PL176593B1 - Nowe związki, pochodne triazolobenzoazepiny o działaniu przeciwalergicznym, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania pochodnych triazolobenzoazepiny - Google Patents

Nowe związki, pochodne triazolobenzoazepiny o działaniu przeciwalergicznym, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania pochodnych triazolobenzoazepiny

Info

Publication number
PL176593B1
PL176593B1 PL93309253A PL30925393A PL176593B1 PL 176593 B1 PL176593 B1 PL 176593B1 PL 93309253 A PL93309253 A PL 93309253A PL 30925393 A PL30925393 A PL 30925393A PL 176593 B1 PL176593 B1 PL 176593B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
alkyl
hydrogen
compound
substituted
Prior art date
Application number
PL93309253A
Other languages
English (en)
Other versions
PL309253A1 (en
Inventor
Frans E. Janssens
Jean F. A. Lacrampe
Isabelle N. C. Pilatte
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PL309253A1 publication Critical patent/PL309253A1/xx
Publication of PL176593B1 publication Critical patent/PL176593B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki, pochodne triazolobenzoazepiny o działaniu przeciwalergicznym, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania pochodnych triazolobenzoazepiny.
W opisie zgłoszenia patentowego EP-A-0339978 opisano związki (benzo- lub pirydo)cykloheptaheterocykliczne, które są użyteczne jako antagoniści PAF, środki przeciwhistaminowe i/lub przeciwzapalne.
W opisie WO 92/06981 opisano podstawione imidazobenzazepiny i imidazopirydoazepiny, mające aktywność przeciwalergiczną i przeciwzapalną.
W J. Med. Chem., 26 (1983), 974-980 opisano 1-metylo-4-piperydynylideno-9-podstawione pochodne pirolo [2,1-b] [3']-benzoazepiny. mające właściwości neuroleptyczne.
W opisie DE 2735158 opisano pochodne triazolobenzoazepiny, mające aktywność przeciwbólową.
Związki według wynalazku różnią się strukturalnie od cytowanych związków znanych ze stanu techniki tym, że centralny 7-członowy pierścień niezmiennie zawiera atom azotu skondensowanego pierścienia triazolowego oraz swoją korzystną aktywnością przeciwalergiczną.
Wynalazek dotyczy nowych związków, pochodnych triazolobenzoazepiny o wzorze (I)
w którym każda z linii kropkowanych niezależnie od siebie oznacza ewentualne dodatkowe wiązanie;
R1 oznacza wodór lub chlorowiec;
R2 oznacza wodór, chlorowiec, hydroksyl lub C1-C4 alkoksyl;
R3 oznacza wodór, C^-Ck alkil lub chlorowiec;
-B=D- jest dwuwartościowym rodnikiem o wzorze -C(R4)=N- (a-1); lub
-N=C(R5)- (ii-2);
R4 oznacza wodór, CrC4 alkil, hydroksyCrC4 alkil;
R5 oznacza wodór, CC4 alkil, hydroksyC 1-C4 alkil, fenyl lub pirydynyl;
L oznacza wodór, Cj-C6 alkil, C.j-C6 alkil podstawiony jednym podstawnikiem wybranym z grupy składającej się z hydroksylu, Cj-C,t alkoksylu, hydroksykarbonylu, Ct-C4 alkoksykarbonylu, Cj-C4 alkiloaminokarbonyloamino, arylu i aryloksylu; CrC6 alkil podstawiony zarówno hydroksylem jak i aryloksylem; C3-C6- alkenyl podstawiony arylem;
przy czym każdy aryl jest rodnikiem fenylowym lub fenylowym podstawionym chlorowcem, grupą hydroksylową lub CpC^ alkoksylową; alboL oznacza rodnik o wzorze
-Alk-Y-Het 1 (b-1),
-Alk-NH-CO-Het2 (b-2) lub
-Alk-Het3 (b-3); gdzie
Alk oznacza C1-C4 alkilen;
Y oznacza NH;
Het oznacza pirymidynyl;
Het2 oznacza furanyl;
Het3 oznacza pirydynyl; 4,5-dihydro-5-okso-1H-tetrazolil podstawiony C1-C4 alkilem, 2-okso-3-oksazolidynyl, 2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-1-il lub rodnik o wzorze
176 593
w którym -A-Z- oznacza -S-CH=CH-, -S-CH2-CH2- lub -CH=CH-CH=CH-; dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne tych związków oraz stereochemiczne formy izomeryczne.
Korzystnie, -B=D- jest dwuwartościowym rodnikiem o wzorze -C(R4)=N- (a-1)
Korzystnie, L oznacza C1-C4 alkil lub rodnik o wzorze Alk-Het3 (b-3).
Szczególnie korzystnym związkiem jest 6,11-dihydro-11-(1-metylo-4-piperydynylideno)-5H-1,2,4-triazolo[5,1-b]benzoazepma, jej stereochemiczne formy izomeryczne i dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami.
Stosowane w powyższych definicjach określenie chlorowiec oznacza fluor, chlor, brom i jod: C,-C4 alkil oznacza nasycony rodnik węglowodorowy o łańcuchu prostym i rozgałęzionym, mający od 1 do 4 atomów węgla, taki jak na przykład metyl, etyl, propyl, 1-metyloetyl, butyl, 1-metylopropyl, 2-metylopropyl i 1,1-dimetyloetyl; C,-Cń alkil oznacza rodniki C1-C4 alkilowe zdefiniowane powyżej i ich wyższe homologi, mające od 5 do 6 atomów węgla, takie jak na przykład pentyl i heksyl; C3-C6 alkenyl oznacza rodniki węglowodorowe o łańcuchu prostym i rozgałęzionym, zawierające jedno wiązanie podwójne i mające od 3 do 6 atomów węgla, takie jak na przykład 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-metylo-2-propenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3,3-dimetylo-2-propenyl, heksenyl i podobne; C1-C4 alkilen oznacza dwuwartościowe rodniki węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, mające od 1 do 4 atomów węgla, takie jak na przykład metylen, 1,1-etylen, 1,2-etylen, 1,3-propyliden, 1,4-butyliden i podobne.
Określenie dopuszczalna farmaceutycznie sól addycyjna w stosowanym tu znaczeniu zdefiniowane jest jako nietoksyczna, aktywna terapeutycznie sól addycyjna, którą mogą tworzyć związki o wzorze (I). Związki o wzorze (I) mające właściwości zasadowe mogą być przekształcone w odpowiadające aktywne terapeutycznie, nietoksyczne sole addycyjne z kwasami przez działanie na wolną zasadę odpowiednią ilością odpowiedniego kwasu przy użyciu typowych procedur. Przykładami odpowiednich kwasów są na przykład kwasy nieorganiczne, na przykład kwas chlorowcowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i podobne; lub kwasy organiczne, takie jak na przykład kwas octowy, propanowy, hydroksyoctowy, 2-hydroksypropanowy, 2-oksopropanowy, etanodiowy, propanodiowy, butanodiowy, (Z)-2-butenodiowy, (E)-2-butenodiowy, 2-hydroksybutanodiowy, 2,3-dihydroksybutanodiowy, 2-hydroksy-1,2,3-propanotrikarboksylowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, 4-metylobenzenosulfonowy, cykloheksanosulfamowy, 2-hydroksybenzoesowy, 4-amino-2-hydroksybenzoesowy i kwasy podobne.
Związki o wzorze (I) mające właściwości kwasowe mogą być przekształcone w podobny sposób w odpowiadające aktywne terapeutycznie, nietoksyczne sole addycyjne z zasadami. Przykładami takich soli addycyjnych z zasadami sąna przykład sole: sodowa, potasowa, wapniowa oraz sole z dopuszczalnymi farmaceutycznie aminami, takimi jak na przykład amoniak, alkiloaminy, benzatyna, N-metylo-D-glukamina, hydrabamina, aminokwasy, na przykład arginina, lizyna. Określenie dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne obejmuje również solwaty, które mogą tworzyć związki o wzorze (I), na przykład wodziany, alkoholany i podobne.
Określenie stereochemiczne formy izomeryczne definiuje się jako możliwe różne formy izomeryczne oraz konformacyjne, które mogą posiadać związki o wzorze (I). Jeśli inaczej nie wspomnino lub nie wskazano, to nazwa chemiczna związków oznacza mieszaninę wszystkich możliwych stereochemicznych i konformacyjnych form izomerycznych, które to mieszaniny zawierają wszystkie diastereomery, enancjomery i/lub konformery podstawowej struktury cząste176 593 czkowej. Wszystkie stereochemiczne formy izomeryczne związków o wzorze (I), zarówno w postaci czystej jak i w mieszaninie z każdą inną formą są obojętne zakresem niniejszego wynalazku.
Niektóre ze związków według wynalazku mogą istnieć w różnych formach tautomerycznych i wszystkie takie formy wchodzą w zakres niniejszego wynalazku.
Szczególną grupą związków są te związki o wzorze (I), dla których R1 i R2 niezależnie od siebie oznaczają wodór, chlorowiec C|-C4 alkil lub CrC4 alkoksyl.
Interesującymi związkami sąte związki o wzorze (I), w których Ri, R2, R3, R4 lub R5 oznacza wodór.
Również interesującymi związkami sąte związki o wzorze (I), wktórych Ri, R2 lub R3 jest chlorowcem.
Następnie interesującymi związkami o wzorze (I) są związki o wzorze
σ-a-l) w którym Ri, R2, R3, -B=D- i L są takie jak zdefiniowano dla wzoru (I).
Jeszcze innymi interesującymi związkami są te związki o wzorze (I), w których -B=D-jest dwuwartościowym rodnikiem o wzorze -C(R4)=N- (a-1).
Korzystnymi związkami są te związki o wzorze (I), w których L oznacza C1-C4 alkil lub rodnik o wzorze Alk-Het3 (b-3).
Szczególnie korzystnymi sąte związki, w których L oznacza metyl, pirydynyl, 2-okso-3-oksazolidynyl lub rodnik o wzorze
Najbardziej korzystnym związkiem jest:
6,11 -dihydro-11 -(1 -m.etylo-4-piperydynylideno)-511-1,2,4-triazolo[5,1 -b] |3|ben.zom<epina. jest stereoizomery i dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami.
W poniższych paragrafach opisano różne sposoby otrzymywania związków o wzorze (I). W celu uproszczenia wzorów strukturalnych związków o wzorze (I) i związków pośrednich stosowanych do ich wytwarzania, w dalszej części opisu ugrupowanie triazolobenzoazepinowe będzie reprezentowane symbolem T.
Sposób wytwarzania związków o wzorze (I) polega według wynalazku na tym, że cyklizuje się alkohol o wzorze (II) lub keton o wzorze (III).
176 593
Wspomnianą reakcję cyklizacji dogodnie prowadzi się przez działanie na związek pośredni o wzorze (II) lub (III) odpowiednim kwasem, otrzymuj ąc w ten sposób reaktywny związek pośredni, który cyklizuje do związku o wzorze (I). Odpowiednimi kwasami są na przykład silne kwasy, w szczególności układy superkwasów, na przykład kwas metanosulfonowy, kwas trifluorometanosulfonowy, kwas trifluorooctowy, kwas metanosulfonowy/trifluorek boru, kwas fluorowodorowy/trifluorek boru lub kwasy Lewisa, na przykład chlorek glinu i podobne. Oczywiście, zgodnie z powyższą procedurą reakcyjną mogą być otrzymane tylko te związki o wzorze (I), w których L jest stabilny w danych warunkach reakcji.
W powyższych i poniższych procedurach mieszaninę reakcyj nąpoddaj e się obróbce za pomocąmetod znanych ze stanu techniki, a produkt reakcj i wydziela się i w razie potrzeby dodatkowo oczyszcza.
Alternatywnie, związki o wzorze (I), w których istnieje wiązanie podwójne między ugrupowaniem piperydynylowym a triazolobenzoazepinowym, przedstawione wzorem (I-a), wytwarza się przez odwodnienie alkoholu o wzorze (V) lub (VI).
176 593
W spomniana reakcj a odwodnienia może być dogodnie prowadzona przy użyciu typowych środków odwadniających i metod znanych ze stanu techniki. Odpowiednimi reagentami odwadniaj ącymi sąna przykład kwasy, na przykład kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas chlorowodorowy, kwas metanosulfonowy, kwasy karboksylowe, na przykład kwas octowy, kwas trifluorooctowy i ich mieszaniny, bezwodniki, na przykład bezwodnik octowy, pięciotlenek fosforu i podobne, inne odpowiednie reagenty, na przykład chlorek cynku, chlorek tionylu, eterat trifluorku boru, chlorek fosforylu, wodorosiarczan potasu, wodorotlenek potasu. W niektórych przypadkach wspomniana reakcja odwodnienia może wymagać ogrzewania mieszaniny reakcyjnej, w szczególności do temperatury wrzenia. Ponownie, zgodnie z powyzszą procedurą reakcyjną mogą być otrzymane tylko te związki o wzorze (I-a), w których L jest stabilny w danych warunkach reakcji.
Według wynalazku, związki o wzorze (I-a) przekształca się w związki o wzorze (I-b) przez uwodornienie katalityczne z zastosowaniem procedur znanych ze stanu techniki.
Związki o wzorze (I), w których L oznacza CrC6 alkil, które to związki są przedstawione wzorem (I-c) przekształca się w związki o wzorze (I), w którym L oznacza wodór, przedstawione wzorem (I-d), wieloma sposobami. Sposób pierwszy polega na tym, że dealkiluje-karbonyluje się związki o wzorze (I-c) za pomocąchloromrówczanu Cj-C4 alkilu i następnie hydrolizuje tak otrzymany związek o wzorze (YII-a).
Ci.6a]kil—N —τ
(I<>
O
II
Ci.4alkil—O-C-Cl
O _
Cj^alkil — O—C—N ΧττττΤ (VII-a) hydroliza
H-N
—T (I-d)
Reakcję z chloromrówczanem CrC4 alkilu dogodnie prowadzi się przez mieszanie i ogrzewanie materiału wyjściowego (I-c) z reagentem w odpowiednim rozpuszczalniku i w obecności odpowiedniej zasady. Odpowiednimi rozpuszczalnikami sąna przykład węglowodory aromatyczne, na przykład metylobenzen, dimetylobenzen, chlorobenzen, etery, na przykład 1,2-dimetoksyetan i podobne rozpuszczalniki. Odpowiednimi zasadami są na przykład węglany,
176 593 wodorowęglany, wodorotlenki metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, zasady organiczne takie jak N,N-dietyloetanamina, N-(1-metyloetylo)-2-propanamina i podobne. Związki o wzorze (VII-a) hydolizuje się w środowisku kwasowym lub zasadowym stosując typowe metody. Na przykład można stosować stężone kwasy takie jak kwas bromowodorowy, chlorowodorowy lub siarkowy, albo alternatywnie zasady takie jak wodorotlenki metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych w wodzie, alkanolu lub mieszaninie woda-alkanol. Odpowiednimi alkanolami sąmetanol, etanol, 2-propanol i podobne. W celu zwiększenia szybkości reakcji korzystne jest ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej, w szczególności do temperatury wrzenia.
Związki o wzorze (I), w którym L nie jest wodorem, które to związki przedstawione są wzorem (I-f), a wspomniany L przez L1 wytwarza się przez N-alkilowanie związków o wzorze (I-d) za pomocą reagenta o wzorze L1-W (VIII).
Wspomnianąreakcję N-alkilowania można dogodnie prowadzić w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak na przykład węglowodór aromatyczny, alkanol, keton, eter, aprotonowy rozpuszczalnik dipolamy, chlorowcowany węglowodór lub mieszanina takich rozpuszczalników'. W celu wychwycenia kwasu uwalnianego podczas reakcji można zastosować przez dodanie odpowiedniej zasady, takiej jak na przykład węglan, wodorowęglan, alkoholan, wodorek, amid, wodorotlenek lub tlenek metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, albo zasady organicznej , takiej jak na przykład amina. W niektórych przypadkach odpowiednie j est dodanie jodku, korzystnie jodku metalu alkalicznego. Szybkość reakcji można zwiększyć przez podniesienie temperatury reakcji.
Alternatywnie, wspomniane N-alkilowanie może być przeprowadzone przy zastosowaniu warunków reakcji katalizy przeniesienia fazowego, znanych ze stanu techniki.
Związki o wzorze (I), w którym L oznacza C.-Cń alkil lub podstawiony CrC6 alkil wytwarza się poddając reakcji addycji związki o wzorze (I-d) z odpowiednim alkenem za pomocą procedur znanych ze stanu techniki.
Związki o wzorze (I), w którym L oznacza CrC6 alkil podstawiony grupą hydroksylową wytwarza się poddając reakcji związek o wzorze (I-d) z odpowiednim epitlenkiem przy użyciu procedur znanych ze stanu techniki.
Związki o wzorze (I), w którym R4 lub R5 oznacza hychOksy-CpCC alkil wytwarza się poddając reakcji odpowiedni związek o wzorze (I), w którym R4 lub R5 oznacza wodór, z aldehydem, na przykład aldehydem mrówkowym, w obecności kwasu, na przykład kwasu octowego.
Związki o wzorze (I) mogą być ponadto przekształcone w siebie wzajemnie za pomocą znanych ze stanu techniki procedur transformacji grup funkcyjnych.
Przykłady niektórych z takich procedur cytowano poniżej. Związki o wzorze (I) zawierające podstawnik' cyjanowy mogą być przekształcone w odpowiednią aminę przez reakcję w środowisku zawierającym wodór w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak na przykład nikiel Raneya i podobne. Grupy aminowe mogą być N-alkilowane lub N-acylowane za pomocą procedur znanych ze stanu techniki. Następnie związki o wzorze (I) zawierające grupy estrowe mogą być przekształcone w odpowiadające kwasy karboksylowe za pomocą znanych ze stanu techniki procedur hydrolizy. Etery aromatyczne mogą być przekształcone w odpowiednie alkohole za pomocą znanych ze stanu techniki procedur rozszczepienia eterów.
Związki o wzorze (VII-a) będące związkami pośrednimi w opisanych wyżej sposobach otrzymywania są nowe i zostały opracowane specjalnie w celu zastosowania jako związki pośrednie we wspomnianych sposobach wytwarzania.
W konsekwencji wynalazek niniej szy dotyczy również nowych związków o wzorze (VII)
176 593
w którym każda z linii kropkowanych niezależnie od siebie oznacza ewentualne dodatkowe wiązanie;
R i oznacza wodór lub chlorowiec;
R2 oznacza wodór lub chlorowiec;
R3 oznacza wodór lub CrC4 alkil;
-B=D- jest dwuwartościowym rodnikiem o wzorze
-C(R4)=N- (a-1); lub
-N=C(R5)- (a-2);
R4 oznacza wodór;
R5 oznacza wodór;
Q oznacza CrC, alkoksykarbonyl lub C^C, alkil podstawiony przez grupę cyjanową lub aminową;
soli addycyjne tych związków oraz stereochemicznych form izomerycznych.
Szczególnie interesujące sąte związki o wzorze (VII), w których Q oznacza Cj-C, alkoksykarbonyl lub CrC, alkil podstawiony przez grupę cyjanową lub aminową, ich sole addycyjne oraz stereochemiczne formy izomeryczne.
W poniższych paragrafach opisano kilka sposobów wytwarzania substancji wyjściowych stosowanych w powyższych procedurach.
Związki pośrednie o wzorze (II) mogą być otrzymane z odpowiadających ketonów o wzorze (III) przez redukcję.
(III) -red^h·, (II)
Wspomnianą redukcję można dogodnie prowadzić na drodze reakcji wyjściowego ketonu (III) z wodorem w rozpuszczalniku takim jak na przykład alkohol, na przykład metanol, etanol, kwas, na przykład kwas octowy, ester, na przykład octan etylu, w obecności katalizatora uwodornienia, na przykład palladu na węglu, platyny na węglu, niklu Raneya.
W celu zwiększenia szybkości reakcji mieszaninę reakcyjnąmozna ogrzewać i w razie potrzeby można zwiększyć ciśnienie przepuszczanego gazowego wodoru.
Alternatywnie, alkohole o wzorze (II) można również otrzymać przez redukcj ę ketonu (III) odpowiednim środkiem redukującym, takim jak na przykład wodorek litowo-glinowy, borowodorek sodowy, cyjanoborowodorek sodowy i podobne, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak na przykład eter, na przykład 1,1'-oksybisetan, tetrahydrofuran i podobne, alkohol, na przykład metanol, etanol i podobne.
Ketony o wzorze (III) można otrzymać przez addycję związków o wzorze (IX) do reagenta o wzorze (X).
176 593
(m) xb'
Ketony o wzorze (III), w którym linia kropkowana nie jest ewentualnym dodatkowym wiązaniem, można otrzymać przez N-alkilowanie związku pośredniego o wzorze (IX) reagentem o wzorze (XI), w którym W oznacza reaktywną grupę odszczepialną, takąjak zdefiniowano powyżej.
Wspomnianąreakcję N-alkilowania można dogodnie prowadzić postępując zgodnie z procedurami stosownymi do wytwarzania związków o wzorze (I-f) ze związków o wzorze (I-d).
Związki pośrednie o wzorze (V) można otrzymać przez addycję reagenta Grignarda (XII) do ketonu o wzorze (XIII) w obojętnym rozpuszczalniku, na przykład tetrahydrofuranie.
Trój cykliczne ketony o wzorze (XIII) z kolei otrzymuje się ze związków pośrednich o wzorze (XIV) lub (XV) przez utlenianie odpowiednim środkiem utleniającym w obojętnym rozpuszczalniku.
176 593
Odpowiednimi reagentami utleniającymi są na przykład ditlenek magnezu, ditlenek selenu, azotan cerowo amonowy i podobne. Rozpuszczalnikami obojętnymi są na przykład chlorowcowane węglowodory, na przykład dichlorometan lub dipolame rozpuszczalniki aprotonowe, na przykład N,N-dimetyloformamid.
Związki o wzorze (XIV), w którym linia kropkowana nie oznacza ewentualnego dodatkowego wiązania można otrzymać z odpowiadających związków o wzorze (XIV), w którym wspomniane linie kropkowane oznaczają ewentualne dodatkowe wiązanie za pomocą procedur uwodorniania znanych ze stanu techniki, na przykład przez reakcję z wodorem w obecności katalizatora uwodorniania.
(XIV-a) (XIV-b)
Związki pośrednie o wzorze (XIV) można otrzymać przez cyklizację związku pośredniego o wzorze (XVI).
t6 !76 593
(XVI)
Wspomnianą reakcję cyklizacji dogodnie prowadzi się w obecności kwasu Lewisa, na przykład chlorku glinowego i podobnych. W niektórych przypadkach odpowiednie może być dodanie do mieszaniny reakcyjnej odpowiedniej ilości chlorku sodu.
Związki pośrednie o wzorze (XV) można otrzymać przez cyklizację związku pośredniego o wzorze (XVII) w obecności kwasu, na przykład kwasu metanosulfonowego.
Związki pośrednie o wzorze (V) można również otrzymać przez cyklizację związku pośredniego o wzorze (III) w obecności kwasu w rozpuszczalniku obojętnym.
Odpowiednim kwasem w powyższej reakcji jest na przykład kwas Lewisa, na przykład chlorek cyny (IV), trichlorek glinu i podobne. Odpowiednim obojętnym rozpuszczalnikiem jest na przykład chlorowcowany węglowodór, na przykład dichlorometan, 1,2-dichloroetan i podobne.
Związki pośrednie o wzorze (VI) można otrzymać przez reakcję ketonu o wzorze (XVIII) ze związkiem pośrednim o wzorze (XIV) w obecności na przykład diizopropyloamidu litowego w obojętnym rozpuszczalniku, na przykład tetrahydrofuranie.
176 593
Związki o wzorach (V), (XIII) i (XIV), będące związkami pośrednimi w opisanych powyżej sposobach są nowe, poza 11H-1,2,4-triazolo[3,4-b] [3]benz.oazepina i zostały opracowane specjalnie do stosowania jako związki pośrednie we wspomnianych sposobach.
W konsekwencji nowymi są związki o wzorach
(V) (ΧΠΙ) (XIV) w których to wzorach L, R1 R2, R3 i -B=D mają zdefiniowane dla wzoru (I) znaczenie, z wyłączeniem 11H-1,2,4-triazklk-[3,4-b]-[3]benzoazepiny oraz ich sole addycyjne i ich stereochemiczne formy izomeryczne.
Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, która według wynalazku, jako substancję czynną, zawiera terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze (I), w którym to wzorze każda z linii kropkowanych niezależnie oznacza ewentualne dodatkowe wiązanie;
R i oznacza wodór lub chlorowiec;
R2 oznacza wodór, chlorowiec, hydroksyl lub C1-C4 alkoksyl;
R3 oznacza wodór, C1-C4 alkil lub chlorowiec;
-B=D-jest dwuwartościowym rodnikiem o wzorze
-C(R4)=N- (a-1); lub
-\C(R5) (a-2);
R4 oznacza wodór, C1-C4 alkil, hydroksy^^ alkil;
R5 oznacza wodór, C1-C4 alkil, hydrkkscCl-C4 alkil, fenyl lub pirydynyl;
L oznacza wodór, CrC6 alkil, CrC'6 alkil podstawiony jednym podstawnikiem wybranym z grupy składającej się z hydroksylu, C1-C4 alkoksylu, hydroksykarbonylu, C1-C4 alkoksykarbonylu, Cl-C4-alkiloaminokarbonyloamink, arylu i aryloksylu; C^-C^ alkil podstawiony zarówno hydroksylem jak i aryloksylem; C3-C6 alkenyl podstawiony arylem;
przy czym każdy aryl jest rodnikiem fenylowym lub fenylowym podstawionym chlorowcem, grupą hydroksylową lub C1-C4-alkoksylową; alboL oznacza rodnik o wzorze
-Alk-Y-Het 1 (1-^1,, (b-2) lub (b-3>; gdzie
-Alk-NH-CO-Het2
-Alk-Het?
Alk oznacza Cj-C4 alkilen;
176 593
Y oznacza NH;
Het1 oznacza pirymidynyl;
Het2 oznacza furanyl;
Het3 oznacza pirydynyl; 4,5-diWydro-5-okso-1H-tetrenolil podstawiony C,-C, alkilem, 2-okso-3-oksozolidynyl, 2,3-dihydro-2-okso-ni-benzaimidazol-1-il lub rodnik o wzorze
w którym -A-Z- oznacza -S-CH=CH-, -S-CH2-CH2-, lub -CH=CH-CH=CH-; dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne tych związków oraz stereochemiczne formy izomeryczne.
w wiązki o wzorze (I) i ni eS-Cre zc zwk-Skćw 0^2^^1^, a cw-cczczc związki, w których Q oznacza Ci-C6 aikifoZay0cebonyl lubCkC6 olkil podstawiony grypzcyjanozvąl.ub zuninową iwi sole ί^Ρνηηρη) i ieh s-eneoaUnmiccue 'Warny izomeryczne pyaiagóją zżytwczne właściwości ftwmykclogiclziz. W cą ane dóowewmi ZroZUami pyzeciwale(ginznomi, kióweZ akty οοΊΖίΟΟ może cyc stnrnza^śe wygnschz z mo moznwyników testów oirzy mannek w wieW testfah wskaZgiagwych. AynywólrOćanihhir-aminow'a możr 0z( wykazami w tziefo “Ochrana ozcziwównrzed letainym ózialariem cwiązCw 4Z/CC cArch. Int. Pnaπnazodyn. Ther, WW, -64--76, Ś9Wsi. Srwiz6dzono, że wuc/o1clEDyi dlm nw-uVww 1-8, 10, 16, 1(-(3,
4Oc^Ś^, 44 i 15 Uy^ równe lstb -ζιε o) a,3 KOTiystną cechą zwiąnZOw' wedWg wąmclazku je cl ich dórnoi-ała aktywność dous-na, stwierPs4no,że związWI w'ed(ugwn'nojaa.ku przypodawaniu doustnym mają praktycznie taką samą siło ηοίη-Ιηηία jak próygaóóuiu ρο^Εικο-η.
Inleieaujycn magą zwSazUZw według wyyn1azZn(Ws( czublO poioWcC dniaienia i ^ori^^ysln;^· sem irwacng lei decałania.
Ze wis^hu na awoiu wiz6ąiwuścj przóciwalenzicznc saobwiCt o wzoraag (l) i (V U) oazztcZ czle aZUyry(nc z Owakimi są bardzo użyteczne w leczeniu szerokiego zakresu chorób alergicznych, zScwgjakna prsyk/ad watac ^let^i^^czr^A^, alwrgicznc zapzlwnie spojówe)., yrzewlokIa yzkrzyś wkepojma alecgizw.na i nnShbnz.
Ze wwolędo na awoje ikytlecznz w4arc, WOzzipacy ciwzalergics.ne órzeZntiotowe zwiąoZi do wetów sonywlnrjamry ą Zoe-eo^eiułowane w różne formy farmaceutyczne. W celu przygotowania kompuzyciiprreciwnlecuiczyyai^ wekłun 6nyaatazka eWek-y zwiąy ość Sam;oo wvi gzka w p actaci s zó addyey;w/ z. Zwafom hió wyrsdu róże ρΕ-πΙπι fe czynneyo Cyc2y scy uc rnyzoroWną mieze-minę z 0ozyne.azainym iarmcś'eιliycazi w cckniak^m, któz,' wr noznik ec-^^t- ρ^^ιή aznΚ)(ΐ csóret 0οηζ ociożniz wV pomądimaj formo piepsialo Co y odawcnża. Tą kompo zwcjefcomaoci myczne korzys/zie mzjąpostherednyatCawej fo6mydkwk6w-az ia, o-pow··'^!!-^ korzystnie do Πodpwanis Ζο^ποι-, ds odbytniczego , 0^^08),-8(,^(^0 lub za yrnyiocą iniζ-οΙι pawijei ilowyck. Utz paoyklzd. ost^i^i^W^ająz kompoaye/e Zo douf-eej fony OwwOowe-nia moina. oaz-onowoń Powz^lyw er zw;ykłyck nocników fanaezz)ycgygsał wkjjak: na przykład wody, cliko-a( olete, aicy. hole i ozdobne yg da:vjf^aWór pogotaych ρ^/^a^itri^-óf^ ciekłych, Wdch jnk zawiest-s- ryroey. wlólriiy i rozOwocy. Izb noświfk ntace, tckie jak skzoOie, c^ukzgj Zaolrn. eto Zki omaonel ,νοΖΟί wiążącz, .śi^oZOS roz^łzgyeji^z i podobno w zykZkadC6l paυszków, pizuiśpl kapi^ik ilzblsleO. Z yowsirk; iarovośeo yodawMóa naiba(dk)et knszyztnąΠoustnyazrmęIednostki dawkrwarka śZenZi wihthaietki i kapsuiS^ w jhósym On zb^^^yrwiZzi ozyow'iśzieslacuj, pij uteła nośmUi fzrmaceuiyc zpo. Dla kompozyct- dOW^^icikry^reeZi nośni Ζ^ι^ζΕ·—. zcouStr zaorwoile eonajmniwj zo Wklei szę-oż jwławąwodę ; cPsułaż mogcbyC rózeniek aZucnc owe ik-adniki, sa pce.ykIoż zwi ftrwajiyu rozΟηβζοζζΙηοήΖ. Moją ky ć o-l/ymztiś na ś^riw błąd in zlwzzy Po Wiekclic w któr-iSj nw śnik orcazwz roz-war zali, rw/cwic gizhozy luW mieoeanira -cienki l Γο,ίονοζζ glukonw. Można -akże tpsncąyzaO zawiesżay kć ZtrakWl, on Otózym Io ^r^ygtw^O^i^i rao zoa ztoiować odpowiednie na-niWi z iekłw ó Zro-fo ζ^-ίε^ι; ącu i -niobne . W kora-iizy cj οιΙοζΙρο wentlmch dzpoOzwcnia prrezskór176 593 nego nośnik zawiera ewentualnie środek zwiększający penetrację i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie połączony z mniejszymi ilościami odpowiednich dodatków dowolnego rodzaju, które to dodatki nie wywierają szkodliwego działania na skórę. Wspomniane dodatki mogą ułatwiać podawanie do skóry i/lub mogą być pomocne przy sporządzaniu pożądanych kompozycji. Kompozycje te mogą być podawane w różny sposób, na przykładjako plastry transdermalne, jako plamki lub jako maści. Sole addycyjne przedmiotowych związków ze względu na ich zwiększona, rozpuszczalność w wodzie w stosunku do odpowiadającej formy zasadowej są oczywiście bardziej odpowiednie do sporządzania kompozycji wodnych.
Szczególnie korzystne ze względu na łatwość podawania i jednorodność dawki jest sporządzanie wyżej wymienionych kompozycji farmaceutycznych w formie jednostki dawkowania. Stosowane tu określenie forma jednostki dawkowania odnosi się do oddzielnych jednostek, odpowiednichjako dawki jednostkowe, przy czym każdajednostka zawiera określoną ilość składnika czynnego, obliczona tak, aby wywołać pożądany efekt terapeutyczny, w połączeniu z wymaganym nośnikiem farmaceutycznym. Przykładami takich form jednostek dawkowania są tabletki (w tym tabletki dzielone lub powlekane), kapsułki, pigułki, opakowania z proszkami, wafle, roztwory lub zawiesiny do iniekcji, łyżeczki do herbaty, łyżki stołowe i podobne oraz ich rozdzielone wielokrotności.
Sposób leczenia zwierząt ciepłokrwistych, cierpiących na choroby alergiczne, polega na podawaniu wspomnianym zwierzętom ciepłokrwistym przeciwalergicznie skutecznej ilości związku o wzorze (I) i (VII) lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli addycyjnej.
Generalnie ilość efektywna przeciwalergicznie wynosi od około 0,001 mg/kg do około 20 mg/kg wagi ciała, a bardziej korzystnie od około 0,01 mg/kg do około 5 mg/kg wagi ciała.
Poniższe przykłady ilustr^u ąwynalazek we wszystkichj ego aspektach bez ograniczania go.
Część eksperymentalna
A. Otrzymy wanie związków' pośrednich
Przykład 1
a) Roztwór butylolitu w heksanie (119 ml) wkroplono w -70°C pod azotem do roztworu N-(1-metyloetylo)-2-propanaminy (26,7 ml) wtetrahydrofuranie (280 ml) i mieszano mieszaninę przez 30 minut. Dodano l-(2-fenyloetylo)-1,2,4-triazol (0,173 mola) w tetrahydrofuranie (20 ml) i mieszano mieszaninę w -70°C przez 1 godzinę. Wkroplono N,N-dimetyloformamid (17,4 ml) i mieszano mieszaninę w-70°C przez 1 godzinę, a następnie w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę wylano do wody z lodem i ekstrahowano 1,1- oksybisetanem. Warstwę organicznąwysuszono (MgSO4), odsączono i odparowano. Pozostałość (11,7 g) oczyszczono przez chromatografię kolumnowąna żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/N’H4(^)H 99/1/0,1) (35-70μη). Zbierano czyste frakcje i odparowano je, otrzymując 7 g (40%) 2-(2-fenyloetylo)-2H-1,2,4-triazolo-3-k.arboksyaldehydu (związek pośredni 1).
W podobny sposób otrzymano:
2-[2-(3-fluorofenyło)etylo]-2H-l,2,4-triazolo-3-karboksyaldehyd; t. t. 87,5°C (związek pośredni 2);
2-[2-(4-chlorofenylo)etylc]-2H-1,2,4-triazolo-3-karboksyaldehyd (związek pośredni 3);
2-[2-(3-metoksyfenylo]-2H-1,2,4-triazol-3-ilo](1-metylo-4-piperydynylo)metanon (związek pośredni 4); i 2-[2-(metylofenylo)etylo.j-2H-1,2,4-triazol-3-ilo](l-metylo-4-piperydynylo)metanon (związek pośredni 5);
b) Związek pośredni (1) (0,0398 mola) w kwasie metanosulfonowym (30 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę wylano do lodu, zalkalizowano amoniakiem i ekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4), odsączono i odparowano. Pozostałość (37,3 g) oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: CH2O2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,1) (35-70μτι). Zbierano czyste frakcje i odparowano je, otrzymując 14 g (47%) (±)-6,11-dihydro-5H-1,2,4-triazolo[5,1-b][3]benzoazepin-11 -olu (związek pośredni 6).
176 593
W podobny sposób otrzymano:
(+)-8-fluoro-6,11-dihydro-5H-1,2,4-triazoło[5,l-b][3]benzoazepin-11-ol, t. t. 179,8°C (związek pośredni 7) i (l)-9-chloro-6J l-dihydiO-5H-1,2,4-triazolo[5,l-b|[3jbc'nzoaaepirnl l-ol, 1.1. 138,8°C (związek pośredni 8).
c) Mieszaninę związku pośredniego (6) (0,0235 mola) i ditlenku manganu (50 g) w N,N-dimetyloformamidzie (30 ml) ogrzewano w 40°C przez 2 godziny, a następnie mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przesączono przez celit i przemyto metanolem. Przesącz odparowano do sucha. Pozostałość (10,58 g) oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym (eluent: CH2G2/CH30H 98/2) (35-70 pm). Zbierano czyste frakcje i odparowano je. Pozostałość (8,95 g) krystalizowano z 2,2-oksybispropanu, otrzymując 7,16 g (77%) 5,6-dihydro- 11H-1,2,4-triazolo[5.1 -b] ^^ηζοη/ερΐη-11 -onu (związek pośredni 9).
W podobny sposób atrzymano:86fluoro-5,6-dihydro- 11H-1,2,4-triazalo[5,l6b][3]beneaa6 zepin-11 on (związek pośredni 10) i 9-chloro-5,6-diłlydro-11H-1,2,46triazolo[5,1-b][3]beneaaz.epin-11-on. t.t. 160,6°C (związek pośredni 11).
Przykład 2
a) Mieszaninę 1H-4,56dihydrabeneaazepma62-aminy (0,068 mola) i hydrazydu kwasu mrówkowego (12,25 g) w metanolu (980 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 72 godziny. Mieszaninę odparowano pod próżnią. Pozostałość przeniesiono do 5% węglanu potasu (150 ml) i ekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono (MgSO4), odsączono i odparowano. Pozostałość (9,9 g) oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym (eluent: CH^CyCI 1--OH 95/5) (35-70 pm). Zbierano czyste frakcje i odparowano je, otrzymując 8,8 g (70%) produktu. Próbkę (1,9 g) krystalizowano z 2,2'6oksybispropanu, otrzymując 1,6 g 6,11-dihydra-5H-1,2,46triazala[3,4-b][3]beneoaeepiny, t.t. 191,4°C (związek pośredni 12).
W podobny sposób otrzymano:
6,11-dihydro-3-fenylo-5H-1,2,46triaeolo[3,4-b][3]beneoazepinę (z.wiązekpośredni 13); 6.1l6dihydro-36metylo-5II-1,2,46tπaeolo[3,46b]|3]beneaazepinę (związek pośredni 14); i
6J1-dihydro-3-(4-pirydynylo)-5H-1,2,4-triaeala[3,4-b][3]- -benzoazepinę, 1.1. 214,4°C (związek pośredni 15).
b) Mieszaninę związku pośredniego (12) (0,035 mola) i ditlenku manganu (64,4 g) w HN-dimetyloformamidzie (220 ml) mieszano energicznie przez 24 godziny w 40°C. Mieszaninę przesączono przez gorący celit, przemyto gorącym NN-dimetyloformamidem i odparowano pod próżnią w 80°C. Pozostałość przeniesiono do 2,2'-aksybispropίanu i przesączono. Osad przemyto 2,2' -oksybispropanem i wysuszono, otrzymując 5,8 g (83%) produktu. Próbkę (2,1 g) rekrystalieawano z metanolu, otrzymując 0,92 g 5,6-dihydro-1lH-1,2,46triaealo[3,4-b][3]benzoazepin-1l6 -onu, 1.1. 187,2°C (związek pośredni 16).
W podobny sposób otrzymano:
1lH-1,2,4-tiazolo[3,46b][3]beneoazepin-11-on, 1.1. 188,3°C (związek pośredni 17);
5.6- dihydro-3-fenykl-11H-triaeola[3,4-b||3|benzoazepin-11-l)n, t. t. 188,3°C (związek pośredni 18);
5.6- dihydra-3-metylo-11H-1,2,4-triaeolo[3,4-b][3]- beneoazepin-1l6onu (związek pośredni
19); i
5.6- dihydro63-(4-pirydynylo)- 11H-1,2,4-triaeala[3,4-b] [3]benzoazepin- 11 -on (związek pośredni 20).
Przykład 3
Wiórki magnezowe (1,91 g) i 1.2-dibromametan (3 krople) mieszano w tetrahydrofuranie (kilka ml).Dodana 4-chloro-1 -metylopiperydynę (kilka ml), a po rozpoczęciu reakcji wkroplono 4-chloro-l6metylopiperydynę (0,52 g) w tetrahydrofuranie (40 ml) i doprowadzono mieszaninę do wrzenia. Ogrzewano do wrzenia przez 2 godziny, dodano w 60°C związek pośredni (9) (0,036 mola) w tetrahydrofuranie (90 ml) i ogrzewano mieszaninę do wrzenia przez 3 godziny. Mieszaninę ochłodzono, wylano do mieszaniny chlorek amonu/lód i ekstrahowano. Warstwę
176 593 wodną ekstrahowano dichlorometanem i metanolem. Warstwę organiczną wysuszono (MgSt^), odsączono i odparowano. Pozostałość (16,5 g) oczyszczono przez chromatografie kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: C^Cl/C^OH/N^OH 95/5/0,05 (15 pm).
Czyste frakcje zebrano i odparowano, otrzymując 4,14 g (39%) (±)-4,11-dihydro-11-(1-metylo-4-piperydynylo)-5H-1,2,4-triazolo[5,1-b][3]benzoazepin-11-olu (związek pośredni 21).
W podobny sposób otrzymano:
(±)-8-fluoro-4,11 -dihydro-11 -(1 -metylo-4-piperydynylo)-5H-1,2,4-triazolo[5,1 -b] [3]benzoazepin-11-ol (związek pośredni 22);
(±)-11-(1-metylo-4-piperydynylo)-l 1H-1,2,4-triazolo[3,4-b]-[3]berzo£z£pni--11oll (wiązek pośredni 23);
(±)-4,11 -dihydro-11 -(1 -metylo-4-piperydynylo)-5H-1,2,4-triazolo [3,4-b] [3]benzoazepin-11 -ol (związek pośredni 24);
(±)-4,11 -dihydro-11 -(1 -metylo-4-piperydynylo)-3-fenylo-5H-1,2,4-triazolo [3,4-b] [3]benzoazepin-11-ol (związek pośredni 25);
(±)-4,11 -dihydro-3 -metylo-11 -(1 -metylo-4-piperydynylo)-5H-1,2,4-triazolo [3,4-b] [3] benzoazepin-1 l-ol (związek pośredni 26);
(±)-4,11 -dihydro-11 -(1 -metylo-4-piperydynylo)-3 -(4-pirydynylo)-5H-1,2,4-triazolo[3,4-bJ[3]benzoazepin-11-ol (związek pośredni 27), i (±)-9-chloro-6,11 -dihydro-11 -(1 -metylo-4-piperydynylo)-5H-1,2,4-triazolo [5,1 -b] [3]benzoazepin-11-ol (związek pośredni 28).
Przykład 4
Mieszaninę związku pośredniego (5) (0,098 mola) i trichlorku glinu (65,35 g) w 1,2-dichloroetanie (400 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę wylano do wody z lodem i zalkalizowano amoniakiem. Sole mineralne odsączono przez celit i ekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organicznąwysuszono (MgSO4), odsączono i odparowano. Pozostałość (25 g) oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Q2/OH3OH/NH4OH 96/4/0,2 (15- 40 pm). Frakcję 1 zebrano i odparowano. Pozostałość krystalizowano z 2,2’ -oksybispropanu, otrzymując 1,33 g (4%) (±)-4,11 -dihydro-7-metylo-11-(1-metylo-‘^^^i^i^ir^<^iy^^/l‘^o)^5Tl-1,2,4-trii^(^l<^o[^,l-bJ[3Jben:zoa(epi^^11-olu; 1.1. 190,8°C (związek pośredni 29).
B. Otrzymywanie związków finalnych
Przykład 5
Mieszaninę związku pośredniego (4) (0,127 mola) w kwasie metanosulfonowym (220 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia przez noc. Mieszaninę ochłodzono, wylano do lodu, zalkalizowano amoniakiem i ekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4), odsączono i odparowano. Pozostałość (44,8 g) oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/0,5 do 80/20/0,5 (15-40pm). Czyste frakcje zebrano i odparowano. Frakcję 1 (8,8 g) rekrystalizowano z mieszaniny 2-butanon/2,2'-oksybispropan, otrzymując 3,8 g (20%) (±)-4,11-dihydro-8-metoksy-11-(1-metylo-4-pipervdynylideno)-5H-1,2,4-triazolo[5,1-bJ|3]benzoazepiny; t. t. 165,6°C (związek 1). Frakcję 2 (4 g) krystalizowano z mieszaniny metanol/2,2'-oksybispropan, otrzymując 5,1 g (16%) 6,11-dihydro-11 -(1 -metylo-4-piperydynylideno)-5H-1,2,4-triazolo[5,1 -b][3]benzoazepin-8-olu; 1.1. 285,3°C (związek 2).
Przykład 4
Mieszaninę związku pośredniego (5) (0,098 mola) i trichlorku glinu (65,35 g) w 1,2-dichloroetanie (400 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę wylano do wody z lodem i zalkalizowano amoniakiem. Sole mineralne odsączono przez celit i ekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organicznąwysuszono (MgS(04), odsączono i odparowano. Pozostałość (25 g) oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: C^Ch/C^OH/N^OH 96/4/0,2 (15- 40 pm). Frakcję 1 zebrano i odparowano. Pozostałość krystalizowano z 2,2’ -oksybispropanu, otrzymując 1,33 g (4%) (±)-4,11 -dihydro-7-mety22 !76 593 lo-11 -(1 -metylo-4-piperydynylo)-5H-1,2,4-triazolo[5,1 -b] [3]benzoazepin-11 -ołu. Frakcję 2 zebrano i odparowano. Pozostałość (14,2 g) rekrystalizowano z 2,2'-oksybispropanu, otrzymując
6,6 g (49%) 6,11-chhydro-7-metylo-ll-(l-metylo-4-piperydynylideno)-5H-1,2,4-triazolo['5,l-b]-[3]benzoazepiny; 1.1. 150,2°C (związek 3).
Przykład 7
Mieszaninę związku pośredniego (28) (0,006 mola) i chlorku fosforylu (80 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 24 godziny. Mieszaninę odparowano, pozostałość przeniesiono do wody z lodem i octanu etylu, zalkalizowano wodorotlenkiem sodu i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono (MgSC^), odsączono i odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2O2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,5. Czyste frakcje zebrano i odparowano, otrzymując 1,5 g (80%). Produkt krystalizowano z 2,2' -oksybispropanu, otrzymując 1,04 g (55%) (±)-9-chloro-6,11 dihydro-11 -(1 -metylo-4-piperydynylideno)l5Hl 1,2,4-triazolo [5,1 -bj^jbenzoazepiny;
1.1. 176,2°C (związek 4).
Przykład 8
a) Mieszaninę związku pośredniego (21) (0,013 9 mola) i kwasu siarkowego (40 ml) ogrzewano do 80°C przez 1 godzinę. Mieszaninę ochłodzono, wylano do wody z lodem, zalkalizowano amoniakiem i ekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4), odsączono i odparowano.Pozostałość (2,28 g) oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/Ch3OH/NH4oH 95/5/0,1 do 90/10/0,1 (15 pm). Czyste frakcje zebrano i odparowano. Pozostałość (1,93 g) krystalizowano z 2,2'-oksybispropanu, otrzymując 1,36 g (49%) 6,11-dihydrc-11l(1-metylo-4-piperydynylideno)-5H-1,2,4-trial zolo[5,1-b][3]benzoazepiny; 1.1. 126,8°C (związek 5).
W podobny sposób otrzymano:
8-fluoro-6,11 -dihydro-11 -(1 -metylo-4-piperydynylideno)-5H-1,2,4-triazolo [5,1 -b] [3]benzoazepinę; t.t. 146,2°C (związek 6);
11-(1-metylo-4-piperydynylideno)-11Hl1,2,4-triazolo[3,4-b]-[3]benzoazepmę; t. t. 252,2°C (związek 7);
6,11-dihydro-11-(1-metylo-4-piperydynylideno)-5H-1,2,4-triazolo[3,4-b][3]benzoaz£pinę;
1.1. 213,8°C (związek 8);
6,11 -dihydro-11 -(1 -mt^l^ylc^-^4^.^pip^t^]yd^ymy'ik^c^r^c^')'^3 -fenylo-5H-1,2,4-triazolo [3,4-b] [3]benzoazepinę; 1.1. 221,5°C (związek 9);
6,11 -d ihy dro-3-mctyło-11 -(1 -metylo-4-piperydynylideno)-5H-1,2,4-triazolo [3,4-b] [3]benzoazepinę; 1.1. 226,7°C (związek 10); i
6,11 -dihydro-11 -(1 -metyk)-4-piperydyny'lideno)-3-(4-pirydynylo)-5H-1.2,4-triazolo[3,4-b][3]benzoazepinę; 1.1. 239,6°C (związek 11).
Przykład 9
a) Do roztworu związku (5) (0,0446 mola) w N,N-dietyloetaminie (12,4 ml) i metylobenzenie (800 ml) wkroplono w 80°C ester etylowy kwasu chloromrówkowego (34,1 ml), po czym mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 2 godziny, mieszając. Mieszaninę ochłodzono, wylano do wody, zdekantowano i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono (MGSO4), odsączono i odparowano. Pozostałość użyto bez dalszego oczyszczania, otrzymując 19,3 g (100%) produktu. Próbkę (2 g) oczyszczono za pomocą chomatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/N.H4OH 96/4/0,1 (15 pm). Czyste frakcje zebrano i odparowano. Pozostałość rekrystalizcwanc z mieszaniny 2-propancl/2,2'-oksybispropan, otrzymując 1 g 4(5,6-dihydro-11H-1,2,4lttiazolc[5,1-b][3]-beιrzc£iepin--l-ylideno)-l-piperydynckarboksylanu etylu; 1.1. 105,9°C (związek 12).
W podobny sposób otrzymano:
4-(8-flucro-5,6-dihydro-1lH-1,2,4-triazclo[5,1-b][3]benzoazepin-11-ylideno)-1-piperydynokarboksylan etylu; 1.1. 118,2°C (związek 13);
4-(5,6-dihydro-7-metylc- 11H-1,2,4-triazolo [5,1 -b] [3 ]benzcazepin-11 -ylideno)-1 -piperydynckarbcksylan etylu; 1.1. 163,0°C (związek 15); i
176 593
4-(9-chloro-5,6-dihydro- 11H-1,2,4-triazolo[5,1 -b] [3]benzkazepin-11 -ylideno)-1 -piperydynokarboksylan etylu; związek 16).
b) Mieszaninę związku (12) (0,051 mola) i 48% wodnego roztworu kwasu bromowodorowego (315 ml) mieszano i ogrzewano do 100°C przez 6 godzin. Mieszaninę chłodzono, wylano do lodu, zalkalizowano amoniakiem i ekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4), odsączono i odparowano. Pozostałość (10,2 g) oczyszczano za pomocąchromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: C^Ch/C^OH/NHpH 93/7/0,2 (15-40 pm). Czyste frakcje zebrano i odparowano, otrzymując 9,2 g (68%) produktu. Próbkę (2 g) krystalizowano z mieszaniny 2-propanol/2^'-oksybispropan, otrzymując 1,88 g półwodzianu
6,11-dihydro-11-(4-piperydynylideno)-5H-1,2,4-triazolo[5,1-b][3]benzoazepiny; 1.1. 116,2°C (związek 16).
W podobny sposób otrzymano:
półwodzian 8-fluoro-6,11 -dihydro-11 -(4-piperydynylideno)-5H-1,2,4-triazolo[5,1 -b][3]benzoazepiny; t. t. 125,3°C (związek 17);
etanodian (1:1) 9-chloro-6.11 -dihydro-11 -(4-pipercdynclidenk)-5H-1,2,4-triazolo[5,1 -b][3]benzoazepiny; t.t. 217,5°C (związek 18); i
6,11-dihydrk-7-me1ylo-11 -(4-piperydynylidenk)-5H-1,2,4-triazolo[5,1 -b] [3]benzkazepiny; 1.t. 144,0°C (związek 19).
Przykład 10
Mieszaninę związku (16) (0,00751 mola), 1-(2-bromoetylo)-4-metoksybenzenu (0,0113 mola), jodku potasu (0,125 g) i węglanu potasu (2,1 g) w 4-metylo-2-pentanonie (5 0 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia przez noc. Mieszaninę ochłodzono i odparowano. Pozostałość przeniesiono do dichlorometanu. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono (MgSO4), odsączono i odparowano. Pozostałość (4,5 g) oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2C42/CH3C)H/NII4OH 90/1,5/0,2 do 98/2//0,2 (15 pm). Czyste frakcje zebrano i odparowano. Pozostałość (2,5 g) rekrystalizowano z mieszaniny 2-propanol/2,2' -oksybispropan, otrzymując 1,94 g 6,11 -dihydro-11 -[2-(4-metkksyfenclo)etylk]-4-piperydynylideno)-5H-1,2,4-triazolo[5,l-b][3]benzkazepinę; 1.1. 129,3°C (związek 20).
W podobny sposób otrzymano:
8-fluork-6,11-dihydro-11-j1-[2-(4-metoksyf'enclo)etclo]-4-pipercdcnylideno)-5Π1l,2,4-triazolo[5,lb][3]benzoazepinę; 1.1. 128,2°C (związek 21);
6-[2-[4-(8-fluoro-5,6-dihydro-11H-1,2,4-triazolo[5,1-b][3]-benzoazepin-11-ylideno)-1-piperydynylk]etylo]-7-metylo-5H-triazklo[3,2-a]pirymidyn-5-on;t. 1.1 96,2°C (związek22); etanodian (1:2) półwodzian 8-fluoro-6,1l-dihydro-11-[1-[2-(2-pπ·ydynyłk)etylo]-4-piperydcnylideno)-5H-1,2,4-triazolk-[5,1-b][3]benzoazepiny; 1.1. 161,7°C (związek 23);
monowodzian 6-[2-[4-(8-flukro-5,6-dihydro-11H-1,2,4-triazklo[5,1-b][3]benzoazepin-11-ylidenk)-1-piperydynylk]etylo}-2,3-dihydro-7-me1ylo-5H-triazolo[3,2-a]pircmidcn-5-onu;
1.1. 129,7°C (związek 24);
3-[2-[4-(8-fl uoro-5,6-dihydro- 11H-1,2,4-triazolo[5,1-b] [3]-benzoazepin-11 -ylideno)-1 -piperydynylo]etyloJ-2-metylo-4H-pirydo[l,2-a]pirymidyn-4-on; 1.1. 176,4°C (związek 25);
półwodzian 1- [3 - [4-(8-fluoro-5,6-dihydro- 11H-1,2,4-triazolo-[5,1 -b] [3 ]benzoazepin-11 -ylidenk)-1-piperydynylo]prkpylo]-1,3-dihcdro-2H-benz^nidazol-2-kn; 1.1. 131.8°C (związek 26);
etanodian (2:5) 1-etylo-4-[2-[4-(8-fluoro-5,6-dihydrk-11H-1,2,4-triazolo[5,1-b][3]benzoazepi.n-11 -ylideno)-1 -piperydynylojetylol-1,4-dihydro-5H-terazkl-2-knu; 1.1.190,0°C (związek 27);
etanodian (1:1) 11-[1-[3-(4-:flukrofenkksy)prkpylk]-4-piperydynylideno]6,C 1-dihydro-5H-1,2,4-triazolo[5,1-b][3]benzkazepmy 1.1. 185,5°C (związek 28);
etanodian (1:1) (E)-8-fluoro-6,11 -dihędro-11 -[1 -(3-fenylo-2-propenylo)-4-pipercdynylideno]-5H-1,2,4-triazolo[5,1-b][3]-benzoazepiny 1.1. 212,9°C (związek 29);
etanodian (1:1) półwodzian 3-[2-[4-(5,6-dihydro-ΠH-1,2,4-triazolk[5,1-b][3]benzoazepin-11-ylideno)-1-piperydynylk]-etylo]-2-oksazolidynonu; 1.1. 160,2°C (związek 30);
- [ 1 -(2-etoksyetyło)-4-piperydynylideno]-6,11 ^hydro^H-1,2,4-triazolk[5,1 -b][3^enzoazepina; 1.1. 99,0°C (związek 31); i
176 593
4-(5,6-dihydro- 11H-1,2,4-triazolo [5,1 -b] [3 ]benzoazepin-11 -ylideno)-1 -piperydynoacetonitryl; t.t. 161,5°C (związek 32).
Przykład 11
Do roztworu związku (21) (0,00471 mola) w dichlorometanie (50 ml) wkroplono w 0°C tribromek boru (28 ml) i mieszano mieszaninę w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Mieszaninę wylano do lodu, zalkalizowano węglanem potasu i ekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organicznąwysuszono (MgSO,*), odsączono i odparowano. Pozostałość (1,8 g) oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowe] na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0,5 (15-40 pm). Czyste frakcje zebrano i odparowano. Pozostałość (0,61 g) przekształcono w sól z kwasem etanodiowym (1:1) w 2-propanonie, otrzymując 0,57 g (32%) etanodianu (1:1) półwodzianu 4-[2-[4-(8-fluoro-5,6-dihydro-11H-1,2,4-triazolo[5,1-b][3]benzoazepin-11-ylideno)-1-piperydynylo]etylo]fenolu; 1.1. 181,2°C (związek 33).
Przykład 12
Mieszaninę związku (32) (0,0245 mola) w metanolu nasyconym amoniakiem (200 ml) uwodorniano przez 12 godzin w aparacie Parra (temperatura pokojowa, ciśnienie 3 bary), stosując jako katalizator nikiel Raneya (7,5 g). Po wchłonięciu wodoru (2 równoważniki) kolbę przepłukano azotem, odsączono katalizator i odparowano przesącz, otrzymując 7,3 g (96%) 4-(5,6-dihydro- 11H- [1,2,4]triazolo [5,1 -b] [3 ] ben zroazepin-11 -ybdeno)-1 -pipcry dynoetanoami ny (stosowanej bez oczyszczania w następnym etapie reakcji) (związek 34). Produkt oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/1 (15-40 pm). Czyste frakcje zebrano i odparowano. Pozostałość (2,7 g) przekształcono w sól z kwasem (E)-2-butenodiowym (1:2) i rekrystalizowano z metanolu (abs), otrzymując 1,53 g (E)-2-butenodianu (1:2) wodzianu (2:5) 4-5,6)-^0)^0-1111-1,2,4-triazolo[5,1-b][3]benzoazepin-11-ylideno)-1-piperydynoetanoaminy; 1.1. 184,3°C (związek 35).
Przykład 13
Do roztworu związku (34) (0,00937 ,mola) wtetrahydrofuranie wkroplono w temperaturze pokojowej roztwór 1,1' -karbonylobis-1 H-imidazolu (0,028 mola) w tetrahydrofuranie i mieszano mieszaninę w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Wkroplono roztwór metanaminy (40%) (1,5 g) w wodzie i mieszano mieszaninę w temperaturze pokoj owej przez 12 godzin. Mieszaninę odparowano, a pozostałość przeniesiono do dichlorometanu. Warstwę organiczna przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono (MgSO4), odsączono i odparowano. Pozostałość (3,6 g) oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: C^Cb/ClbOH/Nl^OH 92/8/0,5 (15-40 pm). Czyste frakcje zebrano i odparowano, otrzymując 2,4 g produktu. Próbkę (1,95 g) przekształcono w sól z kwasem (E)-2-butenodiowym (1:1) w etanolu, otrzymując 1,95 g (56,8%) (E)-2-butenodianu (1:1) N-[2-[4-(5,6-dihydro-11H-1,2,4-triazolo[5,1-b][3]benzoazepin-11-ylideno)-1-piperydynyi lo]etylo]-N’-metylomocznika; 1.1. 196,3°C (związek 36).
Przykład 14
Mieszaninę kwasu 3-furanokarboksylowego (0,00741 mola), jodku 2-chloro-1-metylopirydium (0,00744 mola) i N,N-dietyloetanaminy (1,5 g) w dichlorometanie mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Wkroplono roztwór związku (34) (0,00743 mola) w dichlorometanie i mieszano mieszaninę w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Mieszaninę wylano do 5% wodnego roztworu węglanu potasu, ekstrahowano dichlorometanem i przemyto wodą. Warstwę organiczną wysuszono (MgSOJ, odsączono i odparowano. Pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,5 (15-40 pm). Czyste frakcje zebrano i odparowano. Pozostałość (1,9 g) rekrystalizowano z 2-butanonu, otrzymując 1,15 g (38%) półwodzianu N-[2-[4-(5,6-dihydro- 11H-1,2,4-triazolo[5,1 -b] [3]benzoazepin-11 -ylideno)-1 -piperydynylojetylo]-3-furanokarboksyamidu; 1.1. 167,2°C (związek 37).
Przykład 15
Mieszaninę związku (34), (0,00969 mola), 2-chloropirymidyny (0,0116 mola) i węglanu potasu (0,0194 mola) w N,N-dimetyloformamidzie (100 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia
176 593 przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjnąochłodzono do temperatury pokojowej i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość zmieszano z wodą i mieszaninę tę ekstrahowano dichlorometanem. Oddzieloną warstwę organicznąprzemyto wodą, wysuszono (\lgSO4), odsączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (3,1 g) oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (300 g; 15-40 pm; eluent: C^C^/C^OH/N^OH 95/5/0,2). Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (1,95 g) rekrystalizowano z 2-butanonu, otrzymując 1,1 g (290/o)N-[2-[4-(5,6-dihydro-11H-1,2,4-triazolo[5,l-b][3]benzoazepin-11-ylideno)-1-piperydynylo]etylo]-2-pirymidynoaminy; 1.1. 161,5°C (związek 38).
Przykład 16
a) Do mieszaniny związku (17) (0,0088 mola) w metanolu (30 ml) wkroplono 2-propenian metylu (0,0176 mola) i ogrzano mieszaninę do wrzenia mieszając przez 12 godzin. Mieszaninę odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: C^C^/C^OH/NH^H 97/3/0,1). Czyste frakcje zebrano w postaci oleju, otrzymując 2,8 g produktu (86%). Produkt przekształcono w sól z kwasem (E)-2-butenodiowym (1:1) w etanolu, otrzymując 2,7 g (61%) (E)-2-butenodian (1:1) monowodzianu 4-(8-fluoro-5,6-dihydro- 11H-1,2,4-triazolo [5,1 -b] [3]benzoazepin-11 -ylideno)-1 -piperydynopropanianu metylu 1.1. 170,6°C (związek 39).
W podobny sposób otrzymano:
etanodian (2:3) półwodzian 4-(5,6-dihydro-11H-1,2,4-triazolo[5,1-b][3]benzoazepin11 -ylideno)-1-piperydynopropanianu metylu 1.1. 144,4°C (związek 40).
b) Mieszaninę związku (39) (0,0081 mola) i wodorotlenku potasu (0,45 g) w wodzie (10 ml) tetrahydrofuranie (80 ml) mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę odparowano i ekstrahowano pozostałość dichlorometanem. Warstwę wodną odparowano, pozostałość zobojętniono 1N HCl i odparowano do sucha. Produkt (2,05 g) rekrystalizowano z wody, otrzymując 1,2 g (38%) diwodzianu kwasu 4-(8-fluoro-5,6-dihydro-11H-1,2,4-triazolo[5,1-b][3]benzoazepin-11-ylideno )-1-piperydynopropanowego, 1.1. 120,1°C (związek 41).
Przykład 17
Oksiran (2 równoważniki) przepuszczano w temperaturze 0°C przez metanol. Mieszaninę 1ę wkroplono do roztworu związku (16) (0,0113 mola) w metanolu i mieszano w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość przeniesiono do dichlorometanu, przemyto wodą, wysuszono (MgSO4), odsączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (260 g; 15-40 pm; eluent:
CH2G2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,3. Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (2,3 g) rekrystalizowano z 2-bu1anonu. Osad odsączono i wysuszono, otrzymując 1,62 g (46%) 4-(5,6-dihydro-11 H-1,2,4-triazolo[5,1-b] [3]benzoazepin-11-ylideno)-1-piperydynoe1anolu; 1.1. 153,7°C (związek 42).
Przykład 18
Mieszaninę związku(17) (0,01 mola) (±)-[(4-fluorofenoksy)-metylo]oksiranu (0,02 mola) i węglanu potasu (1,38 g) w acetonitrylu (150 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 20 godzin. Mieszaninę odsączono, a przesącz odparowano. Oleistą pozostałość przeniesiono do dichlorometanu. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono (MgSC^), odsączono i odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2O2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1). Czyste frakcje zebrano i odparowano, otrzymując 2,6 g (57%). Produkt krystalizowano z 1,1 -oksybistetanu, otrzymując 1,7 g (38%) (±-4-(8-fluoro-5,6-dihy<dro-1 1H^^^2,4-“traz^clR)[i>1 11 -ylik^<^ioo)a-.-[4z--lu^iorofenoksy)metylo]-1-piperydynoetanolu; 1.1. 134,4°C (związek 43).
Przykład 19
Związek (5) (0,00767 mola) w etanolu (200 ml) uwodorniano wobec palladu na węglu aktywnym (2,2 g) jako katalizatora w temperaturze 50°Cprzez 5 godzin w aparacie Parrapod ciśnieniem 3 barów. Po wchłonięciu wodoru (1 równoważnik) katalizator odsączono przez celit, a przesącz odparowano. Pozostałość (2,1 g) oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej
176 593 na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 94/6/0,5) do 90/10/0,5) (15-40 pm). Czyste frakcje zebrano i odparowano. Pozostałość krystalizowano z 2,2' -oksybisetanu, otrzymując 1,22 g (83%) (±-6,11-dihydro-11-(1-metylo-4-piperydynylo)-5H-1,2,4-triazolo[5,1-b][3Jbenzoazepiny; 1.1. 133,8°C (związek 44).
Przykład 20
Mieszaninę związku (8) (0,0327 mola) i octanu sodu (kilka g) w formaldehydzie (540 ml) i kwasie octowym (80 ml) mieszano w 130°C przez noc. Mieszaninę ochłodzono, wylano do lodu, zalkalizowano amoniakiem i ekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną, przemyto wodą, wysuszono (MgS(04), odsączono i odparowano do sucha. Pozostałość przeniesiono do 3N HCl i przemyto octanem etylu. Warstwę wodnązalkalizowano 3N wodorotlenkiem sodu i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wysuszono (MpSOJ, odsączono i odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2G2/CH3OH/NH4OH 90/10/1). Czyste frakcje zebrano i odparowano, otrzymując 7,71 g (76%) produktu. Próbkę (2 g) krystalizowano z 2-propanolu, otrzymując 1,2 g półwodzianu 4,11 -dihydro-11-(1-metylo-4-piperydynylideno)-5H-1,2,4-triazoło[3,4-b][3]benzoazepino-3-metanolu; 1.1. 250,1°C (związek 45).
C. Przykłady kompozycji
Poniższe preparaty są przykładami typowych kompozycji farmaceutycznych w formach jednostek dawkowania odpowiednich do podawania systemicznego lub miejscowego zwierzętom ciepłokrwistym zgodnie z wynalazkiem.
Stosowane w tych przykładach określenie “składnik czynnny” (SC) odnosi się do związku o wzorze (I) lub związku o wzorze (VII), jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli addycyjnej lub jego stereochemicznej formy izomerycznej.
Przykład 21. Krople doustne
500 g SC rozpuszczono w 0,5 1 kwasu 2-hydroksypropanowego i 1,5 1 glikolu polietylenowego w temperaturze 60-80°C. Po ochłodzeniu do 30-40°C dodano 3 51 glikolu polietylenowego i dobrze wymieszano. Następnie dodano roztwór 1750 g soli sodowej sacharyny w 2,5 l oczyszczanej wody i mieszając dodano 2,51 ekstraktu kakaowego i glikol polietylenowy do objętości 501, otrzymując roztwór kropli doustnych, zawierający 10 mg/ml SC. Uzyskanym roztworem napełniono odpowiednie pojemniki.
Przykład 22. Roztwory doustne g 4-hydroksybenzoesanu metylu i 1 g 4-hydroksybenzoesanu propylu rozpuszczono w 41 wrzącej oczyszczanej wody. W 3 l tego roztworu rozpuszczono najpierw 10 g kwasu 2,3-dihydroksybutanodiowego, a następnie 20 g SC. Drugi z roztworów połączono z pozostałą, częścią roztworu pierwszego i dodano 1211,2,3 -propanotriolu i 317 0% roztworu sorbitolu. 40 g soli sodowej sacharyny rozpuszczono w 0,5l wody i dodano 2 ml esencji malinowej i 2 ml esencji agrestowej. Drugi z roztworów połączono z pierwszym, dodano wodę do objętości 20 l, otrzymując roztwór doustny zawierający 5 mg SC na łyżeczkę (5 ml). Uzyskanym roztworem napełniano odpowiednie pojemniki.
Przykład 23. Kapsułki g SC, 4 g laurylosiarczanu sodu, 56 g skrobi, 56 g laktozy, 0,8 g koloidalnego ditlenku krzemu i 1,2 g stearynianu magnezu energicznie wymieszano. Uzyskaną mieszaninąnapełniono 1000 odpowiednich twardych kapsułek żelatynowych, zawierających każda 20 mg SC.
Przykład 24. Tabletki powlekane
Otrzymywanie rdzenia tabletek
Mieszaninę 100 g SC, 570 g laktozy i 200 g skrobi dobrze zmieszano, a następnie zwilżono roztworem 5 g dodecylosiarczanu sodu i 10 g pobwinylopirolidonu (Kollidon-K 900) w około 200 ml wody. Wilgotny proszek przesiano, wysuszono i ponownie przesiano. Następnie dodano 100 g mikrokrystalicznej celulozy (Avicel®) i 15 g uwodornionego oleju roślinnego (Sterotęx®). Całość dobrze zmieszano i prasowano na tabletki, otrzymując 10000 tabletek, zawierające 10 mg składnika czynnego każda.
176 593
Powlekanie
Do roztworu 10 mg metylocelulozy (Methocel 60HG®) w 75 ml denaturowanego etanolu dodano roztwór 5 g etylocelulozy (Ethocel 22 cps®) w 150 ml dichlorometanu. Następnie dodano 75 ml dichlorometanu i 2,5 ml 1,2,36propanatrio1u. Stopiono 10 g glikolu polietylenowego i rozpuszczono w 75 ml dichlorometanu. Ten drugi roztwór dodano do poprzedniego, po czym dodano 2,5 g oktadekanianu magnezu, 5 g paliwinylopirolidonu i 30 ml skoncentrowanej zawiesiny barwnika (Opaspry K-1-2109®) i całość homogenizowano. Tak otrzymaną. mieszaniną powlekano rdzenie tabletek w aparacie powlekającym.
Przykład 25. Roztwory do iniekcji
1,8 g 4-hydroksybeneoesanu metylu i 0,2 g 46hydoksybeneoesanu propylu rozpuszczono w około 0,51 wrzącej wody do iniekcji. Po ochłodzeniu do około 50°C dodano mieszając 4 g kwasu mlekowego, 0,05 g glikolu propylenowego i 4 g SC. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i uzupełniono wodą do iniekcji do objętości 1 l, otrzymując roztwór 4 mg SC na ml. Roztwór wyjaławiano przez filtrację (USP XVII str. 811) i napełniano nim jałowe pojemniki.
Przykład 26. Czopki g SC rozpuszczono w roztworze 3 g kwasu 2,3-dihydroksybutanadiowega w 25 ml glikolu polietylenowego 400. Stopiono razem 12 g środka powierzchniowo-czynnego (SPAN®) i triglicerydów (Witepsol 555®) do 300 g. Drugą mieszaninę zmieszano dobrze z pierwszym roztworem. Tak otrzymaną mieszaninę wylano do form w temperaturze 37-38°C, otrzymując 100 czopków, zawierających po 30 mg SC każdy.
Γ76 593
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz Cena 4,00 zl.

Claims (7)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe związki, pochodne triazolobenzoazepiny o wzorze (I), (D.
    w którym każda z linii kropkowanych niezależnie od siebie oznacza ewentualne dodatkowe wiązanie;
    R1 oznacza wodór lub chlorowiec;
    R2 oznacza wodór, chlorowiec, hydroksyl lub CrC4 alkoksy;
    R3 oznacza wodór, CrC4 alkil lub chlorowiec;
    -B=D-jest dwuwartościowym rodnikiem o wzorze -C(R4)=N-(a-1); lub -N=C(R5) - (a-2);
    R4 oznacza wodór, Cj-C4 alkil, hydroksyl-C4 alkil;
    R5 oznacza wodór, CrC4 alkil, hydroksyCrC4 alkil, fenyl lub pirydynyl;
    L oznacza wodór, CrC6 alkil, Cj-C6 alkil podstawiony jednym podstawnikiem wybranym z grupy składającej się z hydroksylu, C,-C4 alkoksylu, hydroksykarbonylu, CrC4 alkoksykarbonylu, Cj-C4 alkiloaminokarbonyloamino, arylu i aryloksylu; ĆrC6 alkil podstawiony zarówno hydroksylem jak i aryloksylem; C3-C6 alkenyl podstawiony arylem;
    przy czym każdy ary 1 jest rodnikiem fenylowym lub fenylowym podstawionym chlorowcem, grupą hydroksylową lub C,-C4 alkoksylową; albo
    L oznacza rodnik o wzorze -Alk-Y-Het1 (b-1),
    -Alk-NH-CO-Het2 (b-2) lub
    -Alk-Het3 (b-3); gdzie
    Alk oznacza CrC4 alkilen;
    Y oznacza NH;
    Het1 oznacza pirymidynyl;
    Het2 oznacza furanyl;
    Het3 oznacza pirydynyl; 4,5-dihydro-5-okso-lH-tetrazolil podstawiony C,-C4 alkilem, 2-okso-3-oksazolidynyl, 2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-il lub rodnik o wzorze w którym -A-Z- oznacza -S-CH=CH-, -S-CH2-CH2-, lub -CH=CH-CH=CH-; dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne tych związków oraz stereochemiczne formy izomeryczne.
    176 593
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym -B=D- jest dwuwartościowym rodnikiem o wzorze -C(R4)=N- (a-1).
  3. 3. Związek według zastrz. 2, w którym L oznacza C1-C4 alkil lub rodnik o wzorze Alk-Het3 (b-3).
  4. 4. Związek według zastrz. 1, którym jest 6,11-dihydro-11-(1-metylo-4-piperydynylideno)-5H-1,2,4-triazolo [5,1-b]benzoazepina, jej stereochemiczne formy izomeryczne i dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami.
  5. 5. Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze (I), w którym to wzorze każda z linii kropkowanych niezależnie oznacza ewentualnie dodatkowe wiązanie;
    R1 oznacza wodór lub chlorowiec;
    R2 oznacza wodór, chlorowiec, hydroksyl lub C1-C4 alkoksy;
    R3 oznacza wodór, C1-C4 alkil lub chlorowiec;
    -B=D-jest dwuwartościowym rodnikiem o wzorze -C(R4)=N-(a-1); lub
    -N=C(R5) - (a-2);
    R4 oznacza wodór, C1-C4 alkil, hydroksyCC-C,, alkil;
    R5 oznacza wodór, C1-C4 alkil, hydroksyCrC4 alkil, fenyl lub pirydynyl;
    L oznacza wodór, CrC6 alkil, C,-C6 podstawiony jednym podstawnikiem wybranym z grupy składającej się z hydroksylu, C1-C4 alkoksylu, hydroksykarbonylu, C1-C4 alkoksykarbonylu, C1-C4 alkiloaminokarbonyloamino, arylu i aryloksylu; C1-C4 alkil podstawiony zarówno hydroksylem jak i aryloksylem; C3-C6 alkenyl podstawiony arylem;
    przy czym każdy aryl jest rodnikiem fenylowym lub fenylowym podstawionym chlorowcem, grupą hydroksylową lub C1-C4 alkoksylową; albo
    L oznacza rodnik o wzorze
    -Alk-Y-Het1 φ-1),
    -Alk-NH-CO-Het2 (b-2C lub
    -Alk-Het3 (b-3) ; gdzie
    Alk oznacza C1-C4 alkilen;
    Y oznacza NH;
    Het oznacza pirymidynyl;
    Het2 oznacza furanyl;
    Het- oznacza pirydynyl; 4,5-dihydro-5-okso-lH-tetrazolil podstawiony C1-C4 alkilem, 2-okso-3-oksazolidynyl, 2,3-dihydro-2-okso-1H-benzimidazol-ł-il lub rodnik o wzorze w którym -A-Z oznacza -S-CH-CH-, -S-C^-CH— lub -CH=CH-CH=CH-; dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne tych związków oraz stereochemiczne formy izomeryczne.
  6. 6. Nowe związki, pochodne triazolobenzazepiny o wzorze (VII) (VII), w którym każda z linii kropkowanych niezależnie oznacza ewentualne dodatkowe wiązanie,
    176 593
    R1 oznacza wodór lub chlorowiec;
    R2 oznacza wodór lub chlorowiec;
    R3 oznacza wodór lub C,-C 4 alkil;
    -B=D- jest dwuwartościowym rodnikiem o wzorze -C(R,)=N- (a-1); lub -N=C(R5)- (a-2);
    R4 oznacza wodór;
    R5 oznacza wodór;
    Q oznacza Cj-C-C alkoksykarbonyl lub CrC6 alkil podstawiony przez grupę cyjanową, aminową, sole addycyjne tych związków oraz stereochemiczne formy izomeryczne.
  7. 7. Sposób wytwarzania pochodnej triazolobenzazepiny o wzorze I, w którym to wzorze każda z linii kropkowanych niezależnie oznacza ewentualne dodatkowe wiązanie;
    R i oznacza wodór lub chlorowiec;
    R2 oznacza wodór, chlorowiec, hydroksyl lub CrC.} alkoksy;
    R3 oznacza wodór, Cj-C, alkil lub chlorowiec;
    -B=D-jest dwuwartościowym rodnikiem o wzorze -C(R‘ł)=N-(a-1); lub -N=C(R5) - (a-2);
    R4 oznacza wodór, Cj-C, alkil, hydroksyCj-C, alkil;
    R5 oznacza wodór, Cj-C, alkil, hydroksy CjC, alkil, fenyl lub pirydynyl;
    L oznacza wodór, C,-C6 alkil, CpC^ alkil podstawiony jednym podstawnikiem wybranym z grupy składającej się z hydroksylu, Cj-C, alkoksylu, hydroksykarbonylu, Cj-C, alkoksykarbonylu, Cj-C, alkiloaminokarbonyloamino, arylu i aryloksylu; Cj-C6 alkil podstawiony zarówno hydroksylem jak i aryloksylem; C3-C6 alkenyl podstawiony arylem;
    przy czym każdy aryl jest rodnikiem fenylowym lub fenylowym podstawionym chlorowcem, grupą hydroksylową lub Cj-C, alkoksylową; albo
    L oznacza rodnik o wzorze
    -Alk-Y-Het1 b-il),
    -Alk-NH-CO-Het2 (b-2) lub
    -Alk-Het3 b--3); gdzie
    Alk oznacza CjC, alkilen;
    Y oznacza NH;
    Heti oznacza pirymidynyl;
    Het2 oznacza furanyl;
    Het3 oznacza pirydynyl; 4,5-dihydro-5-okso-1H-tetrazolil podstawiony Cj-C, alkilem, 2-okso-3-oksazolidynyl, 2,3-dihydro-2-okso-1H-benzimidazol-l-il lub rodnik o wzorze w którym -A-Z- oznacza-S-CH=CH-, -S-CH2-CH2-, lub -CH=CH-CH=CH-; dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne tych związków oraz stereochemiczne formy izomeryczne, znamienny tym, że
    a) cyklizuje się alkohol o wzorze (II) lub keton o wzorze (III) w obecności kwasu;
    176 593
    b) odwadnia się alkohol o wzorze (V) lub (VI) zapomocączynnika odwadniającego, otrzymując związek o wzorze (I), w którym istnieje podwójne wiązanie między ugrupowaniem piperydynylowym a triazolobenzazepinowym;
    176 593
    c) przekształca się związek o wzorze (I-a) w związek o wzorze (I-b) przez uwodornienie katalityczne
    d) związek o wzorze (I-c) poddaje się dealkilowaniu-karbonylacji chloromrówczanem C,-C4alkilu w obecności zasady, a następnie hydrolizuje się tak otrzymany związek o wzorze (YII-a), otrzymując związek o wzorze (I), w którym L oznacza wodór;
    Ci.6alkil—N —T (I-c)
    O
    II
    Ci.4alkil—O-C-Cl
    CMalkrl—O-C—N ΥτττΤ (VII-a) hydroliza
    e) związek o wzorze (I-d) poddaje się N-alkilowaniu reagentem o wzorze L-W (VIII) w rozpuszczalniku obojętnym, ewentualnie w obecności zasady, otrzymując związek o wzorze (I), w którym L jest inny niż wodór, a wspomniany L jest reprezentowany przez L1;
    f) związek o wzorze (I-a) poddaje się reakcji z alkenem, otrzymując związek o wzorze (I), w którym L oznacza C1-C6 alkil lub podstawiony CrC6 alkil;
    g) związek o wzorze (I-d) poddaje się reakcji z epitlenkiem, otrzymując związek o wzorze (I), w którym L oznacza CrC6 alkil podstawiony hydroksylem;
    h) związek o wzorze (I), w którym R4 lub R5 oznacza wodór poddaje się reakcji z aldehydem w obecności kwasu, otrzymując związek o wzorze (I), w którym R4 lub R5 oznacza hydroksy- C1-C4 alkil;
    i w razie potrzeby dodatkowo związki o wzorze (I) przekształca się w siebie wzajemnie, stosując znane sposoby transformacji grup funkcyjnych; przekształca się związki o wzorze (I) w postaci soli przez działanie dopuszczalnym farmaceutycznie kwasem lub zasadą; lub przeciwnie, przekształca się postać soli w wolną zasadę lub wolny kwas przez działanie odpowiednio zasadą lub kwasem; i/lub otrzymuje się ich stereochemiczne formy izomeryczne.
    176 593
PL93309253A 1992-12-04 1993-11-25 Nowe związki, pochodne triazolobenzoazepiny o działaniu przeciwalergicznym, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania pochodnych triazolobenzoazepiny PL176593B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP92203776 1992-12-04
PCT/EP1993/003320 WO1994013671A1 (en) 1992-12-04 1993-11-25 Antiallergic triazolobenzazepine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL309253A1 PL309253A1 (en) 1995-10-02
PL176593B1 true PL176593B1 (pl) 1999-06-30

Family

ID=8211104

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93309253A PL176593B1 (pl) 1992-12-04 1993-11-25 Nowe związki, pochodne triazolobenzoazepiny o działaniu przeciwalergicznym, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania pochodnych triazolobenzoazepiny

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5932569A (pl)
EP (1) EP0675887B1 (pl)
JP (1) JP3572074B2 (pl)
KR (1) KR100251893B1 (pl)
AT (1) ATE236164T1 (pl)
AU (1) AU676701B2 (pl)
CA (1) CA2150806C (pl)
DE (1) DE69332830T2 (pl)
ES (1) ES2196020T3 (pl)
FI (1) FI952722A0 (pl)
HU (1) HU223464B1 (pl)
NO (1) NO305250B1 (pl)
NZ (1) NZ258551A (pl)
PL (1) PL176593B1 (pl)
RU (1) RU2126802C1 (pl)
WO (1) WO1994013671A1 (pl)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0675889B1 (en) * 1992-12-04 2000-07-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Antiallergic triazolo(pyrrolo, thieno or furano)azepine derivatives
ES2475240T3 (es) 2001-06-12 2014-07-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de imidazol tetrac�clicos sustituidos novedosos, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los comprenden y su uso como medicamento
DK1615647T3 (da) * 2003-04-11 2010-04-06 High Point Pharmaceuticals Llc Farmaceutisk anvendelse af kondenserede 1,2,4-triazoler
EP1785424A3 (en) * 2003-04-11 2009-12-23 High Point Pharmaceuticals, LLC Fused 1,2,4-triazoles and pharmaceutical uses thereof
WO2006040329A1 (en) * 2004-10-12 2006-04-20 Novo Nordisk A/S 1 ibeta- hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active spiro compounds
JP2009513611A (ja) * 2005-11-01 2009-04-02 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー 置換アミドの医薬用途
AU2006310518A1 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 High Point Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical use of substituted amides
WO2007107550A1 (en) * 2006-03-21 2007-09-27 High Point Pharmaceuticals, Llc Adamantane derivatives for the treatment of the metabolic syndrome
EP2010479A1 (en) 2006-04-07 2009-01-07 High Point Pharmaceuticals, LLC 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
EP1878721A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-16 Novo Nordisk A/S 4-Piperidylbenzamides as 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors
US8048908B2 (en) * 2006-07-13 2011-11-01 High Point Pharmaceuticals, Llc 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
CN101679217A (zh) 2007-02-23 2010-03-24 高点制药有限责任公司 作为11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂的N-金刚烷基苯甲酰胺
WO2008101885A1 (en) * 2007-02-23 2008-08-28 High Point Pharmaceuticals, Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
WO2008101907A2 (en) * 2007-02-23 2008-08-28 High Point Pharmaceuticals, Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
JP2010519240A (ja) * 2007-02-23 2010-06-03 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー １１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害剤としての、ｎ−アダマンチルベンズアミド
EP2134705A1 (en) * 2007-03-09 2009-12-23 High Point Pharmaceuticals, LLC Indole- and benzimidazole amides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
EP2141990A4 (en) * 2007-03-28 2011-07-06 High Point Pharmaceuticals Llc ACTIVE COMPOUNDS ON 11BETA-HSD1
ES2399912T3 (es) * 2007-04-11 2013-04-04 High Point Pharmaceuticals, Llc Nuevos compuestos
WO2008134221A1 (en) * 2007-04-24 2008-11-06 High Point Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical use of substituted amides
ES2901114T3 (es) 2014-08-29 2022-03-21 Tes Pharma S R L Inhibidores de ácido alfa-amino-beta-carboximucónico semialdehído descarboxilasa

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU8902591A (en) * 1990-10-10 1992-05-20 Schering Corporation Substituted imidazobenzazepines and imidazopyridoazepines
IL101850A (en) * 1991-06-13 1996-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv History 11-) 4-Pipridinyl (-Imidazo] B-1, 2 [] 3 [Benzazepine, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
EP0675889B1 (en) * 1992-12-04 2000-07-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Antiallergic triazolo(pyrrolo, thieno or furano)azepine derivatives
HU223466B1 (hu) * 1992-12-04 2004-07-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Allergia elleni imidazo[1,2a]tieno[2,3-d]azepin-származékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Also Published As

Publication number Publication date
HU223464B1 (hu) 2004-07-28
KR100251893B1 (ko) 2000-04-15
RU2126802C1 (ru) 1999-02-27
HUT71811A (en) 1996-02-28
PL309253A1 (en) 1995-10-02
DE69332830D1 (de) 2003-05-08
AU676701B2 (en) 1997-03-20
DE69332830T2 (de) 2004-01-29
ATE236164T1 (de) 2003-04-15
JPH08503952A (ja) 1996-04-30
CA2150806C (en) 2006-01-31
RU95114439A (ru) 1997-06-10
EP0675887B1 (en) 2003-04-02
FI952722A (fi) 1995-06-02
NO305250B1 (no) 1999-04-26
EP0675887A1 (en) 1995-10-11
FI952722A0 (fi) 1995-06-02
JP3572074B2 (ja) 2004-09-29
AU5627894A (en) 1994-07-04
NO952198L (no) 1995-08-03
CA2150806A1 (en) 1994-06-23
NO952198D0 (no) 1995-06-02
NZ258551A (en) 1996-06-25
ES2196020T3 (es) 2003-12-16
US5932569A (en) 1999-08-03
HU9501621D0 (en) 1995-08-28
WO1994013671A1 (en) 1994-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL176593B1 (pl) Nowe związki, pochodne triazolobenzoazepiny o działaniu przeciwalergicznym, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania pochodnych triazolobenzoazepiny
JP2845407B2 (ja) イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン誘導体、組成物及び利用法
JP3503064B2 (ja) 抗アレルギー性イミダゾ［１，２，−ａ］（ピロロ、チエノ又はフラノ）［２，３−ｄ］アゼピン誘導体
US6476018B1 (en) Fused imidazole derivatives as multidrug resistance modulators
JP3503065B2 (ja) 抗アレルギー性トリアゾロ（ピロロ、チエノ又はフラノ）アゼピン誘導体
PL177224B1 (pl) Nowy związek, pochodna imidazoazepiny, środek farmaceutyczny i sposób wytwarzania pochodnej imidazoazepiny

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20051125