항 내지 제 73 항 중 어느 한 항에 있어서, R97은 수소, 메틸 및 이소프로필로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
80. 제 1 항 내지 제 79 항 중 어느 한 항에 있어서, R12는 수소, -O-(메틸, 이소프로필, 에틸), 플루오르, 염소, 카르복시 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
81. 제 1 항 내지 제 79 항 중 어느 한 항에 있어서, R12는 수소, -O-메틸, -O-이소프로필, 플루오르 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
82. 제 1 항 내지 제 81 항 중 어느 한 항에 있어서, R13은 수소, -O-(메틸, 이소프로필, 에틸), 플루오르, 염소, 카르복시 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
83. 제 1 항 내지 제 79 항 중 어느 한 항에 있어서, R13은 수소, -O-메틸, -O-이소프로필, 플루오르 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징 으로 하는 화합물.
84. 제 1 항 내지 제 83 항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 수소, 메틸, 이소프로필, 에틸, 트리플루오로메틸, CN, 플루오르, 염소, 아세틸, 에틸, 카르보닐, -S(=O)2R17, S(=O)2NR14R15, S-메틸, S-이소프로필, 및 S-에틸로 구성되는 군으로부터 선택되고; 상기 메틸, 이소프로필, 에틸은 R16으로 치환되고; 상기 에틸 및 카르보닐은 R18로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
85. 제 1 항 내지 제 83 항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 수소, 메틸, 이소프로필, 에틸, 트리플루오로메틸, 플루오르, 염소, 아세틸, -S(=O)2메틸, -S(=O)2이소프로필, S(=O)2NH2, S(=O)2N(CH3)2, S-메틸, S-이소프로필, 및 S-에틸로 구성되는 군으로부터 선택되고; 상기 메틸, 이소프로필, 및 에틸은 플루오르 또는 히드록시로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
86. 제 1 항 내지 제 83 항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 수소, 메틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 플루오르, 염소, 아세틸, -S(=O)2메틸 및 -S(=O)2이소프로필로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
87. 제 1 항 내지 제 86 항 중 어느 한 항에 있어서, R10 및 R11은 수소, 및 C1-C4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화 합물.
88. 제 1 항 내지 제 86 항 중 어느 한 항에 있어서, R10 및 R11은 수소, 메틸, 에틸 및 이소프로필로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
89. 제 1 항 내지 제 86 항 중 어느 한 항에 있어서, R10 및 R11은 그것들이 부착되는 질소와 함께 피페리디닐, 피롤리디닐 및 모르폴리닐 환을 형성하고, 상기 환은 히드록시 및 플루오라이드로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
90. 제 1 항 내지 제 86 항 중 어느 한 항에 있어서, R10 및 R11은 그것들이 부착된 질소와 함께 피페리디닐 환을 형성하고, 상기 환은 선택적으로 히드록시 및 플루오라이드로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
91. 제 1 항 내지 제 90 항 중 어느 한 항에 있어서, R14 및 R15는 수소, 및 C1-C4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
92. 제 1 항 내지 제 90 항 중 어느 한 항에 있어서, R14 및 R15는 수소, 메틸, 에틸 및 이소프로필로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
93. 제 1 항 내지 제 90 항 중 어느 한 항에 있어서, R14 및 R15는 그것들이 부착되는 질소와 함께 피페리디닐, 피롤리디닐 및 모르폴리닐 환을 형성하고, 상기 환은 선택적으로 히드록시 및 플루오라이드로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
94. 제 1 항 내지 제 90 항 중 어느 한 항에 있어서, R14 및 R15는 그것들이 부착된 질소와 함께 피페리디닐 환을 형성하고, 상기 환은 선택적으로 히드록시 및 플루오라이드로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
95. 제 1 항 내지 제 94 항 중 어느 한 항에 있어서, R16은 수소 -O-메틸, 메틸, 시클로프로필, 플루오르, 염소, -S(=O)2-메틸, -S(=O)2-에틸, -C(=O)NH2, -C(=O)N-CH3CH3, 카르복시, 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
96. 제 1 항 내지 제 94 항 중 어느 한 항에 있어서, R16은 수소, 메틸, 시클로프로필, 플루오르, -S(=O)2-메틸, -C(=O)N-(CH3)2 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
97. 제 1 항 내지 제 96 항 중 어느 한 항에 있어서, R18은 수소 -O-메틸, 메틸, 시클로프로필, 플루오르, 염소, -S(=O)2-메틸, -S(=O)2-에틸, -C(=O)NH2, -C(=O)N-CH3CH3, 카르복시, 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
98. 제 1 항 내지 제 96 항 중 어느 한 항에 있어서, R18은 수소, 메틸, 시클로프로필, 플루오라이드, -S(=O)2-메틸, -C(=O)N-(CH3)2 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
99. 제 1 항 내지 제 98 항 중 어느 한 항에 있어서, R17은 수소, 메틸, 에틸 및 이소프로필로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 에틸 및 이소프로필은 히드록시, 플루오르 및 염소로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
100. 제 1 항 내지 제 98 항 중 어느 한 항에 있어서, R17은 수소, 메틸, 에틸 및 이소프로필로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 에틸은 히드록시 및 플루오르로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
101. 제 1 항 내지 제 100 항 중 어느 한 항에 있어서, R19는 할로겐, -CN, -C(=O)R46, -CH(OH)-R47, -(CR44R45)m-C(=O)-NR48R49, -(CR44R45)m-OR49, -(CR44R45)m-SR49, -(CR44R45)m-S(=O)2R50, -(CR44R45)m-S(=O)2NR48R49, -(CR44R45)m-NR48S(=O)2R50, -(CR44R45)m-NR48C(=O)-NR48R49, -(CR44R45)m-C=C-R51R52, 및 -(CR44R45)m-C≡C-R53으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
102. 제 1 항 내지 제 100 항 중 어느 한 항에 있어서, R19는 R55로 치환된 -(CR44R45)m-C3-C10시클로알킬, 및 R56 및 R57로 치환된 -(CR44R45)m-아릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
103. 제 1 항 내지 제 100 항 중 어느 한 항에 있어서, R19는 -CN, -(CR44R45)m-C(=O)-NR48R49, -(CR44R45)m-OR49, -(CR44R45)m-S(=O)2R50, -(CR44R45)m-S(=O)2NR48R49, -(CR44R45)m-NR48S(=O)2R50, -(CR44R45)m-NR48C(=O)-NR48R49로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
104. 제 1 항 내지 제 100 항 중 어느 한 항에 있어서, R19는 R55로 치환된 -C3-C10시클로알킬, 및 R56으로 치환된 -페닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
105. 제 1 항 내지 제 100 항 중 어느 한 항에 있어서, R19는 -CN, -C(=O)- NR48R49, -NR48C(=O)R46, -OR49, -S(=O)2R50, -S(=O)2NR48R49, -NR48S(=O)2R50, -NR48C(=O)-NR48R49로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
106. 제 1 항 내지 제 105 항 중 어느 한 항에 있어서, R22는 할로겐, -CN, 히드록시, -C(=O)OH, -C(=O)R46, -CH(OH)-R47, 히드록시, -(CR44R45)m-C(=O)-NR48R49, -(CR44R45)m-NR48C(=O)R46, -(CR44R45)m-OR49, -(CR44R45)m-SR49, -(CR44R45)m-S(=O)2R50, -(CR44R45)m-S(=O)2NR48R49, -(CR44R45)m-NR48S(=O)2R50, -(CR44-R45)m-NR48R49, -(CR44R45)m-NR48C(=O)-NR48R49, -(CR44R45)m-C=C-R51R52, -(CR44R45)m-C≡C-R53으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
107. 제 1 항 내지 제 105 항 중 어느 한 항에 있어서, R22는 R54로 치환된 -(CR44R45)m-C3-C10헤테로시클릴, R55로 치환된 -(CR44R45)m-C3-C10시클로알킬, R56 및 R57로 치환된 -(CR44R45)m-아릴 및 R56 및 R57로 치환된 -(CR44R45)m-헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
108. 제 1 항 내지 제 105 항 중 어느 한 항에 있어서, R22는 플루오르, 염 소, -CN, 히드록시, -C(=O)OH, -(CR44R45)m-C(=O)-NR48R49, -(CR44R45)m-NR48C(=O)R46, -(CR44R45)m-OR49, -(CR44R45)m-S(=O)2R50, -(CR44R45)m-S(=O)2NR48R49, -(CR44R45)m-NR48S(=O)2R50, -(CR44R45)m-NR48C(=O)-NR48R49로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
109. 제 1 항 내지 제 105 항 중 어느 한 항에 있어서, R22는 R54로 치환된 -C3-C10헤테로시클릴, R55로 치환된 -C3-C10시클로알킬, R56으로 치환된 -페닐, R56으로 치환된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
110. 제 1 항 내지 제 105 항 중 어느 한 항에 있어서, R22는 플루오르, 염소, -CN, 히드록시, -C(=O)OH, -C(=O)-NR48R49, -NR48C(=O)R46, -OR49, -S(=O)2R50, -S(=O)2NR48R49, -NR48S(=O)2R50, -NR48C(=O)-NR48R49로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
111. 제 1 항 내지 제 105 항 중 어느 한 항에 있어서, R22는 R54로 치환된 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 및 모르폴리닐, R55로 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실 및 시클로펜틸, R56으로 치환된 -페닐 및 R56으로 치환된 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리다지닐, 피라지닐 피리미디닐 및 피리디닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
112. 제 1 항 내지 제 105 항 중 어느 한 항에 있어서, R22는 R54로 치환된 테트라히드로피라닐, 피페리디닐 및 모르폴리닐, R55로 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실 및 시클로펜틸, R56으로 치환된 페닐 및 R56으로 치환된 피리다지닐, 피라지닐 피리미디닐 및 피리디닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
113. 제 1 항 내지 제 105 항 중 어느 한 항에 있어서, R22는 C=C-R51R52, -C≡C-R53 및 -CH2CH2OH로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
114. 제 1 항 내지 제 113 항 중 어느 한 항에 있어서, R24는 -C(=O)-R26, -S(=O)2-R27, R28로 치환된 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리다지닐, 피라지닐 피리미디닐 및 피리디닐, 및 R29로 치환된 페닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
115. 제 1 항 내지 제 113 항 중 어느 한 항에 있어서, R24는 -C(=O)-R26, -S(=O)2-R27, R28로 치환된 피리다지닐, 피라지닐 피리미디닐 및 피리디닐, 및 R29로 치환된 페닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
116. 제 1 항 내지 제 115 항 중 어느 한 항에 있어서, R25는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필 및 시클로프로필로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
117. 제 1 항 내지 제 115 항 중 어느 한 항에 있어서, R25는 수소, 메틸, 이소프로필 및 시클로프로필로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
118. 제 1 항 내지 제 117 항 중 어느 한 항에 있어서, R125는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필 및 시클로프로필로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
119. 제 1 항 내지 제 118 항 중 어느 한 항에 있어서, R125는 수소, 메틸, 이소프로필 및 시클로프로필로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
120. 제 1 항 내지 제 119 항 중 어느 한 항에 있어서, R44 및 R45는 수소, 플루오르, 염소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실 및 시클로펜틸로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실 및 시클로펜틸은 플루오르, 염소, 히드록시 및 옥소로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나의 치환기로 선 택적으로 치환되는 것을 특징으로하는 화합물.
121. 제 1 항 내지 제 119 항 중 어느 한 항에 있어서, R44 및 R45는 수소, 플루오르, 염소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실 및 시클로펜틸로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실 및 시클로펜틸은 플루오르 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나의 치환기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
122. 제 1 항 내지 제 121 항 중 어느 한 항에 있어서, R44 및 R45는 그것들이 부착되는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 환을 형성하고, 상기 환은 히드록시 또는 플루오르로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
123. 제 1 항 내지 제 122 항 중 어느 한 항에 있어서, R44 및 R45는 그것들이 부착되는 탄소 원자와 함께 시클로부틸 환을 형성하고, 상기 환은 히드록시 또는 플루오르로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
124. 제 1 항 내지 제 123 항 중 어느 한 항에 있어서, R70 및 R71은 수소, 플루오르, 염소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실 및 시클로펜틸로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실 및 시클로펜틸은 플루오르, 염소, 히드록시 및 옥소로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나의 치환기로 선 택적으로 치환되는 것을 특징으로하는 화합물.
125. 제 1 항 내지 제 123 항에 있어서, R70 및 R71은 수소, 플루오르, 염소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실 및 시클로펜틸로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실 및 시클로펜틸은 플루오르 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나의 치환기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
126. 제 1 항 내지 제 123 항 중 어느 한 항에 있어서, R70 및 R71은 그것들이 부착되는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 환을 형성하고, 상기 환은 히드록시 또는 플루오르로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
127. 제 1 항 내지 제 123 항 중 어느 한 항에 있어서, R70 및 R71은 그것들이 부착되는 탄소 원자와 함께 시클로부틸 환을 형성하고, 상기 환은 히드록시 또는 플루오르로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
128. 제 1 항 내지 제 123 항 중 어느 한 항에 있어서, R72 및 R73은 수소, 플루오르, 염소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실 및 시클로펜틸로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실 및 시클로펜틸은 플루오르, 염소, 히드록시 및 옥소로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나의 치환기로 선 택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
129. 제 1 항 내지 제 123 항 중 어느 한 항에 있어서, R72 및 R73은 수소, 플루오르, 염소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실 및 시클로펜틸로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실 및 시클로펜틸은 플루오르 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나의 치환기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
130. 제 1 항 내지 제 123 항 중 어느 한 항에 있어서, R72 및 R73은 그것들이 부착되는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 환을 형성하고, 상기 환은 히드록시 또는 플루오르로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
131. 제 1 항 내지 제 123 항 중 어느 한 항에 있어서, R72 및 R73은 그것들이 부착되는 탄소 원자와 함께 시클로부틸 환을 형성하고, 상기 환은 히드록시 또는 플루오르로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
132. 제 1 항 내지 제 131 중 어느 한 항에 있어서, R30 및 R31은 수소, 할로겐, CN, -C(=O)OH, -C(=O)R46, -CH(OH)-R47, 히드록시, -(CR44R45)m-C(=O)-NR48R49, -(CR44R45)m-NR48C(=O)R46, -(CR44R45)m-OR49, -(CR44R45)m-SR49, -(CR44R45)m-S(=O)2R50, -(CR44R45)m-S(=O)2NR48R49, -(CR44R45)m-NR48S(=O)2R50, -(CR44R45)m-NR48R49, -(CR44R45)m-NR48C(=O)-NR48R49, -(CR44-R45)m-C=C-R51R52, 및 -(CR44R45)m-C≡C-R53으로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
133. 제 1 항 내지 제 131 중 어느 한 항에 있어서, R30 및 R31은 수소, 할로겐, CN, -C(=O)OH, 히드록시, -(CR44R45)m-C(=O)-NR48R49, -(CR44R45)m-NR48C(=O)R46, -(CR44R45)m-OR49, -(CR44R45)m-SR49, -(CR44R45)m-S(=O)2R50, -(CR44R45)m-S(=O)2NR48R49, -(CR44R45)m-NR48S(=O)2R50, -(CR44R45)m-NR48C(=O)-NR48R49, 및 -(CR44R45)m-C≡C-R53으로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
134. 제 1 항 내지 제 131 항 중 어느 한 항에 있어서, R30 및 R31은 수소, 할로겐, CN, -C(=O)OH, 히드록시, -C(=O)-NR48R49, -NR48C(=O)R46, -OR49, -S(=O)2R50, -S(=O)2NR48R49, -NR48S(=O)2R50, -NR48C(=O)-NR48R49 및 -C≡C-R53으로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
135. 제 1 항 내지 제 131 항 중 어느 한 항에 있어서, R30 및 R31은 수소, 할로겐, CN, -C(=O)OH, 히드록시, -C(=O)-NR48R49, -S(=O)2R50 및 -S(=O)2NR48R49로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
136. 제 1 항 내지 제 131 항 중 어느 한 항에 있어서, R30 및 R31은 수소, 할로겐, CN, -C(=O)OH, 히드록시, -NR48C(=O)R46, -OR49, -NR48S(=O)2R50 및 -NR48C(=O)-NR48R49로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
137. 제 1 항 내지 제 131 항 중 어느 한 항에 있어서, R30 및 R31은 수소, 염소, 플루오르, CN, -C(=O)OH, 히드록시, -NHC(=O)C1- 4알킬, -OC1 - 4알킬, -OCH2CH2OH, -NHS(=O)2C1 - 4알킬 및 -NHC(=O)-N(C1-4알킬)2로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
138. 제 1 항 내지 제 137 항 중 어느 한 항에 있어서, R30, R31, R42 및 R43은 R54로 치환된 -(CR44R45)m-C3-C10헤테로시클릴, R55로 치환된 -(CR44R45)m-C3-C10시클로알킬, R56 및 R57로 치환된 -(CR44R45)m-아릴 및 R56 및 R57로 치환된 -(CR44R45)m-헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
139. 제 1 항 내지 제 137 항 중 어느 한 항에 있어서, R30, R31, R42 및 R43은 R54로 치환된 -C3-C10헤테로시클릴, R55로 치환된 -C3-C10시클로알킬, R56 및 R57로 치환된 -페닐 및 R56 및 R57로 치환된 -헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
140. 제 1 항 내지 제 137 항 중 어느 한 항에 있어서, R30, R31, R42 및 R43은 R54로 치환된 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 및 모르폴리닐, R55로 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실 및 시클로펜틸, R56 및 R57로 치환된 페닐 및 R56 및 R57로 치환된 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리다지닐, 피라지닐 피리미디닐 및 피리디닐로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
141. 제 1 항 내지 제 137 항 중 어느 한 항에 있어서, R30, R31, R42 및 R43은 R54로 치환된 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 및 모르폴리닐, R55로 치환된 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로헥실, R56 및 R57로 치환된 페닐 및 R56 및 R57로 치환된 피리다지닐, 피라지닐 피리미디닐 및 피리디닐로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
142. 제 1 항 내지 제 141 항 중 어느 한 항에 있어서, R90 및 R91은 수소, 할로겐, =0, -CN, -C(=O)OH, -C(=O)R46, -CH(OH)-R47, 히드록시, 트리플루오로메틸, -(CR44R45)m-C(=O)-NR48R49, -(CR44R45)m-NR48C(=O)R46, -(CR44R45)m-OR49, -(CR44R45)m-SR49, -(CR44R45)m-S(=O)2R50, -(CR44R45)m-S(=O)2NR48R49, -(CR44R45)m-NR48S(=O)2R50, -(CR44R45)m-NR48R49, -(CR44R45)m-NR48C(=O)-NR48R49, -(CR44R45)m-C=CR51R52, 및 -(CR44R45)m-C≡C-R53으로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
143. 제 1 항 내지 제 141 항 중 어느 한 항에 있어서, R90 및 R91은 수소, 플루오르, 염소, =0, -CN, -C(=O)OH, 히드록시, -(CR44R45)m-C(=O)-NR48R49, -(CR44R45)m-NR48C(=O)R46, -(CR44R45)m-OR49, -(CR44R45)m-SR49, -(CR44R45)m-S(=O)2R50, -(CR44R45)m-S(=O)2NR48R49, -(CR44R45)m-NR48S(=O)2R50, -(CR44R45)m-NR48C(=O)-NR48R49, -(CR44R45)m-C=CR51R52, 및 -(CR44R45)m-C≡C-R53으로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
144. 제 1 항 내지 제 141 항 중 어느 한 항에 있어서, R90 및 R91은 수소, 플루오르, 염소, -CN, -C(=O)OH, -NR48C(=O)R46, -NR48SC=O)2R50 및 -NR48C(=O)-NR48R49 로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
145. 제 1 항 내지 제 141 항 중 어느 한 항에 있어서, 수소, 플루오르, 염소, =0, -CN, -C(=O)OH, -C(=O)-NR48R49, -OR49, -SR49, -S(=O)2R50, -S(=O)2NR48R49, -C=CR51R52 및 -C≡C-R53으로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
146. 제 1 항 내지 제 141 항 중 어느 한 항에 있어서, R90 및 R91은 수소, R54로 치환된 -(CR44R45)m-C3-C10헤테로시클릴, R55로 치환된 -(CR44R45)m-C3-C10시클로알킬, R56 및 R57로 치환된 -(CR44R45)m-아릴 및 R56 및 R57로 치환된 -(CR44R45)m-헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
147. 제 1 항 내지 제 141 항 중 어느 한 항에 있어서, R90 및 R91은 R54로 치환된 수소, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 및 모르폴리닐, R55로 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실 및 시클로펜틸, R56 및 R57로 치환된 페닐 및 R56 및 R57로 치환된 -이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리다지닐, 피라지닐 피리미디닐 및 피리디닐로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
148. 제 1 항 내지 제 141 항 중 어느 한 항에 있어서, R90 및 R91은 R54로 치환된 수소, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐 및 모르폴리닐, R55로 치환된 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로헥실, R56 및 R57로 치환된 페닐 및 R56 및 R57로 치환된 피리다지닐, 피라지닐 피리미디닐 및 피리디닐로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
149. 제 1 항 내지 제 148 항 중 어느 한 항에 있어서, m은 0인 것을 특징으로 하는 화합물.
150. 제 1 항 내지 제 148 항 중 어느 한 항에 있어서, m은 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
151. 제 1 항 내지 제 150 항 중 어느 한 항에 있어서, R32, R33, R37, R38, R39, R40 및 R41은 수소, C1-C6알킬 및 C3-C10시클로알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 C1-C6알킬 및 C3-C10시클로알킬은 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R58로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
152. 제 150 항에 있어서, R32, R33, R37, R38, R39, R40 및 R41은 수소, C1-C6알킬 및 C3-C10시클로알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 C1- C6알킬 및 C3-C10시클로알킬은 하나의 R58로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
153. 제 150 항에 있어서, R32, R33, R37, R38, R39, R40 및 R41은 수소, 메틸, 에틸 및 이소프로필, 트리플루오로메틸 및 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실 및 시클로펜틸로 구성되는 군으로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 메틸, 에틸 및 이소프로필, 트리플루오로메틸 및 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실 및 시클로펜틸은 R58로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
154. 제 150 항에 있어서, R32, R33, R37, R38, R39, R40 및 R41은 수소, C3-C10헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 C3-C10헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R58로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
155. 제 150 항에 있어서, R32, R33, R37, R38, R39, R40 및 R41은 수소, C3-C10헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 C3-C10헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R58로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
156. 제 150 항에 있어서, R32, R33, R37, R38, R39, R40 및 R41은 수소, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리디닐로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리다지닐, 피라지닐 피리미디닐 및 피리디닐은 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R58로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
157. 제 150 항에 있어서, R32, R33, R37, R38, R39, R40 및 R41은 수소, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 페닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리디닐로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 페닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리디닐은 하나의 R58로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
158. 제 1 항 내지 제 157 항 중 어느 한 항에 있어서, R34, R35, 및 R36은 수소, C1-C6알킬, C3-C10시클로알킬 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 C1-C6알킬, C3-C10시클로알킬 및 헤테로아릴은 할로겐, 메틸, 에틸 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
159. 제 1 항 내지 제 158 항 중 어느 한 항에 있어서, R34 및 R35는 그것들이 부착된 질소와 함께 피페리디닐, 피롤리디닐 및 모르폴리닐 환을 형성하고, 상기 환은 선택적으로 히드록시 또는 플루오르로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
160. 제 1 항 내지 제 157 항 중 어느 한 항에 있어서, R34, R35, 및 R36은 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리디닐로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리디닐은 플루오르, 메틸, 에틸 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
161. 제 1 항 내지 제 157 항 중 어느 한 항에 있어서, R34, R35, 및 R36은 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리디닐로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리디닐은 플루오르, 메틸, 에틸 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나의 치환기로 선택 적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
162. 제 1 항 내지 제 161 항 중 어느 한 항에 있어서, R26, R27, R46, R47, R49, R50, R51, R53 및 R52은 수소, C1-C6알킬, 헤테로아릴 및 C3-C10시클로알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 C1-C6알킬, 헤테로아릴 및 C3-C10시클로알킬은 할로겐, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, -OCH2CH2OH, 카르복시 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
163. 제 1 항 내지 제 162 항 중 어느 한 항에 있어서, R54, R55, R56 및 R57은 수소, C1-C6알킬, 헤테로아릴 및 C3-C10시클로알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 C1-C6알킬, 헤테로아릴 및 C3-C10시클로알킬은 할로겐, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, -OCH2CH2OH, 카르복시 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 방법.
164. 제 1 항 내지 제 163 항 중 어느 한 항에 있어서, R26, R27, R46, R47, R49, R50, R51, R53 및 R52는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리다지닐, 피 라지닐, 피리미디닐 및 피리디닐로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리디닐은 플루오르, 염소, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, -OCH2CH2OH, 카르복시 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 방법.
165. 제 1 항 내지 제 164 항 중 어느 한 항에 있어서, R54, R55, R56 및 R57은 수소, 할로겐, -CN, 트리플루오로메틸, -OCH2CH2OH, 히드록시로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
166. 제 1 항 내지 제 164 항 중 어느 한 항에 있어서, R54, R55, R56 및 R57은 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리디닐로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리디닐은 플루오르, 염소 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, -OCH2CH2OH, 카르복시 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
167. 제 1 항 내지 제 166 항 중 어느 한 항에 있어서, R48은 수소, 메틸, 에틸 및 이소프로필, 테트라히드로피란, 시클로헥실 및 시클로펜틸로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 메틸, 에틸 및 이소프로필, 테트라히드로피란, 시클로헥실 및 시클로펜틸은 플루오르 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
168. 제 1 항 내지 제 167 항 중 어느 한 항에 있어서, R49는 수소, 메틸, 에틸 및 이소프로필, 테트라히드로피란, 시클로헥실 및 시클로펜틸로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 메틸, 에틸 및 이소프로필, 테트라히드로피란, 시클로헥실 및 시클로펜틸은 플루오르 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
169. 제 1 항 내지 제 167 항 중 어느 한 항에 있어서, R49은 H이고 R48은 수소, 메틸, 에틸 및 이소프로필, 테트라히드로피란, 시클로헥실 및 시클로펜틸로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 메틸, 에틸 및 이소프로필, 테트라히드로피란, 시클로헥실 및 시클로펜틸은 플루오르 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
170. 제 1 항 내지 제 167 항 중 어느 한 항에 있어서, R48은 H이고 R49는 수소, 메틸, 에틸 및 이소프로필, 테트라히드로피란, 시클로헥실 및 시클로펜틸로 구 성되는 군으로부터 선택되고, 상기 메틸, 에틸 및 이소프로필, 테트라히드로피란, 시클로헥실 및 시클로펜틸은 플루오르 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
171. 제 1 항 내지 제 167 항 중 어느 한 항에 있어서, R48 및 R49는 그것들이 부착된 질소와 함께 피페리디닐, 피롤리디닐 및 모르폴리닐 환을 형성하고, 상기 환은 히드록시 및 플루오라이드로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 방법.
172. 제 1 항 내지 제 171 항 중 어느 한 항에 있어서, R58은 할로겐, -CN, 히드록시, 옥소, -C(=O)OH, -S(=O)2R59, -S-NR60R61, S(=O)2NR60R61, 시클로프로필, -OR59, -SR59, C1-C6알킬, -C(=O)NR60R61, -NR60C(=O)NR61R60, -NR60S(=O)2R59 및 -NC(=O)R59로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
173. 제 1 항 내지 제 171 항 중 어느 한 항에 있어서, R58은 플루오르, 염소, -CN, 히드록시, 옥소, -C(=O)OH, -S(=O)2R59, -S(=O)2NR60R61, 시클로프로필, -OR59, -SR59, 메틸, 에틸, 이소프로필, -C(=O)NR60R61, -NR60(C=O)NR61R60, -NR60S(=O)2R59 및 -NC(=O)R59로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
174. 제 1 항 내지 제 171 항 중 어느 한 항에 있어서, R58은 플루오르, 염소, -CN, 히드록시, 옥소, -C(=O)OH, -S(=O)2R59, 시클로프로필, -OR59, 메틸, 에틸, 이소프로필 및 -C(=O)NR60R61로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
175. 제 1 항 내지 제 171 항 중 어느 한 항에 있어서, R58은 -S(=O)2NR60R61, -SR59, -NR60C(=O)NR61R60, -NR60S(=O)2R59 및 -NC(=O)R59로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
176. 제 1 항 내지 제 175 항 중 어느 한 항에 있어서, R59는 수소, C1-C6알킬 및 C3-C10시클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 C1-C6알킬, C3-C10시클로알킬은 할로겐, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 트리플루오로메틸 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
177. 제 1 항 내지 제 175 항 중 어느 한 항에 있어서, R59는 수소, 페닐 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 페닐 및 헤테로아릴은 할로겐, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
178. 제 1 항 내지 제 175 항 중 어느 한 항에 있어서, R59는 수소, 메틸, 에틸 및 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리디닐로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 메틸, 에틸 및 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리디닐은 할로겐, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
179. 제 1 항 내지 제 178 항 중 어느 한 항에 있어서, R60은 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 메틸, 에틸, 이소프로필, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 및 헤테로아릴은 플루오르, 염소 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
180. 제 1 항 내지 제 178 항 중 어느 한 항에 있어서, R60은 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 메틸, 에틸, 이소프로필 및 시클로프로필은 플루오르, 염소 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
181. 제 1 항 내지 제 180 항 중 어느 한 항에 있어서, R61은 수소, C1-C6알킬, C3-C10헤테로시클릴, C3-C10시클로알킬 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 C1-C6알킬, C3-C10헤테로시클릴, C3-C10시클로알킬 및 헤테로아릴은 할로겐 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
182. 제 1 항 내지 제 181 항 중 어느 한 항에 있어서, R61은 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 메틸, 에틸, 이소프로필, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 및 헤테로아릴은 플루오르, 염소 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
183. 제 1 항 내지 제 182 항 중 어느 한 항에 있어서, R93은 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리디닐로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리디닐은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R58로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
184. 제 1 항 내지 제 182 항 중 어느 한 항에 있어서, R93은 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 페닐, 피리미디닐 및 피리디닐로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 페닐, 피리미디닐 및 피리디닐은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R58로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
185. 제 1 항 내지 제 184 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R94 및 R95는 수소, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리디닐로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리디닐은 플루오르, 염소, 메틸, 에틸 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
186. 제 1 항 내지 제 184 항 중 어느 한 항에 있어서, R94는 수소이고 R95는 수소, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리디닐로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리디닐은 플루오르, 염소, 메틸, 에틸 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
187. 제 1 항 내지 제 184 항 중 어느 한 항에 있어서, R94 및 R95는 그것들이 부착된 질소와 함께 피페리디닐, 피롤리디닐 및 모르폴리닐 환을 형성하고, 상기 환은 선택적으로 히드록시 또는 플루오르로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
188. 제 1 항 내지 제 184 항 중 어느 한 항에 있어서, R94 및 R95는 그것들이 부착된 질소와 함께 피페리디닐 및 피롤리디닐 환을 형성하고, 상기 환은 선택 적으로 히드록시 또는 플루오르로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
189. 제 1 항 내지 제 188 항 중 어느 한 항에 있어서, R62는 플루오라이드, 클로라이드, -C(=O)OH, -CH(OH)-R47, -C(=O)-NR48R49, -NR48C(=O)R46, -SR49, -S(=O)2R50, -S(=O)2NR48R49, -NR48S(=O)2R50, -NR48C(=O)-NR48R49, -C=C-R51R52, -C≡C-R53, 및 CH2CH2OH, -CH2CH2OH로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
190. 제 1 항 내지 제 188 항 중 어느 한 항에 있어서, R62는 R54로 치환된 C3-C10헤테로시클릴, R55로 치환된 C3-C10시클로알킬, R56 및 R57로 치환된 아릴 및 R56 및 R57로 치환된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
191. 제 1 항 내지 제 188 항 중 어느 한 항에 있어서, R62는 플루오르, 염소, -CH(OH)-시클로프로필, -C(=O)-NR48R49, -NR48C(=O)R46, -S(=O)2R50, -S(=O)2NR48R49, -NR48S(=O)2R50, -NR48C(=O)-NR48R49, CH2CH2OH, -CH2CH2OH로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
192. 제 1 항 내지 제 188항 중 어느 한 항에 있어서, R62는 R54로 치환된 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, R55로 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, R56 및 R57로 치환된 페닐 및 R56 및 R57로 치환된 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리디닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
193. 제 1 항 내지 제 192 항 중 어느 한 항에 있어서, R63은 수소, 플루오라이드, 클로라이드, 히드록시, 옥소, -S(=O)2R59, -S(=O)2NR60R61, -S(=O)NR60R61 시클로프로필, -OR59, 메틸, 에틸, 이소프로필, -C(=O)NR60R61, -NR60C(=O)NR61R60; -NR60S(=O)2R59, 및 -N(C=O)R59로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
194. 제 1 항 내지 제 192 항 중 어느 한 항에 있어서, R63은 수소, 플루오라이드, 클로라이드, 히드록시, 옥소, -S(=O)2R59, -S(=O)2NR60R61, -S(=O)NR60R61 시클로프로필, -OR59, 메틸, 에틸, 이소프로필 및 -C(=O)NR60R61로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
195. 제 1 항 내지 제 192 항 중 어느 한 항에 있어서, R63은 수소, 플루오 라이드, 클로라이드, 트리플루오로메틸, 히드록시, 옥소, -S(=O)2시클로프로필, -S(=O)2메틸, 시클로프로필, -OR59, 메틸, 에틸 및 이소프로필로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
196. 제 1 항 내지 제 195 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 N-(5-히드록시-아다만탄-2-일)-N-메틸-3-펜에틸옥시-벤즈아미드, N-(5-히드록시-아다만탄-2-일)-3-펜에틸옥시-벤즈아미드, 3-시클로헥실메톡시-N-(5-히드록시-아다만탄-2-일)-N-메틸-벤즈아미드, N-(5-히드록시-아다만탄-2-일)-N-메틸-3-(1-메틸-부톡시)-벤즈아미드, N-(5-히드록시-아다만탄-2-일)-3-메톡시-N-메틸-벤즈아미드, N-(5-히드록시-아다만탄-2-일)-N-메틸-3-(2-피리딘-2-일-에톡시)-벤즈아미드, N-(5-히드록시-아다만탄-2-일)-3-(2-피리딘-2-일-에톡시)-벤즈아미드, 3-벤질옥시-N-(5-히드록시-아다만탄-2-일)-벤즈아미드, N-(5-히드록시-아다만탄-2-일)-3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤즈아미드, 4-{2-[3-(5-히드록시-아다만탄-2-일카르바모일)-페녹시]-에틸}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필아미드, 3-[2-(1-시클로프로판술포닐-피페리딘-4-일)-에톡시]-N-(5-히드록시-아다만탄-2-일)-벤즈아미드, 3-(6-클로로-피리딘-3-일메톡시)-N-(5-히드록시-아다만탄-2-일)-벤즈아미드, N-(5-히드록시-아다만탄-2-일)-3-(테트라히드로-피란-4-일메톡시)-벤즈아미드, N-(5-히드록시-아다만탄-2-일)-3-[2-(테트라히드로-피란-4-일)-에톡시]-벤즈아미드, N-(5-히드록시-아다만탄-2-일)-3-[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-벤즈아미드, N-(5-히드록시-아다만탄-2-일)-N-메틸-3-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-벤즈아미드, (3-히드록시-8- 아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-[3-(테트라히드로-피란-4-일메톡시)-페닐]-메탄온, (3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-{3-[2-(테트라히드로-피란-4-일)-에톡시]-페닐}-메탄온, (3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-[3-(4-히드록시-시클로헥실메톡시)-페닐]-메탄온으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
197. 제 1 항 내지 제 196 항 중 어느 한 항에 있어서, 11βHSD1의 활성의 조절 또는 억제가 유리한 어떤 질환, 장애 및 질병의 치료, 저지 및/또는 예방에 유용한 약제인 것을 특징으로 하는 화합물.
198. 제 1 항 내지 제 196 항 중 어느 한 항에 있어서, 세포내 글루코코르티코이드 수준에 의해 영향을 받는 어떤 질환, 장애 및 질병의 치료, 예방 및/또는 예방에 유용한 약제인 것을 특징으로 하는 화합물.
199. 제 1 항 내지 제 196 항 중 어느 한 항에 있어서, 대사 증후군, 인슐린 저항성, 이상지질혈증, 고혈압 및 비만으로 구성되는 군으로부터 선택되는 질환, 장애 또는 질병의 치료, 저지 및/또는 예방에 유용한 약제인 것을 특징으로 하는 화합물.
200. 제 1 항 내지 제 196 항 중 어느 한 항에 있어서, 2형 당뇨병, 내당능 장애(IGT), 공복혈당장애(IFG)의 치료, 저지 및/또는 예방에 유용한 약제를 특징으로 하는 화합물.
201. 제 1 항 내지 제 196 항 중 어느 한 항에 있어서, IGT로부터 2형 당뇨병으로 진행을 지연 또는 예방하는데 유용한 약제인 것을 특징으로 하는 화합물.
202. 제 1 항 내지 제 196 중 어느 한 항에 있어서, 대사 증후군의 2형 당뇨병으로 진행의 지연 또는 예방에 유용한 약제인 것을 특징으로 하는 화합물.
203. 제 1 항 내지 제 196 항 중 어느 한 항에 있어서, 글루코코르티코이드 수용체 작용제 치료 또는 요법의 부작용의 치료, 저지 및/또는 예방에 유용한 약제인 것을 특징으로 하는 화합물.
204. 제 1 항 내지 제 196 항 중 어느 한 항에 따르는 적어도 하나의 화합물을 활성 성분으로서, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물.
205. 경구, 비강, 볼, 경피, 폐 또는 비경구 투여를 위한 제 204 항에 따르는 약학 조성물.
206. 제 1 항 내지 제 196 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물을 0.05 mg 내지 2000 mg/day, 0.1 mg 내지 1000 mg 또는 0.5 mg 내지 500 mg/day을 포함하는 단위 투약 형태로 제 204 항 또는 제 205 항에 따르는 약학 조성물.
207. 11βHSD1의 활성의 조절 또는 억제가 유리한 어떤 질환, 장애 및 질병의 치료, 저지 및/또는 예방을 위한 약학 조성물의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 196 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 사용.
208. 세포내 글루코코르티코이드 수준에 의해 영향을 받는 어떤 질환, 장애 및 질병의 치료, 저지 및/또는 예방을 위한 약학 조성물의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 196 항 중 어느 한 항에 따르는 사용.
209. 대사 증후군, 인슐린 저항성, 이상지질혈증, 고혈압 및 비만으로 구성 되는 군으로부터 선택되는 질환, 장애 또는 질병의 치료, 저지 및/또는 예방을 위한 약학 조성물의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 196 항 중 어느 한 항에 따르는 사용.
210. 2형 당뇨병, 내당능 장애(IGT), 공복혈당장애(IFG)의 치료, 저지 및/또는 예방을 위한 약학 조성물의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 196 항 중 어느 한 항의 화합물의 사용.
211. IGT로부터 2형 당뇨병으로 진행의 지연 또는 예방을 위한 약학 조성물의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 196 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 사용.
212. 대사 증후군으로부터 2형 당뇨병으로 진행의 지연 또는 예방을 위한 약학 조성물의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 196 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 사용.
213. 글루코코르티코이드 수용체 작용제 치료 또는 요법의 부작용의 치료, 저지 및/또는 예방을 위한 약학 조성물의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 196 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 사용.
214. 11βHSD1의 활성의 조절 또는 억제가 유익한 어떤 질환, 장애 또는 질병의 치료, 저지 및/또는 예방을 위한 방법으로서, 제 1 항 내지 제 196 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 유효량을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
215. 제 214 항에 있어서, 질환, 장애 또는 질병은 대사 증후군, 인슐린 저항성, 이상지질혈증, 고혈압 및 비만으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징 으로 하는 방법.

Claims (18)

  1. 화학식 I의 화합물:
    (화학식 I)
    Figure 112014100200057-pct00039
    (상기식에서, R1은 수소이고;
    R2는
    Figure 112014100200057-pct00040
    이며, 여기서 기호 *는 부착지점을 의미하며 Q는 히드록시이고;
    R4는 수소이고;
    R5는 수소이고;
    Y는 2-[1-(카르복실산 이소프로필아미드)-피페리딘-4-일]-에톡시,
    6-클로로-피리딘-3-일메톡시,
    테트라히드로피란-4-일-메톡시,
    2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시,
    5-클로로-피리딘-2-일옥시,
    6-브로모-피리딘-3-일옥시,
    펜에틸옥시,
    2-(테트라히드로피란-4-일)-에톡시,
    벤질옥시,
    2-(1-시클로프로판-술포닐-피페리딘-4-일)-에톡시, 및
    4-플루오로벤질옥시로 구성되는 군으로부터 선택된다);
    또는 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 그것의 염.
  2. 제 1 항에 있어서, 화합물은 4-{2-[3-(5-히드록시-아다만탄-2-일카르바모일)-페녹시]-에틸}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필아미드 또는 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 그것의 염.
  3. 제 1 항에 있어서, 화합물은 3-(6-클로로-피리딘-3-일메톡시)-N-(5-히드록시-아다만탄-2-일)-벤즈아미드 또는 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 그것의 염.
  4. 제 1 항에 있어서, 화합물은 N-(5-히드록시-아다만탄-2-일)-3-(테트라히드로-피란-4-일메톡시)-벤즈아미드 또는 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 그것의 염.
  5. 제 1 항에 있어서, 화합물은 N-(5-히드록시-아다만탄-2-일)-3-[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-벤즈아미드 또는 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 그것의 염.
  6. 제 1 항에 있어서, 화합물은 3-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-N-(5-히드록시-아다만탄-2-일)-벤즈아미드 또는 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 그것의 염.
  7. 제 1 항에 있어서, 화합물은 3-(6-브로모-피리딘-3-일옥시)-N-(5-히드록시-아다만탄-2-일)-벤즈아미드 또는 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 그것의 염.
  8. 제 1 항에 있어서, 화합물은 N-(5-히드록시-아다만탄-2-일)-3-펜에틸옥시-벤즈아미드 또는 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 그것의 염.
  9. 제 1 항에 있어서, 화합물은 N-(5-히드록시-아다만탄-2-일)-3-[2-(테트라히드로-피란-4-일)-에톡시]-벤즈아미드 또는 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 그것의 염.
  10. 제 1 항에 있어서, 화합물은 3-벤질옥시-N-(5-히드록시-아다만탄-2-일)-벤즈아미드 또는 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 그것의 염.
  11. 제 1 항에 있어서, 화합물은 3-[2-(1-시클로프로판술포닐-피페리딘-4-일)-에톡시]-N-(5-히드록시-아다만탄-2-일)-벤즈아미드 또는 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 그것의 염.
  12. 제 1 항에 있어서, 화합물은 3-(4-플루오로-벤질옥시)-N-(5-히드록시-아다만탄-2-일)-벤즈아미드 또는 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 그것의 염.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
KR1020097017160A 2007-02-23 2008-02-19 11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소의 억제제로서 ｎ-아다만틸 벤즈아미드 KR101487813B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07102956.5 2007-02-23
EP07102956 2007-02-23
PCT/EP2008/051971 WO2008101914A2 (en) 2007-02-23 2008-02-19 N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20090115730A KR20090115730A (ko) 2009-11-05
KR101487813B1 true KR101487813B1 (ko) 2015-01-30

Family

ID=39401046

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097017160A KR101487813B1 (ko) 2007-02-23 2008-02-19 11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소의 억제제로서 ｎ-아다만틸 벤즈아미드

Country Status (13)

Country Link
US (3) US8383820B2 (ko)
EP (1) EP2150526B1 (ko)
JP (1) JP5243455B2 (ko)
KR (1) KR101487813B1 (ko)
CN (1) CN101679217A (ko)
AU (1) AU2008219326B2 (ko)
BR (1) BRPI0806847A2 (ko)
CA (1) CA2675669C (ko)
EA (1) EA016951B1 (ko)
IL (1) IL199853A (ko)
MX (1) MX2009008228A (ko)
WO (1) WO2008101914A2 (ko)
ZA (1) ZA200904916B (ko)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006040329A1 (en) * 2004-10-12 2006-04-20 Novo Nordisk A/S 1 ibeta- hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active spiro compounds
CA2627306A1 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 Transtech Pharma, Inc. Pharmaceutical use of substituted amides
CA2627307A1 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 Transtech Pharma, Inc. Pharmaceutical use of substituted amides
JP2009530346A (ja) * 2006-03-21 2009-08-27 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー メタボリックシンドロームの治療用のアダマンタン誘導体
BRPI0710669A2 (pt) 2006-04-07 2011-08-16 High Point Pharmaceuticals Llc compostos ativos de dehidrogenase de 11b-hidroxiesteróide tipo 1
WO2007144394A2 (en) * 2006-06-16 2007-12-21 High Point Pharmaceuticals, Llc. Pharmaceutical use of substituted piperidine carboxamides
WO2008006702A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 High Point Pharmaceuticals, Llc. 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
WO2008101886A1 (en) * 2007-02-23 2008-08-28 High Point Pharmaceuticals, Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
JP2010519242A (ja) * 2007-02-23 2010-06-03 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー 新規化合物
JP2010519239A (ja) * 2007-02-23 2010-06-03 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー １１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害因子としてのｎ−アドマンチルベンザミド
CA2679866A1 (en) * 2007-03-09 2008-09-18 High Point Pharmaceuticals, Llc Indole- and benzimidazole amides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
JP2010522766A (ja) * 2007-03-28 2010-07-08 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー １１ベータ−ｈｓｄ１活性化合物
ES2399912T3 (es) * 2007-04-11 2013-04-04 High Point Pharmaceuticals, Llc Nuevos compuestos
CN101711106B (zh) * 2007-04-24 2013-02-06 高点制药有限责任公司 取代的酰胺类的药物应用
CA2744383C (en) * 2008-11-21 2017-04-25 High Point Pharmaceuticals, Llc Adamantyl benzamide compounds
US8507493B2 (en) 2009-04-20 2013-08-13 Abbvie Inc. Amide and amidine derivatives and uses thereof
ES2350077B1 (es) 2009-06-04 2011-11-04 Laboratorios Salvat, S.A. Compuestos inhibidores de 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1.
CA2778175A1 (en) 2009-11-11 2011-05-19 Yoshihiro Horiuchi 8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxamide derivative
US8871208B2 (en) * 2009-12-04 2014-10-28 Abbvie Inc. 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11β-HSD1) inhibitors and uses thereof
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
WO2012015715A1 (en) 2010-07-27 2012-02-02 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted thiazol-2-ylamine derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use as 11-beta hsd1 modulators
CA2809112A1 (en) * 2010-09-03 2012-03-08 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Cyclic amide derivative
KR101332805B1 (ko) 2011-03-31 2013-11-27 한국화학연구원 아다만틸기를 갖는 설파마이드 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
CN104529856A (zh) * 2015-01-13 2015-04-22 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种硝基金刚烷酰胺衍生物、其制备方法和用途
CN104529858A (zh) * 2015-01-13 2015-04-22 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含卤代金刚烷和酰胺类衍生物、其制备方法和用途
CN104974080A (zh) * 2015-07-19 2015-10-14 佛山市赛维斯医药科技有限公司 二吡啶叔醇结构的11β-HSD1抑制剂、制备方法及其用途
CN104974084A (zh) * 2015-07-19 2015-10-14 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类胺基二吡啶叔醇结构的11β-HSD1抑制剂及其用途
CN110291383B (zh) * 2017-02-23 2021-12-28 株式会社Ihi Oh自由基检测探测器、oh自由基测定装置以及oh自由基测定方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004056745A2 (en) * 2002-12-23 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Adamantyl acetamides as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
WO2004089896A1 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 ACTIVE COMPOUNDS
WO2006044645A2 (en) * 2004-10-13 2006-04-27 Adolor Corporation Sulfamoyl benzamides and methods of their use
WO2007115935A1 (en) 2006-04-07 2007-10-18 High Point Pharmaceuticals, Llc 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 ACTIVE COMPOUNDS

Family Cites Families (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1025881B (de) 1955-11-26 1958-03-13 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Kondensationsprodukten
US2913454A (en) 1956-11-23 1959-11-17 Schenley Ind Inc Certain cycloalkanotriazoles, process and intermediates
US3723442A (en) 1970-12-31 1973-03-27 Yoshitomi Pharmaceutical 3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro(4.5)decanes
US3784551A (en) 1971-07-08 1974-01-08 Yoshitomi Pharmaceutical 2-oxo-1,4-dioxa-8-azaspiro (4.5) decanes and related compounds
FR2456731A1 (fr) 1979-05-16 1980-12-12 Choay Sa Nouveaux derives substitues d'ary
US4350696A (en) 1980-03-08 1982-09-21 Pfizer Inc. Imidazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
AU557300B2 (en) 1982-03-16 1986-12-18 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Substituted 1h-pyrazolo(1,5-alpha)pyrimidines and processes for their preparation
FR2557110B1 (fr) 1983-12-23 1989-11-24 Sandoz Sa Nouveaux derives d'amines cycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
FI864875A0 (fi) 1986-11-28 1986-11-28 Orion Yhtymae Oy Nya farmakologiskt aktiva foereningar, dessa innehaollande kompositioner samt foerfarande och mellanprodukter foer anvaendning vid framstaellning av dessa.
US5283352A (en) 1986-11-28 1994-02-01 Orion-Yhtyma Oy Pharmacologically active compounds, methods for the preparation thereof and compositions containing the same
YU213587A (en) 1986-11-28 1989-06-30 Orion Yhtymae Oy Process for obtaining new pharmacologic active cateholic derivatives
US4851423A (en) 1986-12-10 1989-07-25 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
US5750532A (en) 1986-12-10 1998-05-12 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
US5272167A (en) 1986-12-10 1993-12-21 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
US5225402A (en) 1989-02-10 1993-07-06 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
GB8904174D0 (en) 1989-02-23 1989-04-05 British Bio Technology Compounds
US5169850A (en) 1990-01-22 1992-12-08 American Cyanamid Company N-(dialkylamino)methylene)-substituted pyrazolo(1,5-a)-pyrimidine-3-carboxamides and N-(dialkylamino)methylene-substituted-4,5-dihydropyrazolo-(1,5-a)-pyrimidine-3-carboxamides
US5591892A (en) 1990-02-12 1997-01-07 Center For Innovative Technology Allosteric modifiers of hemoglobin
US5731454A (en) 1990-02-12 1998-03-24 Virginia Commonwealth University Allosteric modifiers of hemoglobin useful for decreasing oxygen affinity and preserving oxygen carrying capability of stored blood
US5122539A (en) 1990-02-12 1992-06-16 Center For Innovative Technology Allosteric hemoglobin modifiers useful for decreasing oxygen affinity and preserving oxygen carrying capability of stored blood
US5432191A (en) 1990-02-12 1995-07-11 The Center For Innovative Technology Allosteric hemoglobin modifiers to decrease oxygen affinity in blood
US5290803A (en) 1990-02-12 1994-03-01 The Center Of Innovative Technology Using allosteric hemoglobin modifiers to decrease oxygen affinity in blood
US5677330A (en) 1990-02-12 1997-10-14 The Center For Innovative Technology Medical uses of allosteric hemoglobin modifier compounds in patient care
US5049695A (en) 1990-02-12 1991-09-17 Center For Innovative Technology Allosteric hemoglobin modifiers
US5705521A (en) 1990-02-12 1998-01-06 The Center For Innovative Technology Use of allosteric hemoglobin modifiers in combination with radiation therapy to treat carcinogenic tumors
US5382680A (en) 1990-12-07 1995-01-17 The Center For Innovative Technology Allosteric hemoglobin modifier compounds
US5648375A (en) 1990-02-12 1997-07-15 Virginia Commonwealth University Use of hydrophobic compounds and anesthetics in combination with allosteric hemoglobin modifiers
US5872282A (en) 1990-12-07 1999-02-16 Virginia Commonwealth University Allosteric modifiers of hemoglobin
FR2677984B1 (fr) 1991-06-21 1994-02-25 Elf Sanofi Derives d'imidazoline n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US5260325A (en) 1991-08-19 1993-11-09 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking tertiary amides
US5258407A (en) 1991-12-31 1993-11-02 Sterling Winthrop Inc. 3,4-disubstituted phenols-immunomodulating agents
US5356904A (en) 1992-10-07 1994-10-18 Merck & Co., Inc. Carbostyril oxytocin receptor antagonists
PL176593B1 (pl) 1992-12-04 1999-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Nowe związki, pochodne triazolobenzoazepiny o działaniu przeciwalergicznym, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania pochodnych triazolobenzoazepiny
US5571813A (en) 1993-06-10 1996-11-05 Beiersdorf-Lilly Gmbh Fused pyrimidine compounds and their use as pharmaceuticals
US5395846A (en) 1993-06-25 1995-03-07 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Amino Bi- and tri-carbocyclic aklane bis-aryl squalene synthase inhibitors
FR2708608B1 (fr) 1993-07-30 1995-10-27 Sanofi Sa Dérivés de N-sulfonylbenzimidazolone, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
DK0720601T3 (da) 1993-08-10 2000-11-20 Black James Foundation Gastrin- og CCK-receptorligander
US5674879A (en) 1993-09-24 1997-10-07 G.D. Searle & Co. Compositions including and methods of using conformationally restricted angiotensin II antagonist
US5426105A (en) 1993-09-24 1995-06-20 G.D. Searle & Co. Conformationally restricted angiotensin II antagonists
TW279860B (ko) 1993-11-12 1996-07-01 Ciba Geigy Ag
DE4338784A1 (de) 1993-11-12 1995-05-18 Langhals Heinz Perylen-3,4-dicarbonsäureimide - neue hoch lichtechte Fluoreszenzfarbstoffe
GB9409150D0 (en) 1994-05-09 1994-06-29 Black James Foundation Cck and gastrin receptor ligands
AU2534295A (en) 1994-05-27 1995-12-21 James Black Foundation Limited Gastrin and cck antagonists
US5795907A (en) 1994-05-27 1998-08-18 James Black Foundation Limited Gastin and CCK receptor ligands
CN1200725A (zh) 1995-08-30 1998-12-02 拜尔公司 酰基氨基水杨酰胺类化合物
FR2741878B1 (fr) 1995-12-01 1998-01-09 Cird Galderma Composes biaromatiques portant un groupement adamantyl en ortho, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations
TW359669B (en) 1995-12-15 1999-06-01 Otsuka Pharma Co Ltd Benzazepine derivatives
US6124289A (en) 1996-07-24 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Co. Azolo triazines and pyrimidines
IL132522A0 (en) 1997-04-22 2001-03-19 Cocensys Inc Carbocyclic and heterocyclic substituted semicarbazones and thiosemicarbazones and pharmaceutical compositions containing the same
US6506783B1 (en) 1997-05-16 2003-01-14 The Procter & Gamble Company Cancer treatments and pharmaceutical compositions therefor
US6521641B1 (en) 1998-10-08 2003-02-18 Allergan, Inc. Male anti-fertility agents
US6541477B2 (en) 1999-08-27 2003-04-01 Scios, Inc. Inhibitors of p38-a kinase
US6451830B1 (en) 1999-09-23 2002-09-17 G.D. Searle & Co. Use of substituted N,N-disubstituted non-fused heterocyclo amino compounds for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
AUPQ309399A0 (en) 1999-09-28 1999-10-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzothiazoline derivatives
SE0001899D0 (sv) 2000-05-22 2000-05-22 Pharmacia & Upjohn Ab New compounds
US6482829B2 (en) 2000-06-08 2002-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted heterocyclic siprodecane compound active as an antagonist of neurokinin 1 receptor
US6636947B1 (en) * 2000-08-24 2003-10-21 International Business Machines Corporation Coherency for DMA read cached data
US7129242B2 (en) 2000-12-06 2006-10-31 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as JNK pathway inhibitors and compositions and methods related thereto
CA2465326C (en) 2001-11-01 2011-03-29 Icagen, Inc. Pyrazolopyrimidines for decreasing ion flow through a voltage-dependent sodium channel
JP2003286171A (ja) 2002-03-28 2003-10-07 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd Ｐａｒ阻害剤
AU2003226149A1 (en) 2002-04-05 2003-10-27 Merck & Co., Inc. Substituted aryl amides
WO2004013120A1 (en) 2002-07-29 2004-02-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel benzodioxoles
US7186735B2 (en) 2002-08-07 2007-03-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
US7157490B2 (en) 2002-11-07 2007-01-02 Merck & Co., Inc. Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
TW200503994A (en) * 2003-01-24 2005-02-01 Novartis Ag Organic compounds
EP1599482A4 (en) 2003-02-28 2008-10-01 Teijin Pharma Ltd PYRAZOLO1,5-A PYRIMIDINE DERIVATIVES
US7320989B2 (en) 2003-02-28 2008-01-22 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Pyridine, pyrimidine, quinoline, quinazoline, and naphthalene urotensin-II receptor antagonists
EP1603884A4 (en) 2003-02-28 2008-05-28 Encysive Pharmaceuticals Inc PYRIDINE, PYRIMIDINE, QUINOLINE, QUINAZOLINE AND NAPHTHALENE UROTENSIN II RECEPTOR ANTAGONISTS
JP2006522744A (ja) 2003-04-11 2006-10-05 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ グルココルチコイド受容体アゴニスト療法に伴う副作用を最小化するための、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型阻害剤およびグルココルチコイド受容体アゴニストを使用する併用療法
DE602004025220D1 (de) 2003-04-11 2010-03-11 High Point Pharmaceuticals Llc Pharmazeutische verwendungen von kondensierten 1,2,4-triazolen
US20060094699A1 (en) 2003-04-11 2006-05-04 Kampen Gita Camilla T Combination therapy using an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and a glucocorticoid receptor agonist to minimize the side effects associated with glucocorticoid receptor agonist therapy
US7700583B2 (en) 2003-04-11 2010-04-20 High Point Pharmaceuticals, Llc 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
US7501405B2 (en) 2003-04-11 2009-03-10 High Point Pharmaceuticals, Llc Combination therapy using an 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and an antihypertensive agent for the treatment of metabolic syndrome and related diseases and disorders
JP2006522750A (ja) 2003-04-11 2006-10-05 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 代謝性症候群ならびに関連の疾患および障害を治療するために、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型阻害剤および抗高血圧剤を使用する併用療法
US20070270408A1 (en) 2003-04-11 2007-11-22 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical use of substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines
US7915293B2 (en) 2003-05-30 2011-03-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ubiquitin ligase inhibitors
US7659408B2 (en) * 2003-08-07 2010-02-09 Merck Sharp & Dhome Corp. Pyrazole carboxamides as inhibitors of 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase-1
WO2005037199A2 (en) 2003-10-10 2005-04-28 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
US20050261302A1 (en) 2004-04-29 2005-11-24 Hoff Ethan D Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme and their therapeutic application
WO2006016882A2 (en) 2004-07-08 2006-02-16 Ndsu Research Foundation Methods and materials for enhancing the effects of protein modulators
EP1796657B1 (en) * 2004-08-30 2009-12-23 Janssen Pharmaceutica N.V. N-2 adamantanyl-2-phenoxy-acetamide derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
WO2006040329A1 (en) 2004-10-12 2006-04-20 Novo Nordisk A/S 1 ibeta- hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active spiro compounds
MX2007008238A (es) 2005-01-05 2007-08-17 Abbott Lab Derivados de adamantilo como inhibidores de la enzima 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1.
CA2594116A1 (en) 2005-01-05 2006-07-13 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
WO2006132197A1 (ja) * 2005-06-07 2006-12-14 Shionogi & Co., Ltd. I型11βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有するヘテロ環化合物
CN1736485A (zh) 2005-06-29 2006-02-22 上海美迪西生物医药有限公司 香草醛受体激动剂用于制备抗阿尔茨海默病产品的用途
CA2627306A1 (en) 2005-11-01 2007-05-10 Transtech Pharma, Inc. Pharmaceutical use of substituted amides
CA2627307A1 (en) 2005-11-01 2007-05-10 Transtech Pharma, Inc. Pharmaceutical use of substituted amides
JP5089185B2 (ja) 2006-02-02 2012-12-05 大塚製薬株式会社 コラーゲン産生抑制剤。
JP2009530346A (ja) 2006-03-21 2009-08-27 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー メタボリックシンドロームの治療用のアダマンタン誘導体
WO2007144394A2 (en) 2006-06-16 2007-12-21 High Point Pharmaceuticals, Llc. Pharmaceutical use of substituted piperidine carboxamides
EP1878721A1 (en) 2006-07-13 2008-01-16 Novo Nordisk A/S 4-Piperidylbenzamides as 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors
WO2008101886A1 (en) 2007-02-23 2008-08-28 High Point Pharmaceuticals, Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
JP2010519239A (ja) 2007-02-23 2010-06-03 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー １１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害因子としてのｎ−アドマンチルベンザミド
JP2010519242A (ja) 2007-02-23 2010-06-03 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー 新規化合物
CA2679866A1 (en) 2007-03-09 2008-09-18 High Point Pharmaceuticals, Llc Indole- and benzimidazole amides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
JP2010522766A (ja) 2007-03-28 2010-07-08 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー １１ベータ−ｈｓｄ１活性化合物
ES2399912T3 (es) 2007-04-11 2013-04-04 High Point Pharmaceuticals, Llc Nuevos compuestos
CN101711106B (zh) 2007-04-24 2013-02-06 高点制药有限责任公司 取代的酰胺类的药物应用
CA2744383C (en) 2008-11-21 2017-04-25 High Point Pharmaceuticals, Llc Adamantyl benzamide compounds

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004056745A2 (en) * 2002-12-23 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Adamantyl acetamides as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
WO2004089896A1 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 ACTIVE COMPOUNDS
WO2006044645A2 (en) * 2004-10-13 2006-04-27 Adolor Corporation Sulfamoyl benzamides and methods of their use
WO2007115935A1 (en) 2006-04-07 2007-10-18 High Point Pharmaceuticals, Llc 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 ACTIVE COMPOUNDS

Also Published As

Publication number Publication date
IL199853A0 (en) 2010-04-15
US20110039853A1 (en) 2011-02-17
US8383820B2 (en) 2013-02-26
WO2008101914A2 (en) 2008-08-28
IL199853A (en) 2015-02-26
US8809540B2 (en) 2014-08-19
EP2150526A2 (en) 2010-02-10
MX2009008228A (es) 2009-08-12
US20130231341A1 (en) 2013-09-05
JP5243455B2 (ja) 2013-07-24
EA016951B1 (ru) 2012-08-30
CA2675669C (en) 2015-05-26
AU2008219326B2 (en) 2012-12-13
CN101679217A (zh) 2010-03-24
ZA200904916B (en) 2010-09-29
US20140315905A1 (en) 2014-10-23
AU2008219326A1 (en) 2008-08-28
JP2010519243A (ja) 2010-06-03
CA2675669A1 (en) 2008-08-28
BRPI0806847A2 (pt) 2014-04-29
EA200970791A1 (ru) 2010-04-30
EP2150526B1 (en) 2017-09-20
WO2008101914A3 (en) 2009-01-15
KR20090115730A (ko) 2009-11-05
US8907096B2 (en) 2014-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101487813B1 (ko) 11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소의 억제제로서 ｎ-아다만틸 벤즈아미드
EP2152081B1 (en) Novel compounds
WO2008101885A1 (en) N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
KR20090014347A (ko) 11β-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1 활성 화합물
US20110003856A1 (en) N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
CA2681934A1 (en) 11beta-hsd1 active compounds
WO2007107550A1 (en) Adamantane derivatives for the treatment of the metabolic syndrome
EP2129652A2 (en) N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
JP2009539937A (ja) 置換型ピペリジンカルボキサミドの医薬的使用
JP2010526777A (ja) 置換アミドの医薬用途

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20171219

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190103

Year of fee payment: 5