TW202304926A - 二環性吡啶衍生物 - Google Patents

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安達智史
吉永英史
柴田一
塩田勇介
長濱梨香
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Abstract

本發明提供一種二環性吡啶衍生物。 一種化合物或其藥學上所容許之鹽，該化合物係由式I所表示。
Figure 111113517-A0101-11-0001-1
[式中，X為氧原子、硫原子、NR、或CR'R"，n為0或1，R 1、R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R、R'及R"分別獨立地為氫原子、鹵素原子、可經取代之C 1-6烷基、或可經取代之C 6-10芳基，或者R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R、R'及R"中之2個與其等所鍵結之碳原子或氮原子一同形成3～6員之飽和碳環或飽和雜環，R 3a、R 3b、R 3c及R 5a及R 5b如說明書中所規定]

Description

二環性吡啶衍生物
本發明係關於一種對於微量胺相關受體(TAAR1，Trace Amine-Associated Receptor 1)受體具有促效劑活性之二環性吡啶衍生物或其藥學上所容許之鹽、及以該衍生物作為有效成分之精神神經疾病之治療劑。
作為生物體內胺之一種之微量胺類(TA)包含對酪胺、β-苯乙胺、色胺、章魚胺。上述微量胺類(TA)之結構或代謝與以血清素、多巴胺、去甲腎上腺素為代表之經典生物體內胺類類似，但於生物體之生理條件下僅存在極微量(非專利文獻1)。已知TA於中樞、末梢神經系統中對神經傳導調節發揮重要作用。提示TA之調節異常與包括思覺失調症、情感疾病、注意力不足-過動症、帕金森氏症、偏頭痛、飲食障礙之各種中樞神經系統疾病相關，從而期待藉由改善TA之調節異常而建立新的疾病治療法(非專利文獻2)。
據報告，TA之受體於人類中有9個基因。TAAR1受體係G蛋白偶聯型，並以TA作為配體，由Gαs(G-protein alpha subunit，G蛋白α亞基)介導而被激活。又，亦有報告稱，其他胺類、兒茶酚胺代謝體、多巴胺促效劑等作為配體發揮作用(非專利文獻1、3)。已知於TAAR1受體之下游訊號中，由cAMP(cyclic adenosine monophosphate，環膦酸腺苷)-PKA(protein kinase A，蛋白激酶A)/PKC(protein kinase C，蛋白激酶C)介導而使多巴胺轉運體磷酸化，藉此抑制多巴胺吸收，從而PKC依賴性地促進多巴胺釋放(非專利文獻4、5)。由於在中樞神經系統中，於腹側蓋膜區、包含中縫核之單胺起核或邊緣系統中觀察到TAAR1受體之表現，並亦調節麩胺酸神經傳導或血清素神經傳導，因此提示TAAR1受體可能作用於各種單胺功能(非專利文獻1)。
作為編碼TAAR1之基因座之6q23為與複數種精神疾病相關之區域、且TAAR1所調節之單胺神經傳導與精神神經疾病呈較強之相關性，因此可期待TAAR1受體選擇性配體對該等疾病治療有效。又，由於迄今為止所報告之顯示TAAR1受體激動性之低分子化合物於使用嚙齒類之複數種疾病模型中顯示抗精神病作用、抗抑鬱作用，於使用非人靈長類之評價中亦顯示認知功能改善作用，故而對於人類，亦可期待抗精神病作用、抗抑鬱作用、認知功能改善作用(非臨床文獻6)。 先前技術文獻 非專利文獻
非專利文獻1：Beth Borowsky著Proc Natl Acad Sci USA. 98, 8966 - 8971, 2001 非專利文獻2：Branchek, T. A. and Blackburn, T. P.著Curr. Opin. Pharmacol. 3, 90 - 97, 2003 非專利文獻3：James R. Bunzow著Mol Pharmacol. 60, 1181 - 1188, 2001 非專利文獻4：Zhihua Xie and Gregory M. Miller著Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 321, 128 - 136, 2007 非專利文獻5：Zhihua Xie and Gregory M. Miller著Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 330, 316 - 325, 2009 非專利文獻6：FG Revel著Molecular Psychiatry, 18, 543 - 556, 2013
[解決問題之技術手段]
本發明提供一種新穎化合物，上述新穎化合物對於微量胺相關受體TAAR1受體具有促效劑活性，可用作精神神經疾病之治療劑。
本發明人等發現下述式I所表示之化合物或其藥學上所容許之鹽(以下有時稱為「本發明化合物」)對微量胺相關受體TAAR1受體具有促效劑活性，而提供本發明。
即，本發明例如如下。
[項1] 一種化合物或其藥學上所容許之鹽，該化合物係由式I所表示， [化1]
Figure 02_image004
[式中， X為氧原子、硫原子、NR、或CR'R"， n為0或1， R 1為氫原子、可經取代之C 1-6烷基或可經取代之C 3-6烯基， R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R、R'及R"分別獨立地為氫原子、鹵素原子、可經取代之C 1-6烷基、或可經取代之C 6-10芳基，或者R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R、R'及R"中之2個與其等所鍵結之碳原子或氮原子一同形成3～6員之飽和碳環或飽和雜環， R 3a、R 3b、及R 3c分別獨立地為氫原子、可經取代之C 1-6烷基、鹵素原子、-OR 4、或可經取代之C 6-10芳基， R 4為可經取代之C 1-6烷基或可經取代之3～6員之飽和碳環， R 5a及R 5b分別獨立地為氫原子或可經取代之C 1-6烷基，或者R 5a及R 5b與其等所鍵結之碳原子一同形成3～6員之飽和碳環， 此處， 該可經取代之C 1-6烷基及可經取代之C 3-6烯基可經鹵素原子、羥基或C 1-6烷氧基取代， 該可經取代之C 6-10芳基及可經取代之3～6員之飽和碳環可經鹵素原子、羥基、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基取代， 其中，以下之(1)～(19)除外： (1)n為0，X為氧原子，且R 2a及R 2b為氫原子之化合物； (2)n為1，X為氧原子，且R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 3a、R 3b及R 3c為氫原子之化合物； (3)n為1，X為CH 2，R 1、R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 3b、R 3c、R 5a及R 5b為氫原子，且R 3a為氫原子或CH 3之化合物； (4)n為1，X為氧原子，R 1、R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 3b、R 3c、R 5a及R 5b為氫原子，且R 3a為CH 3之化合物； (5)n為1，X為氧原子，R 1、R 2a、R 2b、R 3a、R 3b、R 3c、R 5a及R 5b為氫原子，且R 2c及R 2d為CH 3之化合物； (6)n為1，X為氧原子，R 1、R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 3a、R 3c、R 5a及R 5b為氫原子，且R 3b為CH 3之化合物； (7)n為1，X為氧原子，R 1、R 2a、R 2b、R 2d、R 3a、R 3b、R 3c、R 5a及R 5b為氫原子，且R 2c為CH 3之化合物； (8)n為0，X為CH 2，R 1、R 2a、R 2b、R 3b、R 3c、R 5a及R 5b為氫原子，且R 3a為CH 3之化合物； (9)n為1，X為CH 2，R 1、R 2a、R 2b、R 2d、R 3a、R 3b、R 3c、R 5a及R 5b為氫原子，且R 2c為CH 3之化合物； (10)n為1，X為CH 2，R 1、R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 3a、R 3c、R 5a及R 5b為氫原子，且R 3b為CH 3及溴原子之化合物； (11)n為1，X為氧原子，R 1、R 2a、R 2b、R 3a、R 3b、R 3c、R 5a及R 5b為氫原子，且R 2c及R 2d與其等所鍵結之碳原子一同形成環丁基環之化合物； (12)n為1，X為氧原子，R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 3a、R 3b、R 3c、R 5a及R 5b為氫原子，且R 1為CH 3之化合物； (13)n為0，X為CH 2，R 2a、R 2b、R 3a、R 3b、R 3c、R 5a及R 5b為氫原子，且R 1為氫原子、可經取代之C 1-6烷基或可經取代之C 3-6烯基之化合物； (14)n為1，X為CH 2，R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 3a、R 3b、R 3c、R 5a及R 5b為氫原子，且R 1為氫原子、可經取代之C 1-6烷基或可經取代之C 3-6烯基之化合物； (15)n為0，X為CH 2，R 2a、R 3a、R 3b、R 3c、R 5a及R 5b為氫原子，R 2b為氫原子及CH 3，且R 1為氫原子及CH 3之化合物； (16)n為1，X為CH 2，R 2c、R 2d、R 3a、R 3b、R 3c、R 5a及R 5b為氫原子，R 2a及/或R 2b為CH 3，且R 1為氫原子及CH 3之化合物； (17)n為1，X為CH 2，R 2c、R 2d、R 3a、R 3b、R 3c、R 5a及R 5b為氫原子，R 2a及R 2b與碳原子一同形成環丙烷，且R 1為氫原子及CH 3之化合物； (18)n為0或1，X為CH 2，且R 5a或R 5b為可經取代之C 1-6烷基之化合物； (19)n為0，X為CH 2，R 1、R 2a、R 2b、R 3a、R 3c、R 5a及R 5b為氫原子，且R 3b為溴原子之化合物]。
[項2] 如項1所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，該化合物係由以下式表示， [化2]
Figure 02_image006
。
[項3] 如項1所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，該化合物係由以下式表示， [化3]
Figure 02_image008
。
[項4] 如項1至3中任一項所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 1為氫原子。
[項5] 如項1至3中任一項所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 1為可經鹵素原子取代之C 1-6烷基。
[項6] 如項5所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 1為甲基。
[項7] 如項1至6中任一項所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 2a及R 2b為氫原子。
[項8] 如項1至6中任一項所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 2a為氫原子，且R 2b為可經取代之C 1-6烷基。
[項9] 如項1至6中任一項所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 2a及R 2b為可經取代之C 1-6烷基。
[項10] 如項1至6中任一項所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 2a及R 2b為鹵素原子。
[項11] 如項1至6中任一項所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 2a及R 2b與其等所鍵結之碳原子一同形成3～6員之飽和碳環。
[項12] 如項1至6中任一項所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 2a為可經取代之C 6-10芳基，且R 2b為氫原子。
[項13] 如項1至6中任一項所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 2a或R 2b為經羥基或C 1-6烷氧基取代之基。 [項13-1] 如項1至13中任一項所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中X為CR'R"，且R'及R"為氫原子。 [項13-2] 如項1至13中任一項所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中X為CR'R"，R'為氫原子，且R"為可經取代之C 1-6烷基。 [項13-3] 如項1至13中任一項所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中X為CR'R"，且R'及R"為可經取代之C 1-6烷基。
[項14] 如項1、3至13-3中任一項所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中n為1，且R 2c及R 2d為氫原子。
[項15] 如項1、3至13-3中任一項所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中n為1，R 2c為氫原子，且R 2d為可經取代之C 1-6烷基。
[項16] 如項1、3至13-3中任一項所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中n為1，且R 2c及R 2d為可經取代之C 1-6烷基。
[項17] 如項1、3至13-3中任一項所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中n為1，且R 2c及R 2d為鹵素原子。
[項18] 如項1、3至13-3中任一項所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中n為1，且R 2c及R 2d與其等所鍵結之碳原子一同形成3～6員之飽和碳環。
[項19] 如項1、3至13-3中任一項所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中n為1，R 2c為可經取代之C 6-10芳基，且R 2d為氫原子。
[項20] 如項1、3至13-3中任一項所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 2c或R 2d為經羥基或C 1-6烷氧基取代之基。
[項21] 如項1至20中任一項所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 3a、R 3b、及R 3c分別獨立地為氫原子或鹵素原子。
[項22] 如項1至21中任一項所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 3a、R 3b、及R 3c分別為氫原子。 [項22-1] 如項1至21中任一項所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 3a、R 3b、及R 3c中之至少1個為可經取代之C 1-6烷基或鹵素原子。
[項23] 如項1至22-1中任一項所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 5a及R 5b分別為氫原子。
[項24] 如項1至22-1中任一項所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 5a為氫原子，且R 5b為可經取代之C 1-6烷基。
[項25] 如項1至22-1中任一項所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 5a及R 5b分別為可經取代之C 1-6烷基。
[項26] 如項1至25中任一項所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中X為氧原子。
[項27] 如項1至25中任一項所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中X為硫原子。
[項28] 如項1至25中任一項所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中X為NR。
[項29] 如項1至25中任一項所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中X為CR'R"。 [項29-1] 如項1至3、5、7至21、22-1、及23至29中任一項所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中 R 1為可經鹵素原子取代之C 1-6烷基，且 R 3a、R 3b、及R 3c中之至少1個為可經取代之C 1-6烷基或鹵素原子。 [項29-2] 如項29-1所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中 R 1為甲基，且 R 3a、R 3b、及R 3c中之至少1個為甲基、氟原子、或氯原子。 [項30] 如項1所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中 X為氧原子， n為0， R 1為可經鹵素原子取代之C 1-6烷基， R 2a為氫原子，R 2b為可經取代之C 1-6烷基， R 3a、R 3b、及R 3c中之至少1個為可經取代之C 1-6烷基或鹵素原子，且 R 5a及R 5b分別為氫原子。 [項31] 如項1至30中任一項所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中上述化合物之氫原子為氘。 [項32] 如項1所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，該化合物係選自以下之化合物群： 1-[(2R,3S)-6-氟-2-甲基-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]甲胺、 1-[(2R,3S)-2-甲基-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]甲胺、 N-甲基-1-[(2R,3S)-2-甲基-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]甲胺、 1-[(2R,3S)-6-氟-2-甲基-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]-N-甲基甲胺、 1-[(2R,3S)-6-氟-2-甲基-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]-N-( 2H 3)甲基甲胺、 rel-1-[(3'S)-5'-甲基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-呋喃并[3,2-b]吡啶]-3'-基]甲胺、 rel-1-[(3'S)-5'-氟-3'H-螺[環丙烷-1,2'-呋喃并[3,2-b]吡啶]-3'-基]甲胺、 rel-1-[(3S)-2,2,5-三甲基-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]甲胺、 rel-1-[(3'S)-3'H-螺[環丙烷-1,2'-呋喃并[3,2-b]吡啶]-3'-基]甲胺、及 rac-1-(5-氟-2,2-二甲基-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基)甲胺。
[項33] 一種醫藥組合物，其含有如項1至32中任一項所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽。
[項34] 如項33所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物係用於治療或預防與TAAR1相關之疾病或障礙。
[項35] 如項33或34所記載之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物係用於治療或預防神經或精神障礙。
[項36] 如項35所記載之醫藥組合物，其中上述神經或精神障礙係抑鬱症、躁鬱症、疼痛、思覺失調症、強迫症、中毒、社會障礙、注意力不足-過動症、焦慮障礙、運動障礙、癲癇、自閉症、認知功能障礙、阿茲海默症/帕金森氏症之精神病、帕金森氏症之焦躁/攻擊性、或暴食症。
[項37] 一種用於治療或預防對象之與TAAR1相關之疾病或障礙之方法，其特徵在於，向對象投予有效量之如項1至32中任一項所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽。
[項38] 一種用於治療或預防對象之神經或精神障礙之方法，其特徵在於，向對象投予有效量之如項1至32中任一項所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽。
[項39] 如項38所記載之方法，其中上述神經或精神障礙係抑鬱症、躁鬱症、疼痛、思覺失調症、強迫症、中毒、社會障礙、注意力不足-過動症、焦慮障礙、運動障礙、癲癇、自閉症、認知功能障礙、阿茲海默症/帕金森氏症之精神病、帕金森氏症之焦躁/攻擊性、或暴食症。
[項40] 如項1至32中任一項所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其係用於用作醫藥。
[項41] 如項40所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中上述醫藥係用於治療或預防與TAAR1相關之疾病或障礙。
[項42] 如項40或41所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中上述化合物或其藥學上所容許之鹽係用於治療或預防神經或精神障礙。
[項43] 如項42所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中上述神經或精神障礙係抑鬱症、躁鬱症、疼痛、思覺失調症、強迫症、中毒、社會障礙、注意力不足-過動症、焦慮障礙、運動障礙、癲癇、自閉症、認知功能障礙、阿茲海默症/帕金森氏症之精神病、帕金森氏症之焦躁/攻擊性、或暴食症。
[項44] 一種TAAR1促效劑，其係如項1至32中任一項所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽。
[項45] 一種如項1至32中任一項所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽之用途，其係用於調節TAAR1受體。
[項46] 一種精神疾病或中樞神經系統疾病之治療劑，其含有如項1至32中任一項所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。
[項47] 如項46所記載之治療劑，其中精神疾病或中樞神經系統疾病係如下：包括症狀性之器質性精神障礙；由使用精神作用物質所導致之精神及行為之障礙；思覺失調症、思覺失調症型障礙及妄想症；情感[感情]疾病；精神官能症、壓力相關障礙及身體症狀障礙症；非器質性睡眠障礙；並非由性功能障礙、器質性障礙或疾病所導致者；廣泛性發展障礙；通常於兒童期及青年期發病之行為及情緒之障礙；錐體外症候群及異常運動；神經系統之其他退化性疾病；或睡眠障礙。
[項48] 如項46所記載之治療劑，其中精神疾病或中樞神經系統疾病係思覺失調症、思覺失調症之陽性症狀、思覺失調症之陰性症狀、伴有精神病性之特徵之躁鬱症、伴有精神病性之特徵之抑鬱障礙、伴隨失智症之精神病症狀、伴隨阿茲海默症之精神病症狀、伴隨路易士體失智症之精神病症狀、伴隨帕金森氏症癡呆之精神病症狀、伴隨帕金森氏症之精神病症狀、或者伴隨阿茲海默症之焦躁、興奮或攻擊性。
[項49] 如項46所記載之治療劑，其中精神疾病或中樞神經系統疾病係思覺失調症、伴隨失智症之精神病症狀、伴隨阿茲海默症之精神病症狀、伴隨路易士體失智症之精神病症狀、或者伴隨阿茲海默症之焦躁、興奮或攻擊性。
[項50] 一種用於治療精神疾病或中樞神經系統疾病之方法，其包括：對需要治療之患者投予治療上之有效量之如項1至32中任一項所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽。
[項51] 一種如項1至32中任一項所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽之用途，其係用於製造精神疾病或中樞神經系統疾病之治療劑。
[項52] 如項1至32中任一項所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其係用於治療精神疾病或中樞神經系統疾病。
[項53] 一種精神疾病或中樞神經系統疾病之治療劑，其係將如項1至32中任一項所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽與選自由以下藥劑所組成之群中之至少一種藥劑加以組合而成：抗抑鬱藥、抗焦慮藥、思覺失調症治療藥、多巴胺補充藥、多巴胺受體促效劑、帕金森氏症治療藥、抗癲癇藥、鎮痛藥、激素製劑、偏頭痛治療藥、腎上腺素β受體拮抗劑、失智症治療藥、情感疾病治療藥、止吐劑、睡眠誘導劑及抗痙攣藥。
[項54] 一種治療劑，其含有如項1至32中任一項所記載之化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分，且與選自由以下藥劑所組成之群中之至少一種藥劑併用，而用於治療精神疾病或中樞神經系統疾病：抗抑鬱藥、抗焦慮藥、思覺失調症治療藥、多巴胺補充藥、多巴胺受體促效劑、帕金森氏症治療藥、抗癲癇藥、鎮痛藥、激素製劑、偏頭痛治療藥、腎上腺素β受體拮抗劑、失智症治療藥、情感疾病治療藥、止吐劑、睡眠誘導劑及抗痙攣藥。 [發明之效果]
本發明化合物對TAAR1受體具有強效之促效劑活性。又，於較佳之態樣中，關於其他GPCR(G protein-coupled receptor，G蛋白偶聯受體)即多巴胺D2受體、腎上腺素α1受體或腎上腺素α2受體、甚至對hERG(the human Ether-à-go-go-Related Gene，人類果蠅相關基因)通道之抑制作用之選擇性較高。因此，本發明化合物之中之較佳者可用作安全性較高之精神神經疾病之治療劑。
以下，示出最佳之形態，對本發明進行說明。於整個本說明書中，單數形之表達除非特別提及，否則應理解亦包含其複數形之概念。因此，單數形之冠詞(例如，英語之情形時之「a」、「an」、「the」等)除非特別提及，否則應理解亦包含其複數形之概念。又，於本說明書中使用之用語除非特別提及，否則應理解以於該領域中通常使用之含義使用。因此，除非另外定義，否則於本說明書中使用之所有專業用語及科學技術用語具有與本發明所屬領域之業者一般理解之含義相同之含義。於矛盾之情形時，本說明書(包括定義)優先。
以下，對於本說明書中特別使用之用語之定義及/或基本技術內容適當進行說明。
於本說明書中，「或」係於可採用文章中所例舉之事項之「至少1個以上」時使用。「或者」亦同樣如此。於本說明書中，於記明為2個值之「範圍內」之情形時，該範圍亦包括2個值本身。
由「可經取代」或「經取代」定義之基中之取代基之數並無特別限制，可取代即可。又，除特別指出之情形以外，各基之說明亦適用於該基為其他基之一部分或取代基之情形。
於本說明書中，有時亦將「取代基」之定義中之碳之數記載為例如「C 1-6」等。具體而言，「C 1-6烷基」之記載與碳數為1～6之烷基同義。
作為「鹵素」，可例舉氟、氯、溴及碘。
「C 1-6烷基」意指碳原子數為1～6之直鏈狀或支鏈狀之飽和烴基。作為C 1-6烷基，較佳者可例舉「C 1-4烷基」，更佳者可例舉「C 1-3烷基」。作為「C 1-3烷基」之具體例，例如，可例舉甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基等。作為「C 1-4烷基」之具體例，例如，除作為上述「C 1-3烷基」之具體例所例舉者以外，可例舉丁基、1,1-二甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基等。作為「C 1-6烷基」之具體例，例如，除作為上述「C 1-4烷基」之具體例所例舉者以外，可例舉戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、己基等。
「C 3-6烯基」意指具有1～3個雙鍵且碳原子數為3～6之直鏈狀或支鏈狀之飽和烴基(然而，於式I中，於R 1為「C 3-6烯基」之情形時，於與鍵結於R 1之氮原子相鄰之「C 3-6烯基」之碳上不具有雙鍵)，較佳者可例舉「C 3-5烯基」，更佳者可例舉「C 3-4烯基」。作為「烯基」之具體例，例如，可例舉烯丙基、2-甲基烯丙基等。
「C 1-6烷氧基」係指「C 1-6烷基氧基」，「C 1-6烷基」部分與上述「C 1-6烷基」同義。作為「C 1-6烷氧基」，較佳者可例舉「C 1-4烷氧基」，更佳者可例舉「C 1-3烷氧基」。作為「C 1-3烷氧基」之具體例，例如，可例舉甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基等。作為「C 1-4烷氧基」之具體例，例如，除作為上述「C 1-3烷基」之具體例所例舉者以外，可例舉丁氧基、1,1-二甲基乙氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基等。作為「C 1-6烷氧基」之具體例，例如，除作為上述「C 1-4烷基」之具體例所例舉者以外，可例舉戊氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、己氧基等。
「3～6員之飽和雜環」意指除碳原子以外包含獨立選自由氮原子、氧原子及硫原子所組成之群中之1～2個原子的包含3～6個原子之飽和環，包含具有部分不飽和鍵者及交聯之結構者。作為「3～6員之飽和雜環」，較佳者可例舉「4～6員之單環式之飽和雜環」，更佳者可例舉「5或6員之單環式之飽和雜環」。作為「5員或6員之單環式之飽和雜環」之具體例，例如，可例舉四氫呋喃基、吡咯啶基、咪唑啶基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二側氧硫代嗎啉基、六亞甲亞胺基、㗁唑啶基、噻唑啶基、側氧咪唑啶基、二側氧咪唑啶基、側氧㗁唑啶基、二側氧㗁唑啶基、二側氧噻唑啶基、四氫呋喃基四氫吡喃基等。作為「4～6員之單環式之飽和雜環」，例如，除作為上述「5員或6員之單環式之飽和雜環」之具體例所例舉者以外，可例舉氧雜環丁基、氮雜環丁基等。
「3～6員之飽和碳環」意指碳原子數為3～6之環狀之飽和烴，包含具有部分不飽和鍵者及交聯之結構者。作為「3～6員之飽和碳環」，較佳者可例舉「5或6員之單環式之飽和碳環」。作為「5或6員之單環式之飽和碳環」之具體例，例如，可例舉環戊烷、環己烷等。作為「3～6員之飽和碳環」之具體例，例如，除作為上述「5或6員之單環式之飽和碳環」之具體例所例舉者以外，可例舉環丙烷、環丁烷等。
「C 6-10芳基」意指碳原子數為6～10之單環式或二環式之芳香族烴基。作為「C 6-10芳基」之具體例，例如，可例舉苯基、1-萘基、2-萘基等。作為「C 6-10芳基」，較佳者可例舉苯基。「C 6-10芳基」可採取縮環結構。
作為可經取代之C 1-6烷基、可經取代之C 3-6烯基、C 1-6烷氧基、可經取代之3～6員之飽和碳環、可經取代之3～6員之飽和雜環、可經取代之芳基之「取代基」，除非特別記載，否則可於化學上可能之任意位置具有1或2個以上之任意種類之取代基，於取代基為2個以上之情形時，各取代基可相同亦可不同。作為取代基之具體例，可例示鹵素原子、C 1-6烷基、C 1-4烷氧基、氰基、苄氧基、苯基、羥基、甲磺醯基、經取代或未經取代之胺基。
作為可經取代之C 1-6烷基及可經取代之C 3-6烯基中之取代基之具體例，有鹵素原子、羥基或C 1-6烷氧基，作為可經取代之C 6-10芳基及可經取代之3～6員之飽和碳環中之取代基之具體例，有鹵素原子、羥基、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基。
於式I所表示之本發明之化合物中，X、n、R 1、R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R、R '、R"、R 3a、R 3b、R 3c、R 4、R 5a、及R 5b之較佳者如下，然而，本發明之技術範圍並未限定於下述例舉之化合物之範圍。
作為較佳之實施方式，可例舉：n為0者。
作為較佳之實施方式，可例舉：n為1者。
作為較佳之實施方式，可例舉：R 1為氫原子者。
作為較佳之實施方式，可例舉：R 1為可經鹵素原子取代之C 1-6烷基者。
作為較佳之實施方式，可例舉：R 1為甲基者。
作為較佳之實施方式，可例舉：R 2a及R 2b為氫原子者。
作為較佳之實施方式，可例舉：R 2a為氫原子，且R 2b為可經取代之C 1-6烷基者。
作為較佳之實施方式，可例舉：R 2a及R 2b為可經取代之C 1-6烷基者。
作為較佳之實施方式，可例舉：R 2a及R 2b為鹵素原子者。
作為較佳之實施方式，可例舉：R 2a及R 2b與其等所鍵結之碳原子一同形成3～6員之飽和碳環者。
作為較佳之實施方式，可例舉：R 2a為可經取代之C 6-10芳基，且R 2b為氫原子者。
作為較佳之實施方式，可例舉：R 2a或R 2b為經羥基或C 1-6烷氧基取代之基者。
作為較佳之實施方式，可例舉：n為1，且R 2c及R 2d為氫原子者。
作為較佳之實施方式，可例舉：n為1，R 2c為氫原子，且R 2d為可經取代之C 1-6烷基者。
作為較佳之實施方式，可例舉：n為1，且R 2c及R 2d為可經取代之C 1-6烷基者。
作為較佳之實施方式，可例舉：n為1，且R 2c及R 2d為鹵素原子者。
作為較佳之實施方式，可例舉：n為1，且R 2c及R 2d與其等所鍵結之碳原子一同形成3～6員之飽和碳環者。
作為較佳之實施方式，可例舉：n為1，R 2c為可經取代之C 6-10芳基，且R 2d為氫原子者。
作為較佳之實施方式，可例舉：R 2c或R 2d為經羥基或C 1-6烷氧基取代之基者。
作為較佳之實施方式，可例舉：R 3a、R 3b、及R 3c分別獨立地為氫原子、可經取代之C 1-6烷基、或鹵素原子者。
作為較佳之實施方式，可例舉：R 3a、R 3b、及R 3c分別獨立地為氫原子或鹵素原子者。
作為較佳之實施方式，可例舉：R 3a、R 3b、及R 3c分別為氫原子者。
作為較佳之實施方式，可例舉：R 3a、R 3b、及R 3c分別為可經取代之C 1-6烷基者。
作為較佳之實施方式，可例舉：R 3a、R 3b、及R 3c中之至少1個為可經取代之C 1-6烷基或鹵素原子者。
作為較佳之實施方式，可例舉：R 5a及R 5b分別為氫原子者。
作為較佳之實施方式，可例舉：R 5a為氫原子，且R 5b為可經取代之C 1-6烷基者。
作為較佳之實施方式，可例舉：R 5a及R 5b分別為可經取代之C 1-6烷基者。
作為較佳之實施方式，可例舉：X為氧原子者。
作為較佳之實施方式，可例舉：X為硫原子者。
作為較佳之實施方式，可例舉：X為NR者。
作為較佳之實施方式，可例舉：X為CR'R"者。
作為較佳之實施方式，可例舉：R 1為可經鹵素原子取代之C 1-6烷基，且R 3a、R 3b、及R 3c中之至少1個為可經取代之C 1-6烷基或鹵素原子者。
作為較佳之實施方式，可例舉：R 1為甲基，且R 3a、R 3b、及R 3c中之至少1個為甲基、氟原子、或氯原子者。
作為較佳之實施方式，可例舉：X為氧原子，n為0，R 1為可經鹵素原子取代之C 1-6烷基，R 2a為氫原子，R 2b為可經取代之C 1-6烷基，R 3a、R 3b、及R 3c中之至少1個為可經取代之C 1-6烷基或鹵素原子，且R 5a及R 5b分別為氫原子者。
式I所表示之化合物有時亦可作為互變異構物存在。因此，本發明化合物亦包含式I所表示之化合物之互變異構物。
式I所表示之化合物有時亦可具有至少一個不對稱碳原子。因此，本發明化合物不僅包含式I所表示之化合物之外消旋體，亦包含該等化合物之光學活性物質。於式I所表示之化合物具有2個以上之不對稱碳原子之情形時，存在產生立體異構之情形。因此，本發明化合物亦包含該等化合物之立體異構物及其混合物。結構式中，記載為「rac.」者意指外消旋體，記載為「chiral」者意指光學活性物質，記載為「abs.」者意指絕對構型。
又，式I所表示之化合物之任意1個或2個以上之原子轉換為同位素所得之衍生物亦包含於式I所表示之化合物中。 例如， 1H轉換為 2H(D)所得之氘轉換體或者轉換為 11C或 18F之放射性同位素所得之轉換體亦包含於式I所表示之化合物中。
由於式I所表示之化合物及其藥學上所容許之鹽有時亦以水合物及/或溶劑合物之形態存在，故而該等水合物或乙醇溶劑合物等溶劑合物亦包含於本發明化合物中。進而，本發明化合物亦包含所有態樣之晶形者。
作為藥學上所容許之鹽，於式I所表示之化合物具有酸性基之情形時，例如，可例舉：鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等鹼土類金屬鹽；鋅鹽等無機金屬鹽；三乙胺、三乙醇胺、三羥甲基胺基甲烷、胺基酸等有機鹼鹽等。
於式I所表示之化合物具有鹼性基之情形時，例如，可例舉：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽等無機酸鹽；及乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、抗壞血酸鹽等有機酸鹽等。
以下，舉例對本發明化合物之製造法進行說明，然而，本發明當然未限定於該等。
製造法本發明化合物係藉由將下述所示之製造法及公知之合成方法組合而成之方法而合成。
反應式中之化合物分別亦包括形成鹽之情形，作為該鹽，例如，可例舉與式I所表示之化合物之鹽相同者。再者，該等反應僅為例示，亦可基於熟悉有機合成者之知識，適當藉由其他方法製造本發明化合物。
於下述說明之各製造法中，即便未具體明示保護基之使用，若存在需要保護之官能基，則有時亦視需要對該官能基進行保護，反應結束後或進行一系列反應後進行去保護，藉此獲得目的物。
作為保護基，可使用文獻(T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York(1999))等中記載之通常之保護基。更具體而言，作為胺基之保護基，例如，可例舉苄氧羰基、第三丁氧基羰基、乙醯基、苄基等。又，作為羥基之保護基，例如，可例舉三烷基矽烷基、乙醯基、苄基等。
保護基之導入及脫離可藉由於有機合成化學中常用之方法(例如，T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York(1999)中記載之方法等)或與其類似之方法而進行。
製造法 1式I所表示之化合物之中，式(1a)所表示之化合物例如可藉由下述所示之方法而製造。 [化4]
Figure 02_image010
[式中，n、R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 3a、R 3b、R 3c、R 5a及X與項1同義，R 6表示可經取代之C 1-6烷基，PG 1表示第三丁氧基羰基或苄氧羰基等之胺基甲酸烷基酯]
化合物(1a)於PG 1為第三丁氧基羰基之情形時，係藉由使用適當之酸對化合物(5)進行處理而製造。處理溫度通常為-20℃～所使用之溶劑之沸點之範圍。反應時間根據反應溫度、所使用之酸、原料、及溶劑等條件而不同，通常為10分鐘～48小時。
作為惰性溶劑之具體例，例如，可例舉：氯仿、二氯甲烷等鹵化烴；苯、甲苯等芳香族烴；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；甲醇、乙醇、2-丙醇等低級醇；乙腈、二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸等非質子性極性溶劑；及其等之混合溶劑等。
作為酸之具體例，例如，可例舉鹽酸或硫酸等無機酸、或者三氟乙酸等有機酸等。
化合物(1a)於PG 1為苄氧羰基之情形時，係藉由於適當之惰性溶劑中於常壓或者加壓氫氣氛圍下使化合物(5)氫解而製造。作為用於該氫解反應之觸媒之具體例，可例舉鈀-碳或氫氧化鈀-碳等鈀系觸媒等。反應溫度通常為0℃～所使用之溶劑之沸點之範圍。反應時間根據反應溫度、所使用之觸媒、原料、及溶劑等條件而不同，通常為10分鐘～48小時。
作為惰性溶劑之具體例，例如，可例舉：乙酸乙酯等酯系溶劑；苯、甲苯等芳香族烴；二乙醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；甲醇、乙醇、2-丙醇等醇系溶劑；二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸等非質子性極性溶劑；及其等之混合溶劑等。
化合物(5)係藉由使化合物(4)於適當之惰性溶劑中於適當之鹼之存在下與疊氮磷酸二苯酯於室溫下反應約1小時，於50℃～100℃之適當之溫度下加熱攪拌約1小時後，與苄醇或第三丁醇等醇於50℃～100℃之適當之溫度下反應而製造。
又，化合物(5)亦可藉由使化合物(4)於適當之惰性溶劑中於適當之鹼之存在下與疊氮磷酸二苯酯於室溫下反應約1小時，於50℃～100℃之適當之溫度下加熱攪拌約1小時後，與氫氧化鈉或氫氧化鉀等鹼於水存在下反應後，視需要於適當之鹼之存在下與二碳酸二第三丁酯反應而製造。
反應時間根據反應溫度、所使用之鹼、醇、原料、及溶劑等條件而不同，通常為10分鐘～48小時。
作為鹼之具體例，例如，可例舉：三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶等有機鹼；碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉等無機鹼；甲醇鈉、第三丁醇鉀等金屬烷氧化物等。
作為惰性溶劑之具體例，例如，可例舉：氯仿、二氯甲烷等鹵化烴；苯、甲苯等芳香族烴；二乙醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二㗁烷等醚系溶劑；乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸等非質子性極性溶劑；及其等之混合溶劑等。
化合物(4)係藉由於適當之溶劑中使用氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉、氫氧化鋰等鹼使化合物(3)水解而製造。處理溫度通常為約-20℃～所使用之溶劑之沸點之範圍之溫度。反應時間根據反應溫度、所使用之鹼、原料及溶劑等條件而不同，通常為10分鐘～48小時。
作為溶劑之具體例，例如，可例舉：甲醇、乙醇、2-丙醇等低級醇、或水；及其等之混合溶劑等。
化合物(3)係藉由於適當之惰性溶劑中使化合物(2)於觸媒量之偶氮二異丁腈存在下與氫化三丁基錫反應而製造。反應溫度通常為50℃～溶劑之沸點之範圍之溫度。反應時間根據反應溫度、所使用之原料及溶劑等條件而不同，通常為10分鐘～48小時。
作為惰性溶劑之具體例，例如，可例舉：苯、甲苯等芳香族烴；二乙醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二㗁烷等醚系溶劑；及其等之混合溶劑等。
製造法 2式I所表示之化合物之中，式(1b)所表示之化合物例如可藉由下述所示之方法而製造。 [化5]
Figure 02_image012
[式中，n、R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 3a、R 3b、R 3c、R 5a及X與項1同義，PG 1表示第三丁氧基羰基或苄氧羰基等之胺基甲酸烷基酯，R 7表示可經取代之C 1-6烷基]
化合物(1b)於PG 1為第三丁氧基羰基之情形時，係藉由使用適當之酸對化合物(6)進行處理而製造。處理溫度通常為-20℃～所使用之溶劑之沸點之範圍。反應時間根據反應溫度、所使用之酸、原料、及溶劑等條件而不同，通常為10分鐘～48小時。
作為惰性溶劑之具體例，例如，可例舉：氯仿、二氯甲烷等鹵化烴；苯、甲苯等芳香族烴；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；甲醇、乙醇、2-丙醇等低級醇；乙腈、二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸等非質子性極性溶劑；及其等之混合溶劑等。
作為酸之具體例，例如，可例舉鹽酸或硫酸等無機酸、或者三氟乙酸等有機酸等。
化合物(1b)於PG 1為苄氧羰基之情形時，係藉由於適當之惰性溶劑中於常壓或者加壓氫氣氛圍下使化合物(6)氫解而製造。作為用於該氫解反應之觸媒之具體例，可例舉鈀-碳或氫氧化鈀-碳等鈀系觸媒等。反應溫度通常為0℃～所使用之溶劑之沸點之範圍。反應時間根據反應溫度、所使用之觸媒、原料、及溶劑等條件而不同，通常為10分鐘～48小時。
作為惰性溶劑之具體例，例如，可例舉：乙酸乙酯等酯系溶劑；苯、甲苯等芳香族烴；二乙醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；甲醇、乙醇、2-丙醇等醇系溶劑；二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸等非質子性極性溶劑；及其等之混合溶劑等。
化合物(6)係藉由使化合物(5)於適當之鹼之存在下於適當之惰性溶劑中與碘甲烷等烷化劑反應而製造。該反應可視需要於相間轉移觸媒之存在下進行。反應溫度通常為約-20℃～所使用之溶劑之沸點之範圍之溫度。反應時間根據反應溫度、所使用之鹼、原料、及溶劑等條件而不同，通常為10分鐘～48小時。
作為鹼之具體例，例如，可例舉：三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶等有機鹼；碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉等無機鹼；甲醇鈉、第三丁醇鉀等金屬烷氧化物等。 作為相間轉移觸媒之具體例，例如，可例舉硫酸氫四丁基銨等。 作為惰性溶劑之具體例，例如，可例舉：氯仿、二氯甲烷等鹵化烴；苯、甲苯等芳香族烴；二乙醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二㗁烷等醚系溶劑；甲醇、乙醇、2-丙醇等低級醇；乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸等非質子性極性溶劑；及其等之混合溶劑等。
製造法 3式(2)所表示之化合物例如可藉由下述所示之方法而製造。 [化6]
Figure 02_image014
[式中，n、R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 3a、R 3b、R 3c、及X與項1同義，R 6表示可經取代之C 1-6烷基]
化合物(2)係藉由於適當之惰性溶劑中使化合物(8)與(三苯基亞正膦基)乙酸乙酯等(三苯基亞正膦基)乙酸酯反應而製造。又，化合物(2)亦可藉由於適當之鹼之存在下與三苯基(乙氧羰基甲基)溴化鏻等鏻鹽或磷酸二乙酯基乙酸乙酯等磷酸二烷基酯基乙酸酯反應而製造。反應溫度通常為約-20℃～所使用之溶劑之沸點之範圍之溫度。反應時間根據反應溫度、所使用之鹼、原料、及溶劑等條件而不同，通常為10分鐘～48小時。
作為鹼之具體例，例如，可例舉：三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶等有機鹼；碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉等無機鹼；甲醇鈉、第三丁醇鉀等金屬烷氧化物等。
作為惰性溶劑之具體例，例如，可例舉：氯仿、二氯甲烷等鹵化烴；苯、甲苯等芳香族烴；二乙醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二㗁烷等醚系溶劑；乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸等非質子性極性溶劑；及其等之混合溶劑等。
化合物(8)係藉由於適當之惰性溶劑中使化合物(7)與戴斯-馬丁過碘烷等氧化劑反應而製造。又，化合物(8)亦可藉由於二甲基亞碸中使化合物(7)於三乙胺等三級烷基胺之存在下與三氧化硫吡啶錯合物反應而製造。反應溫度通常為約-20℃～所使用之溶劑之沸點之範圍之溫度。反應時間根據反應溫度、所使用之原料、及溶劑等條件而不同，通常為10分鐘～48小時。
作為惰性溶劑之具體例，例如，可例舉：氯仿、二氯甲烷等鹵化烴；苯、甲苯等芳香族烴；二乙醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二㗁烷等醚系溶劑；乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸等非質子性極性溶劑；及其等之混合溶劑等。
製造法 4式(2)所表示之化合物之中，式(2a)所表示之化合物例如可藉由下述所示之方法而製造。 [化7]
Figure 02_image016
[式中，n、R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 3a、R 3b、及R 3c與項1同義，R 6表示可經取代之C 1-6烷基]
化合物(2a)係藉由於適當之惰性溶劑中使化合物(9)與式(10)所表示之醇於三苯基膦及偶氮二羧酸二異丙酯等偶氮二羧酸酯之存在下反應而製造。反應溫度通常為約-20℃～所使用之溶劑之沸點之範圍之溫度。反應時間根據反應溫度、所使用之原料、及溶劑等條件而不同，通常為10分鐘～48小時。
作為惰性溶劑之具體例，例如，可例舉：氯仿、二氯甲烷等鹵化烴；苯、甲苯等芳香族烴；二乙醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二㗁烷等醚系溶劑；乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸等非質子性極性溶劑；及其等之混合溶劑等。
製造法 5式(7)所表示之化合物之中，式(7a)所表示之化合物例如可藉由下述所示之方法而製造。 [化8]
Figure 02_image018
[式中，n、R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 3a、R 3b、及R 3c與項1同義，R 8表示可經取代之C 1-6烷基，PG 2表示第三丁基二甲基矽烷基等三烷基矽烷基，LG表示脫離基(例如，碘、溴、氯、取代磺醯基(例如，甲磺醯基、對甲苯磺醯基等)等)]
化合物(7a)係藉由於適當之惰性溶劑中使化合物(9)與式(11)所表示之醇於三苯基膦及偶氮二羧酸二異丙酯等偶氮二羧酸酯之存在下反應後，使用適當之酸進行處理而製造。反應溫度通常為約-20℃～所使用之溶劑之沸點之範圍之溫度。反應時間根據反應溫度、所使用之原料、及溶劑等條件而不同，通常為10分鐘～48小時。
作為惰性溶劑之具體例，例如，可例舉：氯仿、二氯甲烷等鹵化烴；苯、甲苯等芳香族烴；二乙醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二㗁烷等醚系溶劑；乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸等非質子性極性溶劑；及其等之混合溶劑等。
作為酸之具體例，例如，可例舉鹽酸或硫酸等無機酸、或者三氟乙酸等有機酸等。
化合物(7a)係藉由於適當之惰性溶劑中使化合物(13)與適當之還原劑反應而製造。反應溫度通常為約-20℃～所使用之溶劑之沸點之範圍之溫度。反應時間根據反應溫度、所使用之原料、及溶劑等條件而不同，通常為10分鐘～48小時。
作為還原劑之具體例，例如，可例舉：氫化鋁鋰、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、二異丁基氫化鋁等複合氫化物；硼烷錯合物(硼烷-二甲硫醚錯合物或硼烷-四氫呋喃錯合物等)等。
作為惰性溶劑之具體例，例如，可例舉：氯仿、二氯甲烷等鹵化烴；苯、甲苯等芳香族烴；二乙醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二㗁烷等醚系溶劑；及其等之混合溶劑等。
化合物(13)係藉由於適當之惰性溶劑中使化合物(9)與式(12)所表示之烷化劑於適當之鹼存在下反應而製造。該反應可視需要於相間轉移觸媒之存在下進行。反應溫度通常為約-20℃～所使用之溶劑之沸點之範圍之溫度。反應時間根據反應溫度、所使用之鹼、原料、及溶劑等條件而不同，通常為10分鐘～48小時。
作為鹼之具體例，例如，可例舉：三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶等有機鹼；碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉等無機鹼；甲醇鈉、第三丁醇鉀等金屬烷氧化物等。
作為相間轉移觸媒之具體例，例如，可例舉硫酸氫四丁基銨等。
作為惰性溶劑之具體例，例如，可例舉：氯仿、二氯甲烷等鹵化烴；苯、甲苯等芳香族烴；二乙醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二㗁烷等醚系溶劑；甲醇、乙醇、2-丙醇等低級醇；乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸等非質子性極性溶劑；及其等之混合溶劑等。
製造法 6式(7)所表示之化合物之中，式(7b)所表示之化合物例如可藉由下述所示之方法而製造。 [化9]
Figure 02_image020
[式中，n、R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 3a、R 3b、及R 3c與項1同義]
化合物(7b)係藉由於適當之惰性溶劑中使化合物(14)與式(15)所表示之硫醇於適當之鹼存在下反應而製造。該反應可視需要於相間轉移觸媒之存在下進行。反應溫度通常為約-20℃～所使用之溶劑之沸點之範圍之溫度。反應時間根據反應溫度、所使用之鹼、原料、及溶劑等條件而不同，通常為10分鐘～48小時。
作為鹼之具體例，例如，可例舉：三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶等有機鹼；碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉等無機鹼；甲醇鈉、第三丁醇鉀等金屬烷氧化物等。
作為相間轉移觸媒之具體例，例如，可例舉硫酸氫四丁基銨等。
作為惰性溶劑之具體例，例如，可例舉：氯仿、二氯甲烷等鹵化烴；苯、甲苯等芳香族烴；二乙醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二㗁烷等醚系溶劑；甲醇、乙醇、2-丙醇等低級醇；乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸等非質子性極性溶劑；及其等之混合溶劑等。
製造法 7式I所表示之化合物之中，式(1c)所表示之化合物例如可藉由下述所示之方法而製造。 [化10]
Figure 02_image022
[式中，n、R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 3a、R 3b、R 3c及X與項1同義]
化合物(1c)係藉由於適當之惰性溶劑中使化合物(16)與適當之還原劑反應而製造。反應溫度通常為約-20℃～所使用之溶劑之沸點之範圍之溫度。反應時間根據反應溫度、所使用之原料、及溶劑等條件而不同，通常為10分鐘～48小時。
作為還原劑之具體例，例如，可例舉：氫化鋁鋰、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、二異丁基氫化鋁等複合氫化物；硼烷錯合物(硼烷-二甲硫醚錯合物或硼烷-四氫呋喃錯合物等)等。
作為惰性溶劑之具體例，例如，可例舉：氯仿、二氯甲烷等鹵化烴；苯、甲苯等芳香族烴；二乙醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二㗁烷等醚系溶劑；及其等之混合溶劑等。
藉由將上述製造法適當組合，可獲得於所需之位置具有所需之取代基之本發明化合物。上述製造法中之中間物及產物之單離、純化可適當組合通常之有機合成中使用之方法，例如過濾、萃取、洗淨、乾燥、濃縮、結晶化、各種層析法等而進行。又，中間物亦可不特別純化而用於下一反應。
上述製造法中之原料化合物或中間物有時亦可根據反應條件等以例如鹽酸鹽等鹽之形態存在，可直接或以游離之形態使用。若原料化合物或中間物以鹽之形態獲得，欲以游離之形態使用或獲得原料化合物或中間物，則可藉由使該等溶解或懸浮於適當之溶劑中，藉由例如碳酸氫鈉水溶液等鹼等進行中和，而轉換成游離之形態。
於式I所表示之化合物或其藥學上所容許之鹽之中，有時亦可存在例如酮-烯醇體之類的互變異構物、位置異構物、幾何異構物或光學異構物等異構物，可包括該等之所有異構物及該異構物之任何比率之混合物亦包含於本發明中。
又，光學異構物可藉由於上述製造法之合適之步驟中實施使用光學活性管柱之方法、分級結晶法等公知之分離步驟而分離。又，亦可使用光學活性物質作為起始原料。
於欲獲得式I所表示之化合物之鹽之情形時，若獲得式I所表示之化合物之鹽，則可直接純化，又，若以游離之形態獲得式I所表示之化合物，則可使式I所表示之化合物溶解或懸浮於適當之溶劑中，添加酸或鹼而形成鹽。
本發明化合物由於對微量胺相關受體TAAR1受體具有促效劑活性，具有與既有之精神疾病治療藥不同之作用機理，故而可對各種精神疾病提供藥物治療之新選項。即，本發明化合物對精神疾病之治療有效。又，本發明化合物亦對中樞神經系統疾病有效。
作為期待有效性之精神疾病或中樞神經系統疾病，例如，可例舉國際疾病分類第10版(ICD-10)中之F00-F09：包括症狀性之器質性精神障礙，F10-F19：由使用精神作用物質所導致之精神及行為之障礙，F20-F29：思覺失調症、思覺失調症型障礙及妄想症，F30-F39：情感[感情]疾病，F40-F48：精神官能症、壓力相關障礙及身體症狀障礙症，F51：非器質性睡眠障礙，F52：並非由性功能障礙、器質性障礙或疾病所導致者，F84：廣泛性發展障礙，F90-F98：通常於兒童期及青年期發病之行為及情緒之障礙，G20-G26：錐體外症候群及異常運動，G30-G32：神經系統之其他退化性疾病，G47：睡眠障礙等。
作為F00-F09：包括症狀性之器質性精神障礙之具體例，例如，可例舉阿茲海默症型癡呆、血管型癡呆、路易士體失智症、帕金森氏症型癡呆、伴隨腦損傷等疾病之精神障礙、腦功能異常及由身體疾病所導致之其他精神障礙等。
作為F10-F19：由使用精神作用物質所導致之精神及行為之障礙之具體例，例如，可例舉由各種物質使用所導致之震顫性譫妄、精神病性疾患、遺忘綜合症等。
作為F20-F29：思覺失調症、思覺失調症型障礙及妄想症之具體例，例如，可例舉妄想型思覺失調症、單純型思覺失調症、妄想症等。
作為F30-F39：情感[感情]疾病之具體例，例如，可例舉躁狂發作、雙極性情感疾患、抑鬱發作等。
作為F40-F48：精神官能症、壓力相關障礙及身體症狀障礙症之具體例，例如，可例舉恐怖性焦慮障礙、強迫症、身體症狀障礙症等。
作為F51：非器質性睡眠障礙之具體例，例如，可例舉非器質性失眠症、夢遊症、夢魘等。
作為F52：並非由性功能障礙、器質性障礙或疾病所導致者之具體例，例如，可例舉性欲缺乏、或性欲喪失、詳因不明之性功能障礙等。
作為F84：廣泛性發展障礙之具體例，例如，可例舉自閉症、智力遲鈍及與刻板運動相關之過動性障礙等。
作為F90-F98：通常於過動症兒童期及青年期發病之行為及情緒之障礙之具體例，例如，可例舉過動症、行為障礙、行為及情緒之混合性障礙等。
作為G20-G26：錐體外症候群及異常運動之具體例，例如，可例舉帕金森氏症、繼發性帕金森綜合症、運動困難、脊髓小腦變性症等。
作為G30-G32：神經系統之其他退化性疾病之具體例，例如，可例舉阿茲海默症、額顳葉型癡呆、額顳葉變性症、路易士體失智症、老年性腦變性、進行性核上性麻痹等。
作為G47：睡眠障礙之具體例，例如，可例舉睡眠之誘導及維持障礙[失眠症]、晝夜節律性睡眠疾患、發作性睡病、及猝倒等。
本發明化合物亦可用於伴隨該等疾病之各種症狀(精神病症狀、不安、攻擊性、易刺激性及易怒性、睡眠障礙、抑鬱症狀、焦慮症狀、認知功能障礙等)之治療或復發預防。
作為期待有效性之精神疾病或中樞神經系統疾病，較佳者可例舉思覺失調症、思覺失調症之陽性症狀、思覺失調症之陰性症狀、伴有精神病性之特徵之躁鬱症、伴有精神病性之特徵之抑鬱障礙、伴隨失智症之精神病症狀、伴隨阿茲海默症之精神病症狀、伴隨路易士體失智症之精神病症狀、伴隨帕金森氏症癡呆之精神病症狀、伴隨帕金森氏症之精神病症狀、或者伴隨阿茲海默症之焦躁、興奮或攻擊性，更佳者可例舉思覺失調症、伴隨失智症之精神病症狀、伴隨阿茲海默症之精神病症狀、伴隨路易士體失智症之精神病症狀、或者伴隨阿茲海默症之焦躁、興奮或攻擊性。
本發明化合物對微量胺相關受體TAAR1受體顯示促效劑活性(試驗例1)。於本發明化合物之較佳之態樣中，由於作為由QT延長所導致之心律不整之表現指標之hERG通道抑制活性較弱(試驗例3)，故而可期待對心血管系統之影響較小。即，藥理作用之表現濃度與副作用之表現濃度相背離。
本發明化合物可經口或非經口投予。於經口投予之情形時，可以通常使用之投予形態投予。於非經口投予之情形時，可以局部投予劑、注射劑、經皮劑、經鼻劑等形態投予。作為經口劑或直腸給藥劑，例如，可例舉膠囊、錠劑、丸劑、散劑、扁囊劑、栓劑、液劑等。作為注射劑，例如，可例舉無菌溶液或懸浮液等。作為局部投予劑，例如，可例舉乳霜、軟膏、洗劑、經皮劑(通常之貼劑、基質劑)等。
上述劑型可藉由通常之方法與藥學上所容許之賦形劑、添加劑一起製劑化。作為藥學上所容許之賦形劑、添加劑，可例舉載體、結合劑、香料、緩衝劑、增黏劑、著色劑、穩定劑、乳化劑、分散劑、懸浮劑、防腐劑等。
作為藥學上所容許之載體，例如，可例舉碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、砂糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃耆膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。膠囊可藉由將本發明化合物與藥學上所容許之載體一起置於其中而製劑化。本發明化合物可與藥學上所容許之賦形劑一起混合而置於膠囊中，或可以無賦形劑之形態置於膠囊中。扁囊劑亦可藉由相同之方法而製造。
作為注射用液劑，可例舉溶液、懸浮液、乳劑等。例如，可例舉水溶液、水-丙二醇溶液等。液劑亦可以可包含水之聚乙二醇或/及丙二醇之溶液之形態而製造。適合經口投予之液劑可藉由將本發明化合物添加於水中，並視需要添加著色劑、香料、穩定劑、甜味劑、溶解劑、增黏劑等而製造。又，適合經口投予之液劑亦可藉由將本發明化合物與分散劑一起添加於水中，並使之黏稠而製造。作為增黏劑，例如，可例舉藥學上所容許之天然或合成橡膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或者公知之懸浮劑等。
用量係根據各化合物且根據患者之疾病、年齡、體重、性別、症狀、投予路徑等而變化，通常對於成人(體重50 kg)，按照0.1～1000 mg/日、較佳為1～300 mg/日，每日1次或分成2～3次投予本發明化合物。又，亦可數日～數週投予1次。
本發明化合物為了增強其效果及/或減輕副作用，可與其他藥物併用使用。以下，將可與本發明化合物併用之藥物縮寫為併用藥劑。
作為併用藥劑之具體例，例如可例舉抗抑鬱藥、抗焦慮藥、思覺失調症治療藥、多巴胺補充藥、多巴胺受體促效劑、帕金森氏症治療藥、抗癲癇藥、鎮痛藥、激素製劑、偏頭痛治療藥、腎上腺素β受體拮抗劑、失智症治療藥、情感疾病治療藥、止吐劑、睡眠誘導劑、抗痙攣藥等。作為併用藥劑，較佳者可例舉選擇性血清素再吸收抑制劑等抗焦慮藥。
本發明化合物及併用藥劑之投予時間並無限定，該等可同時投予至投予對象，亦可間隔一定時間差投予至投予對象。又，亦可製成本發明化合物與併用藥劑之合劑。併用藥劑之投予量可以臨床上使用之用量為基準來適當選擇。又，本發明化合物與併用藥劑之調配比可根據投予對象、投予路徑、目標疾病、症狀、組合等來適當選擇。例如於投予對象為人之情形時，可以相對於本發明化合物1重量份使用0.01～100重量份之併用藥劑。又，為了抑制其副作用，可與止吐劑、睡眠誘導劑、抗痙攣藥等藥劑(併用藥劑)組合使用。 [實施例]
以下，藉由參考例、實施例及試驗例對本發明更具體地進行說明，然而，本發明以及包括上述說明在內當然不限定於以下參考例、實施例及試驗例等。因此，本發明之範圍既不限定於本說明書中具體記載之實施方式，亦不限定於本說明書中具體記載之實施例，而僅受申請專利範圍限定。再者，以下參考例及實施例中示出之化合物名不一定遵循IUPAC(International Union of Pure and Applied Chemistry，國際純化學暨應用化學聯合會)命名法。又，化合物之鑑定係使用質子核磁共振吸收光譜( 1H-NMR)、LC-MS(Liquid chromatography-mass spectrometry，液相層析法-質譜法聯用)等來進行。LC-MS係使用下表中所示之各種條件來進行測定。滯留時間(R.T.)表示LC-MS測定中質譜峰出現之時間。 [表1]
Figure 02_image024
於本說明書中，有時亦使用以下縮寫。 Me：甲基 Et：乙基 DMF：N,N-二甲基甲醯胺 THF：四氫呋喃 tert-：第三 TBS：第三丁基二甲基矽烷基 CDCl 3：氘氯仿 DMSO-D 6：氘化二甲基亞碸 CD 3OD：氘代甲醇
質子核磁共振譜係使用JEOL公司製造之FT-NMR測定裝置(400 MHz)來進行測定。化學位移值係以δ值(ppm)記載。作為用於NMR(Nuclear magnetic resonance，核磁共振)之符號，s意指單峰，d意指二重峰，dd意指二重之二重峰，dt意指二重之三重峰，t意指三重峰，q意指四重峰，m意指多重峰，br意指寬峰，brs意指寬單峰，以及J意指耦合常數。
實施例 1rac-1-[(3R,4S)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-基]甲胺二鹽酸鹽 [化11]
Figure 02_image026
於參考例1-1之化合物(461 mg)、甲醇(4.4 mL)及水(2.2 mL)之混合物中，於室溫下添加氫氧化鈉(235 mg)。於60℃下攪拌5小時後，添加3 mol/L鹽酸直至水層之pH值成為5。對反應溶液進行濃縮後，使濃縮殘渣溶解於甲醇，過濾不溶物，並進行濃縮。
於所得之濃縮殘渣(406 mg)之甲苯溶液(28 mL)中，於室溫下添加三乙胺(0.819 mL)及疊氮磷酸二苯酯(0.842 mL)。於室溫下攪拌30分鐘後，使反應溶液升溫至100℃。於100℃下攪拌1小時後，對反應溶液進行濃縮。於濃縮殘渣與四氫呋喃(20 mL)之混合物中，於冰浴冷卻下添加5 mol/L氫氧化鈉水溶液(6.66 mL)。於室溫下攪拌3小時後，於反應混合物中添加二碳酸二第三丁酯(1.28 g)。於室溫下攪拌15小時後，於反應混合物中添加水(20 mL)，藉由氯仿(20 mL×3次)進行萃取，並藉由無水硫酸鎂進行乾燥後，進行過濾、濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對濃縮殘渣進行分離純化。
於所得之純化物(31 mg)與乙酸乙酯(1.0 mL)之混合物中，添加4 mol/L氯化氫-乙酸乙酯(1.0 mL)，並於室溫下攪拌2小時。其後，濾取析出之固體，藉由二乙醚(1.0 mL)進行洗淨，並進行減壓乾燥，藉此獲得標題化合物(26 mg)。 1H-NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.31 (1H, dd, J = 5.5, 1.2 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.6, 5.5 Hz), 4.36 (1H, dd, J = 11.0, 3.1 Hz), 4.21 (1H, dd, J = 11.0, 6.7 Hz), 3.72 - 3.66 (1H, m), 3.48 - 3.36 (2H, m), 2.55 - 2.45 (1H, m), 1.12 (3H, d, J = 7.3 Hz).
實施例 2rac-1-[(3S,4S)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-基]甲胺二鹽酸鹽 [化12]
Figure 02_image028
藉由與實施例1相同之方法，由參考例1-2之化合物獲得標題化合物。 1H-NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.46 (1H, dd, J = 5.5, 1.2 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 7.9, 5.5 Hz), 4.40 (1H, dd, J = 11.6, 2.4 Hz), 4.27 (1H, dd, J = 11.6, 3.7 Hz), 3.53 - 3.43 (3H, m), 2.50 - 2.40 (1H, m), 1.15 (3H, d, J = 6.7 Hz).
實施例 3rel-1-[(3R,4R)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-基]甲胺二鹽酸鹽 [化13]
Figure 02_image030
藉由對掌性HPLC對參考例5之化合物進行光學拆分，獲得第一峰之化合物。於該化合物(48.0 mg)之乙酸乙酯溶液(1.0 mL)中，於室溫下添加4 mol/L氯化氫-乙酸乙酯(0.43 mL)，並於室溫下攪拌2小時。其後，濾取析出之固體，並進行減壓乾燥，藉此獲得標題化合物。 [對掌性HPLC條件] 管柱：IC 4.6 cm×25 cm 溶劑：己烷(90%)-包含二乙胺(0.1%)之IPA(isopropyl alcohol，異丙醇)(10%) 流速：1.0 mL/min 滯留時間＝3.8 min(第一峰) [α] D 22.4-10.4(c0.1, MeOH) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D 6) δ: 8.21 (3H, brs), 8.21 (1H, dd, J = 4.6, 1.5 Hz), 7.40 (1H, brd, J = 7.9 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 4.20 (1H, dd, J = 11.6, 3.0 Hz), 3.93 (1H, dd, J = 11.3, 7.0 Hz), 3.33 - 3.27 (1H, m), 3.18 - 3.11 (1H, m), 2.98 - 2.92 (1H, m), 2.23 - 2.15 (1H, m), 1.01 (3H, d, J = 6.7 Hz).
實施例 4rel-1-[(3S,4S)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-基]甲胺二鹽酸鹽 [化14]
Figure 02_image032
藉由對掌性HPLC對參考例5之化合物進行光學拆分，獲得第二峰之化合物。於該化合物(44.8 mg)之乙酸乙酯溶液(1.0 mL)中，於室溫下添加4 mol/L氯化氫-乙酸乙酯(0.40 mL)，並於室溫下攪拌2小時。其後，濾取析出之固體，並進行減壓乾燥，藉此獲得標題化合物。 [對掌性HPLC條件] 管柱：IC 4.6 cm×25 cm 溶劑：己烷(90%)-包含二乙胺(0.1%)之IPA(10%) 流速：1.0 mL/min 滯留時間＝4.5 min(第二峰) [α] D 22.7+14.4(c0.1, MeOH) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D 6) δ: 8.21 (3H, brs), 8.21 (1H, dd, J = 4.6, 1.5 Hz), 7.40 (1H, brd, J = 7.9 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 4.20 (1H, dd, J = 11.6, 3.0 Hz), 3.93 (1H, dd, J = 11.3, 7.0 Hz), 3.33 - 3.27 (1H, m), 3.18 - 3.11 (1H, m), 2.98 - 2.92 (1H, m), 2.23 - 2.15 (1H, m), 1.01 (3H, d, J = 6.7 Hz).
實施例 5N-甲基-1-[(2R,4S)-2-甲基-3,4-二氫-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-基]甲胺二鹽酸鹽 [化15]
Figure 02_image034
於參考例6-1之化合物(203 mg，0.728 mmol)與四氫呋喃(10.0 mL)之混合物中，於冰浴冷卻下添加55%氫化鈉(95.0 mg)。於冰浴冷卻下攪拌30分鐘後，添加碘甲烷(0.453 mL，7.28 mmol)。於室溫下攪拌3小時後，添加飽和氯化銨水溶液(10 mL)，藉由乙酸乙酯(10 mL×2次)進行萃取，並藉由無水硫酸鎂進行乾燥後，進行過濾、濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對濃縮殘渣進行分離純化，並進行濃縮。
於所得之產物(192 mg)與乙酸乙酯(3.0 mL)之混合物中，於冰浴冷卻下添加4 mol/L氯化氫-乙酸乙酯(3.0 mL)，並於室溫下攪拌2小時。其後，濾取析出之固體，並進行減壓乾燥，藉此獲得標題化合物(142 mg)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D 6) δ: 9.56 (1H, brs), 9.13 (1H, brs), 8.29 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 4.41 - 4.35 (1H, m), 3.56 - 3.54 (1H, m), 3.40 - 3.29 (2H, m), 2.61 (3H, t, J = 4.9 Hz), 2.45 - 2.35 (1H, m), 1.88 - 1.80 (1H, m), 1.38 (3H, d, J = 6.1 Hz).
實施例 6 ～ 7依據實施例5所記載之方法，由對應之參考例之化合物獲得實施例6～7之化合物。 [表2]
Figure 02_image036
實施例 81-[(2R,3S)-6-氟-2-甲基-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]甲胺二鹽酸鹽 [化16]
Figure 02_image038
於參考例13之化合物(98 mg，3.47 mmol)與2-丙醇(3.5 mL)之混合物中，添加4 mol/L氯化氫-環戊基甲醚(2 mL)，並於室溫下攪拌2小時。於對反應溶液進行濃縮後，使所得之固體自2-丙醇再結晶，獲得標題化合物(39.7 mg)。 [α] D 25.8+46.8(c0.005, MeOH) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D 6) δ: 8.12 - 8.02 (4H, m), 7.30 - 7.25 (1H, m), 5.01 - 4.95 (1H, m), 3.41 - 3.31 (1H, m), 3.22 - 3.08 (2H, m), 1.46 (3H, d, J = 6.7 Hz).
實施例 9 ～ 25依據實施例8所記載之方法，由對應之參考例之化合物獲得實施例9～25之化合物。 [表3-1]
Figure 02_image040
[表3-2]
Figure 02_image042
[表3-3]
Figure 02_image044
實施例 271-[(2R,3S)-2-甲基-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]甲胺二鹽酸鹽 [化17]
Figure 02_image046
於參考例37之化合物(23.6 g，79.0 mmol)與甲醇(158 mL)之混合物中，於氮氣氛圍下添加10%鈀-碳(8.00 g)。於室溫下、氫氣氛圍下攪拌5小時後，進行矽藻土過濾，並進行濃縮。 於濃縮殘渣與2-丙醇(158 mL)之混合物中，添加4 mol/L氯化氫-環戊基甲醚(43.5 mL，174 mmol)，並於室溫下攪拌15分鐘。於對反應溶液進行濃縮後，使所得之粗結晶自2-丙醇及甲醇再結晶，獲得標題化合物(9.57 g)。 [α] D 25.3+37.4(c0.01, MeOH) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D 6) δ: 8.54 - 8.33 (3H, s), 8.11 (1H, dd, J = 4.6, 1.5 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 5.03 (1H, dq, J = 6.7, 6.1 Hz), 3.60 - 3.57 (1H, m), 3.32 - 3.29 (1H, m), 3.21 - 3.16 (1H, m), 1.47 (3H, d, J = 6.1 Hz).
實施例 28 ～ 32依據實施例27所記載之方法，由對應之參考例之化合物獲得實施例28～32之化合物。 [表4]
Figure 02_image048
實施例 33rac-1-[(5aS,9aR,10S)-6,7,8,9,9a,10-六氫-5aH-[1]苯并吡喃并[3,2-b]吡啶-10-基]甲胺二鹽酸鹽 [化18]
Figure 02_image050
於參考例50之化合物(123 mg，0.497 mmol)之甲苯溶液(7.1 mL)中，添加三乙胺(0.208 mL，1.49 mmol)及疊氮磷酸二苯酯(0.214 mL，0.995 mmol)，並於室溫下攪拌30分鐘。於90℃下攪拌1小時後，於反應混合物中於冰浴冷卻下滴加5 mol/L氫氧化鈉水溶液(1.69 mL)，於室溫下攪拌2小時。於反應混合物中添加6 mol/L鹽酸直至pH值成為2，進行濃縮。於濃縮殘渣中添加甲醇，藉由過濾去除不溶物後，進行濃縮。於殘渣之氯仿溶液(10 mL)中，添加三乙胺(0.208 mL，1.49 mmol)及二碳酸二第三丁酯(0.346 mL，1.49 mmol)。於室溫下攪拌1小時後，於反應混合物中添加水(30 mL)，藉由氯仿(30 mL×2次)進行萃取，並藉由無水硫酸鈉進行乾燥後，進行過濾、濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對濃縮殘渣進行分離純化。於所得之產物之乙酸乙酯溶液(1.0 mL)中，添加4 mol/L氯化氫-乙酸乙酯(1.0 mL)，並於室溫下攪拌2小時。對反應混合物進行濃縮後，藉由胺基矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)進行分離純化，獲得標題化合物(13 mg)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.06 (1H, dd, J = 4.6, 1.5 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 8.6, 1.5 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 8.6, 4.6 Hz), 3.62 (1H, dt, J = 10.5, 4.5 Hz), 3.50 (1H, dd, J = 12.5, 3.1 Hz), 2.90 (1H, dd, J = 12.5, 6.4 Hz), 2.86 (2H, brs), 2.68 (1H, ddd, J = 11.0, 6.1, 3.1 Hz), 2.17 - 2.08 (2H, m), 1.84 - 1.79 (1H, m), 1.74 - 1.68 (1H, m), 1.59 (1H, ddd, J = 10.4, 10.4, 3.1 Hz), 1.47 - 1.18 (4H, m), 1.02 (1H, ddd, J = 12.5, 12.5, 3.7 Hz).
實施例 341-[(2R,3S)-2,7-二甲基-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]甲胺二鹽酸鹽 [化19]
Figure 02_image052
藉由與實施例33相同之方法，由參考例51之化合物獲得標題化合物。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D 6) δ: 8.45 (3H, brs), 8.10 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.37 (1H, d, J = 5.5 Hz), 5.10 (1H, dq, J = 6.7, 6.7 Hz), 3.74 - 3.67 (1H, m), 3.43 - 3.37 (1H, m), 3.27 - 3.18 (1H, m), 2.25 (3H, s), 1.49 (3H, d, J = 6.7 Hz).
實施例 351-[(2R,3S)-2,5-二甲基-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]甲胺 [化20]
Figure 02_image054
於參考例52之化合物(24.4 mg，0.0878 mmol)之乙酸乙酯溶液(1.0 mL)中，添加4 mol/L氯化氫-乙酸乙酯(1.0 mL)。於室溫下攪拌2小時後，濾取析出之固體，並進行乾燥。於所得之固體(20 mg)之氯仿懸浮液(1.0 mL)中，添加三乙胺(0.039 mL，0.279 mmol)及三氟乙酸酐(0.013 mL，0.096 mmol)，並於室溫下攪拌2小時。於反應混合物中添加水(30 mL)，藉由氯仿(30 mL×2次)進行萃取，並藉由無水硫酸鈉進行乾燥後，進行過濾、濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行分離純化。於所得之產物、甲醇(0.9 mL)及水(0.1 mL)之混合物中，添加碳酸鉀(55.0 mg，0.398 mmol)，並於50℃下攪拌2小時。於反應混合物中添加水(30 mL)，藉由氯仿(30 mL×2次)進行萃取，並藉由無水硫酸鈉進行乾燥後，進行過濾、濃縮。藉由胺基矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行分離純化，獲得標題化合物(8.2 mg)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 6.85 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.65 - 4.58 (1H, dq, J = 6.1, 6.1 Hz), 3.03 - 2.99 (3H, m), 2.40 (3H, s), 2.10 (2H, s), 1.43 (3H, d, J = 6.1 Hz).
實施例 36rac-1-[(2R,3R)-2-甲基-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]甲胺二鹽酸鹽 [化21]
Figure 02_image056
於參考例38之10：1之非鏡像異構物混合物(1.66 g，8.59 mmol)之甲苯溶液(57.3 mL)中，於室溫下添加三乙胺(3.59 mL，25.8 mmol)及疊氮磷酸二苯酯(3.69 mL，17.2 mmol)，並於室溫下攪拌30分鐘。於90℃下攪拌1小時後，於反應混合物中於冰浴冷卻下滴加5 mol/L氫氧化鈉水溶液(29.2 mL)。使反應混合物歷時2小時升溫至室溫後，添加6 mol/L鹽酸直至水層之pH值成為5。於對反應混合物進行濃縮後，使濃縮殘渣溶解於甲醇，過濾不溶物，並進行濃縮。繼而，於濃縮殘渣與氯仿(100 mL)之混合物中，添加三乙胺(3.59 mL，25.8 mmol)及二碳酸二第三丁酯(5.63 g，25.8 mmol)。於室溫下攪拌1小時後，於反應混合物中添加水(100 mL)，藉由氯仿(50 mL×2次)進行萃取，並藉由無水硫酸鎂進行乾燥後，進行過濾、濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對濃縮殘渣進行分離純化。進而藉由逆相矽膠管柱層析法(水/乙腈/三氟乙酸)進行分離純化，獲得所得之產物之一部分(100 mg)。
於所得之產物(10 mg)與乙酸乙酯(1.0 mL)之混合物中，添加4 mol/L氯化氫-乙酸乙酯(0.1 mL)，於室溫下攪拌1小時。其後，濾取析出之固體，並進行減壓乾燥，藉此獲得標題化合物(7.0 mg)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D 6) δ: 8.13 - 7.99 (3H, brs), 8.04 (1H, dd, J = 3.7, 2.4 Hz), 7.23 - 7.20 (2H, m), 5.15 (1H, dq, J = 9.2, 6.1 Hz), 3.77 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz), 3.24 - 3.17 (2H, m), 1.34 (3H, d, J = 6.1 Hz).
實施例 371-[(2R,3S)-6-氯-2-甲基-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]甲胺二鹽酸鹽 [化22]
Figure 02_image058
於參考例53之化合物(342 mg，1.50 mmol)之甲苯溶液(2.2 mL)中，於室溫下添加三乙胺(0.314 mL，2.25 mmol)及疊氮磷酸二苯酯(0.388 mL，1.80 mmol)，並於室溫下攪拌30分鐘。於90℃下攪拌1小時後，於反應混合物中於冰浴冷卻下滴加5 mol/L氫氧化鈉水溶液(5.11 mL)。使反應混合物歷時2小時升溫至室溫後，添加6 mol/L鹽酸直至水層之pH值成為5。於對反應混合物進行濃縮後，使濃縮殘渣溶解於甲醇，過濾不溶物，並進行濃縮。繼而，於濃縮殘渣與氯仿(2.2 mL)之混合物中，添加三乙胺(0.628 mL，4.51 mmol)及二碳酸二第三丁酯(984 mg，4.51 mmol)。於室溫下攪拌1小時後，於反應混合物中添加水(4.0 mL)，藉由氯仿(4 mL×2次)進行萃取，並藉由無水硫酸鎂進行乾燥後，進行過濾、濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對濃縮殘渣進行分離純化。
於所得之化合物(219 mg)與2-丙醇(1.5 mL)之混合物中，添加4 mol/L氯化氫-環戊基甲醚(1.83 mL)，於室溫下攪拌1小時。對反應溶液進行濃縮後，使所得之粗結晶自2-丙醇及甲醇再結晶，獲得標題化合物(66 mg)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D 6) δ: 8.14 (3H, brs), 8.08 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.44 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.97 (1H, dq, J = 6.1, 6.1 Hz), 3.43 - 3.38 (1H, m), 3.23 - 3.11 (2H, m), 1.47 (3H, d, J = 6.1 Hz).
實施例 381-[(2R,3S)-5-氯-2-甲基-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]甲胺二鹽酸鹽 [化23]
Figure 02_image060
藉由與實施例37相同之方法，由參考例54之化合物獲得標題化合物。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D 6) δ: 8.11 (3H, brs), 7.29 (2H, s), 5.01 - 4.92 (1H, m), 3.47 - 3.39 (1H, m), 3.20 (1H, dd, J = 13.1, 5.2 Hz), 3.14 (1H, dd, J = 13.1, 8.2 Hz), 1.45 (3H, d, J = 6.7 Hz).
實施例 39rel-1-[(4R)-3,4-二氫-2H-硫代吡喃并[3,2-b]吡啶-4-基]甲胺二鹽酸鹽 [化24]
Figure 02_image062
藉由對掌性HPLC對參考例15之化合物進行光學拆分，獲得第一峰之化合物。於該化合物(20.0 mg，0.0713 mmol)之乙酸乙酯溶液(1.0 mL)中，添加4 mol/L氯化氫-乙酸乙酯(0.178 mL)，並於室溫下攪拌2小時。其後，濾取析出之固體，並進行減壓乾燥，藉此獲得標題化合物(12 mg)。 [對掌性HPLC條件] 管柱：IC 溶劑：己烷(90%)-包含二乙胺(0.1%)之IPA(10%) 流速：1.0 mL/min 滯留時間＝7.7 min(第一峰) [α] D 24.0-34.5(c0.1, MeOH) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D 6) δ: 8.27 (1H, dd, J = 4.6, 1.5 Hz), 8.13 (3H, brs), 7.65 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 3.32 - 3.19 (2H, m), 3.16 - 3.07 (3H, m), 2.32 - 2.22 (1H, m), 2.09 - 2.00 (1H, m).
實施例 40rel-1-[(4S)-3,4-二氫-2H-硫代吡喃并[3,2-b]吡啶-4-基]甲胺二鹽酸鹽 [化25]
Figure 02_image064
藉由對掌性HPLC對參考例15之化合物進行光學拆分，獲得第二峰之化合物。其後，藉由與實施例39相同之方法，獲得標題化合物。 [對掌性HPLC條件] 管柱：IC 溶劑：己烷(90%)-包含二乙胺(0.1%)之IPA(10%) 流速：1.0 mL/min 滯留時間＝9.2 min(第二峰) [α] D 24.3+22.6(c0.1, MeOH) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D 6) δ: 8.27 (1H, dd, J = 4.6, 1.5 Hz), 8.13 (3H, brs), 7.65 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 3.32 - 3.19 (2H, m), 3.16 - 3.07 (3H, m), 2.32 - 2.22 (1H, m), 2.09 - 2.00 (1H, m).
實施例 41rel-1-[(3R)-2,3-二氫噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基]甲胺二鹽酸鹽 [化26]
Figure 02_image066
藉由對掌性HPLC對參考例18之化合物進行光學拆分，獲得第一峰之化合物。其後，藉由與實施例39相同之方法，獲得標題化合物。 [對掌性HPLC條件] 管柱：IC 溶劑：己烷(90%)-IPA(10%) 流速：1.0 mL/min 滯留時間＝7.67 min(第一峰) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D 6) δ: 8.32 (3H, brs), 8.24 - 8.24 (1H, m), 7.80 - 7.78 (1H, m), 7.26 - 7.24 (1H, m), 3.84 - 3.81 (1H, m), 3.64 - 3.57 (1H, m), 3.40 - 3.34 (2H, m), 3.17 - 3.10 (1H, m).
實施例 42rel-1-[(3S)-2,3-二氫噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基]甲胺二鹽酸鹽 [化27]
Figure 02_image068
藉由對掌性HPLC對參考例18之化合物進行光學拆分，獲得第二峰之化合物。其後，藉由與實施例39相同之方法，獲得標題化合物。 [對掌性HPLC條件] 管柱：IC 溶劑：己烷(90%)-IPA(10%) 流速：1.0 mL/min 滯留時間＝9.19 min(第二峰) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D 6) δ: 8.24 - 8.23 (1H, m), 8.21 (3H, brs), 7.76 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.24 - 7.22 (1H, m), 3.80 - 3.78 (1H, m), 3.62 - 3.59 (1H, m), 3.38 - 3.35 (2H, m), 3.17 - 3.11 (1H, m).
實施例 43rel-1-[(2R,3S)-2-乙基-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]甲胺二鹽酸鹽 [化28]
Figure 02_image070
藉由對掌性HPLC對參考例33之化合物進行光學拆分，獲得第一峰之化合物。其後，藉由與實施例39相同之方法，獲得標題化合物。 [對掌性HPLC條件] 管柱：IC 溶劑：包含二乙胺(0.1%)之己烷(95%)-包含二乙胺(0.1%)之IPA(5%) 流速：1.0 mL/min 滯留時間＝9.72 min(第一峰) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D 6) δ: 8.11 - 8.03 (4H, m), 7.25 - 7.15 (2H, m), 4.76 - 4.66 (1H, m), 3.53 - 3.44 (1H, s), 3.25 - 3.10 (2H, m), 1.85 - 1.67 (2H, m), 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz).
實施例 44rel-1-[(2S,3R)-2-乙基-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]甲胺二鹽酸鹽 [化29]
Figure 02_image072
藉由對掌性HPLC對參考例33之化合物進行光學拆分，獲得第二峰之化合物。其後，藉由與實施例39相同之方法，獲得標題化合物。 [對掌性HPLC條件] 管柱：IC 溶劑：包含二乙胺(0.1%)之己烷(95%)-包含二乙胺(0.1%)之IPA(5%) 流速：1.0 mL/min 滯留時間＝12.64 min(第二峰) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D 6) δ: 8.30 - 8.02 (4H, m), 7.24 - 7.19 (2H, m), 4.75 - 4.65 (1H, s), 3.53 - 3.48 (1H, m), 3.23 - 3.13 (2H, m), 1.81 - 1.70 (2H, m), 0.97 (3H, t, J = 6.7 Hz).
實施例 45rac-1-(3,4-二氫-2H-硫代吡喃并[3,2-b]吡啶-4-基)-N-甲基甲胺二鹽酸鹽 [化30]
Figure 02_image074
於參考例15之化合物(244 mg，0.870 mmol)與N,N-二甲基甲醯胺(2.2 mL)之混合物中，於冰浴冷卻下添加55%氫化鈉(144 mg)。於冰浴冷卻下攪拌10分鐘後，添加碘甲烷(0.544 mL，8.70 mmol)。於室溫下攪拌2小時後，添加飽和氯化銨水溶液(5 mL)，藉由2：1-己烷/乙酸乙酯(5 mL×3次)進行萃取，並藉由無水硫酸鎂進行乾燥後，進行過濾、濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對濃縮殘渣進行分離純化。
於所得之化合物(150 mg)與乙酸乙酯(1.1 mL)之混合物中，添加4 mol/L氯化氫-乙酸乙酯(1.1 mL)，並於室溫下攪拌2小時。其後，濾取析出之固體，藉由二乙醚(4.0 mL)進行洗淨，並進行減壓乾燥，藉此獲得標題化合物(101 mg)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D 6) δ: 8.87 (2H, brs), 8.26 (1H, dd, J = 4.6, 1.2 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 3.36 - 3.32 (2H, m), 3.23 - 3.10 (3H, m), 2.62 (3H, t, J = 5.5 Hz), 2.29 - 2.25 (1H, m), 2.04 - 2.02 (1H, m).
實施例 46N-甲基-1-[(2R,3S)-2-甲基-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]甲胺二鹽酸鹽 [化31]
Figure 02_image076
於實施例27之化合物(10 mg，0.042 mmol)與氯仿(0.10 mL)之混合物中，添加三乙胺(0.024 mL，0.169 mmol)及二碳酸二第三丁酯(18 mg，0.084 mmol)。於室溫下攪拌1小時後，對反應混合物進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對濃縮殘渣進行分離純化。
於所得之化合物(101 mg，0.382 mmol)與N,N-二甲基甲醯胺(0.764 mL)之混合物中，於冰浴冷卻下添加55%氫化鈉(50.0 mg)。於冰浴冷卻下攪拌10分鐘後，添加碘甲烷(0.239 mL，3.82 mmol)。於室溫下攪拌1小時後，添加水(2 mL)，藉由氯仿(2 mL×3次)進行萃取，並藉由無水硫酸鎂進行乾燥後，進行過濾、濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對濃縮殘渣進行分離純化。
於所得之化合物(50 mg)與乙酸乙酯(1.0 mL)之混合物中，添加4 mol/L氯化氫-乙酸乙酯(0.955 mL)，並於室溫下攪拌2小時。其後，濾取析出之固體，並進行減壓乾燥，藉此獲得標題化合物(45 mg)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D 6) δ: 9.42 (2H, brs), 8.12 (1H, dd, J = 4.6, 1.5 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.5, 4.6 Hz), 5.11 (1H, dq, J = 6.7, 6.1 Hz), 3.72 - 3.67 (1H, m), 3.42 - 3.25 (2H, m), 2.59 (3H, t, J = 5.2 Hz), 1.48 (3H, d, J = 6.7 Hz).
實施例 47 ～ 48依據實施例46所記載之方法，由對應之實施例之化合物獲得實施例47～48之化合物。 [表5]
Figure 02_image078
實施例 491-[(2R,3S)-6-氟-2-甲基-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]-N-甲基甲胺二氫溴酸鹽 [化32]
Figure 02_image080
將參考例55之化合物(39.5 g，120 mmol)與30%氫溴酸/乙酸(117 mL)之混合物於室溫下攪拌3小時。其後，對混合物進行濃縮。於濃縮殘渣中添加乙酸乙酯並攪拌後，濾取固體。於75℃下對所得之固體與乙醇(211 mL)之混合物進行加熱攪拌，確認固體全部溶解後，冷卻至60℃，確認固體析出後，滴加己烷(633 mL)。其後，使混合物緩緩冷卻至0℃，濾取固體，藉由冷卻至0℃之己烷/乙醇＝9/1(60 mL)進行洗淨，並進行乾燥，藉此獲得標題化合物(34.2 g)。 [α] D 23.7+33.4(c0.01, MeOH) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D 6) δ: 8.62 (3H, brs), 8.04 (1H, dd, J = 2.4, 1.2 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 9.8, 2.4 Hz), 5.04 - 4.96 (1H, m), 3.51 - 3.43 (1H, m), 3.35 - 3.22 (2H, m), 2.64 (3H, t, J = 5.5 Hz), 1.48 (3H, d, J = 6.1 Hz).
實施例 50 ～ 51依據實施例46所記載之方法，由對應之實施例之化合物獲得實施例50～51之化合物。 [表6]
Figure 02_image082
實施例 52 ～ 61依據實施例27所記載之方法，由對應之參考例之化合物獲得實施例52～61之化合物。 [表7-1]
Figure 02_image084
[表7-2]
Figure 02_image086
實施例 62rac-1-[(2R,3R,4R)-2,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-基]甲胺二鹽酸鹽 [化33]
Figure 02_image088
於參考例88-1之化合物(120 mg，0.368 mmol)之甲醇溶液(1.2 mL)中，添加10%鈀-碳(60 mg)。於室溫下、氫氣氛圍下攪拌4小時後，進行矽藻土過濾，並進行濃縮。於濃縮殘渣中添加4 mol/L鹽酸-乙酸乙酯(0.5 mL)，藉由二乙醚進行研磨，獲得作為與雜質之混合物之標題化合物之鹽酸鹽。於混合物之四氫呋喃懸浮液(3.68 mL)中，添加三乙胺(0.154 mL)及二碳酸二第三丁酯(96 mg)。於室溫下攪拌2小時後，添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取，並藉由無水硫酸鈉進行乾燥後，進行過濾、濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對濃縮殘渣進行分離純化，獲得純化物(38.7 mg)。於該純化物(38.7 mg)之乙酸乙酯溶液(0.4 mL)中，添加4 mol/L鹽酸-乙酸乙酯(0.331 mL)。於室溫下攪拌2小時後，濾取析出之固體，並進行減壓乾燥，藉此獲得作為白色固體之標題化合物(24.2 mg)之鹽酸鹽。 1H-NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.31 - 8.26 (1H, m), 7.75 - 7.60 (2H, m), 4.57 - 4.54 (1H, m), 3.80 - 3.76 (2H, m), 3.36 - 3.33 (1H, m), 2.33 (1H, s), 1.48 - 1.47 (3H, m), 0.92 - 0.89 (3H, m).
實施例 63 ～ 66依據實施例62所記載之方法，由對應之參考例之化合物獲得實施例63～66之化合物。 [表8]
Figure 02_image090
實施例 67 ～ 79依據實施例8所記載之方法，由對應之參考例之化合物獲得實施例67～79之化合物。 [表9-1]
Figure 02_image092
[表9-2]
Figure 02_image094
實施例 80 ～ 87依據實施例49所記載之方法，由對應之參考例之化合物獲得實施例80～87之化合物。 [表10-1]
Figure 02_image096
[表10-2]
Figure 02_image098
實施例 88rac-1-(2-甲氧基-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基)甲胺二鹽酸鹽 [化34]
Figure 02_image100
於參考例91之化合物(9 mg，0.028 mmol)之甲醇溶液(0.28 mL)中，於室溫下添加肼一水合物(0.007 mL，0.140 mmol)。於50℃下攪拌2小時後，對反應混合物進行濃縮。於濃縮殘渣中添加1 mol/L鹽酸，過濾去除析出之固體，並藉由水進行洗淨後，對濾液進行濃縮。對濃縮殘渣藉由二乙醚進行洗淨，並進行減壓乾燥，藉此獲得標題化合物(7 mg)。 1H-NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 7.82 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.04 (3H, s), 3.35 - 3.24 (3H, m), 2.81 - 2.79 (2H, m), 2.05 - 2.02 (1H, m), 1.95 - 1.91 (1H, m), 1.84 - 1.83 (2H, m).
實施例 89rac-1-[4-(4-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基]甲胺二鹽酸鹽 [化35]
Figure 02_image102
藉由與實施例88相同之方法，由參考例101之化合物獲得標題化合物。 1H-NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.62 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.67 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.39 - 7.33 (4H, m), 3.67 - 3.64 (1H, m), 3.53 - 3.48 (1H, m), 3.37 - 3.34 (1H, m), 2.86 - 2.84 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.19 - 2.11 (1H, m), 2.01 - 1.82 (3H, m).
實施例 90rac-1-(5'-甲基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-呋喃并[3,2-b]吡啶]-3'-基)甲胺二鹽酸鹽 [化36]
Figure 02_image104
於參考例95之化合物(300 mg，0.870 mmol)、碳酸銫(850 mg，2.61 mmol)、三甲基環硼氧烷(0.365 mL)、甲苯(2.9 mL)、及水(1.45 mL)之混合物中，添加(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)甲磺酸鹽(73.6 mg，0.087 mmol)。於90℃下攪拌5小時後，添加飽和氯化銨水溶液(30 mL)。藉由乙酸乙酯(30 mL×2次)進行萃取，並藉由無水硫酸鈉進行乾燥後，進行過濾、濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對濃縮殘渣進行分離純化，獲得純化物(128 mg)。於該純化物(128 mg)中，於冰浴冷卻下添加5.1 mol/L氫溴酸-乙酸(0.387 mL)。於室溫下攪拌2小時後，對反應混合物進行濃縮。藉由胺基矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對濃縮殘渣進行分離純化。於所得之純化物之2-丙醇溶液(1.0 mL)中，添加4 mol/L鹽酸-乙酸乙酯(3.0 mL)，濾取析出之固體，藉此獲得標題化合物(44.4 mg)。 1H-NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 7.03 - 7.02 (2H, m), 3.39 - 3.27 (1H, m), 3.04 - 3.00 (1H, m), 2.88 - 2.85 (1H, m), 2.47 (3H, s), 1.13 - 1.08 (3H, m), 0.91 - 0.89 (1H, m).
實施例 91rac-1-[4-(環丁基氧基)-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基]甲胺二鹽酸鹽 [化37]
Figure 02_image106
於參考例100之化合物(50.0 mg，0.189 mmol)、環丁醇(0.045 mL，0.567 mmol)之甲苯溶液(1.89 mL)中，添加氰基亞甲基三丁基磷烷(0.149 mL，0.567 mmol)。於100℃下攪拌3小時後，於反應混合物中添加水(30 mL)，藉由乙酸乙酯(30 mL×2次)進行萃取，並藉由無水硫酸鈉進行乾燥後，進行過濾、濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對濃縮殘渣進行分離純化。於所得之純化物中添加4 mol/L氫溴酸-乙酸(0.500 mL)。於室溫下攪拌2小時後，對反應混合物進行濃縮。藉由逆相矽膠管柱層析法(水/乙腈)對濃縮殘渣進行分離純化。於所得之純化物之2-丙醇溶液(1.0 mL)中，添加4 mol/L鹽酸-乙酸乙酯(1.0 mL)，進行濃縮，藉此獲得標題化合物(8.2 mg)。 1H-NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.51 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.29 (1H, d, J = 6.7 Hz), 5.14 - 5.07 (1H, m), 3.94 - 3.90 (1H, m), 3.59 - 3.56 (1H, m), 3.24 - 3.21 (1H, m), 3.16 - 2.98 (2H, m), 2.64 - 2.55 (3H, m), 2.27 - 2.21 (3H, m), 1.99 - 1.94 (1H, m), 1.86 - 1.78 (1H, m).
實施例 92rac-1-(4-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基)甲胺 [化38]
Figure 02_image108
於參考例104之化合物(40.2 mg，0.233 mmol)之四氫呋喃溶液(1.2 mL)中，於冰浴冷卻下添加0.91 mol/L硼烷-四氫呋喃錯合物之四氫呋喃溶液(0.769 mL，0.700 mmol)。於室溫下攪拌2小時後，於反應混合物中添加甲醇(1.0 mL)，進而添加濃鹽酸(1.0 mL)。於50℃下攪拌1小時後，於反應混合物中添加1 mol/L氫氧化鈉水溶液，藉由氯仿/甲醇＝4/1(30 mL×2次)進行萃取，並藉由無水硫酸鈉進行乾燥後，進行過濾、濃縮。藉由胺基矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對濃縮殘渣進行分離純化，獲得標題化合物(33.5 mg)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.26 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.90 (1H, d, J = 4.9 Hz), 3.13 (1H, dd, J = 12.8, 5.5 Hz), 3.01 (1H, dd, J = 12.8, 6.7 Hz), 2.90 - 2.84 (1H, m), 2.63 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.20 (3H, s), 1.98 - 1.74 (4H, m).
實施例 93-1 、實施例 93-2實施例93-1 rac-1-[(5R,7S)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基]甲胺 實施例93-2 rac-1-[(5R,7R)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基]甲胺 [化39]
Figure 02_image110
藉由與實施例92相同之方法，由參考例108之化合物獲得作為實施例93-1及實施例93-2之1：1之非鏡像異構物混合物之標題化合物。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.37 - 8.36 (1H, m), 7.47 - 7.44 (1H, m), 7.10 - 7.06 (1H, m), 3.31 - 1.85 (6H, m), 1.40 - 1.26 (3H, m).
實施例 94rel-1-[(2S,3R)-2-甲基(2- 2H)-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]甲胺二鹽酸鹽 [化40]
Figure 02_image112
於實施例57之化合物(112 mg，0.470 mmol)及三乙胺(0.328 mL，2.35 mmol)之四氫呋喃溶液(2.4 mL)中，添加二碳酸二第三丁酯(113 mg，0.517 mmol)。於室溫下攪拌15小時後，於反應混合物中添加水(30 mL)，藉由乙酸乙酯(30 mL×2次)進行萃取，並藉由無水硫酸鈉進行乾燥後，進行過濾、濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對濃縮殘渣進行分離純化，獲得純化物(120 mg)。藉由對掌性HPLC對所得之純化物進行光學拆分，獲得第一峰之化合物(48.7 mg)。其後，藉由與實施例39相同之方法，獲得標題化合物(42.9 mg)。 [對掌性HPLC條件] 管柱：IC 溶劑：包含二乙胺(0.1%)之己烷(90%)-包含二乙胺(0.1%)之IPA(10%) 流速：1.0 mL/min 滯留時間＝6.80 min(第一峰) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D 6) δ: 8.23 (3H, s), 8.07 - 8.06 (1H, m), 7.27 - 7.22 (2H, m), 3.47 - 3.45 (1H, m), 3.28 - 3.12 (2H, m), 1.47 (3H, s).
實施例 95rel-1-[(2R,3S)-2-甲基(2- 2H)-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]甲胺二鹽酸鹽 [化41]
Figure 02_image114
藉由與實施例94相同之方法，由實施例57之化合物獲得Boc體後，藉由對掌性HPLC進行光學拆分，獲得第二峰之化合物。其後，藉由與實施例39相同之方法，獲得標題化合物。 [對掌性HPLC條件] 管柱：IC 溶劑：包含二乙胺(0.1%)之己烷(90%)-包含二乙胺(0.1%)之IPA(10%) 流速：1.0 mL/min 滯留時間＝8.43 min(第二峰) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D 6) δ: 8.27 (3H, s), 8.08 - 8.07 (1H, m), 7.28 - 7.25 (2H, m), 3.49 - 3.47 (1H, m), 3.29 - 3.12 (2H, m), 1.46 (3H, s).
實施例 96rel-1-[(3'R)-3'H-螺[環丙烷-1,2'-呋喃并[3,2-b]吡啶]-3'-基]甲胺二鹽酸鹽 [化42]
Figure 02_image116
藉由與實施例94相同之方法，由實施例58之化合物獲得Boc體後，藉由對掌性HPLC進行光學拆分，獲得第一峰之化合物。其後，藉由與實施例39相同之方法，獲得標題化合物。 [對掌性HPLC條件] 管柱：IC 溶劑：己烷(90%)-包含二乙胺(0.1%)之IPA(10%) 流速：1.0 mL/min 滯留時間＝7.41 min(第一峰) 1H-NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.34 - 8.34 (1H, m), 7.67 - 7.65 (2H, m), 4.06 - 4.04 (1H, m), 3.48 - 3.45 (1H, m), 3.37 - 3.33 (1H, m), 1.37 - 1.21 (3H, m), 0.95 - 0.93 (1H, m).
實施例 97rel-1-[(3'S)-3'H-螺[環丙烷-1,2'-呋喃并[3,2-b]吡啶]-3'-基]甲胺二鹽酸鹽 [化43]
Figure 02_image118
藉由與實施例94相同之方法，由實施例58之化合物獲得Boc體後，藉由對掌性HPLC進行光學拆分，獲得第二峰之化合物。其後，藉由與實施例39相同之方法，獲得標題化合物。 [對掌性HPLC條件] 管柱：IC 溶劑：己烷(90%)-包含二乙胺(0.1%)之IPA(10%) 流速：1.0 mL/min 滯留時間＝8.21 min(第二峰) 1H-NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.34 - 8.34 (1H, m), 7.67 - 7.64 (2H, m), 4.05 - 4.04 (1H, m), 3.49 - 3.45 (1H, m), 3.38 - 3.33 (1H, m), 1.37 - 1.22 (3H, m), 0.95 - 0.93 (1H, m).
實施例 98rel-1-[(3'R)-6'-氯-3'H-螺[環丙烷-1,2'-呋喃并[3,2-b]吡啶]-3'-基]甲胺二鹽酸鹽 [化44]
Figure 02_image120
藉由對掌性HPLC對參考例89之化合物進行光學拆分，獲得第一峰之化合物。其後，藉由與實施例39相同之方法，獲得標題化合物。 [對掌性HPLC條件] 管柱：AY-H 溶劑：己烷(90%)-IPA(10%) 流速：1.0 mL/min 滯留時間＝5.04 min(第一峰) 1H-NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.12 - 8.12 (1H, m), 7.29 - 7.29 (1H, m), 3.70 - 3.69 (1H, m), 3.30 - 3.29 (1H, m), 3.20 - 3.18 (1H, m), 1.26 - 1.24 (1H, m), 1.20 - 1.08 (2H, m), 0.87 - 0.86 (1H, m).
實施例 99rel-1-[(3'S)-6'-氯-3'H-螺[環丙烷-1,2'-呋喃并[3,2-b]吡啶]-3'-基]甲胺二鹽酸鹽 [化45]
Figure 02_image122
藉由對掌性HPLC對參考例89之化合物進行光學拆分，獲得第二峰之化合物。其後，藉由與實施例39相同之方法，獲得標題化合物。 [對掌性HPLC條件] 管柱：AY-H 溶劑：己烷(90%)-IPA(10%) 流速：1.0 mL/min 滯留時間＝7.34 min(第二峰) 1H-NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 8.13 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 1.8 Hz), 3.72 - 3.70 (1H, m), 3.34 - 3.27 (1H, m), 3.21 - 3.18 (1H, m), 1.29 - 1.24 (1H, m), 1.17 - 1.13 (2H, m), 0.90 - 0.86 (1H, m).
實施例 100rel-1-[(3'R)-5'-甲基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-呋喃并[3,2-b]吡啶]-3'-基]甲胺二鹽酸鹽 [化46]
Figure 02_image124
藉由與實施例94相同之方法，由實施例90之化合物獲得Boc體後，藉由對掌性HPLC進行光學拆分，獲得第一峰之化合物。其後，藉由與實施例39相同之方法，獲得標題化合物。 [對掌性HPLC條件] 管柱：AY-H 溶劑：己烷(95%)-IPA(5%) 流速：1.0 mL/min 滯留時間＝5.09 min(第一峰) 1H-NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 7.60 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.98 - 3.97 (1H, m), 3.47 - 3.45 (1H, m), 3.35 - 3.33 (1H, m), 2.67 (3H, s), 1.38 - 1.34 (1H, m), 1.27 - 1.24 (2H, m), 0.92 - 0.90 (1H, m).
實施例 101rel-1-[(3'S)-5'-甲基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-呋喃并[3,2-b]吡啶]-3'-基]甲胺二鹽酸鹽 [化47]
Figure 02_image126
藉由與實施例94相同之方法，由實施例90之化合物獲得Boc體後，藉由對掌性HPLC進行光學拆分，獲得第二峰之化合物。其後，藉由與實施例39相同之方法，獲得標題化合物。 [對掌性HPLC條件] 管柱：AY-H 溶劑：己烷(95%)-IPA(5%) 流速：1.0 mL/min 滯留時間＝6.03 min(第二峰) 1H-NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 7.49 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.42 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.91 - 3.88 (1H, m), 3.45 - 3.41 (2H, m), 2.64 (3H, s), 1.29 - 1.21 (3H, m), 0.92 - 0.89 (1H, m).
實施例 102rel-1-[(3'R)-5'-氟-3'H-螺[環丙烷-1,2'-呋喃并[3,2-b]吡啶]-3'-基]甲胺二氫溴酸鹽 [化48]
Figure 02_image128
藉由對掌性HPLC對參考例96之化合物進行光學拆分，獲得第一峰之化合物。其後，藉由與實施例49相同之方法，獲得標題化合物。 [對掌性HPLC條件] 管柱：IG 溶劑：己烷(50%)-EtOH(50%) 流速：1.0 mL/min 滯留時間＝5.36 min(第一峰) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D 6) δ: 7.85 (3H, s), 7.46 (1H, dd, J = 8.8, 6.4 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.8, 1.5 Hz), 3.64 (1H, dd, J = 8.2, 5.2 Hz), 3.17 - 3.15 (1H, m), 3.07 - 3.05 (1H, m), 1.19 - 1.05 (3H, m), 0.83 - 0.80 (1H, m).
實施例 103rel-1-[(3'S)-5'-氟-3'H-螺[環丙烷-1,2'-呋喃并[3,2-b]吡啶]-3'-基]甲胺二氫溴酸鹽 [化49]
Figure 02_image130
藉由對掌性HPLC對參考例96之化合物進行光學拆分，獲得第二峰之化合物。其後，藉由與實施例49相同之方法，獲得標題化合物。 [對掌性HPLC條件] 管柱：IG 溶劑：己烷(50%)-EtOH(50%) 流速：1.0 mL/min 滯留時間＝7.14 min(第一峰) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D 6) δ: 7.86 (3H, s), 7.46 (1H, dd, J = 8.5, 6.1 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 3.64 (1H, dd, J = 7.9, 5.5 Hz), 3.17 - 3.14 (1H, m), 3.07 - 3.04 (1H, m), 1.20 - 1.05 (3H, m), 0.83 - 0.81 (1H, m).
實施例 104rel-1-[(3R)-2,2,5-三甲基-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]甲胺二鹽酸鹽 [化50]
Figure 02_image132
藉由與實施例94相同之方法，由實施例83之化合物獲得Boc體後，藉由對掌性HPLC進行光學拆分，獲得第一峰之化合物。其後，藉由與實施例39相同之方法，獲得標題化合物。 [對掌性HPLC條件] 管柱：IC 溶劑：己烷(95%)-IPA(5%) 流速：1.0 mL/min 滯留時間＝5.575 min(第一峰) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D 6) δ: 8.11 (3H, brs), 7.08 - 7.06 (2H, m), 3.44 - 3.42 (1H, m), 3.25 - 3.24 (2H, m), 2.41 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.32 (3H, s).
實施例 105rel-1-[(3S)-2,2,5-三甲基-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]甲胺二鹽酸鹽 [化51]
Figure 02_image134
藉由與實施例94相同之方法，由實施例83之化合物獲得Boc體後，藉由對掌性HPLC進行光學拆分，獲得第二峰之化合物。其後，藉由與實施例39相同之方法，獲得標題化合物。 [對掌性HPLC條件] 管柱：IC 溶劑：己烷(95%)-IPA(5%) 流速：1.0 mL/min 滯留時間＝6.539 min(第二峰) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D 6) δ: 8.03 (3H, brs), 7.08 - 7.04 (2H, m), 3.42 - 3.40 (1H, m), 3.24 - 3.20 (2H, m), 2.40 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.32 (3H, s).
實施例 106rac-1-(5-氟-2,2-二甲基-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基)甲胺二氫溴酸鹽 [化52]
Figure 02_image136
藉由與實施例49相同之方法，由參考例118之化合物獲得標題化合物。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D 6) δ: 7.95 (3H, brs), 7.39 - 7.37 (1H, m), 6.99 - 6.97 (1H, m), 3.45 - 3.43 (1H, m), 3.21 - 3.18 (2H, m), 1.52 (3H, s), 1.36 (3H, s).
參考例 1-1 、參考例 1-2參考例1-1 rac-[(3R,4R)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-基]乙酸乙酯 參考例1-2 rac-[(3S,4R)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-基]乙酸乙酯 [化53]
Figure 02_image138
於參考例2之化合物(1.64 g，5.22 mmol)之甲苯溶液(26.0 mL)中，於室溫下添加氫化三丁基錫(2.58 mL，8.87 mmol)及偶氮二異丁腈(0.086 g，0.522 mmol)。於90℃下攪拌1小時後，對反應混合物進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行分離純化，獲得標題化合物之參考例1-1(0.461 g)及參考例1-2(0.624 g)。 參考例1-1 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.09 (1H, dd, J = 3.7, 2.4 Hz), 7.04 - 7.02 (2H, m), 4.24 - 4.15 (3H, m), 4.03 (1H, dd, J = 10.7, 4.6 Hz), 3.65 (1H, dt, J = 10.2, 4.3 Hz), 3.13 (1H, dd, J = 15.8, 6.1 Hz), 2.41 (1H, dd, J = 15.8, 8.8 Hz), 2.39 - 2.32 (1H, m), 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.97 (3H, d, J = 7.3 Hz). 參考例1-2 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.12 (1H, dd, J = 4.6, 1.5 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.2, 1.5 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 8.2, 4.6 Hz), 4.19 - 4.08 (3H, m), 3.85 (1H, dd, J = 11.0, 6.7 Hz), 3.10 (1H, dt, J = 8.5, 5.5 Hz), 2.93 (1H, dd, J = 16.1, 5.2 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 16.1, 8.2 Hz), 2.11 (1H, dq, J = 13.4, 3.3 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.08 (3H, d, J = 6.7 Hz).
參考例 2rac-(2E)-5-[(2-溴吡啶-3-基)氧基]-4-甲基戊-2-烯酸乙酯 [化54]
Figure 02_image140
於參考例3之化合物(1.72 g，7.05 mmol)與甲苯(23.5 mL)之混合物中，於室溫下添加(三苯基亞正膦基)乙酸乙酯(2.58 g，7.40 mmol)。於90℃下攪拌2小時後，對反應溶液進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行分離純化，獲得標題化合物(1.64 g)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 7.98 (1H, dd, J = 4.6, 1.2 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.2, 4.6 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 8.2, 1.2 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 15.8, 7.3 Hz), 5.95 (1H, dd, J = 15.8, 1.2 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.97 (1H, dd, J = 8.8, 6.4 Hz), 3.91 (1H, dd, J = 8.8, 6.4 Hz), 2.97 - 2.86 (1H, m), 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.26 (3H, d, J = 7.3 Hz).
參考例 3rac-3-[(2-溴吡啶-3-基)氧基]-2-甲基丙醛 [化55]
Figure 02_image142
於參考例4之化合物(3.65 g，14.8 mmol)與氯仿(49.4 mL)之混合物中，於室溫下添加戴斯-馬丁過碘烷(3.59 g，8.45 mmol)。於室溫下攪拌1小時後，於反應混合物中於冰浴冷卻下添加飽和碳酸氫鈉水溶液(30 mL)及飽和硫代硫酸鈉水溶液(30 mL)，藉由氯仿(50 mL×2次)進行萃取，並藉由無水硫酸鎂進行乾燥後，進行過濾、濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對濃縮殘渣進行分離純化，獲得標題化合物(1.72 g)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 9.83 (1H, t, J = 2.4 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 4.25 (1H, dd, J = 9.1, 5.5 Hz), 4.16 (1H, dd, J = 9.1, 5.5 Hz), 2.94 (1H, dq, J = 7.3, 5.5 Hz), 1.35 (3H, d, J = 7.3 Hz).
參考例 4rac-3-[(2-溴吡啶-3-基)氧基]-2-甲基丙烷-1-醇 [化56]
Figure 02_image144
於2-甲基-1,3-丙烷二醇(1.13 g，12.6 mmol)、2-溴-3-羥基吡啶(2.19 g，12.6 mmol)、三苯基膦(3.30 g，12.6 mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(9.75 mL)之混合物中，於冰浴冷卻下添加偶氮二羧酸二異丙酯(2.45 mL，12.6 mmol)。於室溫下攪拌5小時後，添加甲醇，進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行分離純化，獲得標題化合物(3.65 g)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 7.96 (1H, dd, J = 4.6, 1.5 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 4.05 (1H, dd, J = 8.8, 5.2 Hz), 3.98 (1H, dd, J = 8.8, 6.7 Hz), 3.78 - 3.69 (2H, m), 2.32 - 2.21 (1H, m), 1.30 - 1.20 (1H, m), 1.07 (3H, d, J = 6.7 Hz).
參考例 5rac-{[(3S,4S)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯 [化57]
Figure 02_image146
於實施例2之化合物(22.0 mg)之氯仿溶液(1.0 mL)中，添加三乙胺(0.049 mL)及二碳酸二第三丁酯(0.041 mL)。於室溫下攪拌2小時後，藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行分離純化，獲得標題化合物(20.4 mg)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.17 (1H, dd, J = 4.6, 1.5 Hz), 7.30 - 7.15 (2H, m), 5.71 (1H, brs), 4.30 - 4.20 (1H, m), 3.96 - 3.86 (1H, m), 3.82 - 3.73 (1H, m), 3.49 - 3.40 (1H, m), 2.90 - 2.79 (1H, m), 2.15 - 2.08 (1H, m), 1.42 (9H, s), 1.12 (3H, d, J = 6.7 Hz).
參考例 6-1 、參考例 6-2參考例6-1 {[(2R,4S)-2-甲基-3,4-二氫-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯 參考例6-2 {[(2R,4R)-2-甲基-3,4-二氫-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯 [化58]
Figure 02_image148
於參考例7之化合物(5.37 g，24.3 mmol)、甲醇(53.9 mL)及水(27.0 mL)之混合物中，於室溫下添加氫氧化鈉(1.94 g，48.5 mmol)。於60℃下攪拌2小時後，於反應混合物中添加3 mol/L鹽酸直至水層之pH值成為5。對反應溶液進行濃縮後，使濃縮殘渣溶解於甲醇，過濾不溶物，並進行濃縮。
於所得之殘渣(5.79 g)之甲苯溶液(400 mL)中，於室溫下添加三乙胺(11.7 mL，84.0 mmol)及疊氮磷酸二苯酯(12.0 mL，55.9 mmol)。於室溫下攪拌30分鐘後，將反應混合物於90℃下攪拌1小時。於反應混合物中於冰浴冷卻下滴加5 mol/L氫氧化鈉水溶液(84.0 mL)。使反應混合物歷時2小時升溫至室溫後，添加6 mol/L鹽酸以使pH值為7，進行濃縮。使濃縮殘渣溶解於甲醇，過濾不溶物，並進行濃縮。於濃縮殘渣與氯仿(100 mL)之混合物中，添加三乙胺(11.7 mL，84.0 mmol)及二碳酸二第三丁酯(18.3 g，84.0 mmol)。於室溫下攪拌1小時後，於反應混合物中添加水(100 mL)，藉由氯仿(100 mL×2次)進行萃取，並藉由無水硫酸鎂進行乾燥後，進行過濾、濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對濃縮殘渣進行分離純化，獲得標題化合物之參考例6-1(1.32 g)及參考例6-2(3.34 g)。 參考例6-1 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.06 (1H, dd, J = 4.3, 1.2 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 8.3, 1.2 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.3, 4.3 Hz), 5.35 (1H, brs), 4.27 - 4.20 (1H, m), 3.56 - 3.50 (1H, m), 3.36 - 3.30 (1H, m), 2.94 - 2.88 (1H, m), 1.94 (1H, ddd, J = 14.8, 6.0, 2.4 Hz), 1.79 (1H, ddd, J = 14.8, 7.2, 6.4 Hz), 1.38 (9H, s), 1.32 (3H, d, J = 6.1 Hz). 參考例6-2 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.11 (1H, dd, J = 3.7, 2.4 Hz), 7.07 - 7.06 (2H, m), 5.95 (1H, brs), 4.23 (1H, ddd, J = 11.6, 6.7, 1.6 Hz), 3.79 - 3.73 (1H, m), 3.37 - 3.31 (1H, m), 3.16 - 3.08 (1H, m), 2.10 (1H, ddd, J = 13.4, 5.5, 1.8 Hz), 1.69 - 1.60 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.41 (3H, d, J = 6.7 Hz).
參考例 7[(2R)-2-甲基-3,4-二氫-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-基]乙酸甲酯 [化59]
Figure 02_image150
於參考例8之化合物(7.90 g，26.3 mmol)之甲苯溶液(132 mL)中，於室溫下添加氫化三丁基錫(11.7 mL，44.7 mmol)及偶氮二異丁腈(0.432 g，2.63 mmol)。於90℃下攪拌1小時後，對反應混合物進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行分離純化，獲得作為3：1之非鏡像異構物混合物之標題化合物(5.37 g)。 主非鏡像異構物 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.09 (1H, dd, J = 4.3, 1.8 Hz), 7.09 - 7.03 (2H, m), 4.27 - 4.18 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.53 - 3.45 (1H, m), 3.36 (1H, dd, J = 16.2, 4.6 Hz), 2.26 (1H, ddd, J = 13.4, 6.1, 1.8 Hz), 2.00 - 1.96 (1H, m), 1.64 - 1.53 (1H, m), 1.40 (3H, d, J = 6.1 Hz).
參考例 8(2E,5R)-5-[(2-溴吡啶-3-基)氧基]己-2-烯酸乙酯 [化60]
Figure 02_image152
於參考例9之化合物(8.91 g，36.2 mmol)與氯仿(120 mL)之混合物中，於冰浴冷卻下添加戴斯-馬丁過碘烷(21.5 g，50.7 mmol)。於室溫下攪拌1小時後，於反應混合物中於冰浴冷卻下添加飽和碳酸氫鈉水溶液(75 mL)及飽和硫代硫酸鈉水溶液(75 mL)，藉由氯仿(75 mL×2次)進行萃取，並藉由無水硫酸鎂進行乾燥後，進行過濾、濃縮。於濃縮殘渣與甲苯(100 mL)之混合物中，於室溫下添加(三苯基亞正膦基)乙酸乙酯(12.7 g，38.0 mmol)。於80℃下攪拌2小時後，對反應混合物進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行分離純化，獲得標題化合物(7.90 g)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 7.98 (1H, dd, J = 4.6, 1.8 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.02 - 6.94 (1H, m), 5.95 - 5.91 (1H, m), 4.52 - 4.48 (1H, m), 4.17 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.71 - 2.64 (1H, m), 2.60 - 2.53 (1H, m), 1.37 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz).
參考例 9(3R)-3-[(2-溴吡啶-3-基)氧基]丁烷-1-醇 [化61]
Figure 02_image154
於參考例10之化合物(13.5 g，37.5 mmol)與甲醇(135 mL)之混合物中，於冰浴冷卻下添加6 mol/L鹽酸(18.7 mL)。於室溫下攪拌2小時後，於反應混合物中於冰浴冷卻下添加飽和碳酸氫鈉水溶液(250 mL)，藉由氯仿(150 mL×3次)進行萃取，並藉由無水硫酸鎂進行乾燥後，進行過濾、濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行分離純化，獲得標題化合物(8.91 g)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 7.90 (1H, dd, J = 4.0, 2.1 Hz), 7.17 - 7.11 (2H, m), 4.60 - 4.58 (1H, m), 3.84 - 3.71 (2H, m), 2.01 - 1.83 (2H, m), 1.30 (3H, d, J = 6.1 Hz).
參考例 102-溴-3-{[(2R)-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丁烷-2-基]氧基}吡啶 [化62]
Figure 02_image156
於(S)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-丁醇(8.22 g，40.2 mmol)、2-溴-3-羥基吡啶(7.00 g，40.2 mmol)、三苯基膦(11.6 g，44.3 mmol)及四氫呋喃(134 mL)之混合物中，於冰浴冷卻下添加偶氮二羧酸二異丙酯(8.60 mL，44.3 mmol)。於室溫下攪拌15小時後，於反應混合物中添加甲醇，進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對濃縮殘渣進行分離純化，並進行濃縮，獲得標題化合物(13.5 g)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 7.93 (1H, dd, J = 4.6, 1.8 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.2, 4.6 Hz), 4.65 - 4.57 (1H, m), 3.83 - 3.69 (2H, m), 2.05 - 1.95 (1H, m), 1.85 - 1.77 (1H, m), 1.37 (3H, d, J = 6.1 Hz), 0.84 (9H, s), 0.00 (3H, s), - 0.04 (3H, s).
參考例 11{[(2S,4S)-2-甲基-3,4-二氫-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯 [化63]
Figure 02_image158
藉由與參考例6-2～參考例10相同之方法，由(R)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-丁醇獲得標題化合物。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.13 - 8.09 (1H, m), 7.10 - 7.04 (2H, m), 5.92 (1H, brs), 4.26 - 4.16 (1H, m), 3.80 - 3.71 (1H, m), 3.40 - 3.30 (1H, m), 3.16 - 3.07 (1H, m), 2.13 - 2.06 (1H, m), 1.70 - 1.57 (1H, m), 1.43 (9H, s), 1.40 (3H, d, J = 6.1 Hz).
參考例 12rac-{[(2R,4S)-2-甲基-3,4-二氫-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯 [化64]
Figure 02_image160
藉由與參考例6-1～參考例10相同之方法，由4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-丁醇獲得標題化合物。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.12 (1H, dd, J = 4.6, 1.5 Hz), 7.22 - 7.09 (2H, m), 5.54 (1H, brs), 4.39 - 4.28 (1H, m), 3.64 - 3.54 (1H, m), 3.46 - 3.36 (1H, m), 3.14 - 3.03 (1H, m), 2.04 - 1.97 (1H, m), 1.88 - 1.79 (1H, m), 1.42 (9H, s), 1.40 (3H, d, J = 6.1 Hz).
參考例 13{[(2R,3S)-6-氟-2-甲基-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯 [化65]
Figure 02_image162
於參考例14之化合物(282 mg，1.33 mmol)之甲苯溶液(13 mL)中，於室溫下添加三乙胺(0.56 mL，4.00 mmol)及疊氮磷酸二苯酯(0.57 mL，2.67 mmol)，並於室溫下攪拌30分鐘。於90℃下攪拌1小時後，於反應混合物中於冰浴冷卻下添加5 mol/L氫氧化鈉水溶液(4.0 mL，20.0 mmol)。於室溫下攪拌2小時後，添加12 mol/L鹽酸(1.7 mL)進行中和，添加2-丙醇(10 mL)，進行濃縮。使濃縮殘渣溶解於甲醇，過濾不溶物，並進行濃縮。於濃縮殘渣與氯仿(5.0 mL)之混合物中，添加三乙胺(0.56 mL，4.0 mmol)及二碳酸二第三丁酯(873 mg，4.0 mmol)。於室溫下攪拌4小時後，對反應混合物進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對濃縮殘渣進行分離純化，獲得標題化合物(98 mg)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 7.91 (1H, s), 6.80 - 6.75 (1H, m), 5.33 - 5.23 (1H, m), 4.79 - 4.72 (1H, m), 3.69 - 3.59 (1H, m), 3.405 - 3.35 (1H, m), 3.19 - 3.12 (1H, m), 1.54 (3H, d, J = 6.7).
參考例 14[(2R,3S)-6-氟-2-甲基-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]乙酸 [化66]
Figure 02_image164
於參考例40之化合物(375 mg，2.6 mmol)、2-溴-5-氟吡啶-3-醇(500 mg，2.60 mmol)、三苯基膦(751 mg，2.86 mmol)及四氫呋喃(8.7 mL)之混合物中，於冰浴冷卻下添加偶氮二羧酸雙(2-甲氧基乙酯)(671 mg，2.86 mmol)。於室溫下攪拌2小時後，於反應混合物中添加甲醇，進行濃縮。於濃縮殘渣中添加甲苯(500 mL)，藉由水(200 mL×3次)進行洗淨，並藉由無水硫酸鎂進行乾燥後，進行過濾、濃縮。於濃縮殘渣之甲苯溶液(9.0 mL)中，於室溫下添加氫化三丁基錫(1.16 mL，4.42 mmol)及偶氮二異丁腈(42.7 mg，0.26 mmol)。於90℃下攪拌1小時後，對反應混合物進行濃縮。於濃縮殘渣與四氫呋喃(10 mL)之混合物中，於室溫下添加4 mol/L氫氧化鈉水溶液(2.08 mL，10.4 mmol)。於60℃下攪拌4小時後，於反應混合物中添加水(10 mL)，藉由二乙醚(10 mL×2次)對水層進行洗淨。其後，添加4 mol/L鹽酸(10.4 mL)直至水層之pH值成為5，藉由氯仿(200 mL×5次)進行萃取。藉由無水硫酸鎂對合併之有機層進行乾燥後，進行過濾、濃縮，獲得標題化合物(281 mg)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 7.91 (1H, s), 6.88 - 6.84 (1H, m), 4.75 - 4.67 (1H, m), 3.50 - 3.42 (1H, m), 2.94 (1H, dd, J = 16.0, 8.0 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 16.0, 6.4 Hz), 1.37 (3H, d, J = 6.7 Hz).
參考例 15rac-[(3,4-二氫-2H-硫代吡喃并[3,2-b]吡啶-4-基)甲基]胺基甲酸第三丁酯 [化67]
Figure 02_image166
於參考例16之化合物(980 mg，4.39 mmol)、甲醇(9.8 mL)及水(4.9 mL)之混合物中，於室溫下添加氫氧化鈉(351 mg，8.78 mmol)。於60℃下攪拌2小時後，於冰浴冷卻下添加3 mol/L鹽酸直至水層之pH值成為5。對反應混合物進行濃縮後，使濃縮殘渣溶解於甲醇，過濾不溶物，並進行濃縮。
於所得之化合物(1.10 g)之甲苯溶液(35.0 mL)中，於室溫下添加三乙胺(2.20 mL，15.8 mmol)及疊氮磷酸二苯酯(2.26 mL，10.5 mmol)，並於室溫下攪拌30分鐘。於90℃下攪拌1小時後，於反應混合物中於冰浴冷卻下滴加5 mol/L氫氧化鈉水溶液(17.9 mL)。使反應混合物歷時2小時升溫至室溫後，添加6 mol/L鹽酸進行中和，並進行濃縮。使濃縮殘渣溶解於甲醇，過濾不溶物，並進行濃縮。於濃縮殘渣與氯仿(30 mL)之混合物中，添加三乙胺(2.20 mL，15.8 mmol)及二碳酸二第三丁酯(3.66 g，15.8 mmol)。於室溫下攪拌1小時後，於反應混合物中添加水(50 mL)，藉由氯仿(50 mL×2次)進行萃取，並藉由無水硫酸鎂進行乾燥後，進行過濾、濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對濃縮殘渣進行分離純化，獲得標題化合物(560 mg)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.17 (1H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 5.46 (1H, brs), 3.65 - 3.61 (1H, m), 3.37 - 3.34 (1H, m), 3.06 - 2.88 (3H, m), 2.24 - 2.19 (1H, m), 2.04 - 2.00 (1H, m), 1.37 (9H, s).
參考例 16rac-(3,4-二氫-2H-硫代吡喃并[3,2-b]吡啶-4-基)乙酸甲酯 [化68]
Figure 02_image168
於參考例17之化合物(1.66 g，6.69 mmol)與氯仿(22.3 mL)之混合物中，於冰浴冷卻下添加戴斯-馬丁過碘烷(2.98 g，7.02 mmol)。於冰浴冷卻下攪拌1小時後，於反應混合物中添加(三苯基亞正膦基)乙酸甲酯(2.46 g，7.36 mmol)。於室溫下攪拌1小時後，於反應混合物中於冰浴冷卻下添加飽和碳酸氫鈉水溶液(15 mL)及飽和硫代硫酸鈉水溶液(15 mL)，藉由氯仿(20 mL×2次)進行萃取，並藉由無水硫酸鎂進行乾燥後，進行過濾、濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對濃縮殘渣進行分離純化，並進行濃縮。
於所得之化合物(1.62 g，5.36 mmol)之甲苯溶液(26.8 mL)中，於室溫下添加氫化三丁基錫(2.39 mL，9.11 mmol)及偶氮二異丁腈(0.088 g，0.536 mmol)。於90℃下攪拌1小時後，對反應混合物進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行分離純化，獲得標題化合物(0.980 g)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.21 (1H, dd, J = 4.6, 1.5 Hz), 7.43 - 7.37 (1H, m), 7.02 - 6.96 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3.09 (1H, dd, J = 15.8, 5.5 Hz), 3.06 - 3.01 (3H, m), 2.60 - 2.57 (1H, m), 2.32 - 2.30 (1H, m), 2.15 - 2.12 (1H, m).
參考例 173-[(2-溴吡啶-3-基)硫基]丙烷-1-醇 [化69]
Figure 02_image170
於2-溴-3-氟吡啶(3.00 g，17.1 mmol)、3-巰基-1-丙醇(1.43 g，15.5 mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(15.5 mL)之混合物中，添加碳酸鉀(8.00 g)。於室溫下攪拌24小時後，進行矽藻土過濾，並進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對濃縮殘渣進行分離純化，獲得標題化合物(1.66 g)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.13 (1H, dd, J = 4.6, 1.5 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 3.81 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.06 (2H, t, J = 7.3 Hz), 1.98 - 1.92 (2H, m).
參考例 18 ～ 22依據參考例15～17所記載之方法，由對應之化合物獲得參考例18～22之化合物。 [表11]
Figure 02_image172
參考例 25-1 、參考例 25-2參考例25-1 {[(2R,4R)-2,6-二甲基-3,4-二氫-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯 參考例25-2 {[(2R,4S)-2,6-二甲基-3,4-二氫-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯 [化70]
Figure 02_image174
藉由與參考例6-1、6-2～參考例10相同之方法，由2-溴-3-羥基-6-甲基吡啶獲得標題化合物之參考例25-1及參考例25-2。 參考例25-1 LC-MS：R.T.=0.745 min ObsMS=293.0[M+1] 參考例25-2 LC-MS：R.T.=0.650 min ObsMS=294.3[M+2]
參考例 26-1 、參考例 26-2參考例26-1 {[(2S,3R)-2-甲基-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯 參考例26-2 {[(2S,3S)-2-甲基-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯 [化71]
Figure 02_image176
藉由與參考例6-1、參考例6-2～參考例7相同之方法，由參考例27之化合物獲得標題化合物之參考例26-1及參考例26-2。 參考例26-1 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.06 - 8.04 (1H, m), 7.11 - 7.08 (2H, m), 5.48 - 5.46 (1H, m), 4.75 - 4.72 (1H, m), 3.72 - 3.48 (2H, m), 3.26 - 3.23 (1H, m), 1.55 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.44 (9H, s). 參考例26-2 LC-MS：R.T.=1.42 min ObsMS=265[M+1]
參考例 27(2E,4S)-4-[(2-溴吡啶-3-基)氧基]戊-2-烯酸甲酯 [化72]
Figure 02_image178
於參考例28之化合物(1.56 g，6.00 mmol)與二氯甲烷(12.0 mL)之混合物中，於-78℃下添加1.03 mol/L二異丁基氫化鋁之甲苯溶液(17.47 mL，17.99 mmol)。於-78℃下攪拌2小時後，添加飽和氯化銨水(50 mL)，藉由矽藻土過濾去除不溶物。藉由乙酸乙酯進行萃取後，藉由無水硫酸鎂進行乾燥，並進行過濾、濃縮。於濃縮殘渣與甲苯之混合物中，於室溫下添加(三苯基亞正膦基)乙酸乙酯(2.005 g，6.00 mmol)。於室溫下攪拌1小時後，對反應混合物進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行分離純化，獲得標題化合物(0.54 g)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 7.97 - 7.96 (1H, m), 7.17 - 7.14 (2H, m), 6.29 - 6.26 (1H, m), 6.07 - 6.06 (1H, m), 5.90 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.78 (3H, s), 1.57 (5H, d, J = 6.1 Hz).
參考例 28(2S)-2-[(2-溴吡啶-3-基)氧基]丙酸甲酯 [化73]
Figure 02_image180
於(R)-(+)-乳酸甲酯(1.20 g，11.5 mmol)、2-溴-3-羥基吡啶(2.00 g，11.5 mmol)、三苯基膦(3.32 g，12.6 mmol)及四氫呋喃(38 mL)之混合物中，於冰浴冷卻下添加偶氮二羧酸二異丙酯(1.83 mL，12.6 mmol)。於室溫下攪拌15小時後，於反應混合物中添加甲醇，進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對濃縮殘渣進行分離純化，並進行濃縮，獲得標題化合物(13.5 g)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.05 - 8.03 (1H, m), 7.18 - 7.17 (1H, m), 7.09 - 7.08 (1H, m), 4.78 - 4.76 (1H, m), 3.77 (3H, s), 1.72 (3H, d, J = 7.3 Hz).
參考例 29rac-{[(2R,3S)-2-(丙烷-2-基)-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯 [化74]
Figure 02_image182
藉由與參考例6-1、參考例6-2及參考例7相同之方法，由參考例30之化合物獲得標題化合物。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.06 - 8.04 (1H, m), 7.11 - 7.08 (2H, m), 5.48 - 5.46 (1H, m), 4.75 - 4.72 (1H, m), 3.72 - 3.48 (2H, m), 3.26 - 3.23 (1H, m), 1.55 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.44 (9H, s).
參考例 30rac-(2E)-4-[(2-溴吡啶-3-基)氧基]-5-甲基己-2-烯酸甲酯 [化75]
Figure 02_image184
於參考例31之化合物(1.18 g，4.54 mmol)與二甲基亞碸(15.0 mL)之混合物中，於室溫下添加三乙胺(1.90 mL，13.6 mmol)及三氧化硫吡啶錯合物(2.17 g，13.6 mmol)。於室溫下攪拌3小時後，於反應混合物中添加水(200 mL)，藉由乙酸乙酯(200 mL×2次)進行萃取。藉由無水硫酸鎂對有機層進行乾燥，並進行過濾、濃縮。於濃縮殘渣與甲苯(15 mL)之混合物中，於室溫下添加(三苯基亞正膦基)乙酸乙酯(1.72 g，5.16 mmol)。於室溫下攪拌12小時後，對反應溶液進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行分離純化，獲得標題化合物(0.77 g)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 7.92 - 7.91 (1H, m), 7.16 - 7.14 (1H, m), 7.11 - 7.09 (1H, m), 6.17 - 6.14 (1H, m), 6.00 - 5.97 (1H, m), 5.76 - 5.75 (1H, m), 3.77 (3H, s), 2.14 - 2.10 (1H, m), 1.10 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz).
參考例 31rac-2-[(2-溴吡啶-3-基)氧基]-3-甲基丁烷-1-醇 [化76]
Figure 02_image186
於參考例32之化合物(1.34 g，4.43 mmol)與四氫呋喃(15.0 mL)之混合物中，於-78℃下添加1.0 mol/L二異丁基氫化鋁之甲苯溶液(4.88 mL，4.88 mmol)。於室溫下攪拌3小時後，於冰浴冷卻下添加1.0 mol/L二異丁基氫化鋁之甲苯溶液(4.88 mL，4.88 mmol)。於冰浴冷卻下攪拌2小時後，於反應混合物中添加水(30 mL)及10%硫酸氫鉀水溶液(30 mL)，藉由乙酸乙酯(50 mL×2次)進行萃取。藉由無水硫酸鎂對有機層進行乾燥，並進行過濾、濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對濃縮殘渣進行分離純化，獲得標題化合物(1.19 g)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 7.97 - 7.96 (1H, m), 7.30 - 7.28 (1H, m), 7.18 - 7.16 (1H, m), 4.17 - 4.16 (1H, m), 3.87 - 3.81 (2H, m), 2.14 - 2.06 (1H, m), 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.00 (3H, d, J = 6.7 Hz).
參考例 32rac-2-[(2-溴吡啶-3-基)氧基]-3-甲基丁酸甲酯 [化77]
Figure 02_image188
於2-溴-3-羥基吡啶(2.00 g，11.5 mmol)與N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)之混合物中，添加碳酸鉀(1.91 g，13.8 mmol)及2-溴-3-甲基丁酸乙酯(2.25 mL，13.8 mmol)。於50℃下攪拌4小時後，於反應混合物中添加水(200 mL)，藉由乙酸乙酯(200 mL×2次)進行萃取後，藉由無水硫酸鎂對有機層進行乾燥，並進行過濾、濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對濃縮殘渣進行分離純化，並進行濃縮，獲得標題化合物(1.36 g)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 7.99 - 7.97 (1H, m), 7.15 - 7.13 (1H, m), 6.96 - 6.94 (1H, m), 4.39 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.22 - 4.19 (2H, m), 2.39 - 2.37 (1H, m), 1.23 - 1.22 (3H, m), 1.13 - 1.11 (6H, m).
參考例 33 ～ 34依據參考例29～32所記載之方法，由對應之化合物獲得參考例33～34之化合物。 [表12]
Figure 02_image190
參考例 35-1 、參考例 35-2參考例35-1 rac-{[(2S,4R)-2-苯基-3,4-二氫-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯 參考例35-2 rac-{[(2S,4S)-2-苯基-3,4-二氫-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯 [化78]
Figure 02_image192
藉由與參考例6-1、參考例6-2～參考例10相同之方法，由3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-苯基-1-丙醇獲得標題化合物之參考例35-1及參考例35-2。 參考例35-1 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.22 - 8.18 (1H, m), 7.46 - 7.31 (5H, m), 7.26 - 7.12 (2H, m), 6.01 (1H, brs), 5.14 (1H, dd, J = 11.6, 1.8 Hz), 3.87 - 3.76 (1H, m), 3.51 - 3.40 (1H, m), 3.40 - 3.31 (1H, m), 2.40 - 2.32 (1H, m), 2.07 - 1.96 (1H, m), 1.44 (9H, s). 參考例35-2 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.23 - 8.18 (1H, m), 7.53 - 7.30 (7H, m), 5.68 - 5.47 (1H, m), 5.44 - 5.30 (1H, m), 3.81 - 3.71 (1H, m), 3.69 - 3.51 (1H, m), 3.44 - 3.09 (1H, m), 2.34 - 2.25 (1H, m), 2.22 - 2.11 (1H, m), 1.45 - 1.41 (9H, m).
參考例 36rac-{[(2S,3S)-2-(羥甲基)-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯 [化79]
Figure 02_image194
於實施例32之化合物(42.0 mg，0.157 mmol)之二氯甲烷懸浮液(2.0 mL)中，於冰浴冷卻下添加三乙胺(0.044 mL，0.314 mmol)及1.0 mol/L三溴化硼之二氯甲烷溶液(0.330 mL，0.330 mmol)。於室溫下攪拌4小時後，於反應混合物中於冰浴冷卻下添加甲醇(2.0 mL)。於冰浴冷卻下攪拌10分鐘後，對反應混合物進行濃縮。於濃縮殘渣、四氫呋喃(1.0 mL)及水(1.0 mL)之混合物中，添加碳酸鉀(217 mg，1.57 mmol)及二碳酸二第三丁酯(51.5 mg，0.236 mmol)。於室溫下攪拌3小時後，於反應混合物中添加水(30 mL)，藉由乙酸乙酯(30 mL×2次)進行萃取，並藉由無水硫酸鎂進行乾燥後，進行過濾、濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行分離純化，獲得標題化合物(22.9 mg)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.06 (1H, dd, J = 4.3, 2.4 Hz), 7.19 - 7.13 (2H, m), 5.44 (1H, brs), 4.79 (1H, m), 3.98 (1H, dd, J = 12.5, 3.4 Hz), 3.86 (1H, dd, J = 12.2, 4.9 Hz), 3.79 - 3.69 (1H, m), 3.67 - 3.53 (2H, m), 1.41 (9H, s).
參考例 37{[(2R,3S)-2-甲基-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]甲基}胺基甲酸苄酯 [化80]
Figure 02_image196
於參考例38之化合物(28.1 g，145 mmol)之甲苯溶液(208 mL)中，於室溫下添加三乙胺(30.4 mL，218 mmol)及疊氮磷酸二苯酯(37.5 mL，175 mmol)，並於室溫下攪拌30分鐘。於90℃下攪拌1小時後，於反應混合物中添加苄醇(22.5 mL，218 mmol)。於90℃下攪拌3小時後，於反應混合物中於冰浴冷卻下添加飽和碳酸氫鈉水溶液(250 mL)，藉由乙酸乙酯(150 mL×2次)進行萃取，並藉由無水硫酸鎂進行乾燥後，進行過濾、濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對濃縮殘渣進行分離純化，並進行濃縮，獲得作為10：1之非鏡像異構物混合物之標題化合物(23.6 g)。 主非鏡像異構物 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.00 (1H, dd, J = 4.6, 1.5 Hz), 7.40 - 7.29 (5H, m), 7.17 - 7.05 (2H, m), 5.84 (1H, brs), 5.09 (2H, s), 4.76 - 4.68 (1H, m), 3.84 - 3.76 (1H, m), 3.54 - 3.46 (1H, m), 3.31 - 3.25 (1H, m), 1.52 (3H, d, J = 6.1 Hz).
參考例 38{[(2S,4S)-2-苯基-3,4-二氫-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯 [化81]
Figure 02_image198
於參考例39之化合物(45.0 g，150 mmol)之甲苯溶液(499 mL)中，於室溫下添加氫化三丁基錫(66.8 mL，255 mmol)及偶氮二異丁腈(2.46 g，15.0 mmol)。於90℃下攪拌1小時後，對反應混合物進行濃縮。於濃縮殘渣、四氫呋喃(333 mL)及水(167 mL)之混合物中，於室溫下添加氫氧化鈉(24.0 g，599 mmol)。於60℃下攪拌3小時後，於反應混合物中添加水(333 mL)，藉由二乙醚(167 mL×2次)對水層進行洗淨。其後，添加5 mol/L鹽酸(120 mL)直至水層之pH值成為5，藉由氯仿(200 mL×5次)進行萃取。藉由無水硫酸鎂對合併之有機層進行乾燥後，進行過濾、濃縮，獲得作為10：1之非鏡像異構物混合物之標題化合物(28.1 g)。 主非鏡像異構物 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.02 (1H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 7.18 - 7.11 (2H, m), 4.61 - 4.53 (1H, m), 3.51 (1H, dt, J = 9.4, 4.9 Hz), 2.89 (1H, dd, J = 15.8, 9.4 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 15.8, 4.9 Hz), 1.61 (3H, d, J = 6.7 Hz).
參考例 39(2E,4R)-4-[(2-溴吡啶-3-基)氧基]戊-2-烯酸乙酯 [化82]
Figure 02_image200
於參考例40之化合物(26.0 g，180 mmol)、2-溴-3-羥基吡啶(31.4 g，180 mmol)、三苯基膦(52.0 g，198 mmol)及四氫呋喃(515 mL)之混合物中，於冰浴冷卻下添加偶氮二羧酸雙(2-甲氧基乙酯)(46.5 g，198 mmol)。於室溫下攪拌2小時後，於反應混合物中添加甲醇並進行濃縮。於濃縮殘渣中添加甲苯(500 mL)，藉由水(200 mL×3次)進行洗淨，並藉由無水硫酸鎂進行乾燥後，進行過濾、濃縮。於濃縮殘渣中添加己烷/二乙醚(4/1，250 mL)，過濾分離析出之固體，對濾液進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對濃縮殘渣進行分離純化，並進行濃縮，獲得標題化合物(45.0 g)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 7.99 (1H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.2, 4.9 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 15.2, 4.9 Hz), 6.06 (1H, dd, J = 15.2, 1.8 Hz), 4.96 - 4.92 (1H, m), 4.18 (2H, dq, J = 7.0, 1.2 Hz), 1.55 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.0 Hz).
參考例 40(2E,4S)-4-羥基戊-2-烯酸乙酯 [化83]
Figure 02_image202
於參考例41之化合物(23.8 g，167 mmol)與甲醇(478 mL)之混合物中，於-35℃下添加硼氫化鈉(7.59 g，201 mmol)。歷時1小時升溫至0℃後，於反應混合物中於冰浴冷卻下添加飽和氯化銨水溶液(500 mL)，藉由乙酸乙酯(500 mL×3次)進行萃取，並藉由無水硫酸鎂進行乾燥後，進行過濾、濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對濃縮殘渣進行分離純化，並進行濃縮，獲得標題化合物(17.0 g)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 6.78 (1H, dd, J = 15.8, 4.9 Hz), 5.84 (1H, dd, J = 15.8, 1.5 Hz), 4.35 - 4.26 (1H, m), 4.02 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.11 (3H, t, J = 7.0 Hz).
參考例 41(4S)-4-羥基戊-2-炔酸乙酯 [化84]
Figure 02_image204
於(S)-(-)-3-丁炔-2-醇(14.5 g，207 mmol)、雙(三甲基矽烷基)胺(18.4 g，114 mmol)及四氫呋喃(104 mL)之混合物中，於室溫下添加濃硫酸(0.110 mL)。於65℃下攪拌3小時後，使反應混合物冷卻至-78℃。於-78℃下滴加2.69 mol/L正丁基鋰(100 mL，269 mmol)。於-78℃下攪拌30分鐘後，滴加氯甲酸乙酯(26.6 mL，279 mmol)之四氫呋喃溶液(59 mL)。於-78℃下攪拌1小時後，使反應混合物歷時1小時升溫至室溫。於反應混合物中添加6 mol/L硫酸(108 mL)，並於室溫下攪拌15小時。於反應混合物中添加水(300 mL)，藉由乙酸乙酯(200 mL×3次)進行萃取，並藉由無水硫酸鎂進行乾燥後，進行過濾、濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對濃縮殘渣進行分離純化，並進行濃縮，獲得標題化合物(23.4 g)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 4.64 (1H, q, J = 6.7 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.52 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz).
參考例 42 ～ 45依據參考例37～39所記載之方法，由對應之化合物獲得參考例42～45之化合物。 [表13]
Figure 02_image206
參考例 46rac-{[(2S,3S)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]甲基}胺基甲酸苄酯 [化85]
Figure 02_image208
藉由與參考例37相同之方法，由參考例47獲得標題化合物。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.02 (1H, dd, J = 3.4, 3.4 Hz), 7.36 - 7.26 (5H, m), 7.10 - 7.06 (2H, m), 5.75 (1H, brs), 5.09 (2H, s), 4.78 - 4.70 (1H, m), 3.83 - 3.72 (1H, m), 3.69 - 3.62 (2H, m), 3.60 - 3.47 (2H, m), 3.40 (3H, s).
參考例 47rac-[(2S,3S)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]乙酸 [化86]
Figure 02_image210
於參考例48之化合物(324 mg，1.37 mmol)之甲醇溶液(5.0 mL)中，添加水(5.0 mL)及氫氧化鈉(546 mg，13.7 mmol)，並於室溫下攪拌30分鐘。其後，於反應混合物中添加6 mol/L鹽酸直至pH值成為4，進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對濃縮殘渣進行分離純化，獲得標題化合物(258 mg)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.05 - 7.98 (1H, m), 7.23 - 7.16 (2H, m), 4.69 - 4.64 (1H, m), 3.89 - 3.83 (1H, m), 3.79 (1H, dd, J = 11.0, 3.0 Hz), 3.70 (1H, dd, J = 11.0, 5.5 Hz), 3.42 (3H, s), 2.99 (1H, dd, J = 16.5, 8.5 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 16.1, 5.2 Hz).
參考例 48rac-[(2S,3S)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯 [化87]
Figure 02_image212
藉由與參考例1-1相同之方法，由參考例49之化合物獲得標題化合物。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.04 (1H, dd, J = 4.3, 1.8 Hz), 7.06 - 7.00 (2H, m), 4.71 (1H, td, J = 6.7, 3.0 Hz), 3.78 - 3.72 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.69 - 3.60 (2H, m), 3.42 (3H, s), 3.08 (1H, dd, J = 16.8, 4.0 Hz), 2.64 (1H, dd, J = 16.8, 10.1 Hz).
參考例 49rac-(2E)-4-[(2-溴吡啶-3-基)氧基]-5-甲氧基戊-2-烯酸甲酯 [化88]
Figure 02_image214
藉由與參考例30～參考例32相同之方法，由2-溴-3-甲氧基丙酸甲酯獲得標題化合物。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.00 (1H, dd, J = 4.3, 1.8 Hz), 7.18 - 7.12 (2H, m), 6.97 (1H, dd, J = 15.8, 4.9 Hz), 6.17 (1H, dd, J = 15.8, 1.8 Hz), 5.00 - 4.94 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.70 (2H, dd, J = 5.5, 3.7 Hz), 3.43 (3H, s).
參考例 50rac-[(5aS,9aR,10R)-6,7,8,9,9a,10-六氫-5aH-[1]苯并吡喃并[3,2-b]吡啶-10-基]乙酸 [化89]
Figure 02_image216
藉由與參考例8～參考例10及參考例14相同之方法，由2-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)環己烷-1-醇獲得標題化合物。 LC-MS：R.T.=1.353 min ObsMS=248.4[M+1]
參考例 51[(2R,3S)-2,7-二甲基-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]乙酸 [化90]
Figure 02_image218
藉由與參考例38～參考例39相同之方法，由2-溴-3-羥基-4-甲基吡啶獲得標題化合物。 LC-MS：R.T.=0.449 min ObsMS=208.1[M+1]
參考例 52{[(2R,3S)-2,5-二甲基-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯 [化91]
Figure 02_image220
藉由與參考例13～參考例14相同之方法，由2-溴-3-羥基-6-甲基吡啶獲得標題化合物。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 6.91 - 6.84 (2H, m), 5.37 (1H, brs), 4.66 - 4.58 (1H, m), 3.71 - 3.58 (1H, m), 3.45 - 3.34 (1H, m), 3.10 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 2.45 (3H, s), 1.49 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.43 (9H, s).
參考例 53 ～ 54依據參考例38～39所記載之方法，由對應之化合物獲得參考例53～54之化合物。 [表14]
Figure 02_image222
參考例 55{[(2R,3S)-6-氟-2-甲基-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]甲基}甲基胺基甲酸苄酯 [化92]
Figure 02_image224
於55%氫化鈉(12.0 g，276 mmol)之N-甲基吡咯啶酮(491 mL)之懸浮液中，於冰浴冷卻下添加參考例56之化合物(58.2 g，184 mmol)之N-甲基吡咯啶酮溶液(123 mL)。攪拌30分鐘後，於反應混合物中於冰浴冷卻下添加碘甲烷(23.0 mL，368 mmol)，並於室溫下攪拌2小時。其後，於反應混合物中於冰浴冷卻下添加水(500 mL)，藉由乙酸乙酯(1000 mL)進行萃取，藉由水(200 mL×2次)進行洗淨，並藉由無水硫酸鈉進行乾燥後，進行過濾、濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)對殘渣進行分離純化後，獲得標題化合物(39.5 g)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 7.87 (1H, dd, J = 2.4, 1.2 Hz), 7.33 - 7.31 (5H, m), 6.75 - 6.72 (3H, m), 5.12 (2H, s), 4.92 - 4.74 (1H, m), 3.80 - 3.65 (2H, m), 3.25 (1H, brs), 2.92 (3H, d, J = 14.6 Hz), 1.40 - 1.35 (3H, m).
參考例 56{[(2R,3S)-6-氟-2-甲基-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]甲基}胺基甲酸苄酯 [化93]
Figure 02_image226
於參考例14之化合物(33.6 g，159 mmol)之甲苯溶液(227 mL)中，於室溫下添加三乙胺(33.2 mL，239 mmol)及疊氮磷酸二苯酯(41.0 mL，191 mmol)。於室溫下攪拌1小時後，使反應溶液升溫至90℃。於90℃下攪拌20分鐘後，於反應溶液中添加苄醇(18.0 mL，175 mmol)。於90℃下攪拌3.5小時後，於反應混合物中於冰浴冷卻下添加飽和碳酸氫鈉水溶液(400 mL)，藉由乙酸乙酯(200 mL)進行萃取。藉由水(400 mL)對有機層進行洗淨，並藉由無水硫酸鈉進行乾燥後，進行過濾、濃縮，獲得標題化合物(52 g)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 7.86 - 7.86 (1H, m), 7.32 (5H, m), 6.75 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 5.60 (1H, s), 5.11 - 5.09 (2H, m), 4.74 - 4.72 (1H, m), 3.73 - 3.72 (1H, m), 3.46 - 3.44 (1H, m), 3.16 - 3.15 (1H, m), 1.52 (3H, d, J = 6.1 Hz).
參考例 57 ～ 59依據參考例7～參考例10、參考例37、及參考例47所記載之方法，由對應之化合物獲得參考例57～59之化合物。 [表15]
Figure 02_image228
參考例 60rac-{[6-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯 [化94]
Figure 02_image230
藉由與參考例1～參考例4、及參考例6相同之方法，由丙烷-1,3-二醇及2-溴-6-(三氟甲基)吡啶-3-醇獲得標題化合物。 LC-MS：R.T.=1.133 min ObsMS=333.2[M+1]
參考例 61rac-[(1,2,3,4-四氫-1,5-㖠啶-4-基)甲基]胺基甲酸第三丁酯 [化95]
Figure 02_image232
於參考例62之化合物(261 mg，1.01 mmol)與四氫呋喃(5.0 mL)之混合物中，添加0.90 mol/L四氫呋喃-硼烷之四氫呋喃溶液(2.24 mL，2.01 mmol)。於60℃下攪拌2小時後，於反應混合物中添加甲醇(2.5 mL)，並攪拌15分鐘。對反應混合物進行濃縮後，使濃縮殘渣溶解於2.0 mol/L鹽酸(2.52 mL，5.03 mmol)，並於60℃下攪拌2小時。對反應混合物進行濃縮後，使濃縮殘渣溶解於氯仿(5.0 mL)，添加三乙胺(0.701 mL，5.03 mmol)及二碳酸二第三丁酯(330 mg，1.51 mmol)。於室溫下攪拌1日後，於反應混合物中添加水(5.0 mL)，藉由氯仿(3.0 mL×2次)進行萃取，並藉由無水硫酸鎂進行乾燥後，進行過濾、濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對濃縮殘渣進行分離純化，獲得標題化合物(100 mg)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 7.87 (1H, dd, J = 4.6, 1.5 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 5.75 (1H, brs), 3.84 (1H, brs), 3.72 - 3.62 (1H, m), 3.40 - 3.27 (3H, m), 3.02 - 2.95 (1H, m), 2.08 - 1.99 (1H, m), 1.92 - 1.83 (1H, m), 1.44 (9H, s).
參考例 62rac-4-氰基-3,4-二氫-1,5-㖠啶-1(2H)-羧酸第三丁酯 [化96]
Figure 02_image234
於參考例63之化合物(660 mg，2.11 mmol)、氰化三甲基矽烷(0.523 mL，4.21 mmol)及乙腈(14 mL)之混合物中，添加1.0 mol/L四丁基氟化銨(4.21 mL，4.21 mmol)，並於70℃下攪拌3小時。對反應混合物進行濃縮後，藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對濃縮殘渣進行分離純化，獲得作為白色固體之標題化合物(261 mg)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.31 (1H, dd, J = 4.6, 1.5 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.5, 4.6 Hz), 4.16 (1H, t, J = 6.4 Hz), 3.92 - 3.87 (2H, m), 2.38 - 2.33 (2H, m), 1.54 (9H, s).
參考例 63rac-4-溴-3,4-二氫-1,5-㖠啶-1(2H)-羧酸第三丁酯 [化97]
Figure 02_image236
於1,1-3,4-二氫-1,5-㖠啶-1(2H)-羧酸二甲基乙酯(560 mg，2.39 mmol)、N-溴代丁二醯亞胺(510 mg，2.87 mmol)及四氯化碳(12 mL)之混合物中，添加偶氮二異丁腈(7.85 mg，0.0480 mmol)，進行5小時加熱回流。使反應混合物冷卻至室溫後，過濾析出之固體，對濾液進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對濃縮殘渣進行分離純化，獲得標題化合物(510 mg)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.33 (1H, dd, J = 8.8, 1.5 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 4.6, 1.5 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.8, 4.6 Hz), 5.53 (1H, t, J = 3.0 Hz), 4.32 - 4.27 (1H, m), 3.88 - 3.81 (1H, m), 2.50 (1H, ddd, J = 15.1, 3.3, 3.3 Hz), 2.44 - 2.35 (1H, m), 1.55 (9H, s).
參考例 64 ～ 65依據參考例37～參考例39所記載之方法，由對應之化合物獲得參考例64～65之化合物。 [表16]
Figure 02_image238
參考例 662-碘-4,6-二甲基吡啶-3-醇 [化98]
Figure 02_image240
於4,6-二甲基-3-羥基吡啶(99.8 mg，0.810 mmol)、水(12 mL)及四氫呋喃(2.0 mL)之混合物中，於0℃下添加碘(247 mg，0.972 mmol)。於室溫下攪拌25小時後，於反應混合物中添加1 mol/L鹽酸(4 mL)，藉由乙酸乙酯(10 mL×3次)進行萃取，並藉由無水硫酸鎂進行乾燥後，進行過濾、濃縮。藉由0.1 mol/L硫代硫酸鈉水溶液(10 mL×3次)對有機層進行洗淨，並藉由無水硫酸鈉進行乾燥後，進行過濾、濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對濃縮殘渣進行分離純化，獲得標題化合物(140 mg)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 6.82 (1H, s), 2.42 (3H, s), 2.27 (3H, s).
參考例 67{2-[(2R,3S)-2-甲基-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]丙烷-2-基}胺基甲酸苄酯 [化99]
Figure 02_image242
於參考例68之化合物(78.0 mg，0.313 mmol)、甲醇(0.70 mL)、及水(0.35 mL)之混合物中，於室溫下添加氫氧化鈉(37.5 mg，0.939 mmol)。於60℃下攪拌2小時後，添加3.0 mol/L鹽酸直至水層之pH值成為5。對反應溶液進行濃縮後，使濃縮殘渣溶解於甲醇，過濾不溶物，再次進行濃縮。 於所得之濃縮殘渣(69.0 mg)之甲苯溶液(0.45 mL)中，於室溫下添加三乙胺(0.130 mL，0.936 mmol)及疊氮磷酸二苯酯(0.0800 mL，0.374 mmol)。於室溫下攪拌30分鐘後，使反應溶液升溫至90℃。於90℃下攪拌1小時後，於反應溶液中添加苄醇(0.0482 mL，0.468 mmol)。於90℃下攪拌3小時後，於反應混合物中於冰浴冷卻下添加飽和碳酸氫鈉水溶液(1.0 mL)，藉由乙酸乙酯(1.0 mL×2次)進行萃取，並藉由無水硫酸鎂進行乾燥後，進行過濾、濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對濃縮殘渣進行分離純化，獲得標題化合物(53.0 mg)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.00 (1H, dd, J = 4.6, 1.5 Hz), 7.40 - 7.29 (5H, m), 7.06 (1H, dd, J = 8.2, 4.6 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 8.2, 1.5 Hz), 6.18 (1H, brs), 5.11 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.07 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.80 (1H, dq, J = 6.7, 4.3 Hz), 3.42 (1H, d, J = 4.3 Hz), 1.39 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.33 (3H, s), 1.31 (3H, s).
參考例 682-甲基-2-[(2R,3S)-2-甲基-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]丙酸乙酯 [化100]
Figure 02_image244
於參考例69之化合物(150 mg，0.678 mmol)之四氫呋喃溶液(1.7 mL)中，於-78℃下滴加1.0 mol/L雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰之甲苯溶液(1.63 mL，1.63 mmol)。於-78℃下攪拌30分鐘後，添加碘甲烷(1.63 mL，1.63 mmol)。進而攪拌1小時後，使反應混合物歷時1小時升溫至室溫。於反應混合物中於冰浴冷卻下添加飽和氯化銨水溶液(3.4 mL)，藉由乙酸乙酯(1.7 mL×2次)進行萃取，並藉由無水硫酸鎂進行乾燥後，進行過濾、濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對濃縮殘渣進行分離純化，獲得標題化合物(78.0 mg)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.06 (1H, dd, J = 4.6, 1.5 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 4.67 (1H, dq, J = 6.0, 3.7 Hz), 4.69 - 4.63 (2H, m), 3.34 (1H, d, J = 3.7 Hz), 1.59 (2H, d, J = 7.3 Hz), 1.41 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.40 (3H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.05 (3H, s).
參考例 69[(2R,3S)-2-甲基-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]乙酸乙酯 [化101]
Figure 02_image246
於參考例39之化合物(6.58 g，21.9 mmol)之甲苯溶液(73 mL)中，於室溫下添加氫化三丁基錫(9.77 mL，37.3 mmol)及偶氮二異丁腈(0.360 g，2.19 mmol)。於90℃下攪拌1小時後，對反應混合物進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行分離純化，獲得作為5：1之非鏡像異構物混合物之標題化合物(3.87 g)。 主非鏡像異構物 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.05 - 8.01 (1H, m), 7.13 - 7.01 (2H, m), 4.76 - 4.67 (1H, m), 4.21 - 4.09 (2H, m), 3.58 - 3.48 (1H, m), 3.07 (1H, dd, J = 16.5, 3.7 Hz), 2.75 - 2.62 (1H, m), 1.53 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.24 (3H, t, J = 6.7 Hz).
參考例 70-1 、參考例 70-2參考例70-1 {(1S)-1-[(2R,3S)-2-甲基-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]乙基}胺基甲酸苄酯 參考例70-2 {(1R)-1-[(2R,3S)-2-甲基-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]乙基}胺基甲酸苄酯 [化102]
Figure 02_image248
藉由與參考例67相同之方法，由參考例71之化合物獲得標題化合物之參考例70-1及參考例70-2。 參考例70-1 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.03 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.40 - 7.30 (5H, m), 7.10 - 7.00 (2H, m), 6.29 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.14 (1H, d, J = 12.2 Hz), 5.09 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.67 (1H, dq, J = 6.7, 4.3 Hz), 4.12 - 4.07 (1H, m), 3.32 - 3.29 (1H, m), 1.49 (4H, d, J = 6.7 Hz), 1.03 (3H, d, J = 6.7 Hz). 參考例70-2 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.01 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.38 - 7.28 (5H, m), 7.08 - 6.99 (2H, m), 5.08 (1H, d, J = 12.2 Hz), 5.03 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.79 - 4.73 (1H, dq, J = 6.7, 6.7 Hz), 4.13 - 4.03 (1H, m), 3.19 (1H, dd, J = 5.5, 5.5 Hz), 1.47 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.43 (3H, d, J = 6.1 Hz).
參考例 71-1 、參考例 71-2參考例71-1 (2S)-2-[(2R,3S)-2-甲基-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]丙酸乙酯 參考例71-2 (2R)-2-[(2R,3S)-2-甲基-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]丙酸乙酯 [化103]
Figure 02_image250
於參考例69之化合物(800 mg，3.62 mmol)之四氫呋喃溶液(9.0 mL)中，於-78℃下滴加1.0 mol/L雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰之四氫呋喃溶液(3.80 mL，3.80 mmol)。於-78℃下攪拌30分鐘後，添加碘甲烷(0.270 mL，4.34 mmol)。進而攪拌1小時後，使反應混合物歷時1小時升溫至室溫。於反應混合物中於冰浴冷卻下添加飽和氯化銨水溶液(18 mL)，藉由乙酸乙酯(18 mL×2次)進行萃取，並藉由無水硫酸鎂進行乾燥後，進行過濾、濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對濃縮殘渣進行分離純化，獲得作為參考例71-1及參考例71-2之1.4：1之非鏡像異構物混合物之標題化合物(826 mg)。 主非鏡像異構物 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.08 - 8.05 (1H, m), 7.07 - 7.00 (2H, m), 4.85 (1H, dq, J = 7.3, 5.5 Hz), 4.20 - 4.17 (2H, m), 3.53 - 3.52 (1H, m), 3.16 - 3.14 (1H, m), 1.37 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.01 (3H, d, J = 7.3 Hz).
參考例 72 ～ 73依據參考例1～參考例4、及參考例6所記載之方法，由對應之化合物獲得參考例72～73之化合物。 [表17]
Figure 02_image252
參考例 74rac-{[(2R,3S)-2-甲基(2- 2H)-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]甲基}胺基甲酸苄酯 [化104]
Figure 02_image254
藉由與參考例8～參考例10、及參考例37～參考例38相同之方法，由參考例75之化合物獲得標題化合物。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.01 - 7.97 (1H, m), 7.37 - 7.27 (5H, m), 7.08 - 7.03 (2H, m), 5.79 (1H, s), 5.10 (2H, s), 3.81 - 3.77 (1H, m), 3.50 - 3.40 (1H, m), 3.23 - 3.19 (1H, m), 1.53 (3H, s).
參考例 75rac-1-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}(2- 2H)丙烷-2-醇 [化105]
Figure 02_image256
於丙烷-2-d-1,2-二醇(1.04 g，13.5 mmol)之氯仿溶液(45 mL)中，於室溫下添加咪唑(0.919 g，13.5 mmol)及第三丁基二甲基氯矽烷(1.83 g，12.2 mmol)。於室溫下攪拌2小時後，於反應混合物中添加水(200 mL)，藉由氯仿(200 mL×2次)進行萃取，並藉由無水硫酸鈉進行乾燥後，進行過濾、濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行分離純化，獲得標題化合物(1.51 g)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 3.64 - 3.58 (1H, m), 3.40 - 3.33 (1H, m), 1.15 - 1.10 (3H, m), 0.96 - 0.88 (9H, m), 0.13 - 0.05 (6H, m).
參考例 76-1 、參考例 76-2參考例76-1 rac-{[(2R,4R)-2-乙基-3,4-二氫-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-基]甲基}胺基甲酸苄酯 參考例76-2 rac-{[(2R,4S)-2-乙基-3,4-二氫-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-基]甲基}胺基甲酸苄酯 [化106]
Figure 02_image258
藉由與參考例8、及參考例37～參考例38相同之方法，由參考例77之化合物獲得標題化合物之參考例76-1及參考例76-2。 參考例76-1 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.13 - 8.10 (1H, m), 7.35 - 7.29 (5H, m), 7.13 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.33 (1H, s), 5.08 (2H, s), 3.99 - 3.95 (1H, m), 3.89 - 3.86 (1H, m), 3.46 - 3.44 (1H, m), 3.18 - 3.15 (1H, m), 2.14 - 2.12 (1H, m), 1.80 - 1.60 (3H, m), 1.04 - 1.02 (3H, m). 參考例76-2 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.10 (1H, s), 7.35 - 7.34 (5H, m), 7.10 - 7.05 (2H, m), 5.93 (1H, s), 5.09 (2H, s), 4.04 - 4.01 (1H, m), 3.68 - 3.66 (1H, m), 3.42 - 3.39 (1H, m), 3.01 - 2.99 (1H, m), 1.91 - 1.66 (4H, m), 1.03 - 1.01 (3H, m).
參考例 77rac-3-[(2-溴吡啶-3-基)氧基]戊烷-1-醇 [化107]
Figure 02_image260
於參考例78之化合物(1.73 g，6.31 mmol)之氯仿溶液(13 mL)中，於冰浴冷卻下添加1 mol/L三溴化硼之二氯甲烷溶液(12.6 mL，12.6 mmol)。於室溫下攪拌2小時後，於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)，藉由氯仿(100 mL×2次)進行萃取，並藉由無水硫酸鈉進行乾燥後，進行過濾、濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行分離純化，獲得標題化合物(0.541 g)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 7.97 (1H, dd, J = 4.6, 1.5 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 8.2, 1.5 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 7.9, 4.3 Hz), 4.55 - 4.48 (1H, m), 3.90 - 3.79 (2H, m), 2.08 - 1.92 (2H, m), 1.82 - 1.72 (2H, m), 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz).
參考例 78rac-2-溴-3-[(1-甲氧基戊烷-3-基)氧基]吡啶 [化108]
Figure 02_image262
藉由與參考例10相同之方法，由1-甲氧基戊烷-3-醇獲得標題化合物。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 7.97 - 7.93 (1H, m), 7.27 - 7.22 (1H, m), 7.21 - 7.16 (1H, m), 4.50 - 4.42 (1H, m), 3.50 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.30 (3H, s), 2.03 - 1.88 (2H, m), 1.80 - 1.70 (2H, m), 1.00 (3H, t, J = 7.0 Hz).
參考例 79rac-[(3'H-螺[環丙烷-1,2'-呋喃并[3,2-b]吡啶]-3'-基)甲基]胺基甲酸苄酯 [化109]
Figure 02_image264
藉由與參考例30～參考例31、及參考例37～參考例38相同之方法，由參考例80之化合物獲得標題化合物。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.08 - 8.07 (1H, m), 7.35 - 7.33 (5H, m), 7.09 - 7.07 (1H, m), 7.02 - 7.00 (1H, m), 5.97 (1H, s), 5.14 - 5.10 (2H, m), 3.76 - 3.69 (1H, m), 3.51 - 3.49 (1H, m), 3.33 - 3.27 (1H, m), 1.24 - 1.19 (1H, m), 1.12 - 1.02 (2H, m), 0.76 - 0.70 (1H, m).
參考例 801-[(2-溴吡啶-3-基)氧基]環丙烷-1-羧酸甲酯 [化110]
Figure 02_image266
於參考例81之化合物(2.65 g，7.51 mmol)之四氫呋喃溶液(75 mL)中，於0℃下添加第三丁醇鉀(0.842 g，7.51 mmol)。於室溫下攪拌90分鐘後，進而添加第三丁醇鉀(0.168 g，1.50 mmol)。於室溫下攪拌20分鐘後，添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取，並藉由無水硫酸鈉進行乾燥後，進行過濾、濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對濃縮殘渣進行分離純化，獲得標題化合物(1.69 g)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.05 - 8.04 (1H, m), 7.24 - 7.18 (2H, m), 3.76 (3H, s), 1.71 - 1.69 (2H, m), 1.42 - 1.40 (2H, m).
參考例 81rac-4-溴-2-[(2-溴吡啶-3-基)氧基]丁酸甲酯 [化111]
Figure 02_image268
於2-溴-3-羥基吡啶(1.67 g，9.62 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺溶液(48.1 mL)中，於室溫下添加碳酸鉀(2.66 g，19.24 mmol)及2,4-二溴丁酸甲酯(3.0 g，11.54 mmol)。於室溫下攪拌3小時後，於反應混合物中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由水對有機層進行3次洗淨，並藉由無水硫酸鈉對有機層進行乾燥後，進行過濾、濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對濃縮殘渣進行分離純化，獲得標題化合物(2.75 g)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.04 - 8.03 (1H, m), 7.20 - 7.15 (1H, m), 7.08 - 7.06 (1H, m), 4.91 - 4.88 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.75 - 3.61 (2H, m), 2.63 - 2.58 (1H, m), 2.51 - 2.46 (1H, m).
參考例 82{[(2R,3S)-2-甲基-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]甲基}丙-2-烯-1-基胺基甲酸第三丁酯 [化112]
Figure 02_image270
於參考例83之化合物(50 mg，0.189 mmol)之四氫呋喃溶液(48.1 mL)中，於0度下添加55%氫化鈉(24.76 mg，0.567 mmol)。於室溫下攪拌90分鐘後，添加烯丙基溴(0.048 mL，0.567 mmol)。於室溫下攪拌90分鐘後，添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取，並藉由無水硫酸鈉進行乾燥後，進行過濾、濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對濃縮殘渣進行分離純化，獲得標題化合物(34.8 mg)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.00 - 7.94 (1H, m), 6.99 - 6.89 (2H, m), 5.78 - 5.60 (1H, m), 5.13 - 4.98 (2H, m), 4.90 - 4.70 (1H, m), 3.86 - 3.51 (4H, m), 3.29 - 3.15 (1H, m), 1.43 - 1.37(12H, m).
參考例 83{[(2R,3S)-2-甲基-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯 [化113]
Figure 02_image272
藉由與實施例5相同之方法，由實施例27之化合物獲得標題化合物。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.02 (1H, dd, J = 4.6, 1.5 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 8.2, 4.6 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 5.40 (1H, brs), 4.68 - 4.60 (1H, m), 3.73 - 3.62 (1H, m), 3.44 - 3.33 (1H, m), 3.19 - 3.13 (1H, m), 1.52 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.43 (9H, s).
參考例 84{[(2R,3S)-2-甲基-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]甲基}丙基胺基甲酸第三丁酯 [化114]
Figure 02_image274
於參考例82之化合物(34.8 mg，0.114 mmol)之甲醇溶液(1.0 mL)中，添加10%鈀/碳(25 mg)。於氫氣氛圍下、於室溫下攪拌2小時後，進行矽藻土過濾，並進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對濃縮殘渣進行分離純化，獲得標題化合物(32.0 mg)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 7.97 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.98 - 6.91 (2H, m), 4.83 (1H, brs), 3.73 - 3.58 (2H, m), 3.23 - 3.12 (3H, m), 1.53 - 1.41 (2H, m), 1.40 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.39 (9H, s), 0.78 (3H, t, J = 7.3 Hz).
參考例 85 ～ 87依據參考例82所記載之方法，由對應之化合物獲得參考例85～87之化合物。 [表18]
Figure 02_image276
參考例 88-1 、參考例 88-2 、參考例 88-3 、參考例 88-4參考例88-1 rac-{[(2R,3R,4R)-2,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-基]甲基}胺基甲酸苄酯 參考例88-2 rac-{[(2R,3S,4R)-2,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-基]甲基}胺基甲酸苄酯 參考例88-3 rac-{[(2S,3R,4R)-2,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-基]甲基}胺基甲酸苄酯 參考例88-4 rac-{[(2S,3S,4R)-2,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-基]甲基}胺基甲酸苄酯 [化115]
Figure 02_image278
藉由與參考例8～參考例10、參考例37～參考例38、及參考例75相同之方法，由2-甲基丁烷-1,3-二醇獲得標題化合物之參考例88-1、參考例88-2、參考例88-3及參考例88-4。 參考例88-1 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.05 - 8.05 (1H, m), 7.36 - 7.30 (5H, m), 7.05 - 6.98 (2H, m), 6.72 (1H, brs), 5.15 - 5.07 (2H, m), 4.31 - 4.30 (1H, m), 3.79 - 3.73 (1H, m), 3.37 - 3.34 (1H, m), 3.24 - 3.19 (1H, m), 2.11 - 2.09 (1H, m), 1.35 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.79 (3H, d, J = 6.7 Hz). 參考例88-2 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.09 - 8.08 (1H, m), 7.34 - 7.26 (5H, m), 7.06 - 7.03 (2H, m), 6.07 (1H, brs), 5.09 - 5.05 (2H, m), 4.03 - 3.99 (1H, m), 3.80 - 3.75 (1H, m), 3.43 - 3.37 (1H, m), 2.66 - 2.61 (1H, m), 1.65 - 1.60 (1H, m), 1.40 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.1 Hz). 參考例88-3 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.02 - 8.01 (1H, m), 7.33 - 7.22 (5H, m), 7.02 - 7.00 (2H, m), 6.47 (1H, d, J = 6.7 Hz), 5.06 - 5.03 (2H, m), 4.08 - 4.04 (1H, m), 3.75 - 3.68 (1H, m), 3.22 - 3.16 (1H, m), 2.99 - 2.94 (1H, m), 2.02 - 1.98 (1H, m), 1.27 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.97 (3H, d, J = 7.3 Hz). 參考例88-4 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.13 - 8.11 (1H, m), 7.37 - 7.27 (5H, m), 7.10 - 7.06 (2H, m), 5.88 (1H, s), 5.09 (2H, s), 4.30 - 4.28 (1H, m), 3.80 - 3.73 (1H, m), 3.43 - 3.37 (1H, m), 2.70 - 2.68 (1H, m), 2.00 - 1.97 (1H, m), 1.31 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.9 Hz).
參考例 89rac-[(6'-氯-3'H-螺[環丙烷-1,2'-呋喃并[3,2-b]吡啶]-3'-基)甲基]胺基甲酸第三丁酯 [化116]
Figure 02_image280
藉由與參考例6～參考例7、及參考例30～參考例31相同之方法，由參考例90之化合物獲得標題化合物。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 7.99 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.95 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.38 (1H, s), 3.58 - 3.52 (1H, m), 3.36 - 3.34 (1H, m), 3.16 - 3.12 (1H, m), 1.37 (9H, s), 1.22 - 1.11 (1H, m), 1.02 - 0.99 (2H, m), 0.69 - 0.63 (1H, m).
參考例 901-[(2-溴-5-氯吡啶-3-基)氧基]環丙烷-1-羧酸甲酯 [化117]
Figure 02_image282
藉由與參考例80～參考例81相同之方法，由2-溴-5-氯-3-羥基吡啶獲得標題化合物。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.00 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.16 (1H, d, J = 1.8 Hz), 3.74 (3H, s), 1.70 - 1.68 (2H, m), 1.40 - 1.39 (2H, m).
參考例 91rac-2-[(2-甲氧基-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基)甲基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮 [化118]
Figure 02_image284
於參考例92之化合物(110 mg，0.337 mmol)、二甲基亞碸(1.68 mL)、及甲醇(1.68 mL)之混合物中，於室溫下添加甲醇鈉(364 mg，6.73 mmol)。於100℃下攪拌後，於反應混合物中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取，並藉由硫酸鈉進行乾燥後，進行過濾、濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對濃縮殘渣進行分離純化，獲得標題化合物(9 mg)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 7.84 - 7.83 (2H, m), 7.70 - 7.69 (2H, m), 7.25 - 7.24 (1H, m), 6.49 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.41 - 4.37 (1H, m), 3.79 - 3.76 (1H, m), 3.66 (3H, s), 3.33 (1H, s), 2.68 - 2.66 (2H, m), 1.81 - 1.72 (4H, m).
參考例 92rac-2-[(2-氯-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基)甲基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮 [化119]
Figure 02_image286
於參考例93之化合物(440 mg，1.427 mmol)中，於室溫下添加磷醯氯(2.0 mL，21.46 mmol)。於90℃下攪拌4小時後，於反應混合物中添加冰水。其後添加4 mol/L氫氧化鈉，藉由乙酸乙酯進行萃取，並藉由硫酸鈉進行乾燥後，進行過濾、濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對濃縮殘渣進行分離純化，獲得標題化合物(110 mg)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 7.85 - 7.81 (2H, m), 7.72 - 7.68 (2H, m), 7.30 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.01 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.26 - 4.23 (1H, m), 3.82 - 3.78 (1H, m), 3.44 - 3.42 (1H, m), 2.75 - 2.70 (2H, m), 1.93 - 1.88 (2H, m), 1.75 - 1.66 (2H, m).
參考例 93rac-2-[(1-側氧-5,6,7,8-四氫-1λ 5-喹啉-8-基)甲基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮 [化120]
Figure 02_image288
於參考例94之化合物(608 mg，2.080 mmol)之氯仿溶液(10.4 mL)中，於0℃下添加70% 3-氯過苯甲酸(564 mg，2.29 mmol)。於0℃下攪拌4小時後，於反應混合物中添加飽和分層水，藉由氯仿進行萃取，並藉由硫酸鈉進行乾燥後，進行過濾、濃縮，獲得標題化合物(646 mg)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.30 - 8.29 (1H, m), 7.86 - 7.83 (2H, m), 7.73 - 7.70 (2H, m), 7.18 (2H, d, J = 4.3 Hz), 4.37 - 4.34 (1H, m), 4.15 - 4.14 (1H, m), 4.00 - 3.97 (1H, m), 2.93 - 2.88 (1H, m), 2.83 - 2.74 (1H, m), 2.03 - 1.93 (2H, m), 1.83 - 1.74 (2H, m).
參考例 94rac-2-[(5,6,7,8-四氫喹啉-8-基)甲基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮 [化121]
Figure 02_image290
於5,6,7,8-四氫喹啉-8-基甲胺(400 mg，2.47 mmol)之氯仿溶液(25 mL)中，添加鄰苯二甲酸酐(548 mg，3.70 mmol)。於70℃下攪拌5小時後，對反應混合物進行濃縮。藉由矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯)對濃縮殘渣進行分離純化，獲得標題化合物(608 mg)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.31 (1H, d, J = 4.3 Hz), 7.84 - 7.83 (2H, m), 7.71 - 7.68 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.05 - 7.03 (1H, m), 4.34 - 4.30 (1H, m), 3.87 - 3.84 (1H, m), 3.47 - 3.44 (1H, m), 2.85 - 2.70 (2H, m), 2.00 - 1.82 (2H, m), 1.77 - 1.68 (2H, m).
參考例 95 ～ 96依據參考例79～參考例81所記載之方法，由對應之化合物獲得參考例95～96之化合物。 [表19]
Figure 02_image292
參考例 97rac-[(4-氯-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基)甲基]胺基甲酸第三丁酯 [化122]
Figure 02_image294
於參考例98之化合物(49.1 mg，0.275 mmol)之甲苯溶液(1.374 mL)中，於0℃下添加1 mol/L二異丁基氫化鋁之甲苯溶液(0.825 mL，0.825 mmol)。於室溫下攪拌3小時後，於反應混合物中添加30%酒石酸鉀鈉水溶液、飽和分層水、乙酸乙酯。於該混合溶液中，於室溫下添加二碳酸二第三丁酯(90 mg，0.412 mmol)。於室溫下攪拌1小時後，於反應混合物中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由無水硫酸鈉對有機層進行乾燥後，進行過濾、濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對濃縮殘渣進行分離純化，獲得作為淡黃色油之標題化合物(30.9 mg)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.24 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.08 (1H, d, J = 5.5 Hz), 5.64 (1H, s), 3.68 - 3.65 (1H, m), 3.34 - 3.29 (2H, m), 3.01 - 2.97 (1H, m), 2.92 - 2.84 (1H, m), 2.33 - 2.30 (1H, m), 1.84 - 1.79 (1H, m), 1.43 (9H, s).
參考例 98rac-4-氯-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-甲腈 [化123]
Figure 02_image296
於4-氯-6,7-二氫-5H-環戊并[B]吡啶-7-醇(100 mg，0.590 mmol)及丙酮氰醇(0.081 mL，0.884 mmol)之甲苯溶液(1.965 mL)中，添加氰基亞甲基三丁基磷烷(0.464 mL，1.769 mmol)。於60℃下攪拌1小時後，於反應混合物中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取，並藉由無水硫酸鈉進行乾燥後，進行過濾、濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對濃縮殘渣進行分離純化，獲得標題化合物(49.1 mg)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.33 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.17 (1H, d, J = 5.5 Hz), 4.20 - 4.18 (1H, m), 3.20 - 3.09 (1H, m), 3.00 - 2.94 (1H, m), 2.65 - 2.55 (1H, m), 2.42 (1H, ddt, J = 17.0, 9.4, 3.1 Hz).
參考例 99rac-[(4-乙氧基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基)甲基]胺基甲酸第三丁酯 [化124]
Figure 02_image298
於參考例100之化合物(50 mg，0.189 mmol)、乙醇(0.055 mL，0.946 mmol)、及三苯基膦(74.4 mg，0284 mmol)之甲苯溶液(1.89 mL)中，於0℃下添加偶氮二羧酸雙(2-甲氧基乙酯)。於室溫下攪拌1小時後，於反應混合物中添加甲醇，進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對濃縮殘渣進行分離純化，獲得標題化合物(35 mg)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.23 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.56 (1H, d, J = 5.5 Hz), 5.79 (1H, s), 4.10 - 4.06 (2H, m), 3.67 - 3.65 (1H, m), 3.27 - 3.22 (2H, m), 2.89 - 2.85 (1H, m), 2.78 - 2.69 (1H, m), 2.28 - 2.25 (1H, m), 1.80 - 1.73 (1H, m), 1.43 (9H, s), 1.41 (3H, t, J = 6.6 Hz).
參考例 100rac-[(4-羥基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基)甲基]胺基甲酸第三丁酯 [化125]
Figure 02_image300
於參考例97之化合物(248 mg，0.877 mmol)及碳酸鉀(606 mg，4.39 mmol)之N-甲基-2-吡咯啶酮懸浮液(1.46 mL)中，添加乙異羥肟酸(198 mg，2.63 mmol)。於100℃下攪拌6小時後，對反應混合物進行矽藻土過濾，並進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對濃縮殘渣進行分離純化，獲得標題化合物(128 mg)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 7.39 (1H, s), 6.32 (1H, s), 5.22 (1H, s), 4.26 (1H, s), 3.36 - 3.26 (3H, m), 2.87 - 2.83 (1H, m), 2.70 - 2.62 (1H, m), 2.31 - 2.27 (1H, m), 1.75 - 1.67 (1H, m), 1.42 (9H, s).
參考例 101rac-2-{[4-(4-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基]甲基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮 [化126]
Figure 02_image302
於參考例102之化合物(100 mg，0.306 mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基𠮿
Figure 111113517-A0304-1
(53.1 mg，0.092 mmol)、4-甲基苯基硼酸(125 mg，0.918 mmol)及碳酸銫(199 mg，0.612 mmol)之甲苯懸浮液(2.3 mL)中，添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(56 mg，0.061 mmol)。於130℃下進行攪拌後，於反應混合物中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取，並藉由無水硫酸鈉進行乾燥後，進行過濾、濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對濃縮殘渣進行分離純化，獲得標題化合物(26.5 mg)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.40 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.86 - 7.84 (2H, m), 7.72 - 7.69 (2H, m), 7.23 (2H, d, J = 4.9 Hz), 7.17 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.05 - 7.04 (1H, m), 4.40 - 4.37 (1H, m), 4.00 - 3.97 (1H, m), 3.63 (1H, s), 2.66 - 2.61 (2H, m), 2.39 (3H, s), 1.90 - 1.60 (4H, m).
參考例 102rac-2-[(4-氯-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基)甲基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮 [化127]
Figure 02_image304
於參考例93之化合物(500 mg，1.62 mmol)中，於室溫下添加磷醯氯(1.5 mL，16.22 mmol)。於90℃下攪拌4小時後，於反應混合物中添加冰水。其後，添加4 mol/L氫氧化鈉，藉由乙酸乙酯進行萃取，並藉由硫酸鈉進行乾燥後，進行過濾、濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對濃縮殘渣進行分離純化，獲得標題化合物(256 mg)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.21 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.87 - 7.84 (2H, m), 7.73 - 7.70 (2H, m), 7.15 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.35 - 4.30 (1H, m), 3.86 - 3.84 (1H, m), 3.49 - 3.46 (1H, m), 2.87 - 2.75 (2H, m), 2.03 - 2.00 (1H, m), 1.85 - 1.79 (3H, m).
參考例 103-1 、參考例 103-2參考例103-1 rac-{[(3R,4S)-3-乙基-3,4-二氫-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-基]甲基}胺基甲酸苄酯 參考例103-2 rac-{[(3S,4S)-3-乙基-3,4-二氫-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-基]甲基}胺基甲酸苄酯 [化128]
Figure 02_image306
藉由與參考例2～參考例4、及參考例37～參考例38相同之方法，由2-乙基丙烷-1,3-二醇獲得標題化合物之參考例103-1及參考例103-2。 參考例103-1 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.02 (1H, dd, J = 3.7, 1.8 Hz), 7.34 - 7.22 (5H, m), 7.04 - 6.97 (2H, m), 6.43 - 6.35 (1H, m), 5.04 (2H, s), 4.07 - 3.98 (2H, m), 3.74 - 3.66 (1H, m), 3.24 - 3.15 (1H, m), 3.11 - 3.04 (1H, m), 2.08 - 1.98 (1H, m), 1.46 - 1.34 (1H, m), 1.32 - 1.21 (1H, m), 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz). 參考例103-2 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.11 (1H, dd, J = 4.3, 1.2 Hz), 7.37 - 7.27 (5H, m), 7.11 - 7.02 (2H, m), 5.92 (1H, brs), 5.09 (2H, s), 4.20 (1H, dd, J = 11.0, 3.0 Hz), 3.93 (1H, dd, J = 11.0, 6.1 Hz), 3.86 - 3.77 (1H, m), 3.42 - 3.33 (1H, m), 2.77 - 2.70 (1H, m), 1.84 - 1.75 (1H, m), 1.66 - 1.56 (1H, m), 1.44 - 1.32 (1H, m), 0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz).
參考例 104rac-4-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-8-甲腈 [化129]
Figure 02_image308
藉由與參考例62相同之方法，由參考例105之化合物獲得標題化合物。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.35 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.04 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.11 (1H, t, J = 6.1 Hz), 2.78 - 2.61 (2H, m), 2.28 - 2.15 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.14 - 2.04 (1H, m), 1.97 - 1.88 (1H, m).
參考例 105rac-8-溴-4-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉 [化130]
Figure 02_image310
於參考例106之化合物(87.0 mg，0.530 mmol)之氯仿溶液(5.3 mL)中，添加三溴化磷(0.0747 mL，0.795 mmol)。於70℃下2小時後，於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(30 mL)，藉由氯仿(30 mL×2次)進行萃取，並藉由無水硫酸鈉進行乾燥後，進行過濾、濃縮，藉此獲得標題化合物(118 mg)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.34 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.99 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.55 - 5.53 (1H, m), 2.87 (1H, dd, J = 17.7, 5.5 Hz), 2.70 - 2.61 (1H, m), 2.49 - 2.44 (1H, m), 2.36 - 2.13 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.04 - 1.96 (1H, m).
參考例 106rac-4-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-8-醇 [化131]
Figure 02_image312
於參考例107之化合物(85.5 mg，0.530 mmol)之甲醇溶液(5.3 mL)中，於冰浴冷卻下添加硼氫化鈉(30.1 mg，0.796 mmol)。於室溫下攪拌3小時後，於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液(30 mL)，藉由氯仿(30 mL×2次)進行萃取，並藉由無水硫酸鈉進行乾燥後，進行過濾、濃縮，藉此獲得標題化合物(93.7 mg)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.28 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.99 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.68 (1H, dd, J = 8.9, 5.2 Hz), 4.17 (1H, brs), 2.74 - 2.62 (2H, m), 2.33 - 2.26 (1H, m), 2.23 (3H, s), 2.10 - 2.02 (1H, m), 1.87 - 1.70 (2H, m).
參考例 1074-甲基-6,7-二氫喹啉-8(5H)-酮 [化132]
Figure 02_image314
於4-氯-6,7-二氫喹啉-8(5H)-酮(302 mg，1.67 mmol)、三甲基環硼氧烷(0.756 mL，5.45 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵氯化鈀(II)(130 mg，0.159 mmol)、碳酸鉀(388 mg，2.81 mmol)及二氯乙烷(2.0 mL)之混合物，於微波照射下於120℃下攪拌2小時。其後，藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對反應混合物進行分離純化，獲得標題化合物(85.5 mg)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.57 (1H, d, J = 4.3 Hz), 7.24 (1H, d, J = 4.9 Hz), 2.94 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.79 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.36 (3H, s), 2.24 - 2.18 (2H, m).
參考例 108-1 、參考例 108-2參考例108-1 rac-(5R,7R)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-甲腈 參考例108-2 rac-(5R,7S)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-甲腈 [化133]
Figure 02_image316
藉由與參考例104～參考例105相同之方法，由參考例109之化合物獲得作為參考例108-1及參考例108-2之1：1之非鏡像異構物混合物之標題化合物。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.51 - 8.48 (1H, m), 7.58 - 7.54 (1H, m), 7.25 - 7.22 (1H, m), 4.23 - 4.12 (1H, m), 3.54 - 3.21 (1H, m), 2.87 - 2.65 (1H, m), 2.17 - 1.96 (1H, m), 1.41 - 1.31 (3H, m).
參考例 109-1 、參考例 109-2參考例109-1 rac-(5R,7R)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-醇 參考例109-2 rac-(5R,7S)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-醇 [化134]
Figure 02_image318
於參考例110之化合物(232 mg，1.55 mmol)之氯仿溶液(2.0 mL)中，於冰浴冷卻下添加三氟乙酸酐(3.0 mL，21.4 mmol)。於室溫下攪拌20小時後，於反應混合物中添加1 mol/L氫氧化鈉水溶液(30 mL)，藉由氯仿(30 mL×2次)進行萃取，並藉由無水硫酸鈉進行乾燥後，進行過濾、濃縮，藉此獲得作為參考例109-1及參考例109-2之1：1之非鏡像異構物混合物之標題化合物(125 mg)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.50 - 8.38 (1H, m), 7.61 - 7.47 (1H, m), 7.22 - 7.14 (1H, m), 5.32 - 5.11 (1H, m), 3.58 - 3.38 (0.5H, m), 3.14 - 3.01 (1H, m), 2.89 - 2.72 (1H, m), 2.42 - 2.27 (0.5H, m), 2.11 - 1.97 (0.5H, m), 1.70 - 1.53 (0.5H, m), 1.44 - 1.18 (3H, m).
參考例 110rac-5-甲基-1-側氧-6,7-二氫-5H-1λ 5-環戊并[b]吡啶 [化135]
Figure 02_image320
藉由與參考例93相同之方法，由5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶獲得標題化合物。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.06 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.12 - 7.07 (2H, m), 3.36 - 3.18 (2H, m), 3.10 - 3.01 (1H, m), 2.47 - 2.37 (1H, m), 1.77 - 1.68 (1H, m), 1.31 (3H, d, J = 6.7 Hz).
參考例 111-1 、參考例 111-2參考例111-1 rac-{[(5R,8S)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯 參考例111-2 rac-{[(5R,8R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯 [化136]
Figure 02_image322
藉由與參考例61相同之方法，由參考例112之化合物獲得作為參考例111-1及參考例111-2之非鏡像異構物混合物之標題化合物。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.39 - 8.36 (1H, m), 7.53 - 7.46 (1H, m), 7.09 (1H, dd, J = 7.6, 4.6 Hz), 5.87 (1H, brs), 3.71 - 3.57 (1H, m), 3.38 - 3.27 (1H, m), 2.98 - 2.85 (2H, m), 2.10 - 1.87 (2H, m), 1.67 - 1.59 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.28 - 1.26 (3H, m).
參考例 112-1 、參考例 112-2參考例112-1 rac-(5R,8R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-8-甲腈 參考例112-2 rac-(5R,8S)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-8-甲腈 [化137]
Figure 02_image324
藉由與參考例104～參考例105、及參考例109～參考例110相同之方法，由5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉獲得作為參考例112-1及參考例112-2之非鏡像異構物混合物之標題化合物。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.48 - 8.47 (1H, m), 7.60 - 7.57 (1H, m), 7.22 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 4.13 - 4.07 (1H, m), 3.06 - 2.89 (1H, m), 2.40 - 2.28 (1H, m), 2.23 - 1.55 (3H, m), 1.35 - 1.29 (3H, m).
參考例 113 ～ 114依據參考例5及參考例55所記載之方法，由對應之實施例之化合物獲得參考例113～114之化合物。 [表20]
Figure 02_image326
參考例 115rac-[(2,2,5-三甲基-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基)甲基]胺基甲酸苄酯 [化138]
Figure 02_image328
藉由與參考例30～參考例32、及參考例37～參考例38相同之方法，由2-溴-6-甲基吡啶-3-醇及乙基2-溴-2-甲基丙酸酯獲得標題化合物。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 7.41 - 7.28 (5H, m), 6.90 (2H, s), 6.39 - 6.37 (1H, m), 5.14 (2H, s), 3.85 - 3.81 (1H, m), 3.27 - 3.24 (1H, m), 3.18 - 3.16 (1H, m), 2.45 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.37 (3H, s).
參考例 116rac-{[(6S,7S)-3-氯-6-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基]甲基}胺基甲酸苄酯 [化139]
Figure 02_image330
藉由與參考例30、及參考例37～參考例38相同之方法，由參考例117之化合物獲得標題化合物。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.26 (1H, s), 7.44 (1H, s), 7.38 - 7.29 (5H, m), 6.07 (1H, brs), 5.11 (2H, s), 3.88 - 3.81 (1H, m), 3.34 - 3.28 (1H, m), 3.03 - 2.99 (1H, m), 2.83 - 2.80 (1H, m), 2.56 - 2.49 (1H, m), 2.30 - 2.18 (1H, m), 1.26 (3H, d, J = 7.3 Hz).
參考例 117rac-3-(2-溴-5-氯吡啶-3-基)-2-甲基丙烷-1-醇 [化140]
Figure 02_image332
於2-溴-5-氯菸鹼醛(999 mg，4.30 mmol)與甲苯(11 mL)之混合物中，於冰浴冷卻下添加2-(三苯基亞正膦基)丙酸乙酯(1.64 g，4.52 mmol)。於90℃下攪拌3小時後，對反應混合物進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對濃縮殘渣進行分離純化。
於所得之純化物(1.29 g)與四氫呋喃(42.5 mL)之混合物中，於冰浴冷卻下歷時5分鐘滴加4 mol/L硼氫化鋰四氫呋喃溶液(1.28 mL，5.10 mmol)。於室溫下攪拌15分鐘後，於60℃下攪拌2小時，於冰浴冷卻下添加甲醇(5 mL)及1 mol/L鹽酸(10 mL)。藉由乙酸乙酯(20 mL×3次)進行萃取，並藉由無水硫酸鈉進行乾燥後，進行過濾、濃縮。藉由胺基矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對濃縮殘渣進行分離純化，獲得標題化合物(469 mg)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.51 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.25 (1H, brs), 3.56 - 3.55 (2H, m), 2.94 - 2.90 (1H, m), 2.53 - 2.49 (1H, m), 2.14 - 2.09 (1H, m), 0.98 (3H, d, J = 22.5 Hz).
參考例 118rac-[(5-氟-2,2-二甲基-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基)甲基]胺基甲酸苄酯 [化141]
Figure 02_image334
藉由與參考例30～參考例32、及參考例37～參考例38相同之方法，由2-溴-6-氟吡啶-3-醇及2-溴-2-甲基丙酸乙酯獲得標題化合物。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 7.40 - 7.29 (5H, m), 7.08 - 7.06 (1H, m), 6.69 - 6.67 (1H, m), 5.87 - 5.85 (1H, brm), 5.17 - 5.09 (2H, m), 3.83 - 3.79 (1H, m), 3.31 - 3.25 (1H, m), 3.22 - 3.20 (1H, m), 1.54 (3H, s), 1.38 (3H, s).
試驗例 1 ：對人型 TAAR1 受體之促效劑活性評價TAAR1係與G蛋白(Gαs)結合之G蛋白偶聯型受體，利用促效劑所得之TAAR1受體之激活誘導細胞內之cAMP水準之增加。由此，使用cAMP測定法對受驗化合物對人TAAR1受體之促效劑活性進行評價。
購入作為表現人型TAAR1受體之細胞之cAMP Hunter TMCHO-K1 TAAR1 Gs Cell Line。將人型TAAR1表現CHO(Chinese hamster ovary，中國倉鼠卵巢)細胞接種於96孔板，培養24小時後，添加溶解於DMSO(Dimethyl sulfoxide，二甲基亞碸)中所得之受驗化合物，於37℃下培育30分鐘。依據cAMPHiRange套組之方案，製備cAMP測定用樣品。利用受驗化合物所得之cAMP生成量係藉由EnVision測定時間解析螢光(激發波長：330 nm、螢光波長620 mm/665 nm)。 受驗化合物%＝100×{(Csamp)－(Cblank)}/{(Ctyramine)－(Cblank)} Csamp：受驗化合物之計數、Ctyramine：100 μM酪胺之計數、Cblank：空白之計數 [表21-1]
實施例 各濃度下之TAAR1%促效劑活性
100 nM 1000 nM 10000 nM
1 2 18 54
2 7 37 75
3 0 1 9
4 17 55 67
5 24 68 90
6 16 57 75
7 17 56 75
8 24 63 75
9 15 53 70
10 18 66 91
11 20 58 79
12 21 58 75
13 4 31 63
14 10 47 74
15 24 67 90
16 6 37 76
17 0 4 25
18 29 73 87
19 2 13 51
20 33 88 107
21 0 23 61
22 11 56 84
23 35 74 91
24 25 71 101
25 2 21 63
26 0 25 73
27 40 81 95
28 7 38 71
29 51 93 104
30 2 18 63
31 1 3 12
32 1 4 22
33 4 22 52
34 10 48 83
35 57 82 87
36 0 20 67
37 13 49 72
38 52 86 93
39 1 12 48
40 25 57 68
41 12 38 65
[表21-2]
42 25 70 90
43 0 0 7
44 13 48 79
45 13 51 77
46 31 70 80
47 13 52 84
48 38 74 86
[表21-3]
實施例 各濃度下之TAAR1%促效劑活性
100 nM 1000 nM 10000 nM
49 25 63 75
50 12 45 63
51 10 46 77
[表21-4]
實施例 各濃度下之TAAR1%促效劑活性
100 nM 1000 nM 10000 nM
52 1 8 48
53 0 3 18
54 15 63 94
55 31 75 87
56 23 67 82
57 32 72 79
58 36 74 82
59 19 65 84
60 7 40 82
61 2 22 66
62 2 20 66
63 3 22 62
64 0 7 40
65 0 28 67
66 21 66 82
67 1 10 39
68 3 23 68
69 4 30 62
70 0 23 57
71 0 6 29
72 0 4 23
73 0 9 40
74 7 46 92
75 0 26 75
76 0 6 33
77 0 11 47
78 0 5 27
79 36 77 90
80 17 48 62
81 48 86 95
82 51 92 101
83 59 91 99
84 15 51 79
85 6 37 70
[表21-5]
86 1 8 40
87 4 25 63
88 11 38 65
89 0 23 48
90 54 85 94
91 0 14 49
92 0 0 0
93 0 12 45
94 1 4 28
95 59 90 96
96 3 28 66
97 70 101 96
98 1 9 37
99 9 39 62
100 0 17 50
101 62 79 84
102 1 18 59
103 60 84 89
104 0 5 31
105 64 77 79
106 38 70 78
試驗例 2-1 ：苯環己哌啶誘發運動亢進抑制試驗使用8週大之C57BL/6J雄性小鼠。關於受驗化合物之投予液製備，使用0.5%甲基纖維素溶液作為溶劑混濁而使用，關於苯環己哌啶之投予液製備，使用生理鹽水作為溶劑溶解而使用。
苯環己哌啶誘發運動亢進抑制試驗係使用室町機械公司製造之SUPERMEX、資料收集程式CompACT AMS及透明塑膠製籠，如下實施。
將動物置於上述籠中，開始運動量測定。30分鐘後，輕輕取出小鼠，對其經口投予化合物投予液(溶劑或受驗化合物混濁液)，將小鼠放回籠中。投予30分鐘後，對其皮下投予苯環己哌啶投予液或生理食鹽液。兩次投予後，迅速將小鼠放回各通道之運動量測定籠中，繼續進行運動量測定。運動量測定係將測量間隔設為5分鐘，自測定開始進行120分鐘。使用運動量測定開始30分鐘後～120分鐘後之90分鐘之資料作為試驗結果，對各個體之90分鐘之運動量進行合計。
於試驗化合物投予群及溶劑投予群中，進行參數Dunnett型多重比較(顯著水準：兩側5%)。於試驗化合物投予群中顯示比溶劑投予群顯著之運動量之抑制之情形時，判斷具有抗精神病作用。 將使用實施例27之化合物之上述試驗之結果表示於圖1中。
試驗例 2-2 ：苯環己哌啶誘發運動亢進抑制試驗使用8週大之C57BL/6J雄性小鼠。關於受驗化合物之投予液製備，使用生理鹽水作為溶劑混濁而使用，關於苯環己哌啶之投予液製備，使用生理鹽水作為溶劑溶解而使用。
苯環己哌啶誘發運動亢進抑制試驗係使用具備光學組件及電動計數器之活度計，如下實施。
將皮下投予化合物投予液(溶劑或受驗化合物混濁液)之小鼠置於上述裝置中，開始運動量測定。測定開始30分鐘後，輕輕取出小鼠，對其皮下投予苯環己哌啶投予液或生理食鹽液。投予後迅速將小鼠放回裝置內，繼續進行60分鐘運動量測定。關於運動量測定，測量間隔設為5分鐘。使用運動量測定開始30分鐘後～90分鐘後之60分鐘之資料作為試驗結果，對各個體之60分鐘之運動量進行合計。
於試驗化合物投予群及溶劑投予群中，進行參數Dunnett型多重比較(顯著水準：兩側5%)。於試驗化合物投予群中顯示比溶劑投予群顯著之運動量之抑制之情形時，判斷具有抗精神病作用。 將使用實施例8及實施例49之化合物之上述試驗之結果表示於圖2及圖3中。
試驗例 3 ： hERG 通道抑制活性之評價使用強制表現參與人快速激活型延遲整流鉀電流(I Kr)之hERG通道之CHO細胞，藉由使用自動膜片鉗系統之全細胞膜片鉗法，對本發明化合物之hERG通道抑制作用進行測定。
(細胞懸浮液之製備) 於CO 2培育箱內於37℃下培養自ChanTest公司購入之hERG-CHO細胞，於即將進行hERG電流測定前使用胰蛋白酶自燒瓶剝離，而製備細胞懸浮液。
(溶液製備) 如下製備用於測定之細胞外液、細胞內液。 細胞外液：2 mmol/L CaCl 2、1 mmol/L mgCl 2、10 mmol/L HEPES(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid，4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]乙磺酸)、4 mmol/L KCl、145 mmol/L NaCl、10 mmol/L葡萄糖 細胞內液：10 mmol/L HEPES、10 mmol/L EGTA(ethylene glycol tetraacetic acid，乙二醇雙胺乙基醚四乙酸)、20 mmol/L KCl、130 mmol/L KF 受驗物質溶液：使受驗物質溶解於DMSO中以使其成為2 mmol/L或者20 mmol/L，而製備受驗物質溶液。進而將受驗物質溶液藉由細胞外液稀釋200倍，將其藉由細胞外液連續稀釋，藉此製備、應用hERG抑制IC 50值之算出所需之各濃度之受驗物質溶液。
(電流值測定及資料解析) 將細胞懸浮液、細胞外液、細胞內液、及測定用板設置於自動膜片鉗系統，藉由全細胞膜片鉗法實施hERG電流測定。關於電壓協定，將保持電位設為-80 mV，以-50 mV～+20 mV施加5秒鐘去極化脈衝後，以-50 mV施加5秒鐘再極化脈衝，回到保持電位。各脈衝間隔設為15秒鐘。資料解析係使用Qube用解析軟體(Sophion Sophion公司製造)。對各受驗物質逐漸增加地應用4個濃度，將藉由各應用濃度之最終3次刺激所得之最大外向電流(Peaktail current)之平均值作為評價資料。 又，由對應用前值之各受驗物質之各濃度下之電流之抑制率，使用該軟體藉由希爾方程(Hillequation)算出IC 50值。
將結果表示於下表中。 [表22-1]
實施例 hERG抑制IC 50(μmol/L)
2 ＞100
5 ＞100
6 ＞100
7 ＞100
8 ＞100
9 ＞100
11 ＞100
12 ＞100
14 ＞100
15 ＞100
16 68.6
18 ＞100
22 ＞100
23 ＞100
24 6.9
25 5.8
27 ＞100
29 ＞100
34 ＞100
35 ＞100
37 ＞100
38 ＞100
40 ＞100
41 ＞100
42 ＞100
44 ＞100
45 ＞100
46 ＞100
47 ＞100
48 ＞100
[表22-2]
實施例 hERG抑制IC 50(μmol/L)
49 ＞100
50 ＞100
51 ＞100
[表22-3]
實施例 hERG抑制IC 50(μmol/L)
58 ＞100
79 ＞100
83 ＞100
84 ＞100
88 ＞100
90 71.8
97 ＞100
試驗例 4 ：對副作用相關受體之結合活性評價對本發明化合物之副作用相關受體(例如，多巴胺D2受體或腎上腺素α1A受體)之結合親和性可藉由以下方法進行測定。
使用表現人型靶受體之CHO細胞膜組分，以如下方式實施結合評價試驗。將溶解於二甲基亞碸(DMSO)中所得之受驗化合物、利用緩衝液稀釋過之各種受體膜標本、及對各靶受體具有較強之結合活性之[3H]標記配體加以混合，分別於室溫下培育後，迅速添加於玻璃纖維濾板(Multiscreen FB，Millipore公司製造)上，並進行減壓過濾。使用液體閃爍計數器(PerkinElmer公司製造)，對過濾器上殘存之放射活性進行測定。結合抑制率係藉由下式算出。對受體膜標本之非特異性結合量之算出係使用對靶受體具有較強結合活性之對照化合物來代替受驗物質。
對靶受體之結合抑制率(%)＝100－100×{(受驗物質存在下之[ 3H]標記配體結合量)－(10 μmol/L對照化合物存在下之[ 3H]標記配體結合量)}/{(受驗物質非存在下之[ 3H]標記配體結合量)－(10 μmol/L對照化合物存在下之[ 3H]標記配體結合量)}
(附註) 如上所述，已使用本發明之較佳實施方式舉例說明了本發明，然而，應理解本發明之範圍僅由申請專利範圍解釋。本案對日本申請案即特願2021-66825(於2021年4月10日提交申請)及特願2021-150394(於2021年9月15日提交申請)主張優先權，其全部內容援用於本說明書中作為參考。應當理解，本說明書中所引用之專利、專利申請、科學文獻及其他文獻與其內容本身具體地記載於本說明書中同樣地，其內容作為對本說明書之參考而被援用。 [產業上之可利用性]
本發明化合物由於對微量胺相關受體TAAR1受體具有促效劑活性，故而對精神疾病之治療有效。又，本發明化合物亦對中樞神經系統疾病有效。
圖1係表示實施例27之化合物之苯環己哌啶誘發運動亢進抑制試驗(試驗例2-1)之結果之圖。 圖2係表示實施例8之化合物之苯環己哌啶誘發運動亢進抑制試驗(試驗例2-2)之結果之圖。 圖3係表示實施例49之化合物之苯環己哌啶誘發運動亢進抑制試驗(試驗例2-2)之結果之圖。
Figure 111113517-A0101-11-0002-2

Claims (60)

  1. 一種化合物或其藥學上所容許之鹽，該化合物係由式I所表示， [化1]
    Figure 03_image336
    [式中， X為氧原子、硫原子、NR、或CR'R"， n為0或1， R 1為氫原子、可經取代之C 1-6烷基或可經取代之C 3-6烯基， R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R、R'及R"分別獨立地為氫原子、鹵素原子、可經取代之C 1-6烷基、或可經取代之C 6-10芳基，或者R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R、R'及R"中之2個與其等所鍵結之碳原子或氮原子一同形成3～6員之飽和碳環或飽和雜環， R 3a、R 3b、及R 3c分別獨立地為氫原子、可經取代之C 1-6烷基、鹵素原子、-OR 4、或可經取代之C 6-10芳基， R 4為可經取代之C 1-6烷基或可經取代之3～6員之飽和碳環， R 5a及R 5b分別獨立地為氫原子或可經取代之C 1-6烷基，或者R 5a及R 5b與其等所鍵結之碳原子一同形成3～6員之飽和碳環， 此處， 該可經取代之C 1-6烷基及可經取代之C 3-6烯基可經鹵素原子、羥基或C 1-6烷氧基取代， 該可經取代之C 6-10芳基及可經取代之3～6員之飽和碳環可經鹵素原子、羥基、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基取代， 其中，以下之(1)～(19)除外： (1)n為0，X為氧原子，且R 2a及R 2b為氫原子之化合物； (2)n為1，X為氧原子，且R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 3a、R 3b及R 3c為氫原子之化合物； (3)n為1，X為CH 2，R 1、R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 3b、R 3c、R 5a及R 5b為氫原子，且R 3a為氫原子或CH 3之化合物； (4)n為1，X為氧原子，R 1、R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 3b、R 3c、R 5a及R 5b為氫原子，且R 3a為CH 3之化合物； (5)n為1，X為氧原子，R 1、R 2a、R 2b、R 3a、R 3b、R 3c、R 5a及R 5b為氫原子，且R 2c及R 2d為CH 3之化合物； (6)n為1，X為氧原子，R 1、R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 3a、R 3c、R 5a及R 5b為氫原子，且R 3b為CH 3之化合物； (7)n為1，X為氧原子，R 1、R 2a、R 2b、R 2d、R 3a、R 3b、R 3c、R 5a及R 5b為氫原子，且R 2c為CH 3之化合物； (8)n為0，X為CH 2，R 1、R 2a、R 2b、R 3b、R 3c、R 5a及R 5b為氫原子，且R 3a為CH 3之化合物； (9)n為1，X為CH 2，R 1、R 2a、R 2b、R 2d、R 3a、R 3b、R 3c、R 5a及R 5b為氫原子，且R 2c為CH 3之化合物； (10)n為1，X為CH 2，R 1、R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 3a、R 3c、R 5a及R 5b為氫原子，且R 3b為CH 3及溴原子之化合物； (11)n為1，X為氧原子，R 1、R 2a、R 2b、R 3a、R 3b、R 3c、R 5a及R 5b為氫原子，且R 2c及R 2d與其等所鍵結之碳原子一同形成環丁基環之化合物； (12)n為1，X為氧原子，R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 3a、R 3b、R 3c、R 5a及R 5b為氫原子，且R 1為CH 3之化合物； (13)n為0，X為CH 2，R 2a、R 2b、R 3a、R 3b、R 3c、R 5a及R 5b為氫原子，且R 1為氫原子、可經取代之C 1-6烷基或可經取代之C 3-6烯基之化合物； (14)n為1，X為CH 2，R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 3a、R 3b、R 3c、R 5a及R 5b為氫原子，且R 1為氫原子、可經取代之C 1-6烷基或可經取代之C 3-6烯基之化合物； (15)n為0，X為CH 2，R 2a、R 3a、R 3b、R 3c、R 5a及R 5b為氫原子，R 2b為氫原子及CH 3，且R 1為氫原子及CH 3之化合物； (16)n為1，X為CH 2，R 2c、R 2d、R 3a、R 3b、R 3c、R 5a及R 5b為氫原子，R 2a及/或R 2b為CH 3，且R 1為氫原子及CH 3之化合物； (17)n為1，X為CH 2，R 2c、R 2d、R 3a、R 3b、R 3c、R 5a及R 5b為氫原子，R 2a及R 2b與碳原子一同形成環丙烷，且R 1為氫原子及CH 3之化合物； (18)n為0或1，X為CH 2，且R 5a或R 5b為可經取代之C 1-6烷基之化合物； (19)n為0，X為CH 2，R 1、R 2a、R 2b、R 3a、R 3c、R 5a及R 5b為氫原子，且R 3b為溴原子之化合物]。
  2. 如請求項1之化合物或其藥學上所容許之鹽，該化合物係由以下式表示， [化2]
    Figure 03_image338
    。
  3. 如請求項1之化合物或其藥學上所容許之鹽，該化合物係由以下式表示， [化3]
    Figure 03_image340
    。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 1為氫原子。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 1為可經鹵素原子取代之C 1-6烷基。
  6. 如請求項5之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 1為甲基。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 2a及R 2b為氫原子。
  8. 如請求項1至6中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 2a為氫原子，且R 2b為可經取代之C 1-6烷基。
  9. 如請求項1至6中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 2a及R 2b為可經取代之C 1-6烷基。
  10. 如請求項1至6中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 2a及R 2b為鹵素原子。
  11. 如請求項1至6中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 2a及R 2b與其等所鍵結之碳原子一同形成3～6員之飽和碳環。
  12. 如請求項1至6中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 2a為可經取代之C 6-10芳基，且R 2b為氫原子。
  13. 如請求項1至6中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 2a或R 2b為經羥基或C 1-6烷氧基取代之基。
  14. 如請求項1至13中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中X為CR'R"，且R'及R"為氫原子。
  15. 如請求項1至13中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中X為CR'R"，R'為氫原子，且R"為可經取代之C 1-6烷基。
  16. 如請求項1至13中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中X為CR'R"，且R'及R"為可經取代之C 1-6烷基。
  17. 如請求項1、3至16中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中n為1，且R 2c及R 2d為氫原子。
  18. 如請求項1、3至16中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中n為1，R 2c為氫原子，且R 2d為可經取代之C 1-6烷基。
  19. 如請求項1、3至16中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中n為1，且R 2c及R 2d為可經取代之C 1-6烷基。
  20. 如請求項1、3至16中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中n為1，且R 2c及R 2d為鹵素原子。
  21. 如請求項1、3至16中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中n為1，且R 2c及R 2d與其等所鍵結之碳原子一同形成3～6員之飽和碳環。
  22. 如請求項1、3至16中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中n為1，R 2c為可經取代之C 6-10芳基，且R 2d為氫原子。
  23. 如請求項1、3至16中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 2c或R 2d為經羥基或C 1-6烷氧基取代之基。
  24. 如請求項1至23中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 3a、R 3b、及R 3c分別獨立地為氫原子、可經取代之C 1-6烷基、或鹵素原子。
  25. 如請求項1至24中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 3a、R 3b、及R 3c分別為氫原子。
  26. 如請求項1至24中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 3a、R 3b、及R 3c中之至少1個為可經取代之C 1-6烷基或鹵素原子。
  27. 如請求項1至26中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 5a及R 5b分別為氫原子。
  28. 如請求項1至26中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 5a為氫原子，且R 5b為可經取代之C 1-6烷基。
  29. 如請求項1至26中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 5a及R 5b分別為可經取代之C 1-6烷基。
  30. 如請求項1至29中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中X為氧原子。
  31. 如請求項1至29中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中X為硫原子。
  32. 如請求項1至29中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中X為NR。
  33. 如請求項1至29中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中X為CR'R"。
  34. 如請求項1至3、5、7至24、及26至33中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中 R 1為可經鹵素原子取代之C 1-6烷基，且 R 3a、R 3b、及R 3c中之至少1個為可經取代之C 1-6烷基或鹵素原子。
  35. 如請求項34之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中 R 1為甲基，且 R 3a、R 3b、及R 3c中之至少1個為甲基、氟原子、或氯原子。
  36. 如請求項1之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中 X為氧原子， n為0， R 1為可經鹵素原子取代之C 1-6烷基， R 2a為氫原子，R 2b為可經取代之C 1-6烷基， R 3a、R 3b、及R 3c中之至少1個為可經取代之C 1-6烷基或鹵素原子，且 R 5a及R 5b分別為氫原子。
  37. 如請求項1至36中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中上述化合物之氫原子為氘。
  38. 如請求項1之化合物或其藥學上所容許之鹽，該化合物係選自以下之化合物群： 1-[(2R,3S)-6-氟-2-甲基-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]甲胺、 1-[(2R,3S)-2-甲基-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]甲胺、 N-甲基-1-[(2R,3S)-2-甲基-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]甲胺、 1-[(2R,3S)-6-氟-2-甲基-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]-N-甲基甲胺、 1-[(2R,3S)-6-氟-2-甲基-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]-N-( 2H 3)甲基甲胺、 rel-1-[(3'S)-5'-甲基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-呋喃并[3,2-b]吡啶]-3'-基]甲胺、 rel-1-[(3'S)-5'-氟-3'H-螺[環丙烷-1,2'-呋喃并[3,2-b]吡啶]-3'-基]甲胺、 rel-1-[(3S)-2,2,5-三甲基-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]甲胺、 rel-1-[(3'S)-3'H-螺[環丙烷-1,2'-呋喃并[3,2-b]吡啶]-3'-基]甲胺、及 rac-1-(5-氟-2,2-二甲基-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基)甲胺。
  39. 一種醫藥組合物，其含有如請求項1至38中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽。
  40. 如請求項39之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物係用於治療或預防與TAAR1相關之疾病或障礙。
  41. 如請求項39或40之醫藥組合物，其中上述醫藥組合物係用於治療或預防神經或精神障礙。
  42. 如請求項41之醫藥組合物，其中上述神經或精神障礙係抑鬱症、躁鬱症、疼痛、思覺失調症、強迫症、中毒、社會障礙、注意力不足-過動症、焦慮障礙、運動障礙、癲癇、自閉症、認知功能障礙、阿茲海默症/帕金森氏症之精神病、帕金森氏症之焦躁/攻擊性、或暴食症。
  43. 一種用於治療或預防對象之與TAAR1相關之疾病或障礙之方法，其特徵在於，向對象投予有效量之如請求項1至38中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽。
  44. 一種用於治療或預防對象之神經或精神障礙之方法，其特徵在於，向對象投予有效量之如請求項1至38中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽。
  45. 如請求項44之方法，其中上述神經或精神障礙係抑鬱症、躁鬱症、疼痛、思覺失調症、強迫症、中毒、社會障礙、注意力不足-過動症、焦慮障礙、運動障礙、癲癇、自閉症、認知功能障礙、阿茲海默症/帕金森氏症之精神病、帕金森氏症之焦躁/攻擊性、或暴食症。
  46. 如請求項1至38中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其係用於用作醫藥。
  47. 如請求項46之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中上述醫藥係用於治療或預防與TAAR1相關之疾病或障礙。
  48. 如請求項46或47之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中上述化合物或其藥學上所容許之鹽係用於治療或預防神經或精神障礙。
  49. 如請求項48之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中上述神經或精神障礙係抑鬱症、躁鬱症、疼痛、思覺失調症、強迫症、中毒、社會障礙、注意力不足-過動症、焦慮障礙、運動障礙、癲癇、自閉症、認知功能障礙、阿茲海默症/帕金森氏症之精神病、帕金森氏症之焦躁/攻擊性、或暴食症。
  50. 一種TAAR1促效劑，其係如請求項1至38中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽。
  51. 一種如請求項1至38中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽之用途，其係用於調節TAAR1受體。
  52. 一種精神疾病或中樞神經系統疾病之治療劑，其含有如請求項1至38中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。
  53. 如請求項52之治療劑，其中精神疾病或中樞神經系統疾病係如下：包括症狀性之器質性精神障礙；由使用精神作用物質所導致之精神及行為之障礙；思覺失調症、思覺失調症型障礙及妄想症；情感[感情]疾病；精神官能症、壓力相關障礙及身體症狀障礙症；非器質性睡眠障礙；並非由性功能障礙、器質性障礙或疾病所導致者；廣泛性發展障礙；通常於兒童期及青年期發病之行為及情緒之障礙；錐體外症候群及異常運動；神經系統之其他退化性疾病；或睡眠障礙。
  54. 如請求項52之治療劑，其中精神疾病或中樞神經系統疾病係思覺失調症、思覺失調症之陽性症狀、思覺失調症之陰性症狀、伴有精神病性之特徵之躁鬱症、伴有精神病性之特徵之抑鬱障礙、伴隨失智症之精神病症狀、伴隨阿茲海默症之精神病症狀、伴隨路易士體失智症之精神病症狀、伴隨帕金森氏症癡呆之精神病症狀、伴隨帕金森氏症之精神病症狀、或者伴隨阿茲海默症之焦躁、興奮或攻擊性。
  55. 如請求項54之治療劑，其中精神疾病或中樞神經系統疾病係思覺失調症、伴隨失智症之精神病症狀、伴隨阿茲海默症之精神病症狀、伴隨路易士體失智症之精神病症狀、或者伴隨阿茲海默症之焦躁、興奮或攻擊性。
  56. 一種用於治療精神疾病或中樞神經系統疾病之方法，其包括：對需要治療之患者投予治療上之有效量之如請求項1至38中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽。
  57. 一種如請求項1至38中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽之用途，其係用於製造精神疾病或中樞神經系統疾病之治療劑。
  58. 如請求項1至38中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其係用於治療精神疾病或中樞神經系統疾病。
  59. 一種精神疾病或中樞神經系統疾病之治療劑，其係將如請求項1至38中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽與選自由以下藥劑所組成之群中之至少一種藥劑加以組合而成：抗抑鬱藥、抗焦慮藥、思覺失調症治療藥、多巴胺補充藥、多巴胺受體促效劑、帕金森氏症治療藥、抗癲癇藥、鎮痛藥、激素製劑、偏頭痛治療藥、腎上腺素β受體拮抗劑、失智症治療藥、情感疾病治療藥、止吐劑、睡眠誘導劑及抗痙攣藥。
  60. 一種治療劑，其含有如請求項1至38中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分，且與選自由以下藥劑所組成之群中之至少一種藥劑併用，而用於治療精神疾病或中樞神經系統疾病：抗抑鬱藥、抗焦慮藥、思覺失調症治療藥、多巴胺補充藥、多巴胺受體促效劑、帕金森氏症治療藥、抗癲癇藥、鎮痛藥、激素製劑、偏頭痛治療藥、腎上腺素β受體拮抗劑、失智症治療藥、情感疾病治療藥、止吐劑、睡眠誘導劑及抗痙攣藥。
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