JP4448198B2 - モノアミン再取り込み阻害剤としてのアザビサイクリック化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、新規化合物、その製造法、これらの方法で用いられる中間体、セロトニン（５−ＨＴ）、ドーパミン（ＤＡ）およびノルエピネフリン（ＮＥ）、再取り込み阻害剤として、これらを含有する医薬組成物および治療におけるその使用に関する。
脳組織は、シナプスと称される特定の細胞構造により互いにコミュニケーションをとることができる神経細胞により構成される。シナプスにおける神経間のシグナルの交換は、シナプス後またはシナプス前の受容体と称される特定の標的蛋白質分子に作用する神経伝達物質と称される神経化学的メッセンジャーにより生じる。モノアミンは、共通の化学的特徴を共有する小さい神経伝達物質分子のファミリーを意味し、セロトニン（５−ＨＴ）、ドーパミン（ＤＡ）およびノルエピネフリン（ＮＥ）を含む。
モノアミン神経伝達物質は、ニューロン間のシナプス軸に放出され、標的細胞の膜上に存在する受容体と相互作用する。神経化学的シグナルの切り替えは、主に、モノアミントランスポーターと称される他の蛋白質分子（５−ＨＴについてはＳＥＲＴ、ＤＡについてはＤＡＴ、およびＮＥについてはＮＥＴ）により神経伝達物質分子を除去することにより生じる。トランスポーターは、神経伝達物質分子に結合することができ、これをシナプス前末端に移動させ、この細胞機構が、再取り込みと称される。再取り込みプロセスの生理学的阻害は、シナプスレベルでのモノアミンの増加を引き起こし、結果として、神経伝達物質の生理活性の増強を引き起こし得る。
脳におけるセロトニン性神経伝達は、Ｇ−蛋白質結合受容体および１４のサブタイプを含むリガンド依存性イオンチャンネルの両方を含む受容体の大きなファミリーにより介在され、非常に多くの生理作用に関与している。
ＳＥＲＴでの阻害プロパティーを与える化合物は、ヒトを含む哺乳動物において、この神経系に関連する種々の障害、例えば摂食障害、大うつ病および気分障害、強迫障害、パニック障害、アルコール依存症、痛み、記憶障害および不安を治療する能力を有すると推測される。これらの障害には、うつ病に関連する障害、例えば偽認知症またはガンザー症候群、片頭痛痛み、病的飢餓、肥満症、月経前症候群または遅発性黄体期、たばこ乱用、パニック障害、心的外傷後症候群、記憶喪失、老人性痴呆、後天性免疫不全症症候群痴呆コンプレックス、高齢での記憶障害、対人恐怖症、注意欠陥過活動性障害、慢性疲労症候群、早漏、勃起困難、拒食症、睡眠障害、自閉症、無言症または抜毛癖を含む。
大うつ病は、不安および動揺に関連する、深い悲しみ感、倦怠感、絶望感およびすべてのすべての喜びに対する興味の喪失（無快感症）、死について繰り返し考えること、精神機能低下、活力の喪失、判断不能を含む様々な兆候により特徴付けられる、情動障害または気分障害である。これらの兆候は持続し、軽度から重度まで様々である。
大うつ病の病理は多因子症候群であり理解が乏しく、いくつかの神経伝達物質系が関与している。しかしながら、重要な脳領域において、モノアミン神経伝達物質、主にＮＥおよび５−ＨＴのシナプス濃度の減少が原因であると一般的に考えられ、うつ病の「モノアミン理論」が導かれた。
ある臨床前および臨床での証拠は、セロトニン介在神経伝達の増強は大うつ病の治療に効果的であることを示しており、実際に、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）は、少なくとも２０年の間うつ病の治療を支配してきた。フルオキセチン、最初に導入されたＳＳＲＩは、この群のプロトタイプである。他に、パロキセチン、セルトラリン、フルボキサミン、シタロプラムが挙げられる。
しかしながら、これらの薬剤がうつ病を緩和するのにどのように作用するかわ正確には明らかになっていない。他の群の抗うつ剤と同様に、セロトニン再取り込みを急激に阻止したにもかかわらず、気分高揚効果の発現までに数週間の差がある。第２の適応変化は、セロトニン作動性シナプスで、ＳＳＲＩの慢性投与後に生じ、すなわち、放出制御自己受容体のダウンレギュレーションが生じ、神経伝達物質放出が増加すると推測されている。抗うつ効果の遅延発生は、現在用いられているＳＳＲＩの重大な欠点であると考えられる。さらに、一般的に、ＳＳＲＩの良好な耐性があるけれども、中枢および末梢シナプスでの５−ＨＴレベルの増加は、５−ＨＴ２Ｃおよび５−ＨＴ３のような受容体サブタイプの刺激を誘発し、これは胃腸および性機能の副作用を伴う、興奮および不安の一因となる。
ＳＳＲＩの成功は、強力な抗うつ剤としての選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）の開発への興味を再燃させた。多くのかかる化合物、例えば、ニソキセチン、マプロチリン、トモキセチンおよびレボキセチンが合成された。さらに、旧来の三環系抗鬱剤を含む多くの化合物が、混合型ＮＥＴおよびＳＥＲＴ阻害特性を有しており、例えばイミプラミンおよびアミトリプチリン（ＳＥＲＴ効力＞ＮＥＴ）およびデシプラミン、トルトリプチリンおよびプロトリプチリン（ＮＥＴ効力＞ＳＥＲＴ）等が挙げられる。
ＤＡＴの薬理学的処置は、原理的には、中脳辺縁系におけるＤＡレベルを上昇させ、大うつ病の中核症状である無快感症を回復する能力を有し得る。ＤＡＴ阻害要素は、ＳＥＲＴおよびＮＥＴの遮断と組み合わせて、モチベーションおよび注意力の改善能を有し、うつ病患者に見られる認知障害を増強する。一方、ＤＡＴは、洗剤的な強化作用および乱用経口を避けるために慎重に管理しなければならない。しかしながら、薬理学において、ＤＡＴ阻害を有する化合物、例えばデクスメチルフェニデート、メチルフェニデートおよびブプロピオンが市販されている。
臨床研究は、ＳＳＲＩの効果に応答不良の患者は、ドーパミン作動性を増強する薬剤との組み合わせ療法が有益であることを示している。結果として、優れたバランスのＮＥＴ遮断および中程度のＤＡＴ阻害活性と組み合わせた強力なＳＥＲＴ阻害活性を有する化合物は、現在の組合せ治療の代わりになり得、抗うつ作用のより早い発現を伴って、大きな効果および治療フレキシビリティを提供する
このような有益なＤＡＴ阻害により、本発明の化合物は、パーキンソン病、うつ病、肥満症、ナルコレプシー、コカイン乱用を含む薬物嗜癖または乱用、注意血管過活動性障害、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット疾患および老人性痴呆の治療に有用であると考えられる。ドーパミン再取り込み阻害剤は、ドーパミンニューロンを解して、間接的にアセチルコリンの放出を像挙止、したがって、記憶障害、例えば、アルツハイマー病、初老性痴呆、高齢での記憶障害、および慢性疲労症候群の治療に有用である。ノルアドレナリン再取り込み阻害剤は、注意、覚醒の増強に有用であり、うつ病の治療に有用であると考えられる。
本発明の一の目的は、セロトニン（５−ＨＴ）、ドーパミン（ＤＡ）およびノルエピネフリン（ＮＥ）再取り込み阻害剤である化合物を含む新規医薬組成物を提供することである。
さらに、本発明の目的は、セロトニン（５−ＨＴ）、ドーパミン（ＤＡ）およびノルエピネフリン（ＮＥ）再取り込み阻害剤である新規化合物を提供することである。
第１の態様において、本発明は、式（Ａ）：
Figure 0004448198
 ［式中：
Ｒ１は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は、Ａ、ＫまたはＷ基であり；
ここに、
Ａは、
Figure 0004448198
 であり；
Ｋは、１または２個のＲ１８基（これらは各々同じであってもまたは異なっていてもよい）により置換されていてもよいαまたはβナフチル基であり；
Ｗは：
Figure 0004448198
 （式中：
Ｇは、５または６員の単環式ヘテロアリール、または８〜１１員のヘテロアリール二環式基であり；かかるＧは（Ｒ１５）ｐにより置換されていてもよく、これらは同じであってもまたは異なっていてもよく；
ｐは０〜５の整数である）
であり；
Ｒ３は、水素、フッ素、およびＣ１−４アルキルからなる群から選択されるか；または、ＸまたはＸ１基に相当し；
Ｒ４は、水素、フッ素、およびＣ１−４アルキルからなる群から選択されるか；または、ＸまたはＸ１基に相当し；
Ｒ５は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−４アルキルであるか；またはＸ、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３基に相当し；
ここに、
Ｘは：
Figure 0004448198
 であり；
Ｘ１は：
Figure 0004448198
 であり；
Ｘ２は：
Figure 0004448198
 であり；
Ｘ３は：
Figure 0004448198
 であり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−４アルキルであるか；またはＸ１基であり；
Ｒ９はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群から選択されるか；またはＲ８基に相当し；
Ｒ８は、５〜６員のヘテロサイクルであり、これはハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルカノイルからなる群から選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群から選択されるか；またはＲ８基に相当し；
Ｒ１２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群から選択されるか；またはＲ８基に相当し；
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群から選択されるか；またはＲ８基に相当し；
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群から選択されるか；またはＲ８基に相当し；
Ｒ１５は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群から選択されるか；またはＲ８基に相当し；
Ｒ１６は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１７は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１８は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１９は、ハロＣ１−２アルキルであり；
ｎは、１または２である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグおよび 医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
以下に示される化合物６−（４−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン：
Figure 0004448198
 は、ＷＯ２００４０７２０２５（「メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）アンタゴニストとしてのＮ−アリールヘテロサイクルの調製」）（最終生成物の合成用の中間体として用いている）に開示されている。この出願において、この化合物は治療的使用に関して記載していない。
以下に示される化合物３−メチル−６−フェニル−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン：
Figure 0004448198
 は、「A Novel and Selective Monoamine Oxidase B substrate」のタイトルでRimoldi,J.ら、Bioorganic and Medicinal Chemistry(2005),13(20),5808-5813に開示されている。しかし、この化合物は治療的使用に関して記載していない。
図１は、実施例３８の形態１の回折を示す。 図２は、実施例３８の形態１のＤＳＣサーモグラムを示す。 図３は、実施例３３［方法ｂ）で製造したバッチ］の形態１の回折を示す。 図４は、実施例３３［方法ｂ）で製造したバッチ］の形態１のＤＳＣサーモグラムを示す。 図５は、実施例３３の形態１の回折を示す。 図６は、実施例３３の形態１［方法ｃ）で製造したバッチ］のＤＳＣサーモグラムを示す。 図７は、実施例３７の形態１の回折を示す。 図８は、実施例３７の形態１のＤＳＣサーモグラムを示す。
他の態様において、本発明は、ヒトを含む哺乳動物における治療方法、特に化合物のセロトニン（５−ＨＴ）、ドーパミン（ＤＡ）およびノルエピネフリン（ＮＥ）再取り込み阻害活性に応答する障害または疾患の治療方法であって、有効量の上記した式（Ａ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
一の具体例において、本発明は、セロトニン（５−ＨＴ）、ドーパミン（ＤＡ）およびノルエピネフリン（ＮＥ）の阻害が有益である症状の治療方法であって、該治療を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に有効量の上記した式（Ａ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、治療において用いるための上記した式（Ａ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
一の具体例において、本発明は、哺乳動物のセロトニン（５−ＨＴ）、ドーパミン（ＤＡ）およびノルエピネフリン（ＮＥ）の阻害が有益である症状の治療において用いるための上記した式（Ａ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
さらなる態様において、本発明は、セロトニン（５−ＨＴ）、ドーパミン（ＤＡ）およびノルエピネフリン（ＮＥ）再取り込み阻害活性に応答する障害または疾患の治療用の医薬の製造における上記した式（Ａ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用を提供する。
一の具体例において、本発明は、哺乳動物におけるセロトニン（５−ＨＴ）、ドーパミン（ＤＡ）およびノルエピネフリン（ＮＥ）の阻害が有益である症状の治療用の医薬の製造における上記した式（Ａ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用を提供する。
一の態様において、本発明は、式（Ｉ）:
Figure 0004448198
 ［式中：
Ｒ１は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は、Ａ、ＫまたはＷ基であり；
ここに、
Ａは、
Figure 0004448198
 であり；
Ｋは、１または２個のＲ１８基（これらは各々同じであってもまたは異なっていてもよい）により置換されていてもよいαまたはβナフチル基であり；
Ｗは：
Figure 0004448198
 （式中：
Ｇは、５または６員の単環式ヘテロアリール、または８〜１１員のヘテロアリール二環式基であり；かかるＧは（Ｒ１５）ｐにより置換されていてもよく、これらは同じであってもまたは異なっていてもよく；
ｐは０〜５の整数である）
であり；
Ｒ３は、水素、フッ素、およびＣ１−４アルキルからなる群から選択されるか；または、ＸまたはＸ１基に相当し；
Ｒ４は、水素、フッ素、およびＣ１−４アルキルからなる群から選択されるか；または、ＸまたはＸ１基に相当し；
Ｒ５は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−４アルキルであるか；またはＸ、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３基に相当し；
ここに、
Ｘは：
Figure 0004448198
 であり；
Ｘ１は：
Figure 0004448198
 であり；
Ｘ２は：
Figure 0004448198
 であり；
Ｘ３は：
Figure 0004448198
 であり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−４アルキルであるか；またはＸ１基であり；
Ｒ９はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群から選択されるか；またはＲ８基に相当し；
Ｒ８は、５〜６員のヘテロサイクルであり、これはハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルカノイルからなる群から選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群から選択されるか；またはＲ８基に相当し；
Ｒ１２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群から選択されるか；またはＲ８基に相当し；
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群から選択されるか；またはＲ８基に相当し；
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群から選択されるか；またはＲ８基に相当し；
Ｒ１５は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群から選択されるか；またはＲ８基に相当し；
Ｒ１６は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１７は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１８は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１９は、ハロＣ１−２アルキルであり；
ｎは、１または２である：
ただし：
Ｒ２がＡであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４が水素であり、Ｒ１２がフッ素である場合、Ｒ１はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２がＡであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４が水素であり、Ｒ１がメチルである場合、Ｒ１２は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５であるか；またはＲ８基に相当する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
他の態様において、本発明は、式（ＩＦ）：
Figure 0004448198
 ［式中：
Ｒ１は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２はＡまたはＷ基であり：
ここに、
Ａは、
Figure 0004448198
 であり；
Ｗは、
Figure 0004448198
 であり；
ここに、
Ｇは、５、６員の単環式ヘテロアリール、または８〜１１員のヘテロアリール二環式基であり；かかるＧは、（Ｒ１５）ｐにより置換されていてもよく、これらは同じであってもまたは異なっていてもよく；
ｐは０〜５の整数であり；
Ｒ３は、水素、フッ素、およびＣ１−４アルキルからなる群から選択されるか；または、ＸまたはＸ１基に相当し；
Ｒ４は、水素、フッ素、およびＣ１−４アルキルからなる群から選択されるか；または、ＸまたはＸ１基に相当し；
Ｒ５は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−４アルキルであるか；あるいはＸまたはＸ１基であり；
ここに
Ｘは、
Figure 0004448198
 であり；
Ｘ１は、
Figure 0004448198
 であり；
Ｘ２は、
Figure 0004448198
 であり；
Ｘ３は、
Figure 0004448198
 であり；
ここに、Ｒ７は、水素またはＣ１−４アルキルであるか；またはＸ、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３基に相当し；
Ｒ８は、５〜６員のヘテロサイクル基であり、これはハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルカノイルからなる群から選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群から選択されるか；またはＲ８基に相当し；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群から選択されるか；またはＲ８基に相当し；
Ｒ１２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群から選択されるか；またはＲ８基に相当し；
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群から選択されるか；またはＲ８基に相当し；
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群から選択されるか；またはＲ８基に相当し；
Ｒ１５は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群から選択されるか；またはＲ８基に相当し；
Ｒ１６は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキルであり；
ｎは、１または２であり；
ただし：
Ｒ１１またはＲ１３基の１つが水素でない場合、少なくとも１つのＲ１０、Ｒ１２またはＲ１４基は、水素ではなく；
Ｒ２がＡであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４が水素であり、Ｒ１２がフッ素である場合、Ｒ１は水素ではなく；
Ｒ２がＡであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４が水素であり、Ｒ１がメチルである場合、Ｒ１２は水素ではない］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
さらなる態様において、本発明は、式（ＩＧ）：
Figure 0004448198
 ［式中：
Ｒ１は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は、
Figure 0004448198
 であり；
ｐは０〜５の整数であり；
Ｒ３は、水素、フッ素、およびＣ１−４アルキルからなる群から選択されるか；あるいは、ＸまたはＸ１基に相当し；
Ｒ４は、水素、フッ素、およびＣ１−４アルキルからなる群から選択されるか；あるいは、ＸまたはＸ１基に相当し；
Ｒ５は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−４アルキルであるか；あるいは、ＸまたはＸ１基であり；
ここに
Ｘは、
Figure 0004448198
 であり；
Ｘ１は、
Figure 0004448198
 であり；
Ｘ２は、
Figure 0004448198
 であり；
Ｘ３は、
Figure 0004448198
 であり；
ここに
Ｒ７は、水素またはＣ１−４アルキルであるか；またはＸ、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３基に相当し；
Ｒ８は、５〜６員のヘテロサイクル基であり、これはハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルカノイルからなる群から選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ１０は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群から選択されるか；またはＲ８基に相当し；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキルであり；
ｎは、１または２である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
縮合シクロプロパン環が存在するので、式（Ｉ）の化合物は、「ｃｉｓ」配置の置換基（二環系に結合するＲ２およびＲ７が、両方とも二環系の同じ面にある）を有すると考えられる。
式（Ｉ）の化合物は、少なくとも２つの立体中心を有することは明らかだろう。すなわち、分子の３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン部の１および６位に立体中心を有する。かくして、化合物は、シクロプロパン環において立体中心に関するエナンチオマーである２つの立体異性体が存在し得る。ほとんどの生物学的に活性な分子と同じように、生物学的活性のレベルは、所定の分子の個々の立体異性体間で変化しうることは明らかだろう。本発明の範囲は、本明細書に記載の方法で適当な生物学的活性が示された、すべての別個の立体異性体（ジアステレオマーおよびエナンチオマー）および、限定するものではないがラセミ混合物を含むそれらのすべての混合物を含むことが意図される。
本発明の一の具体例において、シクロプロピル基に隣接する２つの太字で強調された「ｃｉｓ」配置を有する式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに対応する式（Ｉ）’：
Figure 0004448198
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１７は、式（Ｉ）の化合物の記載と同意義である］
の化合物を提供する。
以下明細書全体にわたって、記号‘（ダッシュ記号）は、シクロプロピル基の隣の二つの太字で強調した結合により示される、Ｒ２およびＲ７基を有する結合に関して「ｃｉｓ」配置を有する化合物を同定するために使用する。
本発明の一の具体例において、Ｒ２およびＲ７基を有するシクロプロピル基の隣の二つの太字で強調した結合は、これらのｃｉｓ異性体の混合物（限定するものではないがラセミ混合物）を示す。
式（Ｉ）’の化合物には、下記に示すようなシクロプロパン部に位置する少なくとも２つの立体中心が存在し；１および６位での立体中心に対するエナンチオマーである２つの立体異性体を含有する混合物を光学的分割により、１および６位の立体中心で単一の絶対配置を有する式（Ｉ）’の化合物の立体異性体を、下記スキームに示すように得ることができる：
Figure 0004448198
１および６位での立体中心の絶対配置は、基の特性に基づいてＣａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ命名法を用いて決定した。
本発明のさらなる具体例において、Ｒ２およびＲ７基を有する結合に関して「ｃｉｓ」配置であり、１および６位の立体中心で単一であるが不明な構造を有する立体異性体として、式（Ｉ）の化合物に対応する式（Ｉ）’’：
Figure 0004448198
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１７は式（Ｉ）の化合物の記載と同意義である］
の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
本発明の内容において、Ｒ２およびＲ７基を有するシクロプロピル部の近傍の２つの結合に関して、上記式（Ｉ）’’の化合物において示される表現は、１および６位の立体中心で単一であるが不明な絶対配置を有するｃｉｓ立体異性体を示す。
本発明の内容は、式（Ｉ）’’の立体異性体が、１および６位の中心で一の立体配置に富んでいることを目的とする。一の具体例において、異性体は少なくとも９０％ｅ．ｅ．（エナンチオマー過剰率）である。他の具体例において、異性体は、少なくとも９５％ｅ．ｅ．である。別の具体例において、異性体は少なくとも９９％ｅ．ｅ．である。
以下、明細書全体にわっって、記号“（ダブルプライム）は、Ｒ２およびＲ７基を有するシクロプロピルの近傍の２つの結合が「ｃｉｓ」配置である本発明の化合物の立体異性体を特定するのに用いられ、１および６位の立体中心で単一であるが不明な絶対配置を有する立体異性体である上記式（Ｉ）’’の化合物において示される表現で表される。
本発明の化合物の光学異性体の絶対配置は、ＶＣＤ（振動円二色性）を用いて決定した。
キラル分子は、振動円二色性（ＶＣＤ）を示す。振動円二色性（ＶＣＤ）は、キラル分子の振動励起の間の左右の円偏光赤外放射との相互作用の差である。
キラル分子のＶＣＤスペクトルは、その三次元構造に依存する。最も重要には、キラル分子のＶＣＤスペクトルは、フレキシブル分子の場合に、その配座の絶対配置の影響を受ける。したがって、原則として、ＶＣＤは、キラル分子の構造の決定を可能にする。ＶＣＤスペクトルは、最初に、１９７０年台に測定された。ついで、優れたスペクトル範囲および感度のＶＣＤ装置が開発された。近年、液体および溶液のＶＣＤスペクトルは、分散およびフーリエ変換（ＦＴ）ＶＣＤ装置を用いて基本赤外（ＩＲ）スペクトル範囲の大部分（ν≧６５０ｃｍ−１）にわたって、許容可能な分解能（１〜５ｃｍ−１）で高感度で測定することができる。最近は、市販のＦＴ ＶＣＤ装置が入手可能になっており、ＶＣＤスペクトルの利用性が非常に向上している。
キラル分子の絶対配置の確実な決定法としてのＶＣＤの使用は、確立されている（例えば、Ｓｈａｈ ＲＤら、Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ Ｄｅｖ ２００１；４：７６４−７７４；Ｆｒｅｅｄｍａｎ ＴＢら、Ｈｅｌｖ Ｃｈｉｍ Ａｃｔａ ２００２；８５：１１６０−１１６５；Ｄｙａｔｋｉｎ ＡＢら、Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ２００２；１４：２１５−２１９；Ｓｏｌｌａｄｉｅ−Ｃａｖａｌｌｏ Ａ，Ｂａｌａｚ Ｍｅｔら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｓｙｍ ２００１；１２：２６０５−２６１１；Ｎａｆｉｅ ＬＡら、Ｃｉｒｃｕｌａｒ ｄｉｃｈｒｏｉｓｍ，ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ ｅｄ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ；２０００．ｐ９７−１３１；Ｎａｆｉｅ ＬＡら：Ｙａｎ Ｂ，ＧｒｅｍｌｉｓｈＨ−Ｕ，ｅｄｉｔｏｒｓ．Ｉｎｆｒａｒｅｄ ａｎｄ Ｒａｍａｎ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ ｏｆ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｍａｔｅｒｉａｌｓ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ；２００１．ｐ１５−５４；Ｐｏｌａｖａｒａｐｕ ＰＬら、Ｊ Ａｎａｌ Ｃｈｅｍ ２０００；３６６：７２７−７３４；Ｓｔｅｐｈｅｎｓ ＰＪら、Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ ２０００；１２：１７２−１７９；Ｓｏｌｌａｄｉｅ−Ｃａｖａｌｌｏ Ａら、Ｅｕｒ Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ ２００２：１７８８−１７９６を参照）。
この方法は、測定したＩＲおよびＶＣＤスペクトルを、特定の立体配置に関するスペクトルの計算値との比較を必要とし、絶対配置および溶液構造についての情報を提供する。
絶対配置が知られていないキラル分子の測定スペクトルを決定する場合、一般的な方法は、下記の通りである：
１）すべての可能性ある構造を定義する；２）これらの構造のスペクトルを予測する；および３）予測したスペクトルを測定したスペクトルと比較する。正確な構造は実験のものと一致し；正確でない構造は実験のものと一致しないだろう。
ＶＣＤスペクトルは、常に、振動非偏光吸収スペクトル（「赤外（ＩＲ）スペクトル」）と同時に測定され、２つの振動スペクトルは、ＶＣＤスペクトル単独の場合よりもさらなる情報を提供する。加えて、振動非偏光吸収スペクトルは、ＶＣＤスペクトルと同時に自動的に予測される。
最初の配置は、ＶＣＤおよび非分極ＩＲスペクトルを、Ｇａｕｓｓｉａｎ ９８ソフトウェアパッケージを用いて計算した。
本発明の一の具体例において、１および６位に立体中心を有する下記の立体配置：
Figure 0004448198
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１７は、式（Ｉ）の化合物と同意義である］
を有し、式（Ｉ）’の化合物の立体異性体に対応する式（Ｉａ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
本発明の内容において、式（ＩＡ）の立体異性体が、１および６位の立体中心で一の構造が多いことを意図する。一の具体例において、異性体は、少なくとも９０％ｅ．ｅ．（エナンチオマー過剰率）である。他の具体例において、異性体は、少なくとも９５％ｅ．ｅ．である。さらなる具体例において、異性体は少なくとも９９％ｅ．ｅ．である。
以後、括弧内の末尾の「Ａ」は、１および６位で立体中心を有する式（Ｉａ）の化合物について示した立体配置を有する本発明の化合物の立体異性体を同定するために用いられる。
本発明のさらなる具体例において、１および６位に立体中心を有する下記の立体配置：
Figure 0004448198
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１７は、式（Ｉ）の化合物と同意義である］
を有し、式（Ｉ）’の化合物の立体異性体に対応する式（ＩＢ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
本発明の内容において、式（ＩＢ）の立体異性体が、１および６位の立体中心で１の構造が豊富であることを意図する。一の具体例において、異性体は、少なくとも９０％ｅ．ｅ．（エナンチオマー過剰率）である。他の具体例において、異性体は、少なくとも９５％ｅ．ｅ．である。さらなる具体例において、異性体は少なくとも９９％ｅ．ｅ．である。
以後、括弧内の末尾の「Ｂ」は、１および６位で立体中心を有する式（ＩＢ）の化合物について示した立体配置を有する本発明の化合物の立体異性体を同定するために用いられる。
「Ｃ１−４アルキル」なる用語は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基のすべての異性体を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを意味する。
本明細書で用いられる場合、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基」なる用語は、３〜６個の炭素原子を有する非芳香族単環式炭化水素環を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを意味し；一方、不飽和シクロアルキルは、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニル等を含む。
本明細書で用いられる場合、「Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキル」なる用語は、１個の水素原子が、上記したＣ３−Ｃ６シクロアルキル基により置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキルを意味し、例えば、メチルシクロプロパンを意味する。
「Ｃ１−４アルコキシ」なる用語は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ（または「アルキルオキシ」）基を意味し、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを意味する。
本明細書で用いられる場合、「Ｃ１−４アルカノイル基」なる用語は、直鎖または分枝鎖のアルカノイル基であってもよく、例えばアセチル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニルまたはｔ−ブチルカルボニル等であってもよい。
本明細書で用いられる場合、「ハロＣ１−４アルキル」なる用語は、少なくとも１個の水素原子がハロゲン、好ましくはフッ素により置換されている、１個以上の炭素原子を有するアルキルを意味し、例えばトリフルオロメチル基等を意味する。
本明細書で用いられる場合、「ハロＣ１−４アルコキシ基」なる用語は、少なくとも１個のハロゲンにより置換されている上記したＣ１−４アルコキシ基であってもよく、例えばＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＯＣＦ３であってもよい。
本明細書で用いられる場合、「ハロＣ１−２アルキル基」なる用語は、少なくとも１個のハロゲン、好ましくはフッ素により置換されているＣ１−２アルキル基であってもよく、例えば−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３である。
「ＳＦ５」なる用語は、ペンタフルオロスルファニルを意味する。
「ハロゲン」およびその省略形の「ハロ」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）を意味する。「ハロ」なる用語が別の基の前に用いられる場合、その基が、１個またはそれ以上のハロゲンにより置換されていることを意味する。
本明細書で用いられる場合、「５、６員単環式ヘテロアリール」なる用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有し、少なくとも１個の炭素原子を含有する５または６員の芳香族単環式ヘテロサイクル環を意味する。
代表的な５、６員単環式ヘテロアリール基は、（限定するものではないが）フリル、チオフェニル、ピロリル、ピリジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリルおよびテトラゾリルを含む。
本明細書で用いられる場合、「８、１１員の二環式ヘテロアリール」なる用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有し、少なくとも１個の炭素原子を含有する８〜１１員のヘテロサイクル環を意味する。
代表的な８〜１１員の二環式ヘテロアリール基は、（限定するものではないが）ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニルおよびフタラジニルを含む。
５〜６員のヘテロサイクルなる用語は、飽和、不飽和または芳香族であり、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５−６単環式ヘテロサイクリック環を意味し、ここに、窒素および硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は第４級であってもよい。ヘテロサイクルは、上記したヘテロアリール基を含む。ヘテロサイクルは、ヘテロ原子または炭素原子を介して結合していてもよい。かくして、この用語は、（限定するものではないが）モルホリニル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル等を含む。
これらの基はすべて、適当な位置で分子の残りの部分に結合していてもよい。
一の具体例において、Ｒ１は水素またはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）である。他の具体例において、Ｒ１は水素である。
一の具体例において、Ｒ２はＡ基またはＫである。他の具体例において、Ｒ２はＡ基である。さらなる具体例において、Ｒ２はＫ基である。
一の具体例において、Ｋ基は、βナフチル基である。
一の具体例において、Ｒ３は水素またはＸ基である。他の具体例において、Ｒ３は水素である。さらなる具体例において、Ｒ３はＸ基である。
一の具体例において、Ｒ４は水素である。
一の具体例において、Ｒ５は水素である。
一の具体例において、Ｒ６は水素である。
一の具体例において、Ｒ７は水素またはＸ、Ｘ１またはＸ２基である。他の具体例において、Ｒ７は水素である。さらなる具体例において、Ｒ７はＸ、Ｘ１またはＸ２基である。
一の具体例において、Ｒ７はＸ基である。
一の具体例において、Ｒ７はＸ１基である。
一の具体例において、Ｒ７はＸ２基である。
一の具体例において、ｎは１または２である。他の具体例において、ｎは１である。
一の具体例において、Ｒ１６は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキルである。他の具体例において、Ｒ１６は、水素またはＣ１−４アルキルである。さらなる具体例において、Ｒ１６は水素である。さらなる具体例において、Ｒ１６はＣ１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。
一の具体例において、Ｒ１７は、水素またはＣ１−４アルキルである。他の具体例において、Ｒ１７は水素である。さらなる具体例において、Ｒ１７はＣ１−４アルキル（例えば、メチル）である。
一の具体例において、Ｒ１８はハロゲンである。他の具体例において、Ｒ１８は塩素である。
一の具体例において、Ｒ１０は水素である。
一の具体例において、Ｒ１４は水素である。
一の具体例において、Ｒ１０は水素である。
一の具体例において、Ｒ１１は、水素、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシである。一の具体例において、Ｒ１１は、水素、ハロゲン（例えば、塩素）またはハロＣ１−４アルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。さらなる具体例において、Ｒ１１は、ハロゲン（例えば、塩素）またはハロＣ１−４アルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。さらなる具体例において、Ｒ１１は塩素である。
一の具体例において、Ｒ１２は、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシである。他の具体例において、Ｒ１２はハロゲン（例えば、塩素またはフッ素）、ハロＣ１−４アルキル（例えば、トリフルオロメチル）またはハロＣ１−４アルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）である。さらに別の具体例において、Ｒ１２は塩素である。
一の具体例において、Ｒ１３は、水素、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシである。他の具体例において、Ｒ１３は水素である。
一の具体例において、式（ＩＣ）：
Figure 0004448198
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７およびＲ１７は式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
式（ＩＣ）において、一の具体例において、Ｒ１は水素またはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ２はＡ基またはＫであり、Ｒ７は水素またはＸ、Ｘ１もしくはＸ２であり、Ｒ１７は水素またはＣ１−４アルキルである。
式（ＩＣ）において、さらなる具体例において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＡ基またはＫであり、Ｒ７は水素またはＸ、Ｘ１またはＸ２基であり、Ｒ１７は水素である。
一の具体例において、式（ＩＤ）：
Figure 0004448198
 ［式中、Ｒ７はＸ基であり、Ｒ２、Ｒ１６およびｎは式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
式（ＩＤ）において、一の具体例において、Ｒ２はＡ基である。
式（ＩＤ）において、他の具体例において、Ｒ２はＡ基であり、Ｒ１６は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキルであり、Ｒ１０は水素であり、Ｒ１４は水素であり、Ｒ１１は水素、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキルまたはハロＣ１−４アルコキシであり、Ｒ１２はハロゲン、ハロＣ１−４アルキルまたはハロＣ１−４アルコキシであり、Ｒ１３は水素、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキルまたはハロＣ１−４アルコキシであり、ｎは１である。
式（ＩＤ）において、一の具体例において、Ｒ２はＫ基である。
式（ＩＤ）において、一の具体例において、Ｒ２はＫ基であり、これは、不飽和β−ナフチル環、Ｒ１６は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキルであり、ｎは１である。
一の具体例において、式（ＩＥ）：
Figure 0004448198
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１７は式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
式（ＩＥ）において、一の具体例において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＡ基またはＫであり、Ｒ３はＸまたはＸ１基であり、Ｒ１７は水素またはＣ１−４アルキルである。
式（ＩＥ）において、他の具体例において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＡ基であり、Ｒ３はＸ基であり、Ｒ１７は水素であり、Ｒ１６は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキルであり、Ｒ１０は水素であり、Ｒ１４は水素であり、Ｒ１１は水素、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキルまたはハロＣ１−４アルコキシであり、Ｒ１２はハロゲン、ハロＣ１−４アルキルまたはハロＣ１−４アルコキシであり、Ｒ１３は水素、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキルまたはハロＣ１−４アルコキシであり、ｎは１である。
一の具体例において、１および６位での立体中心で未知ではあるが単一の立体配置を有する上記した式（ＩＣ）、（ＩＤ）および（ＩＥ）の化合物を提供する。これらの化合物は、（ＩＣ）’’、（ＩＤ）’’および（ＩＥ）’’と称する。
他の具体例において、１および６位での立体中心で式（Ｉａ）の化合物について上記した立体配置を有する上記した式（ＩＣ）、（ＩＤ）および（ＩＥ）の化合物を提供する。これらの化合物は、（ＩＣＡ）、（ＩＤＡ）および（ＩＥＡ）と称する。
さらなる具体例において、１および６位での立体中心で式（ＩＢ）の化合物について上記した立体配置を有する上記した式（ＩＣ）、（ＩＤ）および（ＩＥ）の化合物を提供する。これらの化合物は、（ＩＣＢ）、（ＩＤＢ）および（ＩＥＢ）と称する。
式（Ｉ）の化合物ついて記載した本発明の全ての態様および具体例は、式（Ａ）の化合物にも適用される。
例えば、式（Ｉ）の化合物に関して記載したものに対応する具体例は、本発明に含まれる式（Ａ）の化合物［すなわち、式（Ａ）’、（Ａ）’’、（ＡＡ）、（ＡＢ）、（ＡＣ）、（ＡＤ）、（ＡＥ）等の化合物］、その医薬上許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグに適用される。
本発明に含まれるある種の基／置換基は、異性体として存在してもよい。本発明は、ラセミ体、エナンチオマー、互変異性体およびこれらの混合物を含むすべての異性体を範囲内に含む。
式（Ｉ）の化合物またはこれらの調製に用いられる中間体におけるある種の基は、１個またはそれ以上の互変異性体として存在してもよい。本発明は、これらの混合物を含むすべての互変異性体を範囲内に含む。
本明細書において用いられる場合、「塩」なる用語は、本発明の化合物の、無機または有機酸あるいは塩基から調製される塩、第四級アンモニウム塩および内部塩を含み、また、医薬上許容される塩も含む。医薬上許容される塩は、親化合物と比べて水溶性が大きいので医薬への適用に特に適している。かかる塩は、明らかに医薬上許容されるアニオンまたはカチオンを有しなければならい。
式（Ｉ）の化合物の塩は慣用的な方法により調製することができ、本発明の範囲内に含まれる。
ある種の本発明の化合物は、１当量またはそれ以上の酸または塩基と、酸または塩基付加塩を形成してもよい。本発明は、すべての可能性ある化学量論的および非化学量論的形態を範囲内に含む。
医薬上許容される塩は、また、式（Ｉ）で示される化合物の他の医薬上許容される塩を含む、他の塩から、慣用的な方法を用いて調製することもできる。
適当には、本発明の化合物の医薬上許容される塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸、ならびに有機酸、例えば酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ナフトエ酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、カンファースルホン酸、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチシン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィン酸、アルギン酸、ガラクツロン酸およびあるいー留スルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸との酸付加塩；アルカリ金属およびアルカリ土類金属および有機塩基、例えばＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、リシンおよびプロカインとの塩基付加塩；および内部塩を含む。医薬上許容されないアニオンまたはカチオンを有する塩は、医薬上許容される塩の調製に有用な中間体として、および／または非治療用、例えばインビトロでの使用用として本発明の範囲内に含まれる。
有機化学において当業者には、多くの有機化合物が溶媒と複合体を形成することができることは明らかであり、これらは反応において、または沈殿または結晶化において形成する。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内に含まれる。式（Ｉ）の化合物は、結晶化または適当な溶媒のエバポレーションにより溶媒分子と一緒に単離することができ、対応する溶媒和物が得られる。
加えて、プロドラッグもまた、本発明の範囲内に含まれる。本明細書で用いられる場合、「プロドラッグ」なる用語は、体内で、例えば血液中の加水分解によって、医薬効果がある活性形態に転換される化合物を意味する。医薬上許容されるプロドラッグは以下に記載されている：T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987,および D. Fleisher, S. Ramon and H. Barbra 「Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs」, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130。
プロドラッグは、一般的には、慣用的な操作により、またはインビボで開裂するように、官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグは、例えば、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基がいずれかの基に結合した本発明の化合物は開裂して、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基を形成する。かくして、プロドラッグの代表的な例としては、（限定するものではないが）構造（Ｉ）の化合物のアルコール、スルフヒドリルおよびアミン官能基酢酸、ギ酸および安息香酸誘導体が挙げられる。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合、エステル、例えばメチルエステル、エチルエステル等が用いられる。エステルは、それ自体活性である、および／またはヒトの体内におけるインビボ条件下で加水分解する。適当な医薬上許容されるインビボ加水分解可能エステル基は、ヒトの体内で容易に開裂して、親酸またはその塩を放出するものを含む。
以後、本発明のいずれもの態様において記載される式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ（化学合成における中間体化合物を除く）は、「本発明の化合物」として記載される。
さらに、本発明の化合物の結晶形態のいくつかは、多形体として存在することができ、これは本発明に含まれる。
当業者には、本発明の化合物の調製において、望ましくない副反応を防止するために分子中の１個またはそれ以上の感受性基を保護することが必要である、および／または望ましいことは明らかだろう。本発明において用いられる適当な保護基は、当業者によく知られており、慣用的な方法により用いることができる。例えば、「Protecting Groups in organic synthesis」 T.W. Greene and P.G.M. Wuts (John Wiley & sons 1991)または「Protecting Groups」 P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994)を参照。適当なアミノ保護基の例としては、アシル型保護基（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、アセチル）、芳香族ウレタン型保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換Ｃｂｚ）、脂肪族ウレタン型保護基（例えば、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）およびアルキル型保護基（例えば、ベンジル、トリチル、クロロトリチル）が挙げられる。適当な酸素保護基の例としては、例えば、アルキルシリル基、例えばトリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル；アルキルエーテル、例えばテトラヒドロピラニルまたはｔｅｒｔ−ブチル；またはエステル、例えばアセテートが挙げられる。
本発明はまた、同位体標識化合物を含み、これは、式（Ｉ）の化合物と一致するが、実際には、１個またはそれ以上の原子が、天然に通常見られる原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子に置換されている。本発明の化合物およびその医薬上許容される塩に組み入れることができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが挙げられる。
上記した同位体および／またはそれ以外の原子の同位体を含む本発明の化合物およびその医薬上許容されない塩は、本発明の範囲に含まれる。本発明の同位体標識化合物、例えば３Ｈ、１４Ｃのような放射活性同位体が組み込まれた化合物は、薬剤および／または物質の組織分布アッセイに有用である。三重水素、すなわち３Ｈおよびカーボン−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、調製の容易さおよび検出能のために特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影）において有用であり、１２５Ｉ同位体は、特にＳＰＥＣＴ（単光子放出断層撮影）において有用であり、すべては脳撮像において有用である。さらに、重同位体、例えば重水素、すなわち２Ｈの置換は、より大きな代謝安定性を生じるという治療的利点、例えば、インビボ半減期の増加または投与要求量の減少を与え、したがって、ある場合において好ましい。本発明の同位体標識化合物およびその医薬上許容されない塩は、一般的に、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることにより下記スキームおよび／または実施例に記載の方法を行うことにより調製することができる。
一の具体例において、本発明の化合物は：
（１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−１−イル］メタノール；
（１Ｒ，６Ｓ／１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
およびその医薬上許容される塩、溶媒和物，またはプロドラッグから選択される。
他の具体例において、本発明の化合物は：
（１Ｒ，６Ｓ／１Ｓ，６Ｒ）−６−フェニル−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，６Ｓ）−６−フェニル−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｓ，６Ｒ）−６−フェニル−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，６Ｓ／１Ｓ，６Ｒ）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，６Ｓ／１Ｓ，６Ｒ）−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（１−メチルエチル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
およびその医薬上許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグから選択される。
他の具体例において、本発明の化合物は：
（１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ−［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
［（１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−１−イル］メタノール；
［（１Ｓ，６Ｒまたは１Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−１−イル］メタノール；
［（１Ｒ，６Ｓまたは１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−１−イル］メタノール；
（１Ｒ，６Ｓ／１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ／１Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，６Ｓ／１Ｓ，６Ｒ）−６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，６Ｓ／１Ｓ，６Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，６Ｓ／１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（エチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，６Ｓまたは１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（エチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｓ，６Ｒまたは１Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（エチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−１−［（メチルオキシ）メチル］−６−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−６−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，６Ｓ／１Ｓ，６Ｒ）−１−［（メチルオキシ）メチル］−６−（２−ナフタレニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，６Ｓまたは１Ｓ，６Ｒ）−１−［（メチルオキシ）メチル］−６−（２−ナフタレニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｓ，６Ｒまたは１Ｒ，６Ｓ）−１−［（メチルオキシ）メチル］−６−（２−ナフタレニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，６Ｓ／１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］メチル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｓ，６Ｒ，７Ｒ／１Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−７−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
およびその医薬上許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグから選択される。
さらなる具体例において、本発明の化合物は：
（１Ｒ，６Ｓ／１Ｓ，６Ｒ）−６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，６Ｓまたは１Ｓ，６Ｒ）−６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｓ，６Ｒまたは１Ｒ，６Ｓ）−６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−６−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｓ，６Ｒまたは１Ｒ，６Ｓ）−６−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｒ，６Ｓまたは１Ｓ，６Ｒ）−６−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｓ，６Ｒまたは１Ｒ，６Ｓ）−１−［（メチルオキシ）メチル］−６−（２−ナフタレニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
およびその医薬上許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグから選択される。
さらなる具体例において、本発明の化合物：
（１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｓ，６Ｒまたは１Ｒ，６Ｓ）−１−［（メチルオキシ）メチル］−６−（２−ナフタレニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
およびその医薬上許容される塩、溶媒和物，またはプロドラッグから選択される。
他の具体例において、本発明の化合物は、（１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンまたはその医薬上許容される塩である。
さらなる具体例において、本発明の化合物は、（１Ｓ，６Ｒまたは１Ｒ，６Ｓ）−１−［（メチルオキシ）メチル］−６−（２−ナフタレニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンまたはその医薬上許容される塩である。
他の具体例において、本発明の化合物は：
（１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
（１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン塩酸塩；
（１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシブタンジオアート（Ｌ−酒石酸塩）；
（１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン ブタンジオアート（モノ−琥珀塩）；
（１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン ホスフェート；
またはその溶媒和物である。
本発明はまた、上記した式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の製造方法を提供する。
本発明の化合物は、種々の方法で調製することができる。下記の反応スキームにおいて、特記しない限り、Ｒ１〜Ｒ１９、Ａ、Ｋ、Ｗ、Ｇ、ｐ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびｎは式（Ｉ）の化合物の記載と同意義である。
明細書全体にわたって、一般式は、ローマ数字（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ），（ＩＶ）等で指定される。これら一般式のサブセットは、（Ｉａ），（Ｉｂ），（Ｉｃ）等、（ＩＶａ），（ＩＶｂ），（ＩＶｃ）等として定義される。
本発明の化合物は、以下の合成スキームに従って調製することができる。
合成スキーム
式（Ｉｂ）の化合物、すなわり、Ｒ１＝Ｃ１−４アルキル、Ｒ７＝Ｘ器（ここに、ｎ＝１、Ｒ１６＝Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−３アルキルＣ３−６シクロアルキル）である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ１６＝Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−３アルキルＣ３−６シクロアルキルである式（Ｉａ）の化合物から開始して、スキーム１、例えばＲＹアルキル化剤（Ｒ＝Ｃ１−４アルキル、Ｙ＝ハロゲン）、例えばＣＨ３Ｉ、トリアルキルアミン、例えばＴＥＡを、ＤＣＭ中、０℃〜室温の温度で用いる下記の標準的なアルキル化法に従って得ることができる。
別法として、式（Ｉｂ）の化合物は、適当なアルデヒドＲＣＨＯ（Ｒ＝Ｃ１−３アルキル）、還元剤、例えばＮａＣＮＢＨ３を、非プロトン性またはプロトン性溶媒（例えば、トルエン、ＴＨＦまたはＭｅＯＨ）中、８０℃〜室温の温度で用いる還元アミノ化により得ることができる。
スキーム１
Figure 0004448198
式（Ｉａ）の化合物、すなわち、Ｒ７＝Ｘ基（ここに、ｎ＝１）である式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物（ここに、Ｐｇは、適当なＮ−保護基、典型的にはＢｏｃまたはベンジル）から、Ｎ−Ｐｇ基の脱保護の脱保護により、スキーム２に従って得ることができる。
例えば、Ｂｏｃ除去に関しては、ＤＣＭ中ＴＦＡを、０℃〜室温の温度で使用することができる。
例えば、Ｎ−ベンジル除去に関しては、Ｈ２およびＰｄ／Ｃまたはアルファ−クロロエチルクロロホルミエートのいずれかを、還流温度で、ＤＣＥ中、ついでＭｅＯＨ中で用いることができる。
スキーム２
Figure 0004448198
式（ＩＩｂ）の化合物、すなわち、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１６＝Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−３アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｐｇは適当なＮ−保護基、典型的には、Ｂｏｃまたはベンジルである）は、式（ＩＩａ）の化合物（式中、Ｒ１６＝Ｈ）から、アルキル化法、例えばＲ１６Ｙアルキル化剤（Ｒ１６＝Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−３アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｙ＝ハロゲン）、例えばＣＨ３Ｉを、強塩基、例えばＮａＨの存在下、非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦ中、０℃〜室温の温度で用いるスキーム３に従って得ることができる。
スキーム３
Figure 0004448198
式（ＩＩａ１）の化合物、すなわち、式（ＩＩａ）の化合物（式中、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ）は、式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｐｇは適当にはＮ−保護基、典型的には、Ｂｏｃまたはベンジルである）から、スキーム４に従って、標準的なＳｉｍｍｏｎｓ−Ｓｍｉｔｈシクロプロパン化法（ＤＣＭ中ＺｎＥｔ２、ＣＨ２Ｉ２を用いる）により得ることができる。
スキーム４
Figure 0004448198
式（Ｉｃ）の化合物、すなわち、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ１６＝Ｈ）を、式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｐｇは適当にはＮ−保護基、典型的には、Ｂｏｃである）から開始して、スキーム５に従って、アミン、例えば２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メチルピリジンを添加することにより修飾したＳｉｍｍｏｎｓ−Ｓｍｉｔｈシクロプロパン化法（ＤＣＭ中ＺｎＥｔ２、ＣＨ２Ｉ２を用いる）により得ることができる。
スキーム５
Figure 0004448198
式（ＩＩａ１）の化合物、すなわち、式（ＩＩａ）の化合物（式中、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｐｇは適当なＮ−保護基、典型的にはＢｏｃである）を、式（Ｉｃ）の化合物から、スキーム６に従って、例えば、Ｂｏｃ無水物およびＤＣＭ中ＴＥＡを、０℃〜室温の温度で用いる標準的な法により得ることができる。
スキーム６
Figure 0004448198
式（ＩＩａ２）の化合物、すなわち、式（ＩＩａ）の化合物（式中、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｆ）を、式（ＩＩＩ）の化合物から、スキーム７に従って、ジブロモジフルオロメタンを用い、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００３），１１９（１），７５−８０に記載の方法により得ることができる。
スキーム７
Figure 0004448198
式（ＩＩａ３）の化合物、すなわち、式（ＩＩａ）の化合物（式中、Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ３）を、式（ＩＩＩ）の化合物から、スキーム８に従って、Ｓｙｎｌｅｔｔ（２００２），（１），１７６−１７８に記載の方法と類似の方法、２，２−ジヨウドプロパンを用いる修飾Ｓｉｍｍｏｎｓ−Ｓｍｉｔｈシクロプロパン化により得ることができる。
スキーム８
Figure 0004448198
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｐｇは適当なＮ−保護基、典型的にはＢｏｃである）から、スキーム９に従って、適当な還元剤、例えば例えばＬｉＡｌＨ４を、プロトン性溶媒、例えばジエチルエーテル、ＴＨＦ中、−４０〜−１０℃の温度で用いて得ることができる。
スキーム９
Figure 0004448198
式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物から、スキーム１０に従って、適当なアリールボロン酸またはボロン酸エステル、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４および塩基、例えばＮａ２ＣＯ３を、例えばトルエン、エタノールおよび水の溶媒混合物中８０℃で用いる標準的なスズキカップリング法により得ることができる。
スキーム１０
Figure 0004448198
式（Ｖ）の化合物（式中、−ＯＴｆはトリフラート基を意味する）を、スキーム１１に従って、式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｐｇは適当なＮ−保護基、典型的にはＢｏｃである）から、塩基（例えば、水素化ナトリウム）と反応させ、ついで、フトフラート化剤、例えばＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドと、非プロトン性溶媒（例えばＤＭＦ）中、０℃〜室温の温度で反応させることにより得ることができる。
スキーム１１
Figure 0004448198
式（ＶＩａ）の化合物（式中、Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ、Ｐｇは適当な保護基、例えばＢｏｃである）を、スキーム１２に従って、市販の式（ＶＩＩ）で示される化合物（式中、Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ）を、Ｂｏｃ無水物およびＴＥＡと、ＤＣＭ中０℃〜室温の温度で反応させることにより得ることができる。
スキーム１２
Figure 0004448198
式（ＶＩｂ）の化合物（式中、Ｒ５＝Ｒ６＝ＣＨ３、Ｐｇは適当な保護基である）は、スキーム１３に従って、化合物（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ５＝Ｒ６＝ＣＨ３、Ｐｇは適当な保護基である）を、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５．６０，５８２５に記載の方法でアシル化することにより得ることができる。
スキーム１３
Figure 0004448198
式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ６＝Ｒ５＝ＣＨ３およびＰｇは適当な保護基、例えばＢｏｃである）を、化合物（ＩＸ）（式中、Ｒ６＝Ｒ５＝ＣＨ３）から、スキーム１４に従って、ＷＯ２００２０８５８８６に記載のように得ることができる。
スキーム１４
Figure 0004448198
式（Ｉｄ）の化合物、すなわち、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１＝Ｃ１−４アルキル）は、式（Ｉｅ）の化合物から、スキーム１５に従って、上記スキーム１の方法で得ることができる。
スキーム１５
Figure 0004448198
式（Ｉｅ１）の化合物、すなわち、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ６＝Ｒ５＝ＨまたはＣＨ３、Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ３）は、スキーム１６に従って、式（Ｘ）の化合物から、Ｓｙｎｌｅｔｔ（２００２），（１），１７６−１７８の方法、２，２−ジヨウドプロパンを用いる修飾Ｓｉｍｍｏｎｓ−Ｓｍｉｔｈシクロプロパン化法、ついで、通常のＮ−Ｐｇ脱保護により得ることができる。
スキーム１６
Figure 0004448198
式（Ｉｅ２）の化合物（式中、Ｒ６＝Ｒ５＝Ｈまたは−ＣＨ３、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｆ）は、式（Ｘ）の化合物から、スキーム１７に従って、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００３），１１９（１），７５−８０に記載のようにジブロモジフルオロメタンを用い、ついで、通常のＮ−Ｂｏｃ脱保護により得ることができる。
スキーム１７
Figure 0004448198
式（Ｉｅ３）の化合物、すなわち、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ６＝Ｒ５＝Ｈまたは−ＣＨ３、およびＲ３＝Ｒ４＝Ｈ）は、式（Ｘ）の化合物から、スキーム１８に従って、標準的なＳｉｍｍｏｎｓ−Ｓｍｉｔｈシクロプロパン化法、ついで、通常のＮ−Ｐｇ脱保護により得ることができる。
スキーム１８
Figure 0004448198
式（Ｉｅ４）の化合物、すなわち、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ６＝Ｒ５＝Ｈまたは−ＣＨ３、Ｒ１６＝Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−３アルキルＣ３−６シクロアルキル）は、式（ＸＩ）の化合物（式中、Ｒ６＝Ｒ５＝Ｈまたは−ＣＨ３、Ｒ１６＝Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−３アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｐｇは適当な保護基である）から、スキーム１９に従って、ついで、通常のＮ−Ｐｇ脱保護により得ることができる。
スキーム１９
Figure 0004448198
 式（ＸＩａの）化合物、すなわち、式（ＸＩ）の化合物（Ｒ１６＝Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−３アルキルＣ３−６シクロアルキル）は、下記に定義する式（ＸＩｂ）の化合物から、スキーム２０に従って、標準的なアルキル化法、例えばＲ１６Ｙアルキル化剤（Ｒ１６＝Ｃ１−４アルキル、Ｙ＝ハロゲン）、例えばＣＨ３Ｉを、強塩基、例えばＮａＨの存在下、非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦ中、０℃〜室温の温度で用いることにより得ることができる。
スキーム２０
Figure 0004448198
 式（ＸＩｂ）の化合物、すなわち、式（ＸＩ）の化合物（式中、Ｒ１６＝Ｈ）は、式（ＸＩＩ）の化合物（式中、Ｒ６＝Ｒ５＝ＨまたはＣＨ３、Ｐｇは適当な保護基である）から、スキーム２１に従って、Ｓｙｎｌｅｔｔ（２００２），（１），１７６−１７８に記載の方法と類似の方法で、ジアゾ酢酸エチルおよび酢酸ロジウムを、非プロトン性溶媒（例えばＤＣＥ、ＤＣＭまたはＭｅＣＮ）中、室温〜０℃の温度で用い、ついで、エステルを適当な還元剤、例えばＬｉＡｌＨ４またはＢＨ３ＴＨＦを用いて、−２０℃〜７０℃の温度で還元して得ることができる。
スキーム２１
Figure 0004448198
 式（ＸＩＩ）の化合物（式中、Ｒ６＝Ｒ５＝ＨまたはＣＨ３、Ｐｇは適当な保護基である）は、式（ＸＩＩＩ）の化合物から、スキーム２２に従って、適当なアリールボロン酸またはエステルを用いる上記したスズキカップリングにより得ることができる。
スキーム２２
Figure 0004448198
 式（ＸＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ６＝Ｒ５＝ＨまたはＣＨ３、−ＯＴｆはトリフラート基を意味し、Ｐｇは適当な保護基である）は、式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ６＝Ｒ５＝ＨまたはＣＨ３、Ｐｇは適当な保護基である）から、スキーム２３に従って、塩基（例えば、水素化ナトリウム）と反応させ、ついで、トリフラート化剤、例えばＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドを、非プロトン性溶媒（例えばＤＭＦ）中０℃〜室温の温度で用いて得ることができる。
スキーム２３
Figure 0004448198
 式（Ｉｆ）の化合物、すなわち、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１＝Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−３アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ６＝Ｘ基（式中、ｎ＝１、Ｒ１６＝Ｃ１−４アルキル）、Ｒ７＝Ｈ）は、式（Ｉｇ）の化合物、すなわち、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ６＝Ｘ基（式中、ｎ＝１、Ｒ１６＝Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−３アルキルＣ３−６シクロアルキル）、Ｒ７＝Ｈ）から、スキーム２４に従って、標準的なアルキル化法、例えばＲ１Ｙアルキル化剤（Ｒ１＝Ｃ１−４アルキル、Ｙ＝ハロゲン）、例えばＣＨ３Ｉ、トリアルキルアミン、例えばＴＥＡを、ＤＣＭ中、０℃〜室温の温度で用いて得ることができる。
別法として、式（Ｉｆ）の化合物は、適当なアルデヒドＲＣＨＯ（Ｒ＝Ｃ１−３アルキル）、還元剤、例えばＮａＣＮＢＨ３を、非プロトン性またはプロトン性溶媒、例えばトルエン、ＴＨＦまたはＭｅＯＨ中、８０℃〜室温の温度で用いる還元アミノ化により得ることができる。
スキーム２４
Figure 0004448198
 式（Ｉｇ）の化合物（式中、Ｒ１６＝Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−３アルキルＣ３−６シクロアルキル）は、式（ＸＶ）の化合物から、スキーム２５に従って通常のＮ−Ｐｇ脱保護法により得ることができる。
スキーム２５
Figure 0004448198
 式（ＸＶ）の化合物（式中、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｆまたは−ＣＨ３、Ｒ１６＝Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−３アルキルＣ３−６シクロアルキル）は、スキーム２６に従って、式（ＸＶＩ）の化合物（式中、Ｒ１６＝Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−３アルキルＣ３−６シクロアルキル）から開始して、スキーム５、６および７に記載の方法により得ることができる。
スキーム２６
Figure 0004448198
 式（ＸＶＩ）の化合物（式中、Ｒ１６＝Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−３アルキルＣ３−６シクロアルキル）は、スキーム２７に従って、式（ＸＶＩＩ）の化合物から、適当なアルキル化剤（例えば、ＭｅＩ）を、強塩基（例えば、ＮａＨ）の存在下、非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦまたはＤＭＦ中、０℃〜室温の温度で用いるアルキル化法により得ることができる。
スキーム２７
Figure 0004448198
 式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｐｇは適当な保護基、例えば−ＣＨ２−Ｐｈである）は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．ｏｆＯｒｇ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（１５），３３３６，２００４に記載のＰｒｉｎｓ反応により得ることができる。
式（Ｉｈ）の化合物、すなわち、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ６＝Ｒ６＝Ｒ５＝Ｒ４＝Ｒ３＝Ｒ１＝Ｈ）は、スキーム２８に示されるように式（ＸＶＩＩＩ）対応する位置異性体からクロマトグラフィー分離により得ることができる。
スキーム２８
Figure 0004448198
 式（Ｉｈ）の化合物、すなわち、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ６＝Ｒ５＝Ｒ４＝Ｒ３＝Ｒ１＝Ｈ）および式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、それぞれの前駆体、すなわち式（ＸＩＸ）の化合物および（ＸＸＸ）から、スキーム２９に従って、例えばＴＨＦ中ボランを用いて還流温度で還元することにより得ることができる。
スキーム２９
Figure 0004448198
 式（ＸＩＸ）の化合物および（ＸＸＸ）は、式（ＸＸＸＩ）の化合物から、スキーム３０に従って、Ｂｅｃｋｍａｎｎ転位により、例えば、アセトン中塩化トシルを、室温〜還流温度で用いることにより得ることができる。
スキーム３０
Figure 0004448198
 式（ＸＸＸＩ）の化合物は、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物から、スキーム３１に従って、例えばエタノール中ヒドロキシルアミン一水和物を室温にて用いて得ることができる。
スキーム３１
Figure 0004448198
 式（ＸＸＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物から、スキーム３２に従って、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００４，１２６，８６５４に記載のように、アリル誘導体（ＸＸＸＩＶ）（式中、ＭはＳｉＭｅ２ＣｌまたはＭｇＢｒであり得る）との反応の後の適当なプロパルギル酸アルデヒドの転位により得ることができる。
スキーム３２
Figure 0004448198
 式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物は、スキーム３３に従って、例えばＤＣＭ中デス−マーティンペルヨウジナンを用いて室温で、適当なアルコール（ＸＸＸＶ）を酸化することにより得ることができる。
スキーム３３
Figure 0004448198
 式（ＸＸＸＶ）の化合物は、プロパルギルアルコールおよび適当なヨウドアレン（ＸＸＸＶＩ）から、ＪＯＣ，２００５，７０，４０４３に記載の方法およびスキーム３４に従って得ることができる。
スキーム３４
Figure 0004448198
 式（ＩＩａ１）の化合物、すなわち、式（ＩＩａ）の化合物（式中、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｐｇは適当なＮ−保護基（典型的にはＢｏｃ）である）は、以下に記載の式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物から、ＴＨＦ中ボランで、還流温度で、スキーム３５に従って還元することにより得ることができる。
スキーム３５
Figure 0004448198
 式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ）は、スキーム３６に従って、化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）（式中、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ）から、ＤＭＦ中水素化ナトリウムと、０℃〜室温の温度で、１〜３時間反応させることにより得ることができる。
スキーム３６
Figure 0004448198
 式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ）は、スキーム３７に従って、化合物（ＸＸＸＩＸ）（式中、Ｒ２は芳香族またはヘテロ芳香族基であり、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ）から、ＤＣＭ中塩化メシルおよびＴＥＡと、０℃〜室温で反応させることにより得ることができる。
スキーム３７
Figure 0004448198
 式（ＸＸＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ）は、化合物（ＸＬ）（式中、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ、Ｐｇはシリル保護基（例えば：１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシランである）から、スキーム３８に従って、例えば、ＴＨＦ中ＴＢＡＦでの標準的なＰｇ除去、ついで、溶媒混合物、例えばＴＨＦおよびメタノール中室温にて数時間水酸化アンモニウムと反応させることにより得ることができる。
スキーム３８
Figure 0004448198
 式（ＸＬ）の化合物（式中、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ、Ｐｇはシリル保護基（例えば：１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシランである）は、スキーム３９に従って、ＷＯ／２００５／０５８８８４に記載の方法と類似の方法で、化合物（ＸＬＩ）とジアゾマロネート（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，１９８７，１７，１７０９−１７１６に記載のように調製する）および酢酸ロジウム（ＩＩ）と、１００℃で反応することにより得ることができる。
スキーム３９
Figure 0004448198
 式（ＸＬＩ）の化合物（式中、Ｐｇはシリル保護基（例えば：１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシラン）は、化合物（ＸＬＩＩ）（式中、Ｐｇは上記と同意義である）から、スキーム４０に従って、適当なアリールまたはヘテロアリールボロン酸またはボロン酸エステル、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４および塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３）を、溶媒混合物（例えば、トルエン、エタノールおよび水）中８０℃で用いるスズキカップリング法により得ることができる。
スキーム４０
Figure 0004448198
 Ｐｇがスキーム３９および４０に記載の意味に対応する場合、式（ＸＬＩＩ）の対応化合物、［（３−ブロモ−３−ブタン−１−イル）オキシ］（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシランは、スキーム４１に従って、式（ＸＬＩＩＩ）の対応する化合物、３−ブロモ−３−ブタン−１−オールを、ＤＣＭ中クロロ（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシランおよびイミダゾールと室温にて反応させることにより得ることができる。
スキーム４１
Figure 0004448198
 別法として、式（Ｉｍ）の化合物、すなわち、上記した式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は水素であり、Ｒ７はＸ基（式中、ｎ＝１）は、式（ＸＬＩＶ）の化合物（式中、ＰｇはＮ−保護基、典型的にはＢｏｃである）から、スキーム４２に従ってＮ−Ｐｇ基を脱保護することにより、例えばＰｇがＢｏｃである場合、ＤＣＭ中ＴＦＡを０℃〜室温で用いることにより得ることができる。
スキーム４２
Figure 0004448198
 上記したような式（ＸＬＩＶ）の化合物を、式（ＸＬＶ）の化合物（式中、Ｒ１６＝Ｈ）から、スキーム４３に従って、以下の標準的なアルキル化法により、例えば、Ｒ１６Ｙアルキル化剤、例えばＭｅＩを強塩基、例えばＮａＨの存在下、非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦまたはＴＨＦ中、０℃〜室温で用いることにより得ることができる。
スキーム４３
Figure 0004448198
 上記したような式（ＸＬＶ）の化合物を、式（ＸＬＶＩ）の化合物（式中、Ｒｊはアルキル基である）から、スキーム４４に従って、アミドおよびエステル基を、非プロトン性溶媒、主にＴＨＦ中、還流温度でＢＨ３またはＬｉＡｌＨ４で同時に還元し、ついで、系内で、例えばＢｏｃ無水物を塩基性条件室温にて用いることにより、Ｐｇ基、典型的にはＢｏｃで窒素保護して得ることができる。
スキーム４４
Figure 0004448198
 式（ＸＬＶＩ）の化合物は、スキーム４５に従って、式（ＸＬＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒｊは上記と同意義であり、Ｌは適当な脱離基である）から、脱離基（Ｌ）、例えばメシレートを、ＭｅＯＨ中ＮＨ３で、水素化装置中（例えば、Ｐａｒｒ）で加圧下で休刊置換反応に付し、ついで、同じ条件下で、中間体アミンをアミドに分子内環化させることにより得ることができる。
スキーム４５
Figure 0004448198
 上記した式（ＸＬＶＩＩ）の化合物は、スキーム４６に従って、式（ＸＬＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｌは上記と同意義である）から、ジメチル ジアゾプロパンジオアートおよびロジウム触媒、例えばＲｈ２（ＯＡｃ）２での、塩素化溶媒、例えばクロロベンゼンまたはＤＣＥ中、４０℃〜８０℃の温度下でカルベン介在シクロプロパン化することにより得ることができる。不斉ロジウム触媒を用いる場合、反応は立体選択的になり得る。
スキーム４６
Figure 0004448198
 上記と同意義の式（ＸＬＶＩＩＩ）の化合物は、スキーム４７に従って、式（ＸＬＩＸ）の化合物から、メシレートまたはトシレートのような脱離基を得るのを補助する適当な酸素官能化により、例えばメタンスルホニルクロライドまたはトシルクロライドをＤＣＭ中塩基性条件０℃〜室温の条件で用いることにより得ることができる。
スキーム４７
Figure 0004448198
 式（ＸＬＩＸ）の化合物は、スキーム４８に従って、式（Ｌ）の化合物から、適当なボロン酸、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４および塩基、例えばＮａ２ＣＯ３を、溶媒混合物、例えばトルエン、エタノールおよび水中８０℃で用いる標準的なスズキカップリング法により得ることができる。
スキーム４８
Figure 0004448198
 別法として、式（Ｉｍ）の化合物、すなわち、上記と同意義の式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は水素であり、Ｒ７はＸ基（式中、ｎ＝１）である）は、スキーム４９に従って、式（ＬＸＩＶ）の化合物（式中、Ｒ２およびＲ１６基は式（Ｉ）の記載と同意義である）から、ｔ−ブトキシカルボニル保護基を脱保護し、同時に二重結合を還元して得ることができる。例えば、反応条件は、トルエン中室温にてトリフルオロ酢酸およびトリエチルシランでの処理を含みうる。別法として、還元剤、例えばトリアセトキシボロヒドリドナトリウムまたはボロヒドリドナトリウムを用いることができる。別法として、また、溶媒、例えばジクロロメタン、トリフルオロトルエンまたはクロロベンゼンを用いることができる。
スキーム４９
Figure 0004448198
 上記した式（ＬＸＩＶ）の化合物は、スキーム５０に従って、式（ＬＩ）の化合物（式中、Ｒ２基は式（Ｉ）の記載と同意義である）から、アルキル化剤Ｒ１６Ｙ［式中、Ｙは脱離基、ハロゲンまたは−ＯＳＯ２Ｒ（Ｒ＝アリールまたはアルキル基）である］で、ヒドロキシルをアルキル化することにより得ることができる。例えば、反応条件は、ＤＭＳＯ中室温にて式（ＬＩ）の化合物を処理し、同時に、Ｒ１６Ｙを添加することを含む、別法として、塩基、例えば水酸化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化セシウムまたは水酸化リチウムを用いることができる。別法として、また、溶媒、例えばジクロロメタンまたはテトラヒドロフランを用いることができる。
スキーム５０
Figure 0004448198
 上記と同意義の式（ＬＩ）の化合物は、スキーム５１に従って、式（ＬＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２およびＸ２基は、式（Ｉ）の記載と同意義である）から、Ｘ２基中のエステルを還元することにより得ることができる。例えば、反応条件は、ＴＨＦ中室温にてボロヒドリドリチウムおよびＥｔＯＨで還元することを含む。別法として、他の還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウム、ボロヒドリドナトリウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウムを用いることができる。
スキーム５１
Figure 0004448198
 上記と同意義の式（ＬＩＩ）の化合物は、スキーム５２に従って、式（ＬＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２およびＸ２基は、式（Ｉ）の記載と同意義である）から、適当なアルキル化剤の存在下、適当な塩基との反応により得ることができる。例えば、反応条件は、リチウムｔ−ブトキシドおよびＮ−メチルピロリドン中ＣＨ２ＩＣｌで、低温（例えば、−２０〜＋１０℃）にて処理することにより得ることができる。別法として、アルキル化剤、例えばＣＨ２Ｉ２を用いることができる。別法として、溶媒、例えばＤＭＦまたはＴＨＦを用いることができる。別法として塩基は、例えばＬＤＡまたはＮａＨを用いることができる。
スキーム５２
Figure 0004448198
 上記と同意義の式（ＬＩＩＩ）の化合物は、式（ＬＩＶ）の化合物（式中、Ｘ２基は式（Ｉ）の記載と同意義である）から、適当なボロン酸Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２（式中、Ｒ２は式（Ｉ）の化合物の記載と同意義である）と、スキーム５３に従ってカップリング反応させることにより得ることができる。例えば、反応条件は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰＰｈ３およびジイソプロピルエチルアミントルエンおよび水の存在下、室温〜８０℃の温度で上記したＲ２Ｂ（ＯＨ）２で処理することを含む。別法として、触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）を用いることができる。
スキーム５３
Figure 0004448198
 上記と同意義の式（ＬＩＶ）の化合物は、式（ＬＶ）の化合物（式中、Ｘ２基は式（Ｉ）の記載と同意義である）から、スキーム５４に従って、トリフラート誘導体を形成することにより得ることができる。例えば、反応条件は、ジイソプロピルエチルアミンの存在下、トルエン中、０℃〜室温で無水トリフリック酸で処理することを含む。
スキーム５４
Figure 0004448198
 式（Ｉｎ）の化合物、すなわち、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ３、Ｒ４は水素であり、Ｒ７はＸ基であり、ｎは１である）は、スキーム５５に従って、式（ＬＸＩＩ）の化合物から、下記の方法により得ることができる：
スキーム５５
Figure 0004448198
 反応条件の例：ａ＝ＥｔＯＨ、８時間、ＲＴ；ｂ＝ＢＯＣ２Ｏ；Ｋ２ＣＯ３、０〜室温、４８時間；ｃ＝ＥｔＯＮａ、トルエン、０℃〜室温、一晩；ｄ＝１）ＮａＨおよび１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンアミド、ＤＭＦ、１時間；２）トルエン／ＥｔＯＨ；Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２、Ｋ２ＣＯ３、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、８０℃、１時間；ｅ＝ＬｉＡｌＨ４、ＴＨＦ、−２０℃〜室温、２時間；ｆ＝Ｅｔ２Ｚｎ、ＣＨ２Ｉ２ＤＣＭ、ＲＴ、一晩；ｇ＝ＮａＨ、Ｒ１６Ｉ、ＤＭＦ、０℃〜室温
式（Ｉｏ）の化合物、すなわち、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ３、Ｒ４は水素であり、Ｒ１はアルキル基である）は、スキーム５６に従って、式（ＸＸＸ）の化合物から、下記に記載の方法により得ることができる：
スキーム５６
Figure 0004448198
 反応条件の例：ａ＝Ｒ１Ｙ、ＮａＨ、ＤＭＦ；ｂ＝Ｒ１７ＭｇＢｒ、ＴＨＦ、ＮａＣＮＢＨ３
式（Ｉ）’で示される化合物の特定のエナンチオマーまたはジアステレオマーまたはそれらの塩が必要である場合、これらは、例えば対応するエナンチオマーまたはジアステレオマー混合物を慣用的な方法を用いて分割することができる。
かくして、例えば、化合物の特定のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、対応するエナンチオマーまたはジアステレオマー混合物から、キラルクロマトグラフィー法、例えばキラルＨＰＬＣを用いることにより得ることができる（例えば、Ｅ２ａおよびＥ３ａ、Ｅ５ａおよびＥ６ａ、Ｅ９ａおよびＥ１０ａ、Ｅ１９ａおよびＥ２０ａ、Ｅ２６ａおよびＥ２７ａの分割を参照）。
別法として、化合物の特定のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、対応するエナンチオマーまたはジアステレオマー混合物から、キラル結晶化方法、例えばキラル酸での沈殿を用いることにより得ることができる（例えば、Ｅ３４およびＥ３５の分割を参照）。
さらに、本発明の化合物の特定のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、適当な光学活性中間体から、本明細書に記載の一般法を用いて合成することができる。
別法として、本発明の化合物の特定のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、適当な立体化学的に濃縮された中間体から、本明細書に記載の一般法を用いて、上記した慣用的な分割法のいずれかと組み合わせることにより得ることができる。
光学活性中間体または立体化学的に濃縮された中間体は、慣用的な方法を用いる対応するエナンチオマーまたはジアステレオマー混合物の分割により（例えば、Ｐ６０を参照）、あるいは、立体選択的反応を行うことにより（例えば、Ｐ６７を参照）、または異なる分割法と組み合わせることにより得ることができる。
また、化合物の特定のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、上記の慣用的な方法を組み合わせることにより得ることができる。
本発明の化合物は、化合物のモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害活性に応答する障害または疾患の治療に有用である。本発明の化合物のこの活性により、化合物は、パーキンソニズム、うつ病、摂食障害、睡眠障害、物質関連障害、注意欠陥過活動性障害、不安障害、認知機能障害、性機能不全、強迫神経スペクトル障害、ジルドラトゥレット病および老年性痴呆、ならびに他の化合物のモノアミン神経伝達物質再取り込み−阻害活性に感受性である障害の治療に有用である。
本発明の範囲において、本明細書で用いられるある兆候を記載する用語は、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition（American Psychiatric Association（ＤＳＭ−ＩＶ）および／またはInternational Classification of Diseases, 10th Edition（ＩＣＤ−１０））において分類されている。本明細書に記載する障害の種々のサブタイプは、本発明の一部として組み入れる。疾患の後の括弧内の数字は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類コードを示す。
「うつ病」なる用語は以下のものを含む：
うつ病および気分障害（双極性障害以外）、例えば、大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合性エピソードおよび軽躁病エピソード；抑欝障害、例えば、大欝病性障害、気分変調性障害（３００．４）、抑欝障害、特定不能（３１１）；その他の気分障害、例えば、亜型抑欝的特徴を伴うもの、大うつ病様エピソードを伴うもの、躁病的特徴を伴うものおよび混合性特徴を伴うものを含む、一般的健康状態に起因する気分障害（２９３．８３）；物質誘発性気分障害（亜型抑欝的特徴を伴うもの、躁病的特徴を伴うものおよび混合性特徴を伴うものを含む）および気分障害、特定不能（２９６．９０）：
双極性障害、例えば双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害（軽躁エピソードを伴う再発性大うつ病エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）および他の特定不能な双極性障害（２９６．８０）；
「不安障害」なる用語は以下のものを含む：
不安障害、例えば、パニック発作；パニック障害、例えば、広場恐怖症を伴わないパニック障害（３００．０１）および広場恐怖症を伴うパニック障害（３００．２１）；広場恐怖症；パニック障害の病歴のない広場恐怖症（３００．２２）、特定恐怖症（３００．２９、かつては単純恐怖症）、例えば、亜型動物型、自然環境型、血液−注射−外傷型、状況型およびその他の型）、対人恐怖（社会不安障害、３００．２３）、強迫性障害（３００．３）、心的外傷後ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全身性不安障害（３００．０２）、一般的健康状態に起因する不安障害（２９３．８４）、物質誘発性不安障害、分離不安障害（３０９．２１）、不安神経症を伴う適応障害（３０９．２４）および不安障害、特定不能（３００．００）：
「物質関連障害」なる用語は以下のものを含む：
物質関連障害、例えば、物質使用障害、例えば、物質依存、物質渇望および物質乱用；物質誘発性障害、例えば、物質中毒、物質離脱、物質誘発性せん妄、物質誘発性持続性認知症、物質誘発性持続性健忘障害、物質誘発性精神病性障害、物質誘発性気分障害、物質誘発性不安障害、物質誘発性性的機能不全、物質誘発性睡眠障害および幻覚発現物質持続性知覚障害（フラッシュバック）；アルコール関連障害、例えば、アルコール依存（３０３．９０）、アルコール乱用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性持続性認知症、アルコール誘発性持続性健忘障害、アルコール誘発性精神病性障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性的機能不全、アルコール誘発性睡眠障害およびアルコール関連障害、特定不能（２９１．９）；アンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害、例えば、アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン乱用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘発性精神病性障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性性的機能不全、アンフェタミン誘発性睡眠障害およびアンフェタミン関連障害、特定不能（２９２．９）；カフェイン関連障害、例えば、カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘発性不安障害、カフェイン誘発性睡眠障害およびカフェイン関連障害、特定不能（２９２．９）；大麻関連障害、例えば、大麻依存（３０４．３０）、大麻乱用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘発性精神病性障害、大麻誘発性不安障害および大麻関連障害、特定不能（２９２．９）；コカイン関連障害、例えば、コカイン依存（３０４．２０）、コカイン乱用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘発性精神病性障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性性的機能不全、コカイン誘発性睡眠障害およびコカイン関連障害、特定不能（２９２．９）；幻覚発現物質関連障害、例えば、幻覚発現物質依存（３０４．５０）、幻覚発現物質乱用（３０５．３０）、幻覚発現物質中毒（２９２．８９）、幻覚発現物質持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚発現物質中毒せん妄、幻覚発現物質誘発性精神病性障害、幻覚発現物質誘発性気分障害、幻覚発現物質誘発性不安障害および幻覚発現物質関連障害、特定不能（２９２．９）；吸入薬関連障害、例えば、吸入薬依存（３０４．６０）、吸入薬乱用（３０５．９０）、吸入薬中毒（２９２．８９）、吸入薬中毒せん妄、吸入薬誘発性持続性認知症、吸入薬誘発性精神病性障害、吸入薬誘発性気分障害、吸入薬誘発性不安障害および吸入薬関連障害、特定不能（２９２．９）；ニコチン関連障害、例えば、ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）およびニコチン関連障害、特定不能（２９２．９）；オピオイド関連障害、例えば、オピオイド依存（３０４．００）、オピオイド乱用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘発性精神病性障害、オピオイド誘発性気分障害、オピオイド誘発性性的機能不全、オピオイド誘発性睡眠障害およびオピオイド関連障害、特定不能（２９２．９）；フェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害、例えば、フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン乱用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘発性精神病性障害、フェンシクリジン誘発性気分障害、フェンシクリジン誘発性不安障害およびフェンシクリジン関連障害、特定不能（２９２．９）；鎮静薬、催眠薬または抗不安薬関連障害、例えば、鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬依存（３０４．１０）、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬乱用（３０５．４０）、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬中毒（２９２．８９）、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬離脱（２９２．０）、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬中毒せん妄、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬離脱せん妄、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬持続性認知症、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬持続性健忘障害、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬誘発性精神病性障害、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬誘発性気分障害、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬誘発性不安障害、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬誘発性性的機能不全、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬誘発性睡眠障害および鎮静薬、催眠薬または抗不安薬関連障害、特定不能（２９２．９）；各種薬物関連障害、例えば、各種薬物依存（３０４．８０）；ならびにその他の（または未知の）物質関連障害、例えば、タンパク質同化ステロイド、硝酸塩吸入薬および亜酸化窒素；
「睡眠障害」なる用語は以下のものを含む：
睡眠障害、例えば、睡眠異常などの原発性睡眠障害、例えば、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、日内周期睡眠障害（３０７．４５）および睡眠異常、特定不能（３０７．４７）；睡眠時随伴症などの原発性睡眠障害、例えば、悪夢障害（３０７．４７）、夜驚症（３０７．４６）、睡眠持遊行症（３０７．４６）および睡眠時随伴症、特定不能（３０７．４７）；別の精神病に関連する睡眠障害、例えば、別の精神病に関連する不眠症（３０７．４２）および別の精神病に関連する過眠症（３０７．４４）；一般的健康状態に起因する睡眠障害；および物質誘発性睡眠障害、例えば、亜型不眠症型、過眠症型、睡眠随伴症型および混合型；
「摂食障害」なる用語は以下のものを含む：
摂食障害、例えば、拒食症（３０７．１）、例えば、亜型制限型および無茶食い／排出型；神経性過食症（３０７．５１）、例えば、亜型排出型および非排出型；肥満症；心因性摂食障害；過食症；および摂食障害、特定不能（３０７．５０）：
「注意欠陥／多動性障害」なる用語は以下のものを含む：
注意欠陥／多動性障害、例えば、亜型注意欠陥／多動性障害混合型（３１４．０１）、注意欠陥／多動性障害注意力障害優位型（３１４．００）、注意欠陥／多動性障害多動性−衝動性優位型（３１４．０１）および注意欠陥／多動性障害、特定不能（３１４．９）；多動性障害；破壊的行動障害、例えば、行動障害、例えば、亜型小児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）および不特定発症（３１２．８９）、反抗的行為障害（３１３．８１）および破壊的行動障害、特定不能；ならびにチック障害、例えば、トゥレット障害（３０７．２３）；
「認知機能障害」なる用語は以下のものを含む：
認知機能障害、例えば、認知障害を伴う統合失調症、双極性障害、うつ病、その他の精神医学的障害および精神病性状態などのその他の疾患、例えば、アルツハイマー病における認知障害；
「性機能不全」なる用語は以下のものを含む：
性的機能不全、例えば、性的欲求障害、例えば、性的欲求低下障害（３０２．７１）および性的嫌悪障害（３０２．７９）；性的興奮障害、例えば、女性の性的興奮障害（３０２．７２）および男性の勃起障害（３０２．７２）；オルガスム障害、例えば、女性のオルガスム障害（３０２．７３）、男性のオルガスム障害（３０２．７４）および早漏（３０２．７５）；性的疼痛障害、例えば、性交疼痛症（３０２．７６）および膣痙（３０６．５１）；性的機能不全、特定不能（３０２．７０）；性的倒錯、例えば、露出症（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、窃触症（３０２．８９）、小児性愛（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯性フェティシズム（３０２．３）、窃視症（３０２．８２）および性的倒錯、特定不能（３０２．９）；性同一性障害、例えば、小児における性同一性障害（３０２．６）および青年または成人における性同一性障害（３０２．８５）；ならびに性的障害、特定不能（３０２．９）；
「強迫神経スペクトル障害」なる用語は以下のものを含む：
強迫神経スペクトル障害、例えば強迫障害（３００．３）、身体表現性障害、例えば身体醜形障害（３００．７）および憂うつ病（３００．７）、病的飢餓拒食症（３０７．５１）、拒食症（３０７．１）、他に分類されない摂食障害（３０７．５０）、例えば過食症、他に分類されない衝動調節障害（間欠性爆発性障害（３１２．３４）、強迫的購買または買物、反復自傷、咬爪癖、心因性擦創、窃盗癖（３１２．３２）、病的賭博（３１２．３１）、抜毛癖（３１２．３９）およびインターネット中毒）、性的倒錯（３０２．７０）および非性的倒錯性性的嗜癖、シデナム舞踏病、斜頸、自閉性障害（２９９．０）、強迫性貯蔵、および運動障害、例えばトゥレット症候群（３０７．２３）。
本明細書に記載の障害のすべての種々の形態およびサブ形態は、本発明の一部として組み入れられる。
一の具体例において、本発明の化合物は鎮痛剤として有用であり得る。例えば、これらは、慢性炎症性疼痛（例えば、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎および若年性関節炎に付随する痛み）；筋骨格系疼痛；背下部および首痛；捻挫および緊張；ニューロパシー痛；交感神経依存性疼痛；筋炎；癌および線維筋痛に付随する痛み；片頭痛に付随する痛み；インフルエンザまたは他のウイルス性感染症、例えば風邪に付随する痛み；リウマチ様熱病；機能性腸障害、例えば非潰瘍性消化不良に付随する痛み、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群；心筋虚血に付随する痛み；術後の痛み；頭痛；歯痛；および月経困難症の治療に有用であり得る。
本発明の化合物は、ニューロパシー痛の治療において有用であり得る。ニューロパシー痛症候群は、ニューロン損傷に進行し、その結果、元の損傷が治癒した後でさえも痛みが数ヶ月または数年持続し得る。ニューロン損傷は、末梢神経、後根、脊髄または脳の特定の領域で生じうる。ニューロパシー痛症候群は、伝統的に、疾患またはそれを引き起こしたイベントにより分類される。ニューロパシー痛症候群としては：糖尿病性ニューロパシー；坐骨神経痛；非特異性腰痛；多発性硬化症疼痛；線維筋痛；ＨＩＶ関連ニューロパシー；ヘルペス後神経痛；三叉神経痛；および物理的外傷、切断、癌、毒素または慢性炎症症状に起因する痛みが挙げられる。これらの症状は治療するのが困難であり、複数の薬剤が限定的な効果を有することが知られているが、完全に痛みを制御することはめったにない。ニューロパシー痛の徴候は、非常に異質であり、自然発生的な激痛および電撃痛、または継続している灼熱痛として描写される。さらに、「しびれの直りかけのピリピリ感（ｐｉｎａｎｄｎｅｅｄｌｅｓ）」のような通常の無痛性感覚に関連する痛み（知覚異常および感覚不全）、接触に対する感受性増大（知覚過敏症）、非侵害性刺激後の有痛性感覚（動的、静的または熱的異痛症）、侵害刺激に対する感受性増大（熱的、寒冷的、機械的痛覚過敏）、刺激除去後の痛覚の継続（痛覚過敏）または選択的感覚経路の不在もしくは該経路における欠損（痛覚鈍麻）である。
本発明の化合物は、炎症性障害の緩和、例えば皮膚症状（例えば、日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎、乾癬）；眼疾患、例えば緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎および眼組織に対する急性傷害（例えば、結膜炎）；肺障害（例えば、喘息、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、鳩飼病、愛鳥家肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；胃腸管障害（例えば、アフター性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、痘瘡状胃炎、潰瘍性結腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、胃食道逆流症）；炎症性成分に付随する他の症状、例えば、片頭痛、多発性硬化症、心筋虚血の治療に有用であり得る。
一の具体例において、本発明の化合物は、うつ病および不安障害の治療に有用である。
他の具体例において、本発明の化合物は、うつ病の治療に有用である。
「治療」は、関連症状に適当な場合予防も含む。
別として、またはさらなる態様において、ヒトを含む哺乳動物の治療、具体的には、化合物のモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害活性に応答する障害または疾患の治療方法であって、有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
一の具体例において、本発明は、セロトニン（５−ＨＴ）、ドーパミン（ＤＡ）およびノルエピネフリン（ＮＥ）の阻害が有益である症状の治療方法であって、該治療を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
他の具体例において、本発明は、セロトニン（５−ＨＴ）、ドーパミン（ＤＡ）およびノルエピネフリン（ＮＥ）の阻害が有益である症状の治療方法であって、該治療を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に有効量の（１Ｓ、６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンまたはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
さらなる具体例において、本発明はうつ病の治療方法であって、該治療を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に、有効量の（１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンまたはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
他の具体例において、本発明は、セロトニン（５−ＨＴ）、ドーパミン（ＤＡ）およびノルエピネフリン（ＮＥ）の阻害が有益である症状の治療方法であって、該治療を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に、有効量の（１Ｓ，６Ｒまたは１Ｒ，６Ｓ）−１−［（メチルオキシ）メチル］−６−（２−ナフタレニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンまたはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
他の態様において、本発明は、治療において用いるための本発明の化合物を提供する。
さらなる具体例において、本発明は、哺乳動物における、セロトニン（５−ＨＴ）、ドーパミン（ＤＡ）およびノルエピネフリン（ＮＥ）の阻害が有益である症状の治療において用いるための本発明の化合物を提供する。
一の態様において、本発明は、モノアミン神経伝達物質再取り込み阻害活性に応答する障害または疾患の治療用の医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
一の具体例において、本発明は、哺乳動物におけるセロトニン（５−ＨＴ）、ドーパミン（ＤＡ）およびノルエピネフリン（ＮＥ）の阻害が有益である症状の治療用の医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
さらなる具体例において、本発明は、哺乳動物におけるセロトニン（５−ＨＴ）、ドーパミン（ＤＡ）およびノルエピネフリン（ＮＥ）の阻害が有益である症状の治療用の医薬の製造における（１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンまたはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
他の具体例において、本発明は、哺乳動物におけるセロトニン（５−ＨＴ）、ドーパミン（ＤＡ）およびノルエピネフリン（ＮＥ）の阻害が有益である症状の治療用の医薬の製造における（１Ｓ，６Ｒまたは１Ｒ，６Ｓ）−１−［（メチルオキシ）メチル］−６−（２−ナフタレニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンまたはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
本発明の化合物はまた、他の治療剤と組み合わせて用いることができる。かくして、本発明は、さらなる態様において、さらなる治療剤と一緒に本発明の化合物を含む組合せを提供する。
本発明の化合物は、以下の精神障害を治療または予防するための薬剤：ｉ）抗精神病薬；ｉｉ）錐体外路の副作用のための薬剤、例えば、抗コリン作用薬（例えば、ベンズトロピン、ビペリデン、プロシリジンおよびトリヘキシフェニジル）、抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン）およびドーパミン作動薬（例えば、アマンタジン）；ｉｉｉ）抗鬱剤；ｉｖ）抗不安剤；およびｖ）認知機能増強剤、例えば、コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、タクリン、ドネペジル、リバスチグミンおよびガランタミン）と組み合わせて用いてもよい。
本発明の化合物は、うつ病および気分障害の治療または予防用の抗うつ剤と組み合わせて用いてもよい。
本発明の化合物は、双極性疾患の治療または予防用の以下の薬剤：ｉ）気分安定剤；ｉｉ）抗精神病剤；およびｉｉｉ）抗鬱剤と組み合わせて用いてもよい。
本発明の化合物は、不安障害の治療または予防用の以下の薬剤：ｉ）抗不安剤；およびｉｉ）抗鬱剤と組み合わせて用いてもよい。
本発明の化合物は、ニコチン離脱の改善、およびニコチン切望の減少用の以下の薬剤：ｉ）ニコチン置換療法、例えば、ニコチンベータ−シクロデキストリン舌下剤およびニコチンパッチ；およびｉｉ）ブプロピオンと組み合わせて用いてもよい。
本発明の化合物は、アルコール離脱の改善、およびアルコール切望の減少用の以下の薬剤：ｉ）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト例えば、アカンプロセート；ｉｉ）ＧＡＢＡ受容体アゴニスト、例えば、テトラバメート；およびｉｉｉ）オピオイド受容体アンタゴニスト、例えばナルトレキソンと組み合わせて用いてもよい。
本発明の化合物は、アヘン離脱の改善、およびアヘン切望の減少用の以下の薬剤：ｉ）μオピオイド受容体アゴニスト／κオピオイド受容体アンタゴニスト、例えば、ブプレノルフィン；ｉｉ）オピオイド受容体アンタゴニスト、例えば、ナルトレキソン；およびｉｉｉ）血管拡張降圧剤、例えば、ロフェキシジンと組み合わせて用いてもよい。
本発明の化合物は、睡眠障害の治療または予防用の以下の薬剤：ｉ）ベンゾジアゼピン、例えばテマゼパン、ロルメタゼパン、エスタゾラムおよびトリアゾラム；ｉｉ）非ベンゾジアゼピン睡眠薬、例えばゾルピデム、ゾピクロン、ザレプロンおよびインジプロン；ｉｉｉ）バルビツール酸系催眠薬、例えばアプロバルビタール、ブタバルビタール、ペントバルビタール、セコバルビタールおよびフェノバルビタール；ｉｖ）抗うつ剤；ｖ）他の催眠鎮静薬、例えば、クロラール水和物およびクロロメチアゾールと組み合わせて用いてもよい。
本発明の化合物は、拒食症の治療の以下の薬剤：ｉ）食欲刺激剤、例えばシプロヘｐチジン；ｉｉ）抗うつ剤；ｉｉｉ）抗精神病剤；ｉｖ）亜鉛；およびｖ）月経前剤、例えば、ピリドキシンおよびプロゲステロンと組み合わせて用いてもよい。
本発明の化合物は、病的飢餓の治療または予防用の以下の薬剤：ｉ）抗うつ剤；ｉｉ）オピオイド受容体アンタゴニスト；ｉｉｉ）制吐剤、例えば、オンダンセトロン；ｉｖ）テストステロン受容体アンタゴニスト、例えば、フルタミド；ｖ）気分安定剤；ｖｉ）亜鉛；およびｖｉｉ）月経前剤と組み合わせて用いてもよい。
本発明の化合物は、自閉症の治療または予防用の以下の薬剤：ｉ）抗精神病剤；ｉｉ）抗うつ剤；ｉｉｉ）抗不安剤；およびｉｖ）覚醒剤、例えば、メチルフェニデート、アンフェタミン形成剤およびペモリンと組み合わせて用いてもよい。
本発明の化合物は、ＡＤＨＤの治療または予防用の以下の薬剤：ｉ）覚醒剤、例えば、メチルフェニデート、アンフェタミン形成剤およびペモリン；およびｉｉ）非覚醒剤、例えば、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（例えば、アトモキセチン）、アルファ２アドレナリン受容体アゴニスト（例えば、クロニジン）、抗うつ剤、モダフィニルおよびコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ガランタミンおよびドネゼピル）と組み合わせて用いてもよい。
本発明の化合物は、人格障害の治療用の以下の薬剤：ｉ）抗精神病剤；ｉｉ）抗うつ剤；ｉｉｉ）気分安定剤；およびｉｖ）抗不安剤と組み合わせて用いてもよい。
本発明の化合物は、男性の性機能不全の治療または予防用の以下の薬剤：ｉ）ホスホジエステラーゼＶ阻害剤、例えば、バルデナフィルおよびシルデナフィル；ｉｉ）ドーパミンアゴニスト／ドーパミントランスポート阻害剤、例えば、アポモルフィンおよびブプロプリオン；ｉｉｉ）アルファアドレナリン受容体アンタゴニスト、例えば、フェントルアミン；ｉｖ）プロスタグランジンアゴニスト、例えば、アルプロスタジル；ｖ）テストステロンアゴニスト、例えばテストステロン；ｖｉ）セロトニントランスポート阻害剤、例えば、セロトニン再取り込み阻害剤；ｖ）ノルアドレナリントランスポート阻害剤、例えば、レボキセチンおよびｖｉｉ）５−ＨＴ１Ａアゴニスト、例えば、フリバンセリンと組み合わせて用いてもよい。
本発明の化合物は、女性の性機能不全の治療または予防用の男性の性機能不全に関する記載と同じ薬剤と、加えて、エストロゲンアゴニスト、例えばエストラジオールと組み合わせて用いてもよい。
抗精神病剤は、典型的な抗精神病剤（例えば、クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、トリフルオペラジン、チオチキシン、ハロペリドール、モリンドンおよびロキサピン）；および非定型抗精神病剤（例えば、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピラゾール、ジプラシドンおよびアミスルプリド）を含む。
抗うつ剤は、セロトニン再取り込み阻害剤（例えば、シタロプラム、エシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチンおよびセルトラリン；デュアルセロトニン／ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（例えば、ベンラファキシン、デュロキセチンおよびミルナシプラン）；ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（例えば、レボキセチン）；三環系抗うつ剤（例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびトリミプラミン）；モノアミンオキシダーゼ阻害剤（例えば、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジンおよびトラニルシプロミン）；および他の薬剤（例えば、ブプロピオン、ミアンセリン、ミルタザピン、ネファゾドンおよびトラゾドン）を含む。
気分安定剤は、バルプロ酸リチウム、ナトリウム／バルプロ酸／ジバルプロエクス、カルバンアゼピン、ラモトリジン、ガバペンチン、トピラメートおよびチアガビンを含む。
抗不安剤は、ベンゾジアゼピン、例えば、アルプラゾラムおよびロラゼパムを含む。
医薬に用いる場合、本発明の化合物は、通常、標準的な医薬組成物として投与される。したがって、本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物および医薬上（すなわち、生理学的に）許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、本明細書に記載のいずれの症状の治療に用いることができる。
一の具体例において、（１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンまたはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物は、慣用的な方法、例えば、経口、非経口（例えば、静脈内）、バッカル、舌下、鼻腔、直腸または経皮投与により投与してもよく、医薬組成物はこれらに適合する。
経口で投与された場合に活性な本発明の化合物は、液体または固体、例えば、シロップ、懸濁液またはエマルジョン、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方することができる。
液体処方は、一般的には、適当な液体担体、例えば、水性溶媒、例えば水、エタノールまたはグリセリン、または非水性溶媒、例えばポリエチレングリコールまたは油中の化合物またはその塩の懸濁液または溶液からなるだろう。処方はまた、懸濁化剤、保存剤、フレーバー剤または着色剤を含有していてもよい。
錠剤の形態の組成物は、慣用的に固体処方の製造に用いられる適当な医薬担体を用いて調製することができる。かかる担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、でんぷん、ラクトース、シュークロースおよびセルロースが挙げられる。
カプセル形態の組成物は、慣用的なカプセル化手法を用いて調製することができる。例えば、活性成分を含有するペレットを標準的な担体を用いて調製し、ついで、ハードゼラチンカプセルに封入することにより調製することができる；別法として、分散液または懸濁液を、適当な医薬担体、例えば、水性ガム、セルロース、シリケートまたは油を用いて調製し、ついで、分散液または懸濁液をソフトゼラチンカプセルに封入することにより調製することができる。
典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非傾向的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ラッカセイ油またはゴマ油中の化合物または塩の溶液または懸濁液からなる。別法として、溶液を凍結乾燥し、ついで、投与の直前に適当な溶媒で還元することができる。
鼻腔投与用の組成物は、有利には、エアロゾール、滴剤、ゲルおよび散剤として処方することができる。エアロゾール処方は、典型的には、医薬上許容される水性または非水性溶媒中の活性物質の溶液または細粒懸濁液を含み、通常、シールした容器中の滅菌形態で単回または複数回量で提供され、カートリッジの形態で提供されるか、または噴霧デバイスで使用するために再充填することができる。別法として、シールした容器は、単一の噴霧装置、例えば単回投与鼻用吸入器、あるいは容器の内容物が空になるとすぐに処分することが意図される計量バルブを備えたエアロゾールディスペンサーであってもよい。剤形がエアロゾールディスペンサーを含む場合、これは、圧縮ガス、例えば圧縮空気である推進剤または有機推進剤、例えばフルオロクロロ炭化水素を含有するだろう。エアロゾール剤形はまた、ポンプ噴霧器の形態であってもよい。
バッカルまたは舌下投与用組成物は、錠剤、ロゼンジおよびトローチを含み、これらは活性成分を、担体、例えば糖およびアカシア、トラガカントまたはゼラチンおよびグリセリンと一緒に処方する。
直腸投与用の組成物は、有利には、慣用的な坐剤基剤、例えばココアバターを含有する坐剤の形態である。
経皮投与に適した組成物は、軟膏、ゲルおよびパッチを含む。
一の具体例において、組成物は、単位剤形、例えば錠剤、カプセルまたはアンプルである。
経口投与についての個々の投与単位は、例えば、遊離塩基として計算して、０．５〜２５０ｍｇ（および、非経口投与に関しては、例えば、０．０５〜２５ｍｇ）の本発明の化合物を含有する。
医薬上許容される本発明の化合物は、通常、１日の投与量計画（成人の患者に対して）、例えば、遊離塩基として計算して、経口投与では１ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば１ｍｇ〜４００ｍｇ、例えば１０〜２５０ｍｇまたは静脈内、皮下または筋肉内投与では０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば０．１ｍｇ〜５０ｍｇ、例えば１〜２５ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその塩の量で投与されるだろう。化合物は、１日あたり１〜４回、例えば、１日あたり１〜２回投与される。一の具体例において、本発明の化合物は１日１回投与してもよい。
適当には、化合物は、連続した治療期間、例えば１週間またはそれ以上の間投与されるだろう。
経口投与に関して、典型的な投与量な、１日あたり１〜２００ｍｇの範囲、例えば、１日あたり６０〜２００ｍｇである。
本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体が、同じ病状に対して活性である第２の治療剤と組み合わせて用いられる場合、各々の化合物の投与量は、その化合物を単独で用いる場合とは異なりうる。適当な投与量は、当業者により容易に評価されるだろう。治療に用いるのに必要な本発明の化合物の量は、治療する症状の性質、および患者の年齢および症状により変化し、最終的に主治医または獣医師により決定されるだろうことは明らかだろう。
上記した組み合せは、有利には、医薬処方の形態で用いられ、かくして、医薬上許容される担体または賦形剤と一緒に上記組み合せを含む医薬処方は、本発明のさらなる態様を含む。かかる組合せの個々の成分は、別個の薬剤で連続してまたは同時に、あるいは、慣用的な経路での組み合わせ医薬処方で投与してもよい。
本発明はまた、同時、別個または連続投与用の、本発明の化合物を含む第１の剤形および他の治療剤を含む第２の剤形を含む、上記したような症状の治療のおいて用いるのに適した新規キット−オブ−パートに関する。
連続して投与される場合、本発明の化合物または第２の治療剤のいずれを最初に投与してもよい。同時に投与する場合、組み合わせは、同じまたは別個の医薬組成物で投与することができる。
同じ処方に組み合わせた場合、２つの化合物は安定で、互いにおよび処方の他の成分と適合しなければならいことは明らかだろう。別個の処方した場合、いずれもの有利な処方、有利には、当該分野においてかかる化合物に関してよく知られているような方法で提供してもよい。
生物学的アッセイ
細胞生物学
ａ）ｈＳＥＲＴ、ｈＮＥＴ、およびｈＤＡＴを発現する安定なＬＬＣＰＫ細胞株の生成
ヒトセロトニントランスポーター（ｈＳＥＲＴ）を発現する安定な細胞株は、ルイス肺癌ブタ尿細管腎臓（ＬＬＣ−ＰＫ１またはＬＬＣＰＫ）細胞を哺乳動物の発現ベクターｐＣＤＮＡ３．１ Ｈｙｇｒｏ（＋）にクローン化したｈＳＥＲＴでトランスフェクトすることにより製造することができる。
ヒトノルエピネフリントランスポーター（ｈＮＥＴ）を発現する安定な細胞株は、ＬＬＣＰＫ細胞を哺乳動物の発現ベクターｐＲＣ／ＣＭＶにクローン化したｈＮＥＴでトランスフェクトすることにより製造することができる。
ヒトドーパミントランスポーター（ｈＤＡＴ）を発現する安定な細胞株は、ＬＬＣＰＫ細胞を哺乳動物の発現ベクターｐＤＥＳＴＣＤＮＡ３．１にクローン化したｈＤＡＴでトランスフェクトすることにより製造することができる。
ＬＬＣＰＫ細胞をｈＤＡＴ、ｈＳＥＲＴおよびｈＮＥＴでトランスフェクトに関する方法の一例は、H. Gu, S. C. Walland G. Rudnick, J. Biol. Chem. (1994) 269:7124-7130に見られる。
各々の細胞株を、独立して、４００μｇ／ｍｌハイグロマイシン（ｈＳＥＲＴ）あるいはジェネティシン５００μｇ／ｍｌ（ｈＮＥＴ）または１０００μｇ／ｍｌ（ｈＤＡＴ）を補足した１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含有するダルベッコ修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）において培養する。細胞を、空気中５％ＣＯ２を含有する加湿環境下、３７℃に保持する。
ｂ）哺乳動物の細胞におけるｈＳＥＲＴ、ｈＮＥＴ、およびｈＤＡＴの発現用のＢａｃＭａｍウイルスの生成
ＳＰＡ−結合アッセイ用の膜を、各々単一のヒトＳＥＲＴ、ＮＥＴ、およびＤＡＴトランスポーターに関して生成したＢａｃＭａｍウイルスでのＨＥＫ−２９３Ｆ細胞感染により産生する。ｈＳＥＲＴおよびｈＤＡＴをｐＦＢＭＲｆＡベクターにクローン化し、一方、ｈＮＥＴをｐＦＡＳＴＢａｃＭａｍ１ベクターにクローン化する。ＢａｃＭａｍウイルスの生成および使用は、Condreay JP et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999, 96:127-132およびHassan NJ et al, Protein ExpressionおよびPurification, 47(2): 591-598, 2006に記載されている。
ヒトトランスポーターＳＥＲＴ、ＮＥＴおよびＤＡＴに対するアフィニティー
ヒトセロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）、ヒトノルエピネフリントランスポーター（ＮＥＴ）およびヒトドーパミントランスポーター（ＤＡＴ）に対する本発明の化合物のアフィニティーは、下記のアッセイの１つにより測定することができる。かかるアフィニティーは、典型的には、トランスポーターから５０％の放射性標識リガンドを置換するのに必要な化合物の濃度であるＩＣ５０から計算され、下記等式：
Figure 0004448198
 ［式中、Ｌ＝放射性リガンド、ＫＤ＝トランスポーターに対する放射性リガンドアフィニティー］
により計算される「Ｋｉ」値として記録する（Cheng and Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22:3099, 1973）。本発明において、ｐＫｉ値（Ｋｉの真数に対応する）をＫｉの代わりに用いる； ｐＫｉ結果は、正確には約０．３〜０．５であると見積もられるにすぎない。
ａ）ｈＳＥＲＴ、ｈＮＥＴ、およびｈＤＡＴＬＬＣＰＫ細胞株由来の膜での濾過結合アッセイ
膜調製
ｈＳＥＲＴ−ＬＬＣＰＫまたはｈＤＡＴ−ＬＬＣＰＫまたはｈＮＥＴ−ＬＬＣＰＫ細胞株を、放射性リガンド結合アッセイの膜調製に用いる。個々の細胞株を、４００μｇ／ｍｌハイグロマイシン（ｈＳＥＲＴ）またはジェネティシン５００μｇ／ｍｌ（ｈＮＥＴ）または１０００μｇ／ｍｌ（ｈＤＡＴ）を補足した１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含有するダルベッコ修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で別個に培養する。細胞が７０−８０％コンフルエンスになったとき、培養培地を除去し、細胞を、５ｍＭのＥＤＴＡを含有するリン酸化緩衝セイライン（ＰＢＳ）で収穫する。細胞懸濁液を、９００ｇ、４℃で５分間遠心分離に付す。得られたペレットを、３０−５０容量のアッセイバッファー（１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、１０μＭパルジリンおよび０．１％アスコルビン酸を含有する５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．７）に再懸濁し、ｇｌａｓｓ−ｔｅｆｌｏｎ Ｐｏｔｔｅｒホモジナイザーを用いて均質にし、４８０００ｇ、４℃で２０分間遠心分離に付した。得られた膜ペレットを、同じ容量のアッセイバッファーに再溶解し、３７℃で２０分間インキュベートし、４８０００ｇで遠心分離に付した。個々の調製物に関する採集蛋白質濃度を、Ｂｉｏ−Ｒａｄ蛋白質アッセイキットにより測定してｈＳＥＲＴ−ＬＬＣＰＫ、ｈＤＡＴ−ＬＬＣＰＫおよびｈＮＥＴ−ＬＬＣＰＫについて約４８０μｇ蛋白質／ｍｌが得られるように調製する。膜を必要になるまで−８０℃で１ｍｌのアリコートで貯蔵する。
ｈＳＥＲＴ、ｈＮＥＴ、およびｈＤＡＴに関する濾過アッセイプロトコール
モノアミントランスポーター濾過結合アッセイに関する一般的な参考文献は、Michael J. Owens, et al, Neurotrasmitter receptor and transporter binding profile of antidepressants and their metabolites, JPET, 283:1305-1322, 1997; Per Allard, Jan O. Marcusson, Svate B. Ross, [3H]WIN-35,428 binding in the human brain, Brain Res., 706 :347-350, 1996である。
ＳＥＲＴの再取り込み部位に結合する本発明の化合物のアフィニティーは、ｈＳＥＲＴ−ＬＬＣＰＫ細胞膜で行う［３Ｈ］シタロプラム濾過結合アッセイを用いて評価することができる。詳細には、競合結合アッセイを、ディープウェル９６ウェルプレート（１ｍｌ、ＮＵＮＣ、ｃｏｄ．２６０２５２）において、総容量４００μｌで、各々の濃度で多重に行う。４μｌの試験化合物（ニートＤＭＳＯ中１００Ｘ溶液、１０−６〜１０−１２Ｍの範囲での７点曲線、最終濃度）またはＤＭＳＯ（総結合を定義するため）またはＤＭＳＯ中の１０μＭフルオキセチンの最終濃度（非特異的結合を定義するため、ＮＳＢ）をウェルに加える；この後、２００μｌの［Ｎ−メチル−３Ｈ］シタロプラム（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）をアッセイバッファー中０．２５ｎＭの最終濃度で全てのウェルに加え、最終的に、２００μｌ／ウェルのアッセイバッファー中１：８０希釈膜（濃度約２．５μｇ／ウェルの蛋白質）を添加することにより、反応を開始する。反応を室温にて２時間行い、ついで、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＦｉｌｔｅｒＭａｔ−１９６ハーベスターを用いて、予め０．５％ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）に浸したＧＦ／Ｂ Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ ９６−濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）により急速に濾過することにより停止させる。濾過プレートを、１ｍｌ／ウェル氷冷０．９％ＮａＣｌ溶液で３回洗浄する。プレートをオーブン中５０℃で６０分間乾燥し、ついで、ｔｈｅｎ不透明なボトムシールをプレートの底面に置き、５０μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を各々のウェルに加える。プレートをＴｏｐＳｅａｌにより封し、試料の放射活性を、ＴｏｐＣｏｕｎｔ液体シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ−Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を用いて４分間計数し、１分あたりのカウント（ＣＰＭ）として記録した。
ｈＮＥＴに関する競合結合アッセイは、ｈＮＥＴ−ＬＬＣＰＫ細胞膜（１：４０希釈、すなわち、４．８μｇ蛋白質／ウェル）および放射性リガンドとして［３Ｈ］ニソキセチン（１．５ｎＭ［Ｎ−メチル−３Ｈ］ニソキセチン、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、８４Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を用いること以外は、本質的にｈＳＥＲＴに記載したように、９６ウェルフォーマットおよび最終アッセイ容量４００μｌで行うことができる。１０μＭデシプラミンをＮＳＢに用いる。
ｈＤＡＴに関する競合結合アッセイは、ｈＤＡＴ−ＬＬＣＰＫ細胞膜（１：２０、すなわち、９．６μｇ蛋白質／ウェル）および放射性リガンドとして［３Ｈ］ＷＩＮ−３５、４２８（１０ｎＭ［Ｎ−メチル−３Ｈ］ＷＩＮ−３５、４２８、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、８５．６Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を用いること以外は、本質的にｈＳＥＲＴおよびｈＮＥＴに記載したように、９６９６ウェルフォーマットおよび最終アッセイ容量４００μｌで行うことができる。さらに、１０μＭ ＧＢＲ−１２９０９をＮＳＢに用い、結合反応のインキュベーション時間は室温で１時間である。
ｂ）ヒトＤＡＴ、ＮＥＴおよびＳＥＲＴ結合に関するシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）
ｈＳＥＲＴ／ｈＤＡＴ／ｈＮＥＴ ＢａｃＭａｍウイルスでのＨＥＫ−２９３Ｆ細胞のトランスフェクション
ＨＥＫ−２９３Ｆ懸濁液細胞株（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を、慣用的に、２９３＿Ｆｒｅｅｓｔｙｌｅ発現培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で、振盪フラスコ懸濁液培養で増殖させる。培養物を、適当なトランスポーターＢａｃＭａｍで、細胞あたり１００ウイルス粒子のＭＯＩ（感染の多重度）で形質導入し、３７℃、空気中５％ＣＯ２で４８時間インキュベートし、加湿振盪インキュベーター中９０ｒｐｍで振盪する。ついで、培養物を、１０００ｇ、４℃で１０分間遠心分離に付すことにより集め、細胞ペレットを必要になるまで−８０℃で貯蔵する。
ＢａｃＭａｍ ｈＳＥＲＴ／ｈＤＡＴ／ｈＮＥＴ−ＨＥＬ２９３Ｆ細胞膜の調製
形質導入した細胞ペレットを、１０倍容量に、バッファーＡ（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭロイペプチン、２５ｕｇ／ｍＬバシトラシン、１ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオライド、ＰＭＳＦ、２μＭペプスタチンＡ、ｐＨ７．７）で再懸濁させ、ガラスワーリングブレンダーにて２×１５秒のバーストで均質化する。ついで、均質化した液を、５００ｇで２０分間遠心分離に付す。これについで、上清をプールし、１３、０００ｇで３０分間遠心分離に付す。ついで、ペレットを、４倍オリジナルのペレット容量に、バッファーＢ（５０ｍＭ ＴＲＩＳ ｐＨ７．４、１３０ｍＭ ＮａＣｌ）で再懸濁させ、０．８ｍｍニードルに通し、均質な懸濁液を得る。膜アリコートを必要になるまで−８０℃で貯蔵する。蛋白質濃度を、Ｂｒａｄｆｏｒｄアッセイにより定量した。
ｈＳＥＲＴ、ｈＮＥＴ、およびｈＤＡＴに関するＳＰＡ結合アッセイプロトコール
本発明の化合物のｈＳＥＲＴ、ｈＮＥＴまたはｈＤＡＴに対するアフィニティーはまた、上記に製造したＢａｃＭａｍ−組み換えヒトＳＥＲＴ、ＮＥＴおよびＤＡＴ膜でのＳＰＡでの［３Ｈ］シタロプラム、［３Ｈ］ニソキセチンまたは［３Ｈ］ＷＩＮ−３５、４２８結合アッセイを用いることにより評価することもできる。ＳＰＡ法（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ａｍｅｒｓｈａｍ）でのトランスポーター−結合放射活性のみ、ビーズ励起を引き起こすことができ、かくして、結合／非結合放射性リガンドの分離を必要としない。
ｈＳＥＲＴ結合ＳＰＡのプロトコールは、Ｔｒｉｌｕｘベータ−カウンター（Ｗａｌｌａｃ、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）に基づく。詳細には、ニートＤＭＳＯ（または正の対照としての１μＭフルオキセチン）中の０．５μＬの化合物を、アッセイバッファー（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１４５ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、ｐＨ７．３）中２ｍｇ／ｍｌ ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ ＲＰＮＱ０００１）、４μｇ／ｍＬ ｈＳＥＲＴ Ｂａｃｍａｍ膜、０．０１％プロノニックＦ−１２７、２．５ｎＭ［３Ｈ］シタロプラムを含有する５０μＬのＳＰＡ混合物に加える。インキュベーションは、室温にて少なくとも２時間行う。計数は安定しており、３日まで読み取ることができる。
別法として、ｈＤＡＴ ｈＮＥＴおよびｈＳＥＲＴ ＳＰＡ−結合アッセイは、最終容量３０μＬ、３８４−ウェルプレートフォーマット（Ｇｒｅｉｎｅｒ ７８１０７５）中、イメージングＰＳ−ＷＧＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ ＲＰＮＱ０２６０）で、Ｖｉｅｗｌｕｘベータ−カウンター（Ｗａｌｌａｃ、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を用いることにより行うことができる。詳細には、ニートＤＭＳＯ中０．３μＬの試験化合物および０％および１００％効果対照（全結合に対してＤＭＳＯ、および正の対照として１０または１μＭインダトラリン）を、Ｈｕｍｍｉｎｇｂｉｒｄ（Ｇｅｎｏｍｉｃ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）を用いてウェルに加え、ついで、アッセイバッファー（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１４５ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、ｐＨ７．３−７．４）中、１ｍｇ／ｍｌ ＳＰＡビーズ（ｈＳＥＲＴ）または２ｍｇ／ｍｌ ＳＰＡビーズ（ｈＤＡＴおよびｈＮＥＴ）、４０μｇ／ｍｌまたは２０μｇ／ｍｌまたは６μｇ／ｍｌのｈＤＡＴまたはｈＮＥＴまたはｈＳＥＲＴ ＢａｃＭａｍ膜、０．０２％プルロニックＦ−１２７、１０ｎＭ［３Ｈ］ＷＩＮ−３５、４２８または１０ｎＭ［３Ｈ］ニソキセチンまたは３ｎＭ［３Ｈ］シタロプラム（ｈＤＡＴまたはｈＮＥＴまたはｈＳＥＲＴ結合ＳＰＡアッセイに関して）を含有する３０μＬのＳＰＡ混合物を添加する。インキュベーションは、室温にて少なくとも２時間行い、暗所で一晩が最もよい。結合放射活性は、６００ｓ ６×ビニングおよび６１３ｎｍエミッションフィルターを用いてＶｉｅｗｌｕｘ装置で記録する。
ヒトトランスポーターＳＥＲＴ、ＮＥＴ、およびＤＡＴに関する化合物のアフィニティー範囲
式（Ｉ）’の化合物は、典型的には、３つのトランスポーターＳＥＲＴ、ＮＥＴおよびＤＡＴの各々に関して４．５以上のｐＫｉを示す。一の具体例において、式（Ｉ）の化合物は、典型的には、３つのトランスポーターの各々に関して５．５以上のｐＫｉを示す。他の具体例において、式（Ｉ）’の化合物は、３つのトランスポーターの各々に関して６．５以上のｐＫｉを示す。さらなる具体例において、式（Ｉ）’の化合物は、典型的には、３つのトランスポーターの各々に関して７．５以上のｐＫｉを示す。
一の具体例において、本発明は、７〜８．５に含まれるｈＳＥＲＴ ｐＫｉを有する式（Ｉ）’の化合物を提供する。他の具体例において、本発明は、８．５〜１０のｈＳＥＲＴ ｐＫｉを有する式（Ｉ）’の化合物を提供する。
一の具体例において、本発明は、６．５〜７．５に含まれるｈＤＡＴ ｐＫｉ式（Ｉ）の化合物を提供する。他の具体例において、本発明は、７．５〜８．５に含まれるｈＤＡＴ ｐＫｉを有する式（Ｉ）’の化合物を提供する。
一の具体例において、本発明は、６．５〜７．５に含まれるｈＮＥＴ ｐＫｉを有する式（Ｉ）’の化合物を提供する。他の具体例において、本発明は、７．５〜８．５に含まれるｈＮＥＴ ｐＫｉを有する式（Ｉ）’の化合物を提供する。
一の具体例において、本発明は、８．５〜１０に含まれるｈＳＥＲＴ ｐＫｉ、７．５〜８．５に含まれるｈＮＥＴ ｐＫｉおよび７．５〜８．５に含まれるｈＤＡＴ ｐＫｉを有する式（Ｉ）’の化合物を提供する。
一の具体例において、本発明は、９〜１０に含まれるｈＳＥＲＴ ｐＫｉ、８．０〜８．５に含まれるｈＮＥＴ ｐＫｉおよび７．５〜８．０に含まれるｈＤＡＴ ｐＫｉを有する式（Ｉ）’の化合物を提供する。
実施例
本発明を、さらに以下の非限定的実施例により説明する。
以下の方法において、典型的には、各々の出発物質、調製または実施例の後に数字を付与する。これは単に当業者を補助するために提供する。出発物質は、必ずしも、参照されるバッチから調製されるとは限らない。
「同様の」または「類似の」方法の使用に言及する場合、当業者には明らかであるように、かかる方法は、軽微な修飾、例えば、反応温度、試薬／溶媒量、反応時間、処理条件またはクロマトグラフィー精製条件の修飾を含みうる。
化合物は、ＡＣＤ／ＮａｍｅＰＲＯ６．０２化合物命名ソフトウェア（Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario, M5H2L3, Canada）を用いて命名した。
全てのの温度は℃である。
プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、典型的には、３００、４００または５００ＭＨｚでＶａｒｉａｎ装置、または３００および４００ＭＨｚＢｒｕｋｅｒ装置を用いて記録した。化学シフトは、内部標準としての残留溶媒を基準としてｐｐｍ（ｄ）で記録した。分裂パターンは、ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｍ、マルチプレット；ｂ、ブロードとして記録した。ＮＭＲスペクトルは、２５〜９０℃の温度範囲で記録した。１個以上のコンフォーマーが検出された場合、最も豊富なものの化学シフトを記録した。
質量スペクトル（ＭＳ）は、典型的には、４ ＩＩ トリプル四重極質量計（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＵＫ）またはＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化モードを用いるＡｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ １１００質量計、またはＨＰＬＣ装置 Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズに接続されたＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化モードを用いるＡｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ １１００質量計を用いて記録した。質量スペクトルにおいては、分子イオンクラスターのただ１つのピークを記録した。
ＨＰＬＣ保持時間を記録し、分析をＨＰＬＣ Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ装置で行った（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００Ａ ５０ｘ２ｍｍ、３ミクロン；移動相：（ＭｅＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ）／（Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ）、８分で０／１００〜９５／５勾配；流速 １ｍｌ／分）。
フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを、シリカゲル２３０−４００メッシュ（Ｍｅｒｃｋ ＡＧ Ｄａｒｍｓｔａｄｔにより提供される、Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＶａｒｉａｎ Ｍｅｇａ Ｂｅ−ＳｉプレパックカートリッジまたはプレパックＢｉｏｔａｇｅシリカカートリッジを用いて行った。
多くの精製法において、精製は、Ｂｉｏｔａｇｅ 手動フラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ＋）または自動フラッシュクロマトグラフィー（ＨｏｒｉｚｏｎまたはＳＰ１）システムを用いて行った。すべての装置は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｉｌｉｃａカートリッジを用いて行った。
Ｘ−線粉末回折（ＸＲＰＤ）：スペクトルおよび回折データは、種々の因子、例えば温度、濃度および使用する装置によりわずかに変化するだろうことは明らかだろう。当業者には、ＸＲＰＤピーク位置が、試料の高さの違いに影響を与えることは明らかだろう。本明細書で引用するピーク位置は、変動を受けている。当業者にはまた、ピークの相対強度が、選択配向影響により変化しうることは明らかだろう。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：測定した吸熱ピークは、多くの因子、例えば用いる機械、加熱速度、較正基準、湿度および用いる試料の純度に依存することは明らかである。融点は、実験において、ＤＳＣ分析の間に認められた吸熱ピークの開始に基づいて評価した。
以下の略号を本明細書にて用いる：ＴＢＡＦ＝テトラブチルアンモニウムフルオライド、ＤＣＥ＝ジクロロエタン、Ｔｌｃはシリカプレートの薄層クロマトグラフィーを意味し、乾燥は、無水硫酸ナトリウムで乾燥した溶液を意味し、ｒ．ｔ．（ＲＴ）は室温を意味し、Ｒｔ＝保持時間、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＴＥＡまたはＥｔ３Ｎ＝トリエチルアミン；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＥＡ、ＡｃＯＥｔまたはＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ｃｙ＝シクロヘキサン；ＥｔＯＨ＝エチルアルコール；ＺｎＥｔ２＝ジエチル亜鉛；ＭＴＢＥ＝メチルｔ−ブチルエーテル；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル；ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール；ＤＭＰＵ＝１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミドノン；ＳＰＥカートリッジ＝固相抽出カートリッジ；ＳＣＸカートリッジ＝強カチオン交換カートリッジ；ＭＣＸ：混合モードカチオン交換カートリッジ；ＮＨカラム：第二級アミン官能化シリカカートリッジ。
調製１：１−（１，１−ジメチルエチル） ３−メチル ４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−１，３（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレート（Ｐ１）
Figure 0004448198
 ４−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸メチルヒドロクロライド（１４．９４ｇ）の乾燥ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中撹拌溶液、０℃で窒素雰囲気下、ＴＥＡ（４３ｍＬ）を５分にわたって滴下した。混合物を０℃で５分間撹拌し、ついで、室温にし、ビス（１，１−ジメチルエチル）ジカルボネート（１８．６ｇ）を一度に加え、溶液を、窒素雰囲気下一晩室温にて撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３５０ｍｌ）を溶液に注ぎ、混合物を分離漏斗に移した。反応フラスコをＤＣＭ（１００ｍｌ）で洗浄し、この容量を分離漏斗に注いだ。相を分離し、水相をＤＣＭ（３×７０ｍＬ）で洗浄した。合した有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をフラッシュ−クロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン１：３で溶出する）により精製して、標題化合物（１９．８ｇ．）を得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．９５−１２．０２（ｍ，１Ｈ）４．０７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．７７−３．８２（ｍ，３Ｈ）３．５８（ｔ，２Ｈ）２．３４−２．４３（ｍ，２Ｈ）１．４６−１．５０（ｍ，９Ｈ）
調製２：１−（１，１−ジメチルエチル） ３−メチル ４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−５，６−ジヒドロ−１，３（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレート（Ｐ２）
Figure 0004448198
 方法Ａ：１−（１，１−ジメチルエチル） ３−メチル ４−オキソ−１，３−ピペリジン−ジカルボキシレート（５００ｍｇ、Ｐ１）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で窒素雰囲気下、ＮａＨ（鉱油中６０％、１１７ｍｇ）を滴下し、反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、ついで、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（０．８４７ｇ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を滴下し、撹拌を０．５時間続けた。飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）およびジエチルエーテル（３０ｍＬ）を反応混合物に注ぎ、相を分離し、水相をジエチルエーテル（３×１５ｍＬ）で洗浄した。合した有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、１．５ｇの粗標題化合物を得た。
方法Ｂ：１−（１，１−ジメチルエチル） ３−メチル ４−オキソ−１，３−ピペリジンジカルボキシレート（５００ｍｇ、Ｐ１）の乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で窒素雰囲気下、ＮａＨ（鉱油中６０％、１５６ｍｇ）を滴下し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、ついで、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１．０２８ｇ）を一度に加え、撹拌を０℃で１時間、室温で一晩続けた。１０ｇの氷を撹拌混合物に注ぎ、ＴＨＦを、減圧下室温で蒸発させた。ついで、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）中に溶解し、混合物をＮａ２ＣＯ３（１０％、３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、１．７ｇの粗標題化合物を得た。
方法ＡおよびＢからの粗生成物を合し、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン１：９で溶出する）により精製して、１．３４０ｇの標題化合物を得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ４．２９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．８２−３．８７（ｍ，３Ｈ）３．６４（ｔ，２Ｈ）２．５０−２．５７（ｍ，２Ｈ）１．４６−１．５２（ｍ，９Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９０［ＭＨ］＋，４１２［ＭＮａ］＋
調製３：１−（１，１−ジメチルエチル） ３−メチル ４−（３，４−ジクロロフェニル）−５，６−ジヒドロ−１，３（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレート（Ｐ３）
Figure 0004448198
 １−（１，１−ジメチルエチル） ３−メチル ４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−５，６−ジヒドロ−１，３（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレート（２００ｍｇ、Ｐ２）、３，４−ジクロロフェニルボロン酸（１０８ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２１ｍｇ）の混合物に、窒素雰囲気下、トルエン（２．５ｍＬ）、エタノール（２ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３（２Ｍの水溶液、２ｍＬ）を連続して加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌し、ついで、反応混合物を室温にした。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）を溶液に注ぎ、混合物を分離漏斗に移した。混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合した有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン１：３で溶出する）により精製して、標題化合物（１９８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４２（ｄ，１Ｈ）７．２５（ｄ，１Ｈ）６．９８（ｄｄ，１Ｈ）４．２６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．６１（ｔ，２Ｈ）３．５５−３．５８（ｍ，３Ｈ）２．４７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．５０−１．５４（ｍ，９Ｈ）
調製４：１，１−ジメチルエチル ４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（Ｐ４）
Figure 0004448198
 １−（１，１−ジメチルエチル） ３−メチル ４−（３，４−ジクロロフェニル）−５，６−ジヒドロ−１，３（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレート（５３８ｍｇ、Ｐ３、）の乾燥ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２雰囲気下、−２０℃で、ＬｉＡｌＨ４（ジエチルエーテル中１Ｍ、１ｍＬ）を１分間で滴下し、反応混合物を−２０℃で１５分間撹拌し、ついで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）およびジエチルエーテル（５０ｍＬ）を溶液に注ぎ、混合物を２０分間室温にて強く撹拌した。相を分離し、水相をジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合した有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン１：３で溶出する）により精製して、標題化合物（４７４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６２（ｄ，１Ｈ）７．５６（ｄ，１Ｈ）７．２６（ｄｄ，１Ｈ）４．９０（ｔ，１Ｈ）４．０２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．７９（ｄ，２Ｈ）３．４９（ｔ，２Ｈ）２．３５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．４２−１．４６（ｍ，９Ｈ）
調製５：（１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−１，１−ジメチルエチル−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（Ｐ５）
Figure 0004448198
 方法Ａ：
ＣＨ２Ｉ２（１３．３９ｇ）の乾燥ＤＣＭ（８３ｍＬ）中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下０℃で、ＺｎＥｔ２（ヘキサン中１Ｍ、２５ｍＬ）を滴下し、混合物を０℃で２０分間撹拌し、ついで、−２０℃に冷却した。この時点で、１，１−ジメチルエチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジン−カルボキシレート（７３４ｍｇ、Ｐ４）の乾燥ＤＣＭ（３．５ｍＬ）中溶液を滴下し、反応混合物をさらに３０分間撹拌し、ついで、０℃で４０分間、室温で一晩撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を反応フラスコに注ぎ、混合物を１０分間強く撹拌し、相を分離し、有機層を減圧下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテル（５０ｍＬ）に溶解し、これを前述のＮＨ４Ｃｌ溶液に加えた：合した混合物を分離漏斗に移した。有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３×２０ｍＬ）、ついで、ＨＣｌ（５％）（２０ｍＬ）で処理し、有機および酸性の水相を分離し、２つの異なるプロセスを受けた。
有機相を蒸発させて粗生成物（２８０ｍｇ）を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン１：３で溶出する）により精製して、依然として純粋でない標題化合物（７０ｍｇ）を得た。
水相をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、ＮａＯＨ ２Ｎで強塩基性にし、ついで、塩基性溶液をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合した有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、種成分［（１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−１−イル］メタノール）］を含有する粗物質（２１０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７２［ＭＨ］＋
粗物質の一部（１５９ｍｇ）を乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中にアルゴン雰囲気下で溶解し、室温で撹拌し、ビス（１，１−ジメチルエチル）ジカルボネート（１５６ｍｇ）を室温にて加え、混合物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジエチルエーテル（１５ｍＬ）で溶解した。この溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）で洗浄し、水相をジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合した有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、これを以前に得た７０ｍｇの純粋でない標題化合物と合した。この物質を、フタタ倍フラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／ｎ−ヘキサン１：２〜１：１で溶出する）により精製して、依然として純粋でない標題化合物を、１，１−ジメチルエチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジン−カルボキシレートの混合物として得た（１７０ｍｇ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７２［ＭＨ］＋
方法Ｂ：ビス（１，１−ジメチルエチル）ジカルボネート（８３８ｍｇ）を、室温にて、［（１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−１−イル］メタノール（８４０ｍｇ、Ｅ４、Ｅ４に記載の純粋でない化合物、方法Ａ）の乾燥ＤＣＭ（２５ｍＬ）中溶液に加え、混合物を一晩撹拌した。混合物を４０℃に２時間加熱し、ついで、室温に冷却した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）を反応混合物に加え、１０分間撹拌した後、相を分離した。有機相を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル（５０ｍＬ）中に溶解した。有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗油（９２０ｍｇ）を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン１：３で溶出する）により精製して、１，１−ジメチルエチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジン−カルボキシレート（２６０ｍｇ）および純粋でない１，１−ジメチルエチル（１Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝オキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（１８５ｍｇ）との混合物として純粋でない標題化合物を得た。［ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２［ＭＨ］＋］
１，１−ジメチルエチル （１Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝オキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレートをＭｅＯＨ（７ｍＬ）中にアルゴン雰囲気下で溶解し、撹拌溶液を０℃に冷却し、ＮａＯＨ（０．５Ｍ、３ｍＬ）を滴下し、混合物を０℃で２０分間、５０℃で３０分間および７０℃で１．５時間撹拌した。ＭｅＯＨを減圧下で蒸発させ、水性残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合した有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、さらなる純粋でない標題化合物を、１−ジメチルエチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジン−カルボキシレートとの混合物として得た（１３０ｍｇ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７２［ＭＨ］＋
方法Ｃ：６−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−カルボン酸メチル（Ｐ１６、０．１９ｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下０℃で、ＢＨ３ ．ＴＨＦ複合体（１Ｍ／ＴＨＦ、２．３８ｍＬ）を滴下し、ついで、反応混合物を室温にし、４時間加熱還流した。反応混合物を０℃に冷却し、ｐＨを２〜３に、２０％ＨＣｌ溶液で調整し、ついで、氷浴を除去し、混合物を室温で１５分間撹拌した。ＤＣＭを加え、ｐＨを８−９に、２ＮのＮａＯＨ水溶液で調整した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ中に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（０．１３６ｇ）を加え、反応混合物を１時間室温で撹拌した。反応物をエーテルで抽出し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて、０．１９５ｇの粗標題化合物を無色の油として得、これをさらに精製することなく用いた。
調製６：（１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−１，１−ジメチルエチル−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（Ｐ６）
Figure 0004448198
 （１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−１，１−ジメチルエチル ６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（１１０ｍｇ、Ｐ５、Ｐ５に記載にように得られた純粋でない化合物、方法Ａ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下０℃で、ＮａＨ（鉱油中６０％、１１．７ｍｇ）を一度に加え、撹拌を３０分間続けた。この期間の後、ＣＨ３Ｉ（１８．２μＬ）を滴下し、反応物を室温にし、１．５時間撹拌し、ついで、さらにＮａＨ（５．３ｍｇ）およびＣＨ３Ｉ（８．３μＬ）を加えた。反応混合物を２時間室温にて撹拌し、ついで、０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）およびジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加え、混合物を１０分間室温にて強く撹拌した。相を分離し、水相をジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合した有機相をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて粗生成物（１０６ｍｇ）を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／ｎ−ヘキサン４０：６０で溶出する）により精製して、さらに純粋でない標題化合物を、１，１−ジメチルエチル４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［（メチルオキシ）メチル］−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレートとの混合物として得た（８０ｍｇ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８６［ＭＨ］＋
調製７：３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−プロピン−１−オール（Ｐ７）
Figure 0004448198
 方法Ａ：ＪＯＣ２００５，７０，４０４３−４０５３に記載の方法と類似の方法で、３，４−ジクロロヨウドベンゼン（４ｇ、２つの調製を行った）から出発して、標題化合物（２．９４ｇ）を調製した。
方法Ｂ：３，４−ジクロロヨウドベンゼン（３００ｍｇ）、プロパルギルアルコール（１２８μＬ）、ＣｕＩ（１０ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（３０２ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物に、１００℃で２０分間マイクロ波を照射した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、ついで、ＤＣＭを加えた。２相を分離した後、有機層を乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル７／３で溶出する）により精製して、標題化合物（４０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），４．５２（ｄ，２Ｈ），１．７５（ｔ，１Ｈ）
調製８：３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−プロピナール（Ｐ８）
Figure 0004448198
 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−プロピン−１−オール（２．９８０ｇ、Ｐ７、Ｐ７に関して記載した方法ＡおよびＢから）の乾燥ＤＣＭ（７４ｍＬ）中溶液に、デス−マーティンペルヨウジナン（９．４３ｇ）を桑うぇた。混合物を室温にて一晩撹拌した。ＮａＳ２Ｏ３（１９ｇ）およびＮａＨＣＯ３飽和溶液を混合物に加え、室温にて１時間撹拌した。ついで、有機相を分離し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して、粗標題生成物を得（２．９ｇ）、これをさらに精製することなく用いた。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ９．４８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ）
調製９：（１Ｓ，５Ｓ／１Ｒ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン（Ｐ９）
Figure 0004448198
 Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００４，１２６，８６５４に記載の方法と類似の方法で、３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−プロピナール（２．９ｇ、Ｐ８）から、８８０ｍｇの収率で橙色泡沫体として標題化合物を調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４５（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｄ，１Ｈ），２．４２（ｄ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｍ，１Ｈ），０．７２（ｍ，１Ｈ）
調製１０：（１Ｓ，５Ｓ／１Ｒ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オンオキシム（Ｐ１０）
Figure 0004448198
 ヒドロキシルアミンモノ水和物（１．２６ｇ）および酢酸ナトリウム（２．３ｇ）の水（７ｍＬ）中溶液に、（１Ｓ，５Ｓ／１Ｒ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン（０．８６０ｇ、Ｐ９）のエタノール（１８ｍｌ）中溶液を室温にて加え、反応混合物を一晩撹拌した。減圧下でエタノールを除去した後、水溶液をＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物（８７０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４０（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），３．３３−２．６０（ｍ，４Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｍ，１Ｈ），０．６８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５６［ＭＨ］＋
調製１１：（１Ｒ，６Ｒ／１Ｓ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−４−オンおよび（１Ｒ，６Ｓ／１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−４−オン（Ｐ１１）
Figure 0004448198
 （１Ｓ，５Ｓ／１Ｒ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オンオキシム（０．８７０ｇ、Ｐ１０）のアセトン（２９ｍｌ）中溶液に、炭酸ナトリウム（水中５％ｗ／ｗ溶液、２５ｍｌ）を加えた。ついで、強う撹拌しながら、塩化トシル（９６９ｍｇ）のアセトン中溶液を加え、混合物を室温にて３０分間撹拌した。反応混合物を４時間加熱還流し、室温にて一晩置いた。減圧下でアセトンを除去した後、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液中に溶解させ、これをＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥し、減圧下で濃縮した。粗を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８／２〜９５／５）により精製して、６４０ｍｇの標題化合物の混合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５６［ＭＨ］＋
調製１２：［（３−ブロモ−３−ブタン−１−イル）オキシ］（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシラン（Ｐ１２）
Figure 0004448198
 ＷＯ２００５０５８８８４に記載の方法と類似の方法に従って、３−ブロモ−３−ブタン−１−オール（４ｇ）、クロロ（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシラン（８．２７ｍｌ）、イミダゾール（２．３４ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（０．０２５ｇ）から、標題化合物（８．７ｇ）で無色の油として調製した。
調製１３：｛［３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ブタン−１−イル］オキシ｝（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシラン（Ｐ１３）
Figure 0004448198
 ［（３−ブロモ−３−ブタン−１−イル）オキシ］（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシラン（Ｐ１２、３．５０ｇ）および（３，４−ジクロロフェニル）ボロン酸（２．０６ｇ）をトルエン（４５ｍＬ）中に溶解し、撹拌溶液を脱気し、ついで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３６３ｇ）およびエタノール（３３ｍＬ）を加え、混合物を再び脱気した。２ＮのＮａ２ＣＯ３の水溶液（２４ｍＬ）を加え、混合物を８０℃に加熱し、窒素雰囲気下でこの温度で３時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をエチルエーテルで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ｃｙ／ＥＡ １００／０〜９５／５で溶出する）により精製して、標題化合物（２．６５ｇ）を無色油として得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５５−７．６９（ｍ，４Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ），５．２５（ｄｄ，２Ｈ），３．７５（ｔ，２Ｈ），２．２８−３．１２（ｍ，２Ｈ），０．６２−１．２６（ｍ，９Ｈ）
調製１４：２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−１，１−シクロプロパン二カルボン酸ジメチル（Ｐ１４）
Figure 0004448198
 ｛［３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ブタン−１−イル］オキシ｝（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシラン（Ｐ１３、２．２５ｇ）、ジアゾプロパン二酸ジメチル（１．２ｇ）（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１７（４），１７０９−１６，１９８７に記載の方法と類似の方法で調製した）および酢酸ロジウム（ＩＩ）ダイマー（０．０６０ｇ）を一緒に混合し、１００℃に４０分間加熱した。冷却した後、残渣をＤＣＭで処理し、混合物を濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｃｙ／ＥＡ １／０〜９５／５）により精製して、標題化合物（２．３８ｇ）を無色油として得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５１−７．６１（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．４７（ｍ，８Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．６２（ｍ，２Ｈ），２．００−２．２９（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｄ，１Ｈ），１．５７（ｓ，１Ｈ），０．９４−１．１３（ｍ，９Ｈ）
調製１５：１−（アミノカルボニル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロパンカルボン酸メチル（Ｐ１５）
Figure 0004448198
 テトラブチルアンモニウムフルオライド（ＴＢＡＦ）（５．６ｍＬ、１．１Ｍ／ＴＦＨ）を、２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−１，１−シクロプロパン二カルボン酸ジメチル（Ｐ１４、２．３８ｇ）のＴＨＦ（２７ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で滴下した。４時間後、氷浴を除去し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルおよび水で処理し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗ラクトン中間体（２．０８ｇ）を得た。この生成物をＴＨＦ（１５ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）の混合物中に室温で溶解し、水性ＮＨ４ＯＨ（２８％、１６ｍＬ）を滴下し、反応混合物を４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭおよび水で溶解し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、ＦＣ（ＤＣＭ／メタノール １／０〜９／１で溶出する）により精製して、標題化合物（０．８９ｇ）を白色泡沫体として得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．４１−７．５０（ｍ，２Ｈ），５．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４７−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．１５（ｍ，３Ｈ），２．２９−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．２２（ｍ，２Ｈ）
調製１６：（１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−カルボン酸メチル（Ｐ１６）
Figure 0004448198
 １−（アミノカルボニル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロパンカルボン酸メチル（Ｐ１５、０．４６ｇ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃で、トリエチルアミン（０．２５ｍＬ）を、ついで、塩化メタンスルホニル（０．１６ｍＬ）を加えた。氷浴を除去し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をさらにＤＣＭで抽出し、有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて、０．５４ｇの中間体メシレートを白色泡沫体として得た。この生成物のＤＭＦ（６ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＮａＩ（０．２２ｇ）を、ついで、ＮａＨ（油中６０％、６３ｍｇ）を加え、反応混合物を０．５時間撹拌した。反応混合物をエーテルおよびＮＨ４Ｃｌ溶液で抽出し、有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をＦＣ（ｃｙ／ＥＡ ９／１〜１／９で溶出する）により精製して、標題生成物（０．１９ｇ）を得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４５（ｄ，１Ｈ）７．３９（ｄ，１Ｈ）７．１９（ｄｄ，１Ｈ）５．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．５２（ｓ，３Ｈ）３．２９−３．３８（ｍ，１Ｈ）３．２０−３．２８（ｍ，１Ｈ）２．３７（ｔｄ，１Ｈ）２．２９（ｄ，１Ｈ）２．１２−２．１７（ｍ，１Ｈ）１．９７（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１４［ＭＨ］＋
調製１８：３−｛［３−（エチルオキシ）−３−オキソプロピル］アミノ｝ブタン酸エチル（Ｐ１８）
Figure 0004448198
 ３−アミノブタン酸エチル（４．２ｇ）および２−プロペン酸エチル（３．８３ｍＬ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液を、室温にて８時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、１００％シクロヘキサン〜９０％酢酸エチル／シクロヘキサン勾配で溶出するＮＨカラムのクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を無色の油として単離した。３．９ｇ（ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３２［ＭＨ］＋。
調製１９：３−｛｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝［３−（エチルオキシ）−３−オキソプロピル］アミノ｝ブタン酸エチル（Ｐ１９）
Figure 0004448198
 ３−｛［３−（エチルオキシ）−３−オキソプロピル］アミノ｝ブタン酸エチル（Ｐ１８、３．５ｇ）、１，４−ジオキサン（８．１ｍＬ）、水（１６．２ｍＬ）および５％炭酸カリウム溶液（８．４ｍＬ）を含有する混合物を氷浴で冷却した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．５１ｍＬ）をゆっくりと撹拌しながら加えた。撹拌を１５分間続け、ついで、室温にて３時間続けた。混合物を４８時間室温に保持した。減圧下で濃縮した後、残渣をジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。エーテル相を最初に１ＮのＨＣｌ、ついで、水（２０ｍＬ）で洗浄し、最後に乾燥した。溶媒を蒸発させて、粗物質を得（４．６ｇ）、これをさらに精製することなく津日に用いた。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ４．０８−４．２０（ｍ，４Ｈ），３．６４−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．５３（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．７４（ｍ，４Ｈ），１．４３−１．５２（ｍ，９Ｈ），１．１９−１．３３（ｍ，９Ｈ）
調製２０：１−（１，１−ジメチルエチル） ３−エチル ４−ヒドロキシ−６−メチル−５，６−ジヒドロ−１，３（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレートおよび１−（１，１−ジメチルエチル） ３−エチル ４−ヒドロキシ−２−メチル−５，６−ジヒドロ−１，３（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレート（Ｐ２０）
Figure 0004448198
 ３−｛｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝［３−（エチルオキシ）−３−オキソプロピル］アミノ｝ブタン酸エチル（Ｐ１９、２．５ｇ）をトルエン（１５ｍＬ）中に溶解し、０℃で、ナトリウムエトキシド（鉱油中に分散させた水素化ナトリウム６０％（０．４５３ｇ）を、ゆっくりとエタノール（０．７ｍＬ）中トルエン（５ｍＬ）溶液に滴下して調製した）に加えた。混合物を室温にて一晩撹拌した。ついで、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。５−５０％酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色油として位置異性体の混合物として得た（０．７ｇ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３０［Ｍ−５６］＋，１８６［ＭＨ−１００］＋
調製２１：１−（１，１−ジメチルエチル） ３−エチル ４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−１，３（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレートおよび１−（１，１−ジメチルエチル） ３−エチル ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−５，６−ジヒドロ−１，３（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレート（Ｐ２１）
Figure 0004448198
 位置異性体１−（１，１−ジメチルエチル） ３−エチル ６−メチル−４−オキソ−１，３−ピペリジンジカルボキシレートおよび１−（１，１−ジメチルエチル） ３−エチル ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−５，６−ジヒドロ−１，３（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレート（Ｐ２０、０．７ｇ）の混合物の乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素奮起下０℃で、鉱油中に分散した水素化ナトリウム６０％（０．１１８ｇ）を滴下し、反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。ついで、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンアミド（０．８８ｇ）の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を滴下し、１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）およびジエチルエーテル（３０ｍＬ）を反応混合物に注いだ。有機相を分離し、乾燥し、減圧下で濃縮した。ついで、残渣を、５−５０％酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
単離した物質（ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４０［Ｍ＋Ｎａ］＋，３６２［ＭＨ−５６］＋）、（０．６５ｇ）を、トルエン（１５ｍＬ）およびエタノール（１１ｍＬ）混合物中に溶解し；（３，４−ジクロロフェニル）ボロン酸（０．３５７ｇ）および炭酸ナトリウム２．０Ｍ溶液（４．７ｍＬ）を加え、懸濁液を窒素で数分間脱気した。ついで、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．０４５ｇ）を加え、反応混合物を８０℃に１時間加熱した。ついで、室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）間で分配した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。５−２５％酢酸エチル〜シクロヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を位置異性体の混合物として淡黄色油として得た（０．４５ｇ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３７［Ｍ＋Ｎａ］＋
調製２２：１，１−ジメチルエチル ４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（Ｐ２２）
Figure 0004448198
 位置異性体１−（１，１−ジメチルエチル） ３−エチル ４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−１，３（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレートおよび１−（１，１−ジメチルエチル） ３−エチル ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−５，６−ジヒドロ−１，３（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレート（Ｐ２１、０．４５ｇ）の混合物を、トルエン（１５ｍＬ）中に溶解し、−２０℃に冷却した。ＴＨＦ（０．８６９ｍＬ）中水素化アルミニウムリチウム１．０Ｍを−２０℃で滴下し、混合物をこの温度で２時間撹拌した。ついで、反応物をＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）の飽和溶液でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した；有機層を分離し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。１００％シクロヘキサン−５０％シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２４０ｍｇの標題化合物を無色油として得た。主位置異性体の構造を、ｎＯｅＮＭＲ装置により確認した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４２（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ），４．５２−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．４５（ｍ，１Ｈ），３．９７−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．７９（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．５４（ｍ，９Ｈ），１．３８−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｄ，３Ｈ）
調製２３：（｛３−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ブタン−１−イル｝オキシ）（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシラン（Ｐ２３）
Figure 0004448198
 ［（３−ブロモ−３−ブタン−１−イル）オキシ］（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシラン（Ｐ１２、１．０ｇ）から、調製１３に記載の方法と同様の方法に従って、標題化合物（１．８５ｇ）を調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１７−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１５（ｍ，４Ｈ），６．８３−６．９８（ｍ，７Ｈ），６．７７−６．８０（ｍ，１Ｈ），４．８７−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．７４（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．２９（ｍ，２Ｈ），０．５０−０．５６（ｍ，９Ｈ）
調製２４：２−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−１，１−シクロプロパン二カルボン酸ジメチル（Ｐ２４）
Figure 0004448198
 （｛３−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ブタン−１−イル｝オキシ）（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシラン（Ｐ２３、１．８５ｇ）から、調製１４に記載の方法と同様の方法に従って、標題化合物（１．９２ｇ）を調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５０−７．６２（ｍ，５Ｈ），７．２９−７．４６（ｍ，８Ｈ），３．８２−３．８５（ｍ，３Ｈ），３．５０−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．４４（ｍ，４Ｈ），２．１７−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．０１−１．０８（ｍ，９Ｈ）
調製２５：メチル−１−（アミノカルボニル）−２−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロパンカルボキシレート（Ｐ２５）
Figure 0004448198
 調製１５に記載の方法と同様の方法に従って、２−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−１，１−シクロプロパン二カルボン酸ジメチル（Ｐ２４、１．９２ｇ）をＴＨＦ（４．７ｍＬ）中ＴＢＡＦ１．１Ｍで、ＴＨＦ２０ｍＬ中で反応させ、粗中間体をＮＨ４ＯＨ２８％（１４ｍＬ）でＴＨＦ（１０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（７ｍＬ）混合物中で処理することにより、ＤＣＭ／５％ヘキサンから結晶化した後、白色固体として標題化合物（０．６４ｇ）を調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５９−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４６（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４８−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．１５（ｍ，３Ｈ），２．３０−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．２２（ｍ，２Ｈ）
調製２６：（１Ｒ，６Ｓ／１Ｓ，６Ｒ）−６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−カルボン酸メチル（Ｐ２６）
Figure 0004448198
 調製１６、方法Ａに記載の方法と同様の方法に従って、１−（アミノカルボニル）−２−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロパンカルボン酸メチル（Ｐ２５、０．６４ｇ）をＥｔ３Ｎ（０．３７ｍＬ）およびトリフルオロメタンスルホニルクロライド（０．１９ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）中で反応させ、ついで、中間体を鉱油中に分散させた水素化ナトリウム６０％（８４ｍｇ）でＤＭＦ（５ｍＬ）中で処理して、標題化合物（０．３５ｇ）を得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６４−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４８（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４７−３．５０（ｍ，３Ｈ），３．３２−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０４（ｍ，１Ｈ）
調製２７：１，１−ジメチルエチル （１Ｒ，６Ｓ／１Ｓ，６Ｒ）−６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（Ｐ２７）
Figure 0004448198
 （１Ｒ，６Ｓ／１Ｓ，６Ｒ）−６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−カルボキシレート（Ｐ２６、０．３５ｇ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下０℃で、ＢＨ３ ．ＴＨＦ複合体（１Ｍ／ＴＨＦ、４．０３ｍＬ）を滴下し、ついで、反応混合物を室温にし、４時間還流温度で撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ｐＨを２〜３に２０％ＨＣｌで調節し、ついで氷浴を除去し、混合物を室温で１５分間撹拌した。ＤＣＭを加え、ｐＨを２ＮのＮａＯＨで８〜９にした。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。かくして得られた粗生成物（３１０ｍｇ）を、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２２０ｍｇ）でＤＣＭ（１０ｍＬ）中０℃で処理し、この条件下で１時間撹拌した。ついで、ＮＨ４Ｃｌを加え、有機相を分離し、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させて、粗物質を得た。これを、ＡｃＯＥｔ／Ｃｙ１：９〜１：１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（３００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０６［ＭＨ］＋，３５０［ＭＨ−５６］＋
調製２８：１−（１，１−ジメチルエチル） ３−メチル ４−オキソ−１，３−ピペリジンジカルボキシレート（Ｐ２８）
Figure 0004448198
 ４−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸メチルヒドロクロライド（１５．０１ｇ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）中氷冷懸濁液に、ビス（１，１−ジメチルエチル）ジカルボネート（１７．７６ｇ）を加え、ついで、トリエチルアミン（２７ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温にし、４時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを反応混合物に加え、相を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。ジエチルエーテルを残渣に加え、セライトパッドで濾過した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物（１６．９６ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５８［ＭＨ］＋，２０２［ＭＨ−５６］＋
調製２９：１−（１，１−ジメチルエチル） ３−メチル ４−（４−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロ−１，３（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレート（Ｐ２９）
Figure 0004448198
 １−（１，１−ジメチルエチル） ３−メチル ４−オキソ−１，３−ピペリジンジカルボキシレート（Ｐ２８、８．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８５ｍＬ）中氷冷溶液に、鉱油中水素化ナトリウム６０％（１．４６ｇ）を加え、得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した。混合物に、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンアミド（１２．３９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６２ｍＬ）中溶液を加え、得られた混合物を室温にし、１時間撹拌した。ジエチルエーテルおよび飽和ＮＨ４Ｃｌを加えた。水層をジエチルエーテルで洗浄し、ついで、回収した有機層を水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １／０〜９／１で溶出する）により精製して、１−（１，１−ジメチルエチル） ３−メチル ４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−５，６−ジヒドロ−１，３（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレート（７．７３ｇ）を得た。この化合物（３ｇ）および（４−クロロフェニル）ボロン酸（１．３８ｇ）のトルエン（４１ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３２ｇ）のエタノール（３０ｍＬ）中溶液を、ついで、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、２２．５ｍＬ）を加え、得られた混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温にし、ついで、ジエチルエーテルを加え、相を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １／０〜８／２で溶出する）により精製して、標題化合物（２．３５ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５２［ＭＨ］＋，２９６［ＭＨ−５６］＋
調製３０：１，１−ジメチルエチル ４−（４−クロロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（Ｐ３０）
Figure 0004448198
 １−（１，１−ジメチルエチル） ３−メチル ４−（４−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロ−１，３（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレート（Ｐ２９、１．８５ｇ）のジエチルエーテル（３７．０４ｍＬ）中撹拌溶液に、−２０℃で、ＬｉＡｌＨ４のジエチルエーテル（３．６８ｍＬ）中の１Ｍ溶液を滴下し、得られた混合物を、−２０℃で２０分間撹拌した。水（４．４４ｍＬ）中ＨＣｌ（２％）、ジエチルエーテルおよび水を加え、有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（１．４８７ｇ）を得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ７．３３（ｄ，２Ｈ）７．１２（ｄ，２Ｈ）４．１３（ｓ，２Ｈ）４．０３（ｓ，２Ｈ）３．６１（ｔ，２Ｈ）２．４０（ｓ，２Ｈ）１．４６−１．５２（ｍ，９Ｈ）
調製３１：１，１−ジメチルエチル （１Ｒ，６Ｓ／１Ｓ，６Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（Ｐ３１）
Figure 0004448198
 ジエチル亜鉛（ヘキサン中１Ｍ、２４．０７ｍＬ）の無水ジクロロメタン（１９．６ｍＬ）中氷冷懸濁液に、ジヨウドメタン（３．８８ｍＬ）を加え、得られた混合物を１５分間撹拌した。冷却した混合物に、すぐに１，１−ジメチルエチル ４−（４−クロロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（Ｐ３０、１．０４ｇ）の無水ジクロロメタン（１１．３ｍＬ）中溶液を加え、室温にし、ついで、２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メチルピリジン（９．８８ｇ）を加え、ついで、混合物を２時間撹拌した。水性ＨＣｌ（１Ｍ、３０ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。有機相を分離し、ＨＣｌで抽出し、酸相を３ＭのＮａＯＨで約ｐＨ１２に塩基性化し、ついで、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア、９０／７．５／２．５で溶出する）により精製して、［６−（４−クロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−１−イル］メタノールおよび［４−（４−クロロフェニル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル］メタノール（１９０ｍｇ）の混合物を得、これ（１８８ｍｇ）を無水ジクロロメタン（８ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、ビス（１，１−ジメチルエチル）ジカルボネート（１８１．１５ｍｇ）を加え、得られた混合物を２時間撹拌した。トリエチルアミン（０．０５５ｍＬ）を滴下し、混合物を２時間撹拌した。ジクロロメタン（５ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を加え、混合物を１０分間強く撹拌した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を得、これは依然として、１，１−ジメチルエチル ４−（４−クロロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（２７０ｍｇ）が存在するため純粋でなかった。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３８［ＭＨ］＋，２８２［ＭＨ−５６］＋；３２４［ＭＨ］＋，２７０［ＭＨ−５６］＋
調製３２：１，１−ジメチルエチル （１Ｒ，６Ｓ／１Ｓ，６Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（Ｐ３２）
Figure 0004448198
 純粋でない１，１−ジメチルエチル （１Ｒ，６Ｓ／１Ｓ，６Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（Ｐ３１、２７０ｍｇ）およびＮａＨ（鉱油中６０％、２８．８ｍｇ）を、窒素流で脱気し、ついで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．５ｍＬ）を、０℃で加えた。得られた混合物を室温にし、３０分間撹拌した。ヨウドメタン（０．０９９ｍＬ）を滴下し、２時間撹拌した。さらに、ＮａＨ（鉱油中６０％、９．６ｍｇ、９．６ｍｇおよび１９．２ｍｇ、それぞれ）をおよびヨウドメタン（０．０４９ｍＬ、０．０４９ｍｌおよび０．０７４ｍＬそれぞれ）を調製し、すべての混合物を１８時間撹拌した。この後、酢酸エチル、水および氷を混合物に加え、相を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させて、１，１−ジメチルエチル ４−（４−クロロフェニル）−５−［（メチルオキシ）メチル］−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（２８０ｍｇ）が存在するため純粋でない標題化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５２［ＭＨ］＋，２９６［ＭＨ−５６］＋；３３８［ＭＨ］＋
調製３３：１−（１，１−ジメチルエチル） ３−メチル ４−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−５，６−ジヒドロ−１，３（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレート（Ｐ３３）
Figure 0004448198
 １−（１，１−ジメチルエチル） ３−メチル ４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−５，６−ジヒドロ−１，３（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレート（２．５ｇ、Ｐ２）、｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝ボロン酸（１．５２ｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２６５ｍｇ）の混合物に、窒素雰囲気下で、トルエン（３４ｍＬ）、エタノール（２５ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３（２Ｍ、１９ｍＬ）を連続して加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌し、ついで、反応混合物を室温にした。水相をＥｔ２Ｏ（２回）抽出し、合した有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン １：９〜３：７で溶出する）により精製して、標題化合物（２．５ｇ）を得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ７．１０−７．２７（ｍ，４Ｈ）４．１３−４．３５（ｍ，２Ｈ）３．５７−３．６８（ｍ，２Ｈ）３．５３（ｓ，３Ｈ）２．３０−２．５８（ｍ，２Ｈ）１．５３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０２［ＭＨ］＋
調製３４：１，１−ジメチルエチル−５−（ヒドロキシメチル）−４−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（Ｐ３４）
Figure 0004448198
 １−（１，１−ジメチルエチル） ３−メチル ４−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−５，６−ジヒドロ−１，３（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレート（Ｐ３３、２ｇ）の乾燥ジエチルエーテル（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下−２０℃で、ＬｉＡｌＨ４（ジエチルエーテル中１Ｍ、３．６ｍＬ）を滴下した。反応混合物を−２０℃で２０分間撹拌し、ついで、飽和ＮＨ４Ｃｌおよびジエチルエーテルを溶液に注ぎ、混合物を３０分室温にて強く撹拌した。二相を分離し、水層をジエチルエーテルで抽出した。合した有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、標題化合物（１．６９ｇ）を得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ７．１２−７．２６（ｍ，４Ｈ）４．１５（ｓ，２Ｈ）３．９５−４．０９（ｍ，２Ｈ）３．６３（ｔ，２Ｈ）２．３１−２．５２（ｍ，２Ｈ）１．５３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７４［ＭＨ］＋
調製３５：（１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−６−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−１−イル）メタノール（Ｐ３５）
Figure 0004448198
 ＣＨ２Ｉ２（３６ｇ）および２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メチルピリジン（２８ｇ）の乾燥ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下０℃で、ＺｎＥｔ２（ヘキサン中１Ｍ、６８ｍＬ）を滴下し；混合物を０℃で３０分間撹拌し、ついで、−２０℃に冷却した。１，１−ジメチルエチル−５−（ヒドロキシメチル）−４−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（Ｐ３４、１．６９ｇ）の乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液を滴下し、反応混合物を−２０℃で３０分間、ついで、一晩室温にて撹拌した。ＨＣｌ １Ｍを反応フラスコに加え、混合物を３０分間強く撹拌し；二相を分離し、水層をＮａＯＨ ３Ｎで塩基性化した。塩基性溶液をジエチルエーテルで抽出した（２回）。合した有機層を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテル中に溶解した。この溶液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、水相を、ＮａＯＨ ３Ｎで塩基性化した。塩基性溶液をジエチルエーテルで抽出した（２回）。合した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、標題化合物（１７０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ７．３６（ｄ，２Ｈ）７．１６（ｄ，２Ｈ）３．３９（ｄ，１Ｈ）３．０５−３．２９（ｍ，３Ｈ）２．６４−２．８６（ｍ，２Ｈ）１．８５−２．０７（ｍ，２Ｈ）１．０５−１．１３（ｍ，１Ｈ）０．９６−１．０５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８８［ＭＨ］＋
調製３６：（１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−１，１−ジメチルエチル−１−（ヒドロキシメチル）−６−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（Ｐ３６）
Figure 0004448198
 （１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−６−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−１−イル）メタノール（１７０ｍｇ）（Ｐ３５）の乾燥ＤＣＭ（６ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下０℃で、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１２９ｍｇ）を加え、反応混合物を、０℃で１５分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびＤＣＭを溶液に加え、ついで、有機相を分離し、乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ８：２〜７：３で溶出する）により精製して、標題化合物（１７３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ７．３５（ｄ，２Ｈ）７．１７（ｄ，２Ｈ）３．７３−３．９０（ｍ，２Ｈ）３．０９−３．５１（ｍ，４Ｈ）２．０６−２．２０（ｍ，１Ｈ）１．８９−２．０６（ｍ，１Ｈ）１．５１（ｓ，９Ｈ）１．０３−１．１０（ｍ，１Ｈ）０．９３−１．０２（ｍ，１Ｈ）
調製３７：３−メチル １−（フェニルメチル） ４−オキソ−１，３−ピペリジンジカルボキシレート（Ｐ３７）
Figure 0004448198
 ４−オキソ−３−ピペリジンカルボキシレート（５ｇ）の乾燥ＤＣＭ（５０ｍｌ）中撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下で、ＴＥＡ（９ｍＬ）を室温で加え、ついで、０℃で、ベンジルクロロホルメート（４．２ｍＬ）をゆっくりと加え、３０分間０℃で、１時間室温で撹拌した。混合物を、０℃でＨＣｌ ２Ｎでクエンチした。水相をＤＣＭで抽出し（２回）、合した有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物（７．５ｇ）を得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ１２．００（ｓ，１Ｈ）７．３１−７．５０（ｍ，５Ｈ）５．１９（ｓ，２Ｈ）４．１６（ｓ，２Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）３．６７（ｔ，２Ｈ）２．４２（ｓ，２Ｈ）
調製３８：３−メチル １−（フェニルメチル） ４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１，３−ピペリジンジカルボキシレート（Ｐ３８）
Figure 0004448198
 ３−メチル １−（フェニルメチル） ４−オキソ−１，３−ピペリジンジカルボキシレート（７．５ｇ）（Ｐ３７）の乾燥ＤＭＦ（８０ｍｌ）中撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下０℃で、鉱油中６０％ＮａＨ（１．１３ｇ）を加えた。０℃で１０分間撹拌した後、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンアミド（９．６４ｇ）を加え、混合物を１時間撹拌した。ついで、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、相をＥｔ２Ｏ（２回）で抽出した。合した有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物（１０ｇ）を得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ７．３４−７．４６（ｍ，５Ｈ）５．１９（ｓ，２Ｈ）４．３８（ｓ，２Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ）２．５５（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４［ＭＨ］＋
調製３９：３−メチル １−（フェニルメチル） ４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６−ジヒドロ−１，３（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレート（Ｐ３９）
Figure 0004448198
 ３−メチル １−（フェニルメチル） ４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１，３−ピペリジンジカルボキシレート（３ｇ）（Ｐ３８）および［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（１．８２６ｇ）の乾燥トルエン（３７ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下０℃で、無水ＥｔＯＨ（２６ｍｌ）中に溶解したＰｄ（ＰＰｈ３）４（２９２ｍｇ）を、ついで、Ｎａ２ＣＯ３ ２Ｍ（２１ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。ついで、Ｅｔ２Ｏを溶液に加え、有機相を分離した。水層をＥｔ２Ｏで抽出し、合した有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液、乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９：１〜８：２で溶出する）により精製して、標題化合物（３．０３ｇ）を得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ７．４３−７．５２（ｍ，２Ｈ）７．３１−７．４３（ｍ，５Ｈ）７．２４（ｄ，１Ｈ）５．２１（ｓ，２Ｈ）４．２１−４．４４（ｍ，２Ｈ）３．６４−３．７７（ｍ，２Ｈ）３．５５（ｓ，３Ｈ）２．５１（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４［ＭＨ］＋
調製４０：フェニルメチル ４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ヒドロキシメチル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（Ｐ４０）
Figure 0004448198
 ３−メチル １−（フェニルメチル） ４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６−ジヒドロ−１，３（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレート（Ｐ３９、３．０３ｇ）の乾燥ジエチルエーテル（６０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下−２０℃で、ＬｉＡｌＨ４（ジエチルエーテル中１Ｍ、６．２５ｍＬ）を滴下した。反応混合物を−２０℃で２分間撹拌し、ついで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびジエチルエーテルを反応混合物に加えた。二相を分離し、水層をｗａｓジエチルエーテルで抽出した。合した有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ついで、溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９：１〜７：３で溶出する）により精製して、標題化合物（７００ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ７．３０−７．５６（ｍ，８Ｈ）５．２１（ｓ，２Ｈ）４．２５（ｓ，２Ｈ）３．９４−４．０８（ｍ，２Ｈ）３．７２（ｔ，２Ｈ）２．４４（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６［ＭＨ］＋
調製４１：（１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−フェニルメチル ６−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（Ｐ４１）
Figure 0004448198
 ＣＨ２Ｉ２（１３．２５ｇ）の乾燥ＤＣＭ中撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下０℃で、ヘキサン（２４ｍＬ）中ＺｎＥｔ２ １Ｍを加え、３０分後、反応混合物を−２０℃に冷却した。乾燥ＤＣＭ中のフェニルメチル ４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ヒドロキシメチル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（７００ｍｇ）（Ｐ４０）を加え（総量ＤＣＭ６０ｍｌ）；溶液を−２０℃で３０分間、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＨＣｌ ０．１Ｍでクエンチし、３０分間撹拌した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ水溶液により洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９：１〜７：３で溶出する）により精製して、４３０ｍｇの純粋でない標題化合物を、フェニルメチル ４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（ヒドロキシメチル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレートとの混合物で得た（非＝２：１、ＮＭＲ分析）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４０［ＭＨ］＋，４２６［ＭＨ］＋
調製４２：３−メチル １−（フェニルメチル） ４−（２−ナフタレニル）−５，６−ジヒドロ−１，３（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレート（Ｐ４２）
Figure 0004448198
 ３−メチル １−（フェニルメチル） ４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１，３−ピペリジンジカルボキシレート（３ｇ、Ｐ３８）から、調製３３に記載の方法と類似の方法に従って標題化合物（２．２８ｇ）を調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ７．０８−７．９０（ｍ，１２Ｈ）５．２３（ｓ，２Ｈ）４．２８−４．４８（ｍ，２Ｈ）３．６４−３．８４（ｍ，２Ｈ）３．４９（ｓ，３Ｈ）２．５３−２．７２（ｂｓ，２Ｈ）
調製４３：フェニルメチル ５−（ヒドロキシメチル）−４−（２−ナフタレニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（Ｐ４３）
Figure 0004448198
 ３−メチル １−（フェニルメチル） ４−（２−ナフタレニル）−５，６−ジヒドロ−１，３（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレート（２．２８ｇ、Ｐ４２）から、調製３４に記載の方法と類似の方法に従って標題化合物（１．２７５ｇ）を調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ７．２１−７．９１（ｍ，１２Ｈ）５．２３（ｓ，２Ｈ）４．２０−４．３７（ｍ，２Ｈ）４．００−４．１８（ｍ，２Ｈ）３．６４−３．８３（ｍ，２Ｈ）２．４３−２．６３（ｍ，２Ｈ）
調製４４：（１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−フェニルメチル−１−［（メチルオキシ）メチル］−６−（２−ナフタレニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（Ｐ４４）
Figure 0004448198
 工程ａ）
フェニルメチル−５−（ヒドロキシメチル）−４−（２−ナフタレニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（１．２７５ｇ）（Ｐ４３）から調製４１に記載の方法と類似の方法に従って、フェニルメチル （１Ｒ，６Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−６−（２−ナフタレニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレートの純粋でないバッチを調製した（８５０ｍｇ）。
工程ｂ）
Ｅ１４，工程Ａに記載の方法と類似の方法に従って、フェニルメチル （１Ｒ，６Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−６−（２−ナフタレニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（８５０ｍｇ）から、標題化合物（６００ｍｇ）を調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ７．０４−７．９０（ｍ，１２Ｈ）５．２０（ｔ，２Ｈ）４．０１（ｍ，１Ｈ）３．７８−３．９２（ｄ，１Ｈ）３．４４−３．５６（ｍ，２Ｈ）３．１６−３．２４（ｍ，１Ｈ）３．１０（ｓ，３Ｈ）２．９８−３．０３（ｍ，１Ｈ）２．１６−２．３０（ｍ，１Ｈ）１．９５−２．１２（ｍ，１Ｈ）１．１６−１．２５（ｍ，１Ｈ）１．０１−１．１２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０２［ＭＨ］＋
調製４５：｛［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ブタン−１−イル］オキシ｝（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシラン（Ｐ４５）
Figure 0004448198
 調製１３に記載の方法と類似の方法に従って、［（３−ブロモ−３−ブタン−１−イル）オキシ］（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシラン（３．８９０ｇ、Ｐ１２）から標題化合物（３．６２４ｇ）を調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ７．００−７．６５（ｍ，１３Ｈ）５．２９（ｍ，１Ｈ）５．１１（ｍ，１Ｈ）３．７４（ｔ，２Ｈ）２．７０（ｔ，２Ｈ）１．０２（ｓ，９Ｈ）
調製４６：２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−１，１−シクロプロパン二カルボン酸ジメチル（Ｐ４６）
Figure 0004448198
 調製１４に記載の方法と類似の方法に従って、｛［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ブタン−１−イル］オキシ｝（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシラン（Ｐ４５、３．６２４ｇ）およびジメチルジアゼニルプロパンジオアート（１．９８ｇ）から、標題化合物（２．６１ｇ）を調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ７．２５−７．６２（ｍ，１１Ｈ）７．０４−７．１１（ｍ，１Ｈ）６．９９（ｔ，１Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）３．４９−３．５９（ｍ，１Ｈ）３．３３−３．４６（ｍ，４Ｈ）２．１０−２．２６（ｍ，２Ｈ）１．７６−１．８７（ｍ，１Ｈ）１．５９−１．６６（ｍ，１Ｈ）０．９９−１．１０（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６９［ＭＨ］＋
調製４７：メチル−１−（アミノカルボニル）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロパンカルボキシレート（Ｐ４７）
Figure 0004448198
 調製１５に記載の方法と類似の方法に従って、２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−１，１−シクロプロパン二カルボン酸ジメチル（２．６１ｇ、Ｐ４６）から、標題化合物（１．０５ｇ）を調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ８．１９（ｓ，１Ｈ）７．３４（ｄ，１Ｈ）７．１４−７．２２（ｍ，１Ｈ）７．１０（ｔ，１Ｈ）５．７６（ｓ，１Ｈ）３．４２−３．６６（ｍ，２Ｈ）３．０６−３．２６（ｍ，３Ｈ）１．８９−２．３５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１６［ＭＨ］＋
調製４８：（１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−メチル ６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−カルボキシレート（４８）
Figure 0004448198
 調製１６に記載の方法と類似の方法に従って、メチル １−（アミノカルボニル）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロパンカルボキシレート（１．０５ｇ、Ｐ４７）から、標題化合物（３６０ｍｇ）を調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ７．４２（ｄｄ，１Ｈ）７．２１−７．２７（ｍ，１Ｈ）７．１０（ｔ，１Ｈ）５．８３（ｓ，１Ｈ）３．５３（ｓ，３Ｈ）２．８５−３．４２（ｍ，２Ｈ）２．３３−２．４８（ｍ，１Ｈ）２．２４−２．３２（ｍ，１Ｈ）２．０９−２．２２（ｍ，１Ｈ）１．９９（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９８［ＭＨ］＋
調製４９：（１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−１，１−ジメチルエチル ６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（Ｐ４９）
Figure 0004448198
 調製５（方法Ｃ）に記載の方法と類似の方法に従って、（１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−メチル−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−カルボキシレート（３６０ｍｇ、Ｐ４８）から、標題化合物（１８４ｍｇ）を調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ７．３７（ｄｄ，１Ｈ）７．１６−７．２４（ｍ，１Ｈ）７．０９（ｔ，１Ｈ）３．７２−３．８９（ｍ，２Ｈ）３．２６−３．４６（ｍ，３Ｈ）３．１１−３．２６（ｍ，１Ｈ）１．９０−２．１６（ｍ，２Ｈ）１．５１（ｓ，９Ｈ）１．０１（ｄｄ，２Ｈ）
調製５０：（１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−１，１−ジメチルエチル−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（Ｐ５０）
Figure 0004448198
実施例１４，工程Ａに記載の方法と類似の方法に従って、（１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−１，１−ジメチルエチル６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（１８４ｍｇ、Ｐ４９）から、標題化合物（１６４ｍｇ）を調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ７．３８（ｄ，１Ｈ）７．１４−７．２３（ｍ，１Ｈ）７．０７（ｔ，１Ｈ）３．８６（ｓ，１Ｈ）３．７０（ｄ，１Ｈ）３．２７−３．４２（ｍ，２Ｈ）３．１５（ｓ，３Ｈ）３．００−３．１１（ｍ，１Ｈ）２．８６（ｄ，１Ｈ）１．９２−２．１３（ｍ，２Ｈ）１．４４−１．５４（ｍ，９Ｈ）０．９０−１．０３（ｍ，２Ｈ）
調製５１：１，１−ジメチルエチル （１Ｒ，６Ｓ／１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（エチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（Ｐ５１）
Figure 0004448198
 （１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−１，１−ジメチルエチル−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（Ｐ５、０．１ｇ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１３ｍｇ）を加え、５分間撹拌した。この後、ヨウドエタン（２８μＬ）を加え、反応混合物を一晩室温で撹拌した。さらに、水素化ナトリウム（３ｍｇ）およびヨウドエタン（２８μＬ）を加え、混合物をさらに４時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を減圧下で濃縮して、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ｃｙ／ＥＡ １／０〜８／２で溶出する）により精製して、標題化合物（７９ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ７．４８（ｓ，１Ｈ）７．３５（ｄ，１Ｈ）７．１５（ｄ，１Ｈ）３．７-３．４（ｍ，２Ｈ）３．３（ｍ，３Ｈ）３．１５（ｍ，２Ｈ）２．８５（ｄ，１Ｈ）２．０（ｍ，２Ｈ）１．５（ｓ，９Ｈ）１．１（ｔ，３Ｈ）０．９５（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２［Ｍ＋Ｎａ］＋
調製５２：１，１−ジメチルエチル ４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（Ｐ５２）
Figure 0004448198
 ジイソプロピルアミン（０．７７ｍｌ）の乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）中撹拌溶液に、−７８℃で、窒素雰囲気下、ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、２．２ｍｌ）を加え、反応混合物を、−７８℃で１５分間撹拌した。ＤＭＰＵ（１．８ｍｌ）および１，１−ジメチルエチル ４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（１ｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液を加え、反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。ついで、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１．９７ｇ）のＴＨＦ（６ｍｌ）中溶液を加え、０℃で９時間撹拌し、室温にて１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン２：８で溶出する）により精製して、１．３７５ｇの標題化合物を得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ５．７９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．０７（ｍ，２Ｈ）３．６５（ｍ，，２Ｈ）２．４７（ｍ，２Ｈ）１．５０（ｓ，９Ｈ）
調製５３：１，１−ジメチルエチル ４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（Ｐ５３）
Figure 0004448198
 １，１−ジメチルエチル ４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（Ｐ５２、５００ｍｇ）、３，４−ジクロロフェニルボロン酸（３３０ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ）の混合物に、窒素雰囲気下、トルエン（６．５ｍＬ）、エタノール（５ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３（２Ｍ、５ｍＬ）を連続して加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌し、ついで、反応混合物を室温にした。飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）を溶液に注ぎ、混合物を分離漏斗に移した。混合物を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出し、合した有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン１：９で溶出する）により精製して、標題化合物（４００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２８［ＭＨ］＋
調製５４：３−（１，１−ジメチルエチル） ７−エチル （１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，７−ジカルボキシレートおよび１，１−ジメチルエチル４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（Ｐ５４）
Figure 0004448198
 １，１−ジメチルエチル ４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（Ｐ５３、８２５ｍｇ）のＤＣＥ（１０ｍｌ）中撹拌溶液に、酢酸ロジウムダイマー（１１０ｍｇ）を加えた。混合物を４０℃に加熱し、ジアゾ酢酸エチル（０．３１ｍｌ）のＤＣＥ（２．５ｍｌ）中溶液をシリンジで４時間にわたって、内部温度を５０℃に保ちながら加えた。溶媒を減圧下で除去し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン２：８で溶出する）により精製して、１７０ｍｇの標題化合物の混合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１４［ＭＨ］＋
調製５５：１，１−ジメチルエチル （１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレートおよび１，１−ジメチルエチル ４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（Ｐ５５）
Figure 0004448198
 （１，１−ジメチルエチル） ７−エチル （１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，７−ジカルボキシレートおよび１，１−ジメチルエチル ４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（Ｐ５４、Ｐ５４に記載の方法と類似の方法に従って得た、３８ｍｇ）の乾燥トルエン（１ｍＬ）中溶液に、Ｎ２雰囲気下−２０℃で、ＬｉＡｌＨ４（ジエチルエーテル中１Ｍ、０．３７ｍＬ）を滴下した。反応混合物を−２０℃で１時間撹拌し、ついで、飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物の混合物を粗物質として得た（３０ｍｇ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７２［ＭＨ］＋
調製５６：１，１−ジメチルエチル （１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−７−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレートおよび１，１−ジメチルエチル ４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［２−（メチルオキシ）エチル］−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（Ｐ５６）
Figure 0004448198
 １，１−ジメチルエチル （１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレートおよび１，１−ジメチルエチル ４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（Ｐ５５、３０ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下０℃で、ＮａＨ（鉱油中６０％、５ｍｇ）を加え、混合物を３０分０℃で撹拌した。ヨウ化メチル（１０μＬ）を加え、反応物を室温にし、２時間撹拌した。冷水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物の混合物を粗物質として得た（３５ｍｇ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８６［ＭＨ］＋
調製５７：３−（１，１−ジメチルエチル） １−エチル （１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−エン−１，３−ジカルボキシレート（Ｐ５７）
Figure 0004448198
 工程ａ）
５０Ｌのジャケット付き反応容器に、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．８５Ｋｇ、２３．１ｍｏｌ、３当量）および１−メチル−２−ピロリジノン（１９．１Ｋｇ）を加えた。混合物を約３０分間撹拌し、得られた溶液を後で使用する圧力容器に加えた。
きれいな５０Ｌのジャケット付き反応容器に、１−（１，１−ジメチルエチル） ３−エチル ４−（３，４−ジクロロフェニル）−５，６−ジヒドロ−１，３（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレートのトルエン溶液（Ｐ７２に記載の方法と類似の方法で調製した、理論量３．０９ＫｇのＰ７２を含有する）の溶液、０．４５μｍのＭｅｉｓｓｎｅｒ（商標）インラインフィルターを介して加えた。ラインおよびフィルターを少量のトルエンで洗浄した。トルエンを反応混合物から、減圧蒸留により完全に除去した。１−メチル−２−ピロリジノン（１６．０Ｋｇ）を加え、得られた溶液を２０℃に冷却し、一晩静置した。クロロヨウドメタン（４．１５Ｋｇ、３．０５当量）を反応容器に加え、得られたスラリーを−４℃に冷却した。予め調製したリチウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１−メチル−２−ピロリジノンの溶液（１６．９Ｋｇ、塩基の約２．４当量）を２８分にわたって加え、得られた溶液を１９℃に加温し、８０分間撹拌した。酢酸（０．６９Ｋｇ、１．５当量）を一度に加え、ついで、ゆっくりと水（８．５Ｋｇ）を約１０分にわたって加えた。混合物を約５分間撹拌し、水（１３．１Ｋｇ）を１８分間添加した。得られたスラリーを１１℃に冷却し、１００分間保持した。固体を濾過により回収した。水（３．９Ｋｇ）およびメタノール（９．２１Ｋｇ）を反応容器に加え、洗浄し、得られた水性メタノール溶液を、生成物のケークを洗浄するのに用いた。得られた黄色固体を一定重量になるまで減圧下５５℃で乾燥して、２．５７Ｋｇの標題化合物を８１％の収率で得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３２（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｂｒｍ），５．１３（１Ｈ，ｂｒｍ），４．２４（１Ｈ，ｂｒｍ），３．７６（３Ｈ，ｂｒｍ），２．２９（１Ｈ，ｍ），１．５６（１Ｈ，ｍ），１．４９（９Ｈ，ｓ），０．９１（３Ｈ，ｂｒｍ）
工程Ｂ）（再結晶）
５０Ｌのジャケット付き反応容器に（±）−３−（１，１−ジメチルエチル） １−エチル （１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−エン−１，３−ジカルボキシレート（Ｐ５７、４．４０Ｋｇ、１１．０ｍｏｌ、１当量）およびヘプタン（１５．１Ｋｇ、２２．１Ｌ、５ｖｏｌ）を加えた。得られたスラリーを約８０℃に加熱し、濾過して、きれいな５０Ｌのジャケット付き反応容器に入れた。フィルターおよびラインをヘプタン（３．０Ｋｇ、４．４Ｌ、１ｖｏｌ）で洗浄し、洗浄液を濾液と合した。溶液を８０℃に加熱し、ついで、１０７分にわたって２２℃に冷却した。結晶が形成されなかったので、少量のアリコートを取り出した。アリコート中に自然形成された結晶を反応容器に戻し、急速に結晶化を生じさせた。スラリーを８０℃に戻し、１０５分にわたって２２℃に冷却した。冷却の間、少量のアリコートを５２℃で吸い取った。アリコートを保持した容器の壁を擦り、結晶を生じさせ、得られたスラリーを温度が４７℃の時点でバルク溶液と合した。固体を濾過により回収し、反応容器をヘプタン（３．０Ｋｇ、４．４Ｌ、１ｖｏｌ）で洗浄し、洗浄液をフィルターおよびケークの洗浄に用いた。固体を一定量になるまで減圧下５０〜６０℃乾燥させ、２．９５４Ｋｇ（６７％収率）の標題化合物を灰白色固体として得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３５（２Ｈ，ｍ），７．２７（ＣＤＣｌ３），７．１１（１Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｂｒｍ），５．１６（１Ｈ，ｂｒｍ），４．２７（１Ｈ，ｂｒｍ），３．７９（３Ｈ，ｂｒｍ），２．３２（１Ｈ，ｍ），１．５９（１Ｈ，ｍ），１．５２（９Ｈ，ｓ），０．９４（３Ｈ，ｂｒｍ）
調製５８：１，１−ジメチルエチル （１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−エン−３−カルボキシレート（Ｐ５８）
Figure 0004448198
 ３−（１，１−ジメチルエチル） １−エチル （１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−エン−１，３−ジカルボキシレート（Ｐ５７、３９．９７ｇ、０．９６９４ｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（８０ｍＬ、２ｖｏｌ）中に溶解した。２ＭのＬｉＢＨ４のＴＨＦ（１２０ｍＬ、０．２４２ｍｏｌ、２．５当量）中溶液を加え、得られた溶液を室温の水浴で冷却した。エタノール（２８．５ｍＬ、０．４８５ｍｏｌ、５当量）を６５分にわたって加えた。反応物を４０分間撹拌し、ヘプタン（２００ｍＬ、５ｖｏｌ）を加えた。水（１０ｍＬ、５５０ｍｏｌ、５．７当量）を約１０分にわたって加え、得られたスラリーを１５〜２０分間撹拌した。さらに水を加え（２００ｍＬ、５ｖｏｌ）、混合物を１５分間撹拌し、層を分離した。有機層を水（２００ｍＬ、５ｖｏｌ）で洗浄し、ついで、Ｗｈａｔｍａｎ＃２濾紙で濾過し、減圧下で濃縮した。得られた油を減圧下６０℃で約７２時間乾燥して、２９．４８ｇ（８２％収率）の標題化合物をガラス状の固体として得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３８（２Ｈ，ｂｒｍ），７．１５（１Ｈ，ｂｒｍ），６．６０（１Ｈ，ｂｒｍ），５．１２（１Ｈ，ｂｒｍ），４．２４（１Ｈ，ｂｒｍ），３．３８（２Ｈ，ｂｒｍ），３．２９（１Ｈ，ｂｒｍ），１．５１（１０Ｈ，ｂｒｍ），１．３０（１Ｈｂｒｍ）
調製５９：１，１−ジメチルエチル （１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−エン−３−カルボキシレート（Ｐ５９）
Figure 0004448198
 １，１−ジメチルエチル （１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−エン−３−カルボキシレート（Ｐ５８、２８．４ｇ、７６．７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２２５ｍｌ）中に溶解した。ついで、溶液を水酸化カリウム（粉末、１７．２ｇ、０．３ｍｏｌ）で処理し、１５分間撹拌した。ヨウドメタン（９．５ｍｌ、０．１５ｍｏｌ）を１５分にわたって滴下し、反応物を９０分間室温にて撹拌した。ついで、水（１１５ｍｌ）およびＭＴＢＥ（２５０ｍｌ）でクエンチし、１時間撹拌した。ついで、相を分離し、トップ（有機）相を水（１１５ｍｌ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、標題化合物を油として得た（３２ｇの粗重量）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，４Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｂｒｍ），５．０８（１Ｈ，ｂｒｍ），４．１９（１Ｈ，ｂｒｍ），３．２７（１Ｈ，ｂｒｍ），３．１０（３Ｈ，ｂｒｓ），３．０４（１Ｈ，ｂｒｍ），２．９６（１Ｈ，ｂｒｍ），１．４９（９Ｈ，ｂｒｓ），１．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），１．２８（１Ｈ，ｂｒｍ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２８［Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋２Ｈ］＋
調製６０：１，１−ジメチルエチル （１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−エン−３−カルボキシレート（Ｐ６０）
Figure 0004448198
 １，１−ジメチルエチル （１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−エン−３−カルボキシレート（Ｐ５９、３６グラム、９．４ｍｍｏｌ）を３７０ｍＬ（ヘプタン中５％ＩＰＡ）に溶解し、２つのエナンチオマーをキラルＨＰＬＣにより分割した。
Ｒｔ＝５．７分［使用したカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ，２０ｕｍ，２０×２５０ｍｍ，（常温）、パラメータ：流速：１５ｍＬ／分；検出：２２５および２８０ｎｍ；フィードストック：１００ｍｇ／ｍＬ］
溶媒を蒸発させ、生成物を油として単離した（１６．２ｇ、高額純度、９９．２％）。
調製６１：３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ブタン−１−オール（Ｐ６１）
Figure 0004448198
 磁気スターラーを備えた丸底フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下、３，４−ジクロロフェニルボロン酸（１２８ｇ、６７２ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−３−ブタン−１−オール（７８ｇ、５１７ｍｍｏｌ）をトルエン（１２３０ｍｌ）およびエタノール（４９２ｍｌ）中に溶解した。この溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９．８ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）、ついで、炭酸ナトリウム２Ｍ水溶液（５１７ｍｌ、１０３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を内部温度７５℃で加熱した。３０分後、厚みのある沈殿が形成した。１時間後、水（５０ｍｌ）を加え、固体を再び溶解させ、反応混合物は、わずかに黄色がかった乳白色に変化した。３時間で反応を処理した。
フラスコを室温に冷却し（沈殿が形成した）、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で（４６８ｍＬ）、水（４６８ｍＬ）およびＡｃＯＥｔ（４６８ｍＬ）で洗浄した。水を添加して固体を溶解し；相を分離し、水相をＡｃＯＥｔ（２×９３６ｍＬ）で逆抽出した。合した有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗物質（２００ｇ）を暗粘性油として得た。この油を、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ ８／２〜７／３で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を蒸発させて、標題化合物（７３ｇ）を暗粘性油として得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ７．５１（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ），５．３４−５．５３（ｍ，１Ｈ），５．０２−５．２９（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．９５（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．９４（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｔ，１Ｈ）
調製６２：３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ブタン−１−イルメタンスルホネート（Ｐ６２）
Figure 0004448198
 丸底フラスコにおいて、３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ブタン−１−オール（Ｐ６１、７３ｇ、３３６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（９００ｍｌ）中に溶解して、黄色溶液を得た。ついで、トリエチルアミン（６９．９ｍｌ、５０４ｍｍｏｌ）を、内部温度を氷浴で５℃以下に保持しながら加えた。
ついで、メタンスルホニルクロライド（３６．７ｍｌ、４７１ｍｍｏｌ）を、内部温度を氷浴で５℃以下に保持しながら３０分にわたって滴下した。混合物を撹拌しながら室温にした。３時間後、反応混合物（懸濁液）を、飽和塩化アンモニウム水溶液（４００ｍｌ）を、氷浴で内部温度を１０℃以下に保持しながら注意深く添加してクエンチした。添加の終わりに、水相のｐＨは１に近かった。二相を分離した。水層をＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させて、粗生成物（１０１ｇ）を得、これを、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９／１〜１／１で溶出するシリカゲルパッド（１０００ｇ）により精製して、標題化合物（９０．８ｇ）を暗黄色油として得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ７．４９（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），５．４６（ｄ，１Ｈ），５．２５（ｄ，１Ｈ），４．３２（ｔ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｔ，２Ｈ）
ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：Ｒｔ＝５．３７分
調製６３：２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−１，１−シクロプロパン二カルボン酸ジメチル（Ｐ６３）
Figure 0004448198
 丸底フラスコにおいて、３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ブタン−１−イルメタンスルホネート（Ｐ６２、９０．８ｇ、３０８ｍｍｏｌ）を、クロロベンゼン（２００ｍｌ）中に溶解して、緑色溶液を得た。酢酸ロジウムダイマー（６．８０ｇ、１５．３８ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を内部温度６５℃に加温し、クロロベンゼン（１５０ｍｌ）中に溶解したジメチルジアゾプロパンジオアート（７８ｇ、４９２ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ １９８７，１７（１４），１７０９−１７１６の調製法を参照）を、内部温度を６５〜６７℃に保持して滴下した（２．５時間にわたって）。添加の終わりに、混合物を室温に冷却した。ＤＣＭ（３００ｍｌ）で希釈し、セライトパッドで濾過して、結晶を分離した。
溶液を減圧下で１／３の容量に蒸発させ、粗物質（２７７ｇ）を、シクロヘキサン／酢酸エチル ７／３〜１／１で溶出するシリカパッド（シリカゲル１．３Ｋｇ）で精製して、標題化合物（１２８．２５ｇ）を得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ７．４１（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），４．０８−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．９４−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｄｔ，１Ｈ），２．２１（ｄ，１Ｈ），１．８９−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｄ，１Ｈ）
ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：Ｒｔ＝５．１５分
調製６４：（１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−カルボン酸メチル（Ｐ６４）
Figure 0004448198
 ５ＬのＰａｒｒ反応容器において、２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−１，１−シクロプロパン二カルボン酸ジメチル（Ｐ６３、１５８ｇ、３７２ｍｍｏｌ）を、メタノール（３０００ｍｌ）中アンモニア２Ｍに溶解して、黄色溶液を得た。
溶液を＋７５℃に加温し、得られた混合物をこの温度で一晩撹拌した（内部圧＝２ａｔｍ）。２４時間後、反応は完了した。
溶液を濃縮して残渣を得、２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−１，１−シクロプロパンジカルボキシレートの他のバッチから得た残渣（８９．３ｇ）と合した。溶媒を蒸発させて粗油（２８０ｇ）を得た。この油に、ＡｃＯＥｔ（５Ｌ）および１Ｍ ＨＣｌ溶液（２．５Ｌ）を加え、混合物を１０Ｌ反応容器で３０分間強く撹拌した。
希釈した懸濁液（有機相、水相および固体の混合物）を得た。
固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、標題化合物の第１のバッチを得た（５４．９ｇ）。
有機および水層を分離した。ついで、有機相をＨＣｌ溶液 １Ｍ（２Ｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、１／１０の容量に濃縮した。固体が沈殿した。これを濾過し、ジエチルエーテル（１５０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物の第２のバッチを得た（３４．４ｇ）。
濾過の母液を減圧下で濃縮して、褐色油を得た。この残渣をエチルエーテル（１×５０ｍＬ）でトリチュレートした。得られた固体を濾過し、冷エチルエーテルで洗浄し、乾燥して、標題化合物の第３のバッチ（７．２７ｇ）を灰白色固体として得た。
母液を濃縮し、ＡｃＯＥｔで溶出するＢｉｏｔａｇｅ ７５Ｍ（シリカゲル）でのクロマトグラフィーにより精製して固体を得、これをエチルエーテル（３５ｍｌ）でトリチュレートして、標題化合物の第４のバッチを得た（６．２ｇ）。
総量１０２．７ｇの生成物を得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ７．４７（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ），５．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．０７−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｄ，１Ｈ），２．１７（ｄ，１Ｈ），１．９３（ｄ，１Ｈ）
調製６５：１，１−ジメチルエチル （１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（Ｐ６５）
Figure 0004448198
 工程ａ）
丸底フラスコにおいて、（１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−カルボン酸メチル（Ｐ６４、９０ｇ、２８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１４５０ｍｌ）中に溶解し、灰色懸濁液を得た。ボランテトラヒドロフラン複合体１Ｍ（１６３３ｍｌ、１６３３ｍｍｏｌ）を、内部温度を５℃以下に保って滴下した。得られた混合物を７時間穏やかに乾留した。混合物を３℃に冷却し、メタノール（２００ｍｌ）を注意深く添加してクエンチし；ついで、ＨＣｌ溶液 ６Ｍ（４５０ｍｌ）を、内部温度を６℃以下に保ちながら加えた。混合物を室温にて５時間撹拌した。
酸性溶液を減圧下で濃縮してＴＨＦを除去し、ついで、水（９００ｍｌ）を加えた。最終溶液のｐＨは１に近かった。この溶液をエチルエーテル（２×２００ｍｌ）で洗浄した。水溶液を、炭酸カリウムを添加することによりｐＨ８−９に塩基性化し、ついで、ＴＨＦ（１２００ｍｌ）を加え、得られた混合物を次の工程で直接用いた。
工程ｂ）
丸底フラスコに工程ａ）の混合物を加えた（約２７００ｍｌ、ｐＨ＝８〜９）。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｌ、３４３ｍｍｏｌ）を室温にて滴下し、混合物を一晩撹拌した。有機および水層を分離した。水層を酢酸エチル（３×６００ｍＬ）で逆抽出した。合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗油（１６５ｇ）を得、これを、シクロヘキサン／酢酸エチル８／２で溶出するシリカパッド（シリカゲル１５００ｇ）により精製して、標題化合物（１１０ｇ）を泡状無色油として得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ７．３９−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），３．７３−３．９０（ｍ，２Ｈ），２．９９−３．４９（ｍ，４Ｈ），１．９１−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），０．９２−１．０７（ｍ，２Ｈ）．
ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：Ｒｔ＝６．１２分
調製６６：１，１−ジメチルエチル （１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（Ｐ６６）
Figure 0004448198
 １Ｌの丸底フラスコにおいて、１，１−ジメチルエチル （１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（Ｐ６５、４７．５６ｇ、１２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８００ｍｌ）中に溶解して、無色溶液を得た。水素化ナトリウム（１０．２２ｇ、２５６ｍｍｏｌ）を、内部温度０℃に保ちながら加えた。３０分後、ＭｅＩ（１５．９８ｍｌ、２５６ｍｍｏｌ）を、同じ温度で加えた。得られた混合物を一晩室温にて撹拌した。
混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍｌ）を内部温度を１５℃以下に保ちながら滴下することによりクエンチした。得られた懸濁液を濾過し、固体を水（２００ｍｌ）に溶解した。二相を分離し、水相を酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。合した有機層、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて粗物質（５４ｇ）を得、これを、シクロヘキサン／酢酸エチル ９５／５〜７５／２５で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を無色油として得た（４２．３３ｇ）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ７．４０−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），３．８５（ｄ，１Ｈ），３．６７（ｄ，１Ｈ），３．２６−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．９７−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．９１（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），０．９１−１．０２（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：Ｒｔ＝７．１５分
調製６７：（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−１，１−シクロプロパン二カルボン酸ジメチルおよび（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−１，１−シクロプロパン二カルボン酸ジメチル（Ｐ６７）
Figure 0004448198
 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ブタン−１−イルメタンスルホネート（２．０ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）およびＲｈ２［（Ｓ）−４−Ｃｌ−ｎｔｔｌ］４（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｅｍ．Ａｃｔ．，ｖｏｌ．８８（２００５），ｐ．２１６に記載の触媒の調製）（０．１０５ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を、クロロベンゼン（１０ｍｌ）中に２５℃で溶解した。ジメチルジアゾプロパンジオアート（１．７ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（１０ｍｌ）中溶液を２時間で滴下した。
クロロベンゼンを蒸発させ、残渣を、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ８／２、７／３で溶出するシリカ（２３０−４００Ｍｅｓｈ）のクロマトグラフィーに付して、標題化合物（２．６５ｇ）を得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ７．４１（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），４．０８−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．９４−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｄｔ，１Ｈ），２．２１（ｄ，１Ｈ），１．８９−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｄ，１Ｈ）
キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ（２５×０．４６ｃｍ）；移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール７０／３０％ｖ／ｖ；流速：１．０ｍｌ／分；ＤＡＤ：２１０−３４０：溶出１（Ｒｔ＝９．６分）／溶出２（Ｒｔ＝１１．７分）＝６０／４０面積％
調製６８：１，１−ジメチルエチル （１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（Ｐ６８）
Figure 0004448198
 １，１−ジメチルエチル ４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（Ｐ２２、Ｐ２２に記載の方法と類似の方法により調製した２バッチ、２６０ｍｇ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解した。これを、−２０℃で、ヘキサン（４．１９ｍＬ）中ジエチル亜鉛１．０Ｍをジヨウドメタン（０．６７６ｍＬ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に添加することにより得た懸濁液に加えた。懸濁液を室温にて一晩撹拌した。ついで、反応混合物を２０ｍＬのＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチし、二相を３０分間撹拌した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。５−４０％酢酸エチル／シクロヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、７５ｍｇの無色油を得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４０−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ），３．３９−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．５０（ｓ，９Ｈ），１．２４−１．２８（ｄ，３Ｈ），０．８４−０．９４（ｍ，２Ｈ）
調製６９：１，１−ジメチルエチル （１Ｒ，６Ｓ／１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（Ｐ６９）
Figure 0004448198
 １，１−ジメチルエチル （１Ｒ，６Ｓ／１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（Ｐ５、１３２ｍｇ）およびトリエチルアミン（７４μＬ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解した。メタンスルホニルクロライド（３８μＬ）を室温にて加えた。一晩撹拌した後、ＤＣＭおよびＮＨ４Ｃｌ飽和溶液を加えた。
有機溶媒を蒸発させて、標題化合物（１４０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４（ｍ，２Ｈ）７．１（ｄ，１Ｈ）３．９（ｄ，２Ｈ）３．７５（ｍ，１Ｈ）３．７（ｓ，２Ｈ）３．４（ｍ，２Ｈ）２．９（ｍ，３Ｈ）１．７（ｍ，１Ｈ）１．５（ｓ，９Ｈ）１．１-１．２（ｄｄ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５０［ＭＨ］＋
調製７０：１−（１，１−ジメチルエチル） ３−エチル ４−オキソ−１，３−ピペリジンジカルボキシレート（Ｐ７０）
Figure 0004448198
 ３−エチルカルボキシレート−４−ピペリドンヒドロクロライド（５ｋｇ、２４．０８ｍｏｌ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）のヘプタン（１２．７、ｋｇ）中懸濁液に、トリエチルアミン（７．２５ｋｇ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）を室温にて加え、ついで、懸濁液を１５分間撹拌した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（６．３ｋｇ、２８．８９ｍｏｌ、１．２当量、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）を、ヘプタン（４．１Ｋｇ）中溶液として、反応物に２０分にわたって室温で加えた。反応物を室温にて約４０分間撹拌した。ついで、水（２５Ｌ）を室温にて反応物に加え、１５分間撹拌した。層を分離し、水層を除去した。ついで、有機層を１Ｎ ＨＣｌ（２５Ｌ）および水（２２Ｌ）で洗浄した。得られた有機層を濃縮して、ジャケット温度２０℃での減圧蒸留により油を得た。一旦油状に濃縮した後、エタノール（１３．７ｋｇ）／水（１７．５ｋｇ）を反応物に加え、５０℃に加温した。反応温度は一度安定し、ついで、反応物を−１０℃に０．２５℃／分で冷却した。反応物を−１０℃に６時間以上保持した。ついで、得られた固体を濾過し、濾液を用いて反応容器を洗浄し、濾過ケークを洗浄した。回収した固体を減圧下室温にてＮ２流により乾燥した。６３５４グラムの標題化合物（９７％収率）を単離した。
ＮＭＲ（１Ｈ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ１．１３−１．３０（ｍ，３Ｈ）１．４０（ｓ，９Ｈ）２．３２（ｔ，Ｊ＝５．９８Ｈｚ，２Ｈ）３．４８（ｔ，Ｊ＝５．９８Ｈｚ，２Ｈ）３．９５（ｓ，２Ｈ）４．２１（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）
調製７１：１−（１，１−ジメチルエチル） ３−エチル ４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−５，６−ジヒドロ−１，３（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレート（Ｐ７１）
Figure 0004448198
 １−（１，１−ジメチルエチル） ３−エチル ４−オキソ−１，３−ピペリジンジカルボキシレート（Ｐ７０、３８０．４８ｇ、１．４０ｍｏｌ）をトルエン（２．９７Ｋｇ）中に溶解した。溶液を１０分間撹拌し、ついで、−７℃に冷却し、ついで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７１．５６ｇ、２．１０ｍｏｌ）で、反応温度を−７℃以下に保持しながら処理した。反応混合物を約１０分間撹拌した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４３６．２９ｇ、１．５５ｍｏｌ）を、温度を５℃以下に保持しながら加えた。反応混合物を１℃で３１分間撹拌した。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．６９分（ＨＰＬＣ装置 Ａｇｉｌｅｎｔ１１００ Ａｇｉｌｅｎｔ；Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ Ｃ１８（５０×３．０ｍｍ、１．８ｕｍ）、移動相：水：アセトニトリル：ＴＦＡ（０．０５％）、２．５分で０〜９５％の勾配、０．２分保持、ついで、再平衡；Ｔ＝６０℃；流速＝１．５ｍＬ／分）
調製７２：１−（１，１−ジメチルエチル） ３−エチル ４−（３，４−ジクロロフェニル）−５，６−ジヒドロ−１，３（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレート（Ｐ７２）
Figure 0004448198
 １−（１，１−ジメチルエチル） ３−エチル ４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−５，６−ジヒドロ−１，３（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレートのトルエン中溶液（Ｐ７１に記載のように調製した）を約−５℃に冷却した。ついで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８８．１０ｇ、２．２３ｍｏｌ）、水（３７６．２０ｇ）、トリフェニルホスフィン（２７．５２ｇ、０．１０５ｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）トリマー（７．８８ｇ、０．０１１７ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２１℃に加温し、１時間撹拌した。ついで、３，４−ジクロロフェニルボロン酸（２６８．８０ｇ、１．４１ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃に加熱し、４８分間撹拌した（加熱の間に温度は８７．４℃に達した）。反応物を−６．４℃に冷却し、ついで、水酸化ナトリウム（１Ｎ、３２８６ｇ）を、反応温度を５℃以下に保持しながら加えた。ついで、反応混合物を２０℃に加温し、１時間撹拌した。層を分離し、カーボンＤＡＲＣＯ（登録商標）Ｇ−６０（活性化カーボン）（５７．５７ｇ）を有機相に加えた。２時間後、反応混合物をセライト５４５により濾過した。この時点で、残った水層を除去し、反応混合物を２１℃に冷却した。ついで、重亜硫酸ナトリウム（水中２０％ｗ／ｗ溶液、４３３０ｇ）を、反応温度を２８℃以下に保持しながら加えた。反応混合物を１７時間３０分撹拌し、ついで、層を分離した。有機層を水（３７９２ｇ）で洗浄した。他の層を分離した後、標題化合物を含有する有機層を、次のステージに用いた。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．９４分（ＨＰＬＣ装置 Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ Ｃ１８（５０×３．０ｍｍ、１．８ｕｍ）、移動相：水：アセトニトリル：ＴＦＡ（０．０５％）、２．５分で０〜９５％勾配、０．２分間保持、ついで、再平衡；Ｔ＝６０℃；流速＝１．５ｍＬ／分）
実施例１：（１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ−［４．１．０］ヘプタン塩酸塩（Ｅ１）
Figure 0004448198
 工程Ａ
（１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−１，１−ジメチルエチル−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（８０ｍｇ、Ｐ６）の乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下０℃で、ＣＦ３ＣＯＯＨ（１．５ｍＬ）の乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を滴下し、混合物を０℃で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を減圧下に２時間保持し、ついで、分取ＨＰＬＣに付して、標題化合物のトリフルオロアセテート塩（４０ｍｇ）を得た。［システムＭＤＡＰ ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ−マス・ディレクテッド・オートピュアリフィケーションシステム（商標名）；ターゲットプロダクト：ｍ／ｚ２８６［Ｍ＋Ｈ］＋（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８、２５０×２１ｍｍ、１０ｍｍ；移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ；勾配：３０分で２０％（Ｂ）〜３５％（Ｂ）、３分間−＞１００％、ついで、２分間１００％（Ｂ）；流速１７ｍｌ／分；ＵＶ波長域２１０−３５０ｎｍ；質量範囲１００−９００ａｍｕ（ＥＳ＋）；イオン化ＥＳ＋）］
工程Ｂ
この物質（１８ｍｇ）の乾燥ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下０℃で、ＮａＯＨ（１Ｍ、１０ｍＬ）水溶液を滴下し、混合物を１０分間室温にて強く撹拌した。相を分離し、水相をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で抽出し、合した有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物の遊離塩基を得た（１３ｍｇ）。この化合物（１３ｍｇ）の乾燥ジエチルエーテル（１．５ｍＬ）中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下０℃で、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中１Ｍ、１００μＬ）を滴下し、混合物を０℃で１０分間、室温にて３０分間撹拌した。溶媒をデカンテーションにより除去し、沈殿を減圧下で３０分間乾燥し、ついで、さらに２時間乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（１５ｍｇ）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．７３（ｄ，１Ｈ）７．５９（ｄ，１Ｈ）７．４１（ｄｄ，１Ｈ）３．４５（ｄ，１Ｈ）３．０９−３．１６（ｍ，２Ｈ）３．０４（ｓ，３Ｈ）２．９２（ｄ，１Ｈ）２．７３−２．８２（ｍ，１Ｈ）２．６６（ｄ，１Ｈ）２．０１−２．１７（ｍ，２Ｈ）１．２２−１．２９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８６［ＭＨ］＋
実施例２ａおよび３ａ：（１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ２ａ）および（（１Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ３ａ）
１８ｍｇの（１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ−［４．１．０］ヘプタン塩酸塩の遊離塩基（Ｅ１）を、セミ分取ＨＰＬＣ（キラルカラムＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ、２５０×２１ｍｍ、溶出Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：イソプロパノール＋０．１％イソプロピルアミン、勾配組成 ５％Ｂ、流速１４ｍｌ／分、ＵＶ検出：２３０ｎｍ；分析ＨＰＬＣを用いて保持時間を得た；キラルカラムＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、溶出Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：イソプロパノール＋０．１％イソプロピルアミン、勾配組成 ５％Ｂ、流速１ｍｌ／分、ＵＶ検出：２１０−３４０ｎｍ）に付した。
実施例２ａ（エナンチオマー１、Ｒｔ．＝７．９９分）および実施例３ａ（エナンチオマー２、Ｒｔ．＝１４．９２分）
２ａおよび３ａの絶対配置の決定：
他のバッチのＥ２ａおよびＥ３ａを、Ａｂ Ｉｎｉｔｉｏ ＶＣＤ（振動円二色性）分析に付して、これらの光学異性体の絶対配置を決定した。
（１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンに対応する実施例２ａ（エナンチオマー１）
Figure 0004448198
 ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．４３（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），３．３１（ｄ，１Ｈ），３．１２−３．１５（ｍ，３Ｈ），３．０８（ｄ，１Ｈ），２．９５（ｄ，１Ｈ），２．８３（ｄ，１Ｈ），２．７３−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．７０（ｍ，１Ｈ），１．９１−２．００（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．８７（ｍ，１Ｈ），０．９９−１．０４（ｍ，２Ｈ）
（１Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンに対応する実施例３ａ（エナンチオマー２）
Figure 0004448198
 ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．４３（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ），３．３１（ｄ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｄ，１Ｈ），２．９５（ｄ，１Ｈ），２．８３（ｄ，１Ｈ），２．７２−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．７０（ｍ，１Ｈ），１．８９−２．００（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．８７（ｍ，１Ｈ），０．９４−１．０７（ｍ，２Ｈ）
実施例２ａ：（１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ２ａ）
Figure 0004448198
 方法Ｂ：
１，１−ジメチルエチル （１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−エン−３−カルボキシレート（Ｐ６０、１０グラム、２５．８ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）中に溶解した。溶液をトリエチルシラン（３．６グラム、４．９６ｍＬ、３１．１ｍｍｏｌ、１．２当量）、ついで、トリフルオロ酢酸（２０グラム、１３．４６ｍＬ、１８１．２ｍｍｏｌ、７当量）で処理した。反応物を室温にて４８時間撹拌し、ついで、１Ｎ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌した。混合物のｐＨを約１３にした。相を分離し、トルエン相を１Ｎ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄し、ついで、減圧下で濃縮して、生成物を油として得た（８．５グラム）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ０．９８−１．０４（ｍ，２Ｈ）１．７５−１．８７（ｍ，２Ｈ）１．８９−１．９９（ｍ，１Ｈ）２．５９−２．７０（ｍ，１Ｈ）２．７１−２．８０（ｍ，１Ｈ）２．８２（ｄ，Ｊ＝９．８０Ｈｚ，１Ｈ）２．９４（ｄ，Ｊ＝９．８９Ｈｚ，１Ｈ）３．０７（ｄ，Ｊ＝１２．９１Ｈｚ，１Ｈ）３．１２（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，３Ｈ）３．３１（ｄ，Ｊ＝１２．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．１１−７．２１（ｍ，１Ｈ）７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．２９，０．９６Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝２．１１Ｈｚ，１Ｈ）
方法Ｃ：
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ビス［（フェニルカルボニル）オキシ］ブタン二酸−（１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（１：１）（Ｅ３４、３７．８ｇ、５８．７ｍｍｏｌ、）をＤＣＭ（５００ｍｌ）中に溶解し、水性Ｋ２ＣＯ３１０％ｗ／ｗ（５００ｍｌ）で処理した。相を分離し、水層をＤＣＭ（１×４００ｍＬ）で逆抽出した。回収した有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物（１７．４ｇ）を得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），３．３２（ｄ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｄ，１Ｈ），２．９６（ｄ，１Ｈ），２．８４（ｄ，１Ｈ），２．７３−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．７１（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．００（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．８８（ｍ，１Ｈ），０．９７−１．０７（ｍ，２Ｈ）．
キラルＨＰＬＣ：（カラム：ＡＳ−Ｈ（２５ｘ０．４６ｃｍ）；溶出：ｎ−ヘキサン／（２−プロパノール＋０．１％イソプロピルアミン）９５／５ｖ／ｖ；流速：１ｍｌ／分；ＤＡＤ：２１０−３４０ｎｍ；ＣＤ：２３０ｎｍ；溶出１（Ｒｔ＝７．８２８分）／溶出２（Ｒｔ＝１４、４３０分）＝＝９８．８８／１．１２面積
旋光度分析を、さらにＥ２ａのバッチで行った；旋光度を、Ｒｕｄｏｌｐｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ＡＵＴＯＰＯＬＶ 偏光計を用いて５８９ｎｍ（ナトリウム「Ｄ」ライン）で測定した。実験条件：細胞：０．５ｄｍ（５０ｍｍ）、恒温槽マイクロセルを２５℃に保持；溶媒：ＣＣｌ４；濃度：３８ｍｇ／４５０μｌ＝８．４ｇｍ／１２００ｍｌ。観察された回旋度：α＝−０．２３°；比旋光度［α］Ｄ＝−５．４７
実施例２ｂ：（１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン塩酸塩（Ｅ２ｂ）
Figure 0004448198
 方法Ａ：
（１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ２ａ、上記に記載のキラルセミ分取から得られた量）のＤＣＭ（０．２ｍｌ）中溶液に、１当量のＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を加え、溶媒を減圧下で除去し、かくして得られた物質をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、５ｍｇの標題化合物をわずかに吸湿性の白色固体として得た。
方法Ｂ：
（１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ２ａ、４．６ｇ、１６．０７ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（６０ｍｌ）中に溶解し、溶液を０℃（氷浴）に冷却した。ジエチルエーテル（１７．６８ｍｌ、１．１当量）中塩酸１Ｍを０℃で撹拌しながら加えた。白色懸濁液が形成し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。固体を濾過し、ジエチルエーテル（４６ｍｌ）で洗浄し、減圧下４０℃で１２時間乾燥して、標題化合物（５．０ｇ）を白色固体として得た。９６％収率。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：９．０５（ｂｓ，２Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ），３．４６（ｄ，１Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｄ，１Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｄ，１Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｄ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，１Ｈ），１．２７（ｄ，１Ｈ）
実施例３ｂ：（１Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン塩酸塩（Ｅ３ｂ）
Figure 0004448198
 （（１Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ３ａ、上記のキラルセミ分取ＨＰＬＣから得た量）のＤＣＭ（０．２ｍｌ）中溶液に、１当量のＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を加え、溶媒を減圧下で蒸発させ、かくして得られた物質をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、５ｍｇの標題化合物をわずかに吸湿性の白色固体として得た。
実施例４：［（１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−１−イル］メタノール（Ｅ４）
Figure 0004448198
 方法Ａ：
２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メチルピリジン（３５．８３６ｇ）を、アルゴン雰囲気下、ＣＨ２Ｉ２（４６．９ｇ）の乾燥ＤＣＭ（２６０ｍＬ）中溶液に加え、ついで、ＺｎＥｔ２（ヘキサン中１Ｍ、８７．５ｍＬ）を０℃で５分間滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を−２０℃に冷却し、１，１−ジメチルエチル ４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（２ｇ、Ｐ４）の乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液を滴下し、反応混合物を−２０℃でさらに３０分間、ついで、一晩室温にて撹拌した。水性ＨＣｌ（１Ｍ、３００ｍＬ）を加え、反応混合物を２０分間強く撹拌し、相を分離し、水層をｈＮａＯＨ ３ＭでｐＨ＝１２に塩基性化した。
水溶液をジエチルエーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、有機相を蒸発させ、残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）およびジエチルエーテル（１００ｍＬ）中に溶解し、混合物を１０分間強く撹拌し、ついで、相を分離した。水相をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄し、ついで、ＮａＯＨ ３ＭでｐＨ＝１２に塩基性化し、ジエチルエーテル（３×１５０ｍｌ）で抽出した。
合した有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、８４０ｍｇの純粋でない物質を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７２［ＭＨ］＋
方法Ｂ：
６−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−カルボン酸メチル（Ｐ１６、０．５ｇ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下０℃で、ＢＨ３ ．ＴＨＦ複合体（１Ｍ／ＴＨＦ、１２．８ｍＬ）を滴下し、ついで、反応混合物を室温にし、５時間還流温度で撹拌した。１ｍＬのＭｅＯＨおよび５ｍＬのＥｔ２Ｏ中ＨＣｌ １．０Ｍを反応混合物に加え、溶液を室温にて２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をＦＣ（ＤＣＭ／メタノール／水性２８％ＮＨ４ＯＨ９／１／０．１で溶出する）により精製して、８２ｍｇの標題化合物を黄色油として得た。
方法Ｃ：
（１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−１，１−ジメチルエチル−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（Ｐ５、５０ｍｇ、Ｐ５に記載のように得られた純粋でない化合物、方法Ａ）を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＬｕｎａＣ１８、２５０×２１ｍｍ、１０ｍｍ；移動相：、Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ；勾配：３０分で１５％（Ｂ）〜３５％（Ｂ）、３分−＞１００％、ついで、２分間１００％（Ｂ）；流速：１７ｍｌ／分；ＵＶ波長域：２１０−３５０ｎｍ）に付して、そのトリフルオロアセテート塩（２３ｍｇ）を得た。この生成物（２３ｍｇ）の乾燥ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下０℃で、ＮａＯＨ（１Ｍ、１０ｍＬ）を滴下し、混合物を１０分間室温にて強く撹拌し、ついで、相を分離し、水相をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合した有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、標題化合物（１６ｍｇ）の遊離塩基を得た。
実施例５ａおよび６ａ：［（１Ｓ，６Ｒまたは１Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−１−イル］メタノール（Ｅ５ａ）および［（１Ｒ，６Ｓまたは１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−１−イル］メタノール（Ｅ６ａ）
［（１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−１−イル］メタノール（Ｅ４，８２ｍｇ）を、セミ分取ＨＰＬＣ（キラルカラムＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ，２５×４．６ｃｍ，溶出Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：イソプロパノール＋０．１％イソプロピルアミン７０／３０ｖ／ｖ，流速０．８ｍｌ／分，ＵＶ検出：２３０ｎｍ）に付して、［（１Ｓ，６Ｒまたは１Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−１−イル］メタノール（Ｅ５ａ，エナンチオマー１，Ｒｔ．＝６．２６３分）および［（１Ｒ，６Ｓまたは１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−１−イル］メタノール（Ｅ６ａ，エナンチオマー２，Ｒｔ．＝１５．６９９分）を得た。
実施例５ｂ：［（１Ｓ，６Ｒまたは１Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−１−イル］メタノール塩酸塩（Ｅ５ｂ）
［（１Ｓ，６Ｒまたは１Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−１−イル］メタノール（Ｅ５ａ、上記に記載の製法から得た量）のＤＣＭ中溶液に、１当量のＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を加え、溶媒を減圧下で除去し、かくして得られた物質をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、３０ｍｇの対応する塩酸塩をわずかに吸湿性の白色固体として得た。
実施例６ｂ：［（１Ｒ，６Ｓまたは１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−１−イル］メタノール（Ｅ６ｂ）
［（１Ｒ，６Ｓまたは１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−１−イル］メタノール（Ｅ６ａ、上記に記載の製法から得た量）のＤＣＭ中溶液に、１当量のＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を加え、溶媒を減圧下で除去し、かくして得られた物質をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、３０ｍｇの対応する塩酸塩をわずかに吸湿性の白色固体として得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄｐｐｍ８．７８（ｄ，２Ｈ）７．７６（ｄ，１Ｈ）７．５８（ｄｄ，１Ｈ）７．３７−７．４６（ｍ，１Ｈ）４．７５（ｔ，１Ｈ）３．４９−３．６０（ｍ，１Ｈ）３．０６−３．２３（ｍ，２Ｈ）２．９５−３．０５（ｍ，１Ｈ）２．７２−２．８８（ｍ，２Ｈ）１．９９−２．２１（ｍ，２Ｈ）１．１５−１．２６（ｍ，２Ｈ）
実施例７：（１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−１−イル］−メタノール塩酸塩（Ｅ７）
Figure 0004448198
 ［（１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−１−イル］メタノール（Ｅ４，１６ｍｇ）の乾燥ジエチルエーテル（１．５ｍＬ）中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下０℃で，ＨＣｌ（ジエチルエーテル中１Ｍ、０．１２ｍｌ）を滴下し、混合物を０℃で１０分間、室温にて３０分間撹拌した。溶媒をデカンテーションにより除去し、沈殿物を減圧下で３０分間乾燥して、標題化合物を白色固体（１８ｍｇ）として得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．７３（ｄ，１Ｈ）７．５７（ｄ，１Ｈ）７．４０（ｄｄ，１Ｈ）４．７５（ｔ，１Ｈ）３．５２（ｄ，１Ｈ）３．０６−３．１８（ｍ，２Ｈ）２．９３−３．０３（ｍ，１Ｈ）２．７０−２．８３（ｍ，２Ｈ）１．９９−２．１７（ｍ，２Ｈ）１．１５−１．２４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７２［ＭＨ］＋
実施例８：（１Ｒ，６Ｓ／１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ８）
Figure 0004448198
 （１Ｒ，６Ｒ／１Ｓ，６Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−４−オンおよび（１Ｒ，６Ｓ／１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−４−オン（６４０ｍｇ、Ｐ１１）の乾燥テトラヒドロフラン（１６ｍｌ）中の溶液に、ボランＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、７．５３ｍｌ）を、Ｎ２雰囲気下で加え、混合物を３時間加熱還流し、室温にて一晩置き、ついで、２時間加熱還流した。ついで、混合物を０℃に冷却し、メタノール（８ｍＬ）、ついで、塩酸（１Ｍ／エーテル、２５ｍＬ）をガス発生をモニタリングしながら注意深く加え、溶液を室温にて一晩撹拌した。ついで、溶媒を減圧下で除去し、炭酸カリウム（１０％溶液）を残渣に加えた。水層をジクロロメタンで抽出した。ついで、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。標題化合物を、アミン性カートリッジ（シクロヘキサン／酢酸エチル９／１〜７／３で溶出する）により分離して、標題化合物を１５０ｍｇの収率で得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｄ，１Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４２［ＭＨ］＋
実施例９ａおよび１０ａ：（１Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ９ａ）および（１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ１０ａ）
（１Ｒ，６Ｓ／１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ８，１５０ｍｇ）を、セミ分取ＨＰＬＣ（キラルカラムＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ，２５×４．６ｃｍ，溶出Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：イソプロパノール＋０．１％イソプロピルアミン９９／１ｖ／ｖ，流速１ｍｌ／分．，ＵＶ検出：２３０ｎｍ）に付して、実施例９ａ（Ｅ９ａ，エナンチオマー１，Ｒｔ．＝１５．２２分）および実施例１０ａ（Ｅ１０ａ，エナンチオマー２，Ｒｔ．＝１５．３３分）を得た。
９ａおよび１０ａの絶対配置の決定：
新たなバッチのＥ９ａ（７ｍｇ）およびＥ１０ａ（９ｍｇ）（９Ｂおよび１０Ｂに記載の方法と類似の方法に従って調製し、ついで、対応する塩酸塩をＮａＯＨで処理して遊離塩基を得た）を、Ａｂ Ｉｎｉｔｉｏ ＶＣＤ（振動円二色性）に付し、比較ＶＣＤ分析により、これらの光学異性体の絶対配置を決定した。
（１Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンに対応する実施例９ａ（エナンチオマー１）：
Figure 0004448198
 ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ７．３２−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，１Ｈ），３．０７（ｄ，１Ｈ），２．５１−２．７９（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．３６（ｍ，１Ｈ），０．９２−１．０１（ｍ，１Ｈ），０．８１−０．９１（ｍ，１Ｈ）
（１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンに対応する実施例１０ａ（エナンチオマー２）：
Figure 0004448198
 ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ７．３２−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，１Ｈ），３．０７（ｄ，１Ｈ），２．５１−２．７９（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．３６（ｍ，１Ｈ），０．９２−１．０１（ｍ，１Ｈ），０．８１−０．９１（ｍ，１Ｈ）
実施例９ｂ：（１Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン塩酸塩（Ｅ９ｂ）
Figure 0004448198
 （１Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ９ａ、４０ｍｇ）のＤＣＭ中溶液に、１当量のＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を加え、溶媒を減圧下で除去し、かくして得られた物質をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、４５ｍｇの標題化合物を わずかに吸湿性の白色固体として得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δｐｐｍ７．５２（ｄ，１Ｈ）７．４５（ｄ，１Ｈ）７．２８（ｄｄ，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）３．４６−３．６５（ｍ，７．０７Ｈｚ，１Ｈ）３．１０（ｄ，１Ｈ）２．８８−３．０４（ｍ，１Ｈ）２．４９−２．８２（ｍ，１Ｈ）１．９７−２．２８（ｍ，２Ｈ）１．３７−１．５６（ｍ，１Ｈ）１．０７−１．１９（ｍ，１Ｈ）０．９２−１．０６（ｍ，１Ｈ）
実施例１０ｂ：（１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン塩酸塩（Ｅ１０ｂ）
Figure 0004448198
 （１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ１０ａ、４０ｍｇ）のＤＣＭ中溶液に、１当量のＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を加え、溶媒を減圧下で除去し、かくして得られた物質をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、４５ｍｇの標題化合物をわずかに吸湿性の白色固体として得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δｐｐｍ７．５２（ｄ，１Ｈ）７．４５（ｄ，１Ｈ）７．２８（ｄｄ，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）３．４６−３．６５（ｍ，７．０７Ｈｚ，１Ｈ）３．１０（ｄ，１Ｈ）２．８８−３．０４（ｍ，１Ｈ）２．４９−２．８２（ｍ，１Ｈ）１．９７−２．２８（ｍ，２Ｈ）１．３７−１．５６（ｍ，１Ｈ）１．０７−１．１９（ｍ，１Ｈ）０．９２−１．０６（ｍ，１Ｈ）
実施例１１：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ／１Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ１１）
Figure 0004448198
 １，１−ジメチルエチル （１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（Ｐ６８、７０ｍｇ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却し；ついで、鉱油（１０．９ｍｇ）中に分散させた水素化ナトリウム６０％を滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、ついで、ヨウドメタン（０．０１７ｍＬ）を加えた。混合物を室温にゆっくりと加温し、１．５時間撹拌した。さらに、鉱油中に分散させた７．２ｍｇの水素化ナトリウム６０％および０．０１７ｍＬのヨウドメタンを加え、混合物をさらに１時間撹拌した。ついで、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）を加えた。水相をＥｔ２Ｏ（３×３０ｍＬ）で洗浄し、有機相を合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。１０％−３０％酢酸エチル／シクロヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して化合物（５０ｍｇ）を得、これをＤＣＭ（１．２ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（０．２２ｍＬ）と反応させた。混合物をゆっくりと室温に加温し、この温度で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残渣を、最初にＭｅＯＨで、ついでＭｅＯＨ中２．０ＭのＮＨ３で溶出するＳＣＸカートリッジにより精製した。さらに、分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た）２０ｍｇ）。
ＸＢｒｉｄｇｅＰＲＥＰＣ１８，１００×１９ｍｍ，５μｍ
移動相：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
勾配：１分間２０（Ｂ），１２分で２０％〜３５％（Ｂ），０．５分で３５％〜１００％（Ｂ），１．５分間１００％（Ｂ）
流速：１７ｍＬ／分
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４６（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ），３．５４（ｄ，１Ｈ），３．０６−３．１７（ｍ，３Ｈ），２．８９−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｄ，１Ｈ），２．２７−２．５３（ｍ，１Ｈ），１．９１−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｄ，３Ｈ），０．８７−０．９８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３００［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２：（１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ１２）
Figure 0004448198
 （１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ２ａ、２５ｍｇ）をメタノール（１ｍＬ）中に溶解し、酢酸（０．０１５ｍＬ）、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（２７．８ｍｇ）および水（０．０６ｍＬ）中３７％ホルムアルデヒドを加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）間で分配し、乾燥し、濃縮した。０−１００％酢酸エチル−シクロヘキサン勾配で溶出するクロマトグラフィー（ＮＨカラム）により精製して、標題化合物（１６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４４（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｄｄ，２Ｈ），２．７８（ｄ，１Ｈ），２．７０（ｄ，１Ｈ），２．２３−２．３０（ｍ，５Ｈ），１．９６−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｄ，１Ｈ），１．０１（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３００［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３：（１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン塩酸塩（Ｅ１３）
Figure 0004448198
 （１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ１２、１６ｍｇ）を、ジエチルエーテル（０．０６４ｍＬ）中塩酸１．０Ｍで処理した。０．５ｍＬのジエチルエーテルを加え、無色の固体が形成した。有機相を固体のデカンテーション後に除去した。無色の固体を、窒素原子上のプロトン化による異性体の５：１混合物として得た（１６ｍｇ）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ．１０．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．５７−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．５５（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．００−３．１７（ｍ，５Ｈ），２．７６−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．７５（ｍ，３Ｈ），２．２９−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，１Ｈ），１．２７（ｄ，１Ｈ）（主要種によるピーク）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３００［ＭＨ］＋。
実施例１４：（１Ｒ，６Ｓ／１Ｓ，６Ｒ）−６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ１４）
Figure 0004448198
 工程Ａ
１，１−ジメチルエチル （１Ｒ，６Ｓ／１Ｓ，６Ｒ）−６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（Ｐ２７、０．３ｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却し；ＮａＨ鉱油中６０％（３９ｍｇ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ついで、ヨウドメタン（９２μｌ）を加え、混合物をゆっくりと室温に加温した。さらに、ＮａＨ（２０ｍｇ）およびＭｅＩ（５０μｌ）を２回加え、混合物を総時間１．５時間撹拌した。反応混合物を０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈し；有機相を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。ついで、粗混合物を、１０−５０％酢酸エチル／シクロヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１，１−ジメチルエチル （１Ｒ，６Ｓ）−６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレートを無色油として得た（１０７ｍｇ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２０［ＭＨ］＋，３６３［Ｍ−５６］＋
工程Ｂ
工程Ａから得た１，１−ジメチルエチル （１Ｒ，６Ｓ）−６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレートをＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を溶液に加えた。反応混合物を室温にて１時間撹拌し、ついで、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、最初にＭｅＯＨ、ついでＭｅＯＨ中２．０Ｎ ＮＨ３で溶出するＳＣＸカートリッジ、ついで、３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭｔ〜８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋２％ＭｅＯＨ中２．０Ｎ ＮＨ３で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して５５ｍｇの標題化合物を得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７２（ｄ，１Ｈ），７．４８−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．４６（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｄ，１Ｈ），３．０８−３．１４（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｄ，１Ｈ），２．８１−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．７６（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｄ，１Ｈ），１．０４（ｄ，１Ｈ）；）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２０［ＭＨ］＋
実施例１５：（１Ｒ，６Ｓ／１Ｓ，６Ｒ）−６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン塩酸塩（Ｅ１５）
Figure 0004448198
 （１Ｒ，６Ｓ／１Ｓ，６Ｒ）−６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ１４、５５ｍｇ）のＤＣＭ中溶液に、１当量のＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を加え、溶媒を減圧下で除去し、かくして得られた物質をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、６１ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４８−８．８６（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．７７（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｄ，１Ｈ），３．１３−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．７３−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．２６−１．３６（ｍ，２Ｈ））；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２０［ＭＨ］＋
実施例１６：（１Ｒ，６Ｓ／１Ｓ，６Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ１６）
Figure 0004448198
 １，１−ジメチルエチル （１Ｒ，６Ｓ／１Ｓ／６Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（Ｐ３２、Ｐ３２に前記した方法と類似の方法で得た純粋でない化合物、２８０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中氷冷溶液に、窒素雰囲気下、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温にし、ついで、１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗物質をＳＣＸ（５ｇ）カラムで濾過し、ついで、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ ＡＸＩＡ Ｃ１８、１００×２１ｍｍ、５ｕｍ；移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：１５分で１５％（Ｂ）→３５％（Ｂ）（カーブ７＊）、２分で３５％（Ｂ）→１００％（Ｂ）、０．１分間１００％（Ｂ）；流速１７ｍｌ／分；ＵＶ範囲：２１０−３５０ｎｍ；質量範囲：１００−９００ａｍｕ（ＥＳ＋）；イオン化：ＥＳ＋）に付した。得られた化合物をＳＣＸカラムに通して標題化合物（７０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ７．２５（ｓ，４Ｈ）３．３０（ｄ，１Ｈ）３．０８−３．１４（ｍ，４Ｈ）２．８５−２．９１（ｍ，２Ｈ）２．６３−２．８０（ｍ，２Ｈ）１．８１−１．９９（ｍ，２Ｈ）０．９９−１．０５（ｍ，２Ｈ）
実施例１７：（１Ｒ，６Ｓ／１Ｓ，６Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン塩酸塩（Ｅ１７）
Figure 0004448198
 （１Ｒ，６Ｓ／１Ｓ，６Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ１６、７０ｍｇ）の無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、無水ジエチルエーテル（０．２７８ｍＬ）中ＨＣｌ１．０Ｍを加えた。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた固体を無水ジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物（７６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ８．３３−９．０７（ｍ，２Ｈ）７．４４（ｄ，２Ｈ）７．３８（ｄ，２Ｈ）３．４７（ｄ，１Ｈ）３．１５（ｄ，１Ｈ）３．０７−３．１９（ｍ，１Ｈ）３．００−３．０７（ｍ，３Ｈ）２．９４（ｄ，１Ｈ）２．７４−２．８４（ｍ，１Ｈ）２．５８（ｄ，１Ｈ）２．０９−２．２３（ｍ，１Ｈ）１．９６−２．０９（ｍ，１Ｈ）１．２７（ｄ，１Ｈ）１．２１（ｄ，１Ｈ）
実施例１８：（１Ｒ，６Ｓ／１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（エチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン塩酸塩（Ｅ１８）
Figure 0004448198
 工程Ａ
１，１−ジメチルエチル （１Ｒ，６Ｓ／１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（エチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（Ｐ５１、７８ｍｇ）の乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加え、２時間撹拌した。この期間の後、トルエンを加え、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをＤＣＭ中に溶解し、有機相を濃ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、有機溶媒を蒸発させた。粗生成物を、最小にフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／（メタノール＋１％ＭｅＯＨ中２Ｎ ＮＨ３）０〜２０％で溶出する）により、ついで、ＬＣ−ＭＳにより精製して、２７ｍｇの（１Ｒ，６Ｓ／１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（エチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、標題化合物の遊離塩基を得た。
工程Ｂ
１０ｍｇのこの化合物をＤＣＭ（１ｍｌ）中に溶解し、１当量のＥｔ２Ｏ中１Ｎ ＨＣｌを加えた。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物（１２ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ７．５８（ｄ，１Ｈ）７．３８（ｄ，１Ｈ）７．２５（ｄｄ，１Ｈ）３．６４（ｄ，１Ｈ）３．１５（ｍ，５Ｈ）２．７９（ｍ，１Ｈ）２．５７（ｄ，１Ｈ）２．１１（ｍ，２Ｈ）１．１９（ｄ，１Ｈ）１．１２（ｄ，１Ｈ）０．９８（ｔ，３Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３００［ＭＨ］＋
実施例１９ａおよび２０ａ：（１Ｒ，６Ｓまたは１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（エチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ１９ａ）および（１Ｓ，６Ｒまたは１Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（エチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ２０ａ）
（１Ｒ，６Ｓ／１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（エチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン塩酸塩（Ｅ１８、２８ｍｇ）を、セミ分取ＳＦＣ（キラルカラムＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ（２５×４．６ｃｍ）、溶出２−プロパノール＋０．１％イソプロピルアミン１３％、Ｔ３５℃、Ｐ１００ｂａｒ、流速２．０ｍＬ／分、検出ＤＡＤ２１０−３４０ｎｍ、ＣＤ２２５ｎｍ）に付して、分割したエナンチオマー：実施例１９ａ（エナンチオマー１、Ｒｔ．＝１４．３６分、１１ｍｇ、無色油、ＭＳ（ｍ／ｚ）：３００［ＭＨ］＋）および実施例２０ａ（エナンチオマー２、Ｒｔ．＝１５．７０分、７ｍｇ、無色油、ＭＳ（ｍ／ｚ）：３００［ＭＨ］＋）を得た。
実施例１９ｂ：（１Ｒ，６Ｓまたは１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（エチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン塩酸塩（Ｅ１９ｂ）
（１Ｒ，６Ｓまたは１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（エチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ１９ａ、１１ｍｇ）のＤＣＭ（０．２ｍｌ）中溶液に、１当量のＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を加え、溶媒を減圧下で蒸発させ、かくして得られた物質をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、８．９ｍｇの標題化合物をわずかに吸湿性の白色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３００［ＭＨ］＋
実施例２０ｂ：（１Ｓ，６Ｒまたは１Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（エチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン塩酸塩（Ｅ２０ｂ）
（１Ｓ，６Ｒまたは１Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（エチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ２０ａ、７ｍｇ）のＤＣＭ（０．２ｍｌ）中溶液に、１当量のＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を加え、溶媒を減圧下で蒸発させ、かくして得られた物質をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、５．８ｍｇのｔｈｅ標題化合物をわずかに吸湿性の白色固体として得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ７．７０（ｄ，１Ｈ）７．４９（ｄ，１Ｈ）７．３６（ｄｄ，１Ｈ）３．７５（ｄ，１Ｈ）３．３７（ｍ，１Ｈ）３．２６（ｍ，３Ｈ）３．１５（ｍ，１Ｈ）２．８９（ｍ，１Ｈ）２．６９（ｄ，１Ｈ）２．２３（ｑ，２Ｈ）１．２９（ｄ，１Ｈ）１．２３（ｄ，１Ｈ）１．１３（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３００［ＭＨ］＋
実施例２１：（１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−１−［（メチルオキシ）メチル］−６−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ２１）
Figure 0004448198
 （１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−１，１−ジメチルエチル−１−（ヒドロキシメチル）−６−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（Ｐ３６、１７３ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、Ｎ２雰囲気下、０℃で、ＮａＨ（鉱油中６０％、２４ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。ＣＨ３Ｉ（５２μＬ）を滴下し、反応物をゆっくりと室温に加温し、３時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、ついで、混合物を減圧下で濃縮した。水相を、ジエチルエーテル（２回）で抽出し、ついで、合した有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗を乾燥ＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（３．５ｍＬ）、Ｎ２雰囲気下０℃で加えた。反応物をゆっくりと室温に加温し、１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＳＣＸカートリッジにより精製した。かくして得られた粗物質をＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（３５ｍｇ）を得た。
条件ＬＣ：Ｃｏｌｕｍｎ Ｌｕｎａ ＡＸＩＡ Ｃ１８、１００×２１ｍｍ、５μｍ
移動相Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
勾配：１８分で２０％（Ｂ）〜３５％（Ｂ）、７分で３５％（Ｂ）〜８０％（Ｂ）、１分で７５％（Ｂ）〜１００％（Ｂ）、３分間１００％（Ｂ）
流速１７ｍｌ／分
ＵＶ範囲２１０−３５０ｎｍ
質量範囲１００−９００ａｍｕ（ＥＳ＋）
イオン化ＥＳ＋
Ｒｔ＝３．３７分
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２２：（１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−１−［（メチルオキシ）メチル］−６−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン塩酸塩（Ｅ２２）
Figure 0004448198
 （１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−１−［（メチルオキシ）メチル］−６−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ２１、３５ｍｇ）の乾燥ジエチルエーテル中撹拌溶液に、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中１Ｍ、０．１２ｍｌ）を滴下した。溶媒をデカンテーションにより除去し、沈殿物を減圧下で乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（３０ｍｇ）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δｐｐｍ７．５２（ｄ，２Ｈ）７．２４（ｄ，２Ｈ）３．７２（ｄ，１Ｈ）３．２７（ｄ，１Ｈ）３．２５−３．２１（ｍ，１Ｈ）３．１６−３．１２（ｍ，３Ｈ）３．０７（ｄ，１Ｈ）２．９７−２．８４（ｍ，１Ｈ）２．７４（ｄ，１Ｈ）２．３２−２．１２（ｍ，２Ｈ）１．３１（ｄ，１Ｈ）１．２２（ｄ，１Ｈ）
実施例２３：（１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−６−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ２３）
Figure 0004448198
 工程Ａ
（１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−フェニルメチル６−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（４３０ｍｇ）（Ｐ４１、上記の調製から得た純粋でない化合物）の乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下０℃で、ＮａＨ（鉱油中６０％、５９ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。ＣＨ３Ｉ（１１３μＬ）を滴下し、反応物を室温にし、一晩撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、ついで、混合物を減圧下で濃縮した。水相をジエチルエーテルで抽出し（２回）、ついで、合した有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９：１〜８：２で溶出する）により精製して、３００ｍｇの純粋でないフェニルメチル （１Ｒ，６Ｓ）−６−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレートを得た。
工程Ｂ
かくして得られた純粋でない生成物を乾燥１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中に溶解し、ＨＣｌ６Ｎ溶液（１ｍＬ）に加えた。反応混合物を４時間還流し、ついで、さらにＨＣｌ６Ｎ（２ｍＬ）を溶液に加えた。室温で一晩撹拌し、ついで、５時間還流した。反応物をＮａＯＨ３Ｎ水溶液（ｐＨ＝１２）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（３回）で抽出した。合した有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＳＣＸカートリッジにより精製した。かくして得られた粗物質を、ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（２０ｍｇ）。
条件ＬＣクロマトグラフィー：Ｃｏｌｕｍｎ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ＡＸＩＡ、５０×２１ｍｍ、５μｍ
移動相Ａ：ＮＨ４ＨＣＯ３１０ｍＭ水溶液、ｐＨ＝１０；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
勾配：１分で３０％（Ｂ）〜３５％（Ｂ）、７分で３５％（Ｂ）〜７５％（Ｂ）、１分で７５％（Ｂ）〜１００％（Ｂ）、１分間１００％（Ｂ）
流速１７ｍｌ／分
ＵＶ範囲２１０−３５０ｎｍ
質量範囲１００−９００ａｍｕ（ＥＳ＋）
イオン化ＥＳ＋
Ｒｔ＝３．３８分
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２４：（１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−６−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン塩酸塩（Ｅ２４）
Figure 0004448198
 （１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−６−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ２３、２０ｍｇ）の乾燥ジエチルエーテル中撹拌溶液に、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中１Ｍ）を滴下した。溶媒をデカンテーションにより除去し、沈殿物を減圧下で乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（２１ｍｇ）。
ＮＭＲ（遊離塩基，１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ７．７１（ｓ，１Ｈ）７．４６（ｄｄ，２Ｈ）３．４０（ｄ，１Ｈ）３．１２（ｓ，３Ｈ）２．９９−３．１０（ｍ，２Ｈ）２．７６−２．９１（ｍ，１Ｈ）２．６５−２．７６（ｍ，２Ｈ）１．９１−２．０７（ｍ，２Ｈ）１．７９−１．９１（ｍ，１Ｈ）１．１０（ｄ，１Ｈ）１．０２（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２０［ＭＨ］＋
実施例２５：（１Ｒ，６Ｓ／１Ｓ，６Ｒ）−１−［（メチルオキシ）メチル］−６−（２−ナフタレニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ２５）
Figure 0004448198
 フェニルメチル （１Ｒ，６Ｓ／１Ｓ，６Ｒ）−１−［（メチルオキシ）メチル］−６−（２−ナフタレニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（Ｐ４４、６００ｍｇ）を１，４−ジオキサン（７ｍＬ）中に溶解し、６．０Ｎ ＨＣｌ（７ｍＬ）を加えた。反応混合物を４時間還流し、ついで、８５℃に１８時間加熱した。室温に冷却した後、水相をジエチルエーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、３．０Ｍ ＮａＯＨで塩基性化し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗反応物を、最初に５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、ついで、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋２％ＭｅＯＨ中２．０ＭのＮＨ３で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を無色油として得た（１４５ｍｇ）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７７−７．８６（ｍ，３Ｈ），７．７２−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．５２（ｍ，３Ｈ），３．３７（ｄ，１Ｈ），３．１８（ｄ，１Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄ，１Ｈ），２．８０−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．７９（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄ，１Ｈ），１．１１（ｄ，１Ｈ）；）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６８［ＭＨ］＋
実施例２６ａおよび２７ａ：（１Ｒ，６Ｓまたは１Ｓ，６Ｒ）−１−［（メチルオキシ）メチル］−６−（２−ナフタレニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ２６ａ）および（１Ｓ，６Ｒまたは１Ｒ，６Ｓ）−１−［（メチルオキシ）メチル］−６−（２−ナフタレニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ２７ａ）
（１Ｒ，６Ｓ／１Ｓ，６Ｒ）−１−［（メチルオキシ）メチル］−６−（２−ナフタレニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ２５、１４０ｍｇ）を、セミ分取ＨＰＬＣ（キラルカラム Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ、２５×４．６ｃｍ、溶出Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：エタノール０．１％イソプロピルアミン８５／１５、流速０．９ｍＬ／分、ＵＶ検出：２２８ｎｍ）に付して、実施例２６ａ（エナンチオマー１、Ｒｔ．＝５．７７分、５２ｍｇ、無色油）および実施例２７ａ（エナンチオマー２、Ｒｔ．＝７．４０分、４０ｍｇ、無色油）を得た。
実施例２８：（１Ｒ，６Ｓ／１Ｓ，６Ｒ）−１−［（メチルオキシ）メチル］−６−（２−ナフタレニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン塩酸塩（Ｅ２８）
Figure 0004448198
 （１Ｒ，６Ｓ／１Ｓ，６Ｒ）−１−［（メチルオキシ）メチル］−６−（２−ナフタレニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ２５、５ｍｇ）のＤＣＭ中溶液に、１当量のＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を加え、溶媒を減圧下で除去し、かくして得られた物質をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、５ｍｇの対応する塩酸塩を白色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６８［ＭＨ］＋
実施例２６ｂ：（１Ｒ，６Ｓまたは１Ｓ，６Ｒ）−１−［（メチルオキシ）メチル］−６−（２−ナフタレニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン塩酸塩（Ｅ２６ｂ）
Figure 0004448198
 （１Ｒ，６Ｓまたは１Ｓ，６Ｒ）−１−［（メチルオキシ）メチル］−６−（２−ナフタレニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ２６ａ、５２ｍｇ）のＤＣＭ中溶液に、１当量のＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を加え、溶媒を減圧下で除去し、かくして得られた物質をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、５３ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２４−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．０９−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．９８（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｄ，１Ｈ），２．７６−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．５８（ｍ，３Ｈ），２．４０−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．２９（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．８４（ｍ，１Ｈ），０．９２−０．９５（ｍ，１Ｈ），０．８０−０．８４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６８［ＭＨ］＋
実施例２７ｂ：（１Ｓ，６Ｒまたは１Ｒ，６Ｓ）−１−［（メチルオキシ）メチル］−６−（２−ナフタレニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン塩酸塩（Ｅ２７ｂ）
Figure 0004448198
 （１Ｓ，６Ｒまたは１Ｒ，６Ｓ）−１−［（メチルオキシ）メチル］−６−（２−ナフタレニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ２７ａ、４０ｍｇ）のＤＣＭ中溶液に、１当量のＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を加え、溶媒を減圧下で除去し、かくして得られた物質をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、４０ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ．７．８３−７．９０（ｍ，３Ｈ），７．８０−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．４４−７．５２（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｄ，１Ｈ），２．９３−３．０５（ｍ，５Ｈ），２．７４−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｄ，１Ｈ），１．９９−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．３２（ｍ，２Ｈ））；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６８［ＭＨ］＋
実施例２９：（１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン塩酸塩（Ｅ２９）
Figure 0004448198
 （１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−１，１−ジメチルエチル６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（１６４ｍｇ、Ｐ５０）から、実施例１８に記載の方法と類似の方法に従って、標題化合物（１１５ｍｇ）を調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ８．２８（ｓ，１Ｈ）７．６６（ｄ，１Ｈ）７．２５−７．４７（ｍ，２Ｈ）３．４１（ｄ，１Ｈ）３．０１−３．１４（ｍ，５Ｈ）２．９２（ｄ，１Ｈ）２．７５（ｄ，１Ｈ）２．６８（ｄ，１Ｈ）１．９８−２．１０（ｍ，２Ｈ）１．１７−１．２６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７０［ＭＨ］＋
実施例３０：（１Ｒ，６Ｓ／１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］メチル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ３０）
Figure 0004448198
 工程ａ）
２，２，２−トリフルオロエタノール（１２μｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、５．７ｍｇ）を加え、１０分後、１−ジメチルエチル（１Ｒ，６Ｓ／１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（Ｐ６９、６０ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を加えた。４時間後、さらに、ＤＭＦ（１ｍＬ）中２，２，２−トリフルオロエタノール（１２μＬ）および水素化ナトリウム（鉱油中６０％、５．７ｍｇ）を加えた。２日後、さらにＤＭＦ（１ｍＬ）中２，２，２−トリフルオロエタノール（１２μＬ）および水素化ナトリウム（５．７ｍｇ）を加え、反応物を６０℃で５時間加熱した。ＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、溶媒を減圧下で除去して、１，１−ジメチルエチル （１Ｒ，６Ｓ／１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］メチル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレートを粗物質として得た（６ｍｇ）。
工程ｂ）
粗１，１−ジメチルエチル （１Ｒ，６Ｓ／１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］メチル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（６ｍｇ、Ｅ３０、工程ａ）を乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、この期間の後、溶媒を蒸発させて粗物質を得、これをＤＣＭ中に再び溶解した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール／ＮＨ３／ＭｅＯＨ ２Ｎ ４９／１／１で溶出する）により精製して、標題化合物（３．９ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５（ｓ，１Ｈ）７．４５（ｄ，１Ｈ）７．３５（ｍ，１Ｈ），３．９（ｄ，２Ｈ）３．７（ｄ，１Ｈ）３．６（ｍ，２Ｈ）３．２５（ｄ，１Ｈ）３．１５（ｍ，２Ｈ）２．３（ｍ，１Ｈ）２．２（ｍ，１Ｈ）１．２５（ｍ，２Ｈ）
実施例３１：（１Ｓ，６Ｒ，７Ｒ／１Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−７−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ３１）
Figure 0004448198
 １，１−ジメチルエチル （１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−７−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレートおよび１，１−ジメチルエチル ４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［２−（メチルオキシ）エチル］−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（Ｐ５６、３５ｍｇ）の乾燥ＤＣＭ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（０．７５ｍｌ）を加えた。混合物を室温にて２時間撹拌し、ついで、溶媒を減圧下で除去し、粗を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３ａｑ＝９５：５：０．５で溶出する）により精製して、１０ｍｇの標題化合物含有混合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８６［ＭＨ］＋
（１Ｓ，６Ｒ，７Ｒ／１Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−７−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（３．５ｍｇ）を精製し、４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［２−（メチルオキシ）エチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンから、セミ分取ＨＰＬＣ（キラルカラム Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ、溶出Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：エタノール、勾配組成３０％Ｂ、流速０．８ｍｌ／分、ＵＶ検出：２２５ｎｍ）により単離した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３７（ｄ，１Ｈ）７．３３（ｄ，１Ｈ）７．１３（ｄｄ，１Ｈ）４．０１（ｄｄ，１Ｈ）３．７８（ｄｄ，１Ｈ）３．４４（ｓ，３Ｈ）３．２８−３．３６（ｍ，１Ｈ）３．１２−３．２３（ｍ，１Ｈ）２．７９−２．８９（ｍ，１Ｈ）２．５２−２．６５（ｍ，１Ｈ）１．９６−２．１２（ｍ，１Ｈ）１．８０−１．９６（ｍ，１Ｈ）１．２８−１．４７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８６［ＭＨ］＋
実施例３２：（１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ３２）
Figure 0004448198
 方法Ａ：
１，１−ジメチルエチル （１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−エン−３−カルボキシレート（Ｐ５９）から出発して、方法Ｂの化合物Ｅ２ａに関して記載方法と類似の方法に従って標題化合物を調製した。
方法Ｂ：
丸底フラスコにおいて、１，１−ジメチルエチル （１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（Ｐ６６、４２．３３ｇ、１１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４５０ｍｌ）中に溶解して、無色の溶液を得た。トリフルオロ酢酸（１０３ｍｌ、１３４３ｍｍｏｌ）を、内部温度を氷浴で５℃以下に保ちながら滴下した。添加の終わりに、氷浴を除去し、混合物を室温にて２時間撹拌した。
反応物を、飽和炭酸カリウム水溶液（２５０ｍｌ）を、内部温度を氷浴で１０℃以下に保ちながら滴下することによりクエンチした。ついで、混合物を水（２００ｍｌ）およびＤＣＭ（２００ｍｌ）で希釈した。二相を分離した。水相を酢酸エチル（２×１５０ｍｌ）で抽出し、有機物（乳濁液）を減圧下で蒸発させ、酢酸エチル（４００ｍｌ）で処理した。
合した有機物をブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、黄色油（３４ｇ）を得た。これをジエチルエーテル（６００ｍｌ）中に溶解し、炭酸カリウム１Ｍ水溶液（３×２００ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、標題化合物（２８．９ｇ）を無色油として得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），３．３２（ｄ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｄ，１Ｈ），２．９６（ｄ，１Ｈ），２．８４（ｄ，１Ｈ），２．７３−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．７１（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．００（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．８８（ｍ，１Ｈ），０．９７−１．０７（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：Ｒｔ＝３．９７分
実施例３３：（１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシブタンジオアート（Ｌ−酒石酸塩）（Ｅ３３）
Figure 0004448198
方法ａ）
実施例３８の工程Ａと類似の方法で調製し、共沸乾燥に付した３．７グラムの物質を、イソプロピルアルコール（６０ｍｌ、１６．７ｖｏｌ）中に溶解し、この溶液に、Ｌ−酒石酸［（２Ｒ，３Ｒ）−（＋）−酒石酸］（２．７グラム、１８．１ｍｍｏｌ、１．４当量）を加え、ついで、８０℃に加熱した。この温度で水（１２ｍｌ、３．２ｖｏｌ）を加え、溶液を１０分間撹拌した。得られた溶液を、０．２℃／分の速度で０℃に冷却し、ついで、０℃で７時間保持した。得られたスラリーを濾過し、イソプロピルアルコール（１０ｍｌ、２．７ｖｏｌ）で２回洗浄した。得られた固体を減圧下で５時間乾燥して、灰白色固体の標題化合物を得た（３．７グラム、８．５ｍｍｏｌ、６５％回収）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ１．２２（ｓ，２Ｈ），２．０３（ｔ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ，２Ｈ），２．６７−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｓ，４Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１３．１９Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１３．５５Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），７．３３−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８６［ＭＨ］＋
方法ｂ）
３００．１ｍｇの（１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ２ａ）および１５７．３ｍｇのＬ−酒石酸に、０．５ｍＬのイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）を撹拌しながら加えた。さらに０．５ｍＬを加え、得られた溶液を空気ガンを用いた加熱した。熱を除去し、さらに２．５ｍＬのＩＰＡを加えてスラリーを得、さらに１ｍＬのＩＰＡを加えて、流動性を与えた（総溶媒容量４．５ｍＬのＩＰＡを加えた）。得られたスラリーを＞２４時間で０および４０℃の温度サイクルに付した。ついで、試料を濾過し、固体を減圧下７０℃で２４時間乾燥した。
標題化合物Ｅ３３の形態１［方法ｂで製造されたバッチ］の回折を図３に示す。
標題化合物実施例３３ＸＲＰＤの形態１のピーク＊（５％またはそれ以上の相対強度）を、下記表３に説明する（ＸＲＰＤアングルおよびｄスペーシングを記載する）：
Figure 0004448198
［Ｘ−線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析をＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’ｐｅｒｔ Ｐｒｏ粉末回折計（Ｍｏｄｅｌ ＰＷ３０４０／６０、シリアルナンバーＤＹ２５９９、Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を使用）で行った。取得条件：放射：ＣｕＫα、発生器電圧：４０ｋＶ、発生器電流：４０ｍＡ、開始アングル：２．０°２θ、最終アングル：４５．０°２θ、ステップサイズ：０．０１７°２θ、時間／ステップ：３２．３０２４秒）、ゼロ・バックグラウンド（フロント・フィル）法を用いて調製した試料］
融点／分解［Ｅ３３、形態１、方法ｂ）で製造したバッチ］：１９８℃（ＴＡ装置Ｑ１０００ シリアルナンバーＱ１０００−０５７７。ピンホールの蓋をしたアルミニウムパンで分あたり１０℃で試料を加熱した。
標題化合物実施例３３の形態１［方法ｂ）で製造したバッチ］のＤＳＣサーモグラムを図４に示す。
方法ｃ）
実施例３８の工程Ａで調製し、メタノール（５ｍＬ）中に溶解した５００ｍｇの物質に、メタノール（１．２１ｍＬ、１ｍｍｏｌ／ｍＬ）中Ｌ−酒石酸を加えた。これを１５分間撹拌し、白色沈殿が形成した。これを減圧濾過により回収し、メタノール（２ｍＬ）で洗浄して、２４６ｍｇの標題化合物を得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ１．２４（ｓ，２Ｈ）１．９９−２．１４（ｍ，２Ｈ）２．４７−２．５３（ｍ，１Ｈ）２．６７（ｄ，Ｊ＝９．９９Ｈｚ，１Ｈ）２．７２−２．８３（ｍ，１Ｈ）２．９２（ｄ，Ｊ＝９．９９Ｈｚ，１Ｈ）３．０５（ｓ，３Ｈ）３．１２（ｄ，Ｊ＝１３．２０Ｈｚ，１Ｈ）３．４７（ｄ，Ｊ＝１３．３８Ｈｚ，１Ｈ）３．９２（ｓ，２Ｈ）７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）
標題化合物Ｅ３３の形態１の回折を図５に示す。
標題化合物Ｅ３３［方法ｃ）で製造したバッチ］の形態１のＸＲＰＤを下記スキーム４で説明しする（ＸＲＰＤアングルおよびｄスペーシングを報告する）：
Figure 0004448198
 ＊示された値は少数第１位に四捨五入している。回折パターンは、試料に応じてわずかに高いまたは低い２θ値にシフトし得る。
［Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析を、Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を用いる、Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ Ｋａ１ 単色光分光器を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ−Ｐｒｏ ＭＰＤで行った。取得条件は以下の通りである：放射：Ｃｕ（Ｋａ１）、１．５４０５９８Å（単色性）；検出器：Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ；電圧：４５ｋＶ；電流：４０ｍＡ；開始角：２．０°２ｑ；最終角：５０．０°２ｑ；ステップサイズ：０．０２°；時間／ステップ：４０．０秒；スキャン速度：０．０５°／秒；入射ビーム２°固定抗散乱スリットおよびプログラム発散スリット；回折ビーム：０．０２レッドＳｏｌｌｅｒスリットおよびプログラム抗散乱スリット；試料をシリコーンゼロバックグラウンド試料ホルダー上に調製した）］
一の具体例において、標題化合物実施例３３の形態１の固有の特異なピーク＊を同定し、下記表５に示す（ＸＲＰＤ角度およびｄスペーシングを記載する）：
Figure 0004448198
 融点／分解［Ｅ３３、形態１、方法ｃ）で製造したバッチ］：１９１．１７℃（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｍｏｄｅｌ Ｑ１０００ ＤＳＣ；パン：アルミニウムパン；パージガス：Ｎ２、５０ｍＬ／分；温度範囲：３０−３００℃、１５℃／分）
標題化合物Ｅ３３の形態１［方法ｃ）で製造したバッチ］のＤＳＣサーモグラムを図６に示す。
標題化合物Ｅ３３の形態１の融解についで分解が生じ、したがって、異なる試料のピークの積分は、わずかに異なる開始ピーク、最大ピークおよびエンタルピー値を与え得る。
実施例３４および３５：（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ビス［（フェニルカルボニル）オキシ］ブタン二酸−（１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ３４）および（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス［（フェニルカルボニル）オキシ］ブタン二酸-（１Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ３５）
Figure 0004448198
 工程ａ）
（１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ３２、６１．５ｇ、２１５ｍｍｏｌ）のアセトン（３００ｍｌ）中溶液に、アセトン（６２２ｍｌ）中に溶解したジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（１１５ｇ、３２２ｍｍｏｌ）を１時間にわたって滴下した。固体が沈殿し、混合物を室温にて２時間撹拌した。固体を濾過し、アセトン（２×１００ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、化合物Ｅ３４（３５．８ｇ）を得た。
キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＳ−Ｈ（２５ｘ０．４６ｃｍ）、５ミクロン；溶出：ｎ−ヘキサン／（２−プロパノール＋０．１イソプロピルアミン）９５／５ｖ／ｖ；流速：１ｍｌ／分；波長：２２５ｎｍ；塩分析による保持時間）：溶出１（Ｒｔ＝１２．１４分）／溶出２（Ｒｔ＝１７．２９分）＝８６／１３面積％
母液を減圧下で濃縮して、残渣をＤＣＭ（７００ｍｌ）中に懸濁させた。飽和炭酸カリウム水溶液／水１：１（７００ｍｌ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（２×５００ｍｌ）で逆抽出した。有機相を回収し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（４５ｇ）を得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），３．３２（ｄ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｄ，１Ｈ），２．９６（ｄ，１Ｈ），２．８４（ｄ，１Ｈ），２．７３−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．７１（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．００（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．８８（ｍ，１Ｈ），０．９７−１．０７（ｍ，２Ｈ）
キラルＨＰＬＣ：（カラム：ＡＳ−Ｈ（２５×０．４６ｃｍ）、５ミクロン；溶出：ｎ−ヘキサン／（２−プロパノール＋０．１イソプロピルアミン）９５／５ｖ／ｖ；流速：１ｍｌ／分；波長：２２５ｎｍ；遊離塩基についての保持時間）：溶出１／溶出２＝３４／６２面積％
工程ｂ）
アセトン（２２０ｍｌ）中に溶解した工程ａ）から得られたｌ６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（４５ｇ、１５７ｍｍｏｌ）に、アセトン（４５０ｍｌ）中に溶解したジベンゾイル−Ｄ−酒石酸（８５ｇ、２３６ｍｍｏｌ）を４５分にわたって滴下した。固体が沈殿し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。固体を濾過し、アセトン（２×１００ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、化合物Ｅ３５（４３．８ｇ）を得た。
キラルＨＰＬＣ：溶出１／溶出２＝７．５／９０．９面積％
母液を減圧下で濃縮して、残渣をＤＣＭ（７００ｍｌ）中に懸濁させた。
これを飽和炭酸カリウム水溶液／水１：１（７００ｍｌ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（２×５００ｍｌ）で逆抽出した。有機相を回収し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（２５．６ｇ）を得た。
キラルＨＰＬＣ：溶出１／溶出２＝５４／３５面積％
工程ｃ）
アセトン（１２５ｍｌ）中に溶解した工程ｂ）から得た６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（２５．６ｇ、８９ｍｍｏｌ）に、アセトン（２５０ｍｌ）に溶解したジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（４８．１ｇ、１３４ｍｍｏｌ）を１時間にわたって滴下した。固体が沈殿し、得られた混合物を室温にて２時間撹拌した。固体を濾過し、アセトン（２×１００ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、化合物Ｅ３４（１５ｇ）を得た。
キラルＨＰＬＣ：溶出１／溶出２＝９２．５／５．５面積％
母液を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ（３５０ｍｌ）中に懸濁させた。これを飽和炭酸カリウム水溶液／水１：１（３５０ｍｌ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（２×３００ｍｌ）で逆抽出した。回収した有機相を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（１８ｇ）を得た。
キラルＨＰＬＣ：溶出１／溶出２＝３７．７／４９．７面積％
工程ｄ）
アセトン（９０ｍｌ）中に溶解した工程ｃ）から得られた６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（１８ｇ、６２．８９ｍｍｏｌ）に、アセトン（１８０ｍｌ）中に溶解したジベンゾイル−Ｄ−酒石酸（３３．８ｇ、９４．３３ｍｍｏｌ）を４５分にわたって滴下した。固体が沈殿し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。固体を濾過し、アセトン（２×８０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、化合物Ｅ３５（１１ｇ）を得た。
キラルＨＰＬＣ：溶出１／溶出２＝１４．５／８４．５面積％
母液を減圧下で濃縮して、残渣をＤＣＭ（５００ｍｌ）中に懸濁させた。
これを飽和炭酸カリウム水溶液／水１：１（５００ｍｌ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（２×３００ｍｌ）で逆抽出した。回収した有機相、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（１２．６ｇ）を得た。
キラルＨＰＬＣ：溶出１／溶出２＝４９．２／３１．２面積％
工程ｅ）
アセトン（６５ｍｌ）中に溶解した工程ｄ）から得た６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（１２．６ｇ、４４ｍｍｏｌ）に、アセトン（１２５ｍｌ）に溶解したジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（２３．６６ｇ、６６ｍｍｏｌ）を１時間にわたって滴下した。固体が沈殿し、得られた混合物を室温にて２時間撹拌した。固体を濾過し、アセトン（２×１００ｍｌ）を洗浄し、減圧下で乾燥して、化合物Ｅ３４（３．１ｇ）を得た。１０．５７％収率。
キラルＨＰＬＣ：溶出１／溶出２＝９４．１／５．０面積％
工程ｆ）
工程ａ）（３５．８ｇ、５５．５４ｍｍｏｌ）、工程ｃ）（１５ｇ、２３．２７ｍｍｏｌ）、工程ｅ）（３．１ｇ４．８ｍｍｏｌ）およびさらなる同様の質のバッチ（３．１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ビス［（フェニルカルボニル）オキシ］ブタン二酸−（１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ３４）をアセトン（５７０ｍｌ）中に溶解し、３０分間加熱還流した。混合物を室温にて２時間撹拌した。固体を濾過し、４７．２５ｇの白色固体を得た。この固体をアセトン（４７０ｍｌ）中に懸濁させ、３０分間加熱還流した。混合物を室温にて２時間撹拌した。固体を濾過して、４１．８０ｇの白色固体を得た。この固体をアセトン（４２０ｍｌ）中に懸濁させ、３０分間加熱還流した。混合物を２時間室温にて撹拌し、固体を濾過して、純粋な化合物Ｅ３４（３８ｇ）を白色固体として得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δｐｐｍ８．１４（ｄ，４Ｈ），７．５７−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．５４（ｍ，５Ｈ），７．２９−７．３８（ｍ，１Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），３．６１−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．９８−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．２９（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．３１（ｍ，２Ｈ）
キラルＨＰＬＣ：溶出１／溶出２＝９９／１面積％
実施例３６：（１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンブタンジオアート（モノ−コハク酸塩）（Ｅ３６）
Figure 0004448198
 ３００．７ｍｇの（１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ２ａ）および１２３．４ｍｇｏｆコハク酸に、０．５ｍＬのイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）を撹拌しながら加えた。さらに０．５ｍＬを加え、エアガンを用いて加熱して、溶解を補助した。さらに２×０．５ｍＬ、１ｍＬ、０．５ｍＬおよび１ｍＬの溶媒を加えて、流動性スラリーを得た（総溶媒量４．５ｍＬのＩＰＡを加えた）。得られたスラリーを３日間０〜４０℃の温度サイクルに付した。ついで、試料を濾過し、得られた固体の標題化合物を減圧７０℃で２４時間乾燥した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６７（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ），３．４０（ｄ，１Ｈ），３．０９（ｄ，１Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｄ，１Ｈ），２．７７−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，４Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｍ，２Ｈ）［ＮＭＲ分析は、上記の方法と類似の方法で得られたバッチで測定した］
実施例３７：（１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンホスフェート（モノリン酸塩）（Ｅ３７）
Figure 0004448198
 ３０１．５ｍｇ（１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｅ２ａ、油）および０．２ｍＬの水性イソプロピルアルコール５％ｗ／ｗ水（水性ＩＰＡ）で溶液を調製した。この溶液に、２０９．６μＬのリン酸（水中５Ｍ）を撹拌しながら加えた。さらに０．１ｍＬの溶媒を撹拌しながら加えて、スラリーを得た。０．３ｍＬ、ついで０．１ｍＬの溶媒を加えて流動性スラリーを得た。（加えた総水性ＩＰＡは０．７ｍＬ）。得られたスラリーを２４時間０〜４０℃の温度サイクルに付した。ついで、試料を濾過し、得られた固体標題化合物を減圧下７０℃で２４時間乾燥した。
Ｅ３７に記載の分析データは、化合物の別のバッチを用いて得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６３（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｄ，１Ｈ），２．９０（ｄ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｄ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｍ，２Ｈ）
標題化合物Ｅ３７の形態１の回折を図７に記載する。
標題化合物実施例３７の形態１のピーク＊（５％またはそれ以上の相対強度）を、下記表６に示す（ＸＲＰＤ角度およびｄスペーシングを記載する）：
Figure 0004448198
 ［Ｘ−線粉末回折分析を、Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒを用いるＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’ｐｅｒｔ Ｐｒｏ 粉末回折計、Ｍｏｄｅｌ ＰＷ３０４０／６０、シリアルナンバーＤＹ２５９９で行った。取得条件：放射：ＣｕＫα、発生器電圧：４０ｋＶ、発生器電流：４０ｍＡ、開始角：２．０°２θ、最終角：４５．０°２θ、ステップサイズ：０．０１７°２θ、時間／ステップ：３２．３０２４秒、試料をゼロバックグラウンド（ｆｒｏｎｔ ｆｉｌｌ）法を用いて調製した］
標題化合物Ｅ３７の形態１のＤＳＣサーモグラムを図８に示す。
融点（Ｅ３７、形態１）：１９９℃（ＴＡ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ１０００シリアルナンバーＱ１０００−０５７７；試料を、ピンホールの蓋をしたアルミニウムパンで１０℃／分で加熱した）
標題化合物Ｅ３７の形態１の融解についで分解が生じ、したがって、異なる試料のピークの積分は、わずかに異なる開始ピーク、最大ピークおよびエンタルピー値を与え得る。
実施例３８：（１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタントリフルオロアセテート（イオン：濃度比は測定していない）（Ｅ３８）
Figure 0004448198
 工程Ａ：
１，１−ジメチルエチル （１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−エン−３−カルボキシレート（Ｐ６０、１１ｇ）をトルエン（１１０ｍｌ）中に溶解した。溶液をトリエチルシラン（５．４６ｍｌ、３４．１７ｍｍｏｌ）、ついで、トリフルオロ酢酸（１４．８１ｍｌ、１９９．３ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温にて２４時間撹拌し、ついで、水酸化ナトリウムでクエンチし、１０分間撹拌した。混合物のｐＨを約１３にした。相を分離し、トルエン相を減圧下で濃縮して、生成物を中間体油として得、さらに３回共沸させて乾燥した。
工程Ｂ、方法Ａ：
工程Ａで製造した３ｇの物質を酢酸エチル中に溶解し、ヘプタンを溶液が曇るまで加えた。溶液を、溶解するまで加熱し、ついで冷却した。結晶形成を観察した。ついで、固体を濾過し、１ｇの標題化合物を回収した。
工程Ｂ、方法Ｂ：
工程Ａで製造した６ｇの物質を１２ｍＬの酢酸エチル中に溶解した。ヘプタン（６０ｍＬ）をこの溶液に加え、二相性混合物を約７０℃に加熱して、単相溶液を得た。この溶液に、別のヘプタン（６０ｍＬ）を加え、溶液を加熱還流した（９０℃）。ついで、溶液を撹拌しながら６７℃に冷却し、この温度で、工程Ｂ方法Ａに記載のように得られた標題化合物の結晶をシードした。溶液を室温に一晩で冷却した。
ついで、得られた沈殿を減圧濾過し、ヘプタン（５ｍＬ）で洗浄した。標題化合物（１．５ｇ）を結晶性固体として得た（２５％回収）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ１．２３（ｄｄ，２Ｈ）２．１６−２．２５（ｍ，１Ｈ）２．３１−２．４３（ｍ，１Ｈ）２．８４（ｄ，Ｊ＝９．９９Ｈｚ，１Ｈ）２．９２−２．９７（ｍ，１Ｈ）３．１５（ｓ，３Ｈ）３．１８−３．２８（ｍ，２Ｈ）３．７６（ｄ，Ｊ＝１３．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．３４−７．３９（ｍ，１Ｈ）７．４０−７．４３（ｍ，１Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）９．６５（ｓ，１Ｈ）
標題化合物Ｅ３８の形態１の回折を図１に記載する。
標題化合物実施例３８の形態１のピーク＊を、下記表１に示す（ＸＲＰＤ角度およびｄスペーシングを記載する）：
Figure 0004448198
 ＊示された値は少数第１位に四捨五入している。回折パターンは、試料に応じてわずかに高いまたは低い２θ値にシフトし得る。
［Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析を、Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を用いる、Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ Ｋａ１ 単色光分光器を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ−Ｐｒｏ ＭＰＤで行った。取得条件は以下の通りである：放射：Ｃｕ（Ｋａ１）、１．５４０５９８Å（単色性）；検出器：Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ；電圧：４５ｋＶ；電流：４０ｍＡ；開始角：２．０°２ｑ；最終角：５０．０°２ｑ；ステップサイズ：０．０２°；時間／ステップ：４０．０秒；スキャン速度：０．０５°／秒；入射ビーム２°固定抗散乱スリットおよびプログラム発散スリット；回折ビーム：０．０２レッドＳｏｌｌｅｒスリットおよびプログラム抗散乱スリット；試料をシリコーンゼロバックグラウンド試料ホルダー上に調製した）］
一の具体例において、標題化合物実施例３８の形態１の固有の特異なピーク＊を同定し、下記表２に示す（ＸＲＰＤ角度およびｄスペーシングを記載する）：
Figure 0004448198
 融点（Ｅ３８、形態１）：１２３．９１℃（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｍｏｄｅｌ Ｑ１００ ＤＳＣ；パン：アルミニウムパン；パージガス：Ｎ２、４０ｍＬ／分；温度範囲：３０−３００℃、１５℃／分）
標題化合物実施例３８の形態１のＤＳＣサーモグラムを図２に示す。
本発明は、本明細書中に記載される特定の基の全ての組み合わせを包含するよう理解されるべきである。
該記載および請求の範囲がその一部を形成する本出願は、いずれかの後の出願に関して、優先権の基礎として使用されてもよい。かかる後の出願の請求の範囲は、本明細書に記載されるいずれかの特徴または特徴の組み合わせに向けられてもよい。それらは、生産物、組成物、方法または使用の請求項の形態を取ってもよく、例示であって、限定するものではないが、添付の請求の範囲を包含していてもよい。

Claims (7)

  1. 式（Ｉ）’：
    Figure 0004448198
    ［式中：
    Ｒ１は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ２は、Ａ、ＫまたはＷ基であり；
    ここに、
    Ａは、
    Figure 0004448198
    であり；
    Ｋは、１または２個のＲ１８基（これらは各々同じであってもまたは異なっていてもよい）により置換されていてもよいαまたはβナフチル基であり；
    Ｗは：
    Figure 0004448198
    （式中：
    Ｇは、５または６員の単環式ヘテロアリール、または８〜１１員のヘテロアリール二環式基であり；かかるＧは（Ｒ１５）ｐにより置換されていてもよく、これらは同じであってもまたは異なっていてもよく；
    ｐは０〜５の整数である）
    であり；
    Ｒ３は、水素、フッ素、およびＣ１−４アルキルからなる群から選択されるか；または、ＸまたはＸ１基に相当し；
    Ｒ４は、水素、フッ素、およびＣ１−４アルキルからなる群から選択されるか；または、ＸまたはＸ１基に相当し；
    Ｒ５は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ７は、水素またはＣ１−４アルキルであるか；またはＸ、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３基に相当し；
    ここに、
    Ｘは：
    Figure 0004448198
    であり；
    Ｘ１は：
    Figure 0004448198
    であり；
    Ｘ２は：
    Figure 0004448198
    であり；
    Ｘ３は：
    Figure 0004448198
    であり；
    Ｒ６は、水素またはＣ１−４アルキルであるか；またはＸ１基であり；
    Ｒ９はＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ１０は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群から選択されるか；またはＲ８基に相当し；
    Ｒ８は、５〜６員のヘテロサイクルであり、これはハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルカノイルからなる群から選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく；
    Ｒ１１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群から選択されるか；またはＲ８基に相当し；
    Ｒ１２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群から選択されるか；またはＲ８基に相当し；
    Ｒ１３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群から選択されるか；またはＲ８基に相当し；
    Ｒ１４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群から選択されるか；またはＲ８基に相当し；
    Ｒ１５は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群から選択されるか；またはＲ８基に相当し；
    Ｒ１６は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキルであり；
    Ｒ１７は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ１８は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ１９は、ハロＣ１−２アルキルであり；
    ｎは、１または２である：
    ただし：
    Ｒ２がＡであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４が水素であり、Ｒ１２がフッ素である場合、Ｒ１はＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ２がＡであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４が水素であり、Ｒ１がメチルである場合、Ｒ１２は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５であるか；またはＲ８基に相当する：
    ここに、シクロプロピル基に隣接する２つの太線で強調された結合は「ｃｉｓ」配置を意味する］
    で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
  2. 式（ＩＣ）：
    Figure 0004448198
    ［ここに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７およびＲ１７は式（Ｉ）’で示される化合物に関するものと同意義である］
    で示される化合物である、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
  3. 式（ＩＤ）：
    Figure 0004448198
    ［式中、Ｒ２、Ｒ１６およびｎは、は式（Ｉ）’で示される化合物に関するものと同意義である］
    で示される化合物である、請求項１または２記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
  4. ｎが１である、請求項３記載の式（ＩＤ）で示される化合物。
  5. 式（Ｉ）’’：
    Figure 0004448198
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１７は式（Ｉ）’で示される化合物に関するものと同意義である］
    で示され、立体中心１および６で単一の絶対配置を有する、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
  6. （１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
    （１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
    （１Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
    ［（１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−１−イル］メタノール；
    ［（１Ｓ，６Ｒまたは１Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−１−イル］メタノール；
    ［（１Ｒ，６Ｓまたは１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−１−イル］メタノール；
    （１Ｒ，６Ｓ／１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
    （１Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
    （１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
    （１Ｒ，４Ｓ，６Ｓ／１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
    （１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
    （１Ｒ，６Ｓ／１Ｓ，６Ｒ）−６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
    （１Ｒ，６Ｓ／１Ｓ，６Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
    （１Ｒ，６Ｓ／１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（エチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
    （１Ｒ，６Ｓまたは１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（エチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
    （１Ｓ，６Ｒまたは１Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（エチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
    （１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−１−［（メチルオキシ）メチル］−６−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
    （１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−６−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
    （１Ｒ，６Ｓ／１Ｓ，６Ｒ）−１−［（メチルオキシ）メチル］−６−（２−ナフタレニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
    （１Ｒ，６Ｓまたは１Ｓ，６Ｒ）−１−［（メチルオキシ）メチル］−６−（２−ナフタレニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
    （１Ｓ，６Ｒまたは１Ｒ，６Ｓ）−１−［（メチルオキシ）メチル］−６−（２−ナフタレニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
    （１Ｓ，６Ｒ／１Ｒ，６Ｓ）−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
    （１Ｒ，６Ｓ／１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］メチル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
    （１Ｓ，６Ｒ，７Ｒ／１Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−７−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
    からなる群から選択される請求項１〜５いずれか１項記載の式（Ｉ）’で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
  7. （１Ｓ，６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルオキシ）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン；
    およびその医薬上許容される塩または溶媒和物からなる群から選択される請求項１〜６いずれか１項記載の式（Ｉ）’で示される化合物。
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