WO2022215754A1 - 二環性ピリジン誘導体 - Google Patents

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WO2022215754A1
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智史 安達
英史 吉永
一 柴田
勇介 塩田
梨香 長濱
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住友ファーマ株式会社
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    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present disclosure relates to a bicyclic pyridine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof having agonistic activity on the trace amine-related receptor TAAR1 receptor, and a therapeutic agent for neuropsychiatric disorders containing the derivative as an active ingredient.
  • Trace amines which are a type of biogenic amine, include p-tyramine, ⁇ -phenylethylamine, tryptamine, and octopamine. Compared to classical biogenic amines such as serotonin, dopamine, and norepinephrine, it has a similar structure and metabolism, but is present in very small amounts under physiological conditions in vivo (Non-Patent Document 1).
  • TA is known to play an important role in neurotransmission regulation in the central and peripheral nervous systems. Dysregulation of TAs has been implicated in a variety of central nervous system disorders, including schizophrenia, mood disorders, attention deficit hyperactivity disorder, Parkinson's disease, migraines, and eating disorders. is expected to lead to the establishment of a new disease treatment method (Non-Patent Document 2).
  • Non-Patent Documents 1 and 3 Nine genes have been reported for TA receptors in humans.
  • the TAAR1 receptor is a G protein-coupled type and is activated via Gas using TA as a ligand. It has also been reported that other amines, catecholamine metabolites, dopamine agonists, etc. act as ligands (Non-Patent Documents 1 and 3). Its downstream signal is known to inhibit dopamine uptake and promote dopamine release in a PKC-dependent manner by phosphorylating dopamine transporters via cAMP-PKA/PKC (Non-Patent Document 4, 5).
  • the TAAR1 receptor is expressed in the ventral tegmental area, the monoamine-originating nucleus including the raphe nucleus, and the limbic system. can act on various monoamine functions (Non-Patent Document 1).
  • the locus encoding TAAR1 is a region associated with multiple psychiatric disorders, and because monoamine neurotransmission regulated by TAAR1 shows a strong relationship with neuropsychiatric disorders, it is a selective ligand for the TAAR1 receptor. is expected to be effective in treating these diseases.
  • low-molecular-weight compounds that exhibit TAAR1 receptor agonistic activity reported so far exhibit antipsychotic and antidepressant effects in multiple disease models using rodents, and have also been evaluated using non-human primates. Since it exhibits a cognitive function-improving action, it is expected to have antipsychotic, antidepressant, and cognitive function-improving effects in humans (nonclinical document 6).
  • the present disclosure provides novel compounds that have agonistic activity for the trace amine-related receptor TAAR1 receptor and are useful as therapeutic agents for neuropsychiatric disorders.
  • the present inventors have found that a compound represented by the following formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter sometimes referred to as "the compound of the present disclosure”) has agonist activity on the trace amine-related receptor TAAR1 receptor. and provides the present disclosure.
  • the present disclosure is, for example, as follows.
  • X is an oxygen atom, a sulfur atom, NR, or CR'R"; n is 0 or 1, R 1 is a hydrogen atom, optionally substituted C 1-6 alkyl or optionally substituted C 3-6 alkenyl, R 2a , R 2b , R 2c , R 2d , R, R′ and R′′ are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl, or an optionally substituted C 6-10 aryl, or two of R 2a , R 2b , R 2c , R 2d , R, R′ and R′′ together with the carbon or nitrogen atom to which they are attached; , forming a 3- to 6-membered saturated carbocyclic or saturated heterocyclic ring, R 3a , R 3b and R 3c are each independently a hydrogen atom, optionally substituted C 1-6 alkyl, halogen atom, —OR
  • Item 4 The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of Items 1 to 3, wherein R 1 is a hydrogen atom.
  • Item 4 The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of Items 1 to 3, wherein R 1 is C 1-6 alkyl optionally substituted with a halogen atom.
  • Item 7 The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of Items 1 to 6, wherein R 2a and R 2b are hydrogen atoms.
  • Item 7 The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of Items 1 to 6, wherein R 2a is a hydrogen atom and R 2b is an optionally substituted C 1-6 alkyl.
  • Item 7 The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of Items 1 to 6, wherein R 2a and R 2b are optionally substituted C 1-6 alkyl.
  • Item 7 The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of Items 1 to 6, wherein R 2a and R 2b are halogen atoms.
  • [Item 11] 7 A compound according to any one of Items 1 to 6, or a pharmaceutically acceptable compound thereof, wherein R 2a and R 2b together with the carbon atoms to which they are attached form a 3- to 6-membered saturated carbocyclic ring. Salt to be served.
  • Item 7 The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of Items 1 to 6, wherein R 2a is optionally substituted C 6-10 aryl and R 2b is a hydrogen atom.
  • Item 13 Item 7. The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of Items 1 to 6, wherein R 2a or R 2b is a group substituted with hydroxy or C 1-6 alkoxy.
  • R 2a or R 2b is a group substituted with hydroxy or C 1-6 alkoxy.
  • Item 14 The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of Items 1 to 13, wherein X is CR'R'' and R' and R'' are hydrogen atoms.
  • Section 13-2 14. The compound according to any one of items 1 to 13, wherein X is CR'R'', R' is a hydrogen atom, and R'' is optionally substituted C 1-6 alkyl. or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • [Item 13-3] 14 The compound according to any one of items 1 to 13, wherein X is CR'R" and R' and R" are optionally substituted C 1-6 alkyl, or a pharmaceutically acceptable compound thereof Salt to be served.
  • Item 21 The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of Items 1 to 20, wherein R 3a , R 3b and R 3c are each independently a hydrogen atom or a halogen atom.
  • Item 26 The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of Items 1 to 25, wherein X is an oxygen atom.
  • Item 26 The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of Items 1 to 25, wherein X is a sulfur atom.
  • Item 26 The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of Items 1 to 25, wherein X is CR'R''.
  • R 1 is C 1-6 alkyl optionally substituted with a halogen atom; at least one of R 3a , R 3b , and R 3c is an optionally substituted C 1-6 alkyl or halogen atom; Items 1 to 3, 5, 7 to 21, 22-1, and 23 to 29, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is methyl, at least one of R 3a , R 3b , and R 3c is methyl, a fluorine atom, or a chlorine atom; A compound according to Item 29-1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • X is an oxygen atom, n is 0; R 1 is C 1-6 alkyl optionally substituted with a halogen atom; R 2a is a hydrogen atom, R 2b is an optionally substituted C 1-6 alkyl, at least one of R 3a , R 3b and R 3c is an optionally substituted C 1-6 alkyl or halogen atom; each of R 5a and R 5b is a hydrogen atom; Item 1.
  • Item 31 The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of Items 1 to 30, wherein the hydrogen atom of said compound is deuterium.
  • Item 32 Item 1.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of Items 1 to 32 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • said neurological or psychiatric disorder is depression, bipolar disorder, pain, schizophrenia, obsessive-compulsive disorder, addiction, social disorder, attention deficit/hyperactivity disorder, anxiety disorder, movement disorder, epilepsy, autism, cognitive function 36.
  • the pharmaceutical composition of Paragraph 35 which is the disorder, Alzheimer's/Parkinson's psychosis, Parkinson's agitation/aggression, or bulimia.
  • said neurological or psychiatric disorder is depression, bipolar disorder, pain, schizophrenia, obsessive-compulsive disorder, addiction, social disorder, attention deficit/hyperactivity disorder, anxiety disorder, movement disorder, epilepsy, autism, cognitive function 39.
  • the method of Paragraph 38, wherein the disorder is Alzheimer's/Parkinson's psychosis, Parkinson's agitation/aggression, or binge eating.
  • said neurological or psychiatric disorder is depression, bipolar disorder, pain, schizophrenia, obsessive-compulsive disorder, addiction, social disorder, attention deficit/hyperactivity disorder, anxiety disorder, movement disorder, epilepsy, autism, cognitive function 43.
  • a TAAR1 agonist which is a compound according to any one of Items 1 to 32 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Item 33 A therapeutic agent for psychiatric disorders or central nervous system disorders, comprising the compound according to any one of Items 1 to 32 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Psychiatric or central nervous system disorders include organic psychiatric disorders, including symptomatic; mental and behavioral disorders due to psychoactive substance use; schizophrenia, schizophrenic disorders and delusional disorders; mood [affective] disorders; Symptomatic, stress-related, and somatoform disorders; non-organic sleep disorders; sexual dysfunction, not due to organic disorders or disease; pervasive developmental disorders; extrapyramidal disorders and abnormal movements; other degenerative diseases of the nervous system; or sleep disorders.
  • Item 48 Psychiatric or central nervous system disorder associated with schizophrenia, positive symptoms of schizophrenia, negative symptoms of schizophrenia, bipolar disorder with psychotic features, depressive disorders with psychotic features, dementia psychotic symptoms, psychotic symptoms associated with Alzheimer's disease, psychotic symptoms associated with dementia with Lewy bodies, psychotic symptoms associated with Parkinson's disease dementia, psychotic symptoms associated with Parkinson's disease, or agitation, agitation or aggression associated with Alzheimer's disease, 47.
  • the therapeutic agent of Item 46 The therapeutic agent of Item 46.
  • the psychiatric or central nervous system disorder is schizophrenia, psychotic symptoms associated with dementia, psychotic symptoms associated with Alzheimer's disease, psychotic symptoms associated with dementia with Lewy bodies, or agitation, agitation or aggression associated with Alzheimer's disease 47.
  • the therapeutic agent of claim 46 is schizophrenia, psychotic symptoms associated with dementia, psychotic symptoms associated with Alzheimer's disease, psychotic symptoms associated with dementia with Lewy bodies, or agitation, agitation or aggression associated with Alzheimer's disease 47.
  • a psychiatric disorder or a central nervous system disorder comprising administering a therapeutically effective amount of a compound according to any one of Items 1 to 32, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to a patient in need of treatment. methods for treating.
  • Item 33 Use of the compound according to any one of Items 1 to 32, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for manufacturing a therapeutic agent for psychiatric disorders or central nervous system disorders.
  • a therapeutic agent for psychiatric disorders or central nervous system disorders comprising at least one drug in combination.
  • Antidepressants antianxiety drugs, schizophrenic drugs, dopamine replacement drugs, dopamine receptor agonists, Parkinson's disease drugs, antiepileptic drugs, analgesics, hormone preparations, migraine drugs, adrenergic beta receptor antagonists, cognition Item 1 for treating psychiatric disorders or central nervous system disorders in combination with at least one drug selected from the group consisting of antipsychotics, mood disorder therapeutics, antiemetics, hypnotics and anticonvulsants A therapeutic agent containing the compound according to any one of 1 to 32 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the disclosed compound has potent agonist activity for the TAAR1 receptor.
  • the inhibitory effect on other GPCRs such as dopamine D2 receptor, adrenergic ⁇ 1 receptor and adrenergic ⁇ 2 receptor, and hERG channel is highly selective. Therefore, preferred compounds among the compounds of the present disclosure are useful as highly safe therapeutic agents for neuropsychiatric disorders.
  • FIG. 10 shows the results of a phencyclidine-induced hyperlocomotion inhibition test of the compound of Example 27 (Test Example 2-1).
  • FIG. 2 shows the results of a phencyclidine-induced hyperlocomotion inhibition test of the compound of Example 8 (Test Example 2-2).
  • FIG. 10 shows the results of a phencyclidine-induced hyperlocomotion suppression test of the compound of Example 49 (Test Example 2-2).
  • the number of carbon atoms in the definition of “substituent” may be expressed as, for example, “C 1-6 ".
  • the notation “C 1-6 alkyl” is synonymous with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • C 1-6 alkyl means a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the C 1-6 alkyl preferably includes “C 1-4 alkyl”, more preferably “C 1-3 alkyl”.
  • Specific examples of “C 1-3 alkyl” include methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl and the like.
  • Specific examples of "C 1-4 alkyl” include, in addition to those listed above as specific examples of "C 1-3 alkyl", butyl, 1,1-dimethylethyl, 1-methylpropyl, 2-methyl propyl and the like.
  • C 1-6 alkyl include, in addition to those listed above as specific examples of “C 1-4 alkyl”, pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 1 -methylbutyl, 2-methylbutyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, hexyl and the like.
  • C 3-6 alkenyl means a linear or branched saturated hydrocarbon group having 3 to 6 carbon atoms and having 1 to 3 double bonds (provided that, in formula I, R 1 is “C 3-6 alkenyl”, the carbon of “C 3-6 alkenyl” adjacent to the nitrogen atom bonded to R 1 does not have a double bond), preferably “C 3-5 alkenyl”, more preferably “C 3-4 alkenyl”.
  • alkenyl include allyl, 2-methylallyl and the like.
  • C 1-6 alkoxy means “C 1-6 alkyloxy", and the “C 1-6 alkyl” moiety has the same meaning as the aforementioned "C 1-6 alkyl”.
  • C 1-6 alkoxy preferably includes “C 1-4 alkoxy", more preferably “C 1-3 alkoxy”.
  • Specific examples of “C 1-3 alkoxy” include methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylethoxy and the like.
  • Specific examples of “C 1-4 alkoxy” include, in addition to those listed above as specific examples of "C 1-3 alkyl", butoxy, 1,1-dimethylethoxy, 1-methylpropoxy, 2-methyl propoxy and the like.
  • C 1-6 alkoxy include, in addition to the specific examples of “C 1-4 alkyl” above, penthyloxy, 1,1-dimethylpropoxy, 1,2-dimethylpropoxy, 1 -methylbutoxy, 2-methylbutoxy, 4-methylpentyloxy, 3-methylpentyloxy, 2-methylpentyloxy, 1-methylpentyloxy, hexyloxy and the like.
  • 3- to 6-membered saturated heterocyclic ring means, in addition to carbon atoms, 3 to 6 atoms containing 1 to 2 atoms independently selected from the group consisting of nitrogen atoms, oxygen atoms and sulfur atoms. It means a saturated ring composed of atoms, including those having partially unsaturated bonds and those having a crosslinked structure.
  • the "3- to 6-membered saturated heterocycle” is preferably a "4- to 6-membered monocyclic saturated heterocycle", more preferably a "5- or 6-membered monocyclic saturated heterocycle". are mentioned.
  • the "5- or 6-membered monocyclic saturated heterocycle” include, for example, tetrahydrofuryl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, dioxothiomorpholinyl, hexamethyleneiminyl, oxazolidinyl, Thiazolidinyl, oxoimidazolidinyl, dioxoimidazolidinyl, oxoxazolidinyl, dioxoxazolidinyl, dioxothiazolidinyl, tetrahydrofuranyltetrahydropyranyl and the like.
  • Examples of the "4- to 6-membered monocyclic saturated heterocyclic ring” include, for example, those listed as specific examples of the "5- or 6-membered monocyclic saturated heterocyclic ring", oxetanyl, azetidinyl, etc. mentioned.
  • 3- to 6-membered saturated carbocyclic ring means a cyclic saturated hydrocarbon having 3 to 6 carbon atoms, including those having partially unsaturated bonds and those having a crosslinked structure.
  • the “3- to 6-membered saturated carbocyclic ring” preferably includes a “5- or 6-membered monocyclic saturated carbocyclic ring”. Specific examples of the "5- or 6-membered monocyclic saturated carbocyclic ring” include cyclopentane and cyclohexane.
  • the "3- to 6-membered saturated carbocyclic ring” include, in addition to the specific examples of the "5- or 6-membered monocyclic saturated carbocyclic ring", cyclopropane, cyclobutane, and the like. be done.
  • C 6-10 aryl means a monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms. Specific examples of “C 6-10 aryl” include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like. “C 6-10 aryl” preferably includes phenyl. “C 6-10 aryl” may have a condensed ring structure.
  • substituents include halogen atoms, C 1-6 alkyl, C 1-4 alkoxy groups, cyano groups, benzyloxy groups, phenyl groups, hydroxy groups, methanesulfonyl groups, and substituted or unsubstituted amino groups.
  • substituents on optionally substituted C 1-6 alkyl and optionally substituted C 3-6 alkenyl are a halogen atom, hydroxy or C 1-6 alkoxy, optionally substituted
  • substituents on the C 6-10 aryl and optionally substituted 3- to 6-membered saturated carbocyclic ring are halogen atoms, hydroxy, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy.
  • X, n, R 1 , R 2a , R 2b , R 2c , R 2d , R, R ′ , R′′, R 3a , R 3b , R 3c , R 4 , R 5a , and R 5b are preferably as follows, but the technical scope of the present disclosure is not limited to the compounds listed below.
  • Preferred embodiments include those in which n is 0.
  • a preferred embodiment includes one in which n is 1.
  • Preferred embodiments include those in which R 1 is a hydrogen atom.
  • Preferred embodiments include those in which R 1 is C 1-6 alkyl optionally substituted with a halogen atom.
  • Preferred embodiments include those in which R 1 is methyl.
  • Preferred embodiments include those in which R 2a and R 2b are hydrogen atoms.
  • Preferred embodiments include those in which R 2a is a hydrogen atom and R 2b is optionally substituted C 1-6 alkyl.
  • Preferred embodiments include those in which R 2a and R 2b are optionally substituted C 1-6 alkyl.
  • Preferred embodiments include those in which R 2a and R 2b are halogen atoms.
  • Preferred embodiments include those in which R 2a and R 2b together with the carbon atom to which they are attached form a 3-6 membered saturated carbocyclic ring.
  • Preferred embodiments include those in which R 2a is optionally substituted C 6-10 aryl and R 2b is a hydrogen atom.
  • Preferred embodiments include those in which R 2a or R 2b is a group substituted with hydroxy or C 1-6 alkoxy.
  • Preferred embodiments include those in which n is 1 and R 2c and R 2d are hydrogen atoms.
  • Preferred embodiments include those in which n is 1, R 2c is a hydrogen atom and R 2d is optionally substituted C 1-6 alkyl.
  • Preferred embodiments include those in which n is 1 and R 2c and R 2d are optionally substituted C 1-6 alkyl.
  • Preferred embodiments include those in which n is 1 and R 2c and R 2d are halogen atoms.
  • Preferred embodiments include those in which n is 1 and R 2c and R 2d taken together with the carbon atom to which they are attached form a 3-6 membered saturated carbocyclic ring.
  • Preferred embodiments include those in which n is 1, R 2c is optionally substituted C 6-10 aryl, and R 2d is a hydrogen atom.
  • Preferred embodiments include those in which R 2c or R 2d is a group substituted with hydroxy or C 1-6 alkoxy.
  • R 3a , R 3b , and R 3c are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl, or a halogen atom.
  • Preferred embodiments include those in which R 3a , R 3b , and R 3c are each independently a hydrogen atom or a halogen atom.
  • Preferred embodiments include those in which R 3a , R 3b and R 3c are each hydrogen atoms.
  • Preferred embodiments include those in which R 3a , R 3b and R 3c are each optionally substituted C 1-6 alkyl.
  • Preferred embodiments include those in which at least one of R 3a , R 3b and R 3c is an optionally substituted C 1-6 alkyl or halogen atom.
  • Preferred embodiments include those in which R 5a and R 5b are each hydrogen atoms.
  • Preferred embodiments include those in which R 5a is a hydrogen atom and R 5b is optionally substituted C 1-6 alkyl.
  • Preferred embodiments include those in which R 5a and R 5b are each optionally substituted C 1-6 alkyl.
  • Preferred embodiments include those in which X is an oxygen atom.
  • Preferred embodiments include those in which X is a sulfur atom.
  • Preferred embodiments include those in which X is NR.
  • Preferred embodiments include those in which X is CR'R''.
  • R 1 is C 1-6 alkyl optionally substituted with a halogen atom
  • at least one of R 3a , R 3b and R 3c is optionally substituted C Those which are 1-6 alkyl or halogen atoms are included.
  • Preferred embodiments include those in which R 1 is methyl and at least one of R 3a , R 3b , and R 3c is methyl, a fluorine atom, or a chlorine atom.
  • X is an oxygen atom
  • n is 0,
  • R 1 is C 1-6 alkyl optionally substituted with a halogen atom, and
  • R 2a is a hydrogen atom.
  • R 2b is an optionally substituted C 1-6 alkyl
  • at least one of R 3a , R 3b and R 3c is an optionally substituted C 1-6 alkyl or a halogen atom and
  • R 5a and R 5b are each hydrogen atoms.
  • the compounds represented by Formula I may exist as tautomers. Accordingly, the compounds of the present disclosure also include tautomers of the compounds represented by Formula I.
  • the compound represented by Formula I may have at least one asymmetric carbon atom. Accordingly, the compounds of the present disclosure include not only racemic forms of compounds represented by Formula I, but also optically active forms of these compounds. Where a compound of formula I has two or more asymmetric carbon atoms, stereoisomerism may occur. Accordingly, the disclosed compounds also include stereoisomers of these compounds and mixtures thereof.
  • “rac.” means a racemic form
  • “chiral” means an optically active form
  • abs.” means an absolute configuration. do.
  • Compounds of formula I also include derivatives in which one or more atoms of the compounds of formula I are converted to isotopes.
  • deuterium conversion products in which 1 H is converted to 2 H(D) and conversion products to radioactive isotopes such as 11 C and 18 F are also included in the compounds represented by Formula I.
  • the compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts may exist in the form of hydrates and/or solvates, solvents such as these hydrates or ethanol solvates Hydrates are also included in the compounds of the present disclosure. Further, the compounds of the present disclosure include all aspects of crystalline forms.
  • Examples of pharmaceutically acceptable salts include, when the compound represented by formula I has an acidic group, alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts; alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts; inorganic metal salts such as zinc salts; organic base salts such as triethylamine, triethanolamine, trihydroxymethylaminomethane, and amino acids;
  • the compounds of formula I have basic groups, for example inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, nitrate; and acetate, propionate, succinate organic acid salts such as acid salts, lactate, malate, tartrate, citrate, maleate, fumarate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, benzenesulfonate, ascorbate etc.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, nitrate
  • succinate organic acid salts such as acid salts, lactate, malate, tartrate, citrate, maleate, fumarate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, benzenesulfonate, ascorbate etc.
  • the compounds of the present disclosure are synthesized by a combination of the production methods shown below and known synthesis methods.
  • Each of the compounds in the reaction scheme may form a salt, and examples of the salt include those similar to the salt of the compound represented by Formula I.
  • These reactions are merely examples, and the compounds of the present disclosure can be produced by other methods as appropriate based on the knowledge of those skilled in organic synthesis.
  • the desired product may be obtained by deprotecting after the completion of the reaction or after performing a series of reactions.
  • a protective group As a protective group, the usual protective group described in the literature (T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Ed., John Wiley and Sons, Inc., New York (1999)) can be used. More specifically, amino-protecting groups include, for example, benzyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, acetyl, benzyl and the like. In addition, hydroxy protection includes, for example, trialkylsilyl, acetyl, benzyl and the like.
  • protective groups are performed by methods commonly used in synthetic organic chemistry (for example, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Ed., John Wiley and Sons, Inc., New York (1999 ) or a similar method.
  • the compound represented by Formula (1a) is produced, for example, by the method shown below.
  • n, R 2a , R 2b , R 2c , R 2d , R 3a , R 3b , R 3c , R 5a and X are as defined in item 1, and R 6 is optionally substituted
  • Compound (1a) is prepared by treating compound (5) with a suitable acid when PG 1 is tert-butoxycarbonyl.
  • the treatment temperature is usually in the range from -20°C to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 48 hours, varying depending on conditions such as reaction temperature, acid used, raw materials and solvent.
  • inert solvents include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ether solvents; lower alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol; aprotic polar solvents such as acetonitrile, dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone and dimethylsulfoxide; and mixed solvents thereof.
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene
  • ether solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol
  • aprotic polar solvents such as acetonitrile, dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone and dimethylsulfoxide
  • acids include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and organic acids such as trifluoroacetic acid.
  • compound (1a) is produced by hydrolyzing compound (5) in a suitable inert solvent under normal or pressurized hydrogen atmosphere.
  • the catalyst used for this hydrolysis reaction include palladium-based catalysts such as palladium-carbon and palladium hydroxide-carbon.
  • the reaction temperature is usually in the range from 0°C to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 48 hours, varying depending on conditions such as the reaction temperature, catalysts, raw materials and solvents used.
  • inert solvents include ester solvents such as ethyl acetate; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane and the like.
  • alcoholic solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol; aprotic polar solvents such as dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone and dimethylsulfoxide; and mixed solvents thereof.
  • Compound (5) is prepared by reacting compound (4) with diphenyl phosphate azide in a suitable inert solvent in the presence of a suitable base at room temperature for about 1 hour, followed by 1 hour reaction at a suitable temperature of 50°C to 100°C. After heating and stirring for about an hour, it is produced by reacting with an alcohol such as benzyl alcohol or tert-butanol at an appropriate temperature of 50°C to 100°C.
  • an alcohol such as benzyl alcohol or tert-butanol
  • compound (5) is prepared by reacting compound (4) with diphenyl phosphate azide in a suitable inert solvent in the presence of a suitable base at room temperature for about 1 hour, followed by After heating and stirring for about 1 hour, the mixture is reacted with a base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide in the presence of water, and then reacted with di-tert-butyl dicarbonate in the presence of an appropriate base as necessary. are also manufactured.
  • a base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide
  • the reaction time is usually 10 minutes to 48 hours, although it varies depending on conditions such as the reaction temperature, base, alcohol, raw materials, and solvent used.
  • bases include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine; potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, phosphorus inorganic bases such as potassium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium phosphate, potassium hydroxide, sodium hydroxide and sodium hydride; metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium tert-butoxide; be done.
  • organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine
  • potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate
  • phosphorus inorganic bases such as potassium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium phosphate, potassium hydroxide, sodium
  • inert solvents include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) and 1,4-dioxane; aprotic polar solvents such as acetonitrile, acetone, methyl ethyl ketone, dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone and dimethylsulfoxide; and mixed solvents thereof.
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene
  • ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) and 1,4-dioxane
  • aprotic polar solvents such as acetonitrile, acetone, methyl ethyl ketone, dimethylformamide, N
  • Compound (4) is produced by hydrolyzing compound (3) with a base such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydride or lithium hydroxide in an appropriate solvent.
  • a base such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydride or lithium hydroxide in an appropriate solvent.
  • the treatment temperature is usually in the range from about -20°C to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time varies depending on conditions such as reaction temperature, base used, raw materials and solvent, but is usually 10 minutes to 48 hours.
  • solvents include lower alcohols such as methanol, ethanol, and 2-propanol, water; and mixed solvents thereof.
  • Compound (3) is produced by reacting compound (2) with tributyltin hydride in the presence of a catalytic amount of azobisisobutyronitrile in an appropriate inert solvent.
  • the reaction temperature is usually in the range from 50°C to the boiling point of the solvent.
  • the reaction time varies depending on conditions such as the reaction temperature, raw materials and solvent used, but is usually 10 minutes to 48 hours.
  • inert solvents include aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) and 1,4-dioxane; and mixed solvents thereof.
  • the compound represented by Formula (1b) is produced, for example, by the method shown below.
  • n, R 2a , R 2b , R 2c , R 2d , R 3a , R 3b , R 3c , R 5a and X are the same as defined in item 1
  • PG 1 is tert-butoxycarbonyl or benzyloxy represents an alkyl carbamate such as carbonyl
  • R 7 represents an optionally substituted C 1-6 alkyl.
  • Compound (1b) is prepared by treating compound (6) with a suitable acid when PG 1 is tert-butoxycarbonyl.
  • the treatment temperature is usually in the range from -20°C to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 48 hours, varying depending on conditions such as reaction temperature, acid used, raw materials and solvent.
  • inert solvents include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ether solvents; lower alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol; aprotic polar solvents such as acetonitrile, dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone and dimethylsulfoxide; and mixed solvents thereof.
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene
  • ether solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol
  • aprotic polar solvents such as acetonitrile, dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone and dimethylsulfoxide
  • acids include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and organic acids such as trifluoroacetic acid.
  • compound (1b) is produced by hydrolyzing compound (6) in a suitable inert solvent under normal or pressurized hydrogen atmosphere.
  • the catalyst used for this hydrolysis reaction include palladium-based catalysts such as palladium-carbon and palladium hydroxide-carbon.
  • the reaction temperature is usually in the range from 0°C to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 48 hours, varying depending on conditions such as the reaction temperature, catalysts, raw materials and solvents used.
  • inert solvents include ester solvents such as ethyl acetate; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane and the like.
  • alcoholic solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol; aprotic polar solvents such as dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone and dimethylsulfoxide; and mixed solvents thereof.
  • Compound (6) is produced by reacting compound (5) with an alkylating agent such as iodomethane in a suitable inert solvent in the presence of a suitable base.
  • the reaction may optionally be carried out in the presence of a phase transfer catalyst.
  • the reaction temperature is usually in the range from about -20°C to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time varies depending on conditions such as the reaction temperature, the base used, the raw materials and the solvent, but is usually 10 minutes to 48 hours.
  • bases include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine; potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, phosphorus inorganic bases such as potassium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium phosphate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, and sodium hydride; metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium tert-butoxide; be done.
  • phase transfer catalyst include tetrabutylammonium hydrogensulfate.
  • inert solvents include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) and 1,4-dioxane; lower alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol; aprotic polar solvents such as acetonitrile, acetone, methyl ethyl ketone, dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone and dimethylsulfoxide; and mixed solvents thereof.
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene
  • ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) and 1,4-dioxane
  • lower alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol
  • Manufacturing method 3 The compound represented by Formula (2) is produced, for example, by the method shown below. [Wherein, n, R 2a , R 2b , R 2c , R 2d , R 3a , R 3b , R 3c , and X are as defined in item 1, and R 6 is optionally substituted C 1- represents 6 alkyl. ]
  • Compound (2) is produced by reacting compound (8) with (triphenylphosphoranylidene)acetic acid ester such as ethyl (triphenylphosphoranylidene)acetate in a suitable inert solvent.
  • Compound (2) can also be produced by reacting a phosphonium salt such as triphenyl(carboethoxymethyl)phosphonium bromide or a dialkylphosphonoacetate such as ethyl diethylphosphonoacetate in the presence of an appropriate base.
  • the reaction temperature is usually in the range from about -20°C to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time varies depending on conditions such as the reaction temperature, the base used, the raw materials and the solvent, but is usually 10 minutes to 48 hours.
  • bases include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine; potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, phosphorus inorganic bases such as potassium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium phosphate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, and sodium hydride; metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium tert-butoxide; be done.
  • organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine
  • potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate
  • phosphorus inorganic bases such as potassium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium phosphate, potassium hydroxide,
  • inert solvents include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) and 1,4-dioxane; aprotic polar solvents such as acetonitrile, acetone, methyl ethyl ketone, dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone and dimethylsulfoxide; and mixed solvents thereof.
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene
  • ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) and 1,4-dioxane
  • aprotic polar solvents such as acetonitrile, acetone, methyl ethyl ketone, dimethylformamide, N
  • Compound (8) is produced by reacting compound (7) with an oxidizing agent such as Dess-Martin periodinane in a suitable inert solvent.
  • Compound (8) can also be produced by reacting compound (7) with a sulfur trioxide pyridine complex in the presence of a tertiary alkylamine such as triethylamine in dimethylsulfoxide.
  • the reaction temperature is usually in the range from about -20°C to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time varies depending on conditions such as the reaction temperature, raw materials used, and solvent, but is usually 10 minutes to 48 hours.
  • inert solvents include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) and 1,4-dioxane; aprotic polar solvents such as acetonitrile, acetone, methyl ethyl ketone, dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone and dimethylsulfoxide; and mixed solvents thereof.
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene
  • ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) and 1,4-dioxane
  • aprotic polar solvents such as acetonitrile, acetone, methyl ethyl ketone, dimethylformamide, N
  • Compound (2a) is obtained by reacting compound (9) with an alcohol represented by formula (10) in a suitable inert solvent in the presence of triphenylphosphine and an azodicarboxylic acid ester such as diisopropyl azodicarboxylate.
  • the reaction temperature is usually in the range from about -20°C to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time varies depending on conditions such as the reaction temperature, raw materials used, and solvent, but is usually 10 minutes to 48 hours.
  • inert solvents include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) and 1,4-dioxane; aprotic polar solvents such as acetonitrile, acetone, methyl ethyl ketone, dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone and dimethylsulfoxide; and mixed solvents thereof.
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene
  • ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) and 1,4-dioxane
  • aprotic polar solvents such as acetonitrile, acetone, methyl ethyl ketone, dimethylformamide, N
  • the compound represented by formula (7a) is produced, for example, by the method shown below.
  • R 8 is an optionally substituted C 1-6 alkyl
  • PG 2 represents a trialkylsilyl such as tert-butyldimethylsilyl
  • LG represents a leaving group (eg, iodine, bromine, chlorine, substituted sulfonyl (eg, methanesulfonyl, p-toluenesulfonyl, etc.), etc.).
  • LG represents a leaving group (eg, iodine, bromine, chlorine, substituted sulfonyl (eg, methanesulfonyl, p-toluenesulfonyl, etc.), etc.).
  • Compound (7a) is prepared by reacting compound (9) with an alcohol represented by formula (11) in a suitable inert solvent in the presence of triphenylphosphine and an azodicarboxylic acid ester such as diisopropylazodicarboxylate. After that, it is produced by treating with an appropriate acid.
  • the reaction temperature is usually in the range from about -20°C to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time varies depending on conditions such as the reaction temperature, raw materials used, and solvent, but is usually 10 minutes to 48 hours.
  • inert solvents include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) and 1,4-dioxane; aprotic polar solvents such as acetonitrile, acetone, methyl ethyl ketone, dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone and dimethylsulfoxide; and mixed solvents thereof.
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene
  • ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) and 1,4-dioxane
  • aprotic polar solvents such as acetonitrile, acetone, methyl ethyl ketone, dimethylformamide, N
  • acids include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and organic acids such as trifluoroacetic acid.
  • Compound (7a) is produced by reacting compound (13) with a suitable reducing agent in a suitable inert solvent.
  • the reaction temperature is usually in the range from about -20°C to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time varies depending on conditions such as the reaction temperature, raw materials used, and solvent, but is usually 10 minutes to 48 hours.
  • the reducing agent include complex hydrogen compounds such as lithium aluminum hydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, diisobutylaluminum hydride; borane complexes (borane-dimethylsulfide complex or borane-tetrahydrofuran complex, etc. ) and the like.
  • inert solvents include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) and 1,4-dioxane; and mixed solvents thereof.
  • Compound (13) is produced by reacting compound (9) with an alkylating agent represented by formula (12) in a suitable inert solvent in the presence of a suitable base.
  • the reaction may optionally be carried out in the presence of a phase transfer catalyst.
  • the reaction temperature is usually in the range from about -20°C to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time varies depending on conditions such as the reaction temperature, the base used, the raw materials and the solvent, but is usually 10 minutes to 48 hours.
  • bases include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine; potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, phosphorus inorganic bases such as potassium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium phosphate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, and sodium hydride; metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium tert-butoxide; be done.
  • organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine
  • potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate
  • phosphorus inorganic bases such as potassium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium phosphate, potassium hydroxide,
  • phase transfer catalyst examples include tetrabutylammonium hydrogen sulfate.
  • inert solvents include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) and 1,4-dioxane; lower alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol; aprotic polar solvents such as acetonitrile, acetone, methyl ethyl ketone, dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone and dimethylsulfoxide; and mixed solvents thereof.
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene
  • ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) and 1,4-dioxane
  • lower alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol
  • the compound represented by formula (7b) is produced, for example, by the method shown below. [wherein, n, R 2a , R 2b , R 2c , R 2d , R 3a , R 3b , and R 3c have the same meanings as in item 1; ]
  • Compound (7b) is produced by reacting compound (14) with a thiol represented by formula (15) in a suitable inert solvent in the presence of a suitable base.
  • the reaction may optionally be carried out in the presence of a phase transfer catalyst.
  • the reaction temperature is usually in the range from about -20°C to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time varies depending on conditions such as the reaction temperature, the base used, the raw materials and the solvent, but is usually 10 minutes to 48 hours.
  • bases include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine; potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, phosphorus inorganic bases such as potassium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium phosphate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, and sodium hydride; metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium tert-butoxide; be done.
  • organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine
  • potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate
  • phosphorus inorganic bases such as potassium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium phosphate, potassium hydroxide,
  • phase transfer catalyst examples include tetrabutylammonium hydrogen sulfate.
  • inert solvents include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) and 1,4-dioxane; lower alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol; aprotic polar solvents such as acetonitrile, acetone, methyl ethyl ketone, dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone and dimethylsulfoxide; and mixed solvents thereof.
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene
  • ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) and 1,4-dioxane
  • lower alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol
  • the compound represented by Formula (1c) is produced, for example, by the method shown below. [wherein, n, R 2a , R 2b , R 2c , R 2d , R 3a , R 3b , R 3c and X have the same meanings as in item 1; ]
  • Compound (1c) is produced by reacting compound (16) with a suitable reducing agent in a suitable inert solvent.
  • the reaction temperature is usually in the range from about -20°C to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time varies depending on conditions such as the reaction temperature, raw materials used, and solvent, but is usually 10 minutes to 48 hours.
  • the reducing agent include complex hydrogen compounds such as lithium aluminum hydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, diisobutylaluminum hydride; borane complexes (borane-dimethylsulfide complex or borane-tetrahydrofuran complex, etc. ) and the like.
  • inert solvents include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) and 1,4-dioxane; and mixed solvents thereof.
  • the compound of the present disclosure having desired substituents at desired positions can be obtained.
  • Isolation and purification of intermediates and products in the above production methods can be carried out by appropriately combining methods used in ordinary organic synthesis, such as filtration, extraction, washing, drying, concentration, crystallization, and various types of chromatography. can.
  • intermediates can be subjected to the next reaction without particular purification.
  • some of the starting compounds or intermediates in the above production method may exist in the form of salts such as hydrochlorides, but they can be used as they are or in free form.
  • the starting compounds or intermediates are obtained in the form of salts and it is desired to use or obtain the starting compounds or intermediates in free form, they are dissolved or suspended in a suitable solvent and treated with a base such as aqueous sodium hydrogencarbonate solution. It can be converted to the free form by neutralization with, for example.
  • a compound represented by Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof may have isomers such as tautomers such as ketoenol forms, positional isomers, geometric isomers or optical isomers. All possible isomers and mixtures of said isomers in any ratio, including these, are included in this disclosure.
  • optical isomers can be separated by carrying out known separation steps such as a method using an optically active column and a fractional crystallization method in appropriate steps of the production method.
  • an optically active substance can also be used as a starting material.
  • the salt of the compound of formula I can be purified as it is, and the compound of formula I is obtained in free form.
  • a compound of Formula I may be dissolved or suspended in a suitable solvent and an acid or base added to form a salt.
  • the compounds of the present disclosure have agonistic activity against the TAAR1 receptor, a trace amine-related receptor, and have a mechanism of action different from that of existing drugs for the treatment of psychiatric disorders, providing new drug treatment options for various psychiatric disorders. can do.
  • the disclosed compounds are effective in treating psychiatric disorders.
  • the disclosed compounds are also effective against central nervous system diseases.
  • Psychiatric disorders or central nervous system disorders expected to be effective include, for example, F00-F09: organic psychiatric disorders including symptomatic, F10-F19: psychoactive in the 10th edition of the International Classification of Diseases (ICD-10) Mental and Behavioral Disorders Due to Substance Use, F20-F29: Schizophrenia, Schizophrenic Disorders and Delusional Disorders, F30-F39: Mood [Emotional] Disorders, F40-F48: Neurotic Disorders, Stress-Related Disorders and Somatoform Disorders, F51: Non-Organic Sleep Disorders, F52: sexual Dysfunction, Not Due to Organic Disorders or Diseases, F84: Pervasive Developmental Disorders, F90-F98: Behaviors that usually occur in childhood and adolescence G20-G26: extrapyramidal disorders and abnormal movements, G30-G32: other degenerative disorders of the nervous system, G47: sleep disorders.
  • ICD-10 International Classification of Diseases
  • F00-F09 Specific examples of organic mental disorders including symptomatic disorders include dementia of Alzheimer's disease vascular dementia, dementia with Lewy bodies, dementia of Parkinson's disease, mental disorders associated with diseases such as brain damage Other mental disorders due to disability, brain dysfunction, and physical illness are included.
  • F10-F19 Specific examples of mental and behavioral disorders due to psychoactive substance use include delirium tremens, psychotic disorders, amnestic syndrome, etc. due to use of various substances.
  • F20-F29 Specific examples of schizophrenia, schizophrenic disorders, and delusional disorders include paranoid schizophrenia, simple schizophrenia, and delusional disorders.
  • F30-F39 Specific examples of mood [emotional] disorders include manic episodes, bipolar affective disorder, and depressive episodes.
  • F40-F48 Specific examples of neurotic disorders, stress-related disorders, and somatoform disorders include phobic anxiety disorders, obsessive-compulsive disorders, and somatoform disorders.
  • nonorganic sleep disorders include nonorganic insomnia, sleepwalking, and nightmares.
  • F52 Specific examples of sexual dysfunction, organic disorder, or non-disease include, for example, lack of or loss of libido, and sexual dysfunction of which the details are unknown.
  • F84 Specific examples of pervasive developmental disorders include autism, mental retardation, and hyperactivity disorders associated with stereotyped movements.
  • F90-F98 Hyperactivity Disorder Specific examples of behavioral and emotional disorders that usually develop in childhood and adolescence include, for example, hyperactivity disorder, conduct disorder, and mixed conduct-emotional disorder.
  • G20-G26 Specific examples of extrapyramidal disorders and abnormal movements include Parkinson's disease, secondary Parkinson's syndrome, dyskinesia, and spinocerebellar degeneration.
  • G30-G32 Specific examples of other degenerative diseases of the nervous system include Alzheimer's disease, frontotemporal dementia, frontotemporal dementia, dementia with Lewy bodies, senile brain degeneration, progressive supranuclear palsy and the like.
  • sleep disorders include sleep induction and maintenance disorders [insomnia], sleep/wake schedule disorders, narcolepsy, and cataplexy.
  • the compounds of the present disclosure are useful in treating or preventing recurrence of various symptoms associated with these diseases (psychotic symptoms, restlessness, aggression, irritability and irritability, sleep disorders, depression, anxiety, cognitive impairment, etc.). is also useful.
  • Psychiatric diseases or central nervous system diseases for which efficacy is expected preferably include schizophrenia, positive symptoms of schizophrenia, negative symptoms of schizophrenia, bipolar disorders with psychotic features, psychotic Depressive disorders with features, psychotic symptoms associated with dementia, psychotic symptoms associated with Alzheimer's disease, psychotic symptoms associated with dementia with Lewy bodies, psychotic symptoms associated with Parkinson's disease dementia, psychotic symptoms associated with Parkinson's disease, or Alzheimer's disease agitation, excitement or aggression associated therewith, more preferably schizophrenia, psychotic symptoms associated with dementia, psychotic symptoms associated with Alzheimer's disease, psychotic symptoms associated with dementia with Lewy bodies, or agitation associated with Alzheimer's disease, excitability or aggression.
  • the compound of the present disclosure exhibits agonistic activity to the trace amine-related receptor TAAR1 receptor (Test Example 1).
  • hERG channel inhibitory activity which is an indicator of arrhythmia due to QT prolongation, is weak (Test Example 3), and thus it can be expected to have little effect on the cardiovascular system. That is, there is a discrepancy between the expression level of the pharmacological action and the expression level of the side effect.
  • the compounds of the present disclosure can be administered orally or parenterally. When administered orally, it can be administered in a commonly used dosage form. Parenterally, it can be administered in the form of topical agents, injections, transdermal agents, intranasal agents, and the like. Oral or rectal dosage forms include, for example, capsules, tablets, pills, powders, cachets, suppositories, liquids and the like. Injectables include, for example, sterile solutions or suspensions. Topical agents include, for example, creams, ointments, lotions, transdermal agents (ordinary patches and matrices) and the like.
  • compositions and additives include carriers, binders, flavoring agents, buffering agents, thickening agents, coloring agents, stabilizers, emulsifying agents, dispersing agents, suspending agents, preservatives and the like. be done.
  • Pharmaceutically acceptable carriers include, for example, magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sugar, lactose, pectin, dextrin, starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, low-melting wax, cocoa butter. etc.
  • Capsules can be formulated by placing a compound of the present disclosure therein with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the disclosed compounds can be mixed with pharmaceutically acceptable excipients or placed in capsules without excipients. Cachet preparations can also be produced in a similar manner.
  • Injectable solutions include solutions, suspensions, and emulsions. Examples thereof include an aqueous solution and a water-propylene glycol solution.
  • Liquid formulations can also be prepared in the form of solutions of polyethylene glycol and/or propylene glycol that may contain water.
  • Liquid formulations suitable for oral administration can be prepared by adding a compound of the present disclosure to water and adding colorants, flavoring agents, stabilizing agents, sweetening agents, solubilizers, thickening agents and the like as desired.
  • Liquid formulations suitable for oral administration can also be prepared by adding a compound of the present disclosure to water with a dispersant to thicken it.
  • Thickening agents include, for example, pharmaceutically acceptable natural or synthetic gums, resins, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, or known suspending agents.
  • the dosage varies depending on the individual compound and the patient's disease, age, body weight, sex, symptoms, route of administration, etc., but usually 0.1 to 1000 mg of the compound of the present disclosure is administered to an adult (body weight 50 kg). /day, preferably 1 to 300 mg/day once or in 2 to 3 divided doses. It can also be administered once every several days to several weeks.
  • the compound of the present disclosure can be used in combination with other drugs for the purpose of enhancing its effect and/or reducing side effects.
  • a drug that can be used in combination with the compound of the present disclosure is abbreviated as a concomitant drug.
  • concomitant drugs include antidepressants, antianxiety drugs, schizophrenic drugs, dopamine supplements, dopamine receptor agonists, Parkinson's disease drugs, antiepileptic drugs, analgesics, hormone preparations, and migraine.
  • Concomitant drugs preferably include anxiolytic drugs such as selective serotonin reuptake inhibitors.
  • the administration period of the compound of the present disclosure and the concomitant drug is not limited, and they may be administered to the subject at the same time or at different times.
  • a combination drug of the compound of the present disclosure and a concomitant drug may also be used.
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the compounding ratio of the compound of the present disclosure and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the subject of administration, administration route, target disease, symptom, combination, and the like. For example, when the subject of administration is a human, 0.01 to 100 parts by weight of the concomitant drug may be used per 1 part by weight of the compound of the present disclosure.
  • drugs concomitant drugs
  • it can be used in combination with drugs (concomitant drugs) such as antiemetics, sleep inducers and anticonvulsants.
  • the proton nuclear magnetic resonance spectrum was measured using a JEOL FT-NMR measurement device (400 MHz).
  • the chemical shift values are given in terms of ⁇ values (ppm).
  • Symbols used in NMR are: s for singlet, d for doublet, dd for double doublet, dt for double triplet, t for triplet, q for quartet, m for multiplet. Lines, br broad, brs broad singlet, and J denote the coupling constant.
  • Example 1 rac-1-[(3R,4S)-3-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[3,2-b]pyridin-4-yl]methanamine dihydrochloride
  • Sodium hydroxide (235 mg) was added to a mixture of the compound of Reference Example 1-1 (461 mg), methanol (4.4 mL) and water (2.2 mL) at room temperature. After stirring at 60° C. for 5 hours, 3 mol/L hydrochloric acid was added until the aqueous layer reached pH5. After concentrating the reaction solution, the concentration residue was dissolved in methanol, and the insoluble matter was filtered and concentrated.
  • Example 2 rac-1-[(3S,4S)-3-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[3,2-b]pyridin-4-yl]methanamine dihydrochloride
  • the title compound was obtained from the compound of Reference Example 1-2.
  • Example 3 rel-1-[(3R,4R)-3-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[3,2-b]pyridin-4-yl]methanamine dihydrochloride
  • the compound of Reference Example 5 was optically resolved by chiral HPLC to obtain the first peak compound.
  • To an ethyl acetate solution (1.0 mL) of this compound (48.0 mg) was added 4 mol/L hydrogen chloride-ethyl acetate (0.43 mL) at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After that, the precipitated solid was collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain the title compound.
  • Example 4 rel-1-[(3S,4S)-3-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[3,2-b]pyridin-4-yl]methanamine dihydrochloride
  • the compound of Reference Example 5 was optically resolved by chiral HPLC to obtain a second peak compound.
  • To an ethyl acetate solution (1.0 mL) of this compound (44.8 mg) was added 4 mol/L hydrogen chloride-ethyl acetate (0.40 mL) at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After that, the precipitated solid was collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain the title compound.
  • Example 5 N-methyl-1-[(2R,4S)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[3,2-b]pyridin-4-yl]methanamine dihydrochloride To a mixture of the compound of Reference Example 6-1 (203 mg, 0.728 mmol) and tetrahydrofuran (10.0 mL) was added 55% sodium hydride (95.0 mg) under ice cooling. After stirring for 30 minutes under ice-cooling, iodomethane (0.453 mL, 7.28 mmol) was added.
  • Examples 6-7 According to the method described in Example 5, the compounds of Examples 6 and 7 were obtained from the corresponding compounds of Reference Examples.
  • Example 8 1-[(2R,3S)-6-fluoro-2-methyl-2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridin-3-yl]methanamine dihydrochloride 4 mol/L hydrogen chloride-cyclopentyl methyl ether (2 mL) was added to a mixture of the compound of Reference Example 13 (98 mg, 3.47 mmol) and 2-propanol (3.5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After concentrating the reaction solution, the obtained solid was recrystallized from 2-propanol to obtain the title compound (39.7 mg).
  • Examples 9-25 According to the method described in Example 8, the compounds of Examples 9 to 25 were obtained from the corresponding compounds of Reference Examples.
  • Example 27 1-[(2R,3S)-2-methyl-2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridin-3-yl]methanamine dihydrochloride To a mixture of the compound of Reference Example 37 (23.6 g, 79.0 mmol) and methanol (158 mL) was added 10% palladium-carbon (8.00 g) under nitrogen atmosphere. After stirring at room temperature for 5 hours under a hydrogen atmosphere, the mixture was filtered through celite and concentrated. To a mixture of concentrated residue and 2-propanol (158 mL), 4 mol/L hydrogen chloride-cyclopentyl methyl ether (43.5 mL, 174 mmol) was added and stirred at room temperature for 15 minutes.
  • Examples 28-32 According to the method described in Example 27, the compounds of Examples 28 to 32 were obtained from the corresponding compounds of Reference Examples.
  • Example 33 rac-1-[(5aS,9aR,10S)-6,7,8,9,9a,10-hexahydro-5aH-[1]benzopyrano[3,2-b]pyridin-10-yl]methanamine dihydrochloride
  • Triethylamine (0.208 mL, 1.49 mmol) and diphenyl phosphate azide (0.214 mL, 0.995 mmol) were added to a toluene solution (7.1 mL) of the compound of Reference Example 50 (123 mg, 0.497 mmol), and the mixture was stirred at room temperature. and stirred for 30 minutes. After stirring at 90° C.
  • Example 34 1-[(2R,3S)-2,7-dimethyl-2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridin-3-yl]methanamine dihydrochloride The title compound was obtained from the compound of Reference Example 51 in the same manner as in Example 33.
  • Example 35 1-[(2R,3S)-2,5-dimethyl-2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridin-3-yl]methanamine To an ethyl acetate solution (1.0 mL) of the compound of Reference Example 52 (24.4 mg, 0.0878 mmol) was added 4 mol/L hydrogen chloride-ethyl acetate (1.0 mL). After stirring at room temperature for 2 hours, the precipitated solid was collected by filtration and dried.
  • Triethylamine (0.039 mL, 0.279 mmol) and trifluoroacetic anhydride (0.013 mL, 0.096 mmol) were added to a chloroform suspension (1.0 mL) of the obtained solid (20 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Stirred for hours. Water (30 mL) was added to the reaction mixture, extracted with chloroform (30 mL ⁇ 2 times), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was separated and purified by silica gel column chromatography (hexane/ethyl acetate).
  • Potassium carbonate (55.0 mg, 0.398 mmol) was added to a mixture of the obtained product, methanol (0.9 mL) and water (0.1 mL), and the mixture was stirred at 50°C for 2 hours. Water (30 mL) was added to the reaction mixture, extracted with chloroform (30 mL ⁇ 2 times), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was separated and purified by amino silica gel column chromatography (chloroform/methanol) to give the title compound (8.2 mg).
  • Example 36 rac-1-[(2R,3R)-2-methyl-2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridin-3-yl]methanamine dihydrochloride To a toluene solution (57.3 mL) of the 10:1 diastereomeric mixture of Reference Example 38 (1.66 g, 8.59 mmol) was added triethylamine (3.59 mL, 25.8 mmol) and diphenylphosphoric azide (3 .69 mL, 17.2 mmol) was added and stirred at room temperature for 30 minutes. After stirring at 90° C.
  • Example 37 1-[(2R,3S)-6-chloro-2-methyl-2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridin-3-yl]methanamine dihydrochloride Triethylamine (0.314 mL, 2.25 mmol) and diphenyl phosphate azide (0.388 mL, 1.80 mmol) were added to a toluene solution (2.2 mL) of the compound of Reference Example 53 (342 mg, 1.50 mmol) at room temperature. , and stirred at room temperature for 30 minutes. After stirring at 90° C. for 1 hour, 5 mol/L sodium hydroxide aqueous solution (5.11 mL) was added dropwise to the reaction mixture under ice-cooling.
  • Example 38 1-[(2R,3S)-5-chloro-2-methyl-2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridin-3-yl]methanamine dihydrochloride
  • the title compound was obtained from the compound of Reference Example 54 in the same manner as in Example 37.
  • Example 39 rel-1-[(4R)-3,4-dihydro-2H-thiopyrano[3,2-b]pyridin-4-yl]methanamine dihydrochloride
  • the compound of Reference Example 15 was optically resolved by chiral HPLC to obtain the first peak compound.
  • 4 mol/L hydrogen chloride-ethyl acetate (0.178 mL) was added to an ethyl acetate solution (1.0 mL) of this compound (20.0 mg, 0.0713 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After that, the precipitated solid was collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain the title compound (12 mg).
  • Example 40 rel-1-[(4S)-3,4-dihydro-2H-thiopyrano[3,2-b]pyridin-4-yl]methanamine dihydrochloride
  • the compound of Reference Example 15 was optically resolved by chiral HPLC to obtain a second peak compound. Thereafter, the title compound was obtained by the same method as in Example 39.
  • Example 41 rel-1-[(3R)-2,3-dihydrothieno[3,2-b]pyridin-3-yl]methanamine dihydrochloride
  • the compound of Reference Example 18 was optically resolved by chiral HPLC to obtain the first peak compound. Thereafter, the title compound was obtained by the same method as in Example 39.
  • Example 42 rel-1-[(3S)-2,3-dihydrothieno[3,2-b]pyridin-3-yl]methanamine dihydrochloride
  • the compound of Reference Example 18 was optically resolved by chiral HPLC to obtain a second peak compound. Thereafter, the title compound was obtained by the same method as in Example 39.
  • Example 43 rel-1-[(2R,3S)-2-ethyl-2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridin-3-yl]methanamine dihydrochloride
  • the compound of Reference Example 33 was optically resolved by chiral HPLC to obtain the first peak compound. Thereafter, the title compound was obtained by the same method as in Example 39.
  • Example 44 rel-1-[(2S,3R)-2-ethyl-2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridin-3-yl]methanamine dihydrochloride
  • the compound of Reference Example 33 was optically resolved by chiral HPLC to obtain a second peak compound. After that, the title compound was obtained by the same method as in Example 39.
  • Example 45 rac-1-(3,4-dihydro-2H-thiopyrano[3,2-b]pyridin-4-yl)-N-methylmethanamine dihydrochloride To a mixture of the compound of Reference Example 15 (244 mg, 0.870 mmol) and N,N-dimethylformamide (2.2 mL) was added 55% sodium hydride (144 mg) under ice cooling. After stirring for 10 minutes under ice-cooling, iodomethane (0.544 mL, 8.70 mmol) was added.
  • Example 46 N-methyl-1-[(2R,3S)-2-methyl-2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridin-3-yl]methanamine dihydrochloride To a mixture of the compound of Example 27 (10 mg, 0.042 mmol) and chloroform (0.10 mL) was added triethylamine (0.024 mL, 0.169 mmol) and di-tert-butyl dicarbonate (18 mg, 0.084 mmol). . After stirring for 1 hour at room temperature, the reaction mixture was concentrated. The concentrated residue was separated and purified by silica gel column chromatography (hexane/ethyl acetate).
  • Examples 47-48 According to the method described in Example 46, the compounds of Examples 47 and 48 were obtained from the corresponding compounds of Examples.
  • Example 49 1-[(2R,3S)-6-fluoro-2-methyl-2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridin-3-yl]-N-methylmethanamine dihydrobromide
  • a mixture of the compound of Reference Example 55 (39.5 g, 120 mmol) and 30% hydrobromic acid/acetic acid (117 mL) was stirred at room temperature for 3 hours. The mixture was then concentrated. Ethyl acetate was added to the concentrated residue, and after stirring, the solid was collected by filtration. A mixture of the obtained solid and ethanol (211 mL) was heated and stirred at 75° C. After confirming that all the solids were dissolved, the mixture was cooled to 60° C.
  • Examples 50-51 According to the method described in Example 46, the compounds of Examples 50 and 51 were obtained from the corresponding compounds of Examples.
  • Examples 52-61 According to the method described in Example 27, the compounds of Examples 52 to 61 were obtained from the corresponding compounds of Reference Examples.
  • Example 62 rac-1-[(2R,3R,4R)-2,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[3,2-b]pyridin-4-yl]methanamine dihydrochloride To a methanol solution (1.2 mL) of the compound of Reference Example 88-1 (120 mg, 0.368 mmol) was added 10% palladium-carbon (60 mg). After stirring at room temperature for 4 hours under a hydrogen atmosphere, the mixture was filtered through celite and concentrated.
  • Examples 63-66 According to the method described in Example 62, the compounds of Examples 63 to 66 were obtained from the corresponding compounds of Reference Examples.
  • Examples 67-79 According to the method described in Example 8, the compounds of Examples 67 to 79 were obtained from the corresponding compounds of Reference Examples.
  • Examples 80-87 According to the method described in Example 49, the compounds of Examples 80 to 87 were obtained from the corresponding compounds of Reference Examples.
  • Example 88 rac-1-(2-methoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-8-yl)methanamine dihydrochloride Hydrazine monohydrate (0.007 mL, 0.140 mmol) was added to a methanol solution (0.28 mL) of the compound of Reference Example 91 (9 mg, 0.028 mmol) at room temperature. After stirring for 2 hours at 50° C., the reaction mixture was concentrated. 1 mol/L hydrochloric acid was added to the concentrated residue, the precipitated solid was filtered off, washed with water, and the filtrate was concentrated. The concentrated residue was washed with diethyl ether and dried under reduced pressure to obtain the title compound (7 mg).
  • Example 89 rac-1-[4-(4-methylphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-8-yl]methanamine dihydrochloride The title compound was obtained from the compound of Reference Example 101 in the same manner as in Example 88.
  • Example 90 rac-1-(5′-methyl-3′H-spiro[cyclopropane-1,2′-furo[3,2-b]pyridin]-3′-yl)methanamine dihydrochloride To a mixture of the compound of Reference Example 95 (300 mg, 0.870 mmol), cesium carbonate (850 mg, 2.61 mmol), trimethylboroxine (0.365 mL), toluene (2.9 mL), and water (1.45 mL), ( 2-dicyclohexylphosphino-2′,4′,6′-triisopropyl-1,1′-biphenyl)[2-(2′-amino-1,1′-biphenyl)]palladium(II) methanesulfonate (73.6 mg, 0.087 mmol) was added.
  • Example 91 rac-1-[4-(cyclobutyloxy)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridin-7-yl]methanamine dihydrochloride Cyanomethylenetributylphosphorane (0.149 mL, 0.567 mmol) was added to a toluene solution (1.89 mL) of the compound of Reference Example 100 (50.0 mg, 0.189 mmol) and cyclobutanol (0.045 mL, 0.567 mmol). added. After stirring at 100° C.
  • Example 92 rac-1-(4-methyl-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-8-yl)methanamine
  • a tetrahydrofuran solution (1.2 mL) of the compound of Reference Example 104 (40.2 mg, 0.233 mmol) was added a 0.91 mol/L borane-tetrahydrofuran complex in tetrahydrofuran solution (0.769 mL, 0.700 mmol) under ice cooling. rice field. After stirring for 2 hours at room temperature, methanol (1.0 mL) was added to the reaction mixture, followed by concentrated hydrochloric acid (1.0 mL).
  • Example 93-1 Example 93-2
  • Example 93-1 rac-1-[(5R,7S)-5-methyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridin-7-yl]methanamine
  • Example 93-2 rac-1-[(5R,7R)-5-methyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridin-7-yl]methanamine
  • the title compound was obtained from the compound of Reference Example 108 as a 1:1 diastereomeric mixture of Examples 93-1 and 93-2.
  • Example 94 rel-1-[(2S,3R)-2-methyl(2- 2 H)-2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridin-3-yl]methanamine dihydrochloride
  • Di-tert-butyl dicarbonate 113 mg, 0.517 mmol
  • a tetrahydrofuran solution 2.4 mL
  • water (30 mL) was added to the reaction mixture, extracted with ethyl acetate (30 mL ⁇ 2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • Example 95 rel-1-[(2R,3S)-2-methyl(2- 2 H)-2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridin-3-yl]methanamine dihydrochloride After obtaining the Boc isomer from the compound of Example 57 in the same manner as in Example 94, the compound was optically resolved by chiral HPLC to obtain the compound of the second peak. Thereafter, the title compound was obtained by the same method as in Example 39.
  • Example 96 rel-1-[(3′R)-3′H-spiro[cyclopropane-1,2′-furo[3,2-b]pyridin]-3′-yl]methanamine dihydrochloride After obtaining the Boc isomer from the compound of Example 58 in the same manner as in Example 94, the compound was optically resolved by chiral HPLC to obtain the first peak compound. Thereafter, the title compound was obtained by the same method as in Example 39.
  • Example 97 rel-1-[(3'S)-3'H-spiro[cyclopropane-1,2'-furo[3,2-b]pyridin]-3'-yl]methanamine dihydrochloride After obtaining the Boc isomer from the compound of Example 58 in the same manner as in Example 94, the compound was optically resolved by chiral HPLC to obtain the compound of the second peak. After that, the title compound was obtained by the same method as in Example 39.
  • Example 98 rel-1-[(3′R)-6′-chloro-3′H-spiro[cyclopropane-1,2′-furo[3,2-b]pyridin]-3′-yl]methanamine dihydrochloride
  • the compound of Reference Example 89 was optically resolved by chiral HPLC to obtain the first peak compound. After that, the title compound was obtained by the same method as in Example 39.
  • Example 99 rel-1-[(3'S)-6'-chloro-3'H-spiro[cyclopropane-1,2'-furo[3,2-b]pyridin]-3'-yl]methanamine dihydrochloride
  • the compound of Reference Example 89 was optically resolved by chiral HPLC to obtain a second peak compound. After that, the title compound was obtained by the same method as in Example 39.
  • Example 100 rel-1-[(3′R)-5′-methyl-3′H-spiro[cyclopropane-1,2′-furo[3,2-b]pyridin]-3′-yl]methanamine dihydrochloride After obtaining the Boc isomer from the compound of Example 90 by the same method as in Example 94, optical resolution was performed by chiral HPLC to obtain the first peak compound. Thereafter, the title compound was obtained by the same method as in Example 39.
  • Example 101 rel-1-[(3'S)-5'-methyl-3'H-spiro[cyclopropane-1,2'-furo[3,2-b]pyridin]-3'-yl]methanamine dihydrochloride After obtaining the Boc isomer from the compound of Example 90 in the same manner as in Example 94, the compound was optically resolved by chiral HPLC to obtain the compound of the second peak. Thereafter, the title compound was obtained by the same method as in Example 39.
  • Example 102 rel-1-[(3′R)-5′-fluoro-3′H-spiro[cyclopropane-1,2′-furo[3,2-b]pyridin]-3′-yl]methanamine dibromide Hydrate
  • the compound of Reference Example 96 was optically resolved by chiral HPLC to obtain the first peak compound. Thereafter, the title compound was obtained by the same method as in Example 49.
  • Example 103 rel-1-[(3'S)-5'-fluoro-3'H-spiro[cyclopropane-1,2'-furo[3,2-b]pyridin]-3'-yl]methanamine dibromide Hydrate
  • the compound of Reference Example 96 was optically resolved by chiral HPLC to obtain the compound of the second peak. Thereafter, the title compound was obtained by the same method as in Example 49.
  • Example 104 rel-1-[(3R)-2,2,5-trimethyl-2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridin-3-yl]methanamine dihydrochloride After obtaining the Boc isomer from the compound of Example 83 in the same manner as in Example 94, the compound was optically resolved by chiral HPLC to obtain the first peak compound. After that, the title compound was obtained by the same method as in Example 39.
  • Example 105 rel-1-[(3S)-2,2,5-trimethyl-2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridin-3-yl]methanamine dihydrochloride After obtaining the Boc isomer from the compound of Example 83 by the same method as in Example 94, optical resolution was performed by chiral HPLC to obtain the compound of the second peak. After that, the title compound was obtained by the same method as in Example 39.
  • Example 106 rac-1-(5-fluoro-2,2-dimethyl-2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridin-3-yl)methanamine dihydrobromide
  • the title compound was obtained from the compound of Reference Example 118 in the same manner as in Example 49.
  • Reference Example 1-1 Reference Example 1-2 Reference example 1-1 rac-ethyl [(3R,4R)-3-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[3,2-b]pyridin-4-yl]acetate
  • Reference Example 1-2 rac-ethyl [(3S,4R)-3-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[3,2-b]pyridin-4-yl]acetate
  • Reference example 14 [(2R,3S)-6-fluoro-2-methyl-2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridin-3-yl]acetic acid
  • the compound of Reference Example 40 (375 mg, 2.6 mmol), 2-bromo-5-fluoropyridin-3-ol (500 mg, 2.60 mmol), triphenylphosphine (751 mg, 2.86 mmol) and tetrahydrofuran (8.7 mL) Azodicarboxylate bis(2-methoxyethyl) (671 mg, 2.86 mmol) was added to the mixture under ice cooling. After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction mixture was added with methanol and concentrated.
  • Reference example 15 rac-tert-butyl [(3,4-dihydro-2H-thiopyrano[3,2-b]pyridin-4-yl)methyl]carbamate
  • Sodium hydroxide (351 mg, 8.78 mmol) was added to a mixture of the compound of Reference Example 16 (980 mg, 4.39 mmol), methanol (9.8 mL) and water (4.9 mL) at room temperature. After stirring at 60° C. for 2 hours, 3 mol/L hydrochloric acid was added until the aqueous layer reached pH 5 under ice-cooling. After concentrating the reaction mixture, the concentration residue was dissolved in methanol, and the insoluble matter was filtered and concentrated.
  • Triethylamine (2.20 mL, 15.8 mmol) and diphenyl phosphate azide (2.26 mL, 10.5 mmol) were added to a toluene solution (35.0 mL) of the obtained compound (1.10 g) at room temperature. Stirred for 30 minutes. After stirring at 90° C. for 1 hour, 5 mol/L sodium hydroxide aqueous solution (17.9 mL) was added dropwise to the reaction mixture under ice-cooling. The reaction mixture was warmed to room temperature over 2 hours, neutralized with 6 mol/L hydrochloric acid, and concentrated. The concentrated residue was dissolved in methanol, filtered to remove insoluble matter, and concentrated.
  • Reference example 16 rac-methyl (3,4-dihydro-2H-thiopyrano[3,2-b]pyridin-4-yl)acetate Dess-Martin periodinane (2.98 g, 7.02 mmol) was added to a mixture of the compound of Reference Example 17 (1.66 g, 6.69 mmol) and chloroform (22.3 mL) under ice cooling. After stirring for 1 hour under ice-cooling, methyl (triphenylphosphoranylidene)acetate (2.46 g, 7.36 mmol) was added to the reaction mixture.
  • Reference example 17 3-[(2-bromopyridin-3-yl)sulfanyl]propan-1-ol
  • 2-bromo-3-fluoropyridine 3.00 g, 17.1 mmol
  • 3-mercapto-1-propanol (1.43 g, 15.5 mmol)
  • N,N-dimethylformamide (15.5 mL)
  • Potassium carbonate 8.00 g
  • the mixture was filtered through celite and concentrated.
  • the concentrated residue was separated and purified by silica gel column chromatography (hexane/ethyl acetate) to give the title compound (1.66 g).
  • Reference Examples 18-22 According to the method described in Reference Examples 15-17, the compounds of Reference Examples 18-22 were obtained from the corresponding compounds.
  • Reference Example 25-1 Reference Example 25-2 Reference example 25-1 tert-butyl ⁇ [(2R,4R)-2,6-dimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[3,2-b]pyridin-4-yl]methyl ⁇ carbamate
  • Reference Example 25-2 tert-butyl ⁇ [(2R,4S)-2,6-dimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[3,2-b]pyridin-4-yl]methyl ⁇ carbamate
  • the title compounds of Reference Examples 25-1 and 25-2 were obtained from 2-bromo-3-hydroxy-6-methylpyridine.
  • Reference Example 26-1 Reference Example 26-2 Reference example 26-1 tert-butyl ⁇ [(2S,3R)-2-methyl-2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridin-3-yl]methyl ⁇ carbamate Reference Example 26-2 tert-butyl ⁇ [(2S,3S)-2-methyl-2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridin-3-yl]methyl ⁇ carbamate
  • the title compounds, Reference Examples 26-1 and 26-2 were obtained from the compound of Reference Example 27 in the same manner as in Reference Examples 6-1 and 6-2 to Reference Example 7.
  • Reference example 31 rac-2-[(2-bromopyridin-3-yl)oxy]-3-methylbutan-1-ol
  • a mixture of the compound of Reference Example 32 (1.34 g, 4.43 mmol) and tetrahydrofuran (15.0 mL) was added with a 1.0 mol/L toluene solution of diisobutylaluminum hydride (4.88 mL, 4.88 mmol) at -78°C. added with After stirring at room temperature for 3 hours, a 1.0 mol/L toluene solution of diisobutylaluminum hydride (4.88 mL, 4.88 mmol) was added under ice cooling.
  • Reference examples 33-34 The compounds of Reference Examples 33 and 34 were obtained from the corresponding compounds according to the methods described in Reference Examples 29 and 32.
  • Reference Example 35-1 Reference Example 35-2 Reference example 35-1 rac-tert-butyl ⁇ [(2S,4R)-2-phenyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[3,2-b]pyridin-4-yl]methyl ⁇ carbamate Reference Example 35-2 rac-tert-butyl ⁇ [(2S,4S)-2-phenyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[3,2-b]pyridin-4-yl]methyl ⁇ carbamate
  • the title compound of Reference Example 35-1 was prepared from 3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-1-phenyl-1-propanol in the same manner as in Reference Examples 6-1 and 6-2 to Reference Example 10.
  • Reference example 40 Ethyl (2E,4S)-4-hydroxypent-2-enoate Sodium borohydride (7.59 g, 201 mmol) was added to a mixture of the compound of Reference Example 41 (23.8 g, 167 mmol) and methanol (478 mL) at -35°C. After raising the temperature to 0° C. over 1 hour, the reaction mixture was added with a saturated aqueous ammonium chloride solution (500 mL) under ice-cooling, extracted with ethyl acetate (500 mL ⁇ 3 times), dried over anhydrous magnesium sulfate, and filtered. and concentrated.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution 500 mL
  • ethyl acetate 500 mL ⁇ 3 times
  • Reference examples 42-45 According to the method described in Reference Examples 37-39, the compounds of Reference Examples 42-45 were obtained from the corresponding compounds.
  • Reference example 47 rac-[(2S,3S)-2-(methoxymethyl)-2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridin-3-yl]acetic acid
  • Water (5.0 mL) and sodium hydroxide (546 mg, 13.7 mmol) were added to a methanol solution (5.0 mL) of the compound of Reference Example 48 (324 mg, 1.37 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After that, 6 mol/L hydrochloric acid was added to the reaction mixture until the pH reached 4, and the mixture was concentrated. The concentrated residue was separated and purified by silica gel column chromatography (chloroform/methanol) to give the title compound (258 mg).
  • Reference example 48 rac-methyl [(2S,3S)-2-(methoxymethyl)-2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridin-3-yl]acetate
  • the title compound was obtained from the compound of Reference Example 49 in the same manner as in Reference Example 1-1.
  • Reference examples 53-54 According to the method described in Reference Examples 38-39, the compounds of Reference Examples 53-54 were obtained from the corresponding compounds.
  • Reference Examples 57-59 According to the methods described in Reference Examples 7 to 10, Reference Examples 37 and 47, the compounds of Reference Examples 57 to 59 were obtained from the corresponding compounds.
  • Reference example 61 rac-tert-butyl [(1,2,3,4-tetrahydro-1,5-naphthyridin-4-yl)methyl]carbamate
  • a 0.90 mol/L tetrahydrofuran-borane/tetrahydrofuran solution (2.24 mL, 2.01 mmol) was added to a mixture of the compound of Reference Example 62 (261 mg, 1.01 mmol) and tetrahydrofuran (5.0 mL). added. After stirring at 60° C. for 2 hours, methanol (2.5 mL) was added to the reaction mixture and stirred for 15 minutes.
  • Reference example 62 rac-tert-butyl 4-cyano-3,4-dihydro-1,5-naphthyridine-1(2H)-carboxylate
  • a mixture of the compound of Reference Example 63 (660 mg, 2.11 mmol), trimethylsilyl cyanide (0.523 mL, 4.21 mmol) and acetonitrile (14 mL)
  • 1.0 mol/L tetrabutylammonium fluoride (4.21 mL, 4.21 mmol) was added and stirred at 70° C. for 3 hours.
  • Reference examples 64-65 According to the method described in Reference Examples 37 to 39, the compounds of Reference Examples 64 and 65 were obtained from the corresponding compounds.
  • Triethylamine (0.130 mL, 0.936 mmol) and diphenyl phosphate azide (0.0800 mL, 0.374 mmol) were added to a toluene solution (0.45 mL) of the resulting concentrated residue (69.0 mg). was added at room temperature. After stirring at room temperature for 30 minutes, the reaction solution was heated to 90°C. After stirring at 90° C. for 1 hour, benzyl alcohol (0.0482 mL, 0.468 mmol) was added to the reaction solution.
  • Reference Example 70-1 Reference Example 70-2 Reference example 70-1 benzyl ⁇ (1S)-1-[(2R,3S)-2-methyl-2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridin-3-yl]ethyl ⁇ carbamate
  • Reference Example 70-2 benzyl ⁇ (1R)-1-[(2R,3S)-2-methyl-2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridin-3-yl]ethyl ⁇ carbamate From the compound of Reference Example 71, the title compounds of Reference Examples 70-1 and 70-2 were obtained in the same manner as in Reference Example 67.
  • Reference Examples 72-73 According to the methods described in Reference Examples 1 to 4 and 6, the compounds of Reference Examples 72 and 73 were obtained from the corresponding compounds.
  • Reference example 74 rac-benzyl ⁇ [(2R,3S)-2-methyl(2- 2 H)-2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridin-3-yl]methyl ⁇ carbamate
  • the title compound was obtained from the compound of Reference Example 75 in the same manner as in Reference Examples 8 to 10 and Reference Examples 37 to 38.
  • Reference example 75 rac-1- ⁇ [tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy ⁇ (2- 2 H)propan-2-ol
  • a chloroform solution 45 mL of propane-2-d-1,2-diol (1.04 g, 13.5 mmol) were added imidazole (0.919 g, 13.5 mmol) and tert-butyldimethylsilyl chloride. (1.83 g, 12.2 mmol) was added at room temperature. After stirring at room temperature for 2 hours, water (200 mL) was added to the reaction mixture, extracted with chloroform (200 mL ⁇ 2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • Reference Example 76-1 Reference Example 76-2
  • Reference Example 76-1 rac-benzyl ⁇ [(2R,4R)-2-ethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[3,2-b]pyridin-4-yl]methyl ⁇ carbamate
  • Reference Example 76-2 rac-benzyl ⁇ [(2R,4S)-2-ethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[3,2-b]pyridin-4-yl]methyl ⁇ carbamate From the compound of Reference Example 77, the title compounds of Reference Examples 76-1 and 76-2 were obtained in the same manner as in Reference Examples 8 and 37 to 38.
  • Reference example 79 rac-benzyl [(3′H-spiro[cyclopropane-1,2′-furo[3,2-b]pyridin]-3′-yl)methyl]carbamate
  • the title compound was obtained from the compound of Reference Example 80 in the same manner as in Reference Examples 30 to 31 and Reference Examples 37 to 38.
  • Reference example 82 tert-butyl ⁇ [(2R,3S)-2-methyl-2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridin-3-yl]methyl ⁇ prop-2-en-1-ylcarbamate
  • a tetrahydrofuran solution (48.1 mL) of the compound of Reference Example 83 (50 mg, 0.189 mmol) was added 55% sodium hydride (24.76 mg, 0.567 mmol) at 0 degrees. After stirring at room temperature for 90 minutes, allyl bromide (0.048 mL, 0.567 mmol) was added.
  • Reference Examples 85-87 According to the method described in Reference Example 82, the compounds of Reference Examples 85 to 87 were obtained from the corresponding compounds.
  • Reference Example 88-2 rac-benzyl ⁇ [(2R,3S,4R)-2,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrano[3,2-b]pyridin-4-yl]methyl ⁇ carbamate
  • Reference Example 88-4 rac-benzyl ⁇ [(2S,3S,4R)-2,3-dimethyl-3,4-dihydr
  • Reference Examples 88-3 and 88-4 were obtained.
  • Reference example 89 rac-tert-butyl [(6′-chloro-3′H-spiro[cyclopropane-1,2′-furo[3,2-b]pyridin]-3′-yl)methyl]carbamate
  • the title compound was obtained from the compound of Reference Example 90 in the same manner as in Reference Examples 6 to 7 and Reference Examples 30 to 31.
  • Reference example 90 Methyl 1-[(2-bromo-5-chloropyridin-3-yl)oxy]cyclopropane-1-carboxylate The title compound was obtained from 2-bromo-5-chloro-3-hydroxypyridine in the same manner as in Reference Examples 80 and 81.
  • Reference example 91 rac-2-[(2-methoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-8-yl)methyl]-1H-isoindole-1,3(2H)-dione
  • Sodium methoxide (364 mg, 6.73 mmol) was added to a mixture of the compound of Reference Example 92 (110 mg, 0.337 mmol), dimethylsulfoxide (1.68 mL) and methanol (1.68 mL) at room temperature. rice field. After stirring at 100° C., water was added to the reaction mixture, extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • Reference example 92 rac-2-[(2-chloro-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-8-yl)methyl]-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Phosphoryl chloride (2.0 mL, 21.46 mmol) was added to the compound of Reference Example 93 (440 mg, 1.427 mmol) at room temperature. After stirring at 90° C. for 4 hours, ice water was added to the reaction mixture. After that, 4 mol/L sodium hydroxide was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • Reference Examples 95-96 The compounds of Reference Examples 95 and 96 were obtained from the corresponding compounds according to the methods described in Reference Examples 79 to 81.
  • Di-tert-butyl dicarbonate (90 mg, 0.412 mmol) was added to this mixed solution at room temperature. After stirring at room temperature for 1 hour, water was added to the reaction mixture and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The concentrated residue was separated and purified by silica gel column chromatography (hexane/ethyl acetate) to give the title compound (30.9 mg) as a pale-yellow oil.
  • Reference example 99 rac-tert-butyl [(4-ethoxy-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridin-7-yl)methyl]carbamate
  • a toluene solution (1.89 mL) of the compound of Reference Example 100 50 mg, 0.189 mmol
  • ethanol 0.055 mL, 0.946 mmol
  • triphenylphosphine 74.4 mg, 0284 mmol
  • Bis(2-methoxyethyl) azodicarboxylate was added at 0°C. After stirring at room temperature for 1 hour, the reaction mixture was added with methanol and concentrated.
  • Reference example 101 rac-2- ⁇ [4-(4-methylphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-8-yl]methyl ⁇ -1H-isoindole-1,3(2H)-dione
  • Compound of Reference Example 102 (100 mg, 0.306 mmol), 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene (53.1 mg, 0.092 mmol), 4-methylphenylboronic acid (125 mg, 0.918 mmol) and cesium carbonate (199 mg, 0.612 mmol) in toluene suspension (2.3 mL) was added with tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) (56 mg, 0.612 mmol).
  • Reference example 102 rac-2-[(4-chloro-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-8-yl)methyl]-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Phosphoryl chloride (1.5 mL, 16.22 mmol) was added to the compound of Reference Example 93 (500 mg, 1.62 mmol) at room temperature. After stirring at 90° C. for 4 hours, ice water was added to the reaction mixture. Then, 4 mol/L sodium hydroxide was added, extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • Reference example 104 rac-4-methyl-5,6,7,8-tetrahydroquinoline-8-carbonitrile
  • the title compound was obtained from the compound of Reference Example 105 in the same manner as in Reference Example 62.
  • Reference example 105 rac-8-bromo-4-methyl-5,6,7,8-tetrahydroquinoline Phosphorus tribromide (0.0747 mL, 0.795 mmol) was added to a chloroform solution (5.3 mL) of the compound of Reference Example 106 (87.0 mg, 0.530 mmol). After 2 hours at 70°C, saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution (30 mL) was added to the reaction mixture, extracted with chloroform (30 mL x 2 times), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to yield the title compound. (118 mg) was obtained.
  • Reference example 106 rac-4-methyl-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-8-ol Sodium borohydride (30.1 mg, 0.796 mmol) was added to a methanol solution (5.3 mL) of the compound of Reference Example 107 (85.5 mg, 0.530 mmol) under ice cooling. After stirring at room temperature for 3 hours, saturated aqueous ammonium chloride solution (30 mL) was added to the reaction mixture, extracted with chloroform (30 mL x 2 times), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give the title compound ( 93.7 mg).
  • Reference example 107 4-methyl-6,7-dihydroquinolin-8(5H)-one 4-chloro-6,7-dihydroquinolin-8(5H)-one (302 mg, 1.67 mmol), trimethylboroxine (0.756 mL, 5.45 mmol), 1,1′-bis(diphenyl Phosphino)ferrocene palladium (II) chloride (130 mg, 0.159 mmol), potassium carbonate (388 mg, 2.81 mmol) and dichloroethane (2.0 mL) were heated at 120 °C for 2 hours under microwave irradiation. Stirred for an hour.
  • Reference Example 109-1 Reference Example 109-2 Reference Example 109-1 rac-(5R,7R)-5-methyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridin-7-ol Reference Example 109-2 rac-(5R,7S)-5-methyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridin-7-ol To a chloroform solution (2.0 mL) of the compound of Reference Example 110 (232 mg, 1.55 mmol) was added trifluoroacetic anhydride (3.0 mL, 21.4 mmol) under ice cooling.
  • Reference Example 111-1 Reference Example 111-2 Reference Example 111-1 rac-tert-butyl ⁇ [(5R,8S)-5-methyl-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-8-yl]methyl ⁇ carbamate
  • Reference Example 111-2 rac-tert-butyl ⁇ [(5R,8R)-5-methyl-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-8-yl]methyl ⁇ carbamate
  • the title compound was obtained as a diastereomeric mixture of Reference Examples 111-1 and 111-2 from the compound of Reference Example 112.
  • Reference Examples 113-114 According to the methods described in Reference Examples 5 and 55, the compounds of Reference Examples 113 and 114 were obtained from the corresponding compounds of Examples.
  • Reference example 115 rac-benzyl [(2,2,5-trimethyl-2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridin-3-yl)methyl]carbamate
  • the title compound was obtained from 2-bromo-6-methylpyridin-3-ol and ethyl 2-bromo-2-methylpropanoate in the same manner as in Reference Examples 30 to 32 and Reference Examples 37 to 38.
  • Reference example 116 rac-benzyl ⁇ [(6S,7S)-3-chloro-6-methyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridin-7-yl]methyl ⁇ carbamate
  • the title compound was obtained from the compound of Reference Example 117 in the same manner as in Reference Examples 30 and 37 to 38.
  • Reference example 118 rac-benzyl [(5-fluoro-2,2-dimethyl-2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridin-3-yl)methyl]carbamate
  • the title compound was obtained from 2-bromo-6-fluoropyridin-3-ol and ethyl 2-bromo-2-methylpropanoate in the same manner as in Reference Examples 30 to 32 and Reference Examples 37 to 38.
  • Test Example 1 Evaluation of Agonist Activity for Human TAAR1 Receptor TAAR1 is a G protein-coupled receptor that binds to G protein (G ⁇ s), and activation of TAAR1 receptor by an agonist increases intracellular cAMP levels. to induce Therefore, the cAMP assay was used to assess the agonistic activity of test compounds for the human TAAR1 receptor.
  • cAMP Hunter TM CHO-K1 TAAR1 Gs Cell Line which is cells expressing the human TAAR1 receptor.
  • Human TAAR1-expressing CHO cells were seeded in a 96-well plate, cultured for 24 hours, a test compound dissolved in DMSO was added, and the cells were incubated at 37°C for 30 minutes.
  • a sample for cAMP measurement was prepared according to the protocol of the cAMPHiRange kit. The amount of cAMP produced by the test compound was measured by EnVision by time-resolved fluorescence (excitation wavelength: 330 nm, fluorescence wavelength: 620 mm/665 nm).
  • Test compound % 100 ⁇ ⁇ (Csamp) - (Cblank) ⁇ / ⁇ (Ctyramine) - (Cblank) ⁇
  • Csamp count of test compound
  • Ctyramine count of 100 ⁇ M tyramine
  • Cblank count of blank
  • Test Example 2-1 Phencyclidine-Induced Hyperlocomotion Suppression Test Eight-week-old C57BL/6J male mice were used. A 0.5% methyl cellulose solution was used as a turbid solvent to prepare an administration solution for a test compound, and a physiological saline solution was used as a solvent to prepare an administration solution for phencyclidine and was used after dissolution.
  • the phencyclidine-induced hyperlocomotion suppression test was carried out as follows using Muromachi Kikai's Supermex, data acquisition program CompACT AMS and transparent plastic cages.
  • mice were placed in the aforementioned cages and locomotion measurements were initiated. After 30 minutes, the mice were gently taken out, orally administered with a compound administration solution (solvent or test compound suspension), and returned to their cages. Thirty minutes after the administration, phencyclidine administration solution or physiological saline was administered subcutaneously. After both administrations, the mouse was promptly returned to the locomotion measurement cage of each channel to continue locomotion measurement. Motility measurement was performed for 120 minutes from the start of measurement with a measurement interval of 5 minutes. Data for 90 minutes from 30 minutes to 120 minutes after the start of exercise measurement was used as test results, and the amount of exercise for each individual was totaled for 90 minutes.
  • a compound administration solution solvent or test compound suspension
  • Test Example 2-2 Phencyclidine-Induced Hyperlocomotion Suppression Test Eight-week-old C57BL/6J male mice were used. For the preparation of the administration solution of the test compound, physiological saline was used as a solvent and used after turbidity.
  • the phencyclidine-induced hyperlocomotion suppression test was performed as follows using an activity meter equipped with a photoassembly and an electric counter.
  • a mouse subcutaneously administered with a compound administration solution (solvent or test compound turbid solution) was placed in the above-mentioned device, and locomotion measurement was started. Thirty minutes after the start of the measurement, the mice were gently taken out, and phencyclidine administration solution or physiological saline was administered subcutaneously. After the administration, the mice were promptly put back into the device, and the locomotion measurement was continued for 60 minutes. The amount of exercise was measured at intervals of 5 minutes. Data for 60 minutes from 30 minutes to 90 minutes after the start of exercise measurement was used as test results, and the amount of exercise for each individual over 60 minutes was summed up.
  • a compound administration solution solvent or test compound turbid solution
  • Test Example 3 Evaluation of hERG channel inhibitory activity The hERG channel inhibitory activity of the compound of the present disclosure was evaluated using auto patch clamp using CHO cells forcibly expressing hERG channels involved in human rapidly activated delayed rectifier potassium current (I Kr ). It was measured by the whole-cell patch-clamp method using the system.
  • I Kr delayed rectifier potassium current
  • hERG-CHO cells purchased from ChanTest were cultured at 37° C. in a CO 2 incubator and detached from the flask using trypsin just prior to hERG current measurement to prepare a cell suspension.
  • Extracellular fluid and intracellular fluid used for measurement were prepared as follows. Extracellular fluid: 2mmol /L CaCl2, 1mmol/ LmgCl2 , 10mmol/L HEPES, 4 mmol/L KCl, 145 mmol/L NaCl, 10 mmol/L glucose
  • Extracellular fluid 2mmol/L CaCl2, 1mmol/ LmgCl2 , 10mmol/L HEPES, 4 mmol/L KCl, 145 mmol/L NaCl, 10 mmol/L glucose
  • Intracellular fluid 10 mmol/L HEPES, 10 mmol/L EGTA, 20 mmol/L KCl, 130 mmol/L KF
  • Test substance solution A test substance solution was prepared by dissolving the test substance in DMSO so as to be 2 mmol/L or 20 mmol/L. Further, the test substance solution was diluted 200-fold with the extracellular fluid, and serially diluted with the extracellular fluid to
  • Test Example 4 Evaluation of binding activity to side effect-related receptors
  • side effect-related receptors for example, dopamine D2 receptor and adrenergic ⁇ 1A receptor
  • a binding evaluation test will be conducted as follows. A test compound dissolved in dimethylsulfoxide (DMSO), various receptor membrane preparations diluted with buffer, and [3H]-labeled ligands with strong binding activity to each target receptor were mixed and incubated at room temperature. , quickly added to a glass fiber filter plate (Multiscreen FB, manufactured by Millipore) and filtered under reduced pressure. Radioactivity remaining on the filter is measured using a liquid scintillation counter (manufactured by PerkinElmer). The binding inhibition rate is calculated by the following formula. A control compound having strong binding activity to the target receptor is used in place of the test substance to calculate the amount of non-specific binding to the receptor membrane sample.
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • buffer diluted with buffer
  • Radioactivity remaining on the filter is measured using a liquid scintillation counter (manufactured by PerkinElmer).
  • Inhibitory rate of binding to target receptor 100 - 100 x ⁇ (amount of [ 3 H]-labeled ligand binding in the presence of test substance) ⁇ - ([ 3 H]-labeled ligand in the presence of 10 ⁇ mol/L control compound Binding amount) ⁇ / ⁇ ([ 3 H]-labeled ligand binding amount in the absence of test substance) ⁇ -([ 3 H]-labeled ligand binding amount in the presence of 10 ⁇ mol/L control compound) ⁇
  • the compounds of the present disclosure are effective in treating psychiatric disorders because they have agonistic activity on the trace amine-related receptor TAAR1 receptor.
  • the disclosed compounds are also effective against central nervous system diseases.

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Abstract

二環性ピリジン誘導体を提供すること。 式Ｉ［式中、Ｘは、酸素原子、硫黄原子、ＮＲ、またはＣＲ'Ｒ"であり、ｎは、０または１であり、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ、Ｒ'およびＲ"は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、または置換されていてもよいＣ６－１０アリールであるか、またはＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ、Ｒ'およびＲ"のうちの２つが、それらが結合する炭素原子または窒素原子と一緒になって、３～６員の飽和炭素環または飽和複素環を形成し、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ５ａおよびＲ５ｂは、明細書中に規定されるとおりである］で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。

Description

二環性ピリジン誘導体
　本開示は、微量アミン関連受容体ＴＡＡＲ１受容体に対するアゴニスト活性を有する二環性ピリジン誘導体またはその薬学的に許容される塩、および該誘導体を有効成分とする精神神経疾患の治療剤に関する。
　生体内アミンの一種である微量アミン類（ＴＡ）はｐ－チラミン、β－フェニルエチルアミン、トリプタミン、オクトパミンを含む。セロトニン、ドーパミン、ノルエピネフリンをはじめとする古典的生体内アミン類と比較して、その構造や代謝は類似するが、生体の生理条件においてごく微量しか存在しない（非特許文献１）。ＴＡは中枢、末梢神経系において神経伝達調節に重要な役割を果たすことが知られている。ＴＡの調節異常は、統合失調症、気分障害、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、偏頭痛、摂食障害を含む様々な中枢神経系疾患へ関与することが示唆されており、その調節異常を改善することで新たな疾患治療法の確立へと繋がることが期待されている（非特許文献２）。
　ＴＡの受容体はヒトで9つの遺伝子が報告されている。ＴＡＡＲ１受容体はＧ蛋白共役型であり、ＴＡをリガンドとしてＧαｓを介して活性化される。また、他のアミン類、カテコラミン代謝体、ドパミン作動薬などがリガンドとして作用することも報告されている（非特許文献１、３）。その下流シグナルでは、cAMP-PKA/PKCを介してドパミントランスポーターをリン酸化することによって、ドパミン取り込みを抑制し、PKC依存的にドパミン放出を促進することが知られている（非特許文献４、５）。中枢神経系において、腹側被蓋野、縫線核を含むモノアミン起始核や辺縁系でＴＡＡＲ１受容体の発現が認められ、グルタミン酸神経伝達やセロトニン神経伝達も調節することから、ＴＡＡＲ１受容体が様々なモノアミン機能へ作用しうることが示唆される（非特許文献１）。
　ＴＡＡＲ１をコードする遺伝子座である６ｑ２３が複数の精神疾患に関連する領域であること、および、ＴＡＡＲ１が調節するモノアミン神経伝達と精神神経疾患が強い関連性を示すことから、ＴＡＡＲ１受容体選択的リガンドがこれらの疾患治療に対して有効であることが期待されている。また、これまでに報告されたＴＡＡＲ１受容体作動性を示す低分子化合物は、げっ歯類を用いた複数の疾患モデルで抗精神病作用、抗うつ作用を示し、非ヒト霊長類を用いた評価でも認知機能改善作用を示すことから、ヒトにおいても抗精神病作用、抗うつ作用、認知機能改善作用が期待できる（非臨床文献６）。
Beth　Borowsky　著　Proc　Natl　Acad　Sci　USA.98,8966-8971,2001 Branchek,T.A.and　Blackburn,T.P.著Curr.Opin.Pharmacol.3,90-97,2003 James　R.Bunzow著　Mol　Pharmacol.60,1181-1188,2001 Zhihua　Xie　and　Gregory　M.Miller著　Journal　of　Pharmacology　and　Experimental　Therapeutics　321,128-136,2007 Zhihua　Xie　and　Gregory　M.Miller著　Journal　of　Pharmacology　and　Experimental　Therapeutics,330,316-325,2009 FG　Revel　著　Molecular　Psychiatry,18,543-556,2013
　本開示は、微量アミン関連受容体ＴＡＡＲ１受容体に対するアゴニスト活性を有し、精神神経疾患の治療剤として有用な新規化合物を提供する。
　本発明者らは、下記式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容される塩（以下、「本開示化合物」と称することがある。）が微量アミン関連受容体ＴＡＡＲ１受容体に対するアゴニスト活性を有することを見出し、本開示を提供する。
　すなわち本開示は、たとえば、以下の通りである。
　［項１］
　式Ｉ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
［式中、
　Ｘは、酸素原子、硫黄原子、ＮＲ、またはＣＲ’Ｒ”であり、
　ｎは、０または１であり、
　Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキルまたは置換されていてもよいＣ３－６アルケニルであり、
　Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、または置換されていてもよいＣ６－１０アリールであるか、またはＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ、Ｒ’およびＲ”のうちの２つが、それらが結合する炭素原子または窒素原子と一緒になって、３～６員の飽和炭素環または飽和複素環を形成し、
　Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃは、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、ハロゲン原子、－ＯＲ４、または置換されていてもよいＣ６－１０アリールであり、
　Ｒ４は、置換されていてもよいＣ１－６アルキルまたは置換されていてもよい３～６員の飽和炭素環であり、
　Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキルであるか、またはＲ５ａおよびＲ５ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３～６員の飽和炭素環を形成し、
　ここで、
　該置換されていてもよいＣ１－６アルキルおよび置換されていてもよいＣ３－６アルケニルは、ハロゲン原子、ヒドロキシまたはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよく、
　該置換されていてもよいＣ６－１０アリールおよび置換されていてもよい３～６員の飽和炭素環は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよく、
　ただし、以下の（１）～（１９）を除く：
　（１）ｎが０であり、Ｘが酸素原子であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが水素原子である化合物、
　（２）ｎが１であり、Ｘが酸素原子であり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが水素原子である化合物、
　（３）ｎが１であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ３ａが水素原子またはＣＨ３である化合物、
　（４）ｎが１であり、Ｘが酸素原子であり、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ３ａがＣＨ３である化合物、
　（５）ｎが１であり、Ｘが酸素原子であり、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄがＣＨ３である化合物、
　（６）ｎが１であり、Ｘが酸素原子であり、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ３ｂがＣＨ３である化合物、
　（７）ｎが１であり、Ｘが酸素原子であり、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ２ｃがＣＨ３である化合物、
　（８）ｎが０であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ３ａがＣＨ３である化合物、
　（９）ｎが１であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ２ｃがＣＨ３である化合物、
　（１０）ｎが１であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ３ｂがＣＨ３および臭素原子である化合物、
　（１１）ｎが１であり、Ｘが酸素原子であり、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロブチル環を形成する化合物、
　（１２）ｎが１であり、Ｘが酸素原子であり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ１がＣＨ３である化合物、
　（１３）ｎが０であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ１が水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキルまたは置換されていてもよいＣ３－６アルケニルである化合物、
　（１４）ｎが１であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ１が水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキルまたは置換されていてもよいＣ３－６アルケニルである化合物、
　（１５）ｎが０であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ２ｂが水素原子およびＣＨ３であり、Ｒ１が水素原子およびＣＨ３である化合物、
　（１６）ｎが１であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ２ａおよび/またはＲ２ｂがＣＨ３であり、Ｒ１が水素原子およびＣＨ３である化合物、
　（１７）ｎが１であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが炭素原子と一緒になってシクロプロパンを形成し、Ｒ１が水素原子およびＣＨ３である化合物、
　（１８）ｎが０または１であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ５ａまたはＲ５ｂが置換されていてもよいＣ１－６アルキルである化合物、
　（１９）ｎが０であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ３ｂが臭素原子である化合物。］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
　［項２］
　式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
で示される、項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
　［項３］
　式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
で示される、項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
　［項４］
　Ｒ１が、水素原子である、項１～３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
　［項５］
　Ｒ１が、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルである、項１～３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
　［項６］
　Ｒ１が、メチルである、項５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
　［項７］
　Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、水素原子である、項１～６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
　［項８］
　Ｒ２ａが、水素原子であり、Ｒ２ｂが、置換されていてもよいＣ１－６アルキルである、項１～６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
　［項９］
　Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、置換されていてもよいＣ１－６アルキルである、項１～６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
　［項１０］
　Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、ハロゲン原子である、項１～６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
　［項１１］
　Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３～６員の飽和炭素環を形成する、項１～６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
　［項１２］
　Ｒ２ａが、置換されていてもよいＣ６－１０アリールであり、Ｒ２ｂが、水素原子である、項１～６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
　［項１３］
　Ｒ２ａまたはＲ２ｂが、ヒドロキシまたはＣ１－６アルコキシで置換されている基である、項１～６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
　［項１３－１］
　Ｘが、ＣＲ’Ｒ”であり、Ｒ’およびＲ”が、水素原子である、項１～１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
　［項１３－２］
　Ｘが、ＣＲ’Ｒ”であり、Ｒ’が、水素原子であり、Ｒ”が、置換されていてもよいＣ１－６アルキルである、項１～１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
　［項１３－３］
　Ｘが、ＣＲ’Ｒ”であり、Ｒ’およびＲ”が、置換されていてもよいＣ１－６アルキルである、項１～１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
　［項１４］
　ｎが１であり、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄが、水素原子である、項１、３～１３－３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
　［項１５］
　ｎが１であり、Ｒ２ｃが、水素原子であり、Ｒ２ｄが、置換されていてもよいＣ１－６アルキルである、項１、３～１３－３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
　［項１６］
　ｎが１であり、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄが、置換されていてもよいＣ１－６アルキルである、項１、３～１３－３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
　［項１７］
　ｎが１であり、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄが、ハロゲン原子である、項１、３～１３－３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
　［項１８］
　ｎが１であり、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３～６員の飽和炭素環を形成する、項１、３～１３－３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
　［項１９］
　ｎが１であり、Ｒ２ｃが置換されていてもよいＣ６－１０アリールであり、Ｒ２ｄが水素原子である、項１、３～１３－３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
　［項２０］
　Ｒ２ｃまたはＲ２ｄが、ヒドロキシまたはＣ１－６アルコキシで置換されている基である、項１、３～１３－３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
　［項２１］
　Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃが、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子である、項１～２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
　［項２２］
　Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃが、それぞれ、水素原子である、項１～２１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
　［項２２－１］
　Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃのうちの少なくとも１つが、置換されていてもよいＣ１－６アルキルまたはハロゲン原子である、項１～２１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
　［項２３］
　Ｒ５ａおよびＲ５ｂが、それぞれ、水素原子である、項１～２２－１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
　［項２４］
　Ｒ５ａが、水素原子であり、Ｒ５ｂが、置換されていてもよいＣ１－６アルキルである、項１～２２－１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
　［項２５］
　Ｒ５ａおよびＲ５ｂが、それぞれ、置換されていてもよいＣ１－６アルキルである、項１～２２－１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
　［項２６］
　Ｘが、酸素原子である、項１～２５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
　［項２７］
　Ｘが、硫黄原子である、項１～２５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
　［項２８］
　Ｘが、ＮＲである、項１～２５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
　［項２９］
　Ｘが、ＣＲ’Ｒ”である、項１～２５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
　［項２９－１］
　Ｒ１が、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルであり、
　Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃのうちの少なくとも１つが、置換されていてもよいＣ１－６アルキルまたはハロゲン原子である、
項１～３、５、７～２１、２２－１、および２３～２９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
　［項２９－２］
　Ｒ１が、メチルであり、
　Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃのうちの少なくとも１つが、メチル、フッ素原子、または塩素原子である、
項２９－１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
　［項３０］
　Ｘが、酸素原子であり、
　ｎが、０であり、
　Ｒ１が、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルであり、
　Ｒ２ａが、水素原子であり、Ｒ２ｂが、置換されていてもよいＣ１－６アルキルであり、
　Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃのうちの少なくとも１つが、置換されていてもよいＣ１－６アルキルまたはハロゲン原子であり、
　Ｒ５ａおよびＲ５ｂが、それぞれ、水素原子である、
項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
　［項３１］
　前記化合物の水素原子が、重水素である、項１～３０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
　［項３２］
以下の化合物群より選択される項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
１－［（２Ｒ，３Ｓ）－６－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］メタンアミン、
１－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］メタンアミン、
Ｎ－メチル－１－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］メタンアミン、
１－［（２Ｒ，３Ｓ）－６－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］－Ｎ－メチルメタンアミン、
１－［（２Ｒ，３Ｓ）－６－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］－Ｎ－（２Ｈ３）メチルメタンアミン、
ｒｅｌ－１－［（３’Ｓ）－５’－メチル－３’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，２’－フロ［３，２－ｂ］ピリジン］－３’－イル］メタンアミン、
ｒｅｌ－１－［（３’Ｓ）－５’－フルオロ－３’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，２’－フロ［３，２－ｂ］ピリジン］－３’－イル］メタンアミン、
ｒｅｌ－１－［（３Ｓ）－２，２，５－トリメチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］メタンアミン、
ｒｅｌ－１－［（３’Ｓ）－３’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，２’－フロ［３，２－ｂ］ピリジン］－３’－イル］メタンアミン、および
ｒａｃ－１－（５－フルオロ－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）メタンアミン。
　［項３３］
　項１～３２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する、医薬組成物。
　［項３４］
　前記医薬組成物は、ＴＡＡＲ１に関連する疾患または障害を治療または予防するためのものである、項３３に記載の医薬組成物。
　［項３５］
　前記医薬組成物は、神経または精神障害を治療または予防するためのものである、項３３または３４に記載の医薬組成物。
　［項３６］
　前記神経または精神障害が、鬱病、双極性障害、疼痛、統合失調症、強迫性障害、中毒、社会障害、注意欠陥・多動性障害、不安障害、運動障害、てんかん、自閉症、認知機能障害、アルツハイマー病／パーキンソン病の精神病、パーキンソン病の焦燥／攻撃性、または過食症である、項３５に記載の医薬組成物。
　［項３７］
　有効量の項１～３２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、対象に投与することを特徴とする、対象におけるＴＡＡＲ１に関連する疾患または障害を治療または予防するための方法。
　［項３８］
　有効量の項１～３２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、対象に投与することを特徴とする、対象における神経または精神障害の治療または予防のための方法。
　［項３９］
　前記神経または精神障害が、鬱病、双極性障害、疼痛、統合失調症、強迫性障害、中毒、社会障害、注意欠陥・多動性障害、不安障害、運動障害、てんかん、自閉症、認知機能障害、アルツハイマー病／パーキンソン病の精神病、パーキンソン病の焦燥／攻撃性、または過食症である、項３８に記載の方法。
　［項４０］
　医薬として使用するための、項１～３２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
　［項４１］
　前記医薬は、ＴＡＡＲ１に関連する疾患または障害を治療または予防するためのものである、項４０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
　［項４２］
　前記化合物またはその薬学的に許容される塩は、神経または精神障害を治療または予防するためのものである、項４０または４１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
　［項４３］
　前記神経または精神障害が、鬱病、双極性障害、疼痛、統合失調症、強迫性障害、中毒、社会障害、注意欠陥・多動性障害、不安障害、運動障害、てんかん、自閉症、認知機能障害、アルツハイマー病／パーキンソン病の精神病、パーキンソン病の焦燥／攻撃性、または過食症である、項４２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
　［項４４］
　項１～３２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩である、ＴＡＡＲ１アゴニスト。
　［項４５］
　ＴＡＡＲ１受容体の調節における、項１～３２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
　［項４６］
　項１～３２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、精神疾患または中枢神経系疾患の治療剤。
　［項４７］
　精神疾患または中枢神経系疾患が、症状性を含む器質性精神障害；精神作用物質使用による精神および行動の障害；統合失調症、統合失調症型障害および妄想性障害；気分[感情]障害；神経症性障害、ストレス関連障害および身体表現性障害；非器質性睡眠障害；性機能不全、器質性障害または疾病によらないもの；広汎性発達障害；小児期および青年期に通常発症する行動および情緒の障害；錐体外路障害および異常運動；神経系のその他の変性疾患；または睡眠障害である、項４６に記載の治療剤。
　［項４８］
　精神疾患または中枢神経系疾患が、統合失調症、統合失調症の陽性症状、統合失調症の陰性症状、精神病性の特徴を伴う双極性障害、精神病性の特徴を伴う抑うつ障害、認知症に伴う精神病症状、アルツハイマー病に伴う精神病症状、レビー小体型認知症に伴う精神病症状、パーキンソン病認知症に伴う精神病症状、パーキンソン病に伴う精神病症状、またはアルツハイマー病に伴う焦燥、興奮もしくは攻撃性である、項４６に記載の治療剤。
［項４９］
　精神疾患または中枢神経系疾患が、統合失調症、認知症に伴う精神病症状、アルツハイマー病に伴う精神病症状、レビー小体型認知症に伴う精神病症状、またはアルツハイマー病に伴う焦燥、興奮もしくは攻撃性である、項４６に記載の治療剤。
　［項５０］
　治療が必要な患者に、治療上の有効量の項１～３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、精神疾患または中枢神経系疾患を治療するための方法。
　［項５１］
　精神疾患または中枢神経系疾患の治療剤を製造するための、項１～３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
　［項５２］
　精神疾患または中枢神経系疾患の治療に使用するための、項１～３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
　［項５３］
　項１～３２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、抗うつ薬、抗不安薬、統合失調症治療薬、ドパミン補充薬、ドパミン受容体アゴニスト、パーキンソン病治療薬、抗癲癇薬、鎮痛薬、ホルモン製剤、偏頭痛治療薬、アドレナリンβ受容体アンタゴニスト、認知症治療薬、気分障害治療薬、制吐剤、睡眠導入剤および抗痙攣薬からなる群から選択される少なくとも一つの薬剤を組み合わせてなる、精神疾患または中枢神経系疾患の治療剤。
　［項５４］
　抗うつ薬、抗不安薬、統合失調症治療薬、ドパミン補充薬、ドパミン受容体アゴニスト、パーキンソン病治療薬、抗癲癇薬、鎮痛薬、ホルモン製剤、偏頭痛治療薬、アドレナリンβ受容体アンタゴニスト、認知症治療薬、気分障害治療薬、制吐剤、睡眠導入剤および抗痙攣薬からなる群から選択される少なくとも一つの薬剤と併用して、精神疾患または中枢神経系疾患を治療するための、項１～３２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する治療剤。
　本開示化合物は、ＴＡＡＲ１受容体に対する強力なアゴニスト活性を有する。また、好ましい態様においては、他のＧＰＣＲであるドパミンＤ２受容体、アドレナリンα１受容体やアドレナリンα２受容体、さらには、ｈＥＲＧチャネルへの阻害作用についての選択性が高い。したがって、本開示化合物のうち好ましいものは、安全性の高い精神神経疾患の治療剤として有用である。
実施例２７の化合物のフェンサイクリジン誘発運動亢進抑制試験（試験例２―１）の結果を示す図である。 実施例８の化合物のフェンサイクリジン誘発運動亢進抑制試験（試験例２―２）の結果を示す図である。 実施例４９の化合物のフェンサイクリジン誘発運動亢進抑制試験（試験例２―２）の結果を示す図である。
　以下、本開示を最良の形態を示しながら説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本開示の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
　以下に本明細書において特に使用される用語の定義および／または基本的技術内容を適宜説明する。
　本明細書において「または」は、文章中に列挙されている事項の「少なくとも１つ以上」を採用できるときに使用される。「もしくは」も同様である。本明細書において２つの値の「範囲内」と明記した場合、その範囲には２つの値自体も含む。
　「置換されていてもよい」又は「置換されている」で定義される基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はない。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分又は置換基である場合にも該当する。
　本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「Ｃ１－６」などと表記する場合もある。具体的には、「Ｃ１－６アルキル」なる表記は、炭素数１から６のアルキル基と同義である。
　「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
「Ｃ１－６アルキル」とは、炭素原子数が１～６の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ１－６アルキルとして、好ましくは「Ｃ１－４アルキル」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ１－３アルキル」が挙げられる。「Ｃ１－３アルキル」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、１－メチルエチルなどが挙げられる。「Ｃ１－４アルキル」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ１－３アルキル」の具体例として挙げたものに加え、ブチル、１、１－ジメチルエチル、１－メチルプロピル、２－メチルプロピルなどが挙げられる。「Ｃ１－６アルキル」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ１－４アルキル」の具体例として挙げたものに加え、ペンチル、１、１－ジメチルプロピル、１、２－ジメチルプロピル、１－メチルブチル、２－メチルブチル、４－メチルペンチル、３－メチルペンチル、２-メチルペンチル、１－メチルペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
　「Ｃ３－６アルケニル」とは、１から３個の二重結合を有する炭素原子数が３から６の直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基（但し、式Iにおいて、Ｒ１が「Ｃ３－６アルケニル」の場合、Ｒ１と結合する窒素原子に隣接する「Ｃ３－６アルケニル」の炭素上には二重結合を有さない。）を意味し、好ましくは「Ｃ３－５アルケニル」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ３－４アルケニル」が挙げられる。「アルケニル」の具体例としては、例えば、アリル、２－メチルアリルなどが挙げられる。
　「Ｃ１－６アルコキシ」とは「Ｃ１－６アルキルオキシ」のことであり、「Ｃ１－６アルキル」部分は、前記「Ｃ１－６アルキル」と同義である。「Ｃ１－６アルコキシ」としては、好ましくは「Ｃ１－４アルコキシ」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ１－３アルコキシ」が挙げられる。「Ｃ１－３アルコキシ」の具体例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１－メチルエトキシなどが挙げられる。「Ｃ１－４アルコキシ」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ１－３アルキル」の具体例として挙げたものに加え、ブトキシ、１，１－ジメチルエトキシ、１－メチルプロポキシ、２－メチルプロポキシなどが挙げられる。「Ｃ１－６アルコキシ」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ１－４アルキル」の具体例として挙げたものに加え、ペンチロキシ、１，１－ジメチルプロポキシ、１，２－ジメチルプロポキシ、１－メチルブトキシ、２－メチルブトキシ、４－メチルペンチロキシ、３－メチルペンチロキシ、２-メチルペンチロキシ、１－メチルペンチロキシ、ヘキシロキシなどが挙げられる。
　「３～６員の飽和複素環」とは、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選択される１～２個の原子を含む、３～６個の原子で構成される飽和環を意味し、一部不飽和結合を有するもの及び架橋された構造のものを含む。「３～６員の飽和複素環」として、好ましくは、「４～６員の単環式の飽和複素環」であり、より好ましくは、「５又は６員の単環式の飽和複素環」が挙げられる。「５員又は６員の単環式の飽和複素環」の具体例としては、例えば、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、オキソイミダゾリジニル、ジオキソイミダゾリジニル、オキソオキサゾリジニル、ジオキソオキサゾリジニル、ジオキソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニルテトラヒドロピラニルなどが挙げられる。「４～６員の単環式の飽和複素環」としては、例えば、前記「５員又は６員の単環式の飽和複素環」の具体例として挙げたものに加え、オキセタニル、アゼチジニルなどが挙げられる。
　「３～６員の飽和炭素環」とは、炭素原子数３～６の環状の飽和炭化水素を意味し、一部不飽和結合を有するものおよび架橋された構造のものを含む。「３～６員の飽和炭素環」として、好ましくは「５または６員の単環式の飽和炭素環」が挙げられる。「５または６員の単環式の飽和炭素環」の具体例としては、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサンなどが挙げられる。「３～６員の飽和炭素環」の具体例としては、例えば、前記「５または６員の単環式の飽和炭素環」の具体例として挙げたものに加え、シクロプロパン、シクロブタンなどが挙げられる。
　「Ｃ６－１０アリール」とは、炭素原子数が６～１０の単環式または二環式の芳香族炭化水素基を意味する。「Ｃ６－１０アリール」の具体例としては、例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル等が挙げられる。「Ｃ６－１０アリール」として、好ましくはフェニルが挙げられる。「Ｃ６－１０アリール」は縮環構造をとっていてもよい。
　置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ３－６アルケニル、Ｃ１－６アルコキシ、置換されていてもよい３～６員の飽和炭素環、置換されていてもよい３～６員の飽和複素環、置換されていてもよいアリール基の「置換基」としては、特に記載のない限り、１または２個以上の任意の種類の置換基を、化学的に可能な任意の位置に有してもよく、置換基が２個以上の場合、それぞれの置換基は同一であっても異なっていてもよい。置換基の具体例としては、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４アルコキシ基、シアノ基、ベンジルオキシ基、フェニル基、ヒドロキシ基、メタンスルホニル基、置換もしくは非置換アミノ基が例示される。
　置換されていてもよいＣ１－６アルキルおよび置換されていてもよいＣ３－６アルケニルにおける置換基の具体例としては、ハロゲン原子、ヒドロキシまたはＣ１－６アルコキシであり、置換されていてもよいＣ６－１０アリールおよび置換されていてもよい３～６員の飽和炭素環における置換基の具体例としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルコキシである。
　式Ｉで表される本開示の化合物において、Ｘ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５ａ、およびＲ５ｂの好ましいものは以下のとおりであるが、本開示の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。
　好ましい実施形態としては、ｎが、０であるものが挙げられる。
　好ましい実施形態としては、ｎが、１であるものが挙げられる。
　好ましい実施形態としては、Ｒ１が、水素原子であるものが挙げられる。
　好ましい実施形態としては、Ｒ１が、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルであるものが挙げられる。
　好ましい実施形態としては、Ｒ１が、メチルであるものが挙げられる。
　好ましい実施形態としては、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、水素原子であるものが挙げられる。
　好ましい実施形態としては、Ｒ２ａが、水素原子であり、Ｒ２ｂが、置換されていてもよいＣ１－６アルキルであるものが挙げられる。
　好ましい実施形態としては、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、置換されていてもよいＣ１－６アルキルであるものが挙げられる。
　好ましい実施形態としては、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、ハロゲン原子であるものが挙げられる。
　好ましい実施形態としては、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３～６員の飽和炭素環を形成するものが挙げられる。
　好ましい実施形態としては、Ｒ２ａが置換されていてもよいＣ６－１０アリールであり、Ｒ２ｂが水素原子であるものが挙げられる。
　好ましい実施形態としては、Ｒ２ａまたはＲ２ｂが、ヒドロキシまたはＣ１－６アルコキシで置換されている基であるものが挙げられる。
　好ましい実施形態としては、ｎが１であり、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄが、水素原子であるものが挙げられる。
　好ましい実施形態としては、ｎが１であり、Ｒ２ｃが、水素原子であり、Ｒ２ｄが、置換されていてもよいＣ１－６アルキルであるものが挙げられる。
　好ましい実施形態としては、ｎが１であり、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄが、置換されていてもよいＣ１－６アルキルであるものが挙げられる。
　好ましい実施形態としては、ｎが１であり、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄが、ハロゲン原子であるものが挙げられる。
　好ましい実施形態としては、ｎが１であり、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３～６員の飽和炭素環を形成するものが挙げられる。
　好ましい実施形態としては、ｎが１であり、Ｒ２ｃが置換されていてもよいＣ６－１０アリールであり、Ｒ２ｄが水素原子であるものが挙げられる。
　好ましい実施形態としては、Ｒ２ｃまたはＲ２ｄが、ヒドロキシまたはＣ１－６アルコキシで置換されている基であるものが挙げられる。
　好ましい実施形態としては、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃは、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、またはハロゲン原子であるものが挙げられる。
　好ましい実施形態としては、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃは、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子であるものが挙げられる。
　好ましい実施形態としては、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃは、それぞれ、水素原子であるものが挙げられる。
　好ましい実施形態としては、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃは、それぞれ、置換されていてもよいＣ１－６アルキルであるものが挙げられる。
　好ましい実施形態としては、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃのうちの少なくとも１つが、置換されていてもよいＣ１－６アルキルまたはハロゲン原子であるものが挙げられる。
　好ましい実施形態としては、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ、水素原子であるものが挙げられる。
　好ましい実施形態としては、Ｒ５ａが水素原子であり、Ｒ５ｂが置換されていてもよいＣ１－６アルキルであるものが挙げられる。
　好ましい実施形態としては、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ、置換されていてもよいＣ１－６アルキルであるものが挙げられる。
　好ましい実施形態としては、Ｘが、酸素原子であるものが挙げられる。
　好ましい実施形態としては、Ｘが、硫黄原子であるものが挙げられる。
　好ましい実施形態としては、Ｘが、ＮＲであるものが挙げられる。
　好ましい実施形態としては、Ｘが、ＣＲ’Ｒ”であるものが挙げられる。
　好ましい実施形態としては、Ｒ１が、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃのうちの少なくとも１つが、置換されていてもよいＣ１－６アルキルまたはハロゲン原子であるものが挙げられる。
　好ましい実施形態としては、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃのうちの少なくとも１つが、メチル、フッ素原子、または塩素原子であるものが挙げられる。
　好ましい実施形態としては、Ｘは、酸素原子であり、ｎは、０であり、Ｒ１が、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルであり、Ｒ２ａが、水素原子であり、Ｒ２ｂが、置換されていてもよいＣ１－６アルキルであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃのうちの少なくとも１つが、置換されていてもよいＣ１－６アルキルまたはハロゲン原子であり、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが、それぞれ、水素原子であるものが挙げられる。
　式Ｉで表される化合物は、互変異性体として存在する場合もあり得る。従って、本開示化合物は、式Ｉで表される化合物の互変異性体も包含する。
　式Ｉで表される化合物は、少なくとも一つの不斉炭素原子を有する場合もあり得る。従って、本開示化合物は、式Ｉで表される化合物のラセミ体のみならず、これらの化合物の光学活性体も包含する。式Ｉで表される化合物が、２個以上の不斉炭素原子を有する場合、立体異性を生じる場合がある。従って、本開示化合物は、これらの化合物の立体異性体およびその混合物も包含する。構造式中、「rac.」と記載のあるものはラセミ体を意味し、「chiral」と記載のあるものは光学活性体を意味し、「abs.」と記載のあるものは絶対配置を意味する。
　また、式Ｉで表される化合物のいずれか１つまたは２つ以上の原子を同位体に変換した誘導体も式Ｉで表される化合物に包含される。
　例えば、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体や１１Ｃや１８Ｆといった放射性同位体への変換体も式Ｉで表される化合物に包含される。
　式Ｉで表される化合物およびその薬学的に許容される塩は、水和物および／または溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物またはエタノール溶媒和物などの溶媒和物も本開示化合物に含まれる。さらに、本開示化合物はあらゆる態様の結晶形のものも包含している。
　薬学的に許容される塩としては、式Ｉで表される化合物が酸性基を有する場合は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；亜鉛塩などの無機金属塩；トリエチルアミン、トリエタノールアミン、トリヒドロキシメチルアミノメタン、アミノ酸などの有機塩基塩などが挙げられる。
　式Ｉで表される化合物が塩基性基を有する場合は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩などの無機酸塩；および酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩などの有機酸塩などが挙げられる。
　以下に、本開示化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本開示はもとよりこれらに限定されるものではない。
製造法
　本開示化合物は、下記に示す製造法および公知の合成方法を組み合わせた方法により合成される。
　反応式中の化合物はそれぞれ塩を形成している場合も含み、該塩としては、例えば、式Ｉで表される化合物の塩と同様のものが挙げられる。なお、これらの反応は単なる例示であり、有機合成に習熟している者の知識に基づき、適宜、他の方法で本開示化合物を製造することもできる。
　下記において説明する各製造法において、具体的に保護基の使用を明示していない場合であっても、保護が必要な官能基が存在する場合は、当該官能基を必要に応じて保護し、反応終了後または一連の反応を行った後に脱保護することにより目的物を得ることもある。
　保護基としては、文献（T.W.Greene　and　P.G.M.Wuts,「Protective　Groups　in　Organic　Synthesis」,3rd　Ed.,John　Wiley　and　Sons,inc.,New　York(1999)）などに記載されている通常の保護基を用いることができる。より具体的には、アミノの保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジルなどが挙げられる。また、ヒドロキシの保護としては、例えば、トリアルキルシリル、アセチル、ベンジルなどが挙げられる。
　保護基の導入および脱離は、有機合成化学で常用される方法（例えば、T.W.Greene　and　P.G.M.Wuts,「Protective　Groups　in　Organic　Synthesis」,3rd　Ed.,John　Wiley　and　Sons,inc.,New　York(1999)に記載されている方法など）またはそれに準じた方法により行うことができる。
製造法１
　式Ｉで表される化合物のうち、式（１ａ）で表される化合物は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
〔式中、ｎ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａおよびＸは、項１と同義であり、Ｒ６は置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表し、ＰＧ１はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルあるいはベンジルオキシカルボニルなどのアルキルカーバメートを表す。〕
　化合物（１ａ）は、ＰＧ１がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルの場合、化合物（５）を適当な酸で処理することにより製造される。処理温度は通常－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応温度、使用される酸、原料、および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２－プロパノールなどの低級アルコール；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
　酸の具体例としては、例えば、塩酸や硫酸などの無機酸やトリフルオロ酢酸などの有機酸などが挙げられる。
　化合物（１ａ）は、ＰＧ１がベンジルオキシカルボニルの場合、適当な不活性溶媒中で、常圧もしくは加圧水素雰囲気下、化合物（５）を加水素分解することによって製造される。この加水素分解反応に用いる触媒の具体例としては、パラジウム－炭素や水酸化パラジウム－炭素などのパラジウム系の触媒などが挙げられる。反応温度は通常０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応温度、使用される触媒、原料、および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、酢酸エチルなどのエステル系溶媒；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２－プロパノールなどのアルコール系溶媒；ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
　化合物（５）は、化合物（４）を、適当な不活性溶媒中、適当な塩基の存在下、ジフェニルリン酸アジドと室温で１時間ほど反応させ、５０℃から１００℃の適当な温度で１時間ほど加熱攪拌した後、ベンジルアルコールやｔｅｒｔ－ブタノール等のアルコールと５０℃から１００℃の適当な温度で反応させることによって製造される。
　また、化合物（５）は、化合物（４）を、適当な不活性溶媒中、適当な塩基の存在下、ジフェニルリン酸アジドと室温で１時間ほど反応させ、５０℃から１００℃の適当な温度で１時間ほど加熱攪拌後、水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等の塩基と水存在下で反応させた後、必要に応じて適当な塩基の存在下、二炭酸ジｔｅｒｔ－ブチルと反応させることによっても製造される。
　反応時間は、反応温度、使用される塩基、アルコール、原料、および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。
　塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基；ナトリウムメトキシド、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシドなどの金属アルコキシドなどが挙げられる。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサンなどのエーテル系溶媒；アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
　化合物（４）は、適当な溶媒中で化合物（３）を水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化リチウム等の塩基で加水分解することにより製造される。処理温度は通常約－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応温度、使用される塩基、原料および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分間～４８時間である。
　溶媒の具体例としては、例えば、メタノール、エタノール、２－プロパノールなどの低級アルコールや水；およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
　化合物（３）は、適当な不活性溶媒中で化合物（２）を触媒量のアゾビスイソブチロニトリル存在下、水素化トリブチルスズと反応させることによって製造される。反応温度は通常５０℃から溶媒の沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応温度、使用される原料および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分間～４８時間である。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサンなどのエーテル系溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
製造法２
　式Ｉで表される化合物のうち、式（１ｂ）で表される化合物は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
〔式中、ｎ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａおよびＸは、項１と同義であり、ＰＧ１はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルあるいはベンジルオキシカルボニルなどのアルキルカーバメートを表し、Ｒ７は置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表す。〕
　化合物（１ｂ）は、ＰＧ１がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルの場合、化合物（６）を適当な酸で処理することにより製造される。処理温度は通常－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応温度、使用される酸、原料、および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２－プロパノールなどの低級アルコール；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
　酸の具体例としては、例えば、塩酸や硫酸などの無機酸やトリフルオロ酢酸などの有機酸などが挙げられる。
　化合物（１ｂ）は、ＰＧ１がベンジルオキシカルボニルの場合、適当な不活性溶媒中で、常圧もしくは加圧水素雰囲気下、化合物（６）を加水素分解することによって製造される。この加水素分解反応に用いる触媒の具体例としては、パラジウム－炭素や水酸化パラジウム－炭素などのパラジウム系の触媒などが挙げられる。反応温度は通常０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、反応温度、使用される触媒、原料、および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分から４８時間である。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、酢酸エチルなどのエステル系溶媒；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２－プロパノールなどのアルコール系溶媒；ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
　化合物（６）は、化合物（５）を、適当な塩基の存在下、適当な不活性溶媒中でヨードメタン等のアルキル化剤と反応させることにより製造される。当該反応は、必要に応じて、相関移動触媒の存在下で行ってもよい。反応温度は通常約－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応温度、使用される塩基、原料、および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分間～４８時間である。
　塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基；ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどの金属アルコキシドなどが挙げられる。
　相関移動触媒の具体例としては、例えば、硫酸水素テトラブチルアンモニウムなどが挙げられる。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサンなどのエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２－プロパノールなどの低級アルコール；アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
製造法３
　式（２）で表される化合物は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
〔式中、ｎ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＸは、項１と同義であり、Ｒ６は置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表す。〕
　化合物（２）は、適当な不活性溶媒中で化合物（８）を（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチル等の（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エステルと反応させることにより製造される。また、化合物（２）は、適当な塩基の存在下、トリフェニル（カルボエトキシメチル）ホスホニウムブロマイド等のホスホニウム塩やジエチルホスホノ酢酸エチル等のジアルキルホスホノ酢酸エステルと反応させることによっても製造される。反応温度は通常約－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応温度、使用される塩基、原料、および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分間～４８時間である。
　塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基；ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどの金属アルコキシドなどが挙げられる。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサンなどのエーテル系溶媒；アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
　化合物（８）は、適当な不活性溶媒中で化合物（７）をデス－マーチンペルヨージナン等の酸化剤と反応させることにより製造される。また、化合物（８）は、ジメチルスルホキシド中で化合物（７）をトリエチルアミン等の三級アルキルアミンの存在下、三酸化硫黄ピリジン錯体と反応させることによっても製造される。反応温度は通常約－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応温度、使用される原料、および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分間～４８時間である。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサンなどのエーテル系溶媒；アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
製造法４
　式（２）で表される化合物のうち、式（２ａ）で表される化合物は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
〔式中、ｎ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃは、項１と同義であり、Ｒ６は置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表す。〕
　化合物（２ａ）は、適当な不活性溶媒中で化合物（９）と式（１０）で表されるアルコールを、トリフェニルホスフィン、およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル等のアゾジカルボン酸エステルの存在下、反応させることにより製造される。反応温度は通常約－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応温度、使用される原料、および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分間～４８時間である。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサンなどのエーテル系溶媒；アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
製造法５
　式（７）で表される化合物のうち、式（７ａ）で表される化合物は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
〔式中、ｎ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃは、項１と同義であり、Ｒ８は置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表し、ＰＧ２はｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル等のトリアルキルシリルを表し、ＬＧは脱離基（例えば、ヨウ素、臭素、塩素、置換スルホニル（例えば、メタンスルホニル、ｐ-トルエンスルホニルなど）など）を表す。〕
　化合物（７ａ）は、適当な不活性溶媒中で化合物（９）と式（１１）で表されるアルコールを、トリフェニルホスフィン、およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル等のアゾジカルボン酸エステルの存在下、反応させた後、適当な酸で処理することで製造される。反応温度は通常約－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応温度、使用される原料、および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分間～４８時間である。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサンなどのエーテル系溶媒；アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
　酸の具体例としては、例えば、塩酸や硫酸などの無機酸やトリフルオロ酢酸などの有機酸などが挙げられる。
　化合物（７ａ）は、適当な不活性溶媒中で化合物（１３）を適当な還元剤と反応させることにより製造される。反応温度は通常約－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応温度、使用される原料、および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分間～４８時間である。
　還元剤の具体例としては、例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の複合水素化合物；ボラン錯体（ボラン－ジメチルスルフィド錯体またはボラン－テトラヒドロフラン錯体等）等が挙げられる。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサンなどのエーテル系溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
　化合物（１３）は、適当な不活性溶媒中で化合物（９）と式（１２）で表されるアルキル化剤を、適当な塩基存在下、反応させることにより製造される。当該反応は、必要に応じて、相関移動触媒の存在下で行ってもよい。反応温度は通常約－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応温度、使用される塩基、原料、および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分間～４８時間である。
　塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基；ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどの金属アルコキシドなどが挙げられる。
　相関移動触媒の具体例としては、例えば、硫酸水素テトラブチルアンモニウムなどが挙げられる。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサンなどのエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２－プロパノールなどの低級アルコール；アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
製造法６
　式（７）で表される化合物のうち、式（７ｂ）で表される化合物は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
〔式中、ｎ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃは、項１と同義である。〕
　化合物（７ｂ）は、適当な不活性溶媒中で化合物（１４）と式（１５）で表されるチオールを、適当な塩基存在下、反応させることにより製造される。当該反応は、必要に応じて、相関移動触媒の存在下で行ってもよい。反応温度は通常約－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応温度、使用される塩基、原料、および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分間～４８時間である。
　塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基；ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどの金属アルコキシドなどが挙げられる。
　相関移動触媒の具体例としては、例えば、硫酸水素テトラブチルアンモニウムなどが挙げられる。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサンなどのエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２－プロパノールなどの低級アルコール；アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
製造法７
　式Ｉで表される化合物のうち、式（１ｃ）で表される化合物は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
〔式中、ｎ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＸは、項１と同義である。〕
　化合物（１ｃ）は、適当な不活性溶媒中で化合物（１６）を適当な還元剤と反応させることにより製造される。反応温度は通常約－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度である。反応時間は、反応温度、使用される原料、および溶媒などの条件によって異なるが、通常１０分間～４８時間である。
　還元剤の具体例としては、例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の複合水素化合物；ボラン錯体（ボラン－ジメチルスルフィド錯体またはボラン－テトラヒドロフラン錯体等）等が挙げられる。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサンなどのエーテル系溶媒；およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
　上記の製造法を適宜組み合わせることにより、所望の位置に所望の置換基を有する本開示化合物を得ることができる。上記製造法における中間体および生成物の単離、精製は、通常の有機合成で用いられる方法、例えばろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、各種クロマトグラフィーなどを適宜組み合わせて行うことができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することもできる。
　上記の製造法における原料化合物または中間体は、反応条件などにより、例えば塩酸塩などの塩の形態で存在し得るものもあるが、そのまま、または遊離の形で使用することができる。原料化合物または中間体が塩の形態で得られ、原料化合物または中間体を遊離の形で使用または取得したい場合には、これらを適当な溶媒に溶解または懸濁し、例えば炭酸水素ナトリウム水溶液などの塩基などで中和することにより遊離の形へ変換できる。
　式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容される塩の中には、ケトエノール体のような互変異性体、位置異性体、幾何異性体または光学異性体のような異性体が存在し得るものもあるが、これらを含め可能な全ての異性体および該異性体のいかなる比率における混合物も本開示に包含される。
　また、光学異性体は前記製造法の適切な工程で、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法などの公知の分離工程を実施することで分離することができる。また、出発原料として光学活性体を使用することもできる。
　式Ｉで表される化合物の塩を取得したい場合は、式Ｉで表される化合物の塩が得られる場合はそのまま精製すればよく、また式Ｉで表される化合物が遊離の形で得られる場合は、式Ｉで表される化合物を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて塩を形成させればよい。
　本開示化合物は、微量アミン関連受容体ＴＡＡＲ１受容体に対するアゴニスト活性を有し、既存の精神疾患治療薬とは異なる作用機序を有することから、種々の精神疾患において薬物治療の新たな選択肢を提供することができる。すなわち、本開示化合物は精神疾患の治療に有効である。また、本開示化合物は中枢神経系疾患にも有効である。
　有効性が期待される精神疾患または中枢神経系疾患としては、例えば、国際疾病分類第１０版（ＩＣＤ－１０）における、Ｆ００－Ｆ０９：症状性を含む器質性精神障害、Ｆ１０－Ｆ１９：精神作用物質使用による精神および行動の障害、Ｆ２０－Ｆ２９：統合失調症，統合失調症型障害および妄想性障害、Ｆ３０－Ｆ３９：気分[感情]障害、Ｆ４０－Ｆ４８：神経症性障害，ストレス関連障害および身体表現性障害、Ｆ５１：非器質性睡眠障害、Ｆ５２：性機能不全，器質性障害または疾病によらないもの、Ｆ８４：広汎性発達障害、Ｆ９０－Ｆ９８：小児期および青年期に通常発症する行動および情緒の障害、Ｇ２０－Ｇ２６：錐体外路障害および異常運動、Ｇ３０－Ｇ３２：神経系のその他の変性疾患、Ｇ４７：睡眠障害などが挙げられる。
　Ｆ００－Ｆ０９：症状性を含む器質性精神障害の具体例としては、例えば、アルツハイマー病の認知症血管性認知症、レビー小体型認知症、パーキンソン病の認知症、脳損傷などの疾患に伴う精神障害、脳機能不全および身体疾患による他の精神障害などが挙げられる。
　Ｆ１０－Ｆ１９：精神作用物質使用による精神および行動の障害の具体例としては、例えば、種々の物質使用による振戦せん妄、精神病性障害、健忘症候群などが挙げられる。
　Ｆ２０－Ｆ２９：統合失調症，統合失調症型障害および妄想性障害の具体例としては、例えば、妄想型統合失調症、単純統合失調症、妄想性障害などが挙げられる。
　Ｆ３０－Ｆ３９：気分[感情]障害の具体例としては、例えば、躁病エピソード、双極性感情障害、うつ病エピソードなどが挙げられる。
　Ｆ４０－Ｆ４８：神経症性障害，ストレス関連障害および身体表現性障害の具体例としては、例えば、恐怖症性不安障害、強迫性障害、身体表現性障害などが挙げられる。
　Ｆ５１：非器質性睡眠障害の具体例としては、例えば、非器質性不眠症、睡眠性遊行症、悪夢などが挙げられる。
　Ｆ５２：性機能不全，器質性障害または疾病によらないものの具体例としては、例えば、性欲欠如、または性欲喪失、詳細不明の性機能障害などが挙げられる。
　Ｆ８４：広汎性発達障害の具体例としては、例えば、自閉症、精神遅滞および常同運動に関連した過動性障害などが挙げられる。
　Ｆ９０－Ｆ９８：多動性障害小児期および青年期に通常発症する行動および情緒の障害の具体例としては、例えば、多動性障害、行為障害、行為および情緒の混合性障害などが挙げられる。
　Ｇ２０－Ｇ２６：錐体外路障害および異常運動の具体例としては、例えば、パーキンソン病、続発性パーキンソン症候群、ジスキネジア、脊髄小脳変性症などが挙げられる。
　Ｇ３０－Ｇ３２：神経系のその他の変性疾患の具体例としては、例えば、アルツハイマー病、前頭側頭葉型認知症、前頭側頭葉変性症、レビー小体型認知症、老人性脳変性、進行性核上性麻痺などが挙げられる。
　Ｇ４７：睡眠障害の具体例としては、例えば、睡眠の導入および維持の障害[不眠症]、睡眠・覚醒スケジュール障害、ナルコレプシー、およびカタプレキシーなどが挙げられる。
　本開示化合物は、これらの疾患に伴う種々の症状（精神病症状、不穏、攻撃性、易刺激性および易怒性、睡眠障害、うつ症状、不安症状、認知機能障害など）の治療または再発予防にも有用である。
　有効性が期待される精神疾患または中枢神経系疾患としては、好ましくは、統合失調症、統合失調症の陽性症状、統合失調症の陰性症状、精神病性の特徴を伴う双極性障害、精神病性の特徴を伴う抑うつ障害、認知症に伴う精神病症状、アルツハイマー病に伴う精神病症状、レビー小体型認知症に伴う精神病症状、パーキンソン病認知症に伴う精神病症状、パーキンソン病に伴う精神病症状、またはアルツハイマー病に伴う焦燥、興奮もしくは攻撃性が挙げられ、より好ましくは、統合失調症、認知症に伴う精神病症状、アルツハイマー病に伴う精神病症状、レビー小体型認知症に伴う精神病症状、またはアルツハイマー病に伴う焦燥、興奮もしくは攻撃性が挙げられる。
　本開示化合物は、微量アミン関連受容体ＴＡＡＲ１受容体に対してアゴニスト活性を示す（試験例１）。本開示化合物の好ましい態様においては、ＱＴ延長による不整脈の発現指標であるｈＥＲＧチャネル阻害活性が弱いため（試験例３）、心血管系に対する影響が小さいことが期待できる。すなわち、薬理作用の発現濃度と副作用の発現濃度が乖離している。
　本開示化合物は、経口的または非経口的に投与することができる。経口的に投与する場合、通常用いられる投与形態で投与することができる。非経口的には、局所投与剤、注射剤、経皮剤、経鼻剤などの形で投与することができる。経口剤または直腸投与剤としては、例えば、カプセル、錠剤、ピル、散剤、カシェ剤、坐剤、液剤などが挙げられる。注射剤としては、例えば、無菌の溶液または懸濁液などが挙げられる。局所投与剤としては、例えば、クリーム、軟膏、ロ－ション、経皮剤（通常のパッチ剤、マトリクス剤）などが挙げられる。
　上記の剤形は、通常の方法で、薬学的に許容される賦形剤、添加剤とともに製剤される。薬学的に許容される賦形剤、添加剤としては、担体、結合剤、香料、緩衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤などが挙げられる。
　薬学的に許容される担体としては、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロ－ス、低融点ワックス、カカオバターなどが挙げられる。カプセルは、本開示化合物を薬学的に許容される担体と共に中に入れることにより製剤できる。本開示化合物は薬学的に許容される賦形剤と共に混合し、または賦形剤なしにカプセルの中に入れることができる。カシェ剤も同様の方法で製造できる。
　注射用液剤としては、溶液、懸濁液、乳剤などが挙げられる。例えば、水溶液、水－プロピレングリコール溶液などが挙げられる。液剤は、水を含んでもよいポリエチレングリコールまたは／およびプロピレングリコールの溶液の形で製造することもできる。経口投与に適切な液剤は、本開示化合物を水に加え、着色剤、香料、安定化剤、甘味剤、溶解剤、増粘剤などを必要に応じて加え製造することができる。また、経口投与に適切な液剤は、本開示化合物を分散剤とともに水に加え、粘稠にすることによっても製造できる。増粘剤としては、例えば、薬学的に許容される天然または合成ガム、レジン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたは公知の懸濁化剤などが挙げられる。
　用量は、個々の化合物により、また患者の疾患、年齢、体重、性別、症状、投与経路などにより変化するが、通常は成人（体重５０ｋｇ）に対して、本開示化合物を、０．１～１０００ｍｇ／日、好ましくは１～３００ｍｇ／日を１日１回または２ないし３回に分けて投与する。また、数日～数週に１回投与することもできる。
　本開示化合物は、その効果の増強および／または副作用の軽減を目的として、他の薬物と併用して用いることができる。以下、本開示化合物と併用し得る薬物を、併用薬剤と略記する。
　併用薬剤の具体例としては、例えば、抗うつ薬、抗不安薬、統合失調症治療薬、ドパミン補充薬、ドパミン受容体アゴニスト、パーキンソン病治療薬、抗癲癇薬、鎮痛薬、ホルモン製剤、片頭痛治療薬、アドレナリンβ受容体アンタゴニスト、認知症治療薬、気分障害治療薬、制吐剤、睡眠導入剤、抗痙攣薬などが挙げられる。併用薬剤として、好ましくは、選択的セロトニン再取り込み阻害剤などの抗不安薬が挙げられる。
　本開示化合物および併用薬剤の投与期間は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本開示化合物と併用薬剤の合剤としてもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本開示化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本開示化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１～１００重量部用いればよい。また、その副作用抑制の目的として、制吐剤、睡眠導入剤、抗痙攣薬などの薬剤（併用薬剤）と組み合わせて用いることができる。
　以下に本開示を、参考例、実施例および試験例により、更に具体的に説明するが、本開示はもとより、上述の説明も含め以下の参考例、実施例および試験例等に限定されるものではない。従って、本開示の範囲は、本明細書に具体的に記載された実施形態にも実施例にも限定されず、特許請求の範囲によってのみ限定される。尚、以下の参考例および実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。また、化合物の同定は、プロトン核磁気共鳴吸収スペクトル（１Ｈ－ＮＭＲ）、ＬＣ－ＭＳなどを用いて行った。ＬＣ－ＭＳは下表に示す種々の条件を用いて測定を行った。リテンションタイム（Ｒ.Ｔ.）は、ＬＣ－ＭＳ測定におけるマススペクトルピークが現れた時間を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
本明細書において以下の略号を使用することもある。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
ＤＭＦ：Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ｔｅｒｔ－：ターシャリー
ＴＢＳ：ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＤＭＳＯ－Ｄ６：重ジメチルスルホキシド
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール
　プロトン核磁気共鳴スペクトルは、ＪＥＯＬ社製ＦＴ－ＮＭＲ測定装置（４００ＭＨｚ）を用いて測定した。ケミカルシフト値はδ値（ｐｐｍ）にて記載した。ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重の二重線、ｄｔは二重の三重線、ｔは三重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い、ｂｒｓは幅広い一重線、およびＪは結合定数を意味する。
実施例１
ｒａｃ－１－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］メタンアミン二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　参考例１－１の化合物（４６１ｍｇ）、メタノール（４．４ｍＬ）と水（２．２ｍＬ）の混合物に、室温で水酸化ナトリウム（２３５ｍｇ）を加えた。６０℃で５時間撹拌後、水層がｐＨ５になるまで３ｍｏｌ／Ｌ　塩酸を加えた。反応溶液を濃縮した後、濃縮残渣をメタノールに溶解させ、不溶物をろ過し、濃縮した。
　得られた濃縮残渣（４０６ｍｇ）のトルエン溶液（２８ｍＬ）に、室温でトリエチルアミン（０．８１９ｍＬ）とジフェニルリン酸アジド（０．８４２ｍＬ）を加えた。室温で３０分攪拌後、反応溶液を１００℃に昇温した。１００℃で１時間撹拌後、反応溶液を濃縮した。濃縮残渣とテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混合物に、氷冷下５ｍｏｌ／Ｌ　水酸化ナトリウム水溶液（６．６６ｍＬ）を加えた。室温で３時間撹拌後、反応混合物に二炭酸ジｔｅｒｔ－ブチル（１．２８ｇ）を加えた。室温で１５時間撹拌後、反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、クロロホルム（２０ｍＬ×３回）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製した。
　得られた精製物（３１ｍｇ）と酢酸エチル（１．０ｍＬ）の混合物に、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－酢酸エチル（１．０ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。その後、析出した固体をろ取し、ジエチルエーテル（１．０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥することで表題化合物（２６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)　δ:8.31(1H,dd,J=5.5,1.2Hz),7.74(1H,dd,J=8.6,1.2Hz),7.65(1H,dd,J=8.6,5.5Hz),4.36(1H,dd,J=11.0,3.1Hz),4.21(1H,dd,J=11.0,6.7Hz),3.72-3.66(1H,m),3.48-3.36(2H,m),2.55-2.45(1H,m),1.12(3H,d,J=7.3Hz).
実施例２
ｒａｃ－１－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］メタンアミン二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　実施例１と同様の手法により、参考例１－２の化合物から表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)　δ:8.46(1H,dd,J=5.5,1.2Hz),8.00(1H,dd,J=7.9,1.2Hz),7.85(1H,dd,J=7.9,5.5Hz),4.40(1H,dd,J=11.6,2.4Hz),4.27(1H,dd,J=11.6,3.7Hz),3.53-3.43(3H,m),2.50-2.40(1H,m),1.15(3H,d,J=6.7Hz).
実施例３
ｒｅｌ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］メタンアミン二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　参考例５の化合物をキラルＨＰＬＣで光学分割し、第１ピークの化合物を得た。この化合物（４８．０ｍｇ）の酢酸エチル溶液（１．０ｍＬ）に、室温で４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－酢酸エチル（０．４３ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。その後、析出した固体をろ取し、減圧乾燥することで表題化合物を得た。
［キラルHPLC条件］
Column:　IC　4.6　cm　x　25cm
Solvent:　Hexane　(90%)　-　IPA　(10%)　including　diethylamine　(0.1%)
Flow　rate:　1.0　mL/min
Retention　time　=　3.8　min　(first　peak)
[α]D 22.4　-10.4　(c0.1,MeOH)
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)　δ:8.21(3H,brs),8.21(1H,dd,J=4.6,1.5Hz),7.40(1H,brd,J=7.9Hz),7.35(1H,dd,J=7.9,4.6Hz),4.20(1H,dd,J=11.6,3.0Hz),3.93(1H,dd,J=11.3,7.0Hz),3.33-3.27(1H,m),3.18-3.11(1H,m),2.98-2.92(1H,m),2.23-2.15(1H,m),1.01(3H,d,J=6.7Hz).
実施例４
ｒｅｌ－１－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］メタンアミン二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　参考例５の化合物をキラルＨＰＬＣで光学分割し、第２ピークの化合物を得た。この化合物（４４．８ｍｇ）の酢酸エチル溶液（１．０ｍＬ）に、室温で４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－酢酸エチル（０．４０ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。その後、析出した固体をろ取し、減圧乾燥することで表題化合物を得た。
［キラルHPLC条件］
Column:　IC　4.6　cm　x　25cm
Solvent:　Hexane　(90%)　-　IPA　(10%)　including　diethylamine　(0.1%)
Flow　rate:　1.0　mL/min
Retention　time=4.5　min　(second　peak)
[α]D 22.7　+14.4　(c0.1,MeOH)
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)　δ:8.21(3H,brs),8.21(1H,dd,J=4.6,1.5Hz),7.40(1H,brd,J=7.9Hz),7.35(1H,dd,J=7.9,4.6Hz),4.20(1H,dd,J=11.6,3.0Hz),3.93(1H,dd,J=11.3,7.0Hz),3.33-3.27(1H,m),3.18-3.11(1H,m),2.98-2.92(1H,m),2.23-2.15(1H,m),1.01(3H,d,J=6.7Hz).
実施例５
Ｎ－メチル－１－［（２Ｒ，４Ｓ）－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］メタンアミン二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　参考例６－１の化合物（２０３ｍｇ，０．７２８ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）の混合物に、５５％　水素化ナトリウム（９５．０ｍｇ）を氷冷下加えた。氷冷下にて３０分撹拌後、ヨードメタン（０．４５３ｍＬ，７．２８ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて３時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×２回）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し濃縮した。
　得られた生成物（１９２ｍｇ）と酢酸エチル（３．０ｍＬ）の混合物に、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－酢酸エチル（３．０ｍＬ）を氷冷下加え、室温で２時間攪拌した。その後、析出した固体をろ取し、減圧乾燥することで表題化合物（１４２ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)　δ:9.56(1H,brs),9.13(1H,brs),8.29(1H,d,J=4.9Hz),7.62(1H,d,J=7.9Hz),7.52(1H,dd,J=7.9,4.9Hz),4.41-4.35(1H,m),3.56-3.54(1H,m),3.40-3.29(2H,m),2.61(3H,t,J=4.9Hz),2.45-2.35(1H,m),1.88-1.80(1H,m),1.38(3H,d,J=6.1Hz).
実施例６～７
　実施例５に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物より、実施例６～７の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
実施例８
１－［（２Ｒ，３Ｓ）－６－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］メタンアミン二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　参考例１３の化合物（９８ｍｇ，３．４７ｍｍｏｌ）と２－プロパノール（３．５ｍＬ）の混合物に、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－シクロペンチルメチルエーテル（２ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を濃縮した後、得られた固体を２－プロパノールから再結晶し、表題化合物（３９．７ｍｇ）を得た。
[α]D 25.8　+46.8　(c0.005,MeOH)
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)　δ:8.12-8.02(4H,m),7.30-7.25(1H,m),5.01-4.95(1H,m),3.41-3.31(1H,m),3.22-3.08(2H,m),1.46(3H,d,J=6.7Hz).
実施例９～２５
　実施例８に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物より、実施例９～２５の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
実施例２７
１－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］メタンアミン二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　参考例３７の化合物（２３．６ｇ，７９．０ｍｍｏｌ）とメタノール（１５８ｍＬ）の混合物に、１０％　パラジウム－炭素（８．００ｇ）を窒素雰囲気下で加えた。室温、水素雰囲気下にて５時間攪拌後、セライトろ過し、濃縮した。
　濃縮残渣と２－プロパノール（１５８ｍＬ）の混合物に、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－シクロペンチルメチルエーテル（４３．５ｍＬ，１７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分攪拌した。反応溶液を濃縮した後、得られた粗結晶を２－プロパノールとメタノールから再結晶し、表題化合物（９．５７ｇ）を得た。
[α]D 25.3　+37.4　(c0.01,MeOH)
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)　δ:8.54-8.33(3H,s),8.11(1H,dd,J=4.6,1.5Hz),7.37(1H,dd,J=7.9,1.5Hz),7.33(1H,dd,J=7.9,4.6Hz),5.03(1H,dq,J=6.7,6.1Hz),3.60-3.57(1H,m),3.32-3.29(1H,m),3.21-3.16(1H,m),1.47(3H,d,J=6.1Hz).
実施例２８～３２
　実施例２７に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物より、実施例２８～３２の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
実施例３３
ｒａｃ－１－［（５aＳ，９aＲ，１０Ｓ）－６，７，８，９，９a，１０－ヘキサヒドロ－５aＨ－［１］ベンゾピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル］メタンアミン二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　参考例５０の化合物（１２３ｍｇ，０．４９７ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（７．１ｍＬ）に、トリエチルアミン（０．２０８ｍＬ，１．４９ｍｍｏｌ）とジフェニルリン酸アジド（０．２１４ｍＬ，０．９９５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。９０℃で１時間攪拌後、反応混合物に氷冷下５ｍｏｌ／Ｌ　水酸化ナトリウム水溶液（１．６９ｍＬ）を滴下し、室温で２時間攪拌した。反応混合物に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸をｐＨ２になるまで加え、濃縮した。濃縮残渣にメタノールを加え、不溶物をろ過により除去した後、濃縮した。残渣のクロロホルム溶液（１０ｍＬ）にトリエチルアミン（０．２０８ｍＬ，１．４９ｍｍｏｌ）と二炭酸　ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．３４６ｍＬ，１．４９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌後、反応混合物に水（３０ｍＬ）を加え、クロロホルム（３０ｍＬ×２回）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製した。得られた生成物の酢酸エチル溶液（１．０ｍＬ）に、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－酢酸エチル（１．０ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合を濃縮した後、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製し、表題化合物（１３ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:8.06(1H,dd,J=4.6,1.5Hz),7.03(1H,dd,J=8.6,1.5Hz),6.99(1H,dd,J=8.6,4.6Hz),3.62(1H,dt,J=10.5,4.5Hz),3.50(1H,dd,J=12.5,3.1Hz),2.90(1H,dd,J=12.5,6.4Hz),2.86(2H,brs),2.68(1H,ddd,J=11.0,6.1,3.1Hz),2.17-2.08(2H,m),1.84-1.79(1H,m),1.74-1.68(1H,m),1.59(1H,ddd,J=10.4,10.4,3.1Hz),1.47-1.18(4H,m),1.02(1H,ddd,J=12.5,12.5,3.7Hz).
実施例３４
１－［（２Ｒ，３Ｓ）－２，７－ジメチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］メタンアミン二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　実施例３３と同様の手法により、参考例５１の化合物から表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)　δ:8.45(3H,brs),8.10(1H,d,J=5.5Hz),7.37(1H,d,J=5.5Hz),5.10(1H,dq,J=6.7,6.7Hz),3.74-3.67(1H,m),3.43-3.37(1H,m),3.27-3.18(1H,m),2.25(3H,s),1.49(3H,d,J=6.7Hz).
実施例３５
１－［（２Ｒ，３Ｓ）－２，５－ジメチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］メタンアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　参考例５２の化合物（２４．４ｍｇ，０．０８７８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（１．０ｍＬ）に、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－酢酸エチル（１．０ｍＬ）を加えた。室温で２時間攪拌後、析出した固体をろ取して乾燥した。得られた固体（２０ｍｇ）のクロロホルム懸濁液（１．０ｍＬ）に、トリエチルアミン（０．０３９ｍＬ，０．２７９ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸無水物（０．０１３ｍＬ，０．０９６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に水（３０ｍＬ）を加え、クロロホルム（３０ｍＬ×２回）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製した。得られた生成物、メタノール（０．９ｍＬ）と水（０．１ｍＬ）の混合物に炭酸カリウム（５５．０ｍｇ，０．３９８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。反応混合物に水（３０ｍＬ）を加え、クロロホルム（３０ｍＬ×２回）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製し、表題化合物（８．２ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:6.85(1H,d,J=8.6Hz),6.81(1H,d,J=8.6Hz),4.65-4.58(1H,dq,J=6.1,6.1Hz),3.03-2.99(3H,m),2.40(3H,s),2.10(2H,s),1.43(3H,d,J=6.1Hz).
実施例３６
ｒａｃ－１－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］メタンアミン二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　参考例３８の１０：１のジアステレオマー混合物（１．６６ｇ，８．５９ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５７．３ｍＬ）に、室温でトリエチルアミン（３．５９ｍＬ，２５．８ｍｍｏｌ）とジフェニルリン酸アジド（３．６９ｍＬ，１７．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。９０℃で１時間撹拌後、反応混合物に氷冷下５ｍｏｌ／Ｌ　水酸化ナトリウム水溶液（２９．２ｍＬ）を滴下した。反応混合物を２時間かけて室温へ昇温した後、水層がｐＨ５になるまで６ｍｏｌ／Ｌ　塩酸を加えた。反応混合物を濃縮した後、濃縮残渣をメタノールに溶解させ、不溶物をろ過し、濃縮した。続いて、濃縮残渣とクロロホルム（１００ｍＬ）の混合物に、トリエチルアミン（３．５９ｍＬ，２５．８ｍｍｏｌ）と二炭酸ジｔｅｒｔ－ブチル（５．６３ｇ，２５．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、反応混合物に水（１００ｍＬ）を加え、クロロホルム（５０ｍＬ×２回）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製した。得られた生成物の一部（１００ｍｇ）を、さらに逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸）で分離精製し得た。
　得られた生成物（１０ｍｇ）と酢酸エチル（１．０ｍＬ）の混合物に、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－酢酸エチル（０．１ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。その後、析出した固体をろ取し、減圧乾燥することで表題化合物（７．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)　δ:8.13-7.99(3H,brs),8.04(1H,dd,J=3.7,2.4Hz),7.23-7.20(2H,m),5.15(1H,dq,J=9.2,6.1Hz),3.77(1H,dd,J=7.9,7.9Hz),3.24-3.17(2H,m),1.34(3H,d,J=6.1Hz).
実施例３７
１－［（２Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］メタンアミン二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　参考例５３の化合物（３４２ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２．２ｍＬ）に、室温でトリエチルアミン（０．３１４ｍＬ，２．２５ｍｍｏｌ）とジフェニルリン酸アジド（０．３８８ｍＬ，１．８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。９０℃で１時間撹拌後、反応混合物に氷冷下５ｍｏｌ／Ｌ　水酸化ナトリウム水溶液（５．１１ｍＬ）を滴下した。反応混合物を２時間かけて室温へ昇温した後、水層がｐＨ５になるまで６ｍｏｌ／Ｌ　塩酸を加えた。反応混合物を濃縮した後、濃縮残渣をメタノールに溶解させ、不溶物をろ過し、濃縮した。続いて、濃縮残渣とクロロホルム（２．２ｍＬ）の混合物に、トリエチルアミン（０．６２８ｍＬ，４．５１ｍｍｏｌ）と二炭酸ジｔｅｒｔ－ブチル（９８４ｍｇ，４．５１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、反応混合物に水（４．０ｍＬ）を加え、クロロホルム（４ｍＬ×２回）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製した。
　得られた化合物（２１９ｍｇ）と２－プロパノール（１．５ｍＬ）の混合物に、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－シクロペンチルメチルエーテル（１．８３ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液を濃縮した後、得られた粗結晶を２－プロパノールとメタノールから再結晶し、表題化合物（６６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)　δ:8.14(3H,brs),8.08(1H,d,J=1.8Hz),7.44(1H,d,J=1.8Hz),4.97(1H,dq,J=6.1,6.1Hz),3.43-3.38(1H,m),3.23-3.11(2H,m),1.47(3H,d,J=6.1Hz).
実施例３８
１－［（２Ｒ，３Ｓ）－５－クロロ－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］メタンアミン二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　実施例３７と同様の手法により、参考例５４の化合物から表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)　δ:8.11(3H,brs),7.29(2H,s),5.01-4.92(1H,m),3.47-3.39(1H,m),3.20(1H,dd,J=13.1,5.2Hz),3.14(1H,dd,J=13.1,8.2Hz),1.45(3H,d,J=6.7Hz).
実施例３９
ｒｅｌ－１－［（４Ｒ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］メタンアミン二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　参考例１５の化合物をキラルＨＰＬＣで光学分割し、第１ピークの化合物を得た。この化合物（２０．０ｍｇ，０．０７１３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（１．０ｍＬ）に、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－酢酸エチル（０．１７８ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。その後、析出した固体をろ取し、減圧乾燥することで表題化合物（１２ｍｇ）を得た。
［キラルHPLC条件］
Column:　IC
Solvent:　Hexane　(90%)　-　IPA　(10%)　including　diethylamine　(0.1%)　
Flow　rate:　1.0　mL/min
Retention　time　=　7.7　min　(first　peak)
[α]D 24.0　-34.5　(c0.1,MeOH)
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)　δ:8.27(1H,dd,J=4.6,1.5Hz),8.13(3H,brs),7.65(1H,dd,J=7.9,1.5Hz),7.24(1H,dd,J=7.9,4.6Hz),3.32-3.19(2H,m),3.16-3.07(3H,m),2.32-2.22(1H,m),2.09-2.00(1H,m).
実施例４０
ｒｅｌ－１－［（４Ｓ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］メタンアミン二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　参考例１５の化合物をキラルＨＰＬＣで光学分割し、第２ピークの化合物を得た。その後、実施例３９と同様の手法により、表題化合物を得た。
［キラルHPLC条件］
Column:　IC
Solvent:　Hexane　(90%)　-　IPA　(10%)　including　diethylamine　(0.1%)　
Flow　rate:　1.0　mL/min
Retention　time　=　9.2　min　(second　peak)
[α]D 24.3　+22.6　(c0.1,MeOH)
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)　δ:8.27(1H,dd,J=4.6,1.5Hz),8.13(3H,brs),7.65(1H,dd,J=7.9,1.5Hz),7.24(1H,dd,J=7.9,4.6Hz),3.32-3.19(2H,m),3.16-3.07(3H,m),2.32-2.22(1H,m),2.09-2.00(1H,m).
実施例４１
ｒｅｌ－１－［（３Ｒ）－２，３－ジヒドロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］メタンアミン二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　参考例１８の化合物をキラルＨＰＬＣで光学分割し、第１ピークの化合物を得た。その後、実施例３９と同様の手法により、表題化合物を得た。
［キラルHPLC条件］
Column:　IC
Solvent:　Hexane　(90%)　-　IPA　(10%)
Flow　rate:　1.0　mL/min
Retention　time　=　7.67　min　(first　peak)
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)　δ:8.32(3H,brs),8.24-8.24(1H,m),7.80-7.78(1H,m),7.26-7.24(1H,m),3.84-3.81(1H,m),3.64-3.57(1H,m),3.40-3.34(2H,m),3.17-3.10(1H,m).
実施例４２
ｒｅｌ－１－［（３Ｓ）－２，３－ジヒドロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］メタンアミン二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　参考例１８の化合物をキラルＨＰＬＣで光学分割し、第２ピークの化合物を得た。その後、実施例３９と同様の手法により、表題化合物を得た。
［キラルHPLC条件］
Column:　IC
Solvent:　Hexane　(90%)　-　IPA　(10%)
Flow　rate:　1.0　mL/min
Retention　time　=　9.19　min　(second　peak)
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)　δ:8.24-8.23(1H,m),8.21(3H,brs),7.76(1H,d,J=7.3Hz),7.24-7.22(1H,m),3.80-3.78(1H,m),3.62-3.59(1H,m),3.38-3.35(2H,m),3.17-3.11(1H,m).
実施例４３
ｒｅｌ－１－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－エチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］メタンアミン二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　参考例３３の化合物をキラルＨＰＬＣで光学分割し、第１ピークの化合物を得た。その後、実施例３９と同様の手法により、表題化合物を得た。
［キラルHPLC条件］
Column:　IC
Solvent:　Hexane　(95%)　including　diethylamine　(0.1%)　-　IPA　(5%)　including　diethylamine　(0.1%)
Flow　rate:　1.0　mL/min
Retention　time　=　9.72　min　(first　peak)
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)　δ:8.11-8.03(4H,m),7.25-7.15(2H,m),4.76-4.66(1H,m),3.53-3.44(1H,s),3.25-3.10(2H,m),1.85-1.67(2H,m),0.99(3H,t,J=7.3Hz).
実施例４４
ｒｅｌ－１－［（２Ｓ，３Ｒ）－２－エチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］メタンアミン二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　参考例３３の化合物をキラルＨＰＬＣで光学分割し、第２ピークの化合物を得た。その後、実施例３９と同様の手法により、表題化合物を得た。
［キラルHPLC条件］
Column:　IC
Solvent:　Hexane　(95%)　including　diethylamine　(0.1%)　-　IPA　(5%)　including　diethylamine　(0.1%)
Flow　rate:　1.0　mL/min
Retention　time　=　12.64　min　(second　peak)
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)　δ:8.30-8.02(4H,m),7.24-7.19(2H,m),4.75-4.65(1H,s),3.53-3.48(1H,m),3.23-3.13(2H,m),1.81-1.70(2H,m),0.97(3H,t,J=6.7Hz).
実施例４５
ｒａｃ－１－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　参考例１５の化合物（２４４ｍｇ，０．８７０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．２ｍＬ）の混合物に、５５％　水素化ナトリウム（１４４ｍｇ）を氷冷下加えた。氷冷下にて１０分撹拌後、ヨードメタン（０．５４４ｍＬ，８．７０ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて２時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を加え、２：１－ヘキサン／酢酸エチル（５ｍＬ×３回）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製した。
　得られた化合物（１５０ｍｇ）と酢酸エチル（１．１ｍＬ）の混合物に、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－酢酸エチル（１．１ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。その後、析出した固体をろ取し、ジエチルエーテル（４．０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥することで表題化合物（１０１ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)　δ:8.87(2H,brs),8.26(1H,dd,J=4.6,1.2Hz),7.64(1H,dd,J=7.9,1.2Hz),7.24(1H,dd,J=7.9,4.6Hz),3.36-3.32(2H,m),3.23-3.10(3H,m),2.62(3H,t,J=5.5Hz),2.29-2.25(1H,m),2.04-2.02(1H,m).
実施例４６
Ｎ－メチル－１－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］メタンアミン二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　実施例２７の化合物（１０ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）とクロロホルム（０．１０ｍＬ）の混合物に、トリエチルアミン（０．０２４ｍＬ，０．１６９ｍｍｏｌ）と二炭酸ジｔｅｒｔ－ブチル（１８ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製した。
　得られた化合物（１０１ｍｇ，０．３８２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．７６４ｍＬ）の混合物に、５５％水素化ナトリウム（５０．０ｍｇ）を氷冷下加えた。氷冷下にて１０分撹拌後、ヨードメタン（０．２３９ｍＬ，３．８２ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１時間撹拌後、水（２ｍＬ）を加え、クロロホルム（２ｍＬ×３回）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製した。
　得られた化合物（５０ｍｇ）と酢酸エチル（１．０ｍＬ）の混合物に、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－酢酸エチル（０．９５５ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。その後、析出した固体をろ取し、減圧乾燥することで表題化合物（４５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)　δ:9.42(2H,brs),8.12(1H,dd,J=4.6,1.5Hz),7.38(1H,dd,J=8.5,1.5Hz),7.34(1H,dd,J=8.5,4.6Hz),5.11(1H,dq,J=6.7,6.1Hz),3.72-3.67(1H,m),3.42-3.25(2H,m),2.59(3H,t,J=5.2Hz),1.48(3H,d,J=6.7Hz).
実施例４７～４８
　実施例４６に記載の方法に準じ、対応する実施例の化合物より、実施例４７～４８の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
実施例４９
１－［（２Ｒ，３Ｓ）－６－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］－Ｎ－メチルメタンアミン二臭化水素酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　参考例５５の化合物（３９．５　ｇ，１２０　ｍｍｏｌ）と３０％　臭化水素酸／酢酸（１１７　mＬ）の混合物を室温で３時間攪拌した。その後、混合物を濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチルを加え、攪拌後、固体をろ取した。得られた固体とエタノール（２１１　ｍＬ）の混合物を７５℃で加熱攪拌し、固体がすべて溶解したことを確認した後、６０℃まで冷却し、固体の析出を確認後、ヘキサン（６３３　ｍL）を滴下した。その後、混合物を徐々に０℃まで冷却し、固体をろ取し、０℃で冷却したヘキサン／エタノール＝９／１（６０　ｍL）で洗浄し、乾燥することで、表題化合物（３４．２　ｇ）を得た。
[α]D 23.7　+33.4　(c0.01,MeOH)
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)　δ:8.62(3H,brs),8.04(1H,dd,J=2.4,1.2Hz),7.30(1H,dd,J=9.8,2.4Hz),5.04-4.96(1H,m),3.51-3.43(1H,m),3.35-3.22(2H,m),2.64(3H,t,J=5.5Hz),1.48(3H,d,J=6.1Hz).
実施例５０～５１
　実施例４６に記載の方法に準じ、対応する実施例の化合物より、実施例５０～５１の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
実施例５２～６１
実施例２７に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物より、実施例５２～６１の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
実施例６２
ｒａｃ－１－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］メタンアミン二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　参考例８８－１の化合物（１２０ｍｇ，０．３６８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１．２ｍＬ）に、１０％　パラジウム－炭素（６０ｍｇ）を加えた。室温、水素雰囲気下にて４時間攪拌後、セライトろ過し、濃縮した。濃縮残渣に４mol／L塩酸－酢酸エチル（０．５ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルでトリチレーションし、表題化合物の塩酸塩を不純物との混合物として得た。混合物のテトラヒドロフラン懸濁液（３．６８ｍＬ）にトリエチルアミン（０．１５４ｍＬ）と二炭酸ジｔｅｒｔ－ブチル（９６ｍｇ）を加えた。室温で２時間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、精製物（３８．７ｍｇ）を得た。この精製物（３８．７ｍｇ）の酢酸エチル溶液（０．４ｍＬ）に、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸－酢酸エチル（０．３３１ｍＬ）を加えた。室温で２時間攪拌後、析出した固体をろ取し、減圧乾燥することで表題化合物（２４．２ｍｇ）の塩酸塩を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)　δ:8.31-8.26(1H,m),7.75-7.60(2H,m),4.57-4.54(1H,m),3.80-3.76(2H,m),3.36-3.33(1H,m),2.33(1H,s),1.48-1.47(3H,m),0.92-0.89(3H,m).
実施例６３～６６
実施例６２に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物より、実施例６３～６６の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
実施例６７～７９
実施例８に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物より、実施例６７～７９の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
実施例８０～８７
実施例４９に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物より、実施例８０～８７の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
実施例８８
ｒａｃ－１－（２－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－イル）メタンアミン二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　参考例９１の化合物（９ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（０．２８ｍＬ）にヒドラジン一水和物（０．００７ｍＬ，０．１４０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。５０℃で２時間攪拌後、反応混合物を濃縮した。濃縮残渣に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、析出した固体をろ去し、水で洗浄後、ろ液を濃縮した。濃縮残渣をジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥することで表題化合物（７ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.82(1H,d,J=8.5Hz),7.03(1H,d,J=8.5Hz),4.04(3H,s),3.35-3.24(3H,m),2.81-2.79(2H,m),2.05-2.02(1H,m),1.95-1.91(1H,m),1.84-1.83(2H,m).
実施例８９
ｒａｃ－１－［４－（４－メチルフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－イル］メタンアミン二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　実施例８８と同様の手法により、参考例１０１の化合物から表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.62(1H,d,J=5.5Hz),7.67(1H,d,J=6.1Hz),7.39-7.33(4H,m),3.67-3.64(1H,m),3.53-3.48(1H,m),3.37-3.34(1H,m),2.86-2.84(2H,m),2.43(3H,s),2.19-2.11(1H,m),2.01-1.82(3H,m).
実施例９０
ｒａｃ－１－（５’－メチル－３’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，２’－フロ［３，２－ｂ］ピリジン］－３’－イル）メタンアミン二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　参考例９５の化合物（３００ｍｇ，０．８７０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８５０ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（０．３６５ｍＬ）、トルエン（２．９ｍＬ）、水（１．４５ｍＬ）の混合物に、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２‘，４’，６‘－トリイソプロピル－１,１’－ビフェニル）［２－（２‘－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩（７３．６ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で５時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を加えた。酢酸エチル（３０ｍＬ×２回）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、精製物（１２８ｍｇ）を得た。この精製物（１２８ｍｇ）に５．１ｍｏｌ／Ｌ臭化水素酸－酢酸（０．３８７ｍＬ）を氷冷下加えた。室温で２時間攪拌後、反応混合物を濃縮した。濃縮残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製した。得られた精製物の２－プロパノール溶液（１．０ｍＬ）に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸－酢酸エチル（３．０ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取することで、表題化合物（４４．４ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.03-7.02(2H,m),3.39-3.27(1H,m),3.04-3.00(1H,m),2.88-2.85(1H,m),2.47(3H,s),1.13-1.08(3H,m),0.91-0.89(1H,m).
実施例９１
ｒａｃ－１－［４－（シクロブチルオキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－イル］メタンアミン二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　参考例１００の化合物（５０．０ｍｇ，０．１８９ｍｍｏｌ）、シクロブタノール（０．０４５ｍＬ，０．５６７ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１．８９ｍＬ）にシアノメチレントリブチルホスホラン（０．１４９ｍＬ，０．５６７ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で３時間攪拌後、反応混合物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×２回）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製した。得られた精製物に４ｍｏｌ／Ｌ臭化水素酸－酢酸（０．５００ｍＬ）を加えた。室温で２時間攪拌後、反応混合物を濃縮した。濃縮残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（水／アセトニトリル）で分離精製した。得られた精製物の２－プロパノール溶液（１．０ｍＬ）に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸－酢酸エチル（１．０ｍＬ）を加え濃縮することで、表題化合物（８．２ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.51(1H,d,J=6.7Hz),7.29(1H,d,J=6.7Hz),5.14-5.07(1H,m),3.94-3.90(1H,m),3.59-3.56(1H,m),3.24-3.21(1H,m),3.16-2.98(2H,m),2.64-2.55(3H,m),2.27-2.21(3H,m),1.99-1.94(1H,m),1.86-1.78(1H,m).
実施例９２
ｒａｃ－１－（４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－イル）メタンアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　参考例１０４の化合物（４０．２ｍｇ，０．２３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１．２ｍＬ）に、０．９１ｍｏｌ／Ｌ　ボラン―テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液（０．７６９ｍＬ，０．７００ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。室温で２時間撹拌後、反応混合物にメタノール（１．０ｍＬ）を加え、さらに、濃塩酸（１．０ｍＬ）を加えた。５０℃で１時間撹拌後、反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ　水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム／メタノール＝４／１（３０ｍＬ×２回）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製し、表題化合物（３３．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.26(1H,d,J=4.9Hz),6.90(1H,d,J=4.9Hz),3.13(1H,dd,J=12.8,5.5Hz),3.01(1H,dd,J=12.8,6.7Hz),2.90-2.84(1H,m),2.63(2H,t,J=6.1Hz),2.20(3H,s),1.98-1.74(4H,m).
実施例９３－１、実施例９３－２
実施例９３－１
ｒａｃ－１－［（５Ｒ，７Ｓ）－５－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－イル］メタンアミン
実施例９３－２
ｒａｃ－１－［（５Ｒ，７Ｒ）－５－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－イル］メタンアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　実施例９２と同様な手法により、参考例１０８の化合物から実施例９３－１と実施例９３－２の１：１のジアステレオマー混合物として表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.37-8.36(1H,m),7.47-7.44(1H,m),7.10-7.06(1H,m),3.31-1.85(6H,m),1.40-1.26(3H,m).
実施例９４
ｒｅｌ－１－［（２Ｓ，３Ｒ）－２－メチル（２－２Ｈ）－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］メタンアミン二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　実施例５７の化合物（１１２ｍｇ，０．４７０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．３２８ｍＬ，２．３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２．４ｍＬ）に、二炭酸ジｔｅｒｔ－ブチル（１１３ｍｇ，０．５１７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５時間攪拌後、反応混合物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×２回）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、精製物（１２０ｍｇ）を得た。得られた精製物をキラルHPLCで光学分割し、第１ピークの化合物（４８．７ｍｇ）を得た。その後、実施例３９と同様の手法により、表題化合物（４２．９ｍｇ）を得た。
［キラルHPLC条件］
Column:　IC
Solvent:　Hexane(90%)　including　diethylamine　(0.1%)　－　IPA　(10%)　including　diethylamine　(0.1%)
Flow　rate:　1.0　mL/min
Retention　time　=　6.80　min　(first　peak)
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)　δ:8.23(3H,s),8.07-8.06(1H,m),7.27-7.22(2H,m),3.47-3.45(1H,m),3.28-3.12(2H,m),1.47(3H,s).
実施例９５
ｒｅｌ－１－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル（２－２Ｈ）－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］メタンアミン二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　実施例９４と同様の手法により、実施例５７の化合物からＢｏｃ体を得た後、キラルＨＰＬＣで光学分割し、第２ピークの化合物を得た。その後、実施例３９と同様の手法により、表題化合物を得た。
［キラルHPLC条件］
Column:　IC
Solvent:　Hexane　(90%)　including　diethylamine　(0.1%)　－　IPA　(10%)　including　diethylamine　(0.1%)
Flow　rate:　1.0　mL/min
Retention　time　=　8.43　min　(second　peak)
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)　δ:8.27(3H,s),8.08-8.07(1H,m),7.28-7.25(2H,m),3.49-3.47(1H,m),3.29-3.12(2H,m),1.46(3H,s).
実施例９６
ｒｅｌ－１－［（３’Ｒ）－３’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，２’－フロ［３，２－ｂ］ピリジン］－３’－イル］メタンアミン二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　実施例９４と同様の手法により、実施例５８の化合物からＢｏｃ体を得た後、キラルＨＰＬＣで光学分割し、第１ピークの化合物を得た。その後、実施例３９と同様の手法により、表題化合物を得た。
［キラルHPLC条件］
Column:　IC
Solvent:　Hexane　(90%)　－　IPA　(10%)　including　diethylamine　(0.1%)
Flow　rate:　1.0　mL/min
Retention　time　=　7.41　min　(first　peak)
1H-NMR(400MHz,CD3OD)　δ:8.34-8.34(1H,m),7.67-7.65(2H,m),4.06-4.04(1H,m),3.48-3.45(1H,m),3.37-3.33(1H,m),1.37-1.21(3H,m),0.95-0.93(1H,m).
実施例９７
ｒｅｌ－１－［（３’Ｓ）－３’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，２’－フロ［３，２－ｂ］ピリジン］－３’－イル］メタンアミン二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　実施例９４と同様の手法により、実施例５８の化合物からＢｏｃ体を得た後、キラルＨＰＬＣで光学分割し、第２ピークの化合物を得た。その後、実施例３９と同様の手法により、表題化合物を得た。
［キラルHPLC条件］
Column:　IC
Solvent:　Hexane　(90%)　－　IPA　(10%)　including　diethylamine　(0.1%)
Flow　rate:　1.0　mL/min
Retention　time　=　8.21　min　(second　peak)
1H-NMR(400MHz,CD3OD)　δ:8.34-8.34(1H,m),7.67-7.64(2H,m),4.05-4.04(1H,m),3.49-3.45(1H,m),3.38-3.33(1H,m),1.37-1.22(3H,m),0.95-0.93(1H,m).
実施例９８
ｒｅｌ－１－［（３’Ｒ）－６’－クロロ－３’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，２’－フロ［３，２－ｂ］ピリジン］－３’－イル］メタンアミン二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　参考例８９の化合物をキラルＨＰＬＣで光学分割し、第１ピークの化合物を得た。その後、実施例３９と同様の手法により、表題化合物を得た。
［キラルHPLC条件］
Column:　　AY-H
Solvent:　Hexane　(90%)　－　IPA　(10%)
Flow　rate:　1.0　mL/min
Retention　time　=　5.04　min　(first　peak)
1H-NMR(400MHz,CD3OD)　δ:8.12-8.12(1H,m),7.29-7.29(1H,m),3.70-3.69(1H,m),3.30-3.29(1H,m),3.20-3.18(1H,m),1.26-1.24(1H,m),1.20-1.08(2H,m),0.87-0.86(1H,m).
実施例９９
ｒｅｌ－１－［（３’Ｓ）－６’－クロロ－３’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，２’－フロ［３，２－ｂ］ピリジン］－３’－イル］メタンアミン二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　参考例８９の化合物をキラルＨＰＬＣで光学分割し、第２ピークの化合物を得た。その後、実施例３９と同様の手法により、表題化合物を得た。
［キラルHPLC条件］
Column:　　AY-H
Solvent:　Hexane　(90%)　－　IPA　(10%)
Flow　rate:　1.0　mL/min
Retention　time　=　7.34　min　(second　peak)
1H-NMR(400MHz,CD3OD)　δ:8.13(1H,d,J=1.8Hz),7.30(1H,d,J=1.8Hz),3.72-3.70(1H,m),3.34-3.27(1H,m),3.21-3.18(1H,m),1.29-1.24(1H,m),1.17-1.13(2H,m),0.90-0.86(1H,m).
実施例１００
ｒｅｌ－１－［（３’Ｒ）－５’－メチル－３’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，２’－フロ［３，２－ｂ］ピリジン］－３’－イル］メタンアミン二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　実施例９４と同様の手法により、実施例９０の化合物からＢｏｃ体を得た後、キラルＨＰＬＣで光学分割し、第１ピークの化合物を得た。その後、実施例３９と同様の手法により、表題化合物を得た。
［キラルHPLC条件］
Column:　AY-H
Solvent:　Hexane　(95%)　－　IPA　(5%)　
Flow　rate:　1.0　mL/min
Retention　time　=　5.09　min　(first　peak)
1H-NMR(400MHz,CD3OD)　δ:7.60(1H,d,J=8.5Hz),7.51(1H,d,J=8.5Hz),3.98-3.97(1H,m),3.47-3.45(1H,m),3.35-3.33(1H,m),2.67(3H,s),1.38-1.34(1H,m),1.27-1.24(2H,m),0.92-0.90(1H,m).
実施例１０１
ｒｅｌ－１－［（３’Ｓ）－５’－メチル－３’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，２’－フロ［３，２－ｂ］ピリジン］－３’－イル］メタンアミン二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　実施例９４と同様の手法により、実施例９０の化合物からＢｏｃ体を得た後、キラルＨＰＬＣで光学分割し、第２ピークの化合物を得た。その後、実施例３９と同様の手法により、表題化合物を得た。
［キラルHPLC条件］
Column:　AY-H
Solvent:　Hexane　(95%)　－　IPA　(5%)　
Flow　rate:　1.0　mL/min
Retention　time　=　6.03　min　(second　peak)
1H-NMR(400MHz,CD3OD)　δ:7.49(1H,d,J=8.5Hz),7.42(1H,d,J=9.2Hz),3.91-3.88(1H,m),3.45-3.41(2H,m),2.64(3H,s),1.29-1.21(3H,m),0.92-0.89(1H,m).
実施例１０２
ｒｅｌ－１－［（３’Ｒ）－５’－フルオロ－３’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，２’－フロ［３，２－ｂ］ピリジン］－３’－イル］メタンアミン二臭化水素酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　参考例９６の化合物をキラルＨＰＬＣで光学分割し、第１ピークの化合物を得た。その後、実施例４９と同様の手法により、表題化合物を得た。
［キラルHPLC条件］
Column:　IG
Solvent:　Hexane　(50%)　－　EtOH　(50%)　
Flow　rate:　1.0　mL/min
Retention　time　=　5.36　min　(first　peak)
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)　δ:7.85(3H,s),7.46(1H,dd,J=8.8,6.4Hz),7.05(1H,dd,J=8.8,1.5Hz),3.64(1H,dd,J=8.2,5.2Hz),3.17-3.15(1H,m),3.07-3.05(1H,m),1.19-1.05(3H,m),0.83-0.80(1H,m).
実施例１０３
ｒｅｌ－１－［（３’Ｓ）－５’－フルオロ－３’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，２’－フロ［３，２－ｂ］ピリジン］－３’－イル］メタンアミン二臭化水素酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
　参考例９６の化合物をキラルＨＰＬＣで光学分割し、第２ピークの化合物を得た。その後、実施例４９と同様の手法により、表題化合物を得た。
［キラルHPLC条件］
Column:　IG
Solvent:　Hexane　(50%)　－　EtOH　(50%)　
Flow　rate:　1.0　mL/min
Retention　time　=　7.14　min　(first　peak)
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)　δ:7.86(3H,s),7.46(1H,dd,J=8.5,6.1Hz),7.04(1H,dd,J=8.5,1.8Hz),3.64(1H,dd,J=7.9,5.5Hz),3.17-3.14(1H,m),3.07-3.04(1H,m),1.20-1.05(3H,m),0.83-0.81(1H,m).
実施例１０４
ｒｅｌ－１－［（３Ｒ）－２，２，５－トリメチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］メタンアミン二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　実施例９４と同様の手法により、実施例８３の化合物からＢｏｃ体を得た後、キラルＨＰＬＣで光学分割し、第１ピークの化合物を得た。その後、実施例３９と同様の手法により、表題化合物を得た。
［キラルHPLC条件］
Column:　IC
Solvent:　Hexane　(95%)　－　IPA　(5%)　
Flow　rate:　1.0　mL/min
Retention　time　=　5.575　min　(first　peak)
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)　δ:8.11(3H,brs),7.08-7.06(2H,m),3.44-3.42(1H,m),3.25-3.24(2H,m),2.41(3H,s),1.53(3H,s),1.32(3H,s).
実施例１０５
ｒｅｌ－１－［（３Ｓ）－２，２，５－トリメチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］メタンアミン二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　実施例９４と同様の手法により、実施例８３の化合物からＢｏｃ体を得た後、キラルＨＰＬＣで光学分割し、第２ピークの化合物を得た。その後、実施例３９と同様の手法により、表題化合物を得た。
［キラルHPLC条件］
Column:　IC
Solvent:　Hexane　(95%)　－　IPA　(5%)　
Flow　rate:　1.0　mL/min
Retention　time　=　6.539　min　(second　peak)
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)　δ:8.03(3H,brs),7.08-7.04(2H,m),3.42-3.40(1H,m),3.24-3.20(2H,m),2.40(3H,s),1.52(3H,s),1.32(3H,s).
実施例１０６
ｒａｃ－１－（５－フルオロ－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）メタンアミン二臭化水素酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　実施例４９と同様の手法により、参考例１１８の化合物から表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)　δ:7.95(3H,brs),7.39-7.37(1H,m),6.99-6.97(1H,m),3.45-3.43(1H,m),3.21-3.18(2H,m),1.52(3H,s),1.36(3H,s).
参考例１－１、参考例１－２
参考例１－１
ｒａｃ－エチル　［（３Ｒ，４Ｒ）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］アセテート
参考例１－２
ｒａｃ－エチル　［（３Ｓ，４Ｒ）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
　参考例２の化合物（１．６４ｇ，５．２２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２６．０ｍＬ）に、水素化トリブチルスズ（２．５８ｍＬ，８．８７ｍｍｏｌ）とアゾビスイソブチロニトリル（０．０８６ｇ，０．５２２ｍｍｏｌ）を室温下加えた。９０℃で１時間撹拌後、反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物の参考例１－１（０．４６１ｇ）と参考例１－２（０．６２４ｇ）を得た。
参考例１－１
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:8.09(1H,dd,J=3.7,2.4Hz),7.04-7.02(2H,m),4.24-4.15(3H,m),4.03(1H,dd,J=10.7,4.6Hz),3.65(1H,dt,J=10.2,4.3Hz),3.13(1H,dd,J=15.8,6.1Hz),2.41(1H,dd,J=15.8,8.8Hz),2.39-2.32(1H,m),1.27(3H,t,J=7.3Hz),0.97(3H,d,J=7.3Hz).
参考例１－２
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:8.12(1H,dd,J=4.6,1.5Hz),7.07(1H,dd,J=8.2,1.5Hz),7.02(1H,dd,J=8.2,4.6Hz),4.19-4.08(3H,m),3.85(1H,dd,J=11.0,6.7Hz),3.10(1H,dt,J=8.5,5.5Hz),2.93(1H,dd,J=16.1,5.2Hz),2.67(1H,dd,J=16.1,8.2Hz),2.11(1H,dq,J=13.4,3.3Hz),1.23(3H,t,J=7.0Hz),1.08(3H,d,J=6.7Hz).
参考例２
ｒａｃ－エチル　（２Ｅ）－５－［（２－ブロモピリジン－３－イル）オキシ］－４－メチルペンタ－２－エノエイト
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
　参考例３の化合物（１．７２ｇ，７．０５ｍｍｏｌ）とトルエン（２３．５ｍＬ）の混合物に、室温で（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチル（２．５８ｇ，７．４０ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で２時間攪拌後、反応溶液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（１．６４ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:7.98(1H,dd,J=4.6,1.2Hz),7.18(1H,dd,J=8.2,4.6Hz),7.08(1H,dd,J=8.2,1.2Hz),6.99(1H,dd,J=15.8,7.3Hz),5.95(1H,dd,J=15.8,1.2Hz),4.19(2H,q,J=7.1Hz),3.97(1H,dd,J=8.8,6.4Hz),3.91(1H,dd,J=8.8,6.4Hz),2.97-2.86(1H,m),1.28(3H,t,J=7.1Hz),1.26(3H,d,J=7.3Hz).
参考例３
ｒａｃ－３－［（２－ブロモピリジン－３－イル）オキシ］－２－メチルプロパナール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
　参考例４の化合物（３．６５ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）とクロロホルム（４９．４ｍＬ）の混合物に、室温でデス－マーチンペルヨージナン（３．５９ｇ，８．４５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌後、反応混合物に氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、クロロホルム（５０ｍＬ×２回）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（１．７２ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:9.83(1H,t,J=2.4Hz),8.00(1H,dd,J=4.9,1.8Hz),7.21(1H,dd,J=7.9,4.9Hz),7.16(1H,dd,J=7.9,1.8Hz),4.25(1H,dd,J=9.1,5.5Hz),4.16(1H,dd,J=9.1,5.5Hz),2.94(1H,dq,J=7.3,5.5Hz),1.35(3H,d,J=7.3Hz).
参考例４
ｒａｃ－３－［（２－ブロモピリジン－３－イル）オキシ］－２－メチルプロパン－１－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
　２－メチル－１,３－プロパンジオール（１．１３ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－３－ヒドロキシピリジン（２．１９ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．３０ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（９．７５ｍＬ）の混合物に、氷冷下アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．４５ｍＬ，１２．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５時間攪拌後、メタノールを加え、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（３．６５ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:7.96(1H,dd,J=4.6,1.5Hz),7.19(1H,dd,J=7.9,4.6Hz),7.13(1H,dd,J=7.9,1.5Hz),4.05(1H,dd,J=8.8,5.2Hz),3.98(1H,dd,J=8.8,6.7Hz),3.78-3.69(2H,m),2.32-2.21(1H,m),1.30-1.20(1H,m),1.07(3H,d,J=6.7Hz).
参考例５
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル　｛［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］メチル｝カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
　実施例２の化合物（２２．０ｍｇ）のクロロホルム溶液（１．０ｍＬ）に、トリエチルアミン（０．０４９ｍＬ）と二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．０４１ｍＬ）を加えた。室温で2時間攪拌後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（２０．４ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:8.17(1H,dd,J=4.6,1.5Hz),7.30-7.15(2H,m),5.71(1H,brs),4.30-4.20(1H,m),3.96-3.86(1H,m),3.82-3.73(1H,m),3.49-3.40(1H,m),2.90-2.79(1H,m),2.15-2.08(1H,m),1.42(9H,s),1.12(3H,d,J=6.7Hz).
参考例６－１、参考例６－２
参考例６－１
ｔｅｒｔ－ブチル　｛［（２Ｒ，４Ｓ）－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］メチル｝カルバメート
参考例６－２
ｔｅｒｔ－ブチル　｛［（２Ｒ，４Ｒ）－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］メチル｝カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
　参考例７の化合物（５．３７ｇ，２４．３ｍｍｏｌ）、メタノール（５３．９ｍＬ）と水（２７．０ｍＬ）の混合物に、室温で水酸化ナトリウム（１．９４ｇ，４８．５ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で２時間撹拌後、反応混合物に水層がｐＨ５になるまで３ｍｏｌ／Ｌ　塩酸を加えた。反応溶液を濃縮した後、濃縮残渣をメタノールに溶解させ、不溶物をろ過し、濃縮した。
　得られた残渣（５．７９ｇ）のトルエン溶液（４００ｍＬ）に、室温でトリエチルアミン（１１．７ｍＬ，８４．０ｍｍｏｌ）とジフェニルリン酸アジド（１２．０ｍＬ，５５．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分攪拌後、反応混合物を９０℃で１時間攪拌した。反応混合物に氷冷下５ｍｏｌ／Ｌ　水酸化ナトリウム水溶液（８４．０ｍＬ）を滴下した。反応混合物を２時間かけて室温へ昇温した後、６ｍｏｌ／Ｌ　塩酸を加えてｐＨ７にし、濃縮した。濃縮残渣をメタノールに溶解させ、不溶物をろ過し、濃縮した。濃縮残渣とクロロホルム（１００ｍＬ）の混合物に、トリエチルアミン（１１．７ｍＬ，８４．０ｍｍｏｌ）と二炭酸ジｔｅｒｔ－ブチル（１８．３ｇ，８４．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌後、反応混合物に水（１００ｍＬ）を加え、クロロホルム（１００ｍＬ×２回）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物の参考例６－１（１．３２ｇ）と参考例６－２（３．３４ｇ）を得た。
参考例６－１
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:8.06(1H,dd,J=4.3,1.2Hz),7.04(1H,dd,J=8.3,1.2Hz),6.98(1H,dd,J=8.3,4.3Hz),5.35(1H,brs),4.27-4.20(1H,m),3.56-3.50(1H,m),3.36-3.30(1H,m),2.94-2.88(1H,m),1.94(1H,ddd,J=14.8,6.0,2.4Hz),1.79(1H,ddd,J=14.8,7.2,6.4Hz),1.38(9H,s),1.32(3H,d,J=6.1Hz).
参考例６－２
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:8.11(1H,dd,J=3.7,2.4Hz),7.07-7.06(2H,m),5.95(1H,brs),4.23(1H,ddd,J=11.6,6.7,1.6Hz),3.79-3.73(1H,m),3.37-3.31(1H,m),3.16-3.08(1H,m),2.10(1H,ddd,J=13.4,5.5,1.8Hz),1.69-1.60(1H,m),1.45(9H,s),1.41(3H,d,J=6.7Hz).
参考例７
メチル　［（２Ｒ）－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
　参考例８の化合物（７．９０ｇ，２６．３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１３２ｍＬ）に、室温で水素化トリブチルスズ（１１．７ｍＬ，４４．７ｍｍｏｌ）とアゾビスイソブチロニトリル（０．４３２ｇ，２．６３ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で１時間撹拌後、反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、３：１のジアステレオマー混合物として表題化合物（５．３７ｇ）を得た。
主ジアステレオマー
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:8.09(1H,dd,J=4.3,1.8Hz),7.09-7.03(2H,m),4.27-4.18(1H,m),3.70(3H,s),3.53-3.45(1H,m),3.36(1H,dd,J=16.2,4.6Hz),2.26(1H,ddd,J=13.4,6.1,1.8Hz),2.00-1.96(1H,m),1.64-1.53(1H,m),1.40(3H,d,J=6.1Hz).
参考例８
エチル　（２Ｅ，５Ｒ）－５－［（２－ブロモピリジン－３－イル）オキシ］ヘキサ－２－エノエイト
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
　参考例９の化合物（８．９１ｇ，３６．２ｍｍｏｌ）とクロロホルム（１２０ｍＬ）の混合物に、デス－マーチンペルヨージナン（２１．５ｇ，５０．７ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えた。室温で１時間撹拌後、反応混合物に氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）を加え、クロロホルム（７５ｍＬ×２回）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣とトルエン（１００ｍＬ）の混合物に、室温で（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチル（１２．７ｇ，３８．０ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２時間攪拌後、反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（７．９０ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:7.98(1H,dd,J=4.6,1.8Hz),7.18(1H,dd,J=7.9,4.6Hz),7.11(1H,dd,J=7.9,1.8Hz),7.02-6.94(1H,m),5.95-5.91(1H,m),4.52-4.48(1H,m),4.17(2H,q,J=7.1Hz),2.71-2.64(1H,m),2.60-2.53(1H,m),1.37(3H,d,J=6.1Hz),1.27(3H,t,J=7.3Hz).
参考例９
（３Ｒ）－３－［（２－ブロモピリジン－３－イル）オキシ］ブタン－１－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
　参考例１０の化合物（１３．５ｇ，３７．５ｍｍｏｌ）とメタノール（１３５ｍＬ）の混合物に、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１８．７ｍＬ）を氷冷下で加えた。室温で２時間撹拌後、反応混合物に氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）を加え、クロロホルム（１５０ｍＬ×３回）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（８．９１ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:7.90(1H,dd,J=4.0,2.1Hz),7.17-7.11(2H,m),4.60-4.58(1H,m),3.84-3.71(2H,m),2.01-1.83(2H,m),1.30(3H,d,J=6.1Hz).
参考例１０
２－ブロモ－３－｛［（２Ｒ）－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブタン－２－イル］オキシ｝ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
　（S）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－ブタノール（８．２２ｇ，４０．２ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－３－ヒドロキシピリジン（７．００ｇ，４０．２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１１．６ｇ，４４．３ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１３４ｍＬ）の混合物に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（８．６０ｍＬ，４４．３ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。室温にて１５時間撹拌後、反応混合物にメタノールを加え濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し濃縮し、表題化合物（１３．５ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:7.93(1H,dd,J=4.6,1.8Hz),7.21(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.15(1H,dd,J=8.2,4.6Hz),4.65-4.57(1H,m),3.83-3.69(2H,m),2.05-1.95(1H,m),1.85-1.77(1H,m),1.37(3H,d,J=6.1Hz),0.84(9H,s),0.00(3H,s),-0.04(3H,s).
参考例１１
ｔｅｒｔ－ブチル　｛［（２Ｓ，４Ｓ）－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］メチル｝カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
　参考例６－２から参考例１０と同様の手法により、（Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－ブタノールから表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:8.13-8.09(1H,m),7.10-7.04(2H,m),5.92(1H,brs),4.26-4.16(1H,m),3.80-3.71(1H,m),3.40-3.30(1H,m),3.16-3.07(1H,m),2.13-2.06(1H,m),1.70-1.57(1H,m),1.43(9H,s),1.40(3H,d,J=6.1Hz).
参考例１２
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル　｛［（２Ｒ，４Ｓ）－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］メチル｝カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
　参考例６－１から参考例１０と同様の手法により、４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－ブタノールから表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:8.12(1H,dd,J=4.6,1.5Hz),7.22-7.09(2H,m),5.54(1H,brs),4.39-4.28(1H,m),3.64-3.54(1H,m),3.46-3.36(1H,m),3.14-3.03(1H,m),2.04-1.97(1H,m),1.88-1.79(1H,m),1.42(9H,s),1.40(3H,d,J=6.1Hz).
参考例１３
ｔｅｒｔ－ブチル　｛［（２Ｒ，３Ｓ）－６－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］メチル｝カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
　参考例１４の化合物（２８２ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１３ｍＬ）に、室温でトリエチルアミン（０．５６ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ）とジフェニルリン酸アジド（０．５７ｍＬ，２．６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。９０℃で１時間撹拌後、氷冷下、反応混合物に５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（４．０ｍＬ，２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌後、１２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．７ｍＬ）を加え中和し、２－プロパノール（１０ｍＬ）を加え濃縮した。濃縮残渣をメタノールに溶解させ、不溶物をろ過し、濃縮した。濃縮残渣とクロロホルム（５．０ｍＬ）の混合物に、トリエチルアミン（０．５６ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）と二炭酸ジｔｅｒｔ－ブチル（８７３ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間攪拌後、反応混合物を濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（９８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:7.91(1H,s),6.80-6.75(1H,m),5.33-5.23(1H,m),4.79-4.72(1H,m),3.69-3.59(1H,m),3.405-3.35(1H,m),3.19-3.12(1H,m),1.54(3H,d,J=6.7).
参考例１４
［（２Ｒ，３Ｓ）－６－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
　参考例４０の化合物（３７５ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－５－フルオロピリジン－３－オール（５００ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７５１ｍｇ，２．８６ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（８．７ｍＬ）の混合物に、アゾジカルボン酸ビス（２－メトキシエチル）（６７１ｍｇ，２．８６ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。室温で２時間撹拌後、反応混合物にメタノールを加え濃縮した。濃縮残渣にトルエン（５００ｍＬ）を加え、水（２００ｍＬ×３回）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣のトルエン溶液（９．０ｍＬ）に、室温で水素化トリブチルスズ（１．１６ｍＬ，４．４２ｍｍｏｌ）とアゾビスイソブチロニトリル（４２．７ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で１時間撹拌後、反応混合物を濃縮した。濃縮残渣とテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物に４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２．０８ｍＬ，１０．４ｍｍｏｌ）を室温下加えた。６０℃で４時間撹拌後、反応混合物に水（１０ｍＬ）を加え、水層をジエチルエーテル（１０ｍＬ×２回）で洗浄した。その後、水層がｐＨ５になるまで４ｍｏｌ／Ｌ　塩酸（１０．４ｍＬ）を加え、クロロホルム（２００ｍＬ×５回）で抽出を行った。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮し、表題化合物（２８１ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:7.91(1H,s),6.88-6.84(1H,m),4.75-4.67(1H,m),3.50-3.42(1H,m),2.94(1H,dd,J=16.0,8.0Hz),2.68(1H,dd,J=16.0,6.4Hz),1.37(3H,d,J=6.7Hz).
参考例１５
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル　［（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル）メチル］カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
　参考例１６の化合物（９８０ｍｇ，４．３９ｍｍｏｌ）、メタノール（９．８ｍＬ）と水（４．９ｍＬ）の混合物に、室温で水酸化ナトリウム（３５１ｍｇ，８．７８ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で２時間撹拌後、氷冷下で水層がｐＨ５になるまで３ｍｏｌ／Ｌ　塩酸を加えた。反応混合物を濃縮後、濃縮残渣をメタノールに溶解させ、不溶物をろ過し、濃縮した。
　得られた化合物（１．１０ｇ）のトルエン溶液（３５．０ｍＬ）に、室温でトリエチルアミン（２．２０ｍＬ，１５．８ｍｍｏｌ）とジフェニルリン酸アジド（２．２６ｍＬ，１０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。９０℃で１時間撹拌後、反応混合物に氷冷下５ｍｏｌ／Ｌ　水酸化ナトリウム水溶液（１７．９ｍＬ）を滴下した。反応混合物を２時間かけて室温へ昇温した後、６ｍｏｌ／Ｌ　塩酸を加えて中和し、濃縮した。濃縮残渣をメタノールに溶解させ、不溶物をろ過し、濃縮した。濃縮残渣とクロロホルム（３０ｍＬ）の混合物に、トリエチルアミン（２．２０ｍＬ，１５．８ｍｍｏｌ）と二炭酸
　ジｔｅｒｔ－ブチル（３．６６ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、反応混合物に水（５０ｍＬ）を加え、クロロホルム（５０ｍＬ×２回）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（５６０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:8.17(1H,dd,J=4.9,1.8Hz),7.34(1H,dd,J=7.9,1.8Hz),6.94(1H,dd,J=7.9,4.9Hz),5.46(1H,brs),3.65-3.61(1H,m),3.37-3.34(1H,m),3.06-2.88(3H,m),2.24-2.19(1H,m),2.04-2.00(1H,m),1.37(9H,s).
参考例１６
ｒａｃ－メチル　（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル）アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
　参考例１７の化合物（１．６６ｇ，６．６９ｍｍｏｌ）とクロロホルム（２２．３ｍＬ）の混合物に、デス－マーチンペルヨージナン（２．９８ｇ，７．０２ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えた。氷冷下で１時間撹拌後、反応混合物に（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（２．４６ｇ，７．３６ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１時間撹拌後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を氷冷下加え、クロロホルム（２０ｍＬ×２回）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し濃縮した。
　得られた化合物（１．６２ｇ，５．３６ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２６．８ｍＬ）に、室温で水素化トリブチルスズ（２．３９ｍＬ，９．１１ｍｍｏｌ）とアゾビスイソブチロニトリル（０．０８８ｇ，０．５３６ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で１時間撹拌後、反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（０．９８０ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:8.21(1H,dd,J=4.6,1.5Hz),7.43-7.37(1H,m),7.02-6.96(1H,m),3.69(3H,s),3.09(1H,dd,J=15.8,5.5Hz),3.06-3.01(3H,m),2.60-2.57(1H,m),2.32-2.30(1H,m),2.15-2.12(1H,m).
参考例１７
３－［（２－ブロモピリジン－３－イル）スルファニル］プロパン－１－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
　２－ブロモ－３－フルオロピリジン（３．００ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）、３－メルカプト－１－プロパノール（１．４３ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５．５ｍＬ）の混合物に、炭酸カリウム（８．００ｇ）を加えた。室温で２４時間撹拌後、セライトろ過し、濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（１．６６ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:8.13(1H,dd,J=4.6,1.5Hz),7.51(1H,dd,J=7.9,4.6Hz),7.22(1H,dd,J=7.9,1.5Hz),3.81(2H,t,J=6.1Hz),3.06(2H,t,J=7.3Hz),1.98-1.92(2H,m).
参考例１８～２２
参考例１５～１７に記載の方法に準じ、対応する化合物から参考例１８～２２の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000088
参考例２５－１、参考例２５－２
参考例２５－１
ｔｅｒｔ－ブチル　｛［（２Ｒ，４Ｒ）－２，６－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］メチル｝カルバメート
参考例２５－２
ｔｅｒｔ－ブチル　｛［（２Ｒ，４Ｓ）－２，６－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］メチル｝カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
　参考例６－１、６－２から参考例１０と同様の方法により、２－ブロモ－３－ヒドロキシ－６－メチルピリジンから表題化合物の参考例２５－１と参考例２５－２を得た。
参考例２５－１
LC‐MS：R.T.=0.745　min　ObsMS=293.0　[M+1]
参考例２５－２
LC‐MS：R.T.=0.650　min　ObsMS=294.3　[M+2]
参考例２６－１、参考例２６－２
参考例２６－１
ｔｅｒｔ－ブチル　｛［（２Ｓ，３Ｒ）－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］メチル｝カルバメート
参考例２６－２
ｔｅｒｔ－ブチル　｛［（２Ｓ，３Ｓ）－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］メチル｝カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
　参考例６－１、参考例６－２から参考例７と同様の手法により、参考例２７の化合物から表題化合物の参考例２６－１と参考例２６－２を得た。
参考例２６－１
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:8.06-8.04(1H,m),7.11-7.08(2H,m),5.48-5.46(1H,m),4.75-4.72(1H,m),3.72-3.48(2H,m),3.26-3.23(1H,m),1.55(3H,d,J=6.1Hz),1.44(9H,s).
参考例２６－２
LC‐MS：R.T.=1.42　min　ObsMS=265　[M+1]
参考例２７
メチル　（２Ｅ，４Ｓ）－４－［（２－ブロモピリジン－３－イル）オキシ］ペンタ－２－エノエイト
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
　参考例２８の化合物（１．５６ｇ，６．００ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１２．０ｍＬ）の混合物に、１．０３ｍｏｌ／Ｌ　水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（１７．４７ｍＬ，１７．９９ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。－７８℃で２時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水（５０ｍＬ）を加え、不溶物をセライトろ過により除去した。酢酸エチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。濃縮残渣とトルエンの混合物に、室温で（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチル（２．００５ｇ，６．００ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌後、反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（０．５４ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:7.97-7.96(1H,m),7.17-7.14(2H,m),6.29-6.26(1H,m),6.07-6.06(1H,m),5.90(1H,d,J=11.6Hz),3.78(3H,s),1.57(5H,d,J=6.1Hz).
参考例２８
メチル　（２Ｓ）－２－［（２－ブロモピリジン－３－イル）オキシ］プロパノエイト
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
　(R)-(+)-乳酸メチル（１．２０ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－３－ヒドロキシピリジン（２．００ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．３２ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（３８ｍＬ）の混合物に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．８３ｍＬ，１２．６ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。室温で１５時間撹拌後、反応混合物にメタノールを加え濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し濃縮し、表題化合物（１３．５ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:8.05-8.03(1H,m),7.18-7.17(1H,m),7.09-7.08(1H,m),4.78-4.76(1H,m),3.77(3H,s),1.72(3H,d,J=7.3Hz).
参考例２９
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル　｛［（２Ｒ，３Ｓ）－２－（プロパン－２－イル）－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］メチル｝カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
　参考例６－１、参考例６－２と参考例７と同様の手法により、参考例３０の化合物から表題化合物を得た。
1H-NMR　(400MHz,CDCl3)　δ:8.06-8.04(1H,m),7.11-7.08(2H,m),5.48-5.46(1H,m),4.75-4.72(1H,m),3.72-3.48(2H,m),3.26-3.23(1H,m),1.55(3H,d,J=6.1Hz),1.44(9H,s).
参考例３０
ｒａｃ－メチル　（２Ｅ）－４－［（２－ブロモピリジン－３－イル）オキシ］－５－メチルヘキサ－２－エノエイト
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
　参考例３１の化合物（１．１８ｇ，４．５４ｍｍｏｌ）とジメチルスルホキシド（１５．０ｍＬ）の混合物に、室温でトリエチルアミン（１．９０ｍＬ，１３．６ｍｍｏｌ）と三酸化硫黄ピリジン錯体（２．１７ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌後、反応混合物に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×２回）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。濃縮残渣とトルエン（１５ｍＬ）の混合物に、室温で（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチル（１．７２ｇ，５．１６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間攪拌後、反応溶液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（０．７７ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:7.92-7.91(1H,m),7.16-7.14(1H,m),7.11-7.09(1H,m),6.17-6.14(1H,m),6.00-5.97(1H,m),5.76-5.75(1H,m),3.77(3H,s),2.14-2.10(1H,m),1.10(3H,d,J=7.3Hz),1.05(3H,d,J=7.3Hz).
参考例３１
ｒａｃ－２－［（２－ブロモピリジン－３－イル）オキシ］－３－メチルブタン－１－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
　参考例３２の化合物（１．３４ｇ，４．４３ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１５．０ｍＬ）の混合物に、１．０ｍｏｌ／Ｌ　水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（４．８８ｍＬ，４．８８ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。室温で３時間撹拌後、１．０ｍｏｌ／Ｌ　水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（４．８８ｍＬ，４．８８ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。氷冷下２時間攪拌後、反応混合物に、水（３０ｍＬ）と１０％　硫酸水素カリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×２回）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（１．１９ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:7.97-7.96(1H,m),7.30-7.28(1H,m),7.18-7.16(1H,m),4.17-4.16(1H,m),3.87-3.81(2H,m),2.14-2.06(1H,m),1.05(3H,d,J=7.3Hz),1.00(3H,d,J=6.7Hz).
参考例３２
ｒａｃ－メチル　２－［（２－ブロモピリジン－３－イル）オキシ］－３－メチルブタノエイト
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
　２－ブロモ－３－ヒドロキシピリジン（２．００ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）の混合物に、炭酸カリウム（１．９１ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）と２－ブロモ－３－メチル酪酸エチル（２．２５ｍＬ，１３．８ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で４時間撹拌後、反応混合物に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×２回）で抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し濃縮し、表題化合物（１．３６ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:7.99-7.97(1H,m),7.15-7.13(1H,m),6.96-6.94(1H,m),4.39(1H,d,J=4.9Hz),4.22-4.19(2H,m),2.39-2.37(1H,m),1.23-1.22(3H,m),1.13-1.11(6H,m).
参考例３３～３４
　参考例２９～３２に記載の方法に準じ、対応する化合物から参考例３３～３４の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000097
参考例３５－１、参考例３５－２
参考例３５－１
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル　｛［（２Ｓ，４Ｒ）－２－フェニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］メチル｝カルバメート
参考例３５－２
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル　｛［（２Ｓ，４Ｓ）－２－フェニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］メチル｝カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
　参考例６－１、参考例６－２から参考例１０と同様の手法により、３－（（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－フェニル－１－プロパノールから表題化合物の参考例３５－１と参考例３５－２を得た。
参考例３５－１
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:8.22-8.18(1H,m),7.46-7.31(5H,m),7.26-7.12(2H,m),6.01(1H,brs),5.14(1H,dd,J=11.6,1.8Hz),3.87-3.76(1H,m),3.51-3.40(1H,m),3.40-3.31(1H,m),2.40-2.32(1H,m),2.07-1.96(1H,m),1.44(9H,s).
参考例３５－２
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:8.23-8.18(1H,m),7.53-7.30(7H,m),5.68-5.47(1H,m),5.44-5.30(1H,m),3.81-3.71(1H,m),3.69-3.51(1H,m),3.44-3.09(1H,m),2.34-2.25(1H,m),2.22-2.11(1H,m),1.45-1.41(9H,m).
参考例３６
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル　｛［（２Ｓ，３Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］メチル｝カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
　実施例３２の化合物（４２．０ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（２．０ｍＬ）に、氷冷下、トリエチルアミン（０．０４４ｍＬ，０．３１４ｍｍｏｌ）と１．０ｍｏｌ／Ｌ　三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（０．３３０ｍＬ，０．３３０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間攪拌後、反応混合物にメタノ―ル（２．０ｍＬ）を氷冷下加えた。氷冷下１０分間攪拌後、反応混合物を濃縮した。濃縮残渣、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）と水（１．０ｍＬ）の混合物に、炭酸カリウム（２１７ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）と二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（５１．５ｍｇ，０．２３６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間攪拌後、反応混合物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×２回）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（２２．９ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:8.06(1H,dd,J=4.3,2.4Hz),7.19-7.13(2H,m),5.44(1H,brs),4.79(1H,m),3.98(1H,dd,J=12.5,3.4Hz),3.86(1H,dd,J=12.2,4.9Hz),3.79-3.69(1H,m),3.67-3.53(2H,m),1.41(9H,s).
参考例３７
ベンジル　｛［（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］メチル｝カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
　参考例３８の化合物（２８．１ｇ，１４５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２０８ｍＬ）に、室温でトリエチルアミン（３０．４ｍＬ，２１８ｍｍｏｌ）とジフェニルリン酸アジド（３７．５ｍＬ，１７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。９０℃で１時間撹拌後、反応混合物にベンジルアルコール（２２．５ｍＬ，２１８ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で３時間撹拌後、反応混合物に氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２回）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し濃縮し、１０：１のジアステレオマー混合物として表題化合物（２３．６ｇ）を得た。
主ジアステレオマー
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:8.00(1H,dd,J=4.6,1.5Hz),7.40-7.29(5H,m),7.17-7.05(2H,m),5.84(1H,brs),5.09(2H,s),4.76-4.68(1H,m),3.84-3.76(1H,m),3.54-3.46(1H,m),3.31-3.25(1H,m),1.52(3H,d,J=6.1Hz).
参考例３８
ｔｅｒｔ－ブチル　｛［（２Ｓ，４Ｓ）－２－フェニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］メチル｝カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
　参考例３９の化合物（４５．０ｇ，１５０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（４９９ｍＬ）に、室温で水素化トリブチルスズ（６６．８ｍＬ，２５５ｍｍｏｌ）とアゾビスイソブチロニトリル（２．４６ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で１時間撹拌後、反応混合物を濃縮した。濃縮残渣、テトラヒドロフラン（３３３ｍＬ）と水（１６７ｍＬ）の混合物に、室温で水酸化ナトリウム（２４．０ｇ，５９９ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で３時間撹拌後、反応混合物に水（３３３ｍＬ）を加え、水層をジエチルエーテル（１６７ｍＬ×２回）で洗浄した。その後、水層がｐＨ５になるまで５ｍｏｌ／Ｌ　塩酸（１２０ｍＬ）を加え、クロロホルム（２００ｍＬ×５回）で抽出を行った。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮し、１０：１のジアステレオマー混合物として表題化合物（２８．１ｇ）を得た。
主ジアステレオマー
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:8.02(1H,dd,J=4.9,1.2Hz),7.18-7.11(2H,m),4.61-4.53(1H,m),3.51(1H,dt,J=9.4,4.9Hz),2.89(1H,dd,J=15.8,9.4Hz),2.71(1H,dd,J=15.8,4.9Hz),1.61(3H,d,J=6.7Hz).
参考例３９
エチル　（２Ｅ，４Ｒ）－４－［（２－ブロモピリジン－３－イル）オキシ］ペンタ－２－エノエイト
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
　参考例４０の化合物（２６．０ｇ，１８０ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－３－ヒドロキシピリジン（３１．４ｇ，１８０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５２．０ｇ，１９８ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（５１５ｍＬ）の混合物に、アゾジカルボン酸ビス（２－メトキシエチル）（４６．５ｇ，１９８ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。室温で２時間撹拌後、反応混合物にメタノールを加え濃縮した。濃縮残渣にトルエン（５００ｍＬ）を加え、水（２００ｍＬ×３回）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣にヘキサン／ジエチルエーテル（４／１，２５０ｍＬ）を加え、析出した固体を濾別し、ろ液を濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し濃縮し、表題化合物（４５．０ｇ）を得た。　
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:7.99(1H,dd,J=4.9,1.8Hz),7.16(1H,dd,J=8.2,4.9Hz),7.06(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),6.96(1H,dd,J=15.2,4.9Hz),6.06(1H,dd,J=15.2,1.8Hz),4.96-4.92(1H,m),4.18(2H,dq,J=7.0,1.2Hz),1.55(3H,d,J=6.1Hz),1.27(3H,t,J=7.0Hz).
参考例４０
エチル　（２Ｅ，４Ｓ）－４－ヒドロキシペンタ－２－エノエイト
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
　参考例４１の化合物（２３．８ｇ，１６７ｍｍｏｌ）とメタノール（４７８ｍＬ）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（７．５９ｇ，２０１ｍｍｏｌ）を－３５℃で加えた。１時間かけて０℃まで昇温させた後、反応混合物に氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液（５００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５００ｍＬ×３回）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し濃縮し、表題化合物（１７．０ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:6.78(1H,dd,J=15.8,4.9Hz),5.84(1H,dd,J=15.8,1.5Hz),4.35-4.26(1H,m),4.02(2H,q,J=7.0Hz),1.16(3H,d,J=6.7Hz),1.11(3H,t,J=7.0Hz).
参考例４１
エチル　（４Ｓ）－４－ヒドロキシペンタ－２－イノエイト
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
　（S）－（－）－３－ブチン－２－オール（１４．５ｇ，２０７ｍｍｏｌ）、ビス（トリメチルシリル）アミン（１８．４ｇ，１１４ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１０４ｍＬ）の混合物に、室温で濃硫酸（０．１１０ｍＬ）を加えた。６５℃で３時間撹拌後、反応混合物を－７８℃に冷却した。－７８℃で、２．６９ｍｏｌ／Ｌ　ｎ－ブチルリチウム（１００ｍＬ，２６９ｍｍｏｌ）を滴下した。－７８℃で３０分間撹拌した後、クロロギ酸エチル（２６．６ｍＬ，２７９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５９ｍＬ）を滴下した。－７８℃で１時間撹拌した後、反応混合物を１時間かけて室温まで昇温させた。反応混合物に６ｍｏｌ／Ｌ　硫酸（１０８ｍＬ）を加えて、室温で１５時間撹拌した。反応混合物に水（３００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×３回）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し濃縮し、表題化合物（２３．４ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:4.64(1H,q,J=6.7Hz),4.25(2H,q,J=7.0Hz),1.52(3H,d,J=6.7Hz),1.32(3H,t,J=7.0Hz).
参考例４２～４５
　参考例３７～３９に記載の方法に準じ、対応する化合物から参考例４２～４５の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000105
参考例４６
ｒａｃ－ベンジル　｛［（２Ｓ，３Ｓ）－２－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］メチル｝カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
　参考例３７と同様の手法により、参考例４７から表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:8.02(1H,dd,J=3.4,3.4Hz),7.36-7.26(5H,m),7.10-7.06(2H,m),5.75(1H,brs),5.09(2H,s),4.78-4.70(1H,m),3.83-3.72(1H,m),3.69-3.62(2H,m),3.60-3.47(2H,m),3.40(3H,s).
参考例４７
ｒａｃ－［（２Ｓ，３Ｓ）－２－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
　参考例４８の化合物（３２４ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５．０ｍＬ）に、水（５．０ｍＬ）と水酸化ナトリウム（５４６ｍｇ，１３．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。その後、反応混合物に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸をｐＨ４になるまで加え、濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製し、表題化合物（２５８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:8.05-7.98(1H,m),7.23-7.16(2H,m),4.69-4.64(1H,m),3.89-3.83(1H,m),3.79(1H,dd,J=11.0,3.0Hz),3.70(1H,dd,J=11.0,5.5Hz),3.42(3H,s),2.99(1H,dd,J=16.5,8.5Hz),2.86(1H,dd,J=16.1,5.2Hz).
参考例４８
ｒａｃ－メチル　［（２Ｓ，３Ｓ）－２－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
　参考例１－１と同様の手法により、参考例４９の化合物から表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:8.04(1H,dd,J=4.3,1.8Hz),7.06-7.00(2H,m),4.71(1H,td,J=6.7,3.0Hz),3.78-3.72(1H,m),3.70(3H,s),3.69-3.60(2H,m),3.42(3H,s),3.08(1H,dd,J=16.8,4.0Hz),2.64(1H,dd,J=16.8,10.1Hz).
参考例４９
ｒａｃ－メチル　（２Ｅ）－４－［（２－ブロモピリジン－３－イル）オキシ］－５－メトキシペンタ－２－エノエイト
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
　参考例３０から参考例３２と同様の手法により、メチル　２－ブロモ－３－メトキシプロポエイトより表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:8.00(1H,dd,J=4.3,1.8Hz),7.18-7.12(2H,m),6.97(1H,dd,J=15.8,4.9Hz),6.17(1H,dd,J=15.8,1.8Hz),5.00-4.94(1H,m),3.73(3H,s),3.70(2H,dd,J=5.5,3.7Hz),3.43(3H,s).
参考例５０
ｒａｃ－［（５aＳ，９aＲ，１０Ｒ）－６，７，８，９，９a，１０－ヘキサヒドロ－５aＨ－［１］ベンゾピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
　参考例８から参考例１０および参考例１４と同様の手法により、２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロヘキサン－１－オールから表題化合物を得た。
LC‐MS：R.T.=1.353　min　ObsMS=248.4　[M+1]
参考例５１
［（２Ｒ，３Ｓ）－２，７－ジメチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
　参考例３８から参考例３９と同様の手法により、２－ブロモ－３－ヒドロキシ－４－メチルピリジンから表題化合物を得た。
LC‐MS：R.T.　=　0.449　min　ObsMS　=　208.1　[M+1]
参考例５２
ｔｅｒｔ－ブチル　｛［（２Ｒ，３Ｓ）－２，５－ジメチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］メチル｝カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
　参考例１３から参考例１４と同様の手法により、２－ブロモ－３－ヒドロキシ－６－メチルピリジンから表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:6.91-6.84(2H,m),5.37(1H,brs),4.66-4.58(1H,m),3.71-3.58(1H,m),3.45-3.34(1H,m),3.10(1H,dd,J=12.8,7.3Hz),2.45(3H,s),1.49(3H,d,J=6.1Hz),1.43(9H,s).
参考例５３～５４
　参考例３８～３９に記載の方法に準じ、対応する化合物から参考例５３～５４の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000113
参考例５５
ベンジル　｛［（２Ｒ，３Ｓ）－６－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］メチル｝メチルカルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
　５５％水素化ナトリウム（１２．０　ｇ，２７６　ｍｍｏｌ）のＮ－メチルピロリドン（４９１　ｍＬ）の懸濁液に参考例５６の化合物（５８．２　ｇ，１８４　ｍｍｏｌ）のＮ－メチルピロリドン溶液（１２３　ｍＬ）を氷冷下加えた。３０分間攪拌後、反応混合物にヨウ化メチル（２３．０　ｍＬ，３６８　ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、室温で２時間攪拌した。その後、反応混合物に氷冷下、水（５００　ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０００　ｍＬ）で抽出し、水（２００　ｍＬ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）で分離精製後、表題化合物（３９．５　ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.87(1H,dd,J=2.4,1.2Hz),7.33-7.31(5H,m),6.75-6.72(3H,m),5.12(2H,s),4.92-4.74(1H,m),3.80-3.65(2H,m),3.25(1H,br　s),2.92(3H,d,J=14.6Hz),1.40-1.35(3H,m).
参考例５６
ベンジル　｛［（２Ｒ，３Ｓ）－６－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］メチル｝カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
　参考例１４の化合物（３３．６　ｇ，１５９　ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２２７　ｍＬ）にトリエチルアミン（３３．２　ｍＬ，２３９　ｍｍｏｌ）とジフェニルリン酸アジド（４１．０　ｍＬ，１９１　ｍｍｏｌ）を室温下加えた。室温で１時間攪拌後、反応溶液を９０℃に昇温した。９０℃で２０分間撹拌後、反応溶液にベンジルアルコール（１８．０　ｍＬ，１７５　ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で３．5時間撹拌後、反応混合物に氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４００　ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００　ｍＬ）で抽出した。有機層を水（４００　ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮し、表題化合物（５２　ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.86-7.86(1H,m),7.32(5H,m),6.75(1H,dd,J=9.1,2.4Hz),5.60(1H,s),5.11-5.09(2H,m),4.74-4.72(1H,m),3.73-3.72(1H,m),3.46-3.44(1H,m),3.16-3.15(1H,m),1.52(3H,d,J=6.1Hz).
参考例５７～５９
　参考例７から参考例１０、参考例３７、および、参考例４７に記載の方法に準じ、対応する化合物より、参考例５７～５９の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000116
参考例６０
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル　｛［６－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］メチル｝カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
　参考例１から参考例４、および、参考例６と同様の手法により、プロパン―１，３－ジオールと２－ブロモ―６－（トリフルオロメチル）ピリジン―３－オールから表題化合物を得た。
LC‐MS：R.T.=1.133　min　ObsMS=333.2　[M+1]
参考例６１
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル　［（１，２，３，４－テトラヒドロ－１，５－ナフチリジン－４－イル）メチル］カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
　参考例６２の化合物（２６１　ｍｇ，１．０１　ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（５．０　ｍＬ）の混合物に、０．９０　ｍｏｌ／Ｌ　テトラヒドロフラン-ボラン・テトラヒドロフラン溶液（２．２４　ｍL，２．０１　ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で２時間撹拌した後、反応混合物にメタノール（２．５　ｍＬ）を加え、１５分間攪拌した。反応混合物を濃縮後、濃縮残差を２．０　ｍｏｌ／Ｌ　塩酸（２．５２　ｍＬ，５．０３　ｍｍｏｌ）に溶解させ、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、濃縮残差をクロロホルム（５．０　ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．７０１　ｍL，５．０３　ｍｍｏｌ）と二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３３０　ｍｇ，１．５１　ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で１日攪拌した後、反応混合物に水（５．０　ｍＬ）を加え、クロロホルム（３．０　ｍＬ×２回）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（１００　ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:7.87(1H,dd,J=4.6,1.5Hz),6.92(1H,dd,J=7.9,4.6Hz),6.74(1H,dd,J=7.9,1.5Hz),5.75(1H,brs),3.84(1H,brs),3.72-3.62(1H,m),3.40-3.27(3H,m),3.02-2.95(1H,m),2.08-1.99(1H,m),1.92-1.83(1H,m),1.44(9H,s).
参考例６２
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル　４－シアノ－３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
　参考例６３の化合物（６６０　ｍｇ，２．１１　ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルシアニド（０．５２３　ｍＬ，４．２１　ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（１４　ｍＬ）の混合物に、１．０　ｍｏｌ／Ｌ　テトラブチルアンモニウムフロオリド（４．２１　ｍＬ，４．２１　ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（２６１　ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:8.31(1H,dd,J=4.6,1.5Hz),8.22(1H,dd,J=8.5,1.5Hz),7.23(1H,dd,J=8.5,4.6Hz),4.16(1H,t,J=6.4Hz),3.92-3.87(2H,m),2.38-2.33(2H,m),1.54(9H,s).
参考例６３
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル　４－ブロモ－３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
　１,１－ジメチルエチル　３,４－ジヒドロ－１,５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（５６０　ｍｇ，２．３９　ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（５１０　ｍｇ，２．８７　ｍｍｏｌ）と四塩化炭素（１２　ｍＬ）の混合物に、アゾビスイソブチロニトリル（７．８５　ｍｇ，０．０４８０　ｍｍｏｌ）を加え、５時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、析出した固体をろ過し、ろ液を濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（５１０　ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:8.33(1H,dd,J=8.8,1.5Hz),8.27(1H,dd,J=4.6,1.5Hz),7.20(1H,dd,J=8.8,4.6Hz),5.53(1H,t,J=3.0Hz),4.32-4.27(1H,m),3.88-3.81(1H,m),2.50(1H,ddd,J=15.1,3.3,3.3Hz),2.44-2.35(1H,m),1.55(9H,s).
参考例６４～６５
　参考例３７から参考例３９に記載の方法に準じ、対応する化合物より、参考例６４～６５の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000121
参考例６６
２－ヨード－４，６－ジメチルピリジン－３－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
　４,６－ジメチル－３－ヒドロキシピリジン（９９．８　ｍｇ，０．８１０　ｍｍｏｌ）、水（１２　ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２．０　ｍＬ）の混合物に、０℃でヨウ素（２４７　ｍｇ，０．９７２　ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２５時間撹拌後、反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ　塩酸（４　ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０　ｍＬ×３回）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。有機層を０．１ｍｏｌ／Ｌチオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ×３回）で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（１４０　ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:6.82(1H,s),2.42(3H,s),2.27(3H,s).
参考例６７
ベンジル　｛２－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
　参考例６８の化合物（７８．０　ｍｇ，０．３１３　ｍｍｏｌ）とメタノール（０．７０　ｍＬ）、水（０．３５　ｍＬ）の混合物に、水酸化ナトリウム（３７．５　ｍｇ，０．９３９　ｍｍｏｌ）を室温下加えた。６０℃で２時間撹拌後、水層がｐＨ５になるまで３．０　ｍｏｌ／Ｌ　塩酸を加えた。反応溶液を濃縮した後、濃縮残渣をメタノールに溶解させ、不溶物をろ過し、再度濃縮した。
　得られた濃縮残渣（６９．０　ｍｇ）のトルエン溶液（０．４５　ｍＬ）に、トリエチルアミン（０．１３０　ｍL，０．９３６　ｍｍｏｌ）とジフェニルリン酸アジド（０．０８００　ｍL，０．３７４　ｍｍｏｌ）を室温下加えた。室温で３０分攪拌後、反応溶液を９０℃に昇温した。９０℃で１時間撹拌後、反応溶液にベンジルアルコール（０．０４８２　ｍL，０．４６８　ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で３時間撹拌後、反応混合物に氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１．０　ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１．０　ｍＬ×２回）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（５３．０　ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:8.00(1H,dd,J=4.6,1.5Hz),7.40-7.29(5H,m),7.06(1H,dd,J=8.2,4.6Hz),7.01(1H,dd,J=8.2,1.5Hz),6.18(1H,brs),5.11(1H,d,J=12.8Hz),5.07(1H,d,J=12.8Hz),4.80(1H,dq,J=6.7,4.3Hz),3.42(1H,d,J=4.3Hz),1.39(3H,d,J=6.7Hz),1.33(3H,s),1.31(3H,s).
参考例６８
エチル　２－メチル－２－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］プロパノエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
　参考例６９の化合物（１５０　ｍｇ，０．６７８　ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１．７　ｍＬ）に、－７８℃にて１．０　ｍｏｌ／Ｌ　リチウムビス(トリメチルシリル)アミド　トルエン溶液（１．６３　ｍL，１．６３　ｍｍｏｌ）を滴下した。－７８℃で３０分撹拌後、ヨードメタン（１．６３　ｍＬ，１．６３　ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１時間撹拌後、１時間かけて反応混合物を室温まで昇温した。反応混合物に氷冷下で飽和塩化アンモニウム水溶液（３．４　ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１．７　ｍＬ×２回）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（７８．０　ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:8.06(1H,dd,J=4.6,1.5Hz),7.04(1H,dd,J=7.9,4.6Hz),6.99(1H,dd,J=7.9,1.5Hz),4.67(1H,dq,J=6.0,3.7Hz),4.69-4.63(2H,m),3.34(1H,d,J=3.7Hz),1.59(2H,d,J=7.3Hz),1.41(3H,d,J=6.0Hz),1.40(3H,s),1.26(3H,t,J=7.3Hz),1.05(3H,s).
参考例６９
エチル　［（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
　参考例３９の化合物（６．５８ｇ，２１．９ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（７３ｍＬ）に、室温で水素化トリブチルスズ（９．７７ｍＬ，３７．３ｍｍｏｌ）とアゾビスイソブチロニトリル（０．３６０ｇ，２．１９ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で１時間撹拌後、反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で分離精製し、５：１のジアステレオマー混合物として表題化合物（３．８７ｇ）を得た。
主ジアステレオマー
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:8.05-8.01(1H,m),7.13-7.01(2H,m),4.76-4.67(1H,m),4.21-4.09(2H,m),3.58-3.48(1H,m),3.07(1H,dd,J=16.5,3.7Hz),2.75-2.62(1H,m),1.53(3H,d,J=6.1Hz),1.24(3H,t,J=6.7Hz).
参考例７０－１、参考例７０－２
参考例７０－１
ベンジル　｛（１Ｓ）－１－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］エチル｝カルバメート
参考例７０－２
ベンジル　｛（１Ｒ）－１－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］エチル｝カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
　参考例６７と同様の手法により、参考例７１の化合物から表題化合物の参考例７０－１と参考例７０－２を得た。
参考例７０－１
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:8.03(1H,d,J=3.7Hz),7.40-7.30(5H,m),7.10-7.00(2H,m),6.29(1H,d,J=8.5Hz),5.14(1H,d,J=12.2Hz),5.09(1H,d,J=12.2Hz),4.67(1H,dq,J=6.7,4.3Hz),4.12-4.07(1H,m),3.32-3.29(1H,m),1.49(4H,d,J=6.7Hz),1.03(3H,d,J=6.7Hz).
参考例７０－２
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:8.01(1H,d,J=4.9Hz),7.38-7.28(5H,m),7.08-6.99(2H,m),5.08(1H,d,J=12.2Hz),5.03(1H,d,J=12.2Hz),4.79-4.73(1H,dq,J=6.7,6.7Hz),4.13-4.03(1H,m),3.19(1H,dd,J=5.5,5.5Hz),1.47(3H,d,J=6.7Hz),1.43(3H,d,J=6.1Hz).
参考例７１－１、参考例７１－２
参考例７１－１
エチル　（２Ｓ）－２－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］プロパノエート
参考例７１－２
エチル　（２Ｒ）－２－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］プロパノエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
　参考例６９の化合物（８００　ｍｇ，３．６２　ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（９．０　ｍＬ）に、－７８℃にて１．０　ｍｏｌ／Ｌ　リチウムビス(トリメチルシリル)アミド　テトラヒドロフラン溶液（３．８０　ｍＬ，３．８０　ｍｍｏｌ）を滴下した。－７８℃で３０分撹拌後、ヨードメタン（０．２７０　ｍＬ，４．３４　ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１時間撹拌後、１時間かけて反応混合物を室温まで昇温した。反応混合物に氷冷下で飽和塩化アンモニウム水溶液（１８　ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１８　ｍＬ×２回）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、参考例７１－１と参考例７１－２の１．４：１のジアステレオマー混合物として表題化合物（８２６　ｍｇ）を得た。
主ジアステレオマー
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:8.08-8.05(1H,m),7.07-7.00(2H,m),4.85(1H,dq,J=7.3,5.5Hz),4.20-4.17(2H,m),3.53-3.52(1H,m),3.16-3.14(1H,m),1.37(3H,d,J=7.3Hz),1.27(3H,t,J=7.0Hz),1.01(3H,d,J=7.3Hz).
参考例７２～７３
　参考例１から参考例４、および、参考例６に記載の方法に準じ、対応する化合物より、参考例７２～７３の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000128
参考例７４
ｒａｃ－ベンジル　｛［（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル（２－２Ｈ）－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］メチル｝カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
　参考例８から参考例１０、および、参考例３７から参考例３８と同様の手法により、参考例７５の化合物から表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:8.01-7.97(1H,m),7.37-7.27(5H,m),7.08-7.03(2H,m),5.79(1H,s),5.10(2H,s),3.81-3.77(1H,m),3.50-3.40(1H,m),3.23-3.19(1H,m),1.53(3H,s).
参考例７５
ｒａｃ－１－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（２－２Ｈ）プロパン－２－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
　プロパン―２－d－１，２－ジオール（１．０４　ｇ，１３．５　ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（４５　ｍＬ）に、イミダゾール（０．９１９　ｇ，１３．５　ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（１．８３　ｇ，１２．２　ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で２時間撹拌後、反応混合物に水（２００　ｍＬ）を加え、クロロホルム（２００　ｍＬ×２回）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（１．５１　ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:3.64-3.58(1H,m),3.40-3.33(1H,m),1.15-1.10(3H,m),0.96-0.88(9H,m),0.13-0.05(6H,m).
参考例７６－１、参考例７６－２
参考例７６－１
ｒａｃ－ベンジル　｛［（２Ｒ，４Ｒ）－２－エチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］メチル｝カルバメート
参考例７６－２
ｒａｃ－ベンジル　｛［（２Ｒ，４Ｓ）－２－エチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］メチル｝カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
　参考例８、および、参考例３７から参考例３８と同様の手法により、参考例７７の化合物から表題化合物の参考例７６－１と参考例７６－２を得た。
参考例７６－１
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:8.13-8.10(1H,m),7.35-7.29(5H,m),7.13(2H,d,J=8.5Hz),6.33(1H,s),5.08(2H,s),3.99-3.95(1H,m),3.89-3.86(1H,m),3.46-3.44(1H,m),3.18-3.15(1H,m),2.14-2.12(1H,m),1.80-1.60(3H,m),1.04-1.02(3H,m).
参考例７６－２
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:8.10(1H,s),7.35-7.34(5H,m),7.10-7.05(2H,m),5.93(1H,s),5.09(2H,s),4.04-4.01(1H,m),3.68-3.66(1H,m),3.42-3.39(1H,m),3.01-2.99(1H,m),1.91-1.66(4H,m),1.03-1.01(3H,m).
参考例７７
ｒａｃ－３－［（２－ブロモピリジン－３－イル）オキシ］ペンタン－１－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
　参考例７８の化合物（１．７３　ｇ，６．３１　ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（１３　ｍＬ）に１　ｍｏｌ／Ｌ　三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（１２．６　ｍＬ，１２．６　ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。室温で２時間撹拌後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００　ｍＬ）を加え、クロロホルム（１００　ｍＬ×２回）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（０．５４１　ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:7.97(1H,dd,J=4.6,1.5Hz),7.25(1H,dd,J=8.2,1.5Hz),7.20(1H,dd,J=7.9,4.3Hz),4.55-4.48(1H,m),3.90-3.79(2H,m),2.08-1.92(2H,m),1.82-1.72(2H,m),1.00(3H,t,J=7.3Hz).
参考例７８
ｒａｃ－２－ブロモ－３－［（１－メトキシペンタン－３－イル）オキシ］ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
　参考例１０と同様の手法により、１－メトキシペンタン―３－オールから表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:7.97-7.93(1H,m),7.27-7.22(1H,m),7.21-7.16(1H,m),4.50-4.42(1H,m),3.50(2H,t,J=5.5Hz),3.30(3H,s),2.03-1.88(2H,m),1.80-1.70(2H,m),1.00(3H,t,J=7.0Hz).
参考例７９
ｒａｃ－ベンジル　［（３’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，２’－フロ［３，２－ｂ］ピリジン］－３’－イル）メチル］カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
　参考例３０から参考例３１、および、参考例３７から参考例３８と同様の手法により、参考例８０の化合物から表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:8.08-8.07(1H,m),7.35-7.33(5H,m),7.09-7.07(1H,m),7.02-7.00(1H,m),5.97(1H,s),5.14-5.10(2H,m),3.76-3.69(1H,m),3.51-3.49(1H,m),3.33-3.27(1H,m),1.24-1.19(1H,m),1.12-1.02(2H,m),0.76-0.70(1H,m).
参考例８０
メチル　１－［（２－ブロモピリジン－３－イル）オキシ］シクロプロパン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
　参考例８１の化合物（２．６５　ｇ，７．５１　ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（７５　ｍＬ）に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．８４２　ｇ，７．５１　ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で９０分間撹拌後、更にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．１６８　ｇ，１．５０　ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０分間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（１．６９　ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:8.05-8.04(1H,m),7.24-7.18(2H,m),3.76(3H,s),1.71-1.69(2H,m),1.42-1.40(2H,m).
参考例８１
ｒａｃ－メチル　４－ブロモ－２－［（２－ブロモピリジン－３－イル）オキシ］ブタノエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
　２－ブロモ－３－ヒドロキシピリジン（１．６７　ｇ，９．６２　ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（４８．１　ｍＬ）に、炭酸カリウム（２．６６　ｇ，１９．２４　ｍｍｏｌ）と２，４－ジブロモ酪酸メチル（３．０　ｇ，１１．５４　ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で３時間撹拌後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（２．７５　ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:8.04-8.03(1H,m),7.20-7.15(1H,m),7.08-7.06(1H,m),4.91-4.88(1H,m),3.77(3H,s),3.75-3.61(2H,m),2.63-2.58(1H,m),2.51-2.46(1H,m).
参考例８２
ｔｅｒｔ－ブチル　｛［（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］メチル｝プロプ－２－エン－１－イルカルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
　参考例８３の化合物（５０　ｍｇ，０．１８９　ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４８．１　ｍＬ）に、５５％　水素化ナトリウム（２４．７６　ｍｇ，０．５６７　ｍｍｏｌ）を0度で加えた。室温で９０分攪拌後、臭化アリル（０．０４８　ｍＬ，０．５６７　ｍｍｏｌ）を加えた。室温で９０分攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（３４．８　ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:8.00-7.94(1H,m),6.99-6.89(2H,m),5.78-5.60(1H,m),5.13-4.98(2H,m),4.90-4.70(1H,m),3.86-3.51(4H,m),3.29-3.15(1H,m),1.43-1.37(12H,m).
参考例８３
ｔｅｒｔ－ブチル　｛［（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］メチル｝カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
　実施例５と同様の手法により、実施例２７の化合物から表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:8.02(1H,dd,J=4.6,1.5Hz),7.03(1H,dd,J=8.2,4.6Hz),6.98(1H,dd,J=7.9,1.2Hz),5.40(1H,brs),4.68-4.60(1H,m),3.73-3.62(1H,m),3.44-3.33(1H,m),3.19-3.13(1H,m),1.52(3H,d,J=6.7Hz),1.43(9H,s).
参考例８４
ｔｅｒｔ－ブチル　｛［（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］メチル｝プロピルカルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
　参考例８２の化合物（３４．８　ｍｇ，０．１１４　ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１．０　ｍＬ）に、１０％　パラジウム／炭素（２５　ｍｇ）を加えた。水素雰囲気下、室温で２時間撹拌後、セライトろ過し、濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（３２．０　ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:7.97(1H,d,J=3.7Hz),6.98-6.91(2H,m),4.83(1H,brs),3.73-3.58(2H,m),3.23-3.12(3H,m),1.53-1.41(2H,m),1.40(3H,d,J=6.1Hz),1.39(9H,s),0.78(3H,t,J=7.3Hz).
参考例８５～８７
　参考例８２に記載の方法に準じ、対応する化合物より、参考例８５～８７の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000140
参考例８８－１、参考例８８－２、参考例８８－３、参考例８８－４
参考例８８－１
ｒａｃ－ベンジル　｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］メチル｝カルバメート
参考例８８－２
ｒａｃ－ベンジル　｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－２，３－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］メチル｝カルバメート
参考例８８－３
ｒａｃ－ベンジル　｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］メチル｝カルバメート
参考例８８－４
ｒａｃ－ベンジル　｛［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－２，３－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］メチル｝カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
　参考例８から参考例１０、参考例３７から参考例３８、および、参考例７５と同様の手法により、２－メチルブタン－１，３－ジオールから表題化合物の参考例８８－１、参考例８８－２、参考例８８－３と参考例８８－４を得た。
参考例８８－１
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:8.05-8.05(1H,m),7.36-7.30(5H,m),7.05-6.98(2H,m),6.72(1H,brs),5.15-5.07(2H,m),4.31-4.30(1H,m),3.79-3.73(1H,m),3.37-3.34(1H,m),3.24-3.19(1H,m),2.11-2.09(1H,m),1.35(3H,d,J=6.7Hz),0.79(3H,d,J=6.7Hz).
参考例８８－２
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:8.09-8.08(1H,m),7.34-7.26(5H,m),7.06-7.03(2H,m),6.07(1H,brs),5.09-5.05(2H,m),4.03-3.99(1H,m),3.80-3.75(1H,m),3.43-3.37(1H,m),2.66-2.61(1H,m),1.65-1.60(1H,m),1.40(3H,d,J=6.1Hz),1.16(3H,d,J=6.1Hz).
参考例８８－３
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:8.02-8.01(1H,m),7.33-7.22(5H,m),7.02-7.00(2H,m),6.47(1H,d,J=6.7Hz),5.06-5.03(2H,m),4.08-4.04(1H,m),3.75-3.68(1H,m),3.22-3.16(1H,m),2.99-2.94(1H,m),2.02-1.98(1H,m),1.27(3H,d,J=6.7Hz),0.97(3H,d,J=7.3Hz).
参考例８８－４
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:8.13-8.11(1H,m),7.37-7.27(5H,m),7.10-7.06(2H,m),5.88(1H,s),5.09(2H,s),4.30-4.28(1H,m),3.80-3.73(1H,m),3.43-3.37(1H,m),2.70-2.68(1H,m),2.00-1.97(1H,m),1.31(3H,d,J=6.4Hz),0.98(3H,d,J=6.9Hz).
参考例８９
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル　［（６’－クロロ－３’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，２’－フロ［３，２－ｂ］ピリジン］－３’－イル）メチル］カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
　参考例６から参考例７、および、参考例３０から参考例３１と同様の手法により、参考例９０の化合物から表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:7.99(1H,d,J=1.8Hz),6.95(1H,d,J=1.8Hz),5.38(1H,s),3.58-3.52(1H,m),3.36-3.34(1H,m),3.16-3.12(1H,m),1.37(9H,s),1.22-1.11(1H,m),1.02-0.99(2H,m),0.69-0.63(1H,m).
参考例９０
メチル　１－［（２－ブロモ－５－クロロピリジン－３－イル）オキシ］シクロプロパン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
　参考例８０から参考例８１と同様の手法により、２－ブロモ－５－クロロ－３－ヒドロキシピリジンから表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:8.00(1H,d,J=1.8Hz),7.16(1H,d,J=1.8Hz),3.74(3H,s),1.70-1.68(2H,m),1.40-1.39(2H,m).
参考例９１
ｒａｃ－２－［（２－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－イル）メチル］－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
　参考例９２の化合物（１１０　ｍｇ，０．３３７　ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（１．６８　ｍＬ）、メタノール（１．６８　ｍＬ）の混合物にナトリウムメトキシド（３６４　ｍｇ，６．７３　ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１００℃で撹拌後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（９　ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:7.84-7.83(2H,m),7.70-7.69(2H,m),7.25-7.24(1H,m),6.49(1H,d,J=8.5Hz),4.41-4.37(1H,m),3.79-3.76(1H,m),3.66(3H,s),3.33(1H,s),2.68-2.66(2H,m),1.81-1.72(4H,m).
参考例９２
ｒａｃ－２－［（２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－イル）メチル］－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
　参考例９３の化合物（４４０　ｍｇ，１．４２７　ｍｍｏｌ）に塩化ホスホリル（２．０　ｍＬ，２１．４６　ｍｍｏｌ）を室温で加えた。９０℃で４時間撹拌後、反応混合物に氷水を加えた。その後４　ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（１１０　ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:7.85-7.81(2H,m),7.72-7.68(2H,m),7.30(1H,d,J=8.5Hz),7.01(1H,d,J=7.9Hz),4.26-4.23(1H,m),3.82-3.78(1H,m),3.44-3.42(1H,m),2.75-2.70(2H,m),1.93-1.88(2H,m),1.75-1.66(2H,m).
参考例９３
ｒａｃ－２－［（１－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１λ５－キノリン－８－イル）メチル］－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
　参考例９４の化合物（６０８　ｍｇ，２．０８０　ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（１０．４　ｍＬ）に７０％　３－クロロ過安息香酸（５６４　ｍｇ，２．２９　ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で４時間撹拌後、反応混合物に飽和重層水を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮し、表題化合物（６４６　ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:8.30-8.29(1H,m),7.86-7.83(2H,m),7.73-7.70(2H,m),7.18(2H,d,J=4.3Hz),4.37-4.34(1H,m),4.15-4.14(1H,m),4.00-3.97(1H,m),2.93-2.88(1H,m),2.83-2.74(1H,m),2.03-1.93(2H,m),1.83-1.74(2H,m).
参考例９４
ｒａｃ－２－［（５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－イル）メチル］－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
　５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－イルメタンアミン（４００　ｍｇ，２．４７　ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（２５　ｍＬ）に無水フタル酸（５４８　ｍｇ，３．７０　ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃で５時間撹拌後、反応混合物を濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（６０８　ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:8.31(1H,d,J=4.3Hz),7.84-7.83(2H,m),7.71-7.68(2H,m),7.38(1H,d,J=7.3Hz),7.05-7.03(1H,m),4.34-4.30(1H,m),3.87-3.84(1H,m),3.47-3.44(1H,m),2.85-2.70(2H,m),2.00-1.82(2H,m),1.77-1.68(2H,m).
参考例９５～９６
　参考例７９から参考例８１に記載の方法に準じ、対応する化合物より、参考例９５～９６の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000148
参考例９７
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル　［（４－クロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－イル）メチル］カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
　参考例９８の化合物（４９．１　ｍｇ，０．２７５　ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１．３７４　ｍＬ）に１　ｍｏｌ／Ｌ水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（０．８２５　ｍＬ，０．８２５　ｍｍｏｌ）を0℃で加えた。室温で3時間撹拌後、反応混合物に３０％酒石酸カリウムナトリウム水溶液、飽和重層水、酢酸エチルを加えた。この混合溶液に、二炭酸ジｔｅｒｔ－ブチル（９０　ｍｇ，０．４１２　ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で1時間撹拌後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（３０．９　ｍｇ）を淡黄色オイルとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:8.24(1H,d,J=5.5Hz),7.08(1H,d,J=5.5Hz),5.64(1H,s),3.68-3.65(1H,m),3.34-3.29(2H,m),3.01-2.97(1H,m),2.92-2.84(1H,m),2.33-2.30(1H,m),1.84-1.79(1H,m),1.43(9H,s).
参考例９８
ｒａｃ－４－クロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
　4－クロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ[Ｂ]ピリジン－7－オール（１００　ｍｇ，０．５９０　ｍｍｏｌ）とアセトンシアノヒドリン（０．０８１　ｍＬ，０．８８４　ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１．９６５　ｍL）にシアノメチレントリブチルホスホラン（０．４６４　ｍＬ，１．７６９　ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で１時間撹拌後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（４９．１　ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:8.33(1H,d,J=5.5Hz),7.17(1H,d,J=5.5Hz),4.20-4.18(1H,m),3.20-3.09(1H,m),3.00-2.94(1H,m),2.65-2.55(1H,m),2.42(1H,ddt,J=17.0,9.4,3.1Hz).
参考例９９
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル　［（４－エトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－イル）メチル］カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
　参考例１００の化合物（５０　ｍｇ，０．１８９　ｍｍｏｌ）、エタノール（０．０５５　ｍＬ，０．９４６　ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７４．４　ｍｇ，０２８４　ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１．８９　ｍＬ）にアゾジカルボン酸ビス（２－メトキシエチル）を0℃で加えた。室温で1時間撹拌後、反応混合物にメタノールを加え、濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により分離精製し、表題化合物（３５　ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:8.23(1H,d,J=5.5Hz),6.56(1H,d,J=5.5Hz),5.79(1H,s),4.10-4.06(2H,m),3.67-3.65(1H,m),3.27-3.22(2H,m),2.89-2.85(1H,m),2.78-2.69(1H,m),2.28-2.25(1H,m),1.80-1.73(1H,m),1.43(9H,s),1.41(3H,t,J=6.6Hz).
参考例１００
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル　［（４－ヒドロキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－イル）メチル］カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
　参考例９７の化合物（２４８　ｍｇ，０．８７７　ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（６０６　ｍｇ，４．３９　ｍｍｏｌ）のＮ－メチル－２－ピロリドン懸濁液（１．４６　ｍＬ）にアセトヒドロキサム酸（１９８　ｍｇ，２．６３　ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で６時間撹拌後、反応混合物をセライトろ過し、濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により分離精製し、表題化合物（１２８　ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:7.39(1H,s),6.32(1H,s),5.22(1H,s),4.26(1H,s),3.36-3.26(3H,m),2.87-2.83(1H,m),2.70-2.62(1H,m),2.31-2.27(1H,m),1.75-1.67(1H,m),1.42(9H,s).
参考例１０１
ｒａｃ－２－｛［４－（４－メチルフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－イル］メチル｝－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
　参考例１０２の化合物（１００　ｍｇ，０．３０６　ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（５３．１　ｍｇ，０．０９２　ｍｍｏｌ）、４－メチルフェニルボロン酸（１２５　ｍｇ，０．９１８　ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１９９　ｍｇ，０．６１２　ｍｍｏｌ）のトルエン懸濁液（２．３　ｍＬ）にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５６　ｍｇ，０．０６１　ｍｍｏｌ）を加えた。１３０℃で撹拌後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（２６．５　ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:8.40(1H,d,J=4.9Hz),7.86-7.84(2H,m),7.72-7.69(2H,m),7.23(2H,d,J=4.9Hz),7.17(2H,d,J=7.9Hz),7.05-7.04(1H,m),4.40-4.37(1H,m),4.00-3.97(1H,m),3.63(1H,s),2.66-2.61(2H,m),2.39(3H,s),1.90-1.60(4H,m).
参考例１０２
ｒａｃ－２－［（４－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－イル）メチル］－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
　参考例９３の化合物（５００　ｍｇ，１．６２　ｍｍｏｌ）に塩化ホスホリル（１．５　ｍＬ，１６．２２　ｍｍｏｌ）を室温で加えた。９０℃で４時間撹拌後、反応混合物に氷水を加えた。その後、４　ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（２５６　ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:8.21(1H,d,J=4.9Hz),7.87-7.84(2H,m),7.73-7.70(2H,m),7.15(1H,d,J=4.9Hz),4.35-4.30(1H,m),3.86-3.84(1H,m),3.49-3.46(1H,m),2.87-2.75(2H,m),2.03-2.00(1H,m),1.85-1.79(3H,m).
参考例１０３－１、参考例１０３－２
参考例１０３－１
ｒａｃ－ベンジル　｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－エチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］メチル｝カルバメート
参考例１０３－２
ｒａｃ－ベンジル　｛［（３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ］ピリジン－４－イル］メチル｝カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
　参考例２から参考例４、および、参考例３７から参考例３８と同様の手法により、２－エチルプロパン－１，３－ジオールから表題化合物の参考例１０３－１と参考例１０３－２を得た。
参考例１０３－１
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:8.02(1H,dd,J=3.7,1.8Hz),7.34-7.22(5H,m),7.04-6.97(2H,m),6.43-6.35(1H,m),5.04(2H,s),4.07-3.98(2H,m),3.74-3.66(1H,m),3.24-3.15(1H,m),3.11-3.04(1H,m),2.08-1.98(1H,m),1.46-1.34(1H,m),1.32-1.21(1H,m),0.96(3H,t,J=7.3Hz).
参考例１０３－２
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:8.11(1H,dd,J=4.3,1.2Hz),7.37-7.27(5H,m),7.11-7.02(2H,m),5.92(1H,brs),5.09(2H,s),4.20(1H,dd,J=11.0,3.0Hz),3.93(1H,dd,J=11.0,6.1Hz),3.86-3.77(1H,m),3.42-3.33(1H,m),2.77-2.70(1H,m),1.84-1.75(1H,m),1.66-1.56(1H,m),1.44-1.32(1H,m),0.98(3H,t,J=7.3Hz).
参考例１０４
ｒａｃ－４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
　参考例６２と同様の手法により、参考例１０５の化合物から表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:8.35(1H,d,J=4.9　Hz),7.04(1H,d,J=4.9Hz),4.11(1H,t,J=6.1Hz),2.78-2.61(2H,m),2.28-2.15(2H,m),2.24(3H,s),2.14-2.04(1H,m),1.97-1.88(1H,m).
参考例１０５
ｒａｃ－８－ブロモ－４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
　参考例１０６の化合物（８７．０　ｍｇ，０．５３０　ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（５．３　ｍＬ）に三臭化リン（０．０７４７　ｍＬ，０．７９５　ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃で２時間後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０　ｍＬ）を加え、クロロホルム（３０　ｍＬ×２回）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮することで表題化合物（１１８　ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:8.34(1H,d,J=4.9Hz),6.99(1H,d,J=4.9Hz),5.55-5.53(1H,m),2.87(1H,dd,J=17.7,5.5Hz),2.70-2.61(1H,m),2.49-2.44(1H,m),2.36-2.13(2H,m),2.23(3H,s),2.04-1.96(1H,m).
参考例１０６
ｒａｃ－４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
　参考例１０７の化合物（８５．５　ｍｇ，０．５３０　ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５．３　ｍＬ）に水素化ホウ素ナトリウム（３０．１　ｍｇ，０．７９６　ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。室温で３時間撹拌後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（３０　ｍＬ）を加え、クロロホルム（３０　ｍＬ×２回）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮することで表題化合物（９３．７　ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:8.28(1H,d,J=4.9Hz),6.99(1H,d,J=4.9Hz),4.68(1H,dd,J=8.9,5.2Hz),4.17(1H,brs),2.74-2.62(2H,m),2.33-2.26(1H,m),2.23(3H,s),2.10-2.02(1H,m),1.87-1.70(2H,m).
参考例１０７
４－メチル－６，７－ジヒドロキノリン－８（５Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
　４－クロロ―６，７－ジヒドロキノリン―８（５Ｈ）－オン（３０２　ｍｇ，１．６７　ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（０．７５６　ｍＬ，５．４５　ｍｍｏｌ）、１，１‘－ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロライド（１３０　ｍｇ，０．１５９　ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３８８　ｍｇ，２．８１　ｍｍｏｌ）とジクロロエタン（２．０　ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ照射下、１２０℃で２時間撹拌した。その後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で分離精製し、表題化合物（８５．５　ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:8.57(1H,d,J=4.3Hz),7.24(1H,d,J=4.9Hz),2.94(2H,t,J=6.1Hz),2.79(2H,t,J=6.7Hz),2.36(3H,s),2.24-2.18(2H,m).
参考例１０８－１、参考例１０８－２
参考例１０８－１
ｒａｃ－（５Ｒ，７Ｒ）－５－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－カルボニトリル
参考例１０８－２
ｒａｃ－（５Ｒ，７Ｓ）－５－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
　参考例１０４から参考例１０５と同様の手法により、参考例１０９の化合物から参考例１０８－１と参考例１０８－２の１：１のジアステレオマー混合物として表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:8.51-8.48(1H,m),7.58-7.54(1H,m),7.25-7.22(1H,m),4.23-4.12(1H,m),3.54-3.21(1H,m),2.87-2.65(1H,m),2.17-1.96(1H,m),1.41-1.31(3H,m).
参考例１０９－１、参考例１０９－２
参考例１０９－１
ｒａｃ－（５Ｒ，７Ｒ）－５－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール
参考例１０９－２
ｒａｃ－（５Ｒ，７Ｓ）－５－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
　参考例１１０の化合物（２３２　ｍｇ，１．５５　ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（２．０　ｍＬ）に、無水トリフルオロ酢酸（３．０　ｍＬ，２１．４　ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。室温で２０時間撹拌後、反応混合物に１　ｍｏｌ／Ｌ　水酸化ナトリウム水溶液（３０　ｍＬ）を加え、クロロホルム（３０　ｍＬ×２回）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮することで参考例１０９－１と参考例１０９－２の１：１のジアステレオマー混合物として表題化合物（１２５　ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:8.50-8.38(1H,m),7.61-7.47(1H,m),7.22-7.14(1H,m),5.32-5.11(1H,m),3.58-3.38(0.5H,m),3.14-3.01(1H,m),2.89-2.72(1H,m),2.42-2.27(0.5H,m),2.11-1.97(0.5H,m),1.70-1.53(0.5H,m),1.44-1.18(3H,m).
参考例１１０
ｒａｃ－５－メチル－１－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－１λ５－シクロペンタ［ｂ］ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
　参考例９３と同様の手法により、５－メチル―６，７－ジヒドロ―５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジンから表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:8.06(1H,d,J=6.1Hz),7.12-7.07(2H,m),3.36-3.18(2H,m),3.10-3.01(1H,m),2.47-2.37(1H,m),1.77-1.68(1H,m),1.31(3H,d,J=6.7Hz).
参考例１１１－１、参考例１１１－２
参考例１１１－１
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル　｛［（５Ｒ，８Ｓ）－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－イル］メチル｝カルバメート
参考例１１１－２
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル　｛［（５Ｒ，８Ｒ）－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－イル］メチル｝カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
　参考例６１と同様の手法により、参考例１１２の化合物から参考例１１１－１と参考例１１１－２のジアステレオマー混合物として表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:8.39-8.36(1H,m),7.53-7.46(1H,m),7.09(1H,dd,J=7.6,4.6Hz),5.87(1H,brs),3.71-3.57(1H,m),3.38-3.27(1H,m),2.98-2.85(2H,m),2.10-1.87(2H,m),1.67-1.59(2H,m),1.45(9H,s),1.28-1.26(3H,m).
参考例１１２－１、参考例１１２－２
参考例１１２－１
ｒａｃ－（５Ｒ，８Ｒ）－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－カルボニトリル
参考例１１２－２
ｒａｃ－（５Ｒ，８Ｓ）－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
　参考例１０４から参考例１０５、および、参考例１０９から参考例１１０と同様の手法により、５－メチル―５，６，７，８－テトラヒドロキノリンから参考例１１２－１と参考例１１２－２のジアステレオマー混合物として表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:8.48-8.47(1H,m),7.60-7.57(1H,m),7.22(1H,dd,J=7.9,4.9　Hz),4.13-4.07(1H,m),3.06-2.89(1H,m),2.40-2.28(1H,m),2.23-1.55(3H,m),1.35-1.29(3H,m).
参考例１１３～１１４
　参考例５および参考例５５に記載の方法に準じ、対応する実施例の化合物より、参考例１１３～１１４の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000165
参考例１１５
ｒａｃ－ベンジル　［（２，２，５－トリメチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル］カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
　参考例３０から参考例３２、および、参考例３７から参考例３８と同様の手法により、２－ブロモ－６－メチルピリジン－３－オールとエチル２－ブロモ－２－メチルプロパノエイトから表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:7.41-7.28(5H,m),6.90(2H,s),6.39-6.37(1H,m),5.14(2H,s),3.85-3.81(1H,m),3.27-3.24(1H,m),3.18-3.16(1H,m),2.45(3H,s),1.52(3H,s),1.37(3H,s).
参考例１１６
ｒａｃ－ベンジル　｛［（６Ｓ，７Ｓ）－３－クロロ－６－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－イル］メチル｝カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
　参考例３０、および、参考例３７から参考例３８と同様の手法により、参考例１１７の化合物から表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:8.26(1H,s),7.44(1H,s),7.38-7.29(5H,m),6.07(1H,brs),5.11(2H,s),3.88-3.81(1H,m),3.34-3.28(1H,m),3.03-2.99(1H,m),2.83-2.80(1H,m),2.56-2.49(1H,m),2.30-2.18(1H,m),1.26(3H,d,J=7.3Hz).
参考例１１７
ｒａｃ－３－（２－ブロモ－５－クロロピリジン－３－イル）－２－メチルプロパン－１－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
　２－ブロモ－５－クロロニコチンアルデヒド（９９９　ｍｇ，４．３０　ｍｍｏｌ）とトルエン（１１　ｍＬ）の混合物に、氷冷下エチル　２－（トリフェニルホスフォラニリデン）プロピオネイト（１．６４ｇ，４．５２　ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で３時間撹拌後、反応混合物を濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製した。
　得られた精製物（１.２９ｇ）とテトラヒドロフラン（４２.５ｍＬ）の混合物に、氷冷下４ｍｏｌ／Ｌ水素化ホウ素リチウムテトラヒドロフラン溶液（１．２８　ｍＬ，５．１０　ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。室温で１５分間撹拌後、６０℃で２時間撹拌し、氷冷下メタノール（５ｍＬ）と１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１０　ｍＬ）を加えた。酢酸エチル（２０　ｍＬ×３回）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。濃縮残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（４６９　ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:8.21(1H,d,J=2.4Hz),7.51(1H,d,J=3.0Hz),4.25(1H,brs),3.56-3.55(2H,m),2.94-2.90(1H,m),2.53-2.49(1H,m),2.14-2.09(1H,m),0.98(3H,d,J=22.5Hz).
参考例１１８
ｒａｃ－ベンジル　［（５－フルオロ－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル］カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
　参考例３０から参考例３２、および、参考例３７から参考例３８と同様の手法により、２－ブロモ－６－フルオロピリジン－３－オールとエチル２－ブロモ－２－メチルプロパノエイトから表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)　δ:7.40-7.29(5H,m),7.08-7.06(1H,m),6.69-6.67(1H,m),5.87-5.85(1H,brm),5.17-5.09(2H,m),3.83-3.79(1H,m),3.31-3.25(1H,m),3.22-3.20(1H,m),1.54(3H,s),1.38(3H,s).
試験例１：ヒト型ＴＡＡＲ１受容体に対するアゴニスト活性評価
　TAAR1は、Gタンパク質（Gαs）に結合するGタンパク質共役型受容体であり、アゴニストによるTAAR1受容体の活性化は、細胞内のcAMPレベルの増加を誘導する。そのため、cAMPアッセイ法を用いて被験化合物のヒトTAAR1受容体に対するアゴニスト活性を評価した。
　ヒト型TAAR1受容体を発現させた細胞であるcAMP　HunterTMCHO-K1　TAAR1　Gs　Cell　Lineを購入した。96ウェルプレートにヒト型TAAR1発現CHO細胞を播種し、24時間培養後DMSOに溶解した被験化合物を添加、37℃で30分インキュベートした。cAMPHiRange　kitのプロトコールに準じてcAMP測定用サンプルを調製した。被験化合物によるcAMP生成量はEnVisionにて時間分解蛍光を測定した（励起波長：330nm、蛍光波長620mm/665nm）。
被験化合物　%　=　100　×{(Csamp)　-　(Cblank)}/{(Ctyramine)　-　(Cblank)}
Csamp:　被験化合物のカウント、Ctyramine:100μM　チラミンのカウント、Cblank:ブランクのカウント
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000170
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000171
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000172
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000173
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000174
試験例２－１：フェンサイクリジン誘発運動亢進抑制試験
　8週齢のC57BL/6J雄性マウスを使用した。被験化合物の投与液調製には溶媒として0.5％メチルセルロース溶液を用い混濁して使用、フェンサイクリジンの投与液調製には溶媒として生理食塩水を用い、溶解して使用した。
　フェンサイクリジン誘発運動亢進抑制試験は、室町機械社製のスーパーメックス、データ集録プログラム　CompACT　AMSと透明プラスチック製ケージを利用し、以下のように実施した。
　前述のケージに動物を入れ、運動量測定を開始した。その30分後、静かにマウスを取り出し、化合物投与液（溶媒または被験化合物混濁液）を経口投与しマウスをケージに戻した。その投与30分後にPhencyclidine投与液あるいは生理食塩液を皮下投与した。両投与
後は、速やかに各チャネルの運動量測定ケージにマウスを戻し、運動量測定を継続した。運動量測定は、計測間隔を5分、測定開始から120分間行った。運動量測定開始して30分後から120分後までの90分間のデータを試験結果として用い、それぞれ個体の90分間の運動
量を総計した。
　試験化合物投与群と溶媒投与群において、パラメトリックDunnett型多重比較（有意水
準：両側5％）を行った。試験化合物投与群において、溶媒投与群と比較して有意な運動
量の抑制を示した場合、抗精神病作用を有すると判断した。
　実施例２７の化合物を用いた上記試験の結果を図１に示す。
試験例２－２：フェンサイクリジン誘発運動亢進抑制試験
　8週齢のC57BL/6J雄性マウスを使用した。被験化合物の投与液調製には溶媒として生理食塩水を用い混濁して使用、フェンサイクリジンの投与液調製には溶媒として生理食塩水を用い、溶解して使用した。
　フェンサイクリジン誘発運動亢進抑制試験は、フォトアッセンブリおよび電動カウンターを備えたアクティビティメーターを用いて、以下のように実施した。
　化合物投与液（溶媒または被験化合物混濁液）を皮下投与したマウスを前述の装置に動物を入れ、運動量測定を開始した。測定開始から30分後、静かにマウスを取り出し、Phencyclidine投与液あるいは生理食塩液を皮下投与した。投与後は速やかに装置内にマウスを戻し、運動量測定を60分間継続した。運動量測定は、計測間隔を5分とした。運動量測定を開始して30分後から90分後までの60分間のデータを試験結果として用い、それぞれの個体の60分間での運動量を総計した。
　試験化合物投与群と溶媒投与群において、パラメトリックDunnett型多重比較（有意水準：両側5％）を行った。試験化合物投与群において、溶媒投与群と比較して有意な運動量の抑制を示した場合、抗精神病作用を有すると判断した。
　実施例８および実施例４９の化合物を用いた上記試験の結果を図２および図３に示す。
試験例３：ｈＥＲＧチャネル阻害活性の評価
　本開示化合物のｈＥＲＧチャネル阻害作用を、ヒト急速活性型遅延整流カリウム電流（ＩＫｒ)に関与するｈＥＲＧチャネルを強制発現させたＣＨＯ細胞を用い、オートパッチ
クランプシステムを用いたホールセルパッチクランプ法により測定した。
（細胞懸濁液の調製）
　ＣｈａｎＴｅｓｔ社より購入したｈＥＲＧ－ＣＨＯ細胞を、ＣＯ２インキュベータ内で３７℃で培養し、ｈＥＲＧ電流測定直前にトリプシンを用いてフラスコから剥離し、細胞懸濁液を調製した。
（溶液調製）
　測定に使用する細胞外液、細胞内液を以下の通り調製した。
細胞外液：２ｍｍｏｌ／Ｌ　ＣａＣｌ２、１ｍｍｏｌ／ＬｍｇＣｌ２、１０ｍｍｏｌ／Ｌ
　ＨＥＰＥＳ、４ｍｍｏｌ／Ｌ　ＫＣｌ、１４５ｍｍｏｌ／Ｌ　ＮａＣｌ、１０ｍｍｏｌ／Ｌｇｌｕｃｏｓｅ
細胞内液：１０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＨＥＰＥＳ、１０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＥＧＴＡ、２０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＫＣｌ、１３０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＫＦ
被験物質溶液：被験物質を２ｍｍｏｌ／Ｌもしくは２０ｍｍｏｌ／ＬとなるようにＤＭＳＯに溶解し、被験物質溶液を調製した。さらに被験物質溶液は細胞外液で２００倍希釈し、それを細胞外液で段階希釈することによりｈＥＲＧ阻害ＩＣ５０値の算出に必要な各濃度の被験物質溶液を調製し、適用した。
（電流値測定およびデータ解析）
　オートパッチクランプシステムに、細胞懸濁液、細胞外液、細胞内液、および測定用プレートを設置し、ホールセルパッチクランプ法によるｈＥＲＧ電流測定を実施した。電圧プロトコールは、保持電位を－８０ｍＶとし、脱分極パルスを－５０ｍＶから＋２０ｍＶで５秒間加えた後、再分極パルスを－５０ｍＶで５秒間加え、保持電位に戻した。各パルス間隔は１５秒とした。データ解析には、Ｑｕｂｅ用解析ソフトウェア（Sophion　Sophion社製）を使用した。各被験物質ごとに４濃度を漸増的に適用し、各適用濃度の最終３回の刺激で得られる最大外向き電流（Peaktail　current）の平均値を評価データとした。
また、適用前値に対する各被験物質の各濃度における電流の阻害率から、当該ソフトウェアを用いてヒルの式（Hillequation）によりＩＣ５０値を算出した。
　結果を下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000175
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000176
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000177
試験例４：副作用関連受容体に対する結合活性評価
　本開示化合物の副作用関連受容体（例えば、ドパミンＤ２受容体やアドレナリンα１Ａ受容体）に対する結合親和性は、以下の方法により測定することができる。
　ヒト型の標的受容体を発現させたＣＨＯ細胞膜画分を用い、以下の通り結合評価試験を実施する。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した被験化合物、緩衝液にて希釈した各種受容体膜標本、および各標的受容体に強い結合活性を有する[３Ｈ]標識リガンドを混合し、それぞれ室温にてインキュベーションした後、ガラス繊維フィルタープレート（Multiscreen　FB,ミリポア社製)上に速やかに添加し減圧濾過する。液体シンチレーションカウンター（パーキンエルマー社製）を用いてフィルター上に残存する放射活性を測定する。結合阻害率は次式による算出する。受容体膜標本に対する非特異的結合量の算出には、被験物質の代わりに標的受容体に強い結合活性を有するコントロール化合物を用いる。
　標的受容体に対する結合阻害率（％）＝１００－１００×{(被験物質存在下での[３Ｈ]標識リガンド結合量)}－（１０μｍｏｌ／Ｌ　コントロール化合物存在下での[３Ｈ]標識リガンド結合量）}／{(被験物質非存在下での[３Ｈ]標識リガンド結合量)}－（１０μｍｏｌ／Ｌ　コントロール化合物存在下での[３Ｈ]標識リガンド結合量）}
　（注記）
　以上のように、本開示の好ましい実施形態を用いて本開示を例示してきたが、本開示は、特許請求の範囲によってのみその範囲が解釈されるべきであることが理解される。本願は、日本国出願である特願２０２１－６６８２５（２０２１年４月１０日出願）および特願２０２１－１５０３９４（２０２１年９月１５日出願）に対して優先権を主張するものであり、その内容はその全体が本明細書において参考として援用される。本明細書において引用した特許、特許出願、科学文献及び他の文献は、その内容自体が具体的に本明細書に記載されているのと同様にその内容が本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。
　本開示化合物は、微量アミン関連受容体ＴＡＡＲ１受容体に対するアゴニスト活性を有することから、精神疾患の治療に有効である。また、本開示化合物は中枢神経系疾患にも有効である。

Claims (60)

  1. 　式Ｉ
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    ［式中、
    　Ｘは、酸素原子、硫黄原子、ＮＲ、またはＣＲ’Ｒ”であり、
    　ｎは、０または１であり、
    　Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキルまたは置換されていてもよいＣ３－６アルケニルであり、
    　Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、または置換されていてもよいＣ６－１０アリールであるか、またはＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ、Ｒ’およびＲ”のうちの２つが、それらが結合する炭素原子または窒素原子と一緒になって、３～６員の飽和炭素環または飽和複素環を形成し、
    　Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃは、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、ハロゲン原子、－ＯＲ４、または置換されていてもよいＣ６－１０アリールであり、
    　Ｒ４は、置換されていてもよいＣ１－６アルキルまたは置換されていてもよい３～６員の飽和炭素環であり、
    　Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキルであるか、またはＲ５ａおよびＲ５ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３～６員の飽和炭素環を形成し、
    　ここで、
    　該置換されていてもよいＣ１－６アルキルおよび置換されていてもよいＣ３－６アルケニルは、ハロゲン原子、ヒドロキシまたはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよく、
    　該置換されていてもよいＣ６－１０アリールおよび置換されていてもよい３～６員の飽和炭素環は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよく、
    　ただし、以下の（１）～（１９）を除く：
    　（１）ｎが０であり、Ｘが酸素原子であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが水素原子である化合物、
    　（２）ｎが１であり、Ｘが酸素原子であり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが水素原子である化合物、
    　（３）ｎが１であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ３ａが水素原子またはＣＨ３である化合物、
    　（４）ｎが１であり、Ｘが酸素原子であり、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ３ａがＣＨ３である化合物、
    　（５）ｎが１であり、Ｘが酸素原子であり、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄがＣＨ３である化合物、
    　（６）ｎが１であり、Ｘが酸素原子であり、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ３ｂがＣＨ３である化合物、
    　（７）ｎが１であり、Ｘが酸素原子であり、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ２ｃがＣＨ３である化合物、
    　（８）ｎが０であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ３ａがＣＨ３である化合物、
    　（９）ｎが１であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ２ｃがＣＨ３である化合物、
    　（１０）ｎが１であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ３ｂがＣＨ３および臭素原子である化合物、
    　（１１）ｎが１であり、Ｘが酸素原子であり、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロブチル環を形成する化合物、
    　（１２）ｎが１であり、Ｘが酸素原子であり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ１がＣＨ３である化合物、
    　（１３）ｎが０であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ１が水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキルまたは置換されていてもよいＣ３－６アルケニルである化合物、
    　（１４）ｎが１であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ１が水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキルまたは置換されていてもよいＣ３－６アルケニルである化合物、
    　（１５）ｎが０であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ２ｂが水素原子およびＣＨ３であり、Ｒ１が水素原子およびＣＨ３である化合物、
    　（１６）ｎが１であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ２ａおよび/またはＲ２ｂがＣＨ３であり、Ｒ１が水素原子およびＣＨ３である化合物、
    　（１７）ｎが１であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが炭素原子と一緒になってシクロプロパンを形成し、Ｒ１が水素原子およびＣＨ３である化合物、
    　（１８）ｎが０または１であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ５ａまたはＲ５ｂが置換されていてもよいＣ１－６アルキルである化合物、
    　（１９）ｎが０であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子であり、Ｒ３ｂが臭素原子である化合物。］
    で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. 　式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    で示される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. 　式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    で示される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. 　Ｒ１が、水素原子である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. 　Ｒ１が、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. 　Ｒ１が、メチルである、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  7. 　Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、水素原子である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  8. 　Ｒ２ａが、水素原子であり、Ｒ２ｂが、置換されていてもよいＣ１－６アルキルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  9. 　Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、置換されていてもよいＣ１－６アルキルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  10. 　Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、ハロゲン原子である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  11. 　Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３～６員の飽和炭素環を形成する、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  12. 　Ｒ２ａが、置換されていてもよいＣ６－１０アリールであり、Ｒ２ｂが、水素原子である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  13. 　Ｒ２ａまたはＲ２ｂが、ヒドロキシまたはＣ１－６アルコキシで置換されている基である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  14. 　Ｘが、ＣＲ’Ｒ”であり、Ｒ’およびＲ”が、水素原子である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  15. 　Ｘが、ＣＲ’Ｒ”であり、Ｒ’が、水素原子であり、Ｒ”が、置換されていてもよいＣ１－６アルキルである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  16. 　Ｘが、ＣＲ’Ｒ”であり、Ｒ’およびＲ”が、置換されていてもよいＣ１－６アルキルである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  17. 　ｎが１であり、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄが、水素原子である、請求項１、３～１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  18. 　ｎが１であり、Ｒ２ｃが、水素原子であり、Ｒ２ｄが、置換されていてもよいＣ１－６アルキルである、請求項１、３～１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  19. 　ｎが１であり、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄが、置換されていてもよいＣ１－６アルキルである、請求項１、３～１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  20. 　ｎが１であり、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄが、ハロゲン原子である、請求項１、３～１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  21. 　ｎが１であり、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３～６員の飽和炭素環を形成する、請求項１、３～１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  22. 　ｎが１であり、Ｒ２ｃが置換されていてもよいＣ６－１０アリールであり、Ｒ２ｄが水素原子である、請求項１、３～１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  23. 　Ｒ２ｃまたはＲ２ｄが、ヒドロキシまたはＣ１－６アルコキシで置換されている基である、請求項１、３～１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  24. 　Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃが、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、またはハロゲン原子である、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  25. 　Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃが、それぞれ、水素原子である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  26. 　Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃのうちの少なくとも１つが、置換されていてもよいＣ１－６アルキルまたはハロゲン原子である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  27. 　Ｒ５ａおよびＲ５ｂが、それぞれ、水素原子である、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  28. 　Ｒ５ａが、水素原子であり、Ｒ５ｂが、置換されていてもよいＣ１－６アルキルである、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  29. 　Ｒ５ａおよびＲ５ｂが、それぞれ、置換されていてもよいＣ１－６アルキルである、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  30. 　Ｘが、酸素原子である、請求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  31. 　Ｘが、硫黄原子である、請求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  32. 　Ｘが、ＮＲである、請求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  33. 　Ｘが、ＣＲ’Ｒ”である、請求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  34. 　Ｒ１が、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルであり、
    　Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃのうちの少なくとも１つが、置換されていてもよいＣ１－６アルキルまたはハロゲン原子である、
    請求項１～３、５、７～２４、および２６～３３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  35. 　Ｒ１が、メチルであり、
    　Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃのうちの少なくとも１つが、メチル、フッ素原子、または塩素原子である、
    請求項３４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  36. 　Ｘが、酸素原子であり、
    　ｎが、０であり、
    　Ｒ１が、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルであり、
    　Ｒ２ａが、水素原子であり、Ｒ２ｂが、置換されていてもよいＣ１－６アルキルであり、
    　Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃのうちの少なくとも１つが、置換されていてもよいＣ１－６アルキルまたはハロゲン原子であり、
    　Ｒ５ａおよびＲ５ｂが、それぞれ、水素原子である、
    請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  37. 　前記化合物の水素原子が、重水素である、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  38. 以下の化合物群より選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
    １－［（２Ｒ，３Ｓ）－６－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］メタンアミン、
    １－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］メタンアミン、
    Ｎ－メチル－１－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］メタンアミン、
    １－［（２Ｒ，３Ｓ）－６－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］－Ｎ－メチルメタンアミン、
    １－［（２Ｒ，３Ｓ）－６－フルオロ－２－メチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］－Ｎ－（２Ｈ３）メチルメタンアミン、
    ｒｅｌ－１－［（３’Ｓ）－５’－メチル－３’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，２’－フロ［３，２－ｂ］ピリジン］－３’－イル］メタンアミン、
    ｒｅｌ－１－［（３’Ｓ）－５’－フルオロ－３’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，２’－フロ［３，２－ｂ］ピリジン］－３’－イル］メタンアミン、
    ｒｅｌ－１－［（３Ｓ）－２，２，５－トリメチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］メタンアミン、
    ｒｅｌ－１－［（３’Ｓ）－３’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，２’－フロ［３，２－ｂ］ピリジン］－３’－イル］メタンアミン、および
    ｒａｃ－１－（５－フルオロ－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）メタンアミン。
  39. 　請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する、医薬組成物。
  40. 　前記医薬組成物は、ＴＡＡＲ１に関連する疾患または障害を治療または予防するためのものである、請求項３９に記載の医薬組成物。
  41. 　前記医薬組成物は、神経または精神障害を治療または予防するためのものである、請求項３９または４０に記載の医薬組成物。
  42. 　前記神経または精神障害が、鬱病、双極性障害、疼痛、統合失調症、強迫性障害、中毒、社会障害、注意欠陥・多動性障害、不安障害、運動障害、てんかん、自閉症、認知機能障害、アルツハイマー病／パーキンソン病の精神病、パーキンソン病の焦燥／攻撃性、または過食症である、請求項４１に記載の医薬組成物。
  43. 　有効量の請求項１～３８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、対象に投与することを特徴とする、対象におけるＴＡＡＲ１に関連する疾患または障害を治療または予防するための方法。
  44. 　有効量の請求項１～３８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、対象に投与することを特徴とする、対象における神経または精神障害の治療または予防のための方法。
  45. 　前記神経または精神障害が、鬱病、双極性障害、疼痛、統合失調症、強迫性障害、中毒、社会障害、注意欠陥・多動性障害、不安障害、運動障害、てんかん、自閉症、認知機能障害、アルツハイマー病／パーキンソン病の精神病、パーキンソン病の焦燥／攻撃性、または過食症である、請求項４４に記載の方法。
  46. 　医薬として使用するための、請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  47. 　前記医薬は、ＴＡＡＲ１に関連する疾患または障害を治療または予防するためのものである、請求項４６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  48. 　前記化合物またはその薬学的に許容される塩は、神経または精神障害を治療または予防するためのものである、請求項４６または４７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  49. 　前記神経または精神障害が、鬱病、双極性障害、疼痛、統合失調症、強迫性障害、中毒、社会障害、注意欠陥・多動性障害、不安障害、運動障害、てんかん、自閉症、認知機能障害、アルツハイマー病／パーキンソン病の精神病、パーキンソン病の焦燥／攻撃性、または過食症である、請求項４８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  50. 　請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩である、ＴＡＡＲ１アゴニスト。
  51. 　ＴＡＡＲ１受容体の調節における、請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  52. 　請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、精神疾患または中枢神経系疾患の治療剤。
  53. 　精神疾患または中枢神経系疾患が、症状性を含む器質性精神障害；精神作用物質使用による精神および行動の障害；統合失調症、統合失調症型障害および妄想性障害；気分[感情]障害；神経症性障害、ストレス関連障害および身体表現性障害；非器質性睡眠障害；性機能不全、器質性障害または疾病によらないもの；広汎性発達障害；小児期および青年期に通常発症する行動および情緒の障害；錐体外路障害および異常運動；神経系のその他の変性疾患；または睡眠障害である、請求項５２に記載の治療剤。
  54. 　精神疾患または中枢神経系疾患が、統合失調症、統合失調症の陽性症状、統合失調症の陰性症状、精神病性の特徴を伴う双極性障害、精神病性の特徴を伴う抑うつ障害、認知症に伴う精神病症状、アルツハイマー病に伴う精神病症状、レビー小体型認知症に伴う精神病症状、パーキンソン病認知症に伴う精神病症状、パーキンソン病に伴う精神病症状、またはアルツハイマー病に伴う焦燥、興奮もしくは攻撃性である、請求項５２に記載の治療剤。
  55. 　精神疾患または中枢神経系疾患が、統合失調症、認知症に伴う精神病症状、アルツハイマー病に伴う精神病症状、レビー小体型認知症に伴う精神病症状、またはアルツハイマー病に伴う焦燥、興奮もしくは攻撃性である、請求項５４に記載の治療剤。
  56. 　治療が必要な患者に、治療上の有効量の請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、精神疾患または中枢神経系疾患を治療するための方法。
  57. 　精神疾患または中枢神経系疾患の治療剤を製造するための、請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
  58. 　精神疾患または中枢神経系疾患の治療に使用するための、請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  59. 　請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、抗うつ薬、抗不安薬、統合失調症治療薬、ドパミン補充薬、ドパミン受容体アゴニスト、パーキンソン病治療薬、抗癲癇薬、鎮痛薬、ホルモン製剤、偏頭痛治療薬、アドレナリンβ受容体アンタゴニスト、認知症治療薬、気分障害治療薬、制吐剤、睡眠導入剤および抗痙攣薬からなる群から選択される少なくとも一つの薬剤を組み合わせてなる、精神疾患または中枢神経系疾患の治療剤。
  60. 　抗うつ薬、抗不安薬、統合失調症治療薬、ドパミン補充薬、ドパミン受容体アゴニスト、パーキンソン病治療薬、抗癲癇薬、鎮痛薬、ホルモン製剤、偏頭痛治療薬、アドレナリンβ受容体アンタゴニスト、認知症治療薬、気分障害治療薬、制吐剤、睡眠導入剤および抗痙攣薬からなる群から選択される少なくとも一つの薬剤と併用して、精神疾患または中枢神経系疾患を治療するための、請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する治療剤。
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