RU2126406C1

RU2126406C1 - Эфирные производные 9-гидрокси-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она, способ их получения, композиция, обладающая антипсихотической активностью и способ ее получения

Info

Publication number: RU2126406C1
Application number: RU96113091A
Authority: RU
Inventors: Ванденберк Ян; Эдмон Жозефин Кенни Людо
Original assignee: Жансен Фармасетика Н.В.
Priority date: 1993-11-23
Filing date: 1994-11-16
Publication date: 1999-02-20
Also published as: EP0730594A1; ES2137486T3; DE69420579D1; DK0730594T3; FI112483B; CA2175372A1; FI962155A; WO1995014691A1; JPH09505574A; AU687940B2; AU1065495A; FI962155A0; GR3031500T3; ATE184281T1; EP0730594B1; DE69420579T2; SI0730594T1; US5688799A; JP3553951B2; CA2175372C

Abstract

Эфирные производные 9-гидрокси-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она формулы 1, где Alk- C_1-4алкандиил; D - гетероцикл формулы (а) или (в), R¹ - C_2-6алкенил, C_2-6алкенил, С_1-19алкил, возможно замещенный C_1-6алкокси илициано; каждый из R² - водород или С_1-4алкил, или его изомеры, или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль кислоты обладают антипсихотической активностью. 10 з. п. ф-лы, 4 табл.

Description

Изобретение относится к новым соединениям формулы

к фармацевтически приемлемым аддитивным солям кислоты и стереоизомерам этих соединений, которые применяются в качестве антагонистов медиаторов и обладают повышенной активностью в отношении центральной нервной системы.

В патенте US-4804663 описан ряд 3-пиперидинил-1,2-бензизоксазолов, замещенных, помимо прочего, 4Н-пиридо [1,2-а]пиримидин-4-оновым радикалом и обладающих антипсихотической активностью.

В патенте ЕР-0368388-A описан ряд структурно близких 3-пиперидинил-1,2-бензизоксазолов, замещенных радикалом (6,7,8,9-тетрагидро-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а] пиримидин-3-ил), имеющим специфический гидроксильный или C_1-19 алкилкарбонилоксильный заместитель в позиции 6, 7, 8 или 9.

В патенте ЕР-0,453,042-A описаны З-пиперидинил-1,2-бензизоксазолы, замещенные 4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-оном, имеющим специфический заместитель в 9 позиции.

Задачей настоящего изобретения являются новые производные 9-гидрокси-пиридо[1,2-а] пиримидин-4-она, обладающие повышенной активностью в отношении центральной нервной системы. Поставленная задача достигается новыми эфирными производными 9-гидрокси-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-она, которые неизменно имеют эфирный заместитель в 9 позиции пиридо[1,2-a]пиримидин-4-онового фрагмента или его 6,7,8,9-тетрагидро аналога и обладают повышенной активностью в отношении центральной нервной системы.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы:

к фармацевтически приемлемым аддитивным солям кислоты этих соединений и их стереоизомерам, где
Al-k представляет собой C_1-4 алкандиил,
D представляет собой бициклический гетероцикл формулы:

где каждый из R¹ независимо представляет собой C_2-6-алкенил; C_2-6алкинил; C_3-6циклоалкил, возможно замещенный C_1-4алкилом; C_1-19алкил; C_1-19алкил, замещенный C_3-6-циклоалкилом, галоидом, C_1-6алкокси или циано;
каждый из R² независимо представляет собой водород или C_1-4алкил.

В тексте настоящей заявки термин "C_1-4алкандиил" обозначает алкандиильные радикалы с двухвалентной прямой и разветвленной цепью, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, например, метилен, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил и 1,4-бутандиил; термин "C_1-4алкил" обозначает насыщенные углеводородные радикалы с прямой и разветвленной цепью, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, например, метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил и 1,1-диметилэтил; термин "С_1-6алкил" обозначает C_1-4алкильные радикалы, описанные выше, и их высшие гомологи, имеющие от 5 до 6 атомов углерода, например, пентил и гексил; термин "C_1-6-алкил" в составном термине "C_1-6алкокси" имеет указанное выше значение; термин "C_1-12алкил" обозначает вышеописанные C_1-6алкильные радикалы, а также их высшие гомологи, имеющие от 7 до 12 атомов углерода, например, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил и т.п.; термин "C_1-19алкил" обозначает C_1-12алкильные радикалы, описанные выше, и их высшие гомологи, имеющие от 13 до 19 атомов углерода, например, тридецил, тетрадецил, пентадецил, гексадецил, гептадецил, октадецил, нонадецил и т.п.; термин "галоген" обозначает фтор, хлор, бром и иод; термин "C_3-6циклоалкил" обозначает циклические углеводородные радикалы, имеющие от 3 до 6 атомов углерода, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил; термин "C_2-4алкенил" обозначает углеводородные радикалы с прямой и разветвленной цепью, содержащие одну двойную связь и имеющие от 2 до 4 атомов углерода, например, этенил, 2-пропенил, 3-бутенил, 2-бутенил и т.п.; термин "C_2-6алкенил" обозначает C_2-4 алкенильные радикалы, описанные выше, и их высшие гомологи, имеющие от 5 до 6 атомов углерода, например, 2-пентенил, 3-пентенил, 3-метил-2-бутенил и т.п.; термин "C_2-4алкинил" обозначает углеводородные радикалы c прямой и разветвленной цепью, содержащие одну тройную связь и имеющие от 2 до 4 атомов углерода, например, этин, 2-пропинил, 3-бутинил, 2-бутинил и т.п.; термин "C_2-6алкинил" обозначает C_2-4алкинильные радикалы, описанные выше, и их высшие гомологи, имеющие от 5 до 6 атомов углерода, например, 2-пентинил, 3-пентинил, 3-гексинил и т.п.

Термин "стереоизомеры" в тексте настоящей заявки обозначает все возможные изомеры соединений формулы (1). За исключением особо оговоренных случаев химическое название соединений подразумевает смесь всех возможных стереоизомеров, причем указанная смесь содержит все диастереоизомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. В частности, стереогенные центры могут иметь R- или S- конфигурацию; заместители на двухвалентных циклических насыщенных углеводородных радикалах могут иметь либо цис-, либо трансконфигурацию, а алкенильные радикалы могут иметь E- или Z-конфигурацию. Стереоизомеры соединений формулы (1) охватываются рамками настоящего изобретения.

Соединения формулы (1) имеют основные общие свойства и вследствие этого их можно преобразовывать в фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты с помощью обработки соответствующими кислотами, например, неорганическими кислотами, такими, как галогенводородные кислоты, например, хлористоводородная, бромистоводородная кислота и т.п., серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или органическими кислотами, например, уксусной, пропановой, оксиуксусной, 2-оксипропановой, 2-оксопропановой, этандионовой, пропандионовой, бутандионовой, (Z)-2-бутендионовой, (E)-2-бутендионовой, 2-оксибутандионовой, 2,3-диоксибутандионовой, 2-окси-1,2,3-пропантрикарбоновой, метансульфоновой, этансульфоновой, бензолсульфоновой, 4-метилбензолсульфоновой, циклогексансульфаминовой, 2-оксибензойной, 4-амино-2-оксибензойной и т.п. Наоборот, соль можно преобразовать в свободное основание путем обработки щелочью.

Желательно, чтобы Alk представлял собой C_1-3алкандиил, особенно 1,2-этандиил; каждый из R¹ независимо представлял собой C_1-12алкил или C_1-4алкил, замещенный C_1-4 алкокси или циано;
каждый из R² представлял собой С_1-4 алкил, особенно метил.

Интересными являются те соединения формулы (1), где каждый из R¹ независимо представляет собой C_1-19 алкил или C_1-19алкил, замещенный C_1-6алкилокси или циано.

Более интересными являются те соединения формулы (1), где R¹ представляет собой C_1-12 алкил, особенно метил; или C_1-4 алкил, замещенный C_1-4 алкилокси или циано, особенно этоксиметил.

Особый интерес представляют собой те соединения формулы (1), где каждый из R¹ представляет собой независимо C_2-6 алкенил или C_2-6алкинил.

Особую группу представляют собой соединения формулы (1), где каждый из R¹ представляет собой независимо C_2-4 алкенил, особенно 2-пропенил; или C_2-4 алкинил, особенно 2-пропинил.

Интересную группу представляют собой те соединения формулы (1), где D представляет собой гетероцикл формулы (а).

Другую интересную группу представляют собой те соединения формулы (1), где D представляет собой гетероцикл формулы (b).

Предпочтительными являются те соединения формулы (1), где каждый из R представляет собой метил.

Наиболее предпочтительными соединениями являются следующие:
3-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] 6,7,8,9-тетрагидро-9-метокси-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;
3-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] - 6,7,8,9-тетрагидро-2-метил-9-пропокси-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;
3-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] 9-метокси-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;
3-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] 2-метил-9-(2-пропенил-окси)-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;
3-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] 2-метил-9-(2-пропинил-окси)-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он,
фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот этих соединений и их стереоизомеры.

Соединения формулы (1) обычно получают посредством N-алкилирования 3-пиперидинил-1,2-бензизоксазола формулы (II) алкилирующим агентом формулы (III) с применением известных способов N-алкилирования.

В формуле (III) и далее в тексте заявки D представляет собой описанный выше гетероцикл, а W представляет собой соответствующую активную уходящую группу, например хлор-, бром- или иод-; сульфонилоксильную группу, например метансульфонилокси, 4-метилбензолсульфонилокси и т. п. , уходящие группы. Упомянутое N-алкилирование можно осуществить путем смешивания реактивов, можно в инертном к этим реактивам растворителе, например, в воде; ароматическом растворителе, например бензоле, метилбензоле, диметилбензоле и т.п.; спирте, например этаноле, 1-бутаноле и т.п.; в кетоне, например 2-пропаноне, 4-метил-2-пентаноне и т. п. ; в простом эфире, например 1,1'-оксибисэтане, тетрагидрофуране, 1,4-диоксане и т.п.; в биполярном апротонном растворителе, например, N, N-диметилформамиде, N,N-диметилацетамиде, диметилсульфоксиде, ацетонитриле и т.п.; или в смеси этих растворителей. Для связывания кислоты, которая образуется в ходе реакции, можно добавить соответствующее основание, например, карбонат щелочного или щелочноземельного металла, кислый карбонат, гидроксид, оксид, карбоксилат алкоксид, гидрид или амид, например, карбонат натрия, карбонат калия и т.п., или органическое соединение, например, третичный амин, например N,N-диэтилэтанамин, N-(1-метилэтил)-2-пропанамин, 4-этилморфолин, пиридин и т.п. При перемешивании и несколько повышенных температурах скорость реакции может увеличиться.

В данном случае (и в других описанных ниже случаях) продукты реакции выделяют из реакционной среды и при необходимости подвергают дальнейшей очистке с применением общеизвестных способов, таких, как, например, экстрагирование, кристаллизация, титрование и хроматография.

Соединения формулы (1) получают также кристаллизацией оксима формулы (IV), где Y представляет собой реакционноспособную уходящую группу, например, галоген или нитрогруппу. Предпочтительно Y представляет собой галоген, в частности фтор.

Указанную реакцию кристаллизации оксима формулы (IV) производят с помощью обработки соответствующим основанием, предпочтительно в подходящем инертном растворителе, при температуре от 20^oC до 200^oC, предпочтительно от 50^oC до 150^oC, в частности при температуре перегонки реакционной смеси. Подходящими основаниями для данной реакции кристаллизации являются, например, карбонаты щелочных и щелочноземельных металлов, кислые карбонаты, гидроксиды, алкоксиды или гидриды, например, карбонат натрия, кислый карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, метоксид натрия, гидрид натрия, или органические основания, например, N,N-диэтилэтанамин, 4-этилморфолин и т.п. основания. Подходящими растворителями являются, например, вода; ароматические углеводороды, например, метилбензол, диметилбензол и т.п.; галогенированные углеводороды, например, трихлорметан, 1,2-дихлорэтан и т.п.; спирты, например, этанол, 1-бутанол и т.п.; кетоны, например, 2-пропанон, 4-метил-2-пентанон и т.п.; простые эфиры, например, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и т.п.; биполярные апротонные растворители, например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид и т.п., или смеси этих растворителей.

Соединения формулы (1) можно получить известными реакциями O-алкилирования промежуточного соединения формулы (Y-a) или (Y-b) с помощью алкилирующего агента формулы R¹-W (VI) , где W имеет вышеуказанные значения, получая, соответственно, соединения формулы (1-а) или (1-b). Соединения формулы (1-а) представляют собой те соединения формулы (1), где D представляет собой гетероцикл формулы (а). Соединения формулы (1-b) представляют собой те соединения формулы (1), где D представляет собой гетероцикл формулы (b).

Указанное O-алкилирование осуществляют путем перемешивания реактивов в инертном растворителе, например, воде; ароматическом растворителе, например, бензоле, метилбензоле, диметилбензоле и т.п.; в спирте, например, этаноле, 1-бутаноле и т.п.; в кетоне, например, 2-пропаноне, 4-метил-2-пентаноне и т. п. ; в простом эфире, например, 1,1'-оксибисэтане, тетрагидрофуране, 1,4-диоксане и т.п.; в биполярном апротонном растворителе, например, N,N-диметилформамиде, N,N-диметилацетамиде, диметилсульфоксиде, ацетонитриле и т.п.; или в смеси этих растворителей.

Для связывания кислоты, которая образуется в ходе реакции, можно добавить соответствующее основание, например карбонат щелочного или щелочноземельного металла, кислый карбонат, гидроксид, оксид, карбоксилат, алкоксид, гидрид или амид, например, карбонат натрия, карбонат калия и т.п., или органическое основание, например, третичный амин, например, N,N-диэтилэтанамин, N-(1-метилэтил)-2-пропанамин, 4-этилморфолин, пиридин и т.п. При перемешивании и несколько повышенных температурах скорость реакции может увеличиться.

Промежуточные соединения формулы (V-а) являются новыми.

Соединения формулы (1) можно преобразовывать одно в другое с помощью известных способов. Например, соединения формулы (1), содержащие C_2-6 алкенильную или C_2-6 алкинильную группу, можно преобразовать в соответствующие соединения, содержащие C_2-6 алкильную группу, с помощью известных способов гидрирования.

Промежуточные соединения формулы (III), где D представляет собой гетероцикл формулы (а), причем указанное промежуточные соединения описываются формулой (III-а), можно получить с помощью Q-алкилирования промежуточного соединения формулы (VII-а) и последующего преобразования спирта формулы (VIII-а) в промежуточное соединение формулы (III-а). Указанную реакцию Q-алкилирования осуществляют по способу, который описан выше для получения соединений формулы (1), используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение формулы (V).

Промежуточные соединения формулы (III-а) можно далее преобразовать в промежуточные соединения формулы (III-b) с помощью известных способов гидрирования.

Этапы этой реакции, начиная с промежуточного соединения формулы (VIII-а) до промежуточного соединения формулы (III-b), т.е. преобразование спиртовой группы в реакционноспособную уходящую группу с последующим гидрированием, можно менять местами.

Термин "аддитивная соль кислоты", используемый в настоящей заявке, включает в себя также сольваты, которые соединения формулы (1) могут образовывать, и эти сольваты входят в рамки настоящего изобретения. Примерами таких сольватов являются, например, гидраты, алкоголяты и т.п.

Некоторые соединения формулы (1) и некоторые промежуточные соединения по настоящему изобретению содержат по меньшей мере один асимметричный атом углерода. Чистые стереоизомеры указанных соединений и промежуточных соединений можно получить с помощью известных способов. Например, диастереоизомеры можно выделить физическими способами, такими как селективная кристаллизация, или хроматографические способы, например противоточное распределение, жидкостная хроматография и т.п. Энантиомеры можно получить из рацемических смесей, для чего указанные рацемические смеси сначала преобразуют в диастереоизомерные соли или соединения с помощью подходящих пептизаторов, например, хиральных кислот; после этого производят физическое разделение указанных смесей диастереоизомерных солей или соединений путем, например, селективной кристаллизации или с помощью хроматографии, например, жидкостной хроматографии и т.п.; и, наконец, полученные диастереоизомерные соли или соединения преобразуют в соответствующие энантиомеры.

Чистые стереоизомеры соединений формулы (1) можно получить также из чистых стереоизомеров соответствующих промежуточных соединений и исходных материалов, при условии, что соответствующие реакции протекают в стереоспецифической форме. Рамки настоящего изобретения охватывают как чистые стереоизомеры соединений формулы (1), так и их смеси.

Соединения формулы (1), а также промежуточные соединения формулы (V), в частности, промежуточные соединения формулы (V-а) или (V-b), фармацевтически приемлемые аддитивно-кислые соли и стереоизомеры этих соединений являются антагонистами медиаторов и, в частности, медиаторов серотонина. Являясь антагонистами этого медиатора, данные соединения подавляют или облегчают разнообразные симптомы, связанные с явлениями, вызванными высвобождением, в частности, избыточным высвобождением данного медиатора. Терапевтические показания к применению соединений по настоящему изобретению в основном относятся к области заболеваний центральной нервной системы. Однако соединения по изобретению можно применять также при лечении желудочно-кишечных и сердечно-сосудистых и других связанных с ними заболеваний. Соединения формулы (1) особенно эффективны в качестве антипсихотических агентов. Имеются сообщения о том, что антагонисты серотонина эффективно применяются для лечения психозов, агрессивного поведения, беспокойных состояний, депрессии и мигрени. Далее, соединения по изобретению можно применять для борьбы с аутическими состояниями. Кроме того, серотонин вызывает сужение бронхов и кровеносных сосудов, поэтому антагонисты по настоящему изобретению можно применять при гипертензии и заболеваниях сосудов. Помимо этого антагонисты серотонина обладают рядом других свойств, например, они подавляют аппетит и способствуют потере веса, благодаря чему их можно применять для борьбы с ожирением, а также для смягчения симптомов абстиненции у тех, кто пытается бросить пить или курить.

Как показывают результаты, приведенные в примерах, относящихся к фармакологии, соединения по изобретению легко проникают в центральную нервную систему и обладают повышенной активностью по отношению к ней. Соединения формулы (1) обладают дополнительными преимуществами, которые заключаются в том, что они относительно медленно выводятся из организма, благодаря чему действие этих соединений длится долго. Поэтому прием соединений формулы (1) можно назначать через относительно большие интервалы, например, через несколько дней или недель; длительность интервалов будет зависеть от природы конкретного соединения формулы (1) и от состояния пациента. В результате соединения по изобретению позволяют проводить лечение более эффективно благодаря тому, что соединения выводятся медленно, в плазме долгое время поддерживается стабильная концентрация препарата на нетоксичном эффективном уровне, а уменьшение числа приемов позволяет более строго контролировать предписанный врачом режим лечения.

Учитывая фармакологические свойства соединений по изобретению, из них можно изготавливать лекарственные препараты в различных формах. Для того чтобы приготовить фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, эффективное количество конкретного соединения в виде аддитивной соли кислоты или в виде основания, в качестве активного ингредиента, смешивают с фармацевтически приемлемым носителем, в качестве которого могут применяться самые различные соединения, в зависимости от того, для какого введения предназначен лекарственный препарат. Такие фармацевтические композиции желательно изготавливать в виде единичных доз, пригодных, например, для перорального, ректального, чрескожного или парентерального назначения. Например, для изготовления композиций для перорального назначения могут быть использованы любые носители, обычно применяемые для этой цели, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п. (в тех случаях, когда изготавливают жидкие препараты, такие как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы); или же твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие вещества, связующие вещества, агенты, вызывающие разложение, и т.п. (в тех случаях, когда изготавливают порошки, пилюли, капсулы и таблетки). Благодаря тому что таблетки и капсулы наиболее просто принимать, они являются наиболее предпочтительной формой лекарственных препаратов по изобретению, для изготовления которых, естественно, используются твердые носители. Носители для парентеральных композиций обычно включают в себя стерильную воду, которая представляет собой по меньшей мере большую часть композиции, хотя могут применяться и другие ингредиенты, например, агенты, повышающие растворимость. Можно изготовить, например, растворы для инъекций, в которых носитель будет включать в себя раствор соли, раствор глюкозы или смесь этих растворов. Растворы для инъекций, содержащие соединения формулы (1), можно изготовить и в виде масляных растворов, что продлит период действия соединений. Для этой цели пригодны такие масла, как арахисовое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло, соевое масло, синтетические глицериновые сложные эфиры длинноцепочечных жирных кислот и смеси этих и других масел. Можно изготовить также суспензии для инъекций, для чего используют соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п. В композициях, пригодных для чрескожного введения, носитель может содержать агент, усиливающий проникновение, и/или подходящий смачивающий агент, этот носитель может быть смешан с подходящими целевыми добавками любой природы, которые применяются в малых количествах и которые не оказывают значительных вредных воздействий на кожу. Указанные добавки повышают эффективность введения через кожу и/или помогают изготовить требуемую композицию. Такие композиции можно применять различными способами, например, нанося их на отдельные участки кожи, или на отдельные точки кожи, или же в виде мазей. Аддитивные соли кислоты соединения (1), обладающие более высокой водорастворимостью по сравнению с основаниями, лучше подходят для приготовления водных композиций.

Лучше всего приготавливать вышеуказанные композиции в виде отдельных доз, что упростит их введение. Термин "в форме отдельных доз" в тексте настоящего описания и формулы изобретения обозначает физически-дискретные единицы, пригодные для использования в качестве отдельных доз, каждая из которых содержит определенное количество активного ингредиента, рассчитанное таким образом, чтобы это количество производило требуемое терапевтическое воздействие, а также связанный с этим активным ингредиентом фармацевтический носитель. Примеры таких отдельных доз включают таблетки (включая рифленые таблетки и таблетки в облатках), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, подушечки, растворы или суспензии для инъекций, дозы на одну чайную или столовую ложку и т.п.

Поскольку полезные свойства соединений по изобретению проявляются при лечении заболеваний, связанных с выделением медиаторов, в частности, при лечении психотических заболеваний, то настоящее изобретение предлагает способ лечения теплокровных животных, страдающих указанными заболеваниями, в частности, психотическими заболеваниями, причем указанный способ включает в себя систематический прием антипсихотического количества соединения формулы (1) или фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты указанного соединения, эффективного при лечении заболеваний, связанных с высвобождением медиаторов, в частности, психотических заболеваний. Врачи, специализирующиеся в лечении таких заболеваний, легко могут установить эффективное количество, используя результаты тестов, представленные ниже. В общем считается, что эффективное антипсихотическое количество составляет от 0,01 мг/кг до 4 мг/кг массы тела, желательно - от около 0,04 мг/кг до около 2 мг/кг тела.

Приведенные ниже примеры предназначены для того, чтобы проиллюстрировать настоящее изобретение, рамки изобретения не ограничиваются этими примерами.

Экспериментальная часть
A. Получение промежуточных соединений
Пример 1.

Смесь 2-амино-3-пиридинола (0,9 моль), 3-ацетилдигидро-2(3H)-фуранона (0,8 моль), 4-метилбензолсульфоновой кислоты (1 г) и диметилбензола (700 мл) перемешивали и перегоняли в течение ночи, используя водоотделитель. Затем смесь охлаждали, а полученный продукт отфильтровывали и высушивали. Продукт преобразовывали в соль хлористоводородной кислоты в 2-пропаноле. Затем соль отфильтровывали и высушивали, получая 120 г (58,4%) 9-гидрокси-3-(2-гидроксиэтил)-2-метил-4Н-пиридо[1,2-a] пиримидин-4-она моногидрохлорида (промежуточное соединение 1).

Пример 2.

а) Смесь 2-амино-3-пиридинола (0,10 моль), гидроксида натрия (50%) (30 моль), 1-хлордодекана (0,20 моль) и метил-три-октиламмония хлорида (8 г) в бензоле (300 мл) перемешивали в течение ночи при 80^oC. Затем реакционную смесь охлаждали, органический слой отделяли, промывали 2N NaOH, высушивали (MgSO₄), фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток охлаждали и полученный осадок отфильтровывали, промывали гексаном, петролейным эфиром и высушивали, получая 21 г (75%) 3-(додецилокси)-2-пиридинамина (промежуточное соединение 2).

б) Смесь промежуточного соединения (2), (0,050 моль), 3-ацетилдигидро-2(3H)-фуранона (0,050 моль) и 4-метилбензолсульфокислоты (1 г) в диметилбензоле (150 мл) перемешивали и перегоняли в течение ночи, используя водоотделитель. Затем растворитель выпаривали. Остаток очищали под силикагелем на стеклянном фильтре (элюент: CH₂Cl₂/CH₂OH 95/5). Чистые фракции собирали и выпаривали растворитель. Остаток кристаллизовали из ацетонитрила. Осадок отфильтровывали и высушивали, получая 13 г (66,9%) 3-[1-[[3-(додецилокси)-2-пиридинил] амино]этилиден]дигидро-2(3H-)-фуранона (промежуточное соединение 3).

в) Оксихлорид фосфора (75 мл) добавляли в промежуточное соединение (3) (0,025 моль) при перемешивании. Смесь перемешивали и перегоняли в течение 6 часов. Затем растворитель выпаривали. Остаток перемешивали в ледяной воде и эту смесь подщелачивали аммиаком. Данную смесь экстрагировали дихлорметаном. Отделенный органический слой высушивали, фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток очищали над силикагелем на стеклянном фильтре (элюент: CH₂Cl₂/CH₃OH 95/5) Чистые фракции собирали и выпаривали растворитель. Остаток кристаллизовали из смеси 2,2'-оксибиспропан/ацетонитрил. Кристаллы отфильтровывали и высушивали, получая 8,5 г (83,5%) 3-(2-хлорэтил)-9-(додецилокси)- 2-метил-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он (промежуточное соединение 4).

Пример 3.

а) Диметилсульфат (0,020 моль) по капле добавили в смесь промежуточного соединения (1) (0,020 моль) и гидроксида натрия (0,020 моль) в воде (10 мл), добавку производили при охлаждении в ледяной воде. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут при комнатной температуре, затем нагревали в течение 1 часа на теплой водяной бане. Затем реакционную смесь охлаждали, после чего экстрагировали дихлорметаном. Отделенный водный слой содержал осадок, который отфильтровывали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH₂Cl₂/CH₃OH 97/3). Чистые фракции собирали и выпаривали растворитель. Остаток кристаллизовали из ацетонитрила. Кристаллы отфильтровывали и высушивали, получая 2 г (42%)
3-(2-гидроксиэтил)-9-метокси-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а] пиримидин-4-она (промежуточное соединение 5).

б) Метансульфонилхлорид (0,013 моль) по капле добавляли при перемешивании в охлажденную (5^oC) смесь промежуточного соединения (5) (0,0115 моль) и N,N-диэтиламина (0,013 моль) в дихлорметане (50 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь промывали водой. Органический слой отделяли, высушивали (MgSO₄), фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток кристаллизовали из ацетонитрила. Кристаллы отфильтровывали и высушивали, получая 2,9 г (80%) 9-метокси-2-метил-3-[2-[(метилсульфонил)окси]этил]-4Н-пиридо[1,2-а] пиримидин-4-она; температура плавления 180^oC (промежуточное соединение 6).

Пример 4.

а) Смесь промежуточного соединения (1) (0,050 моль) и карбоната калия (0,055 моль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) перемешивали в течение 1 часа при 60-70^oC. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и по капле добавляли 1-метокси-2-иодэтан (0,055 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов при 60-70^oC. Растворитель выпаривали. Остаток перемешивали в воде и добавляли дихлорметан. В результате происходила кристаллизация. Осадок отфильтровывали и перекристаллизовали из ацетонитрила. Осадок отфильтровывали и высушивали, получая 9,2 г (66%) 3-(2-гидроксиэтил)-9-(2-метоксиэтокси)- 2-метил-4Н-пиридо[1,2-а] пиримидин-4-она (промежуточное соединение 10).

б) Смесь промежуточного соединения (10) (0,0179 моль) в оксихлориде фосфора (50 мл) перемешивали и перегоняли в течение 2 часов. Растворитель выпаривали. Остаток перемешивали в воде и смесь подщелачивали аммиаком. Эту смесь экстрагировали дихлорметаном. Отделенный органический слой высушивали, фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток кристаллизовали из смеси 2,2'-оксибиспропан/ацетонитрил. Осадок отфильтровывали и высушивали, получая 3 г (57%) 3-(2-хлорэтил)-9-(2-метоксиэтокси)-2-метил-4Н-пиридо[1,2-a] пиримидин-4-она (промежуточное соединение 11).

Пример 5.

а) Смесь промежуточного соединения (5) (0,059 моль) в метаноле (250 мл) гидрировали при 50^oC при использовании в качестве катализатора палладия на углероде (10%), 2 г. После поглощения водорода (2 экв.) катализатор отфильтровывали. Фильтрат выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH₂Cl₂/CH₃OH 95/5). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали, получая 10 г (71%)
(±)-6,7,8,9-тетрагидро-3-(2-гидроэксиэтил)-9-метокси-2-метил-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-она (промежуточное соединение 12).

б) Метансульфонилхлорид (0,030 моль) по капле добавляли при перемешивании в охлажденную (на ледяной бане) смесь промежуточного соединения (12) (0,029 моль) и N, N-диэтилэтанамина (0,030 моль) в дихлорметане (50 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь промывали водой. Органический слой отделяли, высушивали (MgSO₄), фильтровали и выпаривали растворитель, получая 8 г (84%) (±) -6,7,8,9-тетрагидро-9-метокси-2-метил-3-[2-[(метилсульфонил)-окси] этил]-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-она (промежуточное соединение 13).

Аналогичным способом получали следующие соединения:
(±)-9-(этоксиметокси)-6,7,8,9-тетрагидро-2-метил-3- [2-[(метилсульфонил)окси] этил] -4Н-пиридо[1,2-а] пиримидин-4-он (промежуточное соединение 14).

(±) -6,7,8,9-тетрагидро-2-метил-3-[2-[(метилсульфонил) -окси]этил]-9-пропокси-4Н-пиридо 1,2-а пиримидин-4-он (промежуточное соединение 15).

Пример 6.

Смесь промежуточного соединения (4) (0,010 моль) в метаноле (250 мл) и хлористоводородной кислоты в 2-пропаноле (до кислоты) гидрировали при использовании в качестве катализатора палладия на углероде (10%), 2 г. После поглощения водорода (2 экв.) катализатор отфильтровывали и фильтрат выпаривали, получая 4,5 г (100% сырого остатка)
(±)-3-(2-хлорэтил)-9-(додецилокси)-6,7,8,9-тетрагидро-2- метил-4H-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (промежуточное соединение 16).

Аналогичным способом получали следующее соединение:
(±)-3-(2-хлорэтил)-6,7,8,9-тетрагидро-9-(2-метоксиэтокси)- 2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (промежуточное соединение 17).

Пример 7.

Смесь 9-(этоксиметокси)-3[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)- 1-пиперидинил] этил]-2-метил-4H-пиридо[1,2-а] пиримидин-4-она (0,008 моль) в 12N соляной кислоте (25 мл) и этанола (100 мл) перемешивали и перегоняли в течение 6 часов. Затем реакционную смесь охлаждали и осадок отфильтровывали и высушивали, получая 4 г (95,7%) 3-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] -9-гидрокси-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а] пиримидин-4-она дигидрохлорид, сесквигидрат; температура плавления 288,3^oC (промежуточное соединение 18).

Б. Получение конечных соединений
Пример 8.

Смесь промежуточного соединения (6) (0,009 моль), моногидрохлорида 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (0,009 моль) и карбоната натрия (0,025 моль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) перемешивали в течение 6 часов при 80-90^oC. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и осадок отфильтровывали, перемешивали в воде и отфильтровывали снова. Твердое вещество было выкристаллизовано из смеси N,N-диметилформамид/H₂O. Кристаллы отфильтровывали и высушивали, получая 1,9 г (48%).

3-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пипеpидинил] этил] -9-метокси-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она;
температура плавления 209,3^oC (соединение 1).

Пример 9.

Смесь промежуточного соединения (13) (0,012 моль), моногидрохлорида 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (0,010 моль) и карбоната натрия (0,025 моль) в N,N-димеиилформамиде (50 мл) перемешивали в течение 6 часов при 80-90^oC. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат выпаривали. К остатку добавляли воду, и смесь экстрагировали дихлорметаном. Отделенный органический слой высушивали (MgSO₄), фильтровали, и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH₂CL₂/CH₃OH 95/5). Чистые фракции собирали, выпаривали растворитель. Остаток кристаллизовали из смеси ацетонитрил/2,2'-оксибиспропан. Кристаллы отфильтровывали и высушивали, получая 1,6 г (36%)
(±)-3-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-З-ил)-1-пиперидинил] этил] -6,7,8,9-тетрагидро-9-метокси-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а] пиримидин-4-она; температуры плавления 130,8^oC (соединение 7) .

В. Фармакологический пример
Пример 10.

Антипсихотическую активность соединений по изобретению подтверждают экспериментальные данные, полученные по меньшей мере в результате одного из двух различных тестов: комбинированный тест на крысах с применением апоморфина (APO), триптамина (TRY) и норэпинефрина (NOR) и тест с применением апоморфина на собаках.

Указанный комбинированный тест с применением апоморфина, триптамина и норэпинефрина описан в работе Arch/Int Pharmacodyn., 227, 238-253 (1977) и позволяет получить эмпирическую оценку относительной специфичности, с которой лекарственные препараты могут влиять на конкретные медиаторы в центральной и периферической нервной системе. В частности, тест демонстрирует, что испытанные соединения формулы (1) обладали антагонистической активностью в отношении допамина (предотвращая появление симптомов, вызываемых апоморфином, который является агонистом допамина), серотонина (предотвращая появление симптомов поражения центральной и периферической нервной системы (конвульсий, гиперемии, вызываемых серотонином или триптамином), а также норэпинефрина (предотвращая задержку дыхания после введения d₂ -агониста норэпинефрина). Указанный тест по апоморфину на собаках описан в работе Arzneim. -Forsch (Drug Res.), 9, 765-767 (1959) и позволяет измерить длительность действия испытуемых соединений. Испытания проводятся по способу, который описан в EP-A- 0,196,132, и экспериментальные данные сведены в таблицу 4.

D. Примеры композиции
Термин "активный ингредиент" в тексте настоящих примеров относится к соединениям формулы (1). Фармацевтически приемлемым аддитивным солям кислоты и стереоизомерам этих соединений.

Пример 11. Капли для перорального приема
500 г активного ингредиента растворили в 0,5 л 2-гидроксипропановой кислоты и 1,5 л полиэтиленгликоля при 60-80^oC. После охлаждения до 30 ≈ 40^oC добавили 35 л полиэтиленгликоля и смесь хорошо перемешали. Затем добавили раствор 1750 г сахарина натрия в 2,5 л очищенной воды и при перемешивании добавили 2,5 л кокосового ароматизатора и полиэтиленгликоля до объема в 50 л, получив раствор капель для перорального приема, содержащий 10 мг/мл активного ингредиента. Полученный раствор разлили в подходящие флаконы.

Пример 12. Раствор для перорального приема
9 г метил-4-гидроксибензоата и 1 г пропил-4-гидроксибензоата растворили в 4 л кипящей очищенной воды. В 3 л этого раствора растворили сначала 10 г 2,3-дигидроксибутандионовой кислоты, а затем 20 г активного ингредиента. Полученный раствор соединили с оставшейся частью первого раствора и добавили 12 л 1,2,3-пропантриола и 3 л 70% раствора сорбитола. 40 г сахарина натрия растворили в 0,5 л воды и добавили 2 мл малиновой и 2 мл крыжовниковой эссенции. Полученный раствор соединили с первым раствором, добавили воду до объема в 20 л, получив раствор для перорального приема, содержащий 5 мг активного ингредиента на чайную ложку (5 мл). Полученный раствор разлили по соответствующим флаконам.

Пример 13. Таблетки, покрытие оболочкой
Приготовление сердцевины таблеток
Смесь 100 г активного ингредиента, 570 г лактозы и 200 г крахмала хорошо перемешивали и после этого смачивали раствором 5 г додецилсульфата натрия и 10 г поливинилпирролидона в около 200 мл воды. Влажную порошковую смесь просеивали, высушивали и снова просеивали. После этого добавили 100 г микрокристаллической целлюлозы и 15 г гидрированного растительного масла. Все вместе тщательно перемешали и спрессовали в таблетки, получив 10000 таблеток, каждая из которых содержит 10 мг активного ингредиента.

Оболочка
В раствор из 10 г метилцеллюлозы в 75 мл денатурированного этанола добавили раствор 5 г этилцеллюлозы в 150 мл дихлорметана. Затем добавили 75 мл дихлорметана и 2,5 мл 1,2,3-пропантриола. 10 г полиэтиленгликоля расплавили и растворили в 75 мл дихлорметана. Последний раствор добавили в первый, а затем добавили 2,5 г октадеканоата магния, 5 г поливинилпирролидона и 30 мл концентрированной красящей суспензии и все вместе гомогенизировали. Сердцевины таблеток покрыли полученной смесью в специальном аппарате.

Пример 14. Раствор для инъекций
1,8 г метил-4-гидроксибензоата и 0,2 г пропил-4-гидроксибензоата растворяли в около 0,5 л кипящей воды для инъекций. После охлаждения до около 50 С добавили при перемешивании 4 г молочной кислоты, 0,05 г пропиленгликоля и 4 г активного ингредиента. Раствор охладили до комнатной температуры и добавили воды для инъекций до общего объема в 1 л, получив раствор, содержащий 4 мг/мл активного ингредиента. Раствор стерилизовали фильтрацией и разлили по стерильным флаконам.

Claims

Эфирные производные 9-гидрокси-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-она формулы (1)

или его изомеры или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль кислоты,
где Alk представляет собой C_1-4алкандиил;
D представляет гетероцикл формулы

где каждый из R¹ независимо представляет C_2-6алкенил; C_2-6алкинил; C_1-19алкил, возможно замещенный C_1-6алкокси или циано;
каждый из R² независимо представляет собой водород или C_1-4алкил.
2. Соединение по п.1, где R² представляет собой метил.
3. Соединение по п. 2, где Alk представляет собой C_1-3алкандиил, R¹ представляет собой C_1-12алкил или C_1-4алкил, замещенный C_1-4алкокси или циано.
4. Соединение по п.3, где Alk представляет собой C_1-2алкандиил.
5. Соединение по п. 2, где Alk представляет собой C_1-3алкандиил, R¹ представляет собой C_2-4алкенил или C_2-4алкинил.
6. Соединение по п.5, где Alk представляет собой C_1-2алкандиил.
7. Соединение по п.1, где соединение представляет собой:
3-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] -6,7,8,9-тетрагидро-9-метокси-2-метил-
-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он;
3-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] -6,7,8,9-тетрагидро-2-метил-9-пропокси-
-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он;
3-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил]-9-метокси-2-метил-
-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он;
3-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил]-2-метил-9-(2-пропенил-окси)-
-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он;
3-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил]-2-метил-9-(2-пропинил-окси)-
-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он,
его фармацевтически приемлемую аддитивную соль кислоты или стереоизомер.
8. Композиция, обладающая антипсихотический активностью, включающая в себя фармацевтически приемлемый носитель и активный ингредиент, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента содержит эффективное количество соединения по любому из пп.1 - 7.
9. Способ получения композиции, обладающей антипсихотической активностью по п.8, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемый носитель смешивают с эффективным количеством соединения по любому из пп.1 - 7 до получения однородной смеси.
10. Соединения по любому из пп.1 - 7, обладающее антипсихотической активностью.
11. Способ получения соединения по п.1, отличающийся тем, что проводят N-алкилирование 3-пиперидинил-1,2-бензизоксазола формулы (II) алкилирующим агентом формулы (III), где W представляет собой реакционноспособную уходящую группу, а D имеет значения, указанные в п.1.