JPH08503952A - 抗アレルギー性トリアゾロベンズアゼピン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 それぞれの点線が独立して任意の結合を示し；Ｒ¹が水素、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシ又はＣ_1-4アルキルオキシを示し；Ｒ²が水素、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシ又はＣ_1-4アルキルオキシを示し；Ｒ³が水素、Ｃ_1-4アルキル又はハロを示し；−Ｂ Ｄ−が式−Ｃ（Ｒ⁴）＝Ｎ−（ａ−１）；又は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ⁵）−（ａ−２）の２価の基であり；Ｒ⁴及びＲ⁵は水素、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシカルボニルもしくはＣ_1-4アルキルオキシカルボニルで置換されたエテニル、ヒドロキシカルボニルもしくはＣ_1-4アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-4アルキル、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、ホルミル又はヒドロキシカルボニルを示し；Ｒ⁵はフェニル又はピリジニルも示し；Ｌは水素；Ｃ_1-6アルキル；置換Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6アルケニル；アリールで置換されたＣ_3-6アルケニルを示すか、あるいはＬは式−Ａｌｋ−Ｙ−Ｈｅｔ¹ （ｂ−１）、−Ａｌｋ−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ² （ｂ−２）、もしくは−Ａｌｋ−Ｈｅｔ³ （ｂ−３）の基を示す式（Ｉ）の抗アレルギー性トリアゾロベンズアゼピン。該化合物を含む組成物、該化合物の製造法、及びその製造に含まれる中間体。

Description

【発明の詳細な説明】 抗アレルギー性トリアゾロベンズアゼピン誘導体 本発明は抗アレルギー活性を有するトリアゾロベンズアゼピン誘導体に関する 。 ＥＰ−Ａ−０，３３９，９７８に、ＰＡＦ拮抗剤、抗ヒスタミン薬及び／又は 抗炎症薬として有用な（ベンゾ−又はピリド）シクロヘプタヘテロ環式化合物が 記載されている。 ＷＯ９２／０６９８１に、抗アレルギー及び抗炎症活性を有する置換イミダゾ ベンズアゼピン及びイミダゾピリドアゼピンが記載されている。 Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２６（１９８３），９７４−９８０に、神経安定性 を有するいくつかの１−メチル−４−ピペリジニリデン−９−置換ピロロ［２， １−ｂ］［３］ベンズアゼピン誘導体が記載されている。 ＤＥ−２７，３５，１５８に、鎮痛活性を有するトリアゾロベンズアゼピン誘 導体が記載されている。 本発明の化合物は、中心７−員環が必ず縮合トリアゾール環の窒素原子を含む 点で、及びそれらの好ましい抗アレルギー活性により引用文献から既知の化合物 と構造的に異なる。 本発明は式 ［式中、 それぞれの点線は独立して任意の結合を示し； Ｒ¹は水素、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシ又はＣ_1-4アルキルオキシを示し ； Ｒ²は水素、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシ又はＣ_1-4アルキルオキシを示し ； Ｒ³は水素、Ｃ_1-4アルキル又はハロを示し； −Ｂ＝Ｄ−は式 −Ｃ（Ｒ⁴）＝Ｎ− （ａ−１）；又は −Ｎ＝Ｃ（Ｒ⁵）− （ａ−２） の２価の基であり； Ｒ⁴は水素、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシカルボニルもしくはＣ_1-4アルキルオキ シカルボニルで置換されたエテニル、ヒドロキシカルボニルもしくはＣ_1-4アル キルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-4アルキル、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、 ホルミル又はヒドロキシカルボニルを示し； Ｒ⁵は水素、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシカルボニルもしくはＣ_1-4アルキルオキ シカルボニルで置換されたエテニル、ヒドロキシカルボニルもしくはＣ_1-4アル キルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-4アルキル、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、 ホルミル、ヒドロキシカルボニル、フェニル 又はピリジニルを示し； Ｌは水素；Ｃ_1-6アルキル；ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシ、ヒドロキシカル ボニル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニルＣ_{1- 4} アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニルＣ_1-4アルキルオキシ、Ｃ_1-4アルキル アミノカルボニルアミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノチオカルボニルアミノ、アリー ル及びアリールオキシから成る群より選ばれる１つの置換基で置換されたＣ_1-6 アルキル；ヒドロキシ及びアリールオキシの両方で置換されたＣ_1-6アルキル； Ｃ_3-6アルケニル；アリールで置換されたＣ_3-6アルケニルを示し； ここで各アリールはフェニル又はハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキル、 Ｃ_1-4アルキルオキシ又はアミノカルボニルで置換されたフェニルを示すか；あ るいは Ｌは式 −Ａｌｋ−Ｙ−Ｈｅｔ¹ （ｂ−１）、 −Ａｌｋ−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ² （ｂ−２）、もしくは −Ａｌｋ−Ｈｅｔ³ （ｂ−３） の基を示し、ここで ＡｌｋはＣ_1-4アルカンジイルを示し； ＹはＯ、Ｓ又はＮＨを示し； Ｈｅｔ¹、Ｈｅｔ²及びＨｅｔ³はそれぞれ、場合により１つ又は２つのＣ_1-4アル キル置換基で置換されていることができるフラニル、チエニル、オキサゾリル、 チアゾリル又はイミダゾリル；場合によりホルミル、ヒドロキシＣ_1-4アルキル 、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル又は１つもしくは２ つのＣ_1-4アルキル置換基で置換され ていることができるピロリル又はピラゾリル；場合によりアミノ又はＣ_1-4アル キルで置換されていることができるチアジアゾリル又はオキサジアゾリル；それ ぞれ場合によりＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ又は ハロにより置換されていることができるピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル 又はピリダジニルを示し； Ｈｅｔ³はまたＣ_1-4アルキルで置換された４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ −テトラゾリル、２−オキソ−３−オキサゾリジニル、２，３−ジヒドロ−２− オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル又は式 の基を示すこともでき、ここで −Ａ−Ｚ−は−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ₂ −ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− を示す］ の新規トリアゾロベンズアゼピン、それらの製薬学的に許容し得る付加塩及び立 体化学的異性体に関する。 前記の定義で用いられているハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを定 義し；Ｃ_1-4アルキルは炭素数が１〜４の直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、 例えばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロ ピル、２−メチルプロピル及び１，１−ジメチルエチルを定義し：Ｃ_1-6アルキ ルは前記で定義したＣ_1-4アルキル及び炭素数が５又は６のより高級なそれらの 同族体、例えばペンチル及びヘ キシルを定義し；Ｃ_3-6アルケニルは二重結合を１つ含み、炭素数が３〜６の直 鎖状及び分枝鎖状炭化水素基、例えば２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテ ニル、２−メチル−２−プロペニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３，３ −ジメチル−２−プロペニル、ヘキセニルなどを定義し；Ｃ_1-4アルカンジイル は炭素数が１〜４の２価の直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素基、例えばメチレン 、１，１−エタンジイル、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１ ，４−ブタンジイルなどを定義する。 上文で用いられた製薬学的に許容し得る付加塩という用語は、式（Ｉ）の化合 物が形成することができる無毒性の治療的活性付加塩の形態を定義する。塩基性 を有する式（Ｉ）の化合物は、遊離の塩基の形態を従来の方法に従って適量の適 した酸で処理することにより対応する治療的活性無毒性酸付加塩の形態に変換す ることができる。適した酸の例は、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、硫 酸、硝酸、リン酸など；又は有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸 、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、エタン二酸、プロパン二 酸、ブタン二酸、（Ｚ）−２−ブテン二酸、（Ｅ）−２−ブテン二酸、２−ヒド ロキシブタン二酸、２，３−ジヒドロキシブタン二酸、２−ヒドロキシ−１，２ ，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼ ンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸 、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸などの酸であ る。 酸性を有する式（Ｉ）の化合物は同様の方法で対応する治療的活性無毒性塩基 付加塩の形態に変換することができる。そのような塩基付加塩 の形態の例は、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム塩、及び又、製薬学的 に許容し得るアミン、例えばアンモニア、アルキルアミン、ベンザチン、Ｎ−メ チル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン、アミノ酸、例えばアルギニン、リシンと の塩である。製薬学的に許容し得る付加塩という用語は、式（Ｉ）の化合物が形 成することができる溶媒和物、例えば水和物、アルコレートなども含む。 上文で用いられた立体化学的異性体という用語は、式（Ｉ）の化合物が有する ことができる可能な種々の異性体及びコンホーメーション的形態を定義する。他 に言及又は指示がなければ、化合物の化学的命名はすべての可能な立体化学的及 びコンホーメーション的異性体の混合物を示し、該混合物は基本的分子構造のす べてのジアステレオマー、エナンチオマー及び／又はコンホーマーを含む。純粋 な形態又は互いの混合物の両方における式（Ｉ）のすべての立体化学的異性体は 本発明の範囲内に含まれるものとする。 本発明のいくつかの化合物は異なる互変異性体の形態で存在することができ、 そのような互変異性体のすべては本発明の範囲内に含まれるものとする。 Ｒ¹及びＲ²が互いに独立して水素、ハロ、Ｃ_1-4アルキル又はＣ_1-4アルキルオ キシである式（Ｉ）の化合物は、特別な群の化合物である。 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵が水素を示す式（Ｉ）の化合物は興味深い化合物で ある。 Ｒ¹、Ｒ²又はＲ³がハロである式（Ｉ）の化合物も興味深い化合物である。 さらに興味深い式（Ｉ）の化合物は式 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、−Ｂ＝Ｄ−及びＬは式（Ｉ）において定義した通りで ある］ の化合物である。 さらに別の群の興味深い化合物は、−Ｂ＝Ｄ−が式−Ｃ（Ｒ⁴）＝Ｎ−（ａ− １）の２価の基である式（Ｉ）の化合物である。 好ましい化合物はＬがＣ_1-4アルキル又は式Ａｌｋ−Ｈｅｔ³（ｂ−３）を示す 式（Ｉ）の化合物である。 より好ましい化合物は、Ｌがメチル、ピリジニル、２−オキソ−３−オキサゾ リジニル又は式 の基である好ましい化合物である。 最も好ましい化合物は： ６，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−１ ，２，４−トリアゾロ［５，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン、それらの立体化学 的異性体及び製薬学的に許容し得る酸付加塩である。 次章において式（Ｉ）の化合物の種々の製造法を記載する。式（Ｉ） の化合物及びその製造法に介在する中間体の構造式を簡単にするため、後文にお いてトリアゾロベンズアゼピン部分を記号Ｔにより示す。 式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）のアルコール又は式（ＩＩＩ）のケトンの環化 により製造することができる。 該環化反応は式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の中間体を適した酸で処理し、かくし て反応性中間体を与え、それを式（Ｉ）の化合物に環化することにより簡単に行 われる。適した酸は例えば強酸、特に超酸系、例えばメタンスルホン酸、トリフ ルオロメタンスルホン酸、三フッ化酢酸、メタ ンスルホン酸／三フッ化ホウ素、フッ化水素酸／三フッ化ホウ素、又はルイス酸 、例えば塩化アルミニウムなどである。Ｌが与えられた反応条件下で安定な式（ Ｉ）の化合物のみを上記の反応法に従って製造できることは明らかである。 前記及び以下の製造において、反応混合物は当該技術分野において既知の方法 に従って仕上げられ、反応生成物は単離され、必要ならさらに精製される。 ３環状部分の中心環が任意の結合を含まない式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ） の中間体の環化によっても製造することができる。 式（ＩＶ）及び下文においてＷは適した脱離基、例えばクロロ、ブロモなどを 例とするハロ；又はメタンスルホニルオキシ、４−メチルベンゼンスルホニルオ キシなどを例とするスルホニルオキシ基を示す。該環化反応は、例えば芳香族炭 化水素、アルカノール、ケトン、エーテル、双極性非プロトン性溶媒、ハロゲン 化炭化水素、又はそのような溶媒の混合物などの反応に不活性な溶媒中で簡単に 行うことができる。適した塩基、例えばアルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩、 水素炭酸塩、アルコキシド、水素化物、アミド、水酸化物又は酸化物；あるいは 有機塩基、例えばアミンの添加を、反応の経路で遊離される酸を取り上げるため に用いることができる。いくつかの場合にはヨウダイド塩、好ましくはア ルカリ金属ヨウダイドの添加が適している。いくらかの高温及び撹拌は、反応の 速度を向上させることができる。 別の場合、式（Ｉ−ａ）により示されるピペリジニル部分及びトリアゾロベン ズアゼピン部分の間に二重結合が存在する式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）又は（ ＶＩ）のアルコールの脱水により製造することができる。 該脱水反応は当該技術分野において既知の方法に従って従来の脱水剤を用いる ことにより簡単に行うことができる。適した脱水剤は、例えば酸、例えば硫酸、 リン酸、塩酸、メタンスルホン酸、カルボン酸、例えば酢酸、三フッ化酢酸及び それらの混合物；無水物、例えば酢酸無水物、５酸化リンなど；他の適した試薬 、例えば塩化亜鉛、チオニルクロリド、三フッ化ホウ素エーテレート、塩化リン 、水素硫酸カリウム、水酸化カリウムである。いくつかの場合には、該脱水反応 は反応混合物の加熱、さらに特定的には還流温度までの加熱を必要とし得る。こ の場合もＬが与えられた反応条件下で安定な式（Ｉ−ａ）の化合物のみを上記の 反応 法に従って製造することができる。 式（Ｉ−ａ）の化合物は、当該技術分野において既知の方法に従って接触水素 化することにより式（Ｉ−ｂ）の化合物に変換することができる。 式（Ｉ−ｃ）により示されるＬがＣ_1-6アルキルである式（Ｉ）の化合物は、 式（Ｉ−ｄ）により示されるＬが水素である式（Ｉ）の化合物に複数の方法で変 換することができる。第１の方法は、式（Ｉ−ｃ）の化合物をＣ_1-4アルキルク ロロホルメートを用いて脱アルカル化−カルボニル化し、続いてかくして得られ た式（ＶＩＩ−ａ）の化合物を加水分解することを含む。 Ｃ_1-4アルキルクロロホルメートとの反応は、出発材料（Ｉ−ｃ）を適した溶 媒中で、及び適した塩基の存在中で試薬と共に撹拌及び加熱することにより簡単 に行われる。適した溶媒は、例えば芳香族炭化水素類、例えばメチルベンゼン、 ジメチルベンゼン、クロロベンゼン；エーテル類、例えば１，２−ジメトキシエ タンなどの溶媒である。適した塩基は、例えばアルカリ又はアルカリ土類金属炭 酸塩、水素炭酸塩、水酸化物、あるいは有機塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタ ナミン、Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミンなどである。式（ＶＩ Ｉ−ａ）の化合物は従来の方法に従って酸性又は塩基性媒体中で加水分解される 。例えば臭化水素酸、塩酸又は硫酸などの濃酸を用いることができ、あるいは代 わりに水、アルカノール又は水−アルカノールの混合物中のアルカリ金属又はア ルカリ土類金属水酸化物を用いることができる。適したアルカノールはメタノー ル、エタノール、２−プロパノールなどである。反応の速度を増すために、反応 混合物を特に還流温度にまで加熱するのが有利である。 式（Ｉ−ｃ）の化合物は、それらを適した溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、 例えばジクロロメタン、トリクロロメタン；芳香族炭化水素、例えばメチルベン ゼン、ジメチルベンゼン；エーテル、例えば１，２−ジメトキシエタン；アルコ ール、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール中で、場合により塩基 、例えばアルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩、水素炭酸塩、水酸化物又はアミ ン、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタナミン、Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロ パンアミンなどの存在中でα−ハロ−Ｃ_1-4アルキルクロロホルメートと共に撹 拌及び加熱することにより式（Ｉ−ｄ）の化合物に直接変換することもできる。 式（Ｉ−ｄ）の化合物は、反応に不活性な溶媒中で水素及び適した触媒の存在 中において接触水素化することにより式（Ｉ−ｅ）の化合物を脱ベンジル化する ことによっても製造することができる。 上記の反応における適した触媒は、例えば活性炭担持白金、活性炭担持パラジ ウムなどである。該脱ベンジル化反応に適した反応に不活性な溶媒は、例えばア ルコール、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノールなど、エステル、 例えば酢酸エチルなど、酸、例えば酢酸などである。 Ｌが水素以外である式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｆ）により示され、該ＬはＬ¹ により示され、それは式（Ｉ−ｄ）の化合物を式Ｌ¹−Ｗ（ＶＩＩＩ）の試薬を 用いてＮ−アルキル化することにより製造できる。 該Ｎ−アルキル化反応は、反応に不活性な溶媒、例えば芳香族炭化水素、アル カノール、ケトン、エーテル、双極性非プロトン性溶媒、ハロゲン化炭化水素又 はそのような溶媒の混合物中で簡単に行うことができる。適した塩基、例えばア ルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩、水素炭酸塩、アルコキシド、水素化物、ア ミド、水酸化物又は酸化物；あるいは有機塩基、例えばアミンの添加を、反応の 経路で遊離される酸を取り上げるために用いることができる。いくつかの場合に はヨウダイド塩、 好ましくはアルカリ金属ヨウダイドの添加が適している。いくらかの高温及び撹 拌は、反応の速度を向上させることができる。別の場合、相移動触媒反応の当該 技術分野において既知の条件を適用することにより該Ｎ−アルキル化反応を行う ことができる。 ＬがＣ_1-6アルキル又は置換Ｃ_1-6アルキルである式（Ｉ）の化合物は当該技術 分野において既知の方法に従う式（Ｉ−ｄ）の化合物の還元的Ｎ−アルキル化に よっても製造することができる。ＬがＣ_1-6アルキル又は置換Ｃ_1-6アルキルであ る式（Ｉ）の化合物はさらに、当該技術分野において既知の方法に従う式（Ｉ− ｄ）の化合物と適したアルケンの付加反応により製造することができる。Ｌがヒ ドロキシで置換されたＣ_1-6アルキルである式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野 において既知の方法に従い、式（Ｉ−ｄ）の化合物を適したエポキシドと反応さ せることにより製造することができる。 Ｒ⁴又はＲ⁵がヒドロキシＣ_1-4アルキルである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ⁴又はＲ⁵ が水素である対応する式（Ｉ）の化合物を酸、例えば酢酸の存在中でアルデヒ ド、例えばホルムアルデヒドと反応させることにより製造できる。 式（Ｉ）の化合物はさらに当該技術分野において既知の官能基変換法（ｆｕｎ ｃｔｉｏｎａｌ ｇｒｏｕｐ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｄｕ ｒｅｓ）に従って互いに変換することができる。 そのような方法のいくつかの例を下文に挙げる。シアノ置換基を有する式（Ｉ ）の化合物を、例えばラネイニッケルなどの適した触媒の存在中において水素含 有媒体中で反応させると対応するアミンに変換することができる。アミノ基は当 該技術分野において既知の方法に従ってＮ− アルキル化又はＮ−アシル化することができる。さらにエステル基を有する式（ Ｉ）の化合物は、当該技術分野において既知の加水分解法により対応するカルボ ン酸に変換することができる。芳香族エーテル類は当該技術分野において既知の エーテル切断法に従って対応するアルコールに変換することができる。 上文に記載の製造に介在する式（ＶＩＩ−ａ）の化合物は新規であり、特に該 製造における中間体として用いるために開発された。結局、本発明は式 ［式中、 それぞれの点線は独立して任意の結合を示し、 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及び−Ｂ＝Ｄ−は式（Ｉ）において定義された通りであり； ＱはＣ_1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-4アルキルカルボニル又はハロ、シア ノ、アミノもしくはメチルスルホニルオキシで置換されたＣ_1-6アルキルを示す ］ の新規化合物、それらの付加塩の形態及びそれらの立体化学的異性体にも関して いる。 特に興味深い式（ＶＩＩ）の化合物はＱがＣ_1-6アルキルオキシカルボニル又 はシアノもしくはアミノで置換されたＣ_1-6アルキルを示す化 合物その付加塩及びその立体化学的異性体である。 次章において、前記の製造において用いられた出発材料のいくつかの製造法を 説明する。 式（ＩＩ）の中間体は対応する式（ＩＩＩ）のケトンから還元により製造する ことができる。 該還元は出発ケトン（ＩＩＩ）を、溶媒、例えばメタノール、エタノールを例 とするアルコール；酢酸を例とする酸；酢酸エチルを例とするエステル中におい て、水素化触媒、例えば活性炭担持パリジウム、活性炭担持白金、ラネイニッケ ルの存在中で水素と反応させることにより簡単に行うことができる。反応の速度 を増すために、反応混合物を加熱することができ、必要なら水素ガスの圧力を上 げることができる。 別の場合、式（ＩＩ）のアルコールは例えば１，１’−オキシビスエタン、テ トラヒドロフランを例とするエーテル；メタノール、エタノールなどを例とする アルコールなどの適した溶媒中で例えばリチウムアルミニウムハイドライド、ナ トリウムボロハイドライド、ナトリウムシアノボロハイドライドなどの還元剤を 用いてケトン（ＩＩＩ）を還元することによっても製造することができる。 式（ＩＩＩ）のケトンは式（ＩＸ）の化合物の式（Ｘ）の試薬への付加により 製造することができる。 点線が任意の結合でない式（ＩＩＩ）のケトンは、式（ＩＸ）の中間体をＷが 上文で定義された反応性脱離基を示す式（ＸＩ）の試薬を用いてＮ−アルキル化 することにより製造することができる。 該Ｎ−アルキル化反応は、式（Ｉ−ｄ）の化合物からの式（Ｉ−ｆ）の化合物 の製造において用いられる方法に従って簡単に行うことができる。 式（Ｖ）の中間体は反応に不活性な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中におけ るグリニヤル試薬（ＸＩＩ）の式（ＸＩＩＩ）のケトンへの付加により製造する ことができる。 式（ＸＩＩＩ）の３環状ケトン自身は、式（ＸＩＶ）又は（ＸＶ）の中間体か ら反応に不活性な溶媒中における適した酸化剤を用いた酸化により製造される。 適した酸化剤は例えば二酸化マンガン、二酸化セレン、セリウムアンモニウム ナイトレートなどである。反応に不活性な溶媒は例えばハロゲン化炭化水素、例 えばジクロロメタン又は双極性非プロトン性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホル ムアミドである。 点線が任意の結合を示さない式（ＸＩＶ）の化合物は、該点線が任意の結合を 示す式（ＸＩＶ）の対応する化合物から当該技術分野において既知の水添法に従 って、例えば水素化触媒の存在中における水素との反応により製造することがで きる。 式（ＸＩＶ）の中間体は式（ＸＶＩ）の中間体の環化から製造することができ る。 該環化反応はルイス酸、例えば塩化アルミニウムなどの存在中で簡単に行うこ とができる。いくつかの場合には反応混合物に適量の塩化ナトリウムを補足する のが適している。 式（ＸＶ）の中間体は、例えばメタンスルホン酸などの酸の存在中における式 （ＸＶＩＩ）の中間体の環化から製造することができる。 式（Ｖ）の中間体は反応に不活性な溶媒中で酸の存在中において式（ＩＩＩ） の中間体を環化することからも製造できる。 上記の反応における適した酸は、例えば塩化錫（ＩＶ）、三塩化アルミニウム などを例とするルイス酸である。適した反応に不活性な溶媒は、例えばジクロロ メタン、１，２−ジクロロエタンなどを例とするハロゲン化炭化水素である。 式（ＶＩ）の中間体は、例えばテトラヒドロフランなどの反応に不活性な溶媒 中で例えばリチウムジイソプロピルアミドの存在中において式（ＸＶＩＩＩ）の ケトンと式（ＸＩＶ）の中間体を反応させることにより製造することができる。 上文に記載の製造に介在する式（Ｖ）、（ＸＩＩＩ）及び（ＸＩＶ）の化合物 は、１１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ｂ］［３］ベンズアゼピンの場 合を除いて新規であり、該製造における中間体として用いるために特に開発され た。結局、本発明は式 ［式中、Ｌ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及び−Ｂ＝Ｄ−は式（Ｉ）において定義した通りで あり、但し１１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ｂ］［３］ベンズアゼピ ンを除く］ の新規化合物、それらの付加塩の形態、及びそれらの立体化学的異性体にも関し ている。 式（Ｉ）の化合物及び式（ＶＩＩ）の化合物のいくつか、特にＱがＣ_1-6アル キルオキシカルボニル又はシアノもしくはアミノで置換されたＣ_1-6アルキルで ある化合物、それらの付加塩ならびに立体化学的異 性体は有用な薬理学的性質を有する。特にそれらは活性な抗アレルギー薬であり 、その活性は複数の指示試験で得られる試験結果により明白に示すことができる 。抗ヒスタミン活性は「化合物４８／８０−誘導致死からのラットの保護」試験 （’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｒａｔｓ ｆｒｏｍ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ４８ ／８０−ｉｎｄｕｃｅｄ Ｌｅｔｈａｌｉｔｙ’ｔｅｓｔ）（Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．Ｔｈｅｒ．，２３４，１６４−１７６，１９７８） において示すことができる。化合物１〜８、１０、１６、２０〜３３、３６〜３ ８、４０〜４２、４４及び４５に関するＥＤ₅₀−値は０．３１ｍｇ／ｋｇと等し いかそれより低いことが見いだされた。 本発明の化合物の有利な特徴はその優れた経口活性にある。本発明の化合物は 経口的に投与すると、皮下に投与された場合と実際に同等の効力であることが見 いだされた。 本発明の化合物の興味深い特徴はその作用の速い開始及びその作用の好ましい 持続性に関連する。 その抗アレルギー性の観点から、式（Ｉ）及び（ＶＩＩ）の化合物及びそれら の酸付加塩は広範囲のアレルギー性疾患、例えばアレルギー性鼻炎、アレルギー 性結膜炎、慢性じんま疹、アレルギー性喘息などの処置に非常に有用である。 その有用な抗アレルギー性の観点から、本化合物は投与を目的とした種々の製 薬学的形態に調製することができる。本発明の抗アレルギー性組成物の製造のた めに、有効量の特定の化合物を塩基又は酸付加塩の形態で活性成分として、製薬 学的に許容し得る担体との均質な混合物において組み合わせ、その担体は投与に 望ましい製剤の形態に依存して多様 な形態を取ることができる。これらの製薬学的組成物は、好ましくは経口的に、 直腸内に、経皮的に又は非経口的注射により投与するために適した単位投薬形態 であることが望ましい。例えば経口的投薬形態の組成物の製造において、懸濁剤 、シロップ、エリキサー（elixirs）及び溶液などの経口的液体製剤の場合には 例えば水、グリコール類、油類、アルコール類などのいずれの通常の製薬学的媒 体も、あるいは散剤、丸剤、カプセル及び錠剤などの場合には澱粉類、糖類、カ オリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固体担体を用いることができる。それら の投与の容易さの故に、錠剤及びカプセルが最も有利な経口投薬単位形態となり 、その場合固体製薬学的担体が用いられるのは明らかである。非経口的投与の場 合、担体は通常少なくとも大部分において無菌水から成るが、例えば溶解を促進 するための他の成分を含むことができる。例えば担体が食塩液、グルコース溶液 又は食塩液とグルコース溶液の混合物から成る注射可能な溶液を製造することが できる。注射可能な懸濁液も製造することができ、その場合適した液体担体、懸 濁剤などを用いることができる。経皮的投与に適した組成物の場合、担体は場合 により浸透促進剤及び／又は適した湿潤剤を、場合により小さい割合でいずれか の性質の適した添加剤と組み合わせて含み、添加剤は皮膚に有意な悪影響を導入 しないものである。該添加剤は皮膚への投与を容易にすることができ、及び／又 は所望の組成物の製造に有用であることができる。これらの組成物は種々の方法 で、例えば経皮パッチとして、スポット−オンとして、又は軟膏として投与する ことができる。本化合物の付加塩は、対応する基本的形態より向上した水溶性の ために、明らかに水性組成物の製造により適している。 投与の容易さ及び投薬量の一貫性のために前記の製薬学的組成物を投薬単位形 態で調製するのが特に有利である。ここで明細書及び請求の範囲において用いら れる投薬単位形態は、単位投薬量として適した物理的に分離された単位を言い、 各単位は所望の治療効果を与えるために計算され、あらかじめ決められた量の活 性成分を必要な製薬学的担体と共に含む。そのような投薬単位形態の例は錠剤（ 刻み付き又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸剤、分包散剤、ウェハース 、注射可能溶液又は懸濁液、小さじ１杯、大さじ１杯など、及びそれらの分離さ れた複数体（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ）である。 本発明は該アレルギー性疾患に苦しむ温血動物を、有効抗アレルギー量の式（ Ｉ）及び（ＶＩＩ）の化合物又はそれらからの製薬学的に許容し得る付加塩の形 態を該温血動物に投与することにより処置する方法にも関している。 一般に有効抗アレルギー量は体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜約２０ｍｇ 、より好ましくは体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇであると思われる 。 以下の実施例は本発明を例示するものであり、いかようにも本発明の範囲を制 限するものではない。実験部 Ａ．中間化合物の製造 実施例１ ａ）ヘキサン（１１９ｍｌ）中のブチルリチウムの溶液を−７０℃においてアル ゴン下でテトラヒドロフラン（２８０ｍｌ）中のＮ−（１−メチルエチル）−２ −プロパンアミン（２６．７ｍｌ）の溶液に滴下し、 混合物を３０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の１−（２−フ ェニルエチル）−１，２，４−トリアゾール（０．１７３モル）を加え、混合物 を−７０℃で１時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７．４ｍｌ） を滴下し、混合物を−７０℃で１時間、次いで室温で２時間撹拌した。混合物を 氷水中に注ぎ、１，１’−オキシビスエタンで抽出した。有機層を乾燥し（Ｍｇ ＳＯ₄）、濾過し、蒸発させた。残留物（１１．７ｇ）をシリカゲル上のカラム クロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄Ｏ Ｈ９９／１／０．１）（３５〜７０μｍ）。純粋な画分を集め、蒸発させ、７ｇ （４０％）の２−（２−フェニルエチル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール− ３−カルボキシアルデヒド（中間体１）を得た。 同様の方法で： ２−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−２Ｈ−１，２，４−トリアゾー ル−３−カルボキシアルデヒド；融点８７．５℃（中間体２）； ２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−２Ｈ−１，２，４−トリアゾー ル−３−カルボキシアルデヒド（中間体３）； ［２−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−１，２，４−トリアゾ ール−３−イル］（１−メチル−４−ピペリジニル）−メタノン（中間体４）； 及び ［２−［２−（２−メチルフェニル）エチル］−２Ｈ−１，２，４−トリアゾー ル−３−イル］（１−メチル−４−ピペリジニル）−メタノン（中間体５） を製造した。 ｂ）メタンスルホン酸（３０ｍｌ）中の中間体（１）（０．０３９８モ ル）を室温で３時間撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ、アンモニアで塩基性とし 、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、蒸発さ せた。残留物（３７．３ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより 精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ９８／２／０．１）（３ ５〜７０μｍ）。純粋な画分を集め、蒸発させ、１４ｇ（４７％）の（±）−６ ，１１−ジヒドロ−５Ｈ−１，２，４−トリアゾロ−［５，１−ｂ］［３］ベン ズアゼピン−１１−オール（中間体６）を得た。 同様の方法で： （±）−８−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ ［５，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１−オール；融点１７９．８℃（中間 体７），及び （±）−９−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［ ５，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１−オール；融点１３８．８℃（中間体 ８） を製造した。 ｃ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の中間体（６）（０．０２３ ５モル）及び二酸化マンガン（５０ｇ）の混合物を４０℃で２時間加熱し、次い で室温で終夜撹拌した。混合物をセライト上で濾過し、メタノールで洗浄した。 濾液を蒸発乾固した。残留物（１０．５８ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマト グラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ９８／２）（３５ 〜７０μｍ）。純粋な画分を集め、蒸発させた。残留物（８．９５ｇ）を２，２ ’−オキシビスプロパンから結晶化し、７．１６ｇ（７７％）の５，６−ジヒド ロ−１１Ｈ −１，２，４−トリアゾロ［５，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１−オン（ 中間体９）を得た。 同様の方法で： ８−フルオロ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１ −ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１−オン（中間体１０）；及び ９−クロロ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１− ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１−オン；融点１６０．６℃（中間体１１） を製造した。実施例２ ａ）メタノール（９８０ｍｌ）中の１Ｈ−４，５−ジヒドロ−ベンズアゼピン− ２−アミン（０．０６８モル）及び蟻酸ヒドラジド（１２．２５ｇ）の混合物を ７２時間撹拌還流した。混合物を真空中で蒸発させた。残留物を炭酸カリウム５ ％（１５０ｍｌ）中に取り上げ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄 し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、蒸発させた。残留物（９．９ｇ）をシリカ ゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ ＯＨ９５／５）。純粋な画分を集め、蒸発させ、８．８ｇ（７０％）の生成物 を得た。試料（１．９ｇ）を２，２’−オキシビスプロパンから結晶化し、１． ６ｇの６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ｂ］［３ ］ベンズアゼピン：融点１９１．４℃（中間体１２）を得た。 同様の方法で： ６，１１−ジヒドロ−３−フェニル−５Ｈ−１，２，４−トリアゾロ ［３，４−ｂ］［３］ベンズアゼピン（中間体１３）； ６，１１−ジヒドロ−３−メチル−５Ｈ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ｂ ］［３］ベンズアゼピン（中間体１４）；及び ６，１１−ジヒドロ−３−（４−ピリジル）−５Ｈ−１，２，４−トリアゾロ［ ３，４−ｂ］［３］ベンズアゼピン；融点２１４．４℃（中間体１５） を製造した。 ｂ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２０ｍｌ）中の中間体（１２）（０．０ ３５モル）及び二酸化マンガン（６４．４ｇ）の混合物を４０℃において２４時 間激しく撹拌した。混合物をセライト上で熱濾過し、熱いＮ，Ｎ−ジメチルホル ムアミドで洗浄し、８０℃において真空中で蒸発させた。残留物を２，２’−オ キシビスプロパン中に取り上げ、濾過した。沈澱を２，２’−オキシビスプロパ ンで洗浄し、乾燥し、５．８ｇ（８３％）の生成物を得た。試料（２．１ｇ）を メタノールから再結晶し、０．９２ｇの５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−１，２，４ −トリアゾロ［３，４−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１−オン；融点１８７． ２℃（中間体１６）を得た。 同様の方法で： １１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１− オン（中間体１７）； ５，６−ジヒドロ−３−フェニル−１１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ［３，４− ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１−オン：融点１８８．３℃（中間体１８）； ５，６−ジヒドロ−３−メチル−１１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ［３， ４−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１−オン（中間体１９）；及び ５，６−ジヒドロ−３−（４−ピリジニル）−１１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ ［３，４−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１−オン（中間体２０） を製造した。実施例３ マグネシウムリボン（１．９１ｇ）及び１，２−ジブロモエタン（３滴）をテト ラヒドロフラン（数ｍｌ）中で撹拌した。４−クロロ−１−メチルピペリジン（ 数ｍｌ）を加え、反応が開始されたらテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の４− クロロ−１−メチルピペリジン（９．５２ｇ）を滴下し、混合物を還流させた。 混合物を２時間還流し、テトラヒドロフラン（９０ｍｌ）中の中間体（９）（０ ．０３６モル）を６０℃において加え、混合物を３時間還流した。混合物を冷却 し、塩化アンモニウム／氷の混合物中に注ぎ、抽出した。水層をジクロロメタン 及びメタノールで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、蒸発させ た。残留物（１６．５ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精 製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ９５／５／０．０５）（１ ５μｍ）。純粋な画分を集め、蒸発させ、４．１４ｇ（３９％）の（±）−６， １１−ジヒドロ−１１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−５Ｈ−１，２，４ −トリアゾロ［５，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１−オール（中間体２１ ）を得た。 同様の方法で： （±）−８−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル−４−ピペリ ジニル）−５Ｈ−１，２，４−トリアゾロ［５，１−ｂ］［３］ ベンズアゼピン−１１−オール（中間体２２）； （±）−１１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１１Ｈ−１，２，４−トリ アゾロ［３，４−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１−オール（中間体２３）； （±）−６，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−５Ｈ −１，２，４−トリアゾロ［３，４−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１−オール （中間体２４）； （±）−６，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−３− フェニル−５Ｈ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ｂ］［３］ベンズアゼピン −１１−オール（中間体２５）； （±）−６，１１−ジヒドロ−３−メチル−１１−（１−メチル−４−ピペリジ ニル）−５Ｈ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ｂ］［３］ベンズアゼピン− １１−オール（中間体２６）； （±）−６，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−３− （４−ピペリジニル）−５Ｈ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ｂ］［３］ベ ンズアゼピン−１１−オール（中間体２７）；及び （±）−９−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル−４−ピペリジ ニル）−５Ｈ−１，２，４−トリアゾロ［５，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン− １１−オール（中間体２８） を製造した。実施例４ １，２−ジクロロエタン（４００ｍｌ）中の中間体（５）（０．０９８モル） 及び三塩化アルミニウム（６５．３５ｇ）の混合物を室温で終夜撹拌した。混合 物を氷水中に注ぎ、アンモニアを用いて塩基性とした。 無機物をセライト上で濾過し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し（Ｍ ｇＳＯ₄）、濾過し、蒸発させた。残留物（２５ｇ）をシリカゲル上のカラムク ロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ ９６／４／０．２）（１５〜４０μｍ）。画分１を集め、蒸発させた。残留物を ２，２’−ジオキシビスプロパンから結晶化し、１．３３ｇ（４％）の（±）− ６，１１−ジヒドロ−７−メチル−１１−（１−メチル−４−ピペリジニル）− ５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１− オール；融点１９０．８℃（中間体２９）を得た。 Ｂ．最終化合物の製造 実施例５ メタンスルホン酸（２２０ｍｌ）中の中間体（４）（０．１２７モル）の混合 物を終夜撹拌還流した。混合物を冷却し、氷中に注ぎ、アンモニアを用いて塩基 性とし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、 蒸発させた。残留物（４４．８ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー により精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ９０／１０／０． ５〜８０／２０／０．５）（１５〜４０μｍ）。純粋な画分を集め、蒸発させた 。画分１（８．８ｇ）を２−ブタノン／２，２’−オキシビスプロパンから再結 晶し、３．８ｇ（２０％）の６，１１−ジヒドロ−８−メトキシ−１１−（１− メチル−４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１− ｂ］［３］ベンズアゼピン；融点１６５．６℃（化合物１）を得た。画分２（６ ｇ）をメタノール／２，２’−オキシビスプロパンから結晶化し、５．１ｇ（１ ６％）の６，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル −４−ヒペリジニリデン）−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｂ］［ ３］ベンズアゼピン−８−オール；融点２８５．３℃（化合物２）を得た。実施例６ １，２−ジクロロエタン（４００ｍｌ）中の中間体（５）（０．０９８モル） 及び三塩化アルミニウムの混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ 、アンモニアを用いて塩基性とした。無機物をセライト上で濾過し、ジクロロメ タンで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、蒸発させた。残留物 （２５ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤 ：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ９６／４／０．２）（１５〜４０μｍ）。 画分１を集め、蒸発させた。残留物を２，２’−オキシビスプロパンから結晶化 し、１．３３ｇ（４％）の（±）−６，１１−ジヒドロ−７−メチル−１１−（ １−メチル−４−ピペリジニル）−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１− ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１−オールを得た。画分２を集め、蒸発させた。 残留物（１４．２ｇ）を２，２’−オキシビスプロパンから再結晶し、６．６６ ｇ（４９％）の６，１１−ジヒドロ−７−メチル−１１−（１−メチル−４−ピ ペリジニデン）−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｂ］［３］ベンズ アゼピン；融点１５０．２℃（化合物３）を得た。実施例７ ホスホリルクロリド（８０ｍｌ）中の中間体（２８）（０．００６モル）の混 合物を２４時間撹拌還流した。混合物を蒸発させ、残留物を氷水及び酢酸エチル 中に取り上げ、水酸化ナトリウムを用いて塩基性とし、 酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、 蒸発乾固した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し た（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ９５／５／０．５）。純粋な画 分を集め、蒸発させ、１．５ｇ（８０％）を得た。生成物を２，２’−オキシビ スプロパンから結晶化し、１．０４ｇ（５５％）の（±）−９−クロロ−６，１ １−ジヒドロ−１１−（１−メチル−４−ピペリジニデン）−５Ｈ−［１，２， ４］トリアゾロ［５，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン；融点１７６．２℃（化合 物４）を得た。実施例８ ａ）硫酸（４０ｍｌ）中の中間体（２１）（０．０１３９モル）の混合物を８０ ℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、氷水中に注ぎ、アンモニアを用いて塩基 性とし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、 蒸発させた。残留物（２．２８ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー により精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ９５／５／０．１ 〜９０／１０／０．１）（１５μｍ））。純粋な画分を集め、蒸発させた。残留 物（１．９３ｇ）を２，２’−オキシビスプロパンから結晶化し、１．３６ｇ（ ４９％）の６，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル−４−ピペリジニデン）− ５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン；融点１ ２６．８℃（化合物５）を得た。 同様の方法で： ８−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル−４−ピペリジニデン ）−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン；融 点１４６．２℃（化合物６）； １１−（１−メチル−４−ピペリジニデン）−１１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ ［３，４−ｂ］［３］ベンズアゼピン；融点２５２．２℃（化合物７）； ６，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル−４−ピペリジニデン）−５Ｈ−１， ２，４−トリアゾロ［３，４−ｂ］［３］ベンズアゼピン；融点２１３．８℃（ 化合物８）； ６，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル−４−ピペリジニデン）−３−フェニ ル−５Ｈ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ｂ］［３］ベンズアゼピン；融点 ２２１．５℃（化合物９）； ６，１１−ジヒドロ−３−メチル−１１−（１−メチル−４−ピペリジニデン） −５Ｈ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ｂ］［３］ベンズアゼピン；融点２ ２６．７℃（化合物１０）；及び ６，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル−４−ピペリジニデン）−３−（４− ピリジニル）−５Ｈ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ｂ］［３］ベンズアゼ ピン；融点２３９．６℃（化合物１１） を製造した。実施例９ ａ）カルボノクロリド酸（ｃａｒｂｏｎｏｃｈｌｏｒｉｄｉｃ ａｃｉｄ）エチ ルエステル（３４．１ｍｌ）をＮ，Ｎ−ジエチルエタナミン（１２．４ｍｌ）及 びメチルベンゼン（８００ｍｌ）中の化合物（５）（０．０４４６モル）の溶液 に８０℃で滴下し、混合物を２時間撹拌還流した。混合物を冷却し、水中に注ぎ 、デカンテーションし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し（ ＭｇＳＯ₄）、濾過し、蒸発させた。残留物は１９．３ｇ（１００％）の生成物 を与え、それ以 上精製せずに用いた。試料（２ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー により精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ９６／４／０．１ ）（１５μｍ）。純粋な画分を集め、蒸発させた。残留物を２−プロパノール／ ２，２’−オキシビスプロパンから再結晶し、１ｇの４−（５，６−ジヒドロ− １１Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１ −イリデン）−１−ピペリジンカルボン酸エチル；融点１０５．９℃（化合物１ ２）を得た。 同様の方法で： ４−（８−フルオロ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［ ５，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１−イリデン）−１−ピペリジンカルボ ン酸エチル；融点１１８．２℃（化合物１３）； ４−（５，６−ジヒドロ−７−メチル−１１Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５ ，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１−イリデン）−１−ピペリジンカルボン 酸エチル（化合物１４）；融点１６３．０℃；及び ４−（９−クロロ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５ ，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１−イリデン）−１−ピペリジンカルボン 酸エチル（化合物１５） を製造した。 ｂ）臭化水素酸４８％水溶液（３１５ｍｌ）中の化合物（１２）（０．０５１モ ル）の混合物を１００℃で６時間撹拌した。混合物を冷却し、氷中に注ぎ、アン モニアを用いて塩基性とし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し（Ｍｇ ＳＯ₄）、濾過し、蒸発させた。残留物（１０．２ｇ）をシリカゲル上のカラム クロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄Ｏ Ｈ９３／７／０．２）（１ ５〜４０μｍ）。純粋な画分を集め、蒸発させ、９．２ｇ（６８％）の生成物を 得た。試料（２ｇ）を２−ブタノン／２，２’−オキシビスプロパンから結晶化 し、１．８８ｇの６，１１−ジヒドロ−１１−（４−ピペリジニリデン）−５Ｈ −［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｂ］ベンズアゼピン半水和物；融点１１ ６．２℃（化合物１６）を得た。 同様の方法で： ８−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−１１−（４−ピペリジニリデン）−５Ｈ− ［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン半水和物；融点 １２５．３℃（化合物１７）； ９−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−（４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−［ １，２，４］トリアゾロ［５，１−ｂ］［３］ベンズアゼピンエタン二酸塩；融 点１１７．５℃（化合物１８）；及び ６，１１−ジヒドロ−７−メチル−１１−（４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−［ １，２，４］トリアゾロ［５，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン半水和物；融点１ ４４．０℃（化合物１９） を製造した。実施例１０ ４−メチル−２−ペンタン酸（５０ｍｌ）中の化合物（１６）（０．００７５ １モル）、１−（２−ブロモエチル）−４−メトキシベンゼン（０．０１１３モ ル）、ヨウ化カリウム（０．１２５ｇ）及び炭酸カリウム（２．１ｇ）の混合物 を終夜撹拌還流した。混合物を冷却し、蒸発させた。残留物をジクロロメタン中 に取り上げた。有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、蒸発させ た。残留物（４．５ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製 した（溶離剤：ＣＨ₂ Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ９９．５／１．５／０．２〜９８／２／０．２） （１５μｍ）。純粋な画分を集め、蒸発させた。残留物（２．５ｇ）を２−プロ パノン／２，２’−オキシビスプロパンから再結晶し、１．９４ｇ（８８％）の ６，１１−ジヒドロ−１１−［１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］− ４−ピペリジニリデン］−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｂ］［３ ］ベンズアゼピン、融点１２９．３℃（化合物２０）を得た。 同様の方法で： ８−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−１１−［１−［２−（４−メトキシフェニ ル）エチル］−４−ピペリジニリデン］−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５ ，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン、融点１２８．２℃（化合物２１）； ６−［２−［４−（８−フルオロ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−［１，２，４］ トリアゾロ［５，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１−イリデン）−１−ピペ リジニル］エチル］−７−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン− ５−オン、融点１９６．２℃（化合物２２）； ８−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−１１−［１−［２−（２−ピリジニル）エ チル］−４−ピペリジニリデン］−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１− ｂ］［３］ベンズアゼピンエタン二酸塩（１：２）半水和物、融点１６１．７℃ （化合物２３）； ６−［２−［４−（８−フルオロ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−［１，２，４］ トリアゾロ［５，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１−イリデン）−１−ピペ リジニル］エチル］−２，３−ジヒドロ−７−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２ −ａ］ピリミジン−５−オン一水和物、融点 １２９．７℃（化合物２４）； ３−［２−［４−（８−フルオロ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−［１，２，４］ トリアゾロ［５，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１−イリデン）−１−ピペ リジニル］エチル］−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−５ −オン、融点１７６．４℃（化合物２５）； １−［３−［４−（８−フルオロ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−［１，２，４］ トリアゾロ［５，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１−イリデン）−１−ピペ リジニル］プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オ ン半水和物、融点１３１．８℃（化合物２６）； １−エチル−４−［２−［４−（８−フルオロ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−［ １，２，４］トリアゾロ［５，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１−イリデン ）−１−ピペリジニル］エチル］−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾール−５ −オンエタン二酸塩（２：５）、融点１９０．０℃（化合物２７）； １１−［１−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−４−ピペリジニリ デン］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｂ］ ［３］ベンズアゼピンエタン二酸塩；融点１８５．５℃（化合物２８）； （Ｅ）−８−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−１１−［１−（３−フェニル−２ −プロペニル）−４−ピペリジニリデン］−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［ ５，１−ｂ］［３］ベンズアゼピンエタン二酸塩（１：１）半水和物；融点２１ ２．９℃（化合物２９）； ３−［２−［４−（５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５ ，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１−イリデン）−１−ピ ペリジニル］エチル］−２−オキサゾリジノンエタン二酸塩（１：１）半水和物 ；融点１６０．２℃（化合物３０）； １１−［１−（２−エトキシエチル）−４−ピペリジニリデン］−６，１１−ジ ヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン ；融点９９．０℃（化合物３１）；及び ４−（５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｂ］［ ３］ベンズアゼピン−１１−イリデン）−１−ピペリジン−アセトニトリル；融 点１６１．５℃（化合物３２） を製造した。実施例１１ 三臭化ホウ素（２８ｍｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）中の化合物（２１） （０．００４７１モル）の溶液に０℃で滴下し、混合物を室温で２４時間撹拌し た。混合物を氷中に注ぎ、炭酸カリウムを用いて塩基性とし、ジクロロメタンで 抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、蒸発させた。残留物（１． ８ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ９６／４／０．５）（１５〜４０μｍ）。純粋 な画分を集め、蒸発させた。残留物（０．６１ｇ）を２−プロパノン中でエタン 二酸塩（１：１）に変換し、０．５７ｇ（３２％）の４−［２−［４−（８−フ ルオロ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｂ］ ［３］ベンズアゼピン−１１−イリデン）−１−ピペリジニル］エチル］−フェ ノールエタン二酸塩（１：１）半水和物；融点１８１．２℃（化合物３３）を得 た。実施例１２ アンモニアを飽和させたメタノール（２００ｍｌ）中の化合物（３２）（０． ０２４５モル）の混合物をＰａｒｒ装置において（室温；圧力：３バール）ラネ イニッケル（７．５ｇ）を触媒として用いて１２時間水添した。水素（２当量） の吸収の後、フラスコに窒素をフラッシし、触媒を濾過し、濾液を蒸発させ、７ ．３ｇ（９６％）の４−（５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−［１，２，４］トリアゾ ロ［５，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１−イリデン）−１−ピペリジンエ タナミン（これ以上精製せずに次の反応段階で用いた）（化合物３４）を得た。 生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ９０／１０／１）（１５〜４０μｍ）。純粋な 画分を集め、蒸発させた。残留物（２．７ｇ）を（Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１ ：２）に変換し、メタノール（無水）から再結晶して１．５３ｇの４−（５，６ −ジヒドロ−１１Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｂ］［３］ベンズア ゼピン−１１−イリデン）−１−ピペリジンエタナミン（Ｅ）−２−ブテン二酸 塩（１：２）水和物（２：５）；融点１８４．３℃（化合物３５）を得た。実施例１３ テトラヒドロフラン中の１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（０ ．０２８モル）の溶液をテトラヒドロフラン中の化合物（３４）（０．００９３ ７モル）の溶液に室温において滴下し、混合物を室温で１時間撹拌した。水中の メタナミン（４０％）（１．５ｇ）の溶液を滴下し、混合物を室温で１２時間撹 拌した。混合物を蒸発させ、残留物をジクロロメタン中に取り上げた。有機層を 塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、蒸発させ た。残留物（３．６ ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂ Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ９２／８／０．５）（１５〜４０μｍ）。純粋な 画分を集め、蒸発させ、２．４ｇの生成物を得た。試料（１．９５ｇ）をエタノ ール中で（Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１：１）に変換し、１．９５ｇ（５６．８ ％）のＮ−［２−［４−（５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−［１，２，４］トリアゾ ロ［５，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１−イリデン）−１−ピペリジニル ］エチル］−Ｎ’−メチルウレア（Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１：１）；融点１ ９６．３℃（化合物３６）を得た。実施例１４ ジクロロメタン中の３−フランカルボン酸（０．００７４１モル）、２−クロ ロ−１−メチルピリジニウムヨウダイド（０．００７４４モル）及びＮ，Ｎ−ジ エチルエタナミン（１．５ｇ）の混合物を室温で１時間撹拌した。ジクロロメタ ン中の化合物（３４）（０．００７４３モル）の溶液を滴下し、混合物を室温で ４８時間撹拌した。混合物を炭酸カリウム５％中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出 し、水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、蒸発させた。残留 物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂ Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ９５／５／０．５）（１５〜４０μｍ）。純粋な 画分を集め、蒸発させた。残留物（１．９ｇ）を２−ブタノンから再結晶し、１ ．１５ｇ（３８％）のＮ−［２−［４−（５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−［１，２ ，４］トリアゾロ［５，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１−イリデン）−１ −ピペリジニル］エチル］−３−フランカルボキシアミド半水和物；融点１６７ ．２℃（化合物３７）を得た。実施例１５ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中の化合物（３４）（０．００ ９６９モル）、２−クロロピリミジン（０．０１１６モル）及び炭酸カリウム（ ０．０１９４モル）の混合物を１２時間撹拌還流した。反応混合物を室温に冷却 し、溶媒を蒸発させた。残留物を水中で撹拌し、この混合物をジクロロメタンで 抽出した。分離された有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶 媒を蒸発させた。残留物（３．１ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ ーにより精製した（３００ｇ；１５〜４０μｍ；溶離剤；ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃Ｏ Ｈ／ＮＨ₄ＯＨ９５／５／０．２）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残 留物（１．９５ｇ）を２−ブタノンから再結晶した。沈澱を濾過し、乾燥し、１ ．１ｇ（２９％）のＮ−［２−［４−（５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−［１，２， ４］トリアゾロ［５，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１−イリデン）−１− ピペリジニル］エチル］−２−ピリミジンアミン；融点１６１．５℃（化合物３ ８）を得た。実施例１６ ａ）２−プロペン酸メチル（０．０１７６モル）をメタノール（３０ｍｌ）中の 化合物（１７）（０．００８８モル）の混合物に滴下し、混合物を１２時間撹拌 還流した。混合物を蒸発乾固した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラ フィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ９７／３／ ０．１）。純粋な画分を油として集め、２．８ｇ（８６％）の生成物を得た。生 成物をエタノール中で（Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１：１）に変換し、２．７ｇ （６１％）の４−（８−フルオロ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−［１，２，４］ トリアゾ ロ［５，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１−イリデン）−１−ピペリジンプ ロパン酸メチル（Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１：１）一水和物；融点１７０．６ ℃（化合物３９）を得た。 同様の方法で： ４−（５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｂ］［ ３］ベンズアゼピン−１１−イリデン）−１−ピペリジンプロパン酸メチル（Ｅ ）−エタン二酸塩（２：３）半水和物；融点１４４．４℃（化合物４０） を製造した。 ｂ）水（１０ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）中の化合物（３９）（ ０．００８１モル）及び水酸化カリウム（０．４５ｇ）の混合物を室温で終夜撹 拌した。混合物を蒸発させ、残留物をジクロロメタンで抽出した。水層を蒸発さ せ、残留物を１ＮのＨＣｌで中和し、蒸発乾固した。生成物（２．０５ｇ）を水 から再結晶し、１．２ｇ（３８％）の４−（８−フルオロ−５，６−ジヒドロ− １１Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１ −イリデン）−１−ピペリジンプロパン酸二水和物；融点１２０．１℃（化合物 ４１）を得た。実施例１７ ０℃においてオキシラン（２当量）をメタノール中で泡立てて通過させた。こ の混合物を室温で撹拌したメタノール中の化合物（１６）（０．０１１３モル） の溶液に滴下した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。 残留物をジクロロメタン中に取り上げ、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾 過し、溶媒を蒸発させた。残留物（３． １ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（２６０ｇ； １５〜４０μｍ；溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ９５／５／０．３ ）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物（２．３ｇ）を２−ブタノン から再結晶した。沈澱を濾過し、乾燥し、１．６２ｇ（４６％）の４−（５，６ −ジヒドロ−１１Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｂ］［３］ベンズア ゼピン−１１−イリデン）−１−ピペリジンエタノール；融点１５３．７℃（化 合物４２）を得た。実施例１８ アセトニトリル（１５０ｍｌ）中の化合物（１７）（０．０１モル）、（±） −［（４−フルオロフェノキシ）メチル］オキシラン（０．０２モル）及び炭酸 カリウム（１．３８ｇ）の混合物を２０時間撹拌還流した。混合物を濾過し、濾 液を蒸発させた。油状の残留物をジクロロメタン中に取り上げた。有機層を水で 洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、蒸発乾固した。残留物をシリカゲル上 のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ／ＮＨ₄ＯＨ９７／３／０．１）。純粋な画分を集め、蒸発させ、２．６ｇ（５ ７％）を得た。生成物を１，１’−オキシビスエタンから結晶化し、１．７ｇ（ ３８％）の（±）−４−（８−フルオロ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−［１，２ ，４］トリアゾロ［５，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１−イリデン）−α −［（４−フルオロフェノキシ）−メチル］−１−ピペリジンエタノール；融点 １３４．４℃（化合物４３）を得た。実施例１９ エタノール（２００ｍｌ）中の化合物（５）（０．００７６７モル）をＰａｒ ｒ装置において３バールの圧力下で５時間かけ、５０℃におい て活性炭担持パラジウム（２．２ｇ）を触媒として用いて水添した。水素（１当 量）の吸収の後、触媒をセライトを通して濾過し、濾液を蒸発させた。残留物（ ２．１ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤 ：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ９４／６／０．５〜９０／１０／０．５） （１５〜４μｍ）。純粋な画分を集め、蒸発させた。残留物を２，２’−オキシ ビスプロパンから結晶化し、１．２２ｇ（８３％）の（±）−６，１１−ジヒド ロ−１１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾ ロ［５，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン；融点１３３．８℃（化合物４４）を得 た。実施例２０ ホルムアルデヒド（５４０ｍｌ）中の化合物（８）（０．０３２７モル）及び 酢酸ナトリウム（数ｇ）の混合物を１３０℃で終夜撹拌した。混合物を冷却し、 氷中に注ぎ、アンモニアで塩基性とし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水 で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、蒸発乾固した。残留物を３ＮのＨＣ ｌ中に取り上げ、酢酸エチルで洗浄した。水層を３Ｎの水酸化ナトリウムで塩基 性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、蒸発 乾固した。残留物（２．１ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによ り精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ９０／１０／１）。純 粋な画分を集め、蒸発させ、７．７１ｇ（７６％）を得た。試料（２ｇ）を２− プロパノールから再結晶し、１．２ｇの６，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチ ル−４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ｂ］［ ３］ベンズアゼピン−３−メタノール半水和物； 融点２５０．１℃（化合物４５）を得た。Ｃ．組成物実施例 以下の調剤は本発明に従う、温血動物への全身的又は局所的投与に適した投薬 単位形態の典型的製薬学的組成物を例示する。これらの実施例を通じて用いられ る“活性成分”（Ａ．Ｉ．）は、式（Ｉ）の化合物又は式（ＶＩＩ）の化合物、 それらの製薬学的に許容し得る酸付加塩又は立体化学的異性体に関する。実施例２１：経口ドロップ ５００ｇのＡ．Ｉ．を６０〜８０℃において０．５１の２−ヒドロキシプロパ ン酸及び１．５１のポリエチレングリコールに溶解する。３０〜４０℃に冷却し た後、そこに３５１のポリエチレングリコールを加え、混合物を十分に撹拌する 。次いでそこに２．５ｌの精製水中の１７５０ｇのサッカリンナトリウムの溶液 を加え、撹拌しながら２．５ｌのココア風味料及び体積を５０ｌとする量のポリ エチレングリコールを加え、１０ｍｇ／ｍｌのＡ．Ｉ．を含む経口ドロップ溶液 を与える。得られる溶液を適した容器に充填する。実施例２２：経口溶液 ９ｇの４−ヒドロキシ安息香酸メチル及び１ｇの４−ヒドロキシ安息香酸プロ ピルを４１の煮沸精製水に溶解する。この溶液の３ｌに最初に１０ｇの２，３− ジヒドロキシブタン二酸及びその後２０ｇのＡ．Ｉ．を溶解する。後者の溶液を 前者の溶液の残りの部分と合わせ、１２１の１，２，３−プロパントリオール及 び３１のソルビトール７０％溶液をそこに加える。４０ｇのサッカリンナトリウ ムを０．５１の水に溶解し、２ｍｌのラズベリー及び２ｍｌのグースベリーエッ センスを加える。後 者の溶液を前者の溶液と合わせ、２０ｌとなる量まで水を加え、小さじ１杯（５ ｍｌ）当たり５ｍｇのＡ．Ｉ．を含む経口溶液を与える。得られる溶液を適した 容器に充填する。実施例２３：カプセル ２０ｇのＡ．Ｉ．、６ｇのラウリル硫酸ナトリウム、５６ｇの澱粉、５６ｇの ラクトース、０．８ｇのコロイドシリカ及び１．２ｇのステアリン酸マグネシウ ムを一緒に激しく撹拌する。得られる混合物を続いて１０００個の適した硬質ゼ ラチンカプセルに充填し、それぞれが２０ｍｇのＡ．Ｉ．を含む。実施例２４：フィルムコーティング錠 錠剤芯の製造 １００ｇのＡ．Ｉ．、５７０ｇのラクトース及び２００ｇの澱粉の混合物を十 分に混合し、その後約２００ｍｌの水中の５ｇのドデシル硫酸ナトリウム及び１ ０ｇのポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ−Ｋ ９０^R）の溶液で加湿す る。湿潤粉末混合物をふるい、乾燥し、再度ふるう。次いでそこに１００ｇの微 結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ^R）及び１５ｇの水添植物油（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ^R ）を加える。全体を十分に混合し、錠剤に圧縮し、それぞれ１０ｍｇの活性成分 を含む１０．０００個の錠剤を与える。コーティング ７５ｍｌの変性エタノール中の１０ｇのメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ ６０ ＨＧ^R）の溶液に１５０ｍｌのジクロロメタン中の５ｇのエチルセルロ ース（Ｅｔｈｏｃｅｌ ２２ ｃｐｓ^R）の溶液を加える。次いで７５ｍｌのジ クロロメタン及び２．５ｍｌの１，２，３− プロパントリオールを加える。１０ｇのポリエチレングリコールを融解し、７５ ｍｌのジクロロメタンに溶解する。後者の溶液を前者に加え、次いで２．５ｇの オクタデカン酸マグネシウム、５ｇのポリビニルピロリドン及び３０ｍｌの着色 剤懸濁濃厚液（Ｏｐａｓｐｒａｙ Ｋ−１−２１０９^R）を加え、全体を均質化 する。かくして得られる混合物を用い、コーティング装置において錠剤芯を被覆 する。実施例２５：注射可能溶液 １．８ｇの４−ヒドロキシ安息香酸メチル及び０．２ｇの４−ヒドロキシ安息 香酸プロピルを約０．５１の注射用の煮沸水に溶解する。約５０℃に冷却した後 、撹拌しながら４ｇの乳酸、０．０５ｇのプロピレングリコール及び４ｇのＡ． Ｉ．を加える。溶液を室温に冷却し、１１となる量の注射用水を補足し、１ｍｌ 当たり４ｍｇのＡ．Ｉ．の溶液を与える。溶液を濾過により滅菌し（Ｕ．Ｓ．Ｐ ．ＸＶＩＩ ｐ．８１１）、無菌の容器に充填する。実施例２６：座薬 ３ｇのＡ．Ｉ．を２５ｍｌのポリエチレングリコール４００中の３ｇの２，３ −ジヒドロキシブタン二酸の溶液に溶解する。１２ｇの界面活性剤（ＳＰＡＮ^R ）及び３００ｇとする量のトリグリセリド（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ ５５５^R）を一 緒に融解する。後者の混合物を前者の溶液と十分に混合する。かくして得られる 混合物を３７〜３８℃温度で金型中に注ぎ、それぞれ３０ｍｇのＡ．Ｉ．を含む １００個の座薬を形成する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＺ， ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＶ，ＭＧ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＫ ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 ピラツト，イザベル・ノエル・コンスタン ス フランス国エフ―76100ルーアン・リユパ ベ10

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 ［式中、 それぞれの点線は独立して任意の結合を示し； Ｒ¹は水素、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシ又はＣ_1-4アルキルオキシを示し ； Ｒ²は水素、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシ又はＣ_1-4アルキルオキシを示し ； Ｒ³は水素、Ｃ_1-4アルキル又はハロを示し； −Ｂ＝Ｄ−は式 −Ｃ（Ｒ⁴）＝Ｎ− （ａ−１）；又は −Ｎ＝Ｃ（Ｒ⁵）− （ａ−２） の２価の基であり； Ｒ⁴は水素、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシカルボニルもしくはＣ_1-4アルキルオキ シカルボニルで置換されたエテニル、ヒドロキシカルボニルもしくはＣ_1-4アル キルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-4アルキル、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、 ホルミル又はヒドロキシカルボニルを示し； Ｒ⁵は水素、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシカルボニルもしくはＣ_1-4アルキルオキ シカルボニルで置換されたエテニル、ヒドロキシカルボニルも しくはＣ_1-4アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-4アルキル、ヒドロキシ Ｃ_1-4アルキル、ホルミル、ヒドロキシカルボニル、フェニル又はピリジニルを 示し； Ｌは水素；Ｃ_1-6アルキル；ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシ、ヒドロキシカル ボニル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニルＣ_{1- 4} アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニルＣ_1-4アルキルオキシ、Ｃ_1-4アルキル アミノカルボニルアミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノチオカルボニルアミノ、アリー ル及びアリールオキシから成る群より選ばれる１つの置換基で置換されたＣ_1-6 アルキル；ヒドロキシ及びアリールオキシの両方で置換されたＣ_1-6アルキル； Ｃ_3-6アルケニル；アリールで置換されたＣ_3-6アルケニルを示し； ここで各アリールはフェニル又はハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキル、 Ｃ_1-4アルキルオキシ又はアミノカルボニルで置換されたフェニルを示すか；あ るいは Ｌは式 −Ａｌｋ−Ｙ−Ｈｅｔ¹ （ｂ−１）、 −Ａｌｋ−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ² （ｂ−２）、もしくは −Ａｌｋ−Ｈｅｔ³ （ｂ−３） の基を示し、ここで ＡｌｋはＣ_1-4アルカンジイルを示し； ＹはＯ、Ｓ又はＮＨを示し； Ｈｅｔ¹、Ｈｅｔ²及びＨｅｔ³はそれぞれ、場合により１つ又は２つのＣ_1-4アル キル置換基で置換されていることができるフラニル、チエニル、オキサゾリル、 チアゾリル又はイミダゾリル；場合によりホルミル、 ヒドロキシＣ_1-4ァルキル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボ ニル又は１つもしくは２つのＣ_1-4アルキル置換基で置換されていることができ るピロリル又はピラゾリル；場合によりアミノ又はＣ_1-4アルキルで置換されて いることができるチアジアゾリル又はオキサジアゾリル；それぞれ場合によりＣ_1-4 アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ又はハロにより置換さ れていることができるピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニル を示し； Ｈｅｔ³はまたＣ_1-4アルキルで置換された４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ −テトラゾリル、２−オキソ−３−オキサゾリジニル、２，３−ジヒドロ−２− の基を示すこともでき、ここで −Ａ−Ｚ−は−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ₂ −ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− を示す］ の化合物、それらの製薬学的に許容し得る付加塩及び立体化学的異性体。 ２．−Ｂ＝Ｄ−が式−Ｃ（Ｒ⁴）＝Ｎ−（ａ−１）の２価の基である請求の範囲 第１項に記載の化合物。 ３．ＬがＣ_1-4アルキル又は式Ａｌｋ−Ｈｅｔ³（ｂ−３）の基を示す請求の範囲 第２項に記載の化合物。 ４．該化合物が６，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル−４−ピペリ ジニリデン）−５Ｈ−１，２，４−トリアゾロ［５，１−ｂ］［３］ベンズアゼ ピン、それらの立体化学的異性体又はそれらの酸付加塩である請求の範囲第１項 に記載の化合物。 ５．活性成分として治療的有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物及び製薬学 的に許容し得る担体を含む製薬学的組成物。 ６．治療的有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物を製薬学的担体と均質に混 合することを特徴とする請求の範囲第５項に記載の製薬学的組成物の製造法。 ７．医薬品として用いるための請求の範囲第１項に記載の化合物。 ８．式 ［式中、 それそれの点線は独立して任意の結合を示し、 Ｒ¹は水素、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシ又はＣ_1-4アルキルオキシを示し ； Ｒ²は水素、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシ又はＣ_1-4アルキルオキシを示し ； Ｒ³は水素、Ｃ_1-4アルキル又はハロを示し； −Ｂ＝Ｄ−は式 −Ｃ（Ｒ⁴）＝Ｎ− （ａ−１）；又は −Ｎ＝Ｃ（Ｒ⁵）− （ａ−２） の２価の基であり； Ｒ⁴は水素、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシカルボニルもしくはＣ_1-4アルキルオキ シカルボニルで置換されたエテニル、ヒドロキシカルボニルもしくはＣ_1-4アル キルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-4アルキル、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、 ホルミル又はヒドロキシカルボニルを示し；Ｒ⁵は水素、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロ キシカルボニルもしくはＣ_1-4アルキルオキシカルボニルで置換されたエテニル 、ヒドロキシカルボニルもしくはＣ_1-4アルキルオキシカルボニルで置換された Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、ホルミル、ヒドロキシカルボニル、 フェニル又はピリジニルを示し； ＱはＣ_1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-4アルキルカルボニル又はハロ、シア ノ、アミノもしくはメチルスルホニルオキシで置換されたＣ_1-6アルキルを示す ］ を有する化合物、それらの付加塩又はそれらの立体化学的異性体。 ９．式 ［式中、点線、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及び−Ｂ＝Ｄ−は請求の範囲第１項において定義 された通りであり、但し１１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ［３， ４−ｂ］［３］ベンズアゼピンを除く］ を有する化合物及びそれらの付加塩の形態又はそれらの立体化学的異性体。 １０．ａ）式（１１）のアルコール又は式（ＩＩＩ）のケトンを酸の存在中で環 化する； ｂ）Ｗが適当な脱離基を示す式（ＩＶ）の中間体を反応に不活性な溶媒中で環化 し、かくして３環状部分の中心環が任意の結合を含まない式（Ｉ）の化合物を得 る； ｃ）当該技術分野において既知の方法に従って式（Ｖ）又は（ＶＩ）のアルコー ルを脱水剤を用いて脱水し、ピペリジニル部分及びトリアゾロアゼピン部分の間 に二重結合が存在する式（Ｉ）の化合物を得る； ｄ）当該技術分野おいて既知の方法に従って接触水素化することにより式（Ｉ− ａ）の化合物を式（Ｉ−ｂ）の化合物に変換する ｅ）塩基の存在中でＣ_1-4アルキルクロロホルメートを用いて式（Ｉ−ｃ）の化 合物を脱アルキル化−カルボニル化し、かくして得られる式（Ｖ ＩＩ−ａ）の化合物を続いて当該技術分野において既知の方法に従って加水分解 し、かくしてＬが水素である式（Ｉ）の化合物を得る； ｆ）反応に不活性な溶媒中で式（Ｉ−ｃ）の化合物とα−ハロ−Ｃ_1-4アルキル クロロホルメートを反応させ、かくして式（Ｉ−ｄ）の化合物を得る； ｇ）水素及び適当な触媒の存在中で式（Ｉ−ｅ）の化合物を接触水素化し、かく して式（Ｉ−ｄ）の化合物を得る； ｈ）反応に不活性な溶媒中で、場合により塩基の存在中において式Ｌ¹−Ｗ（Ｖ ＩＩＩ）の試薬を用いて式（Ｉ−ｄ）の化合物をＮ−アルキル化し、かくしてＬ が水素以外であり、該ＬがＬ¹により示される式（Ｉ）の化合物を得る； ｉ）当該技術分野において既知の方法に従って式（Ｉ−ｄ）の化合物を還元的にＮ −アルキル化し、かくしてＬがＣ_1-6アルキル又は置換Ｃ_1-6アルキルである式 （Ｉ）の化合物を得る； ｊ）当該技術分野において既知の方法に従って式（Ｉ−ｄ）の化合物をアルケン と反応させ、かくしてＬがＣ_1-6アルキル又は置換Ｃ_1-6アルキルである式（Ｉ） の化合物を得る； ｋ）当該技術分野において既知の方法に従って式（Ｉ−ｄ）の化合物をエポキシ ドと反応させ、かくしてＬがヒドロキシで置換されたＣ_1-6アルキルである式（ Ｉ）の化合物を得る； ｌ）Ｒ⁴又はＲ⁵が水素である式（Ｉ）の化合物を酸の存在中でアルデヒドと反応 させ、かくしてＲ⁴又はＲ⁵がヒドロキシＣ_1-4アルキルである式（Ｉ）の化合物 を得る； そして必要ならばさらに、当該技術分野において既知の官能基変換法に従って式 （Ｉ）の化合物を互いに変換し；式（Ｉ）の化合物を製薬学的に許容し得る酸又 は塩基で処理することにより塩の形態に変換し；あるいは逆にそれぞれアルカリ 又は酸で処理することにより塩の形態を遊離の塩基又は遊離の酸に変換し；及び ／又はそれらの立体化学的異性体を製造する ことを特徴とする請求の範囲第１項に記載の化合物の製造法。