JPH09505574A - 新規な９−ヒドロキシ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンエーテル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は式（Ｉ）を有する新規な化合物、その製薬学的に許容しうる酸付加塩およびその立体化学的異性体形に関し、ここでＡｌＫはＣ_1-4アルカンジイルを表し、Ｄは式（ａ）または（ｂ）の二環式複素環であり、ここで各Ｒ¹は独立してＣ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、場合によりＣ_1-4アルキルで置換されていてもよいＣ_3-6シクロアルキル、場合によりＣ_3-6シクロアルキル、ハロ、Ｃ_1-6アルキルオキシもしくはシアノで置換されていてもよいＣ_1-19アルキルであり、そして各Ｒ²は独立して水素またはＣ_1-4アルキルである。新規な化合物、組成物、新規な化合物の製造方法および中間体を記載する。

Description

【発明の詳細な説明】 新規な９−ヒドロキシ−ピリド[１,２−ａ]ピリミジン−４−オンエーテル誘導 体 本発明は、増加した中枢活性を有する神経伝達物質拮抗薬(neurotransmitter antagonists)として有用な式 を有する新規な化合物、それらの製薬学的に許容しうる酸付加塩およびそれらの 立体化学的異性体形に関する。 ＵＳ−４,８０４,６６３には、抗精神病活性を有する特に４Ｈ−ピリド[１,２ −ａ]ピリミジン−４−オン基で置換された多くの３−ピペリジニル−１,２−ベ ンズイソキサゾール類が記載されている。 １９９０年５月１６日に公告されたＥＰ−０,３６８,３８８−Ａには、６、７、 ８または９位置に特異的なヒドロキシまたはＣ_1-19アルキルカルボニルオキシ置 換基を有する（６,７,８,９−テトラヒドロ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド[１,２ −ａ]ピリミジン−３−イル)基で置換された多くの構造的に関連のある３−ピペ リジニル−１,２−ベンズイソキサゾール類が開示されている。 １９９１年１０月２３日に公告されたＥＰ−０,４５３,０４２−Ａは９位置に 特異的な置換基を有する４Ｈ−ピリド[１,２−ａ]ピリミジン−４−オンで置換 された３−ピペリジニル−１,２−ベンズイソキサゾール類を記載している。 本発明の新規な化合物は、先行技術とは、それらがピリド[１,２−ａ]ピリミ ジン−４−オン部分またはその６,７,８,９−テトラヒドロ同族体の９−位置に エーテル置換基を常に有しておりそして予期せぬことに増加した中枢活性を示す 点で異なっている。 本発明は式 ［式中、 ＡｌＫはＣ_1-4アルカンジイルを表し、 Ｄは式 の二環式複素環であり、 ここで各Ｒ¹は独立してＣ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、場合によりＣ_1-4ア ルキルで置換されていてもよいＣ_3-6シクロアルキル、場合によりＣ_3-6シクロア ルキル、ハロ、Ｃ_1-6アルキルオキシもしくはシアノで置換されていてもよいＣ_{1 -19} アルキルであり、そして 各Ｒ²は独立して水素またはＣ_1-4アルキルである］ を有する新規な化合物、それらの製薬学的に許容しうる酸付加塩およびそれらの 立体化学的異性体形に関する。 前記の定義および以下において、Ｃ_1-4アルカンジイルは２価の直鎖状および 分枝鎖状の炭素数１〜４のアルカンジイル基、例えばメチレン、１,２−エタン ジイル、１,３−プロパンジイルおよび１,４−ブタンジイルを定義し、Ｃ_1-4ア ルキルは直鎖状および分枝鎖状の炭素数１〜４の飽和炭化水素基、例えばメチル 、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メ チルプロピルおよび１,１−ジメチル−エチルを定義し、Ｃ_1-6アルキルは以上で 定義したＣ_1-4アルキル基およびそれより高級の炭素数５〜６の同族体、例えば ペンチルおよびヘキシルを定義し、「Ｃ_1-6アルキルオキシ」という語の中のＣ_{1 -6} アルキルは以上で定義した通りであり、Ｃ_1-12アルキルは以上で定義したＣ_{1- 6} アルキルおよびそれより高級の炭素数７〜１２の同族体、例えばヘプチル、オ クチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどを定義し、Ｃ_1-19アルキル は以上で定義したＣ_1-12アルキルおよびそれより高級の炭素数１３〜１９の同族 体、例えばトリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデ シル、オクタデシル、ノナデシルなどを定義し、ハロはフルオロ、クロロ、ブロ モおよびヨードを包括し、Ｃ_3-6シクロアルキルは炭素数３〜６の環式炭化水素 基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシ ルを定義し、Ｃ_2-4アルケニルは１つの二重結合を含有する直鎖状および分枝鎖 状の炭素数２〜４の炭化水素基、例えばエテニル、２−プロペニル、３−ブテニ ル、２−ブテニルなどを定義し、Ｃ_2-6アルケニルは以上で定義したＣ_2-4アルケ ニル基およびそれより高級の炭素数５〜６の同族体、例えば２−ペンテニル、３ −ペンテニル、３−メチル−２−ブテニルなどを定義し、Ｃ_2-4アルキニルは１ つの三重結合を含有する直鎖状 および分枝鎖状の炭素数２〜４の炭化水素基、例えばエチニル、２−プロピニル 、３−ブチニル、２−ブチニルなどを定義し、Ｃ_2-6アルキニルは以上で定義し たＣ_2-4アルキニル基およびそれより高級の炭素数５〜６の同族体、例えば２− ペンチニル、３−ペンチニル、３−ヘキシニルなどを定義する。 ここで使用されている「立体化学的異性体形」という語は、式（Ｉ）の化合物 が有することができる全ての可能な異性体形を定義する。別に記載されたりまた は示されていない限り、化合物の化学的表示は全ての可能な立体化学的異性体形 の混合物を示し、該混合物は基本的分子構造の全てのジアステレオマーおよび鏡 像異性体を含有する。より特に、ステレオジェン中心はＲ−またはＳ−立体配置 を有することができ、２価の環式飽和炭化水素基上の置換基はシス−またはトラ ンス−立体配置のいずれかを有することができ、そしてアルケニル基はＥ−また はＺ−立体配置を有することができる。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体形 は明らかに本発明の範囲内に包括される。 式（Ｉ）の化合物は塩基性を有しており、従ってそれらを適当な酸、例えば無 機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸など、硫酸、硝酸、燐 酸など、または有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロ キシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、エタン二酸、プロパン二酸、ブタン二 酸、（Ｚ）−２−ブテン二酸、（Ｅ）−２−ブテン二酸、２−ヒドロキシブタン 二酸、２,３−ジヒドロキシブタン二酸、２−ヒドロキシ−１,２,３−プロパン トリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 ４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキ シ安息 香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸および同様な酸を用いる処理により それらの製薬学的に許容しうる酸付加塩に転化させることができる。逆に、塩形 をアルカリを用いる処理により遊離塩基形に転化させることもできる。 Ａｌｋは適当にはＣ_1-3アルカンジイル、特に１,２−エタンジイルであり、 各々のＲ¹は独立して適当にはＣ_1-12アルキル、またはＣ_1-4アルキルオキシもし くはシアノで置換されたＣ_1-4アルキルであり、 各々のＲ²は独立して適当にはＣ_1-4アルキル、特にメチルである。 興味ある化合物は、各々のＲ¹がＣ_1-19アルキル、またはＣ_1-6アルキルオキシ もしくはシアノで置換されたＣ_1-19アルキルである式（Ｉ）の化合物である。 より興味ある化合物は、Ｒ¹がＣ_1-12アルキル、特にメチル、またはＣ_1-4アル キルオキシもしくはシアノで置換されたＣ_1-4アルキル、特にエトキシメチル、 である式（Ｉ）の化合物である。 特に興味ある化合物は、各々のＲ¹が独立してＣ_2-6アルケニルまたはＣ_2-6ア ルキニルである式（Ｉ）の化合物である。 より特別な化合物は、各々のＲ¹が独立してＣ_2-4アルケニル、特に２−プロペ ニル、またはＣ_2-4アルキニル、特に２−プロピニル、である式（Ｉ）の化合物 である。 興味ある化合物群は、Ｄが式（ａ）の複素環である式（Ｉ）の化合物である。 他の興味ある化合物群は、Ｄが式（ｂ）の複素環である式（Ｉ）の化合物であ る。 好適な化合物は、各々のＲ²がメチルである上記の興味ある式（Ｉ）の化合物 である。 最も興味ある化合物は、 ３−[２−[４−(６−フルオロ−１,２−ベンズイソキサゾール−３−イル)−１ −ピペリジニル]エチル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−９−メトキシ−２−メ チル−４Ｈ−ピリド[１,２−ａ]ピリミジン−４−オン、 ３−[２−[４−(６−フルオロ−１,２−ベンズイソキサゾール−３−イル)−１ −ピペリジニル]エチル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−２−メチル−９−プロ ポキシ−４Ｈ−ピリド[１,２−ａ]ピリミジン−４−オン、 ３−[２−[４−(６−フルオロ−１,２−ベンズイソキサゾール−３−イル)−１ −ピペリジニル]エチル]−９−メトキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド[１,２−ａ ]ピリミジン−４−オン、 ３−[２−[４−(６−フルオロ−１,２−ベンズイソキサゾール−３−イル)−１ −ピペリジニル]エチル]−２−メチル−９−(２−プロペニルオキシ)−４Ｈ−ピ リド[１,２−ａ]ピリミジン−４−オン、 ３−[２−[４−(６−フルオロ−１,２−ベンズイソキサゾール−３−イル)−１ −ピペリジニル]エチル]−２−メチル−９−(２−プロピニルオキシ)−４Ｈ−ピ リド[１,２−ａ]ピリミジン−４−オン、 それらの製薬学的に許容しうる酸付加塩またはそれらの立体化学的異性体形 である。 式（Ｉ）の化合物は一般的には当該技術分野で既知のＮ−アルキル化工程に従 い式（II）の３−ピペリジニル−１,２−ベンズイソキサゾー ルを式（III）のアルキル化剤を用いてＮ−アルキル化することにより製造でき る。 式（III）および以下において、Ｄは以上で定義した通りの複素環であり、そ してＷは適当な反応性脱離基、例えばハロ、例えばクロロ、ブロモまたはヨード 、スルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、４−メチルベンゼンスル ホニルオキシおよび同様な脱離基である。該Ｎ−アルキル化反応は簡便には反応 物を場合により反応−不活性溶媒、例えば水、芳香族溶媒、例えばベンゼン、メ チルベンゼン、ジメチルベンゼンなど、アルコール、例えばエタノール、１−ブ タノールなど、ケトン、例えば２−プロパノン、４−メチル−２−ペンタノンな ど、エーテル、例えば１,１′−オキシビスエタン、テトラヒドロフラン、１,４ −ジオキサンなど、双極性非プロトン性溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムア ミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル など、または該溶媒の混合物の中で、混合することにより実施できる。適当な塩 基、例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、炭酸水素塩、水酸 化物、酸化物、カルボキシレート、アルコキシド、水素化物もしくはアミド、例 えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど、または有機塩基、例えばターシャリー アミン、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、Ｎ−(１−メチルエチル)−２− プロパンアミン、４−エチルモルホリン、ピリジンなどの添加を場合により使用 し て反応過程中に生成した酸を吸収してもよい。撹拌および幾らか高められた温度 が反応速度を速めることもある。 この製造および以下の製造において、反応生成物を媒体から単離することがで き、そして必要なら当技術で一般的な方法、例えば抽出、結晶化、粉砕およびク ロマトグラフィーに従いさらに精製することもできる。 式（Ｉ）の化合物は式（IV）のオキシム［式中、Ｙは反応性脱離基、例えばハ ロまたはニトロ、である］を環化することによっても得られる。好適にはＹはハ ロ基でありそしてより特にフルオロである。 式（IV）のオキシムの該環化反応は簡便には適当な塩基を用いる処理により、 好適には適当な反応−不活性溶媒中で２０°〜２００℃の範囲内の温度において 、好適には５０°〜１５０℃において、そして特に反応混合物の還流温度におい て、実施することができる。該環化用に適する塩基は、例えば、アルカリおよび アルカリ土類金属の炭酸塩、炭酸水素塩、水酸化物、アルコキシドもしくは水素 化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナト リウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、または有機塩基、例えばＮ ,Ｎ−ジエチルエタンアミン、４−エチルモルホリンおよび同様な塩基である。 適当な溶媒は、例えば、水、芳香族炭化水素、例えばメチルベンゼン、ジメチル ベンゼンなど、ハロゲン化された炭化水素、例えばトリクロロメタン、１,２− ジクロロエタンなど、アルコール、例えばエタノール、 １−ブタノールなど、ケトン、例えば２−プロパノン、４−メチル−２−ペンタ ノンなど、エーテル、例えば１,４−ジオキサン、テトラヒドロフランなど、双 極性非プロトン性溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチル アセトアミド、ジメチルスルホキシドなど、または該溶媒の混合物である。 式（Ｉ）の化合物は、式Ｒ¹−Ｗ（VI）のアルキル化剤［式中、Ｗは以上で定 義した通りである］を用いる式（Ｖ−ａ）または（Ｖ−ｂ）の中間体の当技術で 既知のＯ−アルキル化反応によっても得られ、それぞれ式（Ｉ−ａ）および（Ｉ −ｂ）の化合物を生成する。式（Ｉ−ａ）の化合物は、Ｄが式（ａ）の複素環で ある式（Ｉ）の化合物である。式（Ｉ−ｂ）の化合物は、Ｄが式（ｂ）の複素環 である式（Ｉ）の化合物である。 該Ｏ−アルキル化は反応物を反応−不活性溶媒、例えば水、芳香族溶媒、例え ばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼンなど、アルコール、例えばエタ ノール、１−ブタノールなど、ケトン、例えば２−プ ロパノン、４−メチル−２−ペンタノンなど、エーテル、例えば１,１′−オキ シビスエタン、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサンなど、双極性非プロト ン性溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド 、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなど、または該溶媒の混合物の中で撹 拌することにより行われる。適当な塩基、例えばアルカリ金属もしくはアルカリ 土類金属の炭酸塩、炭酸水素塩、水酸化物、酸化物、カルボキシレート、アルコ キシド、水素化物またはアミド、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど、ま たは有機塩基、例えばターシャリーアミン、例えばＮ,Ｎ−ジエチルエタンアミ ン、Ｎ−(１−メチルエチル)−２−プロパンアミン、４−エチルモルホリン、ピ リジンなどの添加を場合により使用して反応過程中に生成した酸を吸収してもよ い。撹拌および幾らか高められた温度が反応速度を速めることもある。 式（Ｖ−ａ）の中間体は新規であるとみなされる。 式（Ｉ）の化合物は当該技術分野で既知の転換法に従い互いに転化させること もできる。例えば、Ｃ_2-6アルケニルまたはＣ_2-6アルキニル基を含有する式（Ｉ ）の化合物を当該技術分野で既知の水素化技術によりＣ_2-6アルキル基を含有す る対応する化合物に転化させることもできる。 式（III−ａ）により表されるＤが式（ａ）の複素環である式（III）の中間体 は、式（VII−ａ）の中間体をＯ−アルキル化しそして引き続き式（VIII−ａ） のアルコールを式（III−ａ）の中間体に転換させることにより製造できる。該Ｏ −アルキル化反応は式（Ｖ）の中間体から出発する式（Ｉ）の化合物の製造に 関する上記の方法に従い実施される。 式（III−ａ）の中間体を当技術で既知の水素化技術により式（III−ｂ）の中 間体にさらに転換させることもできる。 式（VIII−ａ）の中間体から出発して式（III−ｂ）の中間体までの反応段階、 すなわちアルコール基の反応性脱離基への転換およびその後の水素化、を換して もよい。 ここで使用されている酸付加塩という語は式（Ｉ）の化合物が製造しうる溶媒 和物も含み、そして該溶媒和物は本発明の範囲内に含まれる。そのような溶媒和 物の例は、例えば、水和物、アルコレートなどである。 本発明における式（Ｉ）の化合物の一部および中間体の一部は少なくとも１個 の非対称性炭素原子を含有する。該化合物および該中間体の純粋な立体化学的異 性体形は当技術で既知の工程の適用により得られる。例えば、ジアステレオマー は物理的方法、例えば選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば向流 分配、液体クロマトグラフィーおよび同様な方法により分離することができる。 最初にラセミ混合物を適当な分割剤、例えばキラル酸、を用いてジアステレオマ ー塩または化合物 の混合物に転化させ、次にジアステレオマー塩または化合物を例えば選択的結晶 化またはクロマトグラフィー技術、例えば液体クロマトグラフィーおよび同様な 方法により物理的に分離し、そして最後に該分離されたジアステレオマー塩また は化合物を対応する鏡像異性体に転化させることにより、鏡像異性体がラセミ混 合物から得られる。 式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体形は、介在する反応が立体特異的 に起きる限り、適当な中間体および出発物質の純粋な立体化学的異性体形からも 得られる。式（Ｉ）の化合物の純粋なおよび混合された立体化学的異性体形は本 発明の範囲内に包括される。 式（Ｉ）の化合物、並びに式（Ｖ）の中間体、より特に式（Ｖ−ａ）または（ Ｖ−ｂ）の中間体、それらの製薬学的に許容しうる酸付加塩および立体化学的異 性体形は、神経伝達物質のそして特にメディエイタであるセロトニンの拮抗薬で ある。該メディエイタの拮抗作用はこのメディエイタの放出、特に過剰放出、に より誘発される現象に伴われる種々の兆候を抑制または緩和するであろう。本化 合物を使用するための治療指示は主としてＣＮＳ分野である。しかしながら、本 化合物は胃腸および心臓血管分野並びに関連領域における用途を示すこともある 。式（Ｉ）の化合物は特に抗精神病剤として特に有用である。セロトニン拮抗薬 は報告によると精神病、攻撃行動、不安、鬱病および偏頭痛と戦う際に有効であ る。さらにこの化合物は自閉症と戦うための有用な治療剤であるようである。さ らに、セロトニン拮抗薬には多くの他の性質、例えば肥満の防止において有効で あると証明されている食欲の抑制および体重減少の促進、並びに飲酒および喫煙 癖を断とうと試みている中毒者における誘発兆候の緩和、も有する。 薬理実施例における結果からわかるように、本発明の化合物は中枢神経系に容 易に浸透し、そしてその結果として、増加した中枢活性を有する。 式（Ｉ）の化合物は身体からむしろゆっくり排除されるため長期活性を有する という別の利点も示す。従って、式（Ｉ）の化合物は相対的に長い、例えば数日 間または数週間の、間隔でのみ投与する必要があり、ここで実際の投与時間は使 用する式（Ｉ）の化合物の性質および処置しようとする患者の状態に依存する。 従って、この化合物によってさらに有効な治療が可能になり、ゆっくりした排除 性によって安定な血漿濃度が無毒な有効水準に保たれそして投与回数の減少によ って処方された投薬法で処置しようとする患者のより良いコンプライアンスがも たらされることを予期できる。 それらの有用な薬学的性質のために、当該化合物は投与目的用の種々の製剤形 状に調合することができる。本発明の製剤組成物を製造するためには、有効量の 活性成分としての酸付加塩または塩基形の特定化合物を投与用に所望される調合 物形状に依存している広範囲の形状をとりうる製剤的に許容可能な担体と良く混 合する。これらの製剤組成物は望ましくは、好適には経口、直腸、皮下、または 非経口的注射投与に適する単位薬用量形態である。例えば、経口的薬用量形態の 組成物を製造する際には、一般的な製剤媒体、例えば、懸濁液、シロップ剤、エ リキシル剤および溶液の如き経口的液体調合物の場合の水、グリコール、油、ア ルコールなど；粉末、丸剤、カプセルおよび錠剤の場合の固体担体、例えば澱粉 、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを使用することができる。それら の投与の容易さのために錠剤およびカプセルが最も有 利な経口的薬用量単位形態であり、その場合にはもちろん固体の製剤担体が使用 される。非経口的組成物用では担体は一般的に大部分が殺菌水であるが、例えば 溶解を助けるための他の成分などを含有することもできる。担体が食塩水溶液、 グルコース溶液または食塩水とグルコース溶液との混合物を含んでなる注射溶液 を例えば製造できる。式（Ｉ）の化合物を含有する注射溶液は長期にわたる作用 のために油中で調合してもよい。この目的のための適当な油は、例えば、落花生 油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、大豆油、長鎖脂肪酸の合成グリセロール エステル並びにこれらのおよび他の油の混合物である。注射懸濁液を調合するこ ともでき、その場合には適当な液体担体、懸濁剤などを使用してもよい。皮下投 与に適する組成物では、担体は場合により浸透促進剤および／または適当な湿潤 剤を場合により少量のいずれかの性質の適当な添加剤と組み合わせて含んでなっ ていてもよく、この添加剤は皮膚に対して意義ある悪影響を引き起こさないもの である。該添加剤は皮膚への投与を促進させおよび／または所望する組成物の製 造を助ける。これらの組成物は種々の方法で、例えば経皮パッチとして、スポッ トオン(spot-on)としてまたは軟膏として投与することができる。（Ｉ）の酸付 加塩の方が対応する塩基形より増加した水安定性のために水性組成物の製造にお いては明らかに適している。 上記の製剤組成物を薬用量単位形態に調合することは投与の容易さおよび薬用 量の均一性のために特に有利である。明細書および請求の範囲で使用される薬用 量単位形態とはここでは単位薬用量として適する物理的に分離した単位を称して おり、各々の単位は必要な製剤担体と共に所望する治療効果を生ずると計算され た予め決められた量の活性成分を含 有する。そのような薬用量単位形態の例は、錠剤（割り線付きまたはコーテイン グ錠剤を含む）、カプセル、丸剤、粉末パケット、ウエファー、注射溶液または 懸濁液、小匙１杯分、大匙１杯分など、並びに分離されたそれらの複数量である 。 神経伝達物質の放出に関連する疾病の処置における、特に精神病の処置におけ る、当該化合物の有用性のために、本発明は該疾病、特に精神病に罹った温血動 物の処置方法を提供するものであり、該方法は神経伝達物質の放出に伴われる疾 病、特に精神病の処置において有効な抗精神病量の式（Ｉ）の化合物またはその 製剤的に許容可能な酸付加塩の全身的投与を含む。そのような疾病処置の専門家 は以下で示される試験結果から有効量を容易に決めることができるであろう。一 般的には、有効な抗精神病量は約０.０１ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇの体重、 より好適には約０.０４ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇの体重であると考えられる 。 以下の実施例は本発明の範囲を説明するものであり限定するものではない。実験部分 Ａ.中間体の製造 実施例１ ２−アミノ−３−ピリジノール（０.９モル）、３−アセチルジヒドロ−２（ ３Ｈ）−フラノン（０.８モル）、４−メチルベンゼンスルホン酸（１ｇ）およ びジメチルベンゼン（７００ｍｌ）の混合物を水分離器を用いて一夜にわたり撹 拌しそして還流させた。混合物を冷却し、そして生成物を濾別しそして乾燥した 。生成物を２−プロパノール中で塩酸塩に転化させた。塩を濾別しそして乾燥し て、１２０ｇ（５８.４％） の９−ヒドロキシ−３−(２−ヒドロキシエチル)−２−メチル−４Ｈ−ピリド[ １,２−ａ]ピリミジン−４−オン一塩酸塩（中間体１）を生成した。実施例２ ａ）２−アミノ−３−ピリジノール（０.１０モル）、水酸化ナトリウム（５ ０％）（３０ｍｌ）、１−クロロドデカン（０.２０モル）および塩化メチル− トリ−オクチルアンモニウム（８ｇ）のベンゼン（３００ｍｌ）中混合物を８０ ℃において一夜にわたり撹拌した。反応混合物を冷却した。有機層を分離し、２ Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。 残渣を冷却し、そして生じた沈澱を濾別し、ヘキサン、石油エーテルで洗浄し、 そして乾燥して、２１ｇ（７５％）の３−(ドデシルオキシ)−２−ピリジンアミ ン（中間体２）を生成した。 ｂ）中間体（２）（０.０５０モル）、３−アセチルジヒドロ−２（３Ｈ）−フ ラノン（０.０５０モル）および４−メチルベンゼンスルホン酸（１ｇ）のジメ チルベンゼン（１５０ｍｌ）中混合物を水分離器を用いて撹拌しそして還流させ た。溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上でガラスフィルターの上で精製した （溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９５／５）。純粋な画分を集めそして溶媒を 蒸発させた。残渣をアセトニトリルから結晶化させた。沈澱を濾別しそして乾燥 して、１３ｇ（６６.９％）の３−[１−[[３−(ドデシルオキシ)−２−ピリジニ ル]アミノ]エチリデン]ジヒドロ−−２(３Ｈ)−フラノン（中間体３）を生成し た。 ｃ）オキシ塩化燐（７５ｍｌ）を中間体（３）（０.０２５モル）に撹拌しなが ら加えた。混合物を６時間にわたり撹拌しそして還流させた。 溶媒を蒸発させた。残渣を氷水の中で撹拌しそしてこの混合物をアンモニアを用 いてアルカリ性にした。この混合物をジクロロメタンで抽出した。分離した有機 層を乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上でガラスフィ ルターの上で精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９５／５）。純粋な画 分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣を２,２′−オキシビスプロパン／アセ トニトリルから結晶化させた。結晶を濾別しそして乾燥して、８.５ｇ（８３.５ ％）の３−(２−クロロエチル)−９−(ドデシルオキシ)−２−メチル−４Ｈ−ピ リド[１,２−ａ]ピリミジン−４−オン（中間体４）を生成した。実施例３ ａ）硫酸ジメチル（０.０２０モル）を中間体（１）（０.０２０モル）および水 酸化ナトリウム（０.０２０モル）の水（１０ｍｌ）中混合物に氷水の中で冷却 しながら滴々添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次にそれを温水浴 を用いて１時間加熱した。反応混合物を冷却し、次にジクロロメタンで抽出した 。分離した水相は沈澱を含有しており、それを濾別しそしてカラムクロマトグラ フィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９７／ ３）。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣をアセトニトリルから結 晶化させた。結晶を濾別しそして乾燥して、２ｇ（４２％）の３−(２−ヒドロ キシエチル)−９−メトキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド[１,２−ａ]ピリミジン −４−オン（中間体５）を生成した。 ｂ）塩化メタンスルホニル（０.０１３モル）を中間体（５）（０.０１１５モル ）およびＮ,Ｎ−ジエチルエタンアミン（０.０１３モル）のジクロロメタン（５ ０ｍｌ）中の撹拌されそして冷却された（５℃）混合 物に滴々添加した。反応混合物を室温において２時間撹拌した。反応混合物を水 で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過しそして溶媒を蒸発 させた。残渣をアセトニトリルから結晶化させた。結晶を濾別しそして乾燥して 、２.９ｇ（８０％）の９−メトキシ−２−メチル−３−[２−[(メチルスルホニ ル)オキシ]エチル]−４Ｈ−ピリド[１,２−ａ]ピリミジン−４−オン、融点１８ ０.０℃（中間体６）を生成した。 実施例４ ａ）中間体（１）（０.０５０モル）および炭酸カリウム（０.０５５モル）のＮ ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中混合物を６０−７０℃において１時 間撹拌した。混合物を室温に冷却しそして１−メトキシ−２−ヨードエタン（０ .０５５モル）を滴々添加した。反応混合物を６０−７０℃において４時間撹拌 した。溶媒を蒸発させた。残渣を水 中で撹拌しそしてジクロロメタンを加えた。結晶化が生じた。沈澱を濾別しそし てアセトニトリルから再結晶化させた。沈澱を濾別しそして乾燥して、９.２ｇ （６６％）の３−(２−ヒドロキシエチル)−９−(２メトキシエトキシ)−２−メ チル−４Ｈ−ピリド[１,２−ａ]ピリミジン−４−オン（中間体１０）を生成し た。 ｂ）中間体（１０）（０.０１７９モル）のオキシ塩化燐（５０ｍｌ）中混合物 を２時間にわたり撹拌しそして還流させた。溶媒を蒸発させた。残渣を水中で撹 拌しそしてこの混合物をアンモニアでアルカリ性とした。この混合物をジクロロ メタンで抽出した。分離した有機層を乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。 残渣を２,２′−オキシビスプロパン／アセトニトリルから結晶化させた。沈澱 を濾別しそして乾燥して、３ｇ(５７％)の３−(２−クロロエチル)−９−(２− メトキシエトキシ)−２−メチル−４Ｈ−ピリド[１,２−ａ]ピリミジン−４−オ ン（中間体１１）を生成した。実施例５ ａ）中間体（５）（０.０５９モル）のメタノール（２５０ｍｌ）中混合物を５ ０℃において触媒としての活性炭上のパラジウム（１０％）(２ｇ)を用いて水素 化した。水素（２当量）の吸収後に、触媒を濾別した。濾液を蒸発させた。残渣 をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃ ｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９５／５）。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させて、１０ ｇ（７１％）の(±)−６,７,８,９−テトラヒドロ−３−(２−ヒドロキシエチル )−９−メトキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド[１,２−ａ]ピリミジン−４−オン （中間体１２）を生成した。 ｂ）塩化メタンスルホニル（０.０３０モル）を中間体（１２）（０.０２９モル ）およびＮ,Ｎ−ジエチルエタンアミン（０.０３０モル）のジクロロメタン（５ ０ｍｌ）中の撹拌されそして冷却された（氷水浴）混合物に滴々添加した。反応 混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄した。有機層を分離し、 乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過しそして溶媒を蒸発させて、８ｇ（８４％）の(±) −６,７,８,９−テトラヒドロ−９−メトキシ−２−メチル−３−[２−[(メチル スルホニル)オキシ]エチル]−４Ｈ−ピリド[１,２−ａ]ピリミジン−４−オン（ 中間体１３）を生成した。 同様な方法で、 (±)−９−(エトキシメトキシ)−６,７,８,９−テトラヒドロ−２−メチル−３ −[２−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル]−４Ｈ−ピリド[１,２−ａ]ピリミ ジン−４−オン（中間体１４）、および (±)−６,７,８,９−テトラヒドロ−２−メチル−３−[２−[(メチルスルホニル )オキシ]エチル]−９−プロポキシ−４Ｈ−ピリド[１,２−ａ]ピリミジン−４− オン（中間体１５） も製造された。実施例６ メタノール（２５０ｍｌ）中の中間体（４）（０.０１０モル）および２−プ ロパノール中の塩酸（酸性となるまで）の混合物を触媒としての活性炭上のパラ ジウム（１０％）（２ｇ）を用いて水素化した。水素（２当量）の吸収後に、触 媒を濾別しそして濾液を蒸発させて、４.５ｇ（１００％の粗製残渣）の(±)− ３−(２−クロロエチル)−９−(ドデシルオキシ)−６,７,８,９−テトラヒドロ −２−メチル−４Ｈ−ピリ ド[１,２−ａ]ピリミジン−４−オン一塩酸塩（中間体１６）を生成した。 同様な方法で、 (±)−３−(２−クロロエチル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−９−(メトキシエ トキシ)−２−メチル−４Ｈ−ピリド[１,２−ａ]ピリミジン−４−オン（中間体 １７） も製造された。実施例７ ９−(エトキシメトキシ)−３−[２−[４−(６−フルオロ−１,２−ベンズイソ キサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル]エチル]−２−メチル−４Ｈ−ピリ ド[１,２−ａ]ピリミジン−４−オン（０.００８モル）の１２Ｎ塩酸（２５ｍｌ ）およびエタノール（１００ｍｌ）中混合物を６時間にわたり撹拌しそして還流 させた。反応混合物を冷却し、そして沈澱を濾別しそして乾燥して、４ｇ（９５ .７％）の３−[２−[４−(６−フルオロ−１,２−ベンズイソキサゾール−３− イル)−１−ピペリジニル]エチル]−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリ ド[１,２−ａ]ピリミジン−４−オン二塩酸塩１.５水和物、融点２８８.３℃（ 中間体１８）を生成した。Ｂ.最終化合物の製造 実施例８ 中間体（６）（０.００９モル）の６−フルオロ−３−(４−ピペリジニル)− １,２−ベンズイソキサゾール一塩酸塩（０.００９モル）および炭酸ナトリウム （０.０２５モル）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５０ｍｌ)中混合物を８０− ９０℃において６時間撹拌した。反応混合物 を室温に冷却しそして沈澱を濾別し、水中で撹拌しそして再び濾別した。固体をＮ ,Ｎ−ジメチルホルムアミド／Ｈ₂Ｏから結晶化させた。結晶を濾別しそして乾 燥して、１.９ｇ（４８％）の３−[２−[４−(６−フルオロ−１,２−ベンズイ ソキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル]エチル]−９−メトキシ−２−メ チル−４Ｈ−ピリド[１,２−ａ]ピリミジン−４−オン、融点２０９.３℃（化合 物１）を生成した。 実施例９ 中間体（１３）（０.０１２モル）、６−フルオロ−３−(４−ピペリジニル) −１,２−ベンズイソキサゾール一塩酸塩（０.０１０モル）および炭酸ナトリウ ム（０.０２５モル）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中混合物を８ ０−９０℃において６時間撹拌した。反応混合物を濾過しそして濾液を蒸発させ た。水を残渣に加えそしてこの混合物をジクロロメタンで抽出した。分離した有 機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をカラムク ロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ ＯＨ ９５／５）。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣をアセトニ トリ ル／２,２′−オキシビスプロパンから結晶化させた。結晶を濾別しそして乾燥 して、１.６ｇ（３６％）の(±)−３−[２−[４−(６−フルオロ−１,２−ベン ズイソキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル]エチル]−６,７,８,９−テト ラヒドロ−９−メトキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド[１,２−ａ]ピリミジン− ４−オン、融点１３０.８℃（化合物７）を生成した。 Ｃ.薬学的実施例 実施例１０ ２種の試験工程、すなわちラットにおけるアポモルヒネ（ＡＰＯ）、 トリプタミン（ＴＲＹ）およびノルエピネフリン（ＮＯＲ）の組み合わせ試験、 並びに犬におけるアポモルヒネ試験、の少なくとも１つで得られた実験データに より、当該化合物の抗精神病活性が証明される。該アポモルヒネ、トリプタミン およびノルエピネフリンの組み合わせ試験はArch．Int．Pharmacodyn.，227，23 8-253（1977）に記載されておりそしてどの薬が特定の神経伝達物質系に中枢的 （ＣＮＳ）並びに末梢的に影響を与えるかの相対的特異性の実験的な評価を与え る。特に、この試験はドーパミンに対する（ドーパミン作用薬であるアポモルヒ ネで誘発される兆候の予防による）、セロトニンに対する（セロトニンまたはト リプタミンで誘発される中枢および末梢兆候（痙攣、充血）の予防による）、並 びにノルエピネフリンに対する（α₂−作用薬であるノルエピネフリンの投与時 の死亡の予防または遅延による）試験した式（Ｉ）の化合物の拮抗薬活性を示し ている。犬における該アポモルヒネ試験はArzneim.-Forsch．(Drug Res.)，9，7 65-767（1959）に記載されておりそして試験した化合物の活性期間の測定値を与 える。試験はＥＰ−Ａ−０.１９６,１３２に記載された方法に従い実施されそし て実験データは表４にまとめられている。 Ｄ.組成物例 これらの実施例全体にわたり使用されている「活性成分」（Ａ.Ｉ.）は式（Ｉ ）の化合物、それらの製剤的に許容可能な酸付加塩または立体化学的異性体形に 関する。実施例１１：経口ドロップ ５００グラムの活性成分を０.５リットルの２−ヒドロキシプロパン酸および １.５リットルのポリエチレングリコールの中に６０−８０℃において溶解させ た。３０−４０℃に冷却した後に、３５リットルのポリエチレングリコールを加 えそして混合物を良く混合した。次に１７５０グラムのナトリウムサッカリンの ２.５リットルの精製水中溶液を加えそして撹拌しながら２.５リットルのココア 香料および５０リットル量にするのに十分なポリエチレングリコールを加えて、 １０ｍｇ／ｍｌの活性成分を含んでなる経口ドロップ溶液を与えた。生じた溶液 を適当な容器の中に充填した。実施例１２：経口溶液 ９グラムの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび１グラムの４−ヒドロキシ安 息香酸プロピルを４リットルの沸騰精製水の中に溶解させた。３リットルのこの 溶液の中に最初に１０グラムの２,３−ジヒドロキシブタン二酸をそしてその後 に２０グラムの活性成分を溶解させた。後者の溶液を前者の溶液の残りの部分と 一緒にし、そして１２リットルの１,２,３−プロパントリオールおよび３リット ルの７０％ソルビトール溶液をそれに加えた。４０グラムのナトリウムサッカリ ンを０.５リットルの水中に溶解させそして２ｍｌのラズベリーおよび２ｍｌの グースベリーエッセンスを加えた。後者の溶液を前者と一緒にし、そして２０リ ットル量にするのに十分な量の水を加えて、小匙１杯分（５ｍｌ）当たり５ｍｇ の活性成分を含んでなる経口溶液を与えた。生じた溶液を適当な容器の中に充填 した。実施例１３：フィルム−コーテイング錠剤 錠剤芯の製造 １００グラムの活性成分、５７０グラムのラクトースおよび２００グラムの澱 粉の混合物を良く混合し、そしてその後、５ｇのドデシル硫酸ナトリウムおよび １０ｇのポリビニルピロリドンの約２００ｍｌの水中溶液で湿らせた。湿ってい る粉末混合物をふるいにかけ、乾燥しそして再びふるいにかけた。次に１００グ ラムの微結晶性セルロースおよび１５グラムの水素化された植物油を加えた。全 体を良く混合しそして錠剤に圧縮して、各々が１０ｍｇの活性成分を含有する１ ０,０００個の錠剤を与えた。コーテイング １０グラムのメチルセルロースの７５ｍｌの変性エタノール中溶液に ５グラムのエチルセルロースの１５０ｍｌのジクロロメタン中溶液を加えた。次 に７５ｍｌのジクロロメタンおよび２.５ｍｌの１,２,３−プロパントリオール を加えた。１０グラムのポリエチレングリコールを溶融しそして７５ｍｌのジク ロロメタンの中に溶解させた。後者の溶液を前者に加えそして次に２.５グラム のオクタデカン酸マグネシウム、５グラムのポリビニルピロリドンおよび３０ｍ ｌの濃色懸濁液を加え、そして全体を均質化した。コーテイング装置中で錠剤芯 をこのようにして得られた混合物でコーテイングした。実施例１４：注射溶液 １.８グラムの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび０.２グラムの４−ヒドロ キシ安息香酸プロピルを約０.５リットルの注射用の沸騰水の中に溶解させた。 約５０℃に冷却した後に、撹拌しながら４グラムの乳酸、０.０５グラムのプロ ピレングリコールおよび４グラムの活性成分を加えた。溶液を室温に冷却しそし て１リットルにするのに十分な水を補充して、４ｍｇ／ｍｌの活性成分を含んで なる溶液を与えた。この溶液を濾過により殺菌しそして殺菌性容器の中に充填し た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＣＪ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＣＪ ＡＥＮ 9454−4Ｃ ＡＥＮ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，Ｅ Ｅ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ， ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 ［式中、 ＡｌＫはＣ_1-4アルカンジイルを表し、 Ｄは式 の二環式複素環であり、 ここで各Ｒ¹は独立してＣ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、場合によりＣ_1-4ア ルキルで置換されていてもよいＣ_3-6シクロアルキル、場合によりＣ_3-6シクロア ルキル、ハロ、Ｃ_1-6アルキルオキシもしくはシアノで置換されていてもよいＣ_{1 -19} アルキルであり、そして 各Ｒ²は独立して水素またはＣ_1-4アルキルである］ を有する化合物、その製薬学的に許容しうる酸付加塩またはその立体化学的異性 体形。 ２．Ｒ²がメチルである、請求の範囲第１項記載の化合物。 ３．ＡｌｋがＣ_1-3アルカンジイルであり、Ｒ¹がＣ_1-12アルキルまたはＣ_1-4ア ルキルオキシもしくはシアノで置換されたＣ_1-4アルキルである、 請求の範囲第２項記載の化合物。 ４．ＡｌｋがＣ_1-2アルカンジイルである、請求の範囲第３項記載の化合物。 ５．ＡｌｋがＣ_1-3アルカンジイルであり、Ｒ¹がＣ_2-4アルケニルまたはＣ_2-4ア ルキニルである、請求の範囲第２項記載の化合物。 ６．ＡｌｋがＣ_1-2アルカンジイルである、請求の範囲第５項記載の化合物。 ７．化合物が ３−[２−[４−(６−フルオロ−１,２−ベンズイソキサゾール−３−イル)−１ −ピペリジニル]エチル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−９−メトキシ−２−メ チル−４Ｈ−ピリド[１,２−ａ]ピリミジン−４−オン、 ３−[２−[４−(６−フルオロ−１,２−ベンズイソキサゾール−３−イル)−１ −ピペリジニル]エチル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−２−メチル−９−プロ ポキシ−４Ｈ−ピリド[１,２−ａ]ピリミジン−４−オン、 ３−[２−[４−(６−フルオロ−１,２−ベンズイソキサゾール−３−イル)−１ −ピペリジニル]エチル]−９−メトキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド[１,２−ａ ]ピリミジン−４−オン、 ３−[２−[４−(６−フルオロ−１,２−ベンズイソキサゾール−３−イル)−１ −ピペリジニル]エチル]−２−メチル−９−(２−プロペニルオキシ)−４Ｈ−ピ リド[１,２−ａ]ピリミジン−４−オン、 ３−[２−[４−(６−フルオロ−１,２−ベンズイソキサゾール−３−イル)−１ −ピペリジニル]エチル]−２−メチル−９−(２−プロピニルオキシ)−４Ｈ−ピ リド[１,２−ａ]ピリミジン−４−オン、 それらの製薬学的に許容しうる酸付加塩またはそれらの立体化学的異性体形 である、請求の範囲第１項記載の化合物。 ８．製薬学的に許容しうる担体および活性成分としての抗精神病的有効量の請求 の範囲第１−７項のいずれかに記載の化合物を含んでなる組成物。 ９．製薬学的に許容しうる担体を抗精神病的有効量の請求の範囲第１−７項のい ずれかに記載の化合物と緊密に混合する、請求の範囲第８項記載の組成物の製造 方法。 １０．医薬品としての請求の範囲第１−７項のいずれかに記載の化合物の使用。 １１．式 ［式中、ＡｌｋはＣ_1-4アルカンジイルでありそしてＲ²は水素またはＣ_1-4アル キルである］ の中間体、その製薬学的に許容しうる酸付加塩またはその立体化学異性体形。 １２．ａ）式（II）の３−ピペリジニル−１,２−ベンズイソキサゾールを式（I II）のアルキル化剤［式中、Ｗは反応性脱離基でありそしてＤは請求の範囲第１ 項に定義されている通りである］を用いてＮ−アル キル化し、 ｂ）式（IV）のオキシム［式中、Ｙは反応性脱離基である］を環化し、 ｃ）式（Ｖ−ａ）または（Ｖ−ｂ）の中間体を式Ｒ¹−Ｗ（VI）のアルキル化剤 ［式中、Ｗは反応性脱離基である］を用いてＯ−アルキル化して、それぞれ式（ Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の化合物を生成せしめ、 ｄ）式（Ｉ）の化合物を当該技術分野で既知の転換法に従い互いに転化 させ、そしてさらに所望により式（Ｉ）の化合物を酸を用いる処理により治療的 に活性な無毒の酸付加塩に転化させるか、または逆にアルカリを用いる処理によ り遊離塩基に転化させ、および／またはそれらの立体化学的異性体形を製造する ことを特徴とする、請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法。