RU2126802C1 - Производные триазолбензазепина, способы их получения, промежуточные соединения для их получения, фармацевтическая антигистаминная композиция и способ ее получения - Google Patents
Производные триазолбензазепина, способы их получения, промежуточные соединения для их получения, фармацевтическая антигистаминная композиция и способ ее получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2126802C1 RU2126802C1 RU95114439A RU95114439A RU2126802C1 RU 2126802 C1 RU2126802 C1 RU 2126802C1 RU 95114439 A RU95114439 A RU 95114439A RU 95114439 A RU95114439 A RU 95114439A RU 2126802 C1 RU2126802 C1 RU 2126802C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- general formula
- alkyl
- formula
- dihydro
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 63
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 title claims abstract 4
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 title claims abstract 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract 4
- -1 derivatives of triazole-benzazepine Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract 3
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 claims abstract 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims abstract 2
- YGLDQFWPUCURIP-UHFFFAOYSA-N 3h-3-benzazepine Chemical compound C1=CNC=CC2=CC=CC=C21 YGLDQFWPUCURIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 5
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 3
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 abstract 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 21
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 21
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- IAQRGUVFOMOMEM-ONEGZZNKSA-N trans-but-2-ene Chemical compound C\C=C\C IAQRGUVFOMOMEM-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 4
- YOVGFADJMWAQJG-UHFFFAOYSA-N 3h-3-benzazepine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=CNC=CC2=CC=CC=C21 YOVGFADJMWAQJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- IHCCAYCGZOLTEU-UHFFFAOYSA-N 3-furoic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=COC=1 IHCCAYCGZOLTEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYGXGCCFTPKWIH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCC(Cl)CC1 MYGXGCCFTPKWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDTRIDKONHOQQN-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1CN=CN=C1 BDTRIDKONHOQQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 CC1=C(C)N=C(CCCCC*2)N2C1=O Chemical compound CC1=C(C)N=C(CCCCC*2)N2C1=O 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 229940098462 oral drops Drugs 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M (3r,5r)-7-[3-(4-fluorophenyl)-8-oxo-7-phenyl-1-propan-2-yl-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[2,3-c]azepin-2-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound O=C1C=2N(C(C)C)C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=2CCCN1C1=CC=CC=C1 OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXHPTABOQVHKLN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCBr)C=C1 OXHPTABOQVHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BABMDNYKXFIYOE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenoxy)-3-piperidin-1-ylpropan-2-ol Chemical compound C1CCCCN1CC(O)COC1=CC=C(F)C=C1 BABMDNYKXFIYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepine Chemical compound N1C=CC=CC2=CC=CC=C12 DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGWDABYOHPEOAD-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-fluorophenoxy)methyl]oxirane Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OCC1OC1 CGWDABYOHPEOAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAOZOGRYCHPBMP-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[1,5-c][3]benzazepin-11-one Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=NC=NN21 WAOZOGRYCHPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVODDRKCLFQWKT-UHFFFAOYSA-N C1=CN(C=CC2=C1C=CC=C2)CO Chemical compound C1=CN(C=CC2=C1C=CC=C2)CO HVODDRKCLFQWKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002357 Ribes grossularia Nutrition 0.000 description 1
- 244000171263 Ribes grossularia Species 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N formohydrazide Chemical compound NNC=O XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- QEVULWLKZSZUIB-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;phenol Chemical compound OC(=O)C(O)=O.OC1=CC=CC=C1 QEVULWLKZSZUIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Новые производные триазолбензазепина общей формулы (I) и фармацевтическая антигистаминная композиция отличаются использованием в качестве активного ингредиента терапевтически эффективного количества соединения формулы (I). Соединения формулы (I) обладают антиаллергической активностью. Заявлены соединения формулы (VII), их аддитивные соли или стереохимически изомерные формы, где каждая из пунктирных линий независимо друг от друга представляет собой необязательную связь; соединения формулы (XIII). Предложены способы получения соединений формулы (I) (всего восемь). Способы позволяют получить новые ценные производные триазолбензазепина, обладающие антиаллергической активностью, позволяющие создать фармацевтические композиции на их основе для лечения аллергических заболеваний. 13 с. и 4 з.п. ф-лы.
Description
Аналогичным образом получают:
(±)-8-фтор-6,11-дигидро-5H-[1,2,4] -триазол[5,1-b] [3] бензазепин-11-ол; т.пл. 179,8oC (промежуточное соединение 7), и
(±)-9-хлор-6,11-дигидро-5H-[1,2,4] -триазол[5,1-b] [3] бензазепин-11-ол; т.пл. 138,8oC (промежуточное соединение 8).
(±)-8-фтор-6,11-дигидро-5H-[1,2,4] -триазол[5,1-b] [3] бензазепин-11-ол; т.пл. 179,8oC (промежуточное соединение 7), и
(±)-9-хлор-6,11-дигидро-5H-[1,2,4] -триазол[5,1-b] [3] бензазепин-11-ол; т.пл. 138,8oC (промежуточное соединение 8).
в) Смесь промежуточного соединения (6) (0,0235 моля) и диоксида марганца (50 г) в N,N-диметилформамиде (30 мл) выдерживают при 40oC в течение 2 часов и затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтруют на целите и промывают метанолом. Фильтрат упаривают досуха. Остаток (10,58 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH2Cl2/CH3OH, 98/2) (35-70 мкм). Чистые фракции собирают и упаривают. Остаток (8,95 г) кристаллизуют из 2,2'-оксибиспропана, получают 7,16 г (77%) 5,6-дигидро-11H-1,2,4- триазоло-[5,1-b] [3] бензазепин-11-она (промежуточное соединение 9).
Аналогичным образом получают:
8-фтор-5,6-дигидро-11H-[1,2,4] триазол[5,1-b] [3] бензазепин-11-он; (промежуточное соединение 10); и
9-хлор-5,6-дигидро-11H-[1,2,4]триазол[5,1-b] [3] бензазепин-11-он; т.пл. 160,6oC (промежуточное соединение 11).
8-фтор-5,6-дигидро-11H-[1,2,4] триазол[5,1-b] [3] бензазепин-11-он; (промежуточное соединение 10); и
9-хлор-5,6-дигидро-11H-[1,2,4]триазол[5,1-b] [3] бензазепин-11-он; т.пл. 160,6oC (промежуточное соединение 11).
Пример 2
а) Смесь 1H-4,5-дигидро-бензазепин-2-амина (0,068 моля) и гидразида муравьиной кислоты (12,25 г) в метаноле (980 мл) перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 72 часов. Смесь упаривают в вакууме. Остаток помещают в 5%-ный карбонат калия (150 мл) и экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают водой, сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают. Остаток (9,9 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH2Cl2/CH3OH, 95/5). Чистые фракции собирают и упаривают, получают 8,8 г (70%) продукта. Образец (1,9 г) перекристаллизовывают из 2,2'-оксибиспропана, получают 1,6 г 6,11-дигидро-5H-1,2,4-триазол[3,4-b] [3]бензазепина; т.пл. 191,4oC (промежуточное соединение 12).
а) Смесь 1H-4,5-дигидро-бензазепин-2-амина (0,068 моля) и гидразида муравьиной кислоты (12,25 г) в метаноле (980 мл) перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 72 часов. Смесь упаривают в вакууме. Остаток помещают в 5%-ный карбонат калия (150 мл) и экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают водой, сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают. Остаток (9,9 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH2Cl2/CH3OH, 95/5). Чистые фракции собирают и упаривают, получают 8,8 г (70%) продукта. Образец (1,9 г) перекристаллизовывают из 2,2'-оксибиспропана, получают 1,6 г 6,11-дигидро-5H-1,2,4-триазол[3,4-b] [3]бензазепина; т.пл. 191,4oC (промежуточное соединение 12).
Аналогичным образом получают:
6,11-дигидро-3-фенил-5H-1,2,4-триазол[3,4-b] [3]бензазепин (промежуточное соединение 13);
6,11-дигидро-3-метил-5H-1,2,4-триазол[3,4-b] [3]бензазепин (промежуточное соединение 14); и
6,11-дигидро-3-(4-пиридинил)-5H-1,2,4-триазол[3,4-b] [3]бензазепин т.пл. 214,4oC (промежуточное соединение 15).
6,11-дигидро-3-фенил-5H-1,2,4-триазол[3,4-b] [3]бензазепин (промежуточное соединение 13);
6,11-дигидро-3-метил-5H-1,2,4-триазол[3,4-b] [3]бензазепин (промежуточное соединение 14); и
6,11-дигидро-3-(4-пиридинил)-5H-1,2,4-триазол[3,4-b] [3]бензазепин т.пл. 214,4oC (промежуточное соединение 15).
б) Смесь промежуточного соединения (12) (0,035 моля) и диоксида марганца (64,4 г) в N, N -диметилформамиде (220 мл) энергично перемешивают в течение 24 часов при 40oC. Горячую смесь фильтруют на целите, промывают горячим N, N-диметилформамидом и упаривают в вакууме при 80oC. Остаток растворяют в 2,2'-оксибиспропане и фильтруют. Осадок промывают 2,2'-оксибиспропаном и сушат, получают 5,8 г (83%) продукта. Образец (2,1 г) перекристаллизовывают из метанола, получают 0,92 г 5,6-дигидро-11H-1,2,4-триазол[3,4-b] [3]бензазепин-11-она; т.пл. 187,2oC (промежуточное соединение 16).
Аналогичным образом получают:
11H-1,2,4-триазол[3,4-b] [3] бензазепин-11-он (промежуточное соединение 17);
5,6-дигидро-3-фенил-11H-1,2,4-триазол[3,4-b] [3]бензазепин-11-он; т.пл. 188,3oC (промежуточное соединение 18);
5,6-дигидро-3-метил-11H-1,2,4-триазол[3,4-b] [3] бензазепин-11-он (промежуточное соединение 19); и
5,6-дигидро-3-(4-пиридинил)-11H-1,2,4-триазол[3,4-b] [3]бензазепин-11-он (промежуточное соединение 20).
11H-1,2,4-триазол[3,4-b] [3] бензазепин-11-он (промежуточное соединение 17);
5,6-дигидро-3-фенил-11H-1,2,4-триазол[3,4-b] [3]бензазепин-11-он; т.пл. 188,3oC (промежуточное соединение 18);
5,6-дигидро-3-метил-11H-1,2,4-триазол[3,4-b] [3] бензазепин-11-он (промежуточное соединение 19); и
5,6-дигидро-3-(4-пиридинил)-11H-1,2,4-триазол[3,4-b] [3]бензазепин-11-он (промежуточное соединение 20).
Пример 3
Магниевые стружки (1,91 г) и 1,2-дибромэтан (3 капли) перемешивают в тетрагидрофуране (несколько мл). Добавляют 4-хлор-1-метилпиперидин (несколько мл) и после начала реакции добавляют по каплям 4-хлор-1-метилпиперидин (9,52 г) в тетрагидрофуране (40 мл) и смесь доводят до кипения. Смесь кипятят в течение 2 часов, затем добавляют промежуточное соединение (9) (0,036 моля) в тетрагидрофуране (90 мл) при 60oC и смесь кипятят в течение 3 часов. Смесь охлаждают, выливают в смесь хлорид аммония/лед и экстрагируют. Водный слой экстрагируют дихлорметаном и метанолом. Органический слой сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают. Остаток (16,5 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/5/0,05) (15 мкм). Чистые фракции собирают и упаривают, получают 4,14 г (39%) (±)-6,11-дигидро-11-(1-метил-4-пиперидинил)-5H-1,2,4-триазол[5,1-b] [3] бензазепин-11-ола (промежуточное соединение 21).
Магниевые стружки (1,91 г) и 1,2-дибромэтан (3 капли) перемешивают в тетрагидрофуране (несколько мл). Добавляют 4-хлор-1-метилпиперидин (несколько мл) и после начала реакции добавляют по каплям 4-хлор-1-метилпиперидин (9,52 г) в тетрагидрофуране (40 мл) и смесь доводят до кипения. Смесь кипятят в течение 2 часов, затем добавляют промежуточное соединение (9) (0,036 моля) в тетрагидрофуране (90 мл) при 60oC и смесь кипятят в течение 3 часов. Смесь охлаждают, выливают в смесь хлорид аммония/лед и экстрагируют. Водный слой экстрагируют дихлорметаном и метанолом. Органический слой сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают. Остаток (16,5 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/5/0,05) (15 мкм). Чистые фракции собирают и упаривают, получают 4,14 г (39%) (±)-6,11-дигидро-11-(1-метил-4-пиперидинил)-5H-1,2,4-триазол[5,1-b] [3] бензазепин-11-ола (промежуточное соединение 21).
Аналогичным образом получают:
(±)-8-фтор-6,11-дигидро-11-(1-метил-4-пиперидинил)- 5H-1,2,4-триазол-[5,1-b] [3]бензазепин-11-ол (промежуточное соединение 22);
(±)-11-(1-метил-4-пиперидинил)-11H-1,2,4-триазол-[3,4-b] [3] бензазепин-11-ол (промежуточное соединение 23);
(±)-6,11-дигидро-11-(1-метил-4-пиперидинил)-5H-1,2,4- триазол-[3,4-b] [3]бензазепин-11-ол (промежуточное соединение 24);
(±)-6,11-дигидро-11-(1-метил-4-пиперидинил)-3-фенил-5H- 1,2,4-триазол-[3,4-b] [3]бензазепин-11-ол (промежуточное соединение 25);
(±)-6,11-дигидро-3-метил-11-(1-метил-4-пиперидинил)- 5H-1,2,4-триазол-[3,4-b] [3]бензазепин-11-ол (промежуточное соединение 26);
(±)-6,11-дигидро-11-(1-метил-4-пиперидинил)-3-(4-пиридинил) -5H-1,2,4-триазол-[3,4-b] [3]бензазепин-11-ол (промежуточное соединение 27);
(±)-9-хлор-6,11-дигидро-11-(1-метил-4-пиперидинил) -5H-[1,2,4] триазол[5,1-b] [3]бензазепин-11-ол (промежуточное соединение 28).
(±)-8-фтор-6,11-дигидро-11-(1-метил-4-пиперидинил)- 5H-1,2,4-триазол-[5,1-b] [3]бензазепин-11-ол (промежуточное соединение 22);
(±)-11-(1-метил-4-пиперидинил)-11H-1,2,4-триазол-[3,4-b] [3] бензазепин-11-ол (промежуточное соединение 23);
(±)-6,11-дигидро-11-(1-метил-4-пиперидинил)-5H-1,2,4- триазол-[3,4-b] [3]бензазепин-11-ол (промежуточное соединение 24);
(±)-6,11-дигидро-11-(1-метил-4-пиперидинил)-3-фенил-5H- 1,2,4-триазол-[3,4-b] [3]бензазепин-11-ол (промежуточное соединение 25);
(±)-6,11-дигидро-3-метил-11-(1-метил-4-пиперидинил)- 5H-1,2,4-триазол-[3,4-b] [3]бензазепин-11-ол (промежуточное соединение 26);
(±)-6,11-дигидро-11-(1-метил-4-пиперидинил)-3-(4-пиридинил) -5H-1,2,4-триазол-[3,4-b] [3]бензазепин-11-ол (промежуточное соединение 27);
(±)-9-хлор-6,11-дигидро-11-(1-метил-4-пиперидинил) -5H-[1,2,4] триазол[5,1-b] [3]бензазепин-11-ол (промежуточное соединение 28).
Пример 4
Смесь промежуточного соединения (5) (0,098 моля) и хлористого алюминия (65,35 г) в 1,2-дихлорэтане (400 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливают в ледяную воду и подщелачивают аммиаком. Неорганическую часть фильтруют на целите и экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают. Остаток (25 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH2Cl2/ CH3OH/NH4OH 96/4/0,2) (15-40 мкм). Фракцию (1) собирают и упаривают. Остаток кристаллизуют из 2,2'-оксибиспропана, получают 1,33 г (4%) (±)-6,11-дигидро-7-метил-11-(1-метил-4- -пиперидинил)-5H-[1,2,4] -триазол-[5,1-b] [3]бензазепин-11-ола; т.пл. 190,8oC (промежуточное соединение 29).
Смесь промежуточного соединения (5) (0,098 моля) и хлористого алюминия (65,35 г) в 1,2-дихлорэтане (400 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливают в ледяную воду и подщелачивают аммиаком. Неорганическую часть фильтруют на целите и экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают. Остаток (25 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH2Cl2/ CH3OH/NH4OH 96/4/0,2) (15-40 мкм). Фракцию (1) собирают и упаривают. Остаток кристаллизуют из 2,2'-оксибиспропана, получают 1,33 г (4%) (±)-6,11-дигидро-7-метил-11-(1-метил-4- -пиперидинил)-5H-[1,2,4] -триазол-[5,1-b] [3]бензазепин-11-ола; т.пл. 190,8oC (промежуточное соединение 29).
Б. Приготовление конечных соединений
Пример 5
Смесь промежуточного соединения (4) (0,127 моля) и метансульфокислоты (220 мл) перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждают, выливают в лед, подщелачивают аммиаком и экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают. Остаток (44,8 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH от 90/10/0,5 до 80/20/0,5) (14-40 мкм). Чистые фракции собирают и упаривают. Фракцию (1) (8,8 г) перекристаллизовывают из смеси 2-бутанон/2,2'-оксибиспропан, получают 3,8 г (20%) 6,11-дигидро-8-метокси-11-(1-метил-4-пиперидинилиден)-5H-[1,2,4]- триазол[5,1-b] [3]бензазепина; т. пл. 165,5oC (соединение 1). Фракцию (2) (6 г) перекристаллизовывают из смеси метанол/2,2'-оксибиспропан, получают 5,1 г (16%) 6,11-дигидро-11-(1-метил-4-пиперидинилиден)-5H-[1,2,4] триазол-[5,1-b] - [3]бензазепин-8-ола; т.пл. 285,3oC (соединение 2).
Пример 5
Смесь промежуточного соединения (4) (0,127 моля) и метансульфокислоты (220 мл) перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждают, выливают в лед, подщелачивают аммиаком и экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают. Остаток (44,8 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH от 90/10/0,5 до 80/20/0,5) (14-40 мкм). Чистые фракции собирают и упаривают. Фракцию (1) (8,8 г) перекристаллизовывают из смеси 2-бутанон/2,2'-оксибиспропан, получают 3,8 г (20%) 6,11-дигидро-8-метокси-11-(1-метил-4-пиперидинилиден)-5H-[1,2,4]- триазол[5,1-b] [3]бензазепина; т. пл. 165,5oC (соединение 1). Фракцию (2) (6 г) перекристаллизовывают из смеси метанол/2,2'-оксибиспропан, получают 5,1 г (16%) 6,11-дигидро-11-(1-метил-4-пиперидинилиден)-5H-[1,2,4] триазол-[5,1-b] - [3]бензазепин-8-ола; т.пл. 285,3oC (соединение 2).
Пример 6
Смесь промежуточного соединения (5) (0,098 моля) и хлористого алюминия (65,35 г) в 1,2-дихлорэтане (400 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливают в ледяную воду и подщелачивают аммиаком. Неорганическую часть фильтруют на целите и экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают. Остаток (25 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0,2) (15-40 мкм). Фракцию (1) собирают и упаривают. Остаток кристаллизуют из 2,2'-оксибиспропана, получают 1,33 г (4%) (±)-6,11-дигидро-7-метил-11-(1-метил-4-пиперидинил)- 5H-[1,2,4] -триазол-[5,1-b] [3]бензазепин-11-ола. Фракцию (2) собирают и упаривают. Остаток (14,2 г) перекристаллизовывают из 2,2'-оксибиспропана. получают 6,66 г (49%) 6,11-дигидро-7-метил-11-(1-метил-4-пиперидинилиден)-5H-[1,2,4] - триазол-[5,1-b] [3]бензазепина; т.пл. 150,2oC (соединение 3).
Смесь промежуточного соединения (5) (0,098 моля) и хлористого алюминия (65,35 г) в 1,2-дихлорэтане (400 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливают в ледяную воду и подщелачивают аммиаком. Неорганическую часть фильтруют на целите и экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают. Остаток (25 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0,2) (15-40 мкм). Фракцию (1) собирают и упаривают. Остаток кристаллизуют из 2,2'-оксибиспропана, получают 1,33 г (4%) (±)-6,11-дигидро-7-метил-11-(1-метил-4-пиперидинил)- 5H-[1,2,4] -триазол-[5,1-b] [3]бензазепин-11-ола. Фракцию (2) собирают и упаривают. Остаток (14,2 г) перекристаллизовывают из 2,2'-оксибиспропана. получают 6,66 г (49%) 6,11-дигидро-7-метил-11-(1-метил-4-пиперидинилиден)-5H-[1,2,4] - триазол-[5,1-b] [3]бензазепина; т.пл. 150,2oC (соединение 3).
Пример 7
Смесь промежуточного соединения (28) (0,006 моля) с фосфорилхлоридом (80 мл) перемешивают при кипячении в течение 24 часов. Смесь упаривают, остаток помещают в ледяную воду с этилацетатом, подщелачивают гидроксидом натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают досуха. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, 99/5/0,5). Чистые фракции собирают и упаривают, получают 1,5 г (80%). Продукт кристаллизуют из 2,2'-оксибиспропана, получают 1,04 г (55%) (±)-9-хлор-6,11-дигидро-11-(1-метил-4-пиперидинилиден)- 5H-[1,2,4] -триазол[5,1-b] [3] бензазепина; т. пл. 176,2oC (соединение 4).
Смесь промежуточного соединения (28) (0,006 моля) с фосфорилхлоридом (80 мл) перемешивают при кипячении в течение 24 часов. Смесь упаривают, остаток помещают в ледяную воду с этилацетатом, подщелачивают гидроксидом натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают досуха. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, 99/5/0,5). Чистые фракции собирают и упаривают, получают 1,5 г (80%). Продукт кристаллизуют из 2,2'-оксибиспропана, получают 1,04 г (55%) (±)-9-хлор-6,11-дигидро-11-(1-метил-4-пиперидинилиден)- 5H-[1,2,4] -триазол[5,1-b] [3] бензазепина; т. пл. 176,2oC (соединение 4).
Пример 8
а) Смесь промежуточного соединения (21) (0,0139 моля) с серной кислотой (40 мл) нагревают при 80oC в течение 1 часа. Смесь охлаждают, выливают в ледяную воду, подщелачивают аммиаком и экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают. Остаток (2,28 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, от 95/5/0,1 до 90/10/0,1) (15 мкм). Чистые фракции собирают и упаривают. Остаток (1,93 г) кристаллизуют из 2,2'-оксибиспропана, получают 1,36 г (49%) 6,11-дигидро-11-(1-метил-4-пиперидинилиден)-5H-[1,2,4] - триазол-[5,1-b] [3] бензазепина; т.пл. 126,8oC (соединение 5).
а) Смесь промежуточного соединения (21) (0,0139 моля) с серной кислотой (40 мл) нагревают при 80oC в течение 1 часа. Смесь охлаждают, выливают в ледяную воду, подщелачивают аммиаком и экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают. Остаток (2,28 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, от 95/5/0,1 до 90/10/0,1) (15 мкм). Чистые фракции собирают и упаривают. Остаток (1,93 г) кристаллизуют из 2,2'-оксибиспропана, получают 1,36 г (49%) 6,11-дигидро-11-(1-метил-4-пиперидинилиден)-5H-[1,2,4] - триазол-[5,1-b] [3] бензазепина; т.пл. 126,8oC (соединение 5).
Аналогичным образом получают:
8-фтор-6,11-дигидро-11-(1-метил-4-пиперидинилиден)-5H- [1,2,4] -триазол-[5,1-b] [3]бензазепин; т.пл. 146,2oC (соединение 6);
11-(1-метил-4-пиперидинилиден)-11H-1,2,4-триазол[3,4-b] [3] бензазепин; т.пл. 252,2oC (соединение 7);
6,11-дигидро-11-(1-метил-4-пиперидинилиден)-3-фенил-5H -1,2,4-триазол-[3,4-b] [3]бензазепин; т.пл. 221,2oC (соединение 9);
6,11-дигидро-3-метил-11-(1-метил-4-пиперидинилиден)- 5H-1,2,4-триазол-[3,4-b] [3]бензазепин; т.пл. 226,7oC (соединение 10); и
6,11-дигидро-11-(1-метил-4-пиперидинилиден)-3-(4-пиридинил)-5H- 1,2,4-триазол-[3,4-b] [3]бензазепин; т.пл. 239,6oC (соединение 11).
8-фтор-6,11-дигидро-11-(1-метил-4-пиперидинилиден)-5H- [1,2,4] -триазол-[5,1-b] [3]бензазепин; т.пл. 146,2oC (соединение 6);
11-(1-метил-4-пиперидинилиден)-11H-1,2,4-триазол[3,4-b] [3] бензазепин; т.пл. 252,2oC (соединение 7);
6,11-дигидро-11-(1-метил-4-пиперидинилиден)-3-фенил-5H -1,2,4-триазол-[3,4-b] [3]бензазепин; т.пл. 221,2oC (соединение 9);
6,11-дигидро-3-метил-11-(1-метил-4-пиперидинилиден)- 5H-1,2,4-триазол-[3,4-b] [3]бензазепин; т.пл. 226,7oC (соединение 10); и
6,11-дигидро-11-(1-метил-4-пиперидинилиден)-3-(4-пиридинил)-5H- 1,2,4-триазол-[3,4-b] [3]бензазепин; т.пл. 239,6oC (соединение 11).
Пример 9
а) Этилхлорформиат (34,1 мл) добавляют по каплям при 80oС к раствору соединения (5) (0,0446 моля) в N,N-диэтилэтанамине (12,4 мл) и толуоле (800 мл) и смесь перемешивают и кипятят в течение 2 часов. Смесь охлаждают, выливают в воду, декантируют и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат (MgSO4) фильтруют и упаривают. Остаток используют без дальнейшей очистки, получают 19,3 г (100%) продукта. Образец (2 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0,1) (15 мкм). Чистые фракции собирают и упаривают. Остаток кристаллизуют из смеси 2-пропанол/2,2'-оксибиспропан, получают 1 г этил-4-(5,6-дигидро-11H-[1,2,4] триазол-[5,1-b] [3] бензазепин-11-илиден)-1-пиперидинкарбоксилат; т.пл. 105,9oC (соединение 12).
а) Этилхлорформиат (34,1 мл) добавляют по каплям при 80oС к раствору соединения (5) (0,0446 моля) в N,N-диэтилэтанамине (12,4 мл) и толуоле (800 мл) и смесь перемешивают и кипятят в течение 2 часов. Смесь охлаждают, выливают в воду, декантируют и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат (MgSO4) фильтруют и упаривают. Остаток используют без дальнейшей очистки, получают 19,3 г (100%) продукта. Образец (2 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0,1) (15 мкм). Чистые фракции собирают и упаривают. Остаток кристаллизуют из смеси 2-пропанол/2,2'-оксибиспропан, получают 1 г этил-4-(5,6-дигидро-11H-[1,2,4] триазол-[5,1-b] [3] бензазепин-11-илиден)-1-пиперидинкарбоксилат; т.пл. 105,9oC (соединение 12).
Аналогичным образом получают:
этил-4-(8-фтор-5,6-дигидро-11H-[1,2,4] триазол-[5,1-b] -[3]бензазепин -11-илиден)-1-пиперидинкарбоксилат; т.пл. 118,2oC (соединение 13);
этил-4- (5,6-дигидро-7-метил-11H-[1,2,4]триазол-[5,1-b] [3]бензазепин-11-илиден)-1-пиперидинкарбоксилат; т.пл. 163,0oC (соединение 14); и
этил-4-(9-хлор-5,6-дигидро-11H-[1,2,4] триазол-[5,1-b] [3]бензазепин-11H-илиден)-1-пиперидинкарбоксилат (соединение 15).
этил-4-(8-фтор-5,6-дигидро-11H-[1,2,4] триазол-[5,1-b] -[3]бензазепин -11-илиден)-1-пиперидинкарбоксилат; т.пл. 118,2oC (соединение 13);
этил-4- (5,6-дигидро-7-метил-11H-[1,2,4]триазол-[5,1-b] [3]бензазепин-11-илиден)-1-пиперидинкарбоксилат; т.пл. 163,0oC (соединение 14); и
этил-4-(9-хлор-5,6-дигидро-11H-[1,2,4] триазол-[5,1-b] [3]бензазепин-11H-илиден)-1-пиперидинкарбоксилат (соединение 15).
б) Смесь соединения (12) (0,051 моля) с 48%-ным водным раствором бромистоводородной кислоты (315 мл) перемешивают и нагревают до 100oC в течение 6 часов. Смесь охлаждают, выливают в лед, подщелачивают аммиаком и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают. Остаток (10,2 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, 93/7/0,2) (15-40 мкм). Чистые фракции собирают и упаривают, получают 9,2 г (68%) продукта. Образец (2 г) кристаллизуют из смеси 2-бутанон/2,2'-оксибиспропан, получают 1,88 г 6,11-дигидро-11-(4-пиперидинилиден)-5H-[1,2,4] триазол-[5,1-b] бензазепина, полугидрат; т.пл. 116,2oC (соединение 16).
Аналогичным образом получают:
8-фтор-6,11-дигидро-11-(4-пиперидинилиден)-5H-[1,2,4] - триазол-[5,1-b] [3]бензазепин, полугидрат; т.пл. 125,3oC (соединение 17);
9-хлор-6,11-дигидро-11-(4-пиперидинилиден)-5H-[1,2,4] - триазол-[5,1-b] [3]бензазепин оксалат (1:1); т.пл. 217,5oC (соединение 18); и
6,11-дигидро-7-метил-11-(4-пиперидинилиден-5H- [1,2,4] триазол-[5,1-b] [3]бензазепин, полугидрат; т.пл. 144,0oC (соединение 19).
8-фтор-6,11-дигидро-11-(4-пиперидинилиден)-5H-[1,2,4] - триазол-[5,1-b] [3]бензазепин, полугидрат; т.пл. 125,3oC (соединение 17);
9-хлор-6,11-дигидро-11-(4-пиперидинилиден)-5H-[1,2,4] - триазол-[5,1-b] [3]бензазепин оксалат (1:1); т.пл. 217,5oC (соединение 18); и
6,11-дигидро-7-метил-11-(4-пиперидинилиден-5H- [1,2,4] триазол-[5,1-b] [3]бензазепин, полугидрат; т.пл. 144,0oC (соединение 19).
Пример 10
Смесь соединения (16) (0,00751 моля), 1-(2-бромэтил)- 4-метоксибензола (0,0113 моля), иодида калия (0,125 г) и карбоната калия (2,1 г) в 4-метил-2-пентаноне (50 мл) перемешивают при температуре кипения в течение ночи. Смесь охлаждают и упаривают. Остаток растворяют в метиленхлориде. Органический слой промывают водой, сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают. Остаток (4,5 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, от 99,5/1,5/0,2 до 98/2/0,2) (15 мкм). Чистые фракции собирают и упаривают. Остаток (2,5 г) перекристаллизовывают из смеси 2-пропанон/2,2'-оксибиспропан, получают 1,94 г (88%) 6,11-дигидро-11- [1-[2-(4-метоксифенил)этил)-4-пиперидинилиден] - 5H-[1,2,4] -триазол[5,1-b] [3] бензазепина; т.пл. 129,3oC (соединение 20).
Смесь соединения (16) (0,00751 моля), 1-(2-бромэтил)- 4-метоксибензола (0,0113 моля), иодида калия (0,125 г) и карбоната калия (2,1 г) в 4-метил-2-пентаноне (50 мл) перемешивают при температуре кипения в течение ночи. Смесь охлаждают и упаривают. Остаток растворяют в метиленхлориде. Органический слой промывают водой, сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают. Остаток (4,5 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, от 99,5/1,5/0,2 до 98/2/0,2) (15 мкм). Чистые фракции собирают и упаривают. Остаток (2,5 г) перекристаллизовывают из смеси 2-пропанон/2,2'-оксибиспропан, получают 1,94 г (88%) 6,11-дигидро-11- [1-[2-(4-метоксифенил)этил)-4-пиперидинилиден] - 5H-[1,2,4] -триазол[5,1-b] [3] бензазепина; т.пл. 129,3oC (соединение 20).
По аналогичной методике получают:
8-фтор-6,11-дигидро-11-[1-[2-(4-метоксифенил)этил] -4- пиперидинилиден] -5H-[1,2,4]триазол-[5,1-b] [3]бензазепин; т.пл. 128,2oC (соединение 21);
6-[2-[4-(8-фтор-5,6-дигидро-11H-[1,2,4] -триазол-[5,1-b] [3]бензазепин-11-илиден)-1-пиперидинил]этил]-7-метил-5H-триазол- [3,2-a]пиримидин-5-он; т. пл. 196,2oC (соединение 22);
8-фтор-6,11-дигидро-11-[1-[2-(2-пиридинил)этил] -4-пиперидинилиден] -5Н-[1,2,4] -триазол[5,1-b] [3] бензазепина оксалат (1:2), полугидрат; т.пл. 161,7oC (соединение 23);
6-[2-[4-(8-фтор-5,6-дигидро-11H-[1,2,4] -триазол[5,1-b] [3]бензазепин-11-илиден)-1-пиперидинил] этил] -2,3- дигидро-7-метил-5H-триазол[3,2-a]пиримидин-5-он, моногидрат; т.пл. 129,7oC (соединение 24);
3-[2-[4-(8-фтор-5,6-дигидро-11H-[1,2,4] -триазол-[5,1-b] [3] бензазепин-11-илиден)-1-пиперидинил] этил]-2-метил-4H-пиридо [1,2-a]пиримидин-4-он; т.пл. 176,4oC (соединение 25);
1-[3-[4-(8-фтор-5,6-дигидро-11H-[1,2,4] -триазол- [5,1-b] [3]бензазепин-11-илиден)-1-пиперидинил]пропил] -1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он, полугидрат; т.пл. 131,8oC (соединение 26);
1-этил-4-[2-[4-(8-фтор-5,6-дигидро-11H-[1,2,4]-триазол- [5,1-b] [3] бензазепин-11-илиден)-1-пиперидинил]этил]-1,4- дигидро-5H-тетразол-5-он, оксалат (2:5); т.пл. 190,0oC (соединение 27);
11-[1-[3-(4-фторфенокси)пропил] -4-пиперидинилиден] - 6,11-дигидро-6H [1,2,4]-триазол[5,1-b][3]бензазепин, оксалат (1:1); т.пл. 185,5oC (соединение 28);
(E)-8-фтор-6,11-дигидро-11-[1-(3-фенил-2-пропенил)-4- пиридинилиден] -5H-[1,2,4] -триазол[5,1-b] [3] бензазепина оксалат, (1: 1); т.пл. 212,9oC (соединение 29);
3-[2-[4-(5,6-дигидро-11H-[1,2,4] триазол [5,1-b] [3] бензазепин-11-илиден)-1-пиперидинил] этил] -2-оксазолидинона оксалат (1:1), полугидрат; т.пл. 160,2oC (соединение 30);
11-[1-(2-этоксиэтил)-4-пиперидинилиден]-6,11-дигидро-5H- [1,2,4]триазол[5,1-b] [3]бензазепин; т. пл. 99,0oC (соединение 31); и
4-(5,6-дигидро-11H-[1,2,4] триазол[5,1-b] [3] бензазепин-11-илиден)-1-пиперидинацетонитрил; т. пл, 161>5oC (соединение 32).
8-фтор-6,11-дигидро-11-[1-[2-(4-метоксифенил)этил] -4- пиперидинилиден] -5H-[1,2,4]триазол-[5,1-b] [3]бензазепин; т.пл. 128,2oC (соединение 21);
6-[2-[4-(8-фтор-5,6-дигидро-11H-[1,2,4] -триазол-[5,1-b] [3]бензазепин-11-илиден)-1-пиперидинил]этил]-7-метил-5H-триазол- [3,2-a]пиримидин-5-он; т. пл. 196,2oC (соединение 22);
8-фтор-6,11-дигидро-11-[1-[2-(2-пиридинил)этил] -4-пиперидинилиден] -5Н-[1,2,4] -триазол[5,1-b] [3] бензазепина оксалат (1:2), полугидрат; т.пл. 161,7oC (соединение 23);
6-[2-[4-(8-фтор-5,6-дигидро-11H-[1,2,4] -триазол[5,1-b] [3]бензазепин-11-илиден)-1-пиперидинил] этил] -2,3- дигидро-7-метил-5H-триазол[3,2-a]пиримидин-5-он, моногидрат; т.пл. 129,7oC (соединение 24);
3-[2-[4-(8-фтор-5,6-дигидро-11H-[1,2,4] -триазол-[5,1-b] [3] бензазепин-11-илиден)-1-пиперидинил] этил]-2-метил-4H-пиридо [1,2-a]пиримидин-4-он; т.пл. 176,4oC (соединение 25);
1-[3-[4-(8-фтор-5,6-дигидро-11H-[1,2,4] -триазол- [5,1-b] [3]бензазепин-11-илиден)-1-пиперидинил]пропил] -1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он, полугидрат; т.пл. 131,8oC (соединение 26);
1-этил-4-[2-[4-(8-фтор-5,6-дигидро-11H-[1,2,4]-триазол- [5,1-b] [3] бензазепин-11-илиден)-1-пиперидинил]этил]-1,4- дигидро-5H-тетразол-5-он, оксалат (2:5); т.пл. 190,0oC (соединение 27);
11-[1-[3-(4-фторфенокси)пропил] -4-пиперидинилиден] - 6,11-дигидро-6H [1,2,4]-триазол[5,1-b][3]бензазепин, оксалат (1:1); т.пл. 185,5oC (соединение 28);
(E)-8-фтор-6,11-дигидро-11-[1-(3-фенил-2-пропенил)-4- пиридинилиден] -5H-[1,2,4] -триазол[5,1-b] [3] бензазепина оксалат, (1: 1); т.пл. 212,9oC (соединение 29);
3-[2-[4-(5,6-дигидро-11H-[1,2,4] триазол [5,1-b] [3] бензазепин-11-илиден)-1-пиперидинил] этил] -2-оксазолидинона оксалат (1:1), полугидрат; т.пл. 160,2oC (соединение 30);
11-[1-(2-этоксиэтил)-4-пиперидинилиден]-6,11-дигидро-5H- [1,2,4]триазол[5,1-b] [3]бензазепин; т. пл. 99,0oC (соединение 31); и
4-(5,6-дигидро-11H-[1,2,4] триазол[5,1-b] [3] бензазепин-11-илиден)-1-пиперидинацетонитрил; т. пл, 161>5oC (соединение 32).
Пример 11
Трибромид бора (28 мл) добавляют по каплям при 0oC к раствору соединения (21) (0,00471 моля) в метиленхлориде (50 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь выливают в лед, подщелачивают с помощью карбоната калия и экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают. Полученный остаток (1,8 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, 96/4/0,5) (15-40 мкм). Чистые фракции собирают и упаривают. Остаток (0,61 г) превращают в соль щавелевой кислоты (1:1) в 2-пропаноле. Получают 0,57 г (32%) 4-[2-[4-[8-фтор-5,6-дигидро-11H-[1,2,4]триазол[5,1-b] [3]бензазепин-11-илиден)-1-пиперидинил] этил] фенола оксалат (1: 1), полугидрат; т.пл. 181,2oC (соединение 33).
Трибромид бора (28 мл) добавляют по каплям при 0oC к раствору соединения (21) (0,00471 моля) в метиленхлориде (50 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь выливают в лед, подщелачивают с помощью карбоната калия и экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают. Полученный остаток (1,8 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, 96/4/0,5) (15-40 мкм). Чистые фракции собирают и упаривают. Остаток (0,61 г) превращают в соль щавелевой кислоты (1:1) в 2-пропаноле. Получают 0,57 г (32%) 4-[2-[4-[8-фтор-5,6-дигидро-11H-[1,2,4]триазол[5,1-b] [3]бензазепин-11-илиден)-1-пиперидинил] этил] фенола оксалат (1: 1), полугидрат; т.пл. 181,2oC (соединение 33).
Пример 12
Смесь соединения (32) (0,0245 моля) в метаноле, насыщенном аммиаком (200 мл), гидрируют в течение 12 ч в аппарате Парра (комнатная температура, давление 2,96 атм (3 бара)) в присутствии никеля Ренея (7,5 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода (2 экв.) колбу продувают азотом, катализатор отфильтровывают и упаривают фильтрат. Получают 7,3 г (96%) 4-(5,6-дигидро-11H-[1,2,4] триазол[5,1-b] [3]-бензазепин-11-илиден)-1-пиперидинэтанамина (используется на следующей стадии без дополнительной очистки) (соединение 34). Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/1) (15-40 мкм). Чистые фракции собирают и упаривают. Остаток (2,7 г) превращают в соль (E)-2-бутендикислоты (1:2) и перекристаллизовывают из метанола (абс.). Получают 1,53 г 4-(5,6-дигидро-11H- -[1,2,4] триазол[5,1-b] [3] бензазепин-11-илиден)-1-пиперидинэтанамина бутендиоат (1:2), гидрат (2:5); т.пл. 184,3oC (соединение 35).
Смесь соединения (32) (0,0245 моля) в метаноле, насыщенном аммиаком (200 мл), гидрируют в течение 12 ч в аппарате Парра (комнатная температура, давление 2,96 атм (3 бара)) в присутствии никеля Ренея (7,5 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода (2 экв.) колбу продувают азотом, катализатор отфильтровывают и упаривают фильтрат. Получают 7,3 г (96%) 4-(5,6-дигидро-11H-[1,2,4] триазол[5,1-b] [3]-бензазепин-11-илиден)-1-пиперидинэтанамина (используется на следующей стадии без дополнительной очистки) (соединение 34). Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/1) (15-40 мкм). Чистые фракции собирают и упаривают. Остаток (2,7 г) превращают в соль (E)-2-бутендикислоты (1:2) и перекристаллизовывают из метанола (абс.). Получают 1,53 г 4-(5,6-дигидро-11H- -[1,2,4] триазол[5,1-b] [3] бензазепин-11-илиден)-1-пиперидинэтанамина бутендиоат (1:2), гидрат (2:5); т.пл. 184,3oC (соединение 35).
Пример 13.
Раствор 1,1'-карбонил-бис-1H-имидазола (0,028 моля) в тетрагидрофуране добавляют по каплям при комнатной температуре к раствору соединения (34) (0,00937 моля) в тетрагидрофуране и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем по каплям добавляют раствор метанамина (40%) (1,5 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь упаривают и остаток экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают. Остаток (3,6 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 92/8/0,5) (15-40 мкм). Чистые фракции собирают и упаривают, получают 2,4 г продукта. Образец продукта (1,95 г) превращают в этаноле в соль (E)-2-бутендикислоты (1:1). Получают 1,95 г (53,8%) N-[2-[4-(5,6-дигидро-11H-[1,2,4]- триазол[5,1-b] [3]бензазепин-11-илиден)-1-пиперидинил] этил] -N-метилмочевины (Е)-2-бутендиоат (1:1); т.пл. 196,3oC (соединение 36).
Пример 14
Смесь 3-фуранкарбоновой кислоты (0,00741 моля) 2-хлор-1-метилпиридинийиодида (0,00744 моля) и N,N-диэтилэтанамина (1,5 г) в метиленхлориде перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем по каплям добавляют раствор соединения (34) (0,00743) в метиленхлориде и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Смесь выливают в 5%-ный карбонат калия, экстрагируют метиленхлоридом и промывают водой. Органический слой сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, 95/5/0,5) (15-40 мкм). Чистые фракции собирают и упаривают. Остаток (1,9 г) перекристаллизовывают из 2-бутанона, получают 1,15 г (38%) N-[2-[4-(5,6-дигидро-11H-[1,2,4]-триазол[5,1-bl [3]бензазепин-11-илиден)-1-пиперидинил]этил] -3-фуранкарбоксамида полугидрат; т.пл. 167,2oC (соединение 37).
Смесь 3-фуранкарбоновой кислоты (0,00741 моля) 2-хлор-1-метилпиридинийиодида (0,00744 моля) и N,N-диэтилэтанамина (1,5 г) в метиленхлориде перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем по каплям добавляют раствор соединения (34) (0,00743) в метиленхлориде и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Смесь выливают в 5%-ный карбонат калия, экстрагируют метиленхлоридом и промывают водой. Органический слой сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, 95/5/0,5) (15-40 мкм). Чистые фракции собирают и упаривают. Остаток (1,9 г) перекристаллизовывают из 2-бутанона, получают 1,15 г (38%) N-[2-[4-(5,6-дигидро-11H-[1,2,4]-триазол[5,1-bl [3]бензазепин-11-илиден)-1-пиперидинил]этил] -3-фуранкарбоксамида полугидрат; т.пл. 167,2oC (соединение 37).
Пример 15
Смесь соединения (34) (0,00969 моля), 2-хлорпиримидина (0,0116 моля) и карбоната калия (0,0194 моля) в N,N-диметилформамиде (100 мл) перемешивают при температуре кипения в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют метиленхлоридом. Отделенный органический слой промывают водой, сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают растворитель. Остаток (3,1 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (100 г, 15-40 мкм; элюент: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, 95/5/0,2). Чистые фракции собирают и растворитель упаривают. Остаток (1,95 г) перекристаллизовывают из 2-бутанона. Остаток отфильтровывают и сушат, получают 1,1 г (29 %) N-[2-[4-(5,8-дигидро-11H-[1,2,4] - триазол[5,1-b] [3]бензазепин-11-илиден)-1-пиперидинил] этил]- 2-пиримидинамина; т.пл. 161,5oC (соединение 38).
Смесь соединения (34) (0,00969 моля), 2-хлорпиримидина (0,0116 моля) и карбоната калия (0,0194 моля) в N,N-диметилформамиде (100 мл) перемешивают при температуре кипения в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют метиленхлоридом. Отделенный органический слой промывают водой, сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают растворитель. Остаток (3,1 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (100 г, 15-40 мкм; элюент: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, 95/5/0,2). Чистые фракции собирают и растворитель упаривают. Остаток (1,95 г) перекристаллизовывают из 2-бутанона. Остаток отфильтровывают и сушат, получают 1,1 г (29 %) N-[2-[4-(5,8-дигидро-11H-[1,2,4] - триазол[5,1-b] [3]бензазепин-11-илиден)-1-пиперидинил] этил]- 2-пиримидинамина; т.пл. 161,5oC (соединение 38).
Пример 16
а) Метиловый эфир 2-пропеновой кислоты (0,0176 моля) добавляют по каплям к смеси соединения (17) (0,0088 моля) в метаноле (30 мл) и смесь перемешивают при температуре кипения в течение 12 ч. Смесь упаривают досуха. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1). Чистые фракции собирают в виде масла. Получают 2,8 г (61%) продукта. Продукт в этаноле превращают в соль (E)-2-бутендикислоты (1:1). Получают 2,7 г (61%) метилового эфира 4-(8-фтор-5,6-дигидро-11H-[1,2,4]-триазол[5,1-b] [3]бензазепин-11-илиден)-1-пиперидинпропановой кислоты в виде соли (E)-2-бутендикислоты (1:1), полугидрат; т.пл. 170,6oC (соединение 39).
а) Метиловый эфир 2-пропеновой кислоты (0,0176 моля) добавляют по каплям к смеси соединения (17) (0,0088 моля) в метаноле (30 мл) и смесь перемешивают при температуре кипения в течение 12 ч. Смесь упаривают досуха. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1). Чистые фракции собирают в виде масла. Получают 2,8 г (61%) продукта. Продукт в этаноле превращают в соль (E)-2-бутендикислоты (1:1). Получают 2,7 г (61%) метилового эфира 4-(8-фтор-5,6-дигидро-11H-[1,2,4]-триазол[5,1-b] [3]бензазепин-11-илиден)-1-пиперидинпропановой кислоты в виде соли (E)-2-бутендикислоты (1:1), полугидрат; т.пл. 170,6oC (соединение 39).
Аналогичным образом получен:
Метиловый эфир 4-(5,6-дигидро-11H-[1,2,4]триазол- [5,1-b] [3] бензазепин-11-илиден)-1-пиперидинпропановой кислоты в виде оксалата (2:3), полугидрат; т.пл. 144,4oC (соединение 40).
Метиловый эфир 4-(5,6-дигидро-11H-[1,2,4]триазол- [5,1-b] [3] бензазепин-11-илиден)-1-пиперидинпропановой кислоты в виде оксалата (2:3), полугидрат; т.пл. 144,4oC (соединение 40).
б) Смесь соединения (39) (0,0081 моля) и гидроксида калия (0,45 г) в воде (10 мл) и тетрагидрофуране (80 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь упаривают и остаток экстрагируют метиленхлоридом. Водный слой упаривают, полученный остаток нейтрализуют 1 н. соляной кислотой и упаривают досуха. Продукт (2,05 г) перекристаллизовывают из воды, получают 1,2 г (38%) 4-(8-фтор-5,6 -дигидро-11H-[1,2,4]триазол[5,1-b] [3]бензазепин-11-илиден)-1- пиперидинпропановой кислоты, дигидрат; т. пл. 120,1oC (соединение 41).
Пример 17
При температуре 0oC пропускают через метанол оксиран (2 экв.). Приготовленную смесь по каплям добавляют к раствору соединения (16) (0,0113 моля) в метаноле и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем упаривают растворитель и полученный остаток экстрагируют метиленхлоридом, промывают водой, сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают растворитель. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (260 г, 15-40 мкм, элюент: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH , 95/5/0,3). Чистые фракции собирают и упаривают растворитель. Остаток (2,3 г) перекристаллизовывают из 2-бутанона, осадок отфильтровывают и сушат. Получают 1,62 г (46%) 4-(5,6-дигидро-11H-[1,2.4] триазол[5,1-b] -[3] бензазепин-11-илиден)-1-пиперидинэтанола; т. пл. 153,7oC (соединение 42).
При температуре 0oC пропускают через метанол оксиран (2 экв.). Приготовленную смесь по каплям добавляют к раствору соединения (16) (0,0113 моля) в метаноле и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем упаривают растворитель и полученный остаток экстрагируют метиленхлоридом, промывают водой, сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают растворитель. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (260 г, 15-40 мкм, элюент: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH , 95/5/0,3). Чистые фракции собирают и упаривают растворитель. Остаток (2,3 г) перекристаллизовывают из 2-бутанона, осадок отфильтровывают и сушат. Получают 1,62 г (46%) 4-(5,6-дигидро-11H-[1,2.4] триазол[5,1-b] -[3] бензазепин-11-илиден)-1-пиперидинэтанола; т. пл. 153,7oC (соединение 42).
Пример 18
Смесь соединения (17) (0,01 моля), (±)-[(4-фторфенокси)метил]оксирана (0,02 моля) и карбоната калия (1,38 г), в ацетонитриле (150 мл) перемешивают при температуре кипения в течение 20 ч. Смесь фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток в виде масла растворяют в метиленхлориде. Органический слой промывают водой, сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают досуха. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, 97/3/0,1). Чистые фракции собирают и растворитель упаривают. Получают 2,6 г (57%) продукта. Продукт кристаллизуют из 1,1'-оксибисэтана, выделяют 1,7 г (33%) (±)-4-(8-фтор-5,6-дигидро-11H-[1,2,4] триазол[5,1-b] [3]бензазепин-11-илиден)-aльфа- [(4-фторфенокси)метил] -1-пиперидинэтанол; т.пл. 134,4oC (соединение 43).
Смесь соединения (17) (0,01 моля), (±)-[(4-фторфенокси)метил]оксирана (0,02 моля) и карбоната калия (1,38 г), в ацетонитриле (150 мл) перемешивают при температуре кипения в течение 20 ч. Смесь фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток в виде масла растворяют в метиленхлориде. Органический слой промывают водой, сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают досуха. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, 97/3/0,1). Чистые фракции собирают и растворитель упаривают. Получают 2,6 г (57%) продукта. Продукт кристаллизуют из 1,1'-оксибисэтана, выделяют 1,7 г (33%) (±)-4-(8-фтор-5,6-дигидро-11H-[1,2,4] триазол[5,1-b] [3]бензазепин-11-илиден)-aльфа- [(4-фторфенокси)метил] -1-пиперидинэтанол; т.пл. 134,4oC (соединение 43).
Пример 19
Соединение (5) (0,00767 моля) в этаноле (200 мл) гидрируют в аппарате Парра при 50oC и давлении 2,96 атм (3 бара) в присутствии в качестве катализатора палладия на активированном угле (2,2 г) в течение 5 ч. После поглощения водорода (1 экв.) катализатор отфильтровывают через целиты и фильтрат упаривают. Полученный остаток (2,1 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, от 94/6/0,5 до 90/10/0,5). Чистые фракции собирают и растворитель упаривают. Полученный остаток кристаллизуют из 1,1'-оксибисэтана, выделяют 1,22 г (83%) (±)-6,11-дигидро-11-(1-метил-4-пиперидинил)-5H-[1,2,4] триазол [5,1-b] [3] бензазепина; т. пл. 133,8oC (соединение 44).
Соединение (5) (0,00767 моля) в этаноле (200 мл) гидрируют в аппарате Парра при 50oC и давлении 2,96 атм (3 бара) в присутствии в качестве катализатора палладия на активированном угле (2,2 г) в течение 5 ч. После поглощения водорода (1 экв.) катализатор отфильтровывают через целиты и фильтрат упаривают. Полученный остаток (2,1 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, от 94/6/0,5 до 90/10/0,5). Чистые фракции собирают и растворитель упаривают. Полученный остаток кристаллизуют из 1,1'-оксибисэтана, выделяют 1,22 г (83%) (±)-6,11-дигидро-11-(1-метил-4-пиперидинил)-5H-[1,2,4] триазол [5,1-b] [3] бензазепина; т. пл. 133,8oC (соединение 44).
Пример 20
Смесь соединения (8) (0,0327 моля) и ацетата натрия (несколько г) в формальдегиде (540 мл) и уксусной кислоте (80 мл) перемешивают при 130oC в течение ночи. Смесь охлаждают и выливают в лед, подщелачивают аммиаком и экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают водой, сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают досуха. Полученный остаток растворяют в 3 н. соляной кислоте и промывают этилацетатом. Водный слой подщелачивают 3 н. гидроксидом натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают досуха. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, 90/10/1). Чистые фракции собирают и растворитель упаривают, получают 7,71 г (76 %). Образец продукта (2 г) перекристаллизовывают из 2-пропанола, получают 1,2 г 6,11-дигидро-11-(1-метил-4-пиперидинилиден)-5H-[1,2,4] триазол[3,4-b] [3] бензазепин-3-метанол, полугидрат; т. пл. 250,1oC (соединение 45).
Смесь соединения (8) (0,0327 моля) и ацетата натрия (несколько г) в формальдегиде (540 мл) и уксусной кислоте (80 мл) перемешивают при 130oC в течение ночи. Смесь охлаждают и выливают в лед, подщелачивают аммиаком и экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают водой, сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают досуха. Полученный остаток растворяют в 3 н. соляной кислоте и промывают этилацетатом. Водный слой подщелачивают 3 н. гидроксидом натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают досуха. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, 90/10/1). Чистые фракции собирают и растворитель упаривают, получают 7,71 г (76 %). Образец продукта (2 г) перекристаллизовывают из 2-пропанола, получают 1,2 г 6,11-дигидро-11-(1-метил-4-пиперидинилиден)-5H-[1,2,4] триазол[3,4-b] [3] бензазепин-3-метанол, полугидрат; т. пл. 250,1oC (соединение 45).
В. Примеры композиций.
Следующие рецептуры являются примерами фармацевтических композиций в единичной дозирующей форме, приемлемой для системного или локального введения теплокровным животным в соответствии с настоящим изобретением.
Понятие "Активный ингредиент" (А.И.), используемый в настоящих примерах, относится к соединению формулы (I) или формулы (VII), к их фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли или его стереохимически изомерной форме.
Пример 21 - Оральные капли.
500 г А.И. растворяют при 60-80oC в 0,5 л 2-гидроксипропионовой кислоты и 1,5 л полиэтиленгликоля. После охлаждения до 30-40oC к раствору добавляют 35 л полиэтиленгликоля и смесь тщательно перемешивают. Затем добавляют раствор 1750 г сахарида натрия в 2,5 л очищенной воды и при перемешивании добавляют 2,5 л отдушки какао и необходимое количество полиэтиленгликоля до объема 50 л, получают раствор для оральных капель, содержащий 10 мг/мл А.И. Полученным раствором заполняют подходящую упаковку.
Пример 22 - Оральные растворы.
9 г Метилового эфира 4-гидроксибензойной и 1 г пропилового эфира 4-гидроксибензойной кислоты растворяют в 4 л кипящей очищенной воды. В 3 л полученного раствора растворяют 10 г 2,3-дигидроксибутандикислоты, а затем 20 г А.И. Последний раствор смешивают с оставшейся частью предыдущего раствора и 12 л 1,2,3-пропантриола и 3 л 70%-ного раствора сорбита. 40 г Сахарида натрия растворяют в 0,5 л воды и добавляют 2 мл малиновой и 2 мл крыжовниковой эссенции. Последний раствор смешивают с предыдущим, добавляют необходимое количество воды до объема 20 л, получают оральный раствор, содержащий 5 мг А. И. на чайную ложку (5 мл). Полученным раствором наполняют подходящие упаковки.
Пример 23 - Капсулы.
20 г А.И., 6 г лаурилсульфата натрия, 56 г крахмала, 56 г лактозы, 0,8 г коллоидного диоксида кремния и 1,2 г стеарата магния энергично перемешивают. Полученной смесью впоследствии наполняют 1000 подходящих твердых желатиновых капсул, при этом каждая капсула содержит по 20 мг А.И.
Пример 24 - Таблетки, покрытые пленкой
Приготовление ядра таблеток
Здесь 100 г А.И., 570 г лактозы и 200 г крахмала тщательно смешивают и затем увлажняют раствором 5 г додецилсульфата и 10 г поливинилпирролидона (Kollidon - K 90) приблизительно в 200 мл воды. Влажный порошок смеси просеивают, сушат и снова просеивают. Затем добавляют 100 г микрокристаллической целлюлозы (Avisel) и 15 г гидрированного растительного масла (Sterotex). Всю смесь тщательно перемешивают и прессуют в таблетки, получают 10000 таблеток, каждая из которых содержит 10 мг активного ингредиента.
Приготовление ядра таблеток
Здесь 100 г А.И., 570 г лактозы и 200 г крахмала тщательно смешивают и затем увлажняют раствором 5 г додецилсульфата и 10 г поливинилпирролидона (Kollidon - K 90) приблизительно в 200 мл воды. Влажный порошок смеси просеивают, сушат и снова просеивают. Затем добавляют 100 г микрокристаллической целлюлозы (Avisel) и 15 г гидрированного растительного масла (Sterotex). Всю смесь тщательно перемешивают и прессуют в таблетки, получают 10000 таблеток, каждая из которых содержит 10 мг активного ингредиента.
Покрытие.
К раствору 10 г метилцеллюлозы (Methocel 60 HG) в 75 мл денатурированного этанола добавляют раствор 5 г этилцеллюлозы (Ethocel 22 cps) в 150 мл метиленхлорида. Затем добавляют 75 мл метиленхлорида и 2,5 мл 1,2,3-пропантриола. Расплавляют 10 г полиэтиленгликоля и растворяют в 75 мл метиленхлорида. Последний раствор добавляют к первому и затем добавляют 2,5 г октадеканоат магния, 5 г поливинилпирролидона и 30 мл концентрированной цветной суспензии (Opasprey K-1-2109) и всю смесь гомогенизируют. Ядра таблеток покрывают полученной смесью с помощью оборудования для нанесения покрытия.
Пример 25 - Растворы для инъекций
1,8 г Метилового эфира 4-гидроксибензойной кислоты и 0,2 г пропилового эфира 4-гидроксибензойной кислоты растворяют приблизительно в 0,5 л кипящей воды для инъекций. После охлаждения до приблизительно 50oC при перемешивании добавляют 4 г молочной кислоты, 0,05 г пропиленгликоля и 4 г А.И. Раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду для инъекций до объема 1 л, получают раствор с концентрацией 4 мг А.И. на мл. Раствор подвергают стерилизации путем фильтрации (U.S.P. XVII р. 811) и наполняют стерильные упаковки.
1,8 г Метилового эфира 4-гидроксибензойной кислоты и 0,2 г пропилового эфира 4-гидроксибензойной кислоты растворяют приблизительно в 0,5 л кипящей воды для инъекций. После охлаждения до приблизительно 50oC при перемешивании добавляют 4 г молочной кислоты, 0,05 г пропиленгликоля и 4 г А.И. Раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду для инъекций до объема 1 л, получают раствор с концентрацией 4 мг А.И. на мл. Раствор подвергают стерилизации путем фильтрации (U.S.P. XVII р. 811) и наполняют стерильные упаковки.
Пример 26 - Свечи.
Растворяют 3 г А.И. в растворе 3 г 2,3-дигидроксибутандикислоты в 25 мл полиэтиленгликоля 400. Расплавляют вместе 12 г поверхностно-активного вещества (SPAN) и триглицериды (Wetepsol 555) в количестве, необходимом для получения 300 г смеси. Последнюю смесь тщательно перемешивают с первым раствором. Полученную таким образом смесь выливают в формы при температуре 37-38oC и получают 100 свечей, каждая из которых содержит 30 мг А.И.
Claims (16)
1. Производные триазолбензазепина общей формулы I
и его фармацевтически приемлемые аддитивные соли и стереохимически изомерные формы,
где каждая из пунктирных линий независимо друг от друга представляет собой необязательную связь;
R1 представляет собой атом водорода, атом галогена;
R2 представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу или C1-4-алкилоксигруппу;
R3 представляет собой атом водорода, С1-4-алкил;
фрагмент -B=D- представляет собой двухвалентный радикал формул C(R4)=N- (a-1) или -N=C(R5)- (а-2);
R4 представляет собой атом водорода;
R5 представляет собой атом водорода, C1-4 - алкил, гидрокси- C1-4 - алкил, фенил или пиридинил;
L представляет собой водород, C1-6 - алкил, C1-6 - алкил, замещенный одним из заместителей, выбираемых из группы, включающей гидроксигруппу, C1-4 -алкилоксигруппу, гидроксикарбонил, C1-4 - алкилоксикарбонил, C1-4 - алкиламинокарбониламино, фенил, замещенный гидроксилом или C1-4-алкокси, и фенокси, замещенный галогеном; C1-6-алкил, замещенный гидрокси и феноксигруппой, замещенной галогеном; C3-6-алкенил, замещенный фенилом, или остаток L представляет собой радикалы формул
-Alk - Y - Het1 (b-1)
- Alk-NH-CO-Het2 (b-2)
-Alk-Het3 (b-3)
где Alk представляет собой C1-4 - алкандиил,
Y представляет собой -NH-;
Het1 - пиримидинил;
Het2 - фуранил;
Het3 представляет собой 4,5-дигидро-5-оксо-1Н- тетразолил, замещенный C1-4 - алкилом, 2-оксо-3-оксазолидинил, 2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил или радикал формулы
где фрагмент -A - Z - представляет собой -S-CH=CH-, -S-CH2-CH2-, -CH=CH - CH=CH-.
и его фармацевтически приемлемые аддитивные соли и стереохимически изомерные формы,
где каждая из пунктирных линий независимо друг от друга представляет собой необязательную связь;
R1 представляет собой атом водорода, атом галогена;
R2 представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу или C1-4-алкилоксигруппу;
R3 представляет собой атом водорода, С1-4-алкил;
фрагмент -B=D- представляет собой двухвалентный радикал формул C(R4)=N- (a-1) или -N=C(R5)- (а-2);
R4 представляет собой атом водорода;
R5 представляет собой атом водорода, C1-4 - алкил, гидрокси- C1-4 - алкил, фенил или пиридинил;
L представляет собой водород, C1-6 - алкил, C1-6 - алкил, замещенный одним из заместителей, выбираемых из группы, включающей гидроксигруппу, C1-4 -алкилоксигруппу, гидроксикарбонил, C1-4 - алкилоксикарбонил, C1-4 - алкиламинокарбониламино, фенил, замещенный гидроксилом или C1-4-алкокси, и фенокси, замещенный галогеном; C1-6-алкил, замещенный гидрокси и феноксигруппой, замещенной галогеном; C3-6-алкенил, замещенный фенилом, или остаток L представляет собой радикалы формул
-Alk - Y - Het1 (b-1)
- Alk-NH-CO-Het2 (b-2)
-Alk-Het3 (b-3)
где Alk представляет собой C1-4 - алкандиил,
Y представляет собой -NH-;
Het1 - пиримидинил;
Het2 - фуранил;
Het3 представляет собой 4,5-дигидро-5-оксо-1Н- тетразолил, замещенный C1-4 - алкилом, 2-оксо-3-оксазолидинил, 2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил или радикал формулы
где фрагмент -A - Z - представляет собой -S-CH=CH-, -S-CH2-CH2-, -CH=CH - CH=CH-.
2. Соединение по п. 1, где фрагмент -B=D- представляет двухвалентный радикал формулы -C(R4)=N- (a-1), где R4 имеет указанное в п.1 значение.
3. Соединение по п.2, где заместитель L представляет собой C1-4-алкил или радикал -Alk-Het3 (b-3), где Alk и Het3 имеют указанные в п.1 значения.
4. Соединение по п. 1, где указанное соединение представляет собой 6,11-дигидро-11-(1-метил-4-пиперидинилиден) -5H-1,2,4-триазол (5,1-b) (3) бензазепин, его стереохимически изомерные формы или кислотно-аддитивные соли.
5. Фармацевтическая антигистаминная композиция, включающая активный ингредиент, фармацевтически приемлемые носитель и вспомогательные добавки, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит терапевтически эффективное количество соединения по п.1.
6. Способ получения антигистаминной композиции, включающий смешение эффективного количества активного ингредиента, фармацевтически приемлемых носителя и вспомогательных добавок, отличающийся тем, что в качестве активного ингредиента используют соединение формулы I по п.1.
7. Соединение по п.1, обладающее антиаллергической активностью.
8. Соединение формулы VII
его аддитивные соли или стереохимически изомерные формы, где каждая из пунктирных линий независимо друг от друга представляет собой необязательную связь; где радикалы R1 - R3, -B = D- имеют указанные в п.1 значения, Q представляет собой C1-6-алкилоксикарбонил, C1-4-алкилкарбонил или C1-6-алкил, замещенный галогеном, циано- или аминогруппой, в качестве промежуточного продукта.
его аддитивные соли или стереохимически изомерные формы, где каждая из пунктирных линий независимо друг от друга представляет собой необязательную связь; где радикалы R1 - R3, -B = D- имеют указанные в п.1 значения, Q представляет собой C1-6-алкилоксикарбонил, C1-4-алкилкарбонил или C1-6-алкил, замещенный галогеном, циано- или аминогруппой, в качестве промежуточного продукта.
14. Способ получения производных триазолбензазепина общей формулы I-d
где R1-R3 и -B = D- имеют указанные в п.1 значения,
отличающийся тем, что соединение общей формулы I-c, как приведено в п. 13, подвергают взаимодействию с C1-4-алкилхлорформиатом в присутствии основания с последующим гидролизом полученного таким образом соединения формулы VII-a
15. Способ получения производных триазолбензазепина общей формулы I-f по п.1
где R1-R3 и -B = D- имеют указанные в п.1 значения;
L1 имеет значения, приведенные для L в п.1, но отличное от атома водорода,
отличающийся тем, что соединение общей формулы I-d, как приведено в п. 13, подвергают N-алкилированию с помощью реагента формулы L1 - W (VIII) в инертном растворителе, необязательно в присутствии основания.
где R1-R3 и -B = D- имеют указанные в п.1 значения,
отличающийся тем, что соединение общей формулы I-c, как приведено в п. 13, подвергают взаимодействию с C1-4-алкилхлорформиатом в присутствии основания с последующим гидролизом полученного таким образом соединения формулы VII-a
15. Способ получения производных триазолбензазепина общей формулы I-f по п.1
где R1-R3 и -B = D- имеют указанные в п.1 значения;
L1 имеет значения, приведенные для L в п.1, но отличное от атома водорода,
отличающийся тем, что соединение общей формулы I-d, как приведено в п. 13, подвергают N-алкилированию с помощью реагента формулы L1 - W (VIII) в инертном растворителе, необязательно в присутствии основания.
16. Способ получения производных триазолбензазепина общей формулы I по п. 1, где R1-R3 и -B = D- имеют приведенные в п.1 значения, L означает C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой, отличающийся тем, что соединение общей формулы I-d, как приведено в п.13, подвергают взаимодействию с соответствующим эпоксидом.
17. Способ получения производных триазолбензазепина общей формулы I по п. 1, где радикалы L, R1 - R3 имеют указанные в п.1 значения, радикал -B=D- означает -N= C(R5)- , где R5 - гидрокси- C1-4-алкил, отличающийся тем, что соединение общей формулы I, где R5 - водород, подвергают взаимодействию с соответствующим альдегидом в присутствии кислоты, и в случае необходимости соединение общей формулы I превращают друг в друга по известным методикам превращения функциональных групп, или соединение общей формулы I превращают в солевую форму путем обработки фармацевтически приемлемой солью или основанием, или, наоборот, осуществляют превращение солевой формы в свободное основание, или свободную кислоту обработкой щелочью или соответственно кислотой и/или получают его стереохимически изомерные формы.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP92203776.7 | 1992-12-04 | ||
EP92203776 | 1992-12-04 | ||
DE92203776.7 | 1992-12-04 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU95114439A RU95114439A (ru) | 1997-06-10 |
RU2126802C1 true RU2126802C1 (ru) | 1999-02-27 |
Family
ID=8211104
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU95114439A RU2126802C1 (ru) | 1992-12-04 | 1993-11-25 | Производные триазолбензазепина, способы их получения, промежуточные соединения для их получения, фармацевтическая антигистаминная композиция и способ ее получения |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5932569A (ru) |
EP (1) | EP0675887B1 (ru) |
JP (1) | JP3572074B2 (ru) |
KR (1) | KR100251893B1 (ru) |
AT (1) | ATE236164T1 (ru) |
AU (1) | AU676701B2 (ru) |
CA (1) | CA2150806C (ru) |
DE (1) | DE69332830T2 (ru) |
ES (1) | ES2196020T3 (ru) |
FI (1) | FI952722A0 (ru) |
HU (1) | HU223464B1 (ru) |
NO (1) | NO305250B1 (ru) |
NZ (1) | NZ258551A (ru) |
PL (1) | PL176593B1 (ru) |
RU (1) | RU2126802C1 (ru) |
WO (1) | WO1994013671A1 (ru) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2149861T3 (es) * | 1992-12-04 | 2000-11-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados antialergicos de triazolo(pirrolo, tieno o furano)azepina. |
CN100491378C (zh) | 2001-06-12 | 2009-05-27 | 詹森药业有限公司 | 新的取代四环咪唑衍生物,其制备方法,包含它们的药物组合物及它们作为药物的用途 |
EP1785424A3 (en) * | 2003-04-11 | 2009-12-23 | High Point Pharmaceuticals, LLC | Fused 1,2,4-triazoles and pharmaceutical uses thereof |
DE602004025220D1 (de) * | 2003-04-11 | 2010-03-11 | High Point Pharmaceuticals Llc | Pharmazeutische verwendungen von kondensierten 1,2,4-triazolen |
WO2006040329A1 (en) * | 2004-10-12 | 2006-04-20 | Novo Nordisk A/S | 1 ibeta- hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active spiro compounds |
CA2627306A1 (en) * | 2005-11-01 | 2007-05-10 | Transtech Pharma, Inc. | Pharmaceutical use of substituted amides |
CA2627307A1 (en) * | 2005-11-01 | 2007-05-10 | Transtech Pharma, Inc. | Pharmaceutical use of substituted amides |
JP2009530346A (ja) * | 2006-03-21 | 2009-08-27 | ハイ ポイント ファーマシューティカルズ,リミティド ライアビリティ カンパニー | メタボリックシンドロームの治療用のアダマンタン誘導体 |
BRPI0710669A2 (pt) | 2006-04-07 | 2011-08-16 | High Point Pharmaceuticals Llc | compostos ativos de dehidrogenase de 11b-hidroxiesteróide tipo 1 |
EP1878721A1 (en) * | 2006-07-13 | 2008-01-16 | Novo Nordisk A/S | 4-Piperidylbenzamides as 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors |
WO2008006702A1 (en) * | 2006-07-13 | 2008-01-17 | High Point Pharmaceuticals, Llc. | 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds |
WO2008101914A2 (en) | 2007-02-23 | 2008-08-28 | High Point Pharmaceuticals, Llc | N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase |
WO2008101886A1 (en) * | 2007-02-23 | 2008-08-28 | High Point Pharmaceuticals, Llc | N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase |
JP2010519239A (ja) * | 2007-02-23 | 2010-06-03 | ハイ ポイント ファーマシューティカルズ,リミティド ライアビリティ カンパニー | 11−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害因子としてのn−アドマンチルベンザミド |
JP2010519242A (ja) * | 2007-02-23 | 2010-06-03 | ハイ ポイント ファーマシューティカルズ,リミティド ライアビリティ カンパニー | 新規化合物 |
CA2679866A1 (en) * | 2007-03-09 | 2008-09-18 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Indole- and benzimidazole amides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors |
JP2010522766A (ja) * | 2007-03-28 | 2010-07-08 | ハイ ポイント ファーマシューティカルズ,リミティド ライアビリティ カンパニー | 11ベータ−hsd1活性化合物 |
ES2399912T3 (es) * | 2007-04-11 | 2013-04-04 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Nuevos compuestos |
CN101711106B (zh) * | 2007-04-24 | 2013-02-06 | 高点制药有限责任公司 | 取代的酰胺类的药物应用 |
KR102431436B1 (ko) | 2014-08-29 | 2022-08-10 | 테스 파마 에스.알.엘. | α-아미노-β-카복시뮤콘산 세미알데히드 데카복실라제의 억제제 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE124045T1 (de) * | 1990-10-10 | 1995-07-15 | Schering Corp | Substituierte imidazobenzazepine und imidazopyridoazepine. |
IL101850A (en) * | 1991-06-13 | 1996-01-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | History 11-) 4-Pipridinyl (-Imidazo] B-1, 2 [] 3 [Benzazepine, their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
ES2149861T3 (es) * | 1992-12-04 | 2000-11-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados antialergicos de triazolo(pirrolo, tieno o furano)azepina. |
PL176235B1 (pl) * | 1992-12-04 | 1999-05-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Nowe związki, pochodne imidazo[1,2-a] (tieno) [2,3-d] azepiny |
-
1993
- 1993-11-25 PL PL93309253A patent/PL176593B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-11-25 CA CA002150806A patent/CA2150806C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-25 EP EP94901886A patent/EP0675887B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-25 ES ES94901886T patent/ES2196020T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-25 KR KR1019950702169A patent/KR100251893B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-11-25 WO PCT/EP1993/003320 patent/WO1994013671A1/en active IP Right Grant
- 1993-11-25 DE DE69332830T patent/DE69332830T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-25 HU HU9501621A patent/HU223464B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-11-25 RU RU95114439A patent/RU2126802C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-11-25 JP JP51372094A patent/JP3572074B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-25 US US08/433,388 patent/US5932569A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-25 NZ NZ258551A patent/NZ258551A/en unknown
- 1993-11-25 AT AT94901886T patent/ATE236164T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-11-25 AU AU56278/94A patent/AU676701B2/en not_active Ceased
-
1995
- 1995-06-02 FI FI952722A patent/FI952722A0/fi unknown
- 1995-06-02 NO NO952198A patent/NO305250B1/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL176593B1 (pl) | 1999-06-30 |
ES2196020T3 (es) | 2003-12-16 |
AU676701B2 (en) | 1997-03-20 |
US5932569A (en) | 1999-08-03 |
EP0675887A1 (en) | 1995-10-11 |
KR100251893B1 (ko) | 2000-04-15 |
DE69332830D1 (de) | 2003-05-08 |
RU95114439A (ru) | 1997-06-10 |
ATE236164T1 (de) | 2003-04-15 |
FI952722A (fi) | 1995-06-02 |
NZ258551A (en) | 1996-06-25 |
NO952198D0 (no) | 1995-06-02 |
FI952722A0 (fi) | 1995-06-02 |
NO305250B1 (no) | 1999-04-26 |
DE69332830T2 (de) | 2004-01-29 |
WO1994013671A1 (en) | 1994-06-23 |
CA2150806C (en) | 2006-01-31 |
HUT71811A (en) | 1996-02-28 |
EP0675887B1 (en) | 2003-04-02 |
CA2150806A1 (en) | 1994-06-23 |
AU5627894A (en) | 1994-07-04 |
JPH08503952A (ja) | 1996-04-30 |
HU9501621D0 (en) | 1995-08-28 |
HU223464B1 (hu) | 2004-07-28 |
PL309253A1 (en) | 1995-10-02 |
NO952198L (no) | 1995-08-03 |
JP3572074B2 (ja) | 2004-09-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2126802C1 (ru) | Производные триазолбензазепина, способы их получения, промежуточные соединения для их получения, фармацевтическая антигистаминная композиция и способ ее получения | |
CN100482659C (zh) | 具有5-ht4受体激动活性的苯并咪唑酮化合物 | |
CA2012628C (fr) | Nouveaux derives fluoro-4 benzoiques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
JPH09505574A (ja) | 新規な9−ヒドロキシ−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オンエーテル誘導体 | |
JP2021535207A (ja) | 甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト化合物 | |
BG60538B2 (bg) | Нови //бис(арил)метилен/-1-пиперидинил/-алкил-пиримидинони | |
JP2022504620A (ja) | 甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト化合物 | |
JP3140063B2 (ja) | ピペリドンタキキニンアンタゴニスト | |
WO1993003015A1 (en) | Heteroalkoxy benzazepines | |
EP1015451B1 (en) | Tetrahydro gamma-carbolines | |
US4529724A (en) | 6H-indolo[2,1-c][1,4]benzodiazepines and 12-oxo derivatives useful as antihypertensives | |
JP3980054B2 (ja) | 抗精神病性の4−(1h−インドリル−1−イル)−1−置換ピペリジン誘導体 | |
JP4205319B2 (ja) | 多剤耐性転形剤としての縮合イミダゾール誘導体 | |
RU2134269C1 (ru) | Производные имидазо/1,2а/тиено/2,3-d/азепинов, способ их получения, промежуточные для их получения, фармацевтическая композиция и способ их получения | |
RU2133249C1 (ru) | Производное имидазоазепина, фармацевтическая композиция, способ ее получения и способы получения производного имидазоазепина | |
JP3503065B2 (ja) | 抗アレルギー性トリアゾロ(ピロロ、チエノ又はフラノ)アゼピン誘導体 | |
US5639748A (en) | 6,9-disubstituted benzazepines having α-adrenoceptor blocking activity | |
JPH0480913B2 (ru) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20031126 |