JP3140063B2 - ピペリドンタキキニンアンタゴニスト - Google Patents

ピペリドンタキキニンアンタゴニスト

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ピペリドンに関する。更に詳しくは、本発
明は、５−（3,4−ジクロロフェニル）−５−（２−
［３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）］アゼチ
ジン−１−イル）エチルピペリジン−２−オン誘導体並
びにこのような誘導体の製造方法、その製造で用いられ
る中間体、それらを含有する組成物およびそれらの使用
に関する。
これら誘導体は、ヒトニューロキニン−１（NK1）、
ニューロキニン−２（NK2）若しくはニューロキニン−
３（NK3）受容体またはそれらの組合わせに作用するNK
A、NKBおよびサブスタンスＰを含めたタキキニンのアン
タゴニストである。したがって、これら誘導体は、関節
炎、乾癬、喘息または炎症性腸疾患などの炎症性疾患；
不安、うつ病、痴呆または精神病などの中枢神経系（CN
S）障害；機能性腸疾患、過敏性腸症候群、胃食道逆
流、便失禁、大腸炎またはクローン病などの胃腸（GI）
障害；ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylor
i）または他のウレアーゼ陽性グラム陰性細菌によって
引き起こされる疾患；失禁、不能症反射亢進または膀胱
炎などの尿性器管障害；慢性閉塞性気道疾患などの肺疾
患；湿疹、接触皮膚炎または鼻炎などのアレルギー；ツ
タウルシなどの過敏性障害；アルギナまたはレーノー病
などの血管痙攣性疾患；強皮症または好酸性肝蛭症など
の繊維症または膠原病；肩／手症候群などの反射性交感
神経性ジストロフィー；アルコール症などの嗜癖障害；
ストレス関連身体障害；糖尿病性神経障害、神経痛、カ
ウザルギー、疼痛性神経障害、熱傷、疱疹性神経痛また
は疱疹後神経痛などの末梢神経障害；アルツハイマー病
または多発性硬化症などの神経病理学的障害；全身性エ
リテマトーデスなどの免疫増強または抑圧に関係した障
害；結合組織炎、嘔吐、咳、急性または慢性痛、片頭痛
などのリウマチ疾患；または増殖性網膜症などの眼疾患
を予防するまたは治療するのに有用である。
これら誘導体は、ヒトNK2受容体に作用するNKA、NKB
およびサブスタンスＰを含めたタキキニンの特に強力な
且つ選択的アンタゴニストである。それらは、関節炎、
乾癬、喘息または炎症性腸疾患などの炎症性疾患；不
安、うつ病、痴呆または精神病などの中枢神経系（CN
S）障害；機能性腸疾患、過敏性腸症候群、胃食道逆
流、便失禁、大腸炎またはクローン病などの胃腸（GI）
障害；失禁、反射亢進または膀胱炎などの尿性器管障
害；慢性閉塞性気道疾患などの肺疾患；湿疹、接触皮膚
炎または鼻炎などのアレルギー；ツタウルシなどの過敏
性障害；糖尿病性神経障害、神経痛、カウザルギー、疼
痛性神経障害、熱傷、疱疹性神経痛または疱疹後神経痛
などの末梢神経障害；咳または急性若しくは慢性痛を治
療するまたは予防するのに特に有用である。
国際特許出願公開第WO96/05193号は、１−シクロプロ
ピルメチル−５−（3,4−ジクロロフェニル）−５−
（２−［３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）］
アゼチジン−１−イル）エチルピペリジン−２−オンお
よびその薬学的に許容しうる塩を含めた、タキキニンア
ンタゴニスト活性を有するアゼチジニルアルキルラクタ
ム誘導体を開示している。EP−Ａ−0512901号は、ニュ
ーロキニン受容体アンタゴニスト活性を有する環状アミ
ン誘導体を開示している。EP−Ａ−0723959号は、タキ
キニン受容体アンタゴニスト活性を有するラクタム誘導
体を開示している。
本発明は、式 （式中、Ｘは、直接結合またはC1−C4アルキレンであ
り；そして Ｒは、フルオロおよびC3−C7シクロアルキルからそれ
ぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で場合
により置換されたC3−C7シクロアルキルであり； 但し、Ｒがシクロプロピルである場合、Ｘはメチレン
ではないことを条件とする） を有する化合物またはその薬学的に許容しうる酸付加塩
を提供する。式（Ｉ）を有する化合物の上の定義におい
て、３個または４この炭素原子を含有するアルキレン基
は、直鎖であってもよいしまたは分岐状鎖であってよ
い。
好ましくは、Ｘは、直接結合、メチレンまたはエチレ
ンである。
最も好ましくは、Ｘはメチレンである。
好ましくは、Ｒは、フルオロおよびC3−C7シクロアル
キル（好ましくは、シクロプロピル）からそれぞれ独立
して選択される１個または２個の置換基で場合により置
換されたC3−C7シクロアルキルである。
更に好ましくは、Ｒは、シクロプロピル、１−シクロ
プロピルシクロペント−１−イル、シクロヘキシルまた
は4,4−ジフルオロシクロヘキシルである。
最も好ましくは、Ｒは4,4−ジフルオロシクロヘキシ
ルである。
適当な酸付加塩は、無毒性塩を形成する酸から形成さ
れ、そして例には、塩酸塩、臭素水素酸塩、ヨウ化水素
酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸
水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、
酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、安
息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、５−スルホサリチル酸
塩および10−樟脳スルホン酸塩が含まれる。好ましい酸
付加塩は、二コハク酸塩である。
適当な酸付加塩についての評価は、ベルゲ（Berge）
ら、J.Pharm.Sci.66,1−19（1977）を参照されたい。
式（Ｉ）を有する化合物は、少なくとも１個の不斉炭
素原子を有しているので、２種類またはそれ以上の立体
異性体の形で存在する。本発明は、式（Ｉ）を有する化
合物の個々の立体異性体およびそれらの混合物を包含す
る。
ジアステレオ異性体の分離は、慣用的な技法によっ
て、例えば、式（Ｉ）を有する化合物またはその適当な
塩若しくは誘導体の立体異性体混合物の分別結晶、クロ
マトグラフィーまたは高性能液体クロマトグラフィーに
よって行うことができる。式（Ｉ）を有する化合物の個
々の鏡像異性体もまた、該当する光学的に純粋な中間体
から、或いは、適当なキラル支持体を用いる該当するラ
セミ化合物の高性能液体クロマトグラフィーによるまた
は該当するラセミ化合物と適当な光学的に活性な酸との
反応で形成されたジアステレオ異性体塩の分別結晶によ
るなどの分割によって製造することができる。
式（Ｉ）を有する好ましい化合物は、ピペリジン−２
−オン環に対する3,4−ジクロロフェニル基および２−
［３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）］アゼチ
ジン−１−イルエチル基の結合の５位で（Ｓ）−立体化
学を有する。すなわち、 （式中、ＸおよびＲは、式（Ｉ）の化合物について前の
定義の通りである）。
式（Ｉ）を有する化合物の好ましい例は、 （ｉ）Ｒ−Ｘ−が4,4−ジフルオロシクロヘキシルメチ
ルである； （ii）Ｒ−Ｘ−がシクロヘキシルである； （iii）Ｒ−Ｘ−が１−シクロプロピルシクロペント−
１−イルである；または （iv）Ｒ−Ｘ−が２−シクロプロピルエチルであるも
の、または−ピペリジオン環の５位で（Ｓ）−立体化学
を有するいずれかのこのような化合物、或いはそれらの
いずれかの薬学的に許容しうる酸付加塩である。
式（Ｉ）を有する特に好ましい化合物は、５−（Ｓ）
−５−（3,4−ジクロロフェニル）−１−（4,4−ジフル
オロシクロヘキシルメチル）−５−（２−［３−（４−
フルオロピペリジン−１−イル）］アゼチジン−１−イ
ル）エチルピペリジン−２−オンまたはその酸付加塩お
よび好ましくはその二コハク酸塩である。
本発明によって提供された式（Ｉ）を有する化合物
は、次の方法によって製造することができる。
（１）式（Ｉ）を有する化合物は、出発物質として式 （式中、ＲおよびＸは、式（Ｉ）の化合物について前の
定義の通りである） を有する化合物、および式 を有する化合物またはその酸付加塩を用いる還元的アミ
ノ化によって製造することができる。その反応は、好ま
しくは、適当な酸、例えば、酢酸の存在下で行われる。
その反応は、安定であり且つ単離可能でありうる式 ［式中、Ｗは、適当な酸（例えば、酢酸）から誘導され
た陰イオン（例えば、酢酸塩）である］ を有する中間体イミニウム塩の最初の形成によって進行
する。その反応は、好ましくは、式（IV）を有する中間
体の単離を伴うことなく行われ、この場合、それは現場
で還元されて式（Ｉ）の化合物を与える。
典型的な手順において、式（II）を有するアルデヒド
を、最初に、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン
中において式（III）を有するアゼチジンと反応させた
後、その混合物を、適当な酸、例えば、酢酸の存在下に
おいて適当な還元剤、例えば水素化トリアセトキシホウ
素ナトリウムまたは水素化シアノホウ素ナトリウムで処
理して、必要な生成物を与える。式（III）を有するア
ゼチジンの酸付加塩を出発物質として用いる場合、好ま
しくは、還元剤を加える前に適当な酸受容体、例えば、
トリエチルアミンを加える。
３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）アゼチジ
ン二塩酸塩またはトルエンスルホン酸塩（トシレート）
は、この方法に好ましい出発物質である。
その反応は、典型的に、室温で行われる。
式（III）を有する化合物は、慣用法によって製造す
ることができる。
式（II）を有するアルデヒドは、スキーム１で示され
た方法によって製造することができる。
式中、ＲおよびＸは、式（Ｉ）の化合物について前に
定義の通りである。
典型的な手順において、式（Ｖ）を有する化合物を、
最初に、約１モル当量の適当な塩基、例えば、ヘキサメ
チルジシリルアジ化リチウムを用い且つ適当な非プロト
ン性有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中において
脱プロトン化した後、式 （式中、Ｙは適当な脱離基、例えば、プロモである） を有する化合物と、場合により適当な触媒、例えば、ヨ
ウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムの存在下で反応さ
せる。次に、生成されたアルキル化化合物を、約１モル
当量の適当な塩基、例えば、ヘキサメチルジシリルアジ
化リチウムを用い且つ適当な非プロトン性有機溶媒、例
えば、テトラヒドラフラン中において脱プロトン化した
後、式 Y1−CH2CH2CO2R1 （Ｘ） （式中、Y1は適当な脱離基、例えば、ハロ、好ましく
は、クロロ、プロモ若しくはヨード、メタンスルホニル
オキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたはｐ
−トルエンスルホニルオキシであり、そしてR1はC1−C4
アルキル、好ましくは、メチルまたはエチルである） を有する化合物で更にアルキル化する。次に、生成され
たエステルは、慣用的な条件下において、例えば、適当
な水性鉱産または塩基、好ましくは、水酸化ナトリウム
を用いて加水分解して、式（VI）を有する対応するカル
ボン酸にすることができる。
式（Ｘ）を有する化合物を用いるアルキル化は、現場
で、すなわち、式（Ｖ）および（IX）の化合物の反応に
よって生成されたアルキル化化合物を単離することなく
行うことができる。生成されたエステルもまた、単離す
る必要はなく、処理手順で加水分解して式（VI）を有す
るカルボン酸にすることができる。
所望ならば、式（VI）を有する化合物の（Ｒ）および
（Ｓ）鏡像異性体は、式（VI）を有するカルボン酸と適
当な光学活性塩基、例えば、（Ｒ）−（＋）−または
（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミンとの反応に
続いて慣用法を用いる所望の１種類または複数の光学的
に純粋な鏡像異性体の単離によって分離することができ
る。
好ましくは、（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルア
ミンは分割に用いられ、そして得られた塩は式（VI）を
有する遊離酸に変換されないが、次の結晶化工程で直接
的に用いられる。
式（VI）を有する化合物は、酸性条件下において、例
えば、酢酸を溶媒として用いて水素の雰囲気下で適当な
触媒、例えば、酸化白金を用いる還元的環化によって式
（VII）を有するピペリジン−２−オンに変換される。
次に、（VII）を有するピペリジン−２−オンを、式 Ｒ−Ｘ−Y2 （XI） （式中、ＲおよびＸは、式（Ｉ）の化合物について前に
定義の通りであり、そしてY2は適当な脱離基、例えば、
ハロ、好ましくは、クロロ、プロモ若しくはヨード、メ
タンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオ
キシである） を有する化合物を用いて適当な塩基、例えば、水酸化カ
リウムの存在下においておよび適当な溶媒、例えば、ジ
メチルスルホキシド中でＮ−アルキル化して式（VIII）
を有する化合物を与えることができる。
式（VIII）を有する化合物は、酸性加水分解によっ
て、例えば、水性塩酸を用いて適当な溶媒、例えば、テ
トラヒドロフランの存在下において式（II）を有するア
ルデヒドに直接的に変換できる。
或いは、式（VIII）を有する化合物は、最初に、適当
な溶媒、例えば、メタノール中の適当な酸性イオン交換
樹脂、例えば、アンバーリスト（AMBERLYST）15（商
標）での処理によって、式（VIII A）を有するジメチル
アセタールに変換することができる。次に、そのアセタ
ールを、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフランの存
在下の適当な酸、例えば、水性塩酸での処理によって式
（II）を有するアルデヒドに変換できる。
この方法で用いられる式（XI）を有する化合物は、慣
用法によって製造することができる。
式（II）を有するアルデヒドは、スキーム２で示され
た方法によっても製造できる。
式中、ＲおよびＸは、式（Ｉ）の化合物について前に
定義の通りであり、そして、R2は、C1−C4アルキル、好
ましくは、メチルまたはエチルである。
典型的な手順において、式（Ｖ）を有する化合物を、
最初に適当な塩基で脱プロトン化した後、式 CH2＝CHCH2−Y3 （XVII） （式中、Y3は適当な脱離基、例えば、ハロ、好まくは、
ブロモ、メタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンス
ルホニルオキシである） を有する化合物でアルキル化する。その反応は、好まし
くは、最初に、適当な有機溶媒、例えば、シクロヘキサ
ンの存在下で水酸化ナトリウム水溶液を用いて式（Ｖ）
の化合物を脱プロトン化した後、相転移触媒、好ましく
は、塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムの存在下で臭
化アルキルを用いるアルキル化によって行われる。
次に、製造された式（XII）を有する化合物を、最初
に、適当な塩基、例えば、水素化ナトリウムで脱プロト
ン化した後、式 Y4−CH2CH2CO2H （XVIII） （式中、Y4は適当な脱離基、例えば、ハロ、好ましく
は、クロロまたはプロモである） を有する化合物の塩基塩でアルキル化するが、その反応
は、適当な非プロトン性溶媒、例えば、テトラヒドロラ
ン中で行われる。その処理手順での処理は、所望のカル
ボン酸を与える。好ましくは、式（XVIII）を有する化
合物のナトリウム塩を用いる。
所望ならば、製造された式（XIII）を有する化合物の
（Ｒ）および（Ｓ）鏡像異性体は、式（XIII）を有する
化合物と適当な光学活性塩基、例えば、（Ｒ）−（＋）
−または（Ｓ）−（−）−１−（１−ナフチル）エチル
アミンとの反応に続いて慣用法を用いる所望の１種類ま
たは複数の光学活性な鏡像異性体の単離によって分離す
ることができる。
式（XIII）を有する化合物は、適当な有機溶媒、例え
ば、トルエン中において適当な還元剤、例えば、水素化
ジイソブチルアルミニウムを用いる還元に続いて適当な
酸、例えば、クエン酸の水溶液を用いる中間錯体の加水
分解によって、式（XIV）を有するアルデヒドに変換す
ることができる。
式（XIV）を有する化合物のエステル化は、慣用的な
条件を用いて、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミドを用い、ジクロロメタンを溶媒と
して用いて活性エステル誘導体を最初に形成した後、C1
−C4アルカノール（すなわち、式R2OHを有する化合物）
の付加によって行うことができる。
適当な還元剤、例えば、水素化トリアセトキシホウ素
ナトリウムおよび適当な酸、例えば、酢酸の存在下にお
いておよび適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中
で式 Ｒ−Ｘ−NH2 （XIX） （式中、ＲおよびＸは、式（Ｉ）の化合物について前の
定義の通りである） を有する化合物を用いる式（XI）の化合物の還元的アミ
ノ化は、中間体第二アミンを与え、これを現場で環化し
て、式（XVI）を有するピペリドンを与えることができ
る。
式（XVI）を有するピペリドンは、慣用的なオゾン分
解技術を用いて式（II）を有するアルデヒドに変換する
ことができる。
この方法で用いられる式（XIX）を有する化合物は、
慣用法によって製造することができる。
式（XV）を有する化合物を式（XVI）を有する化合物
へ変換する別の方法をスキーム３で示す。
式中、ＲおよびＸは、式（Ｉ）の化合物について前に
定義の通りであり、R2はC1−C4アルキル、好ましくは、
メチルまたはエチルであり、そしてY5は適当な脱離基、
例えば、メタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンス
ルホニルオキシである。
典型的な手順では、式（XV）を有するアルデヒドを、
適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中においてお
よび適当な酸、例えば、酢酸の存在下で適当な還元剤、
例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを用い
て還元して、式（XX）を有するアルコールにする。
式（XX）を有するエステルは、高温で、場合により適
当な溶媒、例えば、トルエンまたはジメチルホルムアミ
ドの存在下での式（XIX）の化合物との反応によるなど
の慣用的な条件下において、式（XXI）を有するアミド
に変換することができる。
式（XXI）を有する化合物の慣用的な官能基相互変換
は、式（XXII）を有する化合物を与えることができる。
例えば、Y5がメタンスルホニルオキシである式（XXII）
を有する化合物を得るためには、式（XXI）を有する化
合物を、適当な酸受容体、例えば、トリエチルアミンの
存在下においておよび適当な溶媒、例えば、ジクロロメ
タン中において塩化メタンスルホニルと反応させる。
次に、式（XXII）を有する化合物を、最初に、適当な
塩基、例えば、水素化ナトリウムを用いてＮ−脱プロト
ン化した後、現場で環化して、式（XVI）を有するピペ
リドンを与えるが、その反応は、適当な溶媒、例えば、
テトラヒドロフラン中で行われる。
式（II）を有するアルデヒドの製造のもう一つの方法
は、国際特許出願公開第WO96/05193号で記載され、その
内容は本明細書中にそのまま援用される。
（２）式（Ｉ）の化合物は、式 を有する化合物のＮ−脱プロトン化した形の、式 Ｒ−Ｘ−Y2 （XI） （式中、Ｒ、ＸおよびY2は、式（XI）の化合物について
前に定義の通りである） を有する化合物でのアルキル化によって製造することが
できる。
典型的な手順では、式（XXIII）を有する化合物を、
最初に、適当な塩基、例えば、水素化ナトリウムで脱プ
ロトン化した後、Y2が好ましくはブロモまたはメタンス
ルホニルオキシである式（XI）の化合物を用いて現場で
アルキル化する。その反応は、典型的に、適当な溶媒、
例えば、ジメチルホルムアミド中で行われる。
或いは、その反応は、適当な塩基、例えば、水酸化カ
リウムの存在下においておよび適当な溶媒、例えば、ジ
メチルスルホキシド中で式（XXIII）および（XI）を有
する出発物質を互いに反応させることによって行うこと
ができる。Y2がクロロである式（XI）の化合物を用いる
場合、ヨウ化カリウムを加えて反応速度を増加させるこ
ともできる。
式（XXIII）を有する出発物質は、方法（１）、スキ
ーム１で記載された製造を適合して、式（VII）の化合
物を対応するアルデヒドに直接的に変換した後、方法
（１）の手順によって式（III）の化合物またはその酸
付加塩を用いるその還元的アミノ化によるなどの慣用法
によって製造することができる。
式（XI）を有する出発化合物は、慣用法によって製造
することができる。
（３）式（Ｉ）の化合物は、式 （式中、ＲおよびＸは、式（Ｉ）の化合物について前に
定義の通りであり、そしてY6は適当な脱離基、例えば、
クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ、ト
リフルオロメタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエン
スルホニルオキシである） を有する化合物と、式（III）を有する化合物との反応
によって製造することができる。式（III）の化合物
は、その酸付加塩から、適当な酸受容体を用いて現場で
生成してよい。
典型的な手順において、式（XXIV）を有する化合物
を、式（III）を有する化合物またはその酸付加塩と、
適当な酸受容体、例えば、トリエチルアミンまたは炭酸
カリウムの存在下において適当な溶媒、例えば、アセト
ニトリル中で反応させる。
式（XXIV）を有する出発物質は、最初に、式（II）の
アルデヒドを還元して対応する第一アルコールにした
後、慣用的な条件を用いてそのヒドロキシ基を必要な脱
離基Y6に変換することによって製造することができる。
（４）式（Ｉ）の化合物は、式 （式中、ＲおよびＸは、式（Ｉ）の化合物について前に
定義の通りである） を有する化合物の分子内脱水によって製造することがで
きる。
典型的な手順において、その脱水は、ディーン・スタ
ーク（Dean−Stark）条件下において適当な溶媒、例え
ば、トルエン中でおよび適当な酸、例えば、ｐ−トルエ
ンスルホン酸の存在下において行われる。或いは、その
脱水は、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン中の式
（XXV）の化合物の溶液をシリカゲルなどの脱水剤の存
在下で撹拌することによって行うことができる。
式（XXV）を有する出発物質は、慣用法によって製造
することができる。
（５）式（Ｉ）の化合物は、式 （式中、ＲおよびＸは、式（Ｉ）の化合物について前に
定義の通りであり、そしてY7は適当な脱離基、例えば、
C1−C4アルコキシ、ベンジルオキシ、イミダゾール−１
−イルまたはベンゾトリアゾール−１−イルオキシであ
る） を有する化合物の分子内環化によって製造することがで
きる。
典型的な手順において、 （ｉ）Y7がC1−C4アルコキシまたはベンジルオキシであ
る場合、適当な溶媒、例えば、メタノールまたはエタノ
ール中の式（XXVI）の化合物の溶液を、その溶媒のほぼ
還流温度で加熱する； （II）Y7がイミダゾール−１−イルである場合、式（XX
VI）の化合物は、式（XXV）の化合物と1,1−カルボニル
ジイミダゾールとを適当な溶媒、例えば、ジクロロメタ
ン中で反応させることによって得られ、そしてその中間
体イミダゾリドのin situ環化は、必要な生成物を与え
る；および （iii）Y7がベンゾトリアゾール−１−イルオキシであ
る場合、式（XXVI）の化合物は、式（XXV）の化合物と
１−ヒドロキシベンゾトリアゾールとを適当な脱水剤、
例えば、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在
下においておよび適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン
中で反応させることによって現場で誘導され、そしてそ
の中間体活性エステルのin situ環化は、必要な生成物
を与える。
式（XXVI）を有する出発物質は、式（XXV）の化合物
からのような慣用法によって製造することができ、これ
らの例は上に記載されている。
（６）式（Ｉ）の化合物は、出発物質として、式 （式中、ＲおよびＸは、式（Ｉ）の化合物について前に
定義の通りである） を有する化合物、および式 を有する化合物またはその酸付加塩を用いる還元的アミ
ノ化によって製造することができる。その反応は、好ま
しくは、適当な酸、例えば、酢酸の存在下で行われる。
その反応は、典型的に、方法（１）で記載されたのと同
様の手順を用いて行われる。その反応は、安定で且つ単
離可能でありうる式 ［式中、Ｗは、適当な酸（例えば、酢酸）から誘導され
る陰イオン（例えば、酢酸塩）であり、そしてＲおよび
Ｘは、式（Ｉ）の化合物について前に定義の通りであ
る］ を有する中間体イミニウム塩を経て進行する。
その反応は、好ましくは、式（XXIX）の化合物の単離
を伴うことなく行われ、この場合、それは現場で還元さ
れて式（Ｉ）の化合物を与える。
式（XXVII）を有する出発物質は、標準条件を用い
る、例えば、クロロギ酸ピリジニウムまたは過ルテニウ
ム酸テトラプロピルアンモニウムを酸化剤として用いる
対応するアゼチジン−３−オール誘導体（慣用法を用い
る式（XXIV）の化合物とアゼチジン−３−オールとの反
応によって製造することができる）の酸化によって製造
することができる。
（７）式（Ｉ）の化合物は、式 （式中、ＲおよびＸは、式（Ｉ）の化合物について前に
定義の通りであり、そしてR3は適当なエステル形成基、
例えば、C1−C4アルキル、好ましくは、メチル若しくは
エチル、またはベンジルである） を有する化合物の還元的環化によって製造することがで
きる。
典型的な手順において、式（XXX）を有する化合物
を、最初に、式 （式中、R3は、式（XXX）の化合物について前の定義の
通りである） を有する化合物と、ＲおよびＸが式（Ｉ）の化合物につ
いて前に定義の通りである式（XIX）の化合物とを反応
させることによって現場で生成させた後、適当な還元
剤、例えば、ラニーニッケルの存在によって還元的環化
を促進させる。その反応は、適当な溶媒、例えば、メタ
ノールまたはエタノール中でおよび水素の雰囲気下にお
いて行われる。
式（XXXI）を有する出発物質は、慣用法によって製造
することができる。
（８）式（Ｉ）の化合物は、式 （式中、ＲおよびＸは、式（Ｉ）の化合物について前に
定義の通りである） を有する化合物の触媒によるカルボニル付加−環化によ
って製造することができる。
その反応は、典型的に、適当な触媒、例えば、テトラ
キストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｏ）、適当な
塩基、例えば、トリエチルアミンを用いる一酸化炭素の
雰囲気下においておよび適当な有機溶媒、例えば、テト
ラヒドロフラン中においてほぼ室温で行われる。
式（XXXII）を有する化合物は、慣用法によって製造
することができる。
（９）式（Ｉ）の化合物は、式 （式中、ＸおよびＲは、式（Ｉ）の化合物について前に
定義の通りである） を有する化合物の還元的環化によって製造することがで
きる。
典型的な手順において、その還元的環化は、水素の雰
囲気下においておよび適当な溶媒、例えば、酢酸中にお
いて室温および414kPa（60p.s.i.）で適当な触媒、例え
ば、酸化白金を用いて行われる。
式（XXXIII）を有する化合物は、式（XXXI）の化合物
からのような慣用法によって生成することができる。
上の反応、および前述の方法で用いられた新規出発物
質の製造はいずれも慣用的であり、そしてそれらの性能
または製造に適切な試薬および反応条件並びに所望の生
成物を単離するための手順は、参考文献先例並びに本明
細書の実施例および製造例に照らして当業者に周知であ
ろう。
式（Ｉ）を有する化合物の薬学的に許容しうる酸付加
塩は、式（Ｉ）の化合物および所望の酸の溶液を一緒に
混合することによって容易に製造することができる。そ
の塩は、溶液から沈澱し且つ濾過によって集めることが
できるしまたは溶媒の蒸発によって回収することができ
る。
ヒトNK1受容体に対する式（Ｉ）の化合物およびそれ
らの塩の親和性は、全細胞を用いたマクリーン（McLea
n）,S.ら,J.Pharm.Exp.Ther.,267,472−９（1993）で記
載された方法の変法を用いて、ヒトNK1受容体を発現す
るヒトIM9細胞系から製造された膜に対する［3H］−サ
ブスタンスＰ結合を阻害するそれらの能力を調べること
によってin vitroで検査できる。
ヒトNK2受容体に対する式（Ｉ）の化合物およびそれ
らの塩の親和性は、クローン化ヒトNK2受容体に発現す
るチャイニーズハムスター卵巣細胞から製造された膜に
対する結合について［3H］または［125I］NKA（ニュー
ロキニンＡ）と拮抗するそれらの能力を調べることによ
ってin vitroで検査できる。この方法において、洗浄し
たチャイニーズハムスター卵巣細胞膜は、IM9細胞を代
わりに用いた前の方法について記載のように調製され
る。その膜を、［3H］または［125I］NKAと一緒におよ
び一定範囲の濃度の試験化合物と一緒にインキュベート
する（90分間,25℃）。非特異的結合は、10μＭ NKAの
存在下で測定された。
式（Ｉ）の化合物のNK2受容体アンタゴニスト活性
は、パタッキニ（Patacchini）およびマギ（Maggi）,Eu
r.J.Pharmacol.,236,31−37（1933）の方法を用いて、
ウサギ肺動脈における選択的NK2受容体アゴエスト［βA
la8］NKA(4-10)の収縮作用に拮抗するそれらの能力を調
べることによってin vitroで検査できる。
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は、ムライ（Mura
i）ら,J.Pharm.Exp.Ther.,262,403−408（1992）または
メトカーフ（Metcalfle）ら,Br.J.Pharmacol.,112,563
頁（1994）によって記載の方法を用いて、麻酔されたモ
ルモットにおける［βAla8］NKA(4-10)によって誘導さ
れる気管支収縮を阻害するそれらの能力を調べることに
よって、NK2受容体アンタゴニスト活性についてin vitr
oで検査できる。
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は、マギ,Br.J.Ph
armacol.,101,996−1000（1990）の方法を用いて、モル
モット回腸における選択的NK3受容体アゴニストセンク
チド（senktide）の収縮作用に拮抗するそれらの能力を
調べることによって、NK3受容体アンタゴニスト活性に
ついてin vitroで検査できる。
ヒト使用には、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩を
単独で投与できるが、一般的には、予定の投与経路およ
び標準的な薬事慣例に関して選択された薬学的に許容し
うる希釈剤または担体との混合物で投与されるであろ
う。例えば、それらは、テンプンまたはラクトースのよ
うな賦形剤を含有する錠剤の形で、または単独でかまた
は賦形剤との混合物でのカプセル剤若しくは小卵剤で、
または着香剤または着色剤を含有するエリキシル剤、水
剤若しくは懸濁剤の形で、舌下および口腔内を含めた経
口で投与できる。それらは、非経口によって、例えば、
静脈内、筋肉内または皮下に注射できる。非経口投与用
に、それらは、他の物質、例えば、血液と等張の溶液に
するのに充分な塩類またはグルコースを含有しうる滅菌
水溶液の形で最もよく用いられる。
ヒト患者に対する経口および非経口投与用に、式
（Ｉ）の化合物およびそれらの塩の１日用量は、（１回
または分割用量で）0.001〜20mg/kg、好ましくは、0.01
〜20mg/kg、そして最も好ましくは、0.1〜10mg/kgであ
ろう。したがって、これら化合物の錠剤またはカプセル
剤は、適宜、１回のまたは１度に２個若しくはそれ以上
の投与用に、活性化合物0.1〜500mg、好ましくは、10〜
200mgを含有するであろう。いずれにせよ、医師が、個
々の患者に最も適する実際用量を決定するであろうし、
そしてそれは、特定の患者の年齢、体重および反応で異
なるであろう。上の用量は平均的な場合の例であり、当
然、それより高いまたはより低い用量範囲に価値がある
それぞれの場合が存在しうるし、そしてそれらは本発明
の範囲内である。
或いは、式（Ｉ）の化合物は、吸入によって鼻腔内に
または坐剤若しくは膣坐剤の形で投与できるし、または
それらは、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤ま
たは散布剤の形で局所投与しうる。別の経皮投与手段
は、皮膚パッチの使用による。例えば、それらを、ポリ
エチレングリコールまたは流動パラフィンの水性エマル
ジョンから成るクリーム中に包含させることができる
し、またはそれらを、白色ろう若しくは白色ワセリン基
剤と一緒に、必要に応じて安定剤および保存剤とから成
る軟膏剤中に１〜10％の濃度で包含させることができ
る。式（Ｉ）の化合物は、エアゾル剤噴霧投与の形でま
たは乾燥粉末吸入製剤を用いることによって投与するこ
ともできる。
治療の意味には、予防、更には、疾患の慢性症状の緩
和が含まれるということは理解されるはずである。
したがって、本発明は、更に、 （ｉ）式（Ｉ）を有する化合物またはその薬学的に許容
しうる酸付加塩と一緒に薬学的に許容しうる希釈剤また
は担体を含む医薬組成物； （ii）薬剤として用いるための式（Ｉ）を有する化合物
またはその薬学的に許容しうる塩若しくは組成物； （iii）ヒトNK1、NK2若しくはNK3受容体またはそれらの
いずれかの組合わせに作用するタキキニンに対してアン
タゴニスト作用を生じることによる疾患の治療用薬剤の
製造のための、式（Ｉ）を有する化合物またはその薬学
的に許容しうる酸付加塩若しくは組成物の使用； （iv）疾患が、関節炎、乾癬、喘息または炎症性腸疾患
などの炎症性疾患；不安、うつ病、痴呆または精神病な
どの中枢神経系（CNS）障害；機能性腸疾患、過敏性腸
症候群、胃食道逆流、便失禁、大腸炎またはクローン病
などの胃腸（GI）障害；失禁、反射亢進または膀胱炎な
どの尿性器管障害；慢性閉塞性気道疾患などの肺疾患；
湿疹、接触皮膚炎または鼻炎などのアレルギー；ツタウ
ルシなどの過敏性障害；糖尿病性神経障害、神経痛、カ
ウザルギー、疼痛性神経障害、熱傷、疱疹性神経痛また
は疱疹後神経痛などの末梢神経障害；咳または急性若し
くは慢性痛である（iii）の場合の使用； （ｖ）ヒトNK1、NK2若しくはNK3受容体またはそれらの
いずれかの組合わせに作用するタキキニンに対してアン
タゴニスト作用を生じることによる疾患を治療するヒト
の治療方法であって、該ヒトを、有効量の式（Ｉ）を有
する化合物でまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩若
しくは組成物で治療することを含む上記方法； （vi）疾患が、関節炎、乾癬、喘息または炎症性腸疾患
などの炎症性疾患；不安、うつ病、痴呆または精神病な
どの中枢神経系（CNS）障害；機能性腸疾患、過敏性腸
症候群、胃食道逆流、便失禁、大腸炎またはクローン病
などの胃腸（GI）障害；失禁、反射亢進または膀胱炎な
どの尿性器管障害；慢性閉塞性気道疾患などの肺疾患；
湿疹、接触皮膚炎または鼻炎などのアレルギー；ツタウ
ルシなどの過敏性障害；糖尿病性神経障害、神経痛、カ
ウザルギー、疼痛性神経障害、熱傷、疱疹性神経痛また
は疱疹後神経痛などの末梢神経障害；咳または急性若し
くは慢性痛である（ｖ）の場合の方法； （vii）式（IV）、（VIII A）、（XXIII）、（XXV）、
（XXVI）、（XXVII）、（XXIX）、（XXX）、（XXXI）、
（XXXII）または（XXXIII）を有する化合物、または式
（III）を有する化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩 を提供する。
次の実施例は、式（Ｉ）を有する化合物の製造を例示
する。
実施例１ ５（Ｓ）−５−（3,4−ジクロロフェニル）−１−（4,4
−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−５−（２−［３
−（４−フルオロピペリジン−１−イル）］アゼチジン
−１−イル）エチルピペリジン−２−オン アルデヒド（製造例１および15を参照されたい）（12
5mg,0.299ミリモル）および３−（４−フルオロピペリ
ジン−１−イル）アゼチジン二塩酸塩（製造例３を参照
されたい）（70mg,1.01モル当量）のテトラヒドロフラ
ン（8ml）中窒素下溶液に対して、トリエチルアミン
（0.092ml,2.2モル当量）を加えた。１時間撹拌した
後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（0.095g,
1.5モル当量）に続いて氷酢酸（0.017ml,1モル当量）を
加え、そしてその混合物を18時間撹拌した。その溶媒を
減圧下の蒸発によって除去し、そして残留物を飽和重炭
酸ナトリウム水溶液（20ml）と酢酸エチル（20ml）とに
分配した。水性部分を分離し、そして酢酸エチル（2x20
ml）で更に抽出した。次に、有機層を合わせ且つ硫酸ナ
トリウム上で乾燥させた。その混合物を濾過し、そして
減圧下での蒸発によってその濾液から溶媒を除去した。
その残留物を、シリカゲル上においてメタノール：ジク
ロロメタン（2:25容量）で溶離するフラッシュカラムク
ロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（103m
g）を与えた。
TLC Rf＝0.18（シリカ，メタノール：ジクロロメタン,
1:19容量）。LRMS 561.7（ｍ＋１）＋。
元素分析実測値C,59.49;H,6.81;N,7.38。
C28H38N3OF3Cl2.0.625CH2Cl2計算値C,59.56;H,6.79;N,
7.43％。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝1.2−1.45（m,2H）,1.5−2.25
（m,19H）,2.3−2.5（m,3H）,2.6−2.8（m,2H）,2.85−
3.0（m,1H）,3.15−3.25（m,1H）,3.3−3.5（m,4H）,3.
5−3.6（m,2H）,4.5−4.8（m,1H）,7.0−7.1（m,1H）,
7.2−7.5（m,2H）ppm。
［α］25 d＝−28゜（メタノール中でｃ＝0.001,セル長
さ＝１デシメートル） 実施例２〜４ 一般式 を有する次に表示された実施例の化合物は、実施例１の
場合と同様の方法により、適当なアルデヒド出発物質
（製造例2,7および８を参照されたい）を用いて製造さ
れた。
実施例５ ５（Ｓ）−５−（3,4−ジクロロフェニル）−１−（4,4
−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−５−（２−［３
−（４−フルオロピペリジン−１−イル）］アゼチジン
−１−イル）エチルピペリジン−２−オン アゼチジン（製造例13を参照されたい）（241g）のテ
トラヒドロフラン（1700ml）中スラリーに対して、トリ
エチルアミン（118ml）を加え、そしてその混合物を１
時間撹拌した。次に、アルデヒド（製造例１および15を
参照されたい）（294.1g）のTHF（800ml）中溶液を加
え、そしてその混合物を３時間撹拌した後、水素化トリ
アセトキシホウ素ナトリウム（194g）および氷酢酸（4
0.3ml）を加えた。
そのスラリーを２時間撹拌し、水（1700ml）を加え、
そしてその混合物を、アルデヒド294gおよびアゼチジン
241gから出発した同じ実験からの反応生成物と合わせ
た。
この混合物のpHを飽和重炭酸ナトリウム水溶液で９に
調整した後、それを酢酸エチル（3x2000ml）で抽出し
た。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、不純な標題化
合物を黄色泡状物（808g）として与えた。
高性能液体クロマトグラフィー分析は、これが92.4％
（重量で）の標題化合物を含有することを示した。
実施例６ ５（Ｓ）−５−（3,4−ジクロロフェニル）−１−（4,4
−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−５−（２−［３
−（４−フルオロピペリジン−１−イル）］アゼチジン
−１−イル）エチルピペリジン−２−オン二コハク酸塩 実施例５の化合物（752.5g）のアセトン（1500ml）中
溶液を濾過し、そしてその濾液に対して更にアセトン
（1500ml）を加えた。コハク酸（279g）を加え、そして
その溶液を室温で１時間、続いて０℃で１時間撹拌し
た。得られた固体を濾去し、アセトンで洗浄し、そして
乾燥させて、標題化合物を白色粉末（919.5g）として与
えた。
次の製造例は、前の実施例の化合物の製造で用いられ
たいくつかの中間体の合成を例示する。
製造例１ ５（Ｓ）−５−（3,4−ジクロロフェニル）−１−（4,4
−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−５−ホルミルメ
チルピペリジン−２−オン （ａ）４（Ｓ）−４−シアノ−４−（3,4−ジクロロフ
ェニル）−５−（1,3−ジオキソラン−２−イル）ペン
タン−１−オン酸 ヘキサメチルジシリルアジ化リチウムのテトラヒドロ
フラン（4.69l）中1.0Mの窒素下５℃溶液に対して、3,4
−ジクロロフェニルアセトニトリル（750g,4.28モル）
のテトラヒドロフラン（750ml）中溶液を45分間にわた
って滴加した。その反応を２時間撹拌した。その反応を
再度５℃まで冷却し、そして２−ブロモメチル−1,3−
ジオキソラン（782g）のテトラヒドロフラン（780ml）
中溶液を50分間にわたって滴加した。ヨウ化テトラ−ｎ
−ブチルアンモニウム（75g）を少量ずつ加え、そして
その混合物を室温まで暖め且つ14時間撹拌した。次に、
その反応を５℃まで冷却し、そしてヘキサメチルジシリ
ルアジ化リチウムのテトラヒドロフラン（4.69l）中1.0
M溶液を滴加した。その混合物を室温で５時間撹拌し
た。その溶液を５℃まで冷却し、そして３−ブロモプロ
パン酸エチル（840.5g）のテトラヒドロフラン（840m
l）中溶液を50分間にわたって滴加した。その反応を14
時間撹拌した。その反応混合物を５℃まで冷却し、そし
て1.5M水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウム255g
を含有）を加え、そしてその混合物を14時間撹拌した。
水（5l）を加え、そしてその混合物を酢酸エチル（2x3
l）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（2x5l）で洗
浄した。水性部分を合わせ、そして5N塩酸水溶液を用い
てpH1に調整した後、酢酸エチル（2x3l）で抽出した。
合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮して、生成物を理論
収量に基づき約3ml/gの濃度にした。
次に、上の実験手順を同規模で繰返した。
両方の反応からの合わせた有機溶液に対して、（Ｓ）
−（−）−α−メチルベンジルアミン（1.13kg）を加
え、そしてその混合物を14時間撹拌した。次に、その濃
厚スラリーを氷浴中で冷却しながら２時間撹拌し、濾過
し、その固体を酢酸エチル（2x1l）で洗浄した後、減圧
下において35℃で乾燥させて1.85kgの材料を与えた。
この材料の一部分（1.34kg）を、ブタノン（2l）およ
び水（503ml）の混合物中に溶解させ、これを還流下で
加熱した。ブタノンの追加部分（4.7l）を加え、そして
その溶液を室温まで除去に一晩中冷却させた。得られた
固体を濾去し、ブタノン（2x1l）で洗浄し、そして減圧
下において35℃で10時間乾燥させて、563gの材料（93.8
％e.e.）を与えた。更に、ブタノン／水からの再結晶
は、標題化合物を（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジル
アミン塩として99.8％e.e.で与えた。この塩の酢酸エチ
ルおよび水中撹拌溶液に対して、5N塩酸水溶液をpH1に
達するまで加えた。その混合物を更に30分間撹拌し、層
を分離し、そして水性相を酢酸エチルで抽出した。合わ
せた有機層を水で洗浄し、そして溶媒を減圧下での蒸発
によって除去して、標題化合物を与えた。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝2.05−2.35（m,4H）,2.4−2.65
（m,2H）,3.7−4.0（m,4H）,4.75−4.85（m,1H）,7.25
−7.55（m,3H）,9.9（s,br.,1H,酸）ppm。
（ｂ）５（Ｓ）−５−（3,4−ジクロロフェニル）−５
−（1,3−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン
−２（1H）−オン 製造例１（ａ）の化合物（13.5g,39.22ミリモル）の
氷酢酸（130ml）中溶液に対して、酸化白金（1.21g）を
加え、そしてその混合物を414kPa（60psi）の水素の雰
囲気下において室温で17時間撹拌した。その触媒を濾過
によって除去し、そして追加部分の酸化白金（1.21g）
を加えた。次に、その反応混合物を414kPa（60psi）の
水素の雰囲気下において室温で48時間撹拌した。触媒を
濾過によって除去し、そしてその溶液を減圧下で濃縮し
た。残留物を酢酸エチル（80ml）中に溶解させ、そして
飽和重炭酸ナトリウム水溶液（2x75ml）で洗浄した。次
に、有機層を分離し、そして溶媒を減圧下で除去した。
得られた固体を、ヘキサン（20ml）および酢酸エチル
（20ml）の溶液中において０℃で２時間撹拌した後、濾
去して標題化合物（8.15g）を与えた。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝1.85−1.95（m,1H）,2.0−2.25
（m,4H）,2.35−2.4（m,1H）,3.45−3.55（m,1H）,3.65
−3.75（m,2H）,3.8−3.9（m,3H）,4.35−4.4（m,1H）,
6.15（s,br.,1H）,7.2−7.45（m,3H）ppm。
（ｃ）５（Ｓ）−５−（3,4−ジクロロフェニル）−１
−（4,4−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−５−
（1,3−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン−
２−オン ジメチルスルホキシド（10ml）および水酸化カリウム
（340mg,4モル当量）の窒化下室温撹拌混合物に対し
て、製造例１（ｂ）の化合物（500mg,1.51ミリモル）の
ジメチルスルホキシド（5ml）中溶液を加えた。次に、
製造例９の化合物（381mg,1.1モル当量）のジメチルス
ルホキシド（5ml）中溶液を加え、そしてその混合物を
室温で16時間撹拌した。
次に、この混合物を、製造例１（ｂ）の化合物（960m
g,2.9ミリモル）および適当量の他の試薬を用いて上記
と同様の方法によって製造されたものと合わせた。
酢酸エチル（150ml）を加え、そしてその混合物を水
（3x30ml）で、続いてブライン（1x30ml）で洗浄した。
その有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過
し、そして減圧下で蒸発乾固させた。その残留物を、シ
リカゲルを用いてｎ−ペンタン：酢酸エチル（1:1〜0:1
容量まで変化する）で溶離するクロマトグラフィーによ
って分離して、標題化合物を白色泡状物（1.07g）とし
て与えた。
LRMSm/z＝462（m+）。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝1.3−1.45（m,2H）,1.6−1.95
（m,6H）,2.1−2.2（m,6H）,2.4−2.55（m,1H）,3.2−
3.3（m,1H）,3.4−3.5（m,2H）,3.65−3.75（m,3H）,3.
85−3.95（m,2H）,4.3−4.35（m,1H）,7.1−7.4（m,3
H）ppm。
（ｄ）５（Ｓ）−５−（3,4−ジクロロフェニル）−１
−（4,4−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−５−ホ
ルミルメチルピペリジン−２−オン 製造例１（ｃ）の化合物（3.3g,7.14ミリモル）のテ
トロヒドロフラン（36ml）および5N塩酸水溶液（36ml）
中溶液を、窒素下において室温で90分間撹拌した後、45
℃で更に90分間加熱した。その反応混合物を、酢酸エチ
ル（40ml）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（40ml）
の混合物中に注いだ。その有機相を分離し、そして水性
相を酢酸エチル（2x30ml）で抽出した。次に、有機相を
合わせ、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、そ
して減圧下の蒸発によってその濾液から溶媒を除去し
て、標題化合物（2.97g）を与え、これを更に精製する
ことなく用いた。
TLC Rf＝0.3（シリカ，酢酸エチル）。
LRMS 418（ｍ）＋。
この化合物の別の製造については製造例15を参照され
たい。
製造例２ ５（Ｓ）−１−（２−シクロプロピルエチル）−５−
（3,4−ジクロロフェニル）−５−ホルミルメチルピペ
リジン−２−オン （ａ）５（Ｓ）−１−（２−シクロプロピルエチル）−
５−（3,4−ジクロロフェニル）−５−（1,3−ジオキソ
ラン−２−イルメチル）ピペリジン−２−オン 標題化合物は、製造例１（ｃ）の場合と同様の方法に
より、製造例１（ｂ）の化合物および製造例10の化合物
を出発物質として用いて製造された。
LRMSm/z＝398（ｍ＋１）＋。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.1−0.15（m,2H）,0.45−0.5
（m,2H）,0.6−0.75（m,1H）,1.5−1.6（m,2H）,1.9−
1.95（m,1H）,2.1−2.2（m,4H）,2.35−2.5（m,1H）,3.
3−3.4（m,1H）,3.5−3.6（m,1H）,3.65−3.75（m,4
H）,3.85−3.9（m,2H）,4.35−4.4（m,1H）,7.1−7.45
（m,3H）ppm。
（ｂ）５（Ｓ）−１−（２−シクロプロピルエチル）−
５−（3,4−ジクロロフェニル）−５−ホルミルメチル
ピペリジン−２−オン 標題化合物は、製造例１（ｄ）の場合と同様の方法に
より、製造例２（ａ）の化合物を出発物質として用いて
製造された。得られた生成物は、1H−NMR分光分析法に
よって約35モル％のジオキソラン出発物質を混入してい
ることが示された。
LRMSm/z＝354（ｍ＋１）＋。
製造例３ ３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）アゼチジン
二塩酸塩 （ａ）１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−オール ベンズヒドリルアミン（200ml,1.16モル）およびエピ
クロロヒドリン（186ml,1モル当量）のメタノール（600
ml）中溶液を室温で５日間撹拌した後、40℃で２日間加
熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をイソプロピル
アルコール（500ml）中に溶解させ、そしてその溶液を
還流下で６時間加熱した。その溶液を室温まで冷却し、
そして沈澱を濾去した。この固体を、ジクロロメタン
（400ml）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（500ml）とに
分配した。水性相をジクロロメタン（2x400ml）で抽出
し、そして合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥
させた。次に、その溶液を濾過し、そして減圧下の蒸発
によってその濾液から溶媒を除去して、標題化合物（86
g）を結晶性固体として与えた。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝1.8−2.3（s,br,1H）,2.85−2.
9（m,2H）,3.5−3.55（m,2H）,4.35（s,1H）,4.4−4.5
（m,1H）,7.15−7.4（m,10H）ppm。
（ｂ）１−ジフェニルメチル−３−メタンスルホニルオ
キシアゼチジン １−ジフェニルメチルアゼチジン−３−オール（製造
例３（ａ）を参照されたい）（65.9g,275.7ミリモル）
の乾燥ジクロロメタン（700ml）中窒素下０℃溶液に対
して、トリエチルアミン（57ml,1.5モル当量）を加え
た。５分後、塩化メタンスルホニル（25.6ml,1.2モル当
量）を加え、そしてその混合物を１時間撹拌した。次
に、水（300ml）を加え、そしてその混合物をジクロロ
メタン（3x300ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸
マグネシウム上で乾燥させた。次に、その溶液を濾過
し、そして減圧下の蒸発によってその濾液から溶媒を除
去した。その残留物を、シリカゲルを用いてメタノー
ル：ジクロロメタン（1:49容量）で溶離するクロマトグ
ラフィーによって分離して、標題化合物（73.4g）を固
体として与えた。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝2.95（s,3H）,3.15−3.25（m,2
H）,3.6−3.65（m,2H）,4.4（s,1H）,5.05−5.15（m,1
H）,7.15−7.4（m,10H）ppm。
（ｃ）１−ジフェニルメチル−３−（４−ヒドロキシピ
ペリジン−１−イル）アゼチジン １−ジフェニルメチル−３−メタンスルホニルオキシ
アゼチジン（製造例３（ｂ）を参照されたい）（317g,1
モル）、ジエチルイソプロピルアミン（155.1g,1.2モル
当量）および４−ヒドロキシピペリジン（121.1g,1.2モ
ル当量）のアセトニトリル（500ml）中溶液を、還流下
で５時間加熱した。その溶液を室温まで冷却し、そして
その混合物を減圧下で濃縮した。その残留物を、ジクロ
ロメタン（1.5l）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（500m
l）と分配し、そして有機相を分離し且つ飽和重炭酸ナ
トリウム溶液（2x500ml）で洗浄した。次に、有機相を1
Mクエン酸水溶液（2x500ml）で洗浄した。酸性の水性層
を、０℃で2N水酸化ナトリウム水溶液（600ml）を用い
てpH8.5まで塩基性にした後、ジクロロメタン（1l）を
用いて抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上
で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させて、標題
化合物をガム（309g）として与えた。
TLC Rf＝0.2（シリカ，メタノール：ジクロロメタン,
1:19容量）。
LRMSm/z＝323（ｍ＋１）＋。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝1.4−1.6（m,4H）,1.8−2.0
（m,4H）,2.5−2.65（m,2H）,2.8−3.0（m,2H）,3.3−
3.4（m,2H）,3.6−3.8（m,1H）,4.4（s,1H）,7.1−7.4
（m,10H）ppm。
上の生成物は、ｐ−トルエンスルホン酸およびアセト
ンを溶媒として用いるトシレート塩への変換によって精
製することができ、その塩は、次の工程で用いられる前
に遊離塩基へと再変換される。
（ｄ）１−ジフェニルメチル−３−（４−フルオロピペ
リジン−１−イル）アゼチジン 三フッ化ジエチルアミノ硫黄（170g,1.06モル）のジ
クロロメタン（927ml）中窒素下−60℃溶液に対して、
製造例３（ｃ）の化合物のジクロロメタン（927ml）中
溶液を加えた。その混合物を室温まで２時間にわたって
暖め且つ室温で更に９時間撹拌した。次に、その反応
を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（3l）に対して慎重に
滴加した（発熱した）。その水性層を分離し、そして有
機層を水（2x500ml）で洗浄した。減圧下の蒸発によっ
て有機層から溶媒を除去し、そして得られた油状物を、
シリカゲルを用い、ジクロロメタン：メタノール（19:1
容量）まで変化するジクロロメタンの溶媒勾配で溶離す
るクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物
（172g）を生成した。
TLC Rf＝0.7（シリカ，メタノール：ジクロロメタン,
1:19容量）。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝1.75−2.0（m,4H）,2.1−2.3
（m,2H）,2.3−2.5（m,2H）,2.8−3.05（m,3H）,3.3−
3.4（m,2H）,4.4（s,1H）,4.5−4.8（m,1H）,7.1−7.45
（m,10H）ppm。
上の生成は、クラマトグラフィー工程を省き、そして
代わりに、ｐ−トリエンスルホン酸を用いる処理によっ
て反応生成物をトシレート塩へ変換し且つ酢酸エチルを
溶媒として用いることによって変更できる。得られたト
シレート塩は、次の工程で直接的に用いることができ
る。
（ｅ）３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）アゼ
チジン二塩酸塩 製造例３（ｄ）の化合物（170g）の乾燥ジクロロメタ
ン（1l）中窒素下０℃溶液に対して、クロロギ酸α−ク
ロロエチル（149.6g,2モル当量）を加え、そしてその反
応を1.5時間撹拌した。次に、メタノール（10ml）を加
え、そしてその混合物を還流下で15分間加熱した。次
に、その溶媒を減圧下の蒸発によって除去し、そして得
られたガムをアセトン（3x300ml）で研和した。次に、
熱イソプロピルアルコール（500ml）を加え、そしてそ
の混合物を80℃で15分間加熱した。次に、イソプロピル
アルコールの一部分（150ml）を減圧下の蒸発によって
除去し、そしてその混合物を10℃で0.5時間撹拌した。
得られた固体を濾去し、そして冷イソプロピルアルコー
ル（30ml）で洗浄した。この固体をアセトン（600ml）
で研和し、濾過し、そして70℃で４時間乾燥させて、標
題化合物（69.4g）を与えた。1 H−NMR（d3−DMSO）：δ＝1.9−2.3（m,4H）,2.8−4.6
（m,9H）,4.7−5.2（m,1H）,9.1（s,br.,1H）,9.8（s,b
r.,1H）,12.6（s.br.1H）ppm。
製造例３（ｄ）の変法によって得られたトシレートを
出発物質として用いる転移水素化する対応するトシレー
ト塩の製造については製造例13を参照されたい。
製造例４ ４（Ｓ）−４−（3,4−ジクロロフェニル）−４−ホル
ミルヘプト−６−エン酸メチル （ａ）２−（3,4−ジクロロフェニル）ペント−４−エ
ンニトリル 3,4−ジクロロフェニルアセトニトリル（800g,4.3モ
ル）のシクロヘキサン（16l）中室温撹拌溶液に対し
て、水酸化ナトリウム水溶液（水8l中に水酸化ナトリウ
ム1600g含有）を慎重に加えた。この添加は、反応温度
を50℃まで上昇させた。次に、臭化アリル（572g,1.1モ
ル当量）および塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム水
和物（40g,0.03モル当量を加え、そしてその反応を50℃
で１時間撹拌した。水性相を除去し、そして有機層を水
（10l）で洗浄した。その有機相を、シリカゲル（1kg）
を介して減圧下で濾過して黄色濾液を与えた。減圧下に
おいてその濾液から溶媒を除去して、標題化合物を70％
純度の油状物（960g）として与え、これをそれ以上精製
することなく用いた。
TLC Rf＝0.71（シリカ，ジエチルエーテル：ヘキサン,
1:1容量）。
LRMSm/z＝226（ｍ）＋。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝2.6−2.75（m,2H）,3.85（t,1
H）,5.1−5.25（m,2H）,5.7−5.9（m,1H）,7.2−7.25
（m,1H）,7.5−7.55（m,2H）ppm。
（ｂ）４−シアノ−４−（3,4−ジクロロフェニル）ヘ
プト−６−エン酸 60％w/w水素化ナトリウム／油分散液（231g）のテト
ラヒドロフラン（17l）中窒素下10℃撹拌懸濁液に対し
て、３−ブロモプロパン酸（806.5g）のテトラヒドロフ
ラン（6l）中溶液を３時間にわたって滴加した。その反
応を室温まで22時間にわたって暖めた。次に、その反応
を−10℃まで冷却した。
同時に、製造例４（ａ）の化合物（1633.5g）のテト
ラヒドロフラン（2.5l）中溶液を、60％w/w水素化ナト
リウム／油分散液（221g）のテトラヒドロフラン（2.5
l）中窒素下−10℃撹拌懸濁液に対して２時間にわたっ
て滴加した。添加が完了した時点で、この混合物を室温
まで18時間にわたって暖めた。次に、この混合物を−10
℃まで冷却しし、そして上の３−ブロモプロパン酸ナト
リウム塩混合物中に３時間わたってカニューレで注入し
た。その反応混合物を50℃で５時間加熱した。次に、そ
の反応を冷却し、水（8l）中に注ぎ、そして重炭酸ナト
リウム水溶液を用いてpH9.3まで塩基性にした。この混
合物をジクロロメタン（5x2l）で洗浄し、そしてその水
性部分を、濃塩酸溶液を用いてpH1.0まで酸性にした。
その水溶液をジクロロメタン（4x2.5l）で抽出し、そし
て有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥
させ、濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して黄色
油状物を与えた。次に、この油状物をヘキサン（1.5l）
で研和して、標題化合物をクリーム色固体（1155.3g）
として与え、これをそれ以上精製することなく直接的に
用いた。
TLC Rf＝0.42（シリカ，メタノール：ジクロロメタン,
1:9容量）。
LRMSm/z＝316（ｍ＋NH4）＋。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝2.15−2.8（m,6H）,5.1−5.25
（m,2H）,5.55−5.7（m,1H）,7.2−7.25（m,1H）,7.5−
7.55（m,2H）ppm。
（ｃ）４（Ｓ）−４−シアノ−４−（3,4−ジクロロフ
ェニル）ヘプト−６−エン酸（Ｒ）−（＋）−１−（１
−ナフチル）エチルアミン塩 製造例４（ｂ）の化合物（16g）の酢酸エチル（50m
l）中溶液に対して、（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフ
チル）エチルアミン（4.8g）を加えた。その溶液を室温
で30分間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去してガムを与
えた。このガムを、ヘキサン：ジエチルエーテル（4:1
容量,150ml）中に部分溶解させ、そしてそのフラスコの
側面を擦って結晶を誘導した。生成された白色固体を濾
去し且つ酢酸エチルから３回晶出させて、標題化合物
（4.9g）を与えた。m.p.153〜154℃ ［α］25 589＝−7.1゜（ｃ＝0.0012）。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝1.6（d,3H）,2.0−2.2（m,2
H）,2.25−2.5（m,2H）,2.5−2.7（m,2H）,3.8−4.1
（s,br,3H）,5.0−5.2（m,3H）,5.5−5.7（m,1H）,7.15
−7.25（m,1H）,7.4−7.6（m,6H）,7.75（d,1H）,7.9
（d,1H）,8.1（d,1H）ppm。
（ｄ）４（Ｓ）−４−シアノ−４−（3,4−ジクロロフ
ェニル）ヘプト−６−エン酸 製造例４（ｃ）の化合物（5.5g）のジクロロメタン
（100ml）中撹拌溶液に対して、1N塩酸水溶液（100ml）
を加えた。次に、その水性層を除去し、そして有機部分
を1N塩酸水溶液（70ml）で洗浄した。その有機層を、無
水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、そして
濾液を減圧下で蒸発乾固させて、標題化合物（3.6g）を
与えた。
LRMSm/z＝316（ｍ＋NH4）＋。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝2.15−2.8（m,6H）,5.1−5.25
（m,2H）,5.55−5.7（m,1H）,7.2−7.25（m,1H）,7.5−
7.55（m,2H）ppm。
（ｅ）４（Ｓ）−４−（3,4−ジクロロフェニル）−４
−ホルミルヘプト−６−エン酸 製造例４（ｄ）の化合物（2g,6.7ミリモル）のトルエ
ン（20ml）中、乾燥窒素の雰囲気下−78℃の溶液に対し
て、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中1.5M
溶液8.9ml,2モル当量）を滴加した。次に、その混合物
を−40℃まで３時間にわたって暖めた。その反応を−78
℃まで冷却し、そして水素化ジイソブチルアルミニウム
（トルエン中1.5M溶液3ml,0.66モル当量）を滴加した。
１時間後、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン
中1.5M溶液1.5ml,0.33モル当量）を更に加え、そしてそ
の混合物を−78℃で１時間撹拌した。
その反応混合物を、撹拌された10％w/wクエン酸水溶
液（60ml）中に慎重に注いだ。その混合物を30分間急速
撹拌した。次に、有機層を分離し、硫酸マグネシウムを
用いて乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で蒸発乾
固させて標題化合物を与え、これを更に精製することな
く直接的に用いた。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝2.0−2.5（m,4H）,2.5−2.9
（m,2H）,5.0−5.3（m,2H）,5.5−5.7（m,1H）,7.0−7.
5（m,3H）,4.5（s,br,1H）ppm。
（ｆ）４（Ｓ）−４−（3,4−ジクロロフェニル）−４
−ホルミルヘプト−６−エン酸メチル 製造例４（ｅ）の化合物（1.34g,4.45ミリモル）のジ
クロロメタン（50ml）中窒素下室温溶液に対して、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（0.63g,1モル当
量）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミド塩酸塩（1.19g,1.4モル当量）を
加えた。その混合物を10分間撹拌した後、メタノール
（0.9ml,5モル当量）を加えた。次に、その反応混合物
を室温で３時間撹拌した。
溶媒を減圧下の蒸発によって除去し、そしてその残留
物を酢酸エチル（50ml）と0.5N塩酸水溶液（20ml）とに
分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムを用いて乾
燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で蒸発乾固させて
標題化合物（1.6g）を与え、これを更に精製することな
く直接的に用いた。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝2.0−3.0（m,6H）,3.6（s,3
H）,4.9−5.7（m,3H）,7.0−7.1（m,1H）,7.2−7.8（m,
2H）,9.5（s,1H）ppm。
製造例５ ５（Ｓ）−５−アリル−１−シクロヘキシル−５−（3,
4−ジクロロフェニル）ピペリジン−２−オン 製造例４（ｆ）の化合物（500mg,1.6ミリモル）およ
びシクロヘキシルアミン（200μl,1.1モル当量）のテト
ラヒドロフラン（30ml）中窒素下室温溶液に対して、水
素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（470mg,1.4モル
当量）および酢酸（91μl,1モル当量）を加えた。その
反応を室温で18時間撹拌した後、還流下で４時間加熱し
た。次に、その混合物を冷却し、そして飽和炭酸ナトリ
ウム水溶液（20ml）中に注いだ。その混合物を酢酸エチ
ル（3x50ml）で抽出した。次に、合わせた有機層を、硫
酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、そして濾液を
減圧下で蒸発乾固させた。その残留物を、シリカゲルを
用いてメタノール：ジクロロメタン（1:49容量）で溶離
するクロマトグラフィーによって分離した。クロマトグ
ラフィーによって得られた材料をテトラヒドロフラン
（50ml）中に取り、そしてその溶液を還流下で14時間加
熱した。溶媒を減圧下の蒸発によって除去し、そしてそ
の残留物を、シリカゲルを用いてメタノール：ジクロロ
メタン（1:9容量）で溶離するクロマトグラフィーによ
って分離した。次に、得られた材料を、シリカゲルを用
いてジクロロメタン：ヘキサン：メタノールの溶媒勾配
（9:1:0〜199:0:1容量まで変化する）で溶離するクロマ
トグラフィーによって再度分離して、標題化合物を油状
物（281mg）として与えた。
TLC Rf＝0.2（メタノール：ジクロロメタン,2:98容
量）。
LRMSm/z＝366（ｍ）＋。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝1.0−1.2（m,1H）,1.4−2.5
（m,15H）,3.2−3.3（m,1H）,3.4−3.5（m,1H）,4.4−
4.6（m,1H）,5.0−5.2（m,2H）,5.3−5.5（m,1H）,7.0
−7.1（m,1H）,7.3−7.5（m,2H）ppm。
製造例６ ５（Ｓ）−５−アリル−１−（１−シクロプロピルシク
ロペント−１−イル）−５−（3,4−ジクロロフェニ
ル）ピペリジン−２−オン （ａ）４（Ｓ）−４−（3,4−ジクロロフェニル）−４
−ヒドロキシメチルヘプト−６−エン酸メチル 製造例４（ｆ）の化合物（1.6g,5ミリモル）のテトラ
ヒドロフラン（45ml）中、窒素の雰囲気下室温溶液に対
して、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（1.494
g,1.4モル当量）および酢酸（0.29ml,1モル当量）を加
えた。５分後、トリエチルアミン（1.40ml,2モル当量）
を加え、そしてその反応を室温で18時間撹拌した。溶媒
を減圧下の蒸発によって除去し、そしてその残留物を飽
和重炭酸ナトリウム水溶液（30ml）と酢酸エチル（30m
l）とに分配した。有機層を分離し、そして水性部分を
酢酸エチル（2x30ml）で抽出した。合わせた有機層を、
硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ且つ減圧下で蒸発乾固
させた。その残留物を、シリカゲルを用いて酢酸エチ
ル：ヘキサン（1:2容量）で溶離するクロマトグラフィ
ーによって分離して、標題化合物（307mg）を与えた。
TLC Rf＝0.34（シリカ，酢酸エチル：ヘキサン,1:2容
量）。
（ｂ）Ｎ−（１−シクロプロピルシクロペント−１−イ
ル）−４（Ｓ）−４−（3,4−ジクロロフェニル）−４
−ヒドロキシメチルヘプト−６−エンアミド 製造例６（ａ）の化合物（0.73g,2.3ミリモル）およ
び製造例11の化合物（0.32g,1.1モル当量）の混合物
を、密閉フラスコ中において100℃で16時間加熱した。
次に、製造例11の化合物の追加部分（158mg,0.55モル当
量）を加え、そしてその混合物を再度、密閉フラスコ中
において100℃で更に16時間加熱した。その反応混合物
を冷却し、そして酢酸エチル（30ml）と1N塩酸水溶液
（20ml）とに分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウ
ムを用いて乾燥させ、濾過し、そして減圧下の蒸発によ
ってその濾液から溶媒を除去した。その残留物を、シリ
カゲルを用いて酢酸エチル：ヘキサン（1:1容量）で溶
離するクロマトグラフィーによって分離して、標題化合
物（0.8g）を与えた。
LRMSm/z＝410（ｍ）＋。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.2−0.3（m,2H）,0.3−0.5
（m,2H）,1.2−1.8（m,10H）,1.8−2.2（m,5H）,2.3−
2.6（m,2H）,3.6−3.8（m,2H）,4.9−5.3（m,2H）,5.4
−5.6（m,1H）,7.1−7.15（m,1H）,7.3−7.5（m,2H）pp
m。
（ｃ）Ｎ−（１−シクロプロピルシクロペント−１−イ
ル）−４（Ｓ）−４−（3,4−ジクロロフェニル）−４
−メタンスルホニルオキシメチルヘプト−６−エンアミ
ド 製造例６（ｂ）の化合物（0.77g,1.88ミリモル）のジ
クロロメタン（20ml）中窒素下０℃溶液に対して、トリ
エチルアミン（0.327ml,1.25モル当量）に続いて塩化メ
タンスルホニル（0.17ml,1.2モル当量）を加えた。その
反応を90分間撹拌した。その溶媒を減圧下の蒸発によっ
て除去し、そして残留物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウ
ム水溶液とに分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウ
ムを用いて乾燥させ、濾過し、そして減圧下の蒸発によ
ってその濾液から溶媒を除去した。得られた油状物を、
シリカゲルを用いてジクロロメタン：メタノール（19:1
容量）で溶離するクロマトグラフィーによって分離し、
標題化合物（0.88g）を与えた。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.2−0.25（m,2H）,0.3−0.45
（m,2H）,1.2−1.8（m,8H）,1.8−2.2（m,6H）,2.4−2.
6（m,2H）,2.95（s,3H）,4.3−4.4（m,2H）,5.05−5.3
（m,2H）,5.5−5.65（m,1H）,7.1−7.2（m,1H）,7.35−
7.5（m,2H）ppm。
（ｄ）５（Ｓ）−５−アリル−１−（１−シクロプロピ
ルシクロペント−１−イル）−５−（3,4−ジクロロフ
ェニル）ピペリジン−２−オン 製造例６（ｃ）の化合物（0.88g,1.8ミリモル）のテ
トラヒドロフラン（10ml）中溶液に対して、60％w/w水
素化ナトリウム／油分散液（108mg,1.5モル当量）を加
えた。その混合物を窒素の雰囲気下において室温で30分
間撹拌した。この時間後、その反応を還流下で16時間加
熱した。次に、その混合物を２％w/w炭酸ナトリウム水
溶液（40ml）と酢酸エチル（40ml）とに分配した。層を
分離し、そして水性相を酢酸エチル（2x30ml）で抽出し
た。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥
させ、濾過し、そして減圧下で蒸発乾固させた。その残
留物を、シリカゲルを用いてジクロロメタン：ジエチル
エーテル（19:1容量）で溶離するクロマトグラフィーに
よって分離して、標題化合物（0.525g）を与えた。
TLC Rf＝0.154（シリカ，酢酸エチル：ヘキサン,1:4容
量）。
LRMSm/z＝392（ｍ）＋。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.3−0.5（m,4H）,1.4−1.5
（m,1H）,1.5−1.8（m,4H）,1.8−2.3（m,7H）,2.3−2.
5（m,2H）,2.5−2.6（m,1H）,3.4−3.45（m,1H）,3.6−
3.65（m,1H）,4.9−5.1（m,2H）,5.3−5.5（m,1H）,7.1
5−7.2（m,1H）,7.35−7.5（m,2H）ppm。
製造例７ ５（Ｓ）−１−シクロヘキシル−５−（3,4−ジクロロ
フェニル）−５−ホルミルメチルピペリジン−２−オン 製造例５の化合物（0.358g,1モル当量）のメタノール
（28ml）中窒素下−78℃溶液中に、オゾンを50ml/分の
速度で（1.5Aの電荷を用いて酸素からオゾンを発生させ
て）15分間通気した。この時間後、アンペア数を０に下
げ、そして酸素をその反応中に5ml/分の速度で２分間通
気した。次に、酸素供給を除去し、そしてその反応混合
物中に窒素を20分間通気した。この時間後、ジメチルス
ルフィド（0.72ml,10モル当量）のメタノール（2ml）中
溶液を注意深く滴加し、そしてその反応を室温まで18時
間にわたって暖めた。溶媒を減圧下で除去し、そしてそ
の反応混合物を酢酸エチル（20ml）と水（15ml）とに分
配した。有機層を分離し、そして水性部分を酢酸エチル
（2x20ml）で更に抽出した。次に、有機層を合わせ、硫
酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、そして濾液を
減圧下で蒸発乾固させて標題化合物（0.361g）を与え、
これを更に精製することなく用いた。
TLC Rf＝0.31（シリカ，メタノール：ジクロロメタン,
1:19容量）。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.2−0.4（m,2H）,0.5−0.7
（m,2H）,1.0−1.15（m,1H）,2.0−2.25（m,2H）,2.3−
2.45（m,1H）,2.6−2.8（m,1H）,2.9−3.05（m,1H）,3.
1−3.2（m,1H）,3.4−3.6（m,2H）,3.9−4.0（m,1H）,
4.05−4.15（m,1H）,7.15−7.2（m,1H）,7.3−7.5（m,2
H）,9.5（s,1H）ppm。
製造例８ ５（Ｓ）−１−（１−シクロプロピルシクロペント−１
−イル）−５−（3,4−ジクロロフェニル）−５−ホル
ミルメチルピペリジン−２−オン 標題化合物は、製造例７で記載されたのと同様の手順
により、製造例６（ｄ）の化合物を出発物質として用い
て製造された。
製造例９ 4,4−ジフルオロ−１−（メタンスルホニルオキシメチ
ル）シクロヘキサン （ａ）4,4−ジフルオロシクロヘキシルメタノール 三フッ化ジエチルアミノ硫黄（200ml,2モル当量）の
ジクロロメタン（1500ml）中０℃溶液に対して、４−オ
キソシクロヘキサンカルボン酸エチル（130g）のジクロ
ロメタン（500ml）中溶液を20分間にわたって滴加し
た。その混合物を室温で一晩中撹拌した。次に、水（25
0ml）を注意深く加えた（注意：強発熱）。その混合物
を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にし、ジクロロ
メタンで抽出し、そして合わせた有機層を飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下の蒸発によって除
去して橙色／赤色油状物を与え、これを減圧下で蒸留し
て、不純な4,4−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸
エチルを黄色油状物（110.7g）,2mmHgでb.p.60〜70℃と
して与えた。
この生成物の一部分（1.96g）を乾燥ジエチルエーテ
ル（15ml）中に溶解させ、そして水素化アルミニウムリ
チウム（350mg）の乾燥ジエチルエーテル（30ml）中窒
素下０℃撹拌懸濁液に対して滴加した。次に、その混合
物を１時間撹拌した。次に、水（0.5ml）、続いて2N水
酸化ナトリウム水溶液（0.5ml）、そして次に水（0.5m
l）を加えた。無機固体を濾過によって除去し、そして
濾液を減圧下の蒸発によって濃縮して不純な標題化合物
を無色油状物（1.59g）として与えた。
この生成物は、この材料5gをアセトン（420ml）中に
溶解させ且つ重炭酸ナトリウム（21g）および水（105m
l）を加えることによって大規模に精製された。次に、
オキソン（OXONE）（商標）（21g）の水（105ml）中溶
液を加え、そしてその混合物を1.5時間撹拌した。アセ
トンを減圧下の蒸発によって除去した。次に、10％w/w
重炭酸ナトリウム水溶液（50ml）を加え、そしてその混
合物をジクロロメタン（3x50ml）で抽出した。次に、合
わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
濾過し、そして減圧下で濃縮して、精製された標題化合
物を無色油状物（2.4g）として与えた。
上の手順の変法において、4,4−ジフルオロシクロヘ
キサンカルボン酸エチルは、４−オキソシクロヘキサン
カルボン酸エチルから、SF4/HFおよびジクロロメタンを
溶媒としてオートクレーブ中で用いて製造することがで
きる。この方法では、処理中にオキソンを使用する必要
がない。
4,4−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸エチルか
らの4,4−ジフルオロシクロヘキシルメタノールの別の
製造については製造例12を参照されたい。
（ｂ）4,4−ジフルオロ−１−（メタンスルホニルオキ
シメチル）シクロヘキサン 製造例９（ａ）の化合物（24.4g,162.5ミリモル）の
乾燥ジクロロメタン（800ml）中、窒素の雰囲気下０℃
溶液に対して、トリエチルアミン（34ml,1.5モル当量）
および塩化メタンスルホニル（12.6ml,1モル当量）を徐
々に加えた。その反応混合物を室温で16時間撹拌した。
ジクロロメタン（200ml）を加え、そしてその混合物
を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（2x200ml）、1N塩酸
水溶液（2x500ml）およびブライン（350ml）で逐次的に
洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
濾過し、そして減圧下で蒸発乾固させて褐色油状物を与
え、これを放置して結晶化させてクリーム色固体（34.7
g）を与えた。
LRMSm/z＝246（ｍ＋18）＋。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝1.2−1.5（m,2H）,1.55−1.9
（m,5H）,2.0−2.2（m,2H）,3.0（s,3H）,4.0−4.1（m,
2H）ppm。
注意 製造例９（ａ）および９（ｂ）の生成物が、熱に不安
定であり且つ自触媒分解を示すことは注意されており、
その開始温度は酸の存在下で低下する。したがって、処
理中に酸の使用を避けることおよび塩基性条件のみを用
いることを提示する。
製造例10 ２−メタンスルホニルオキシエチルシクロプロパン ２−シクロプロピルエタノール（2.1g,24.4ミリモ
ル）のジクロロメタン（50ml）中窒素下０℃溶液に対し
て、トリエチルアミン（4.1ml,1.2モル当量）を加え
た。塩化メタンスルホニル（2.5ml,1.3モル当量）を滴
加し、そしてその反応を室温で18時間撹拌した。水（50
ml）およびジクロロメタン（50ml）を加えた。有機層を
分離し、水（2x50ml）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させた。その溶液を濾過し、そして減圧下の
蒸発によって濾液から溶媒を除去して、標題化合物を油
状物（4g）として与えた。
TLC Rf＝0.9（シリカ，メタノール：ジクロロメタン,
1:19容量）。
LRMSm/z＝182（ｍ＋18）＋。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.1−0.15（m,2H）,0.5−0.55
（m,2H）,0.7−0.8（m,1H）,1.6−1.7（m,2H）,3.00
（s,3H）,4.25−4.3（m,2H）ppm。
製造例11 １−アミノ−１−シクロプロピルシクロペンタン （ａ）１−シクロプロピルシクロペンタン−１−オール ブロモシクロプロパン（2.54ml,31.7ミリモル）のジ
エチルエーテル（50ml）中窒素下−78℃溶液に対して、
ｔ−ブチルリチウム（ペンタン中1.7M溶液18.2ml,31ミ
リモル）を滴加した。次に、ジエチルエーテル（30ml）
を加え、そしてその混合物を−78℃で１時間撹拌した。
次に、シクロペンタノン（2.74ml,34ミリモル）のジエ
チルエーテル（40ml）中溶液を滴加した。その反応を−
78℃で４時間撹拌した後、室温まで16時間にわたって暖
めた。水（40ml）を注意深く加え、そしてその水性層を
ジエチルエーテル（2x40ml）で抽出した。合わせたエー
テル層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、
そして減圧下で蒸発させて油状残留物を与えた。これ
を、シリカゲルを用いてジクロロメタン：メタノールの
溶媒勾配（100:0〜9:1容量まで変化する）で溶離するク
ロマトグラフィーによって分離して、標題化合物（3.5
g）を与えた。
TLC Rf＝0.4（シリカ，ジクロロメタン：メタノール,
9:1容量）。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.3−0.5（m,4H）,1.05−1.15
（m,2H）,1.5−1.7（m,6H）,1.7−1.9（m,2H）ppm。
（ｂ）１−アミノ−１−シクロプロピルシクロペンタン アジ化ナトリウム（3.5g,54ミリモル）のトルエン（2
5ml）中窒素下室温溶液に対して、トリフルオロ酢酸（4
ml,53ミリモル）を加えた。その混合物を０℃まで冷却
し、そして製造例11（ａ）の化合物（3.35g,26.5ミリモ
ル）のトルエン（5ml）中溶液を滴加した。その混合物
を４時間撹拌し且つ室温まで暖めた。次に、濃水酸化ア
ンモニウム溶液（25ml）を加えた。トルエン層を分離
し、そして水（2x20ml）で洗浄した。有機層を、硫酸ナ
トリウムを用いて乾燥させ、そして濾過した。その濾液
を、水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン
（53ml）中1M窒素下５℃溶液に対して滴加した。その混
合物を室温で16時間および50℃で１時間撹拌した。次
に、水（1.8ml）、続いて3N水酸化ナトリウム水溶液
（1.8ml）、そして水（5.4ml）を滴加した。その混合物
を20分間撹拌し、濾過し、そして減圧下で蒸発させて約
20mlの容量にした。その溶液を10％w/w重炭酸ナトリウ
ム水溶液（30ml）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムを用
いて乾燥させた。溶媒を減圧下の蒸発によって除去して
標題化合物（2g）を与え、これを更に精製することなく
直接的に用いた。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.15−0.4（m,4H）,0.8−1.2
（m,3H）,1.3−1.9（m,8H）ppm。
製造例12 4,4−ジフルオロシクロヘキシルメタノール 水素化ホウ素ナトリウム（74.66g）のテトラヒドロフ
ラン（1500ml）中４℃スラリーに対して、4,4−ジフル
オロシクロヘキサンカルボン（322.6g）（水性エタノー
ル中で水酸化ナトリウムを用いる4,4−ジフルオロシク
ロヘキサンカルボン酸エチルの慣用的な加水分解［製造
例９（ａ）を参照されたい］によって製造された）のテ
トラヒドロフラン（1000ml）中溶液を、外部からの冷却
によって反応温度を10℃未満に維持しながら70分間にわ
たって加えた。そのスラリーを１時間撹拌し、３℃まで
冷却し、そして三フッ化ホウ素エーテル錯化合物（241m
l）を、反応温度を15℃未満に維持しながら40分間にわ
たって加えた。次に、その反応を室温で18時間撹拌し
た。
次に、95％水性エタノール（1900ml）を５分間にわた
って加え、そしてこれは、急速なガス発生を伴って反応
温度を19〜23℃まで上昇させる初期発熱を引き起こし
た。次に、残りの添加中に反応温度は19℃まで降下し
た。そのスラリーを30分間撹拌し、そして溶媒を減圧下
の蒸発によって除去した。残留物を1:1容量のジクロロ
メタン：水（2500ml）中に溶解させ、そして層を分離し
た。水性層をジクロロメタン（600ml）で更に抽出し、
そして合せた有機層を減圧下で濃縮して、標題化合物を
橙色油状物（281.7g）として与えた。
製造例13 ３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）アゼチジン
トシレート ３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−１−ジ
フェニルメチルアゼチジントシレートのスラリー（578
g）（メタノール（8670ml）中の製造例３（ｄ）の変法
を参照されたい）を45℃まで加温して溶液にした。フラ
ー（Fuller's）土（商標）（231g）を加え、そして緑色
スラリーを約50℃で2.5時間撹拌した。その混合物を濾
過し、そして濾液を室温で一晩中撹拌した。帯黄色スラ
リーを55℃まで加熱し、活性炭（NORIT A,商標）（289
g）を加え、そしてその混合物を還流下で１時間加熱し
た。その混合物を冷却し、そして濾過助剤（ARBACEL,商
標）を介して濾過し、その濾液に対して10％w/wパラジ
ウム／炭素（50重量％の水を含有）（231g）およびギ酸
アンモニウム（283.4g）を加え、そしてその混合物を還
流下で2.5時間加熱した。追加の10％w/wパラジウム／炭
素（50重量％の水を含有）（115g）を加え、そして還流
下での加熱を１時間続けた。その反応混合物を冷却し、
濾過助剤（ARBACEL,商標）を介して濾過し、そしてその
濾液を減圧下で濃縮して油状白色固体を与え、それを48
時間放置した。次に、この固体を酢酸エチル（3000ml）
中で30分間造粒し、そして得られた白色固体を濾去し且
つ乾燥させて、標題化合物を白色固体（282.7g）として
与えた。1H−NMR分析は、遊離塩基:p−トルエンスルホ
ン酸のモル比が1:1.15〜1.35であることを示した。
製造例14 ５（Ｓ）−５−（3,4−ジクロロフェニル）−１−（4,4
−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−５−（2,2−ジ
メトキシエチル）ピペリジン−２−オン 製造例１（ｃ）の化合物（238g）のメタノール（2400
ml）中溶液に対して、アンバーリスト15（商標）イオン
交換樹脂（120g）を加え、そしてそのスラリーを室温で
24時間撹拌した。その混合物を濾過し、そして濾液を減
圧下で濃縮し、そして残留する黄色ガムをジクロロメタ
ン（2000ml）中に取り且つ水（3x2000ml）で洗浄した。
有機層を減圧下で濃縮し、そして残留物をメチルｔ−ブ
チルエーテル（500ml）中に取った。その混合物を減圧
下で濃縮して約250mlの容量にした後、そのスラリーを
２時間撹拌した。得られた白色固体を濾去し且つ乾燥さ
せて、標題化合物（180.66g）を与えた。
製造例15 ５（Ｓ）−５−（3,4−ジクロロフェニル）−１−（4,4
−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−５−ホルミルメ
チルピペリジン−２−オン 製造例14の化合物（179.25g）のテトラヒドロフラン
（900ml）中撹拌溶液に対して、1N塩酸水溶液（900ml）
を加えた。その混合物を室温で24時間撹拌した後、有機
溶媒を減圧下で除去した。水性残留物をジクロロメタン
（3x600ml）で抽出し、有機層を合わせ、そして溶媒を
減圧下で除去して白色固体（163.8g）を与えた。この材
料をメチルイソブチルケトン（250ml）中で１時間スラ
リーにした。得られた固体を濾去し且つ乾燥させて、標
題化合物（145.15g）を与えた。
薬理データ ヒトNK2受容体に対する前の実施例の化合物からの選
択されたものの親和性は、25〜26頁で示された方法を用
いて、クローン化ヒトNK2受容体を発現するチャイニー
ズハムスター卵巣細胞から調製された膜に対する結合に
ついて［3H］NKAと拮抗するそれらの能力を調べること
によってin vitroで検査された。
得られた結果を下記に表示する。
測定値「pKi」は、標準的なプロトコールを用いて放
射性リガンド結合検定で測定される、受容体に対する化
合物のモル親和性の負の対数である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 25/02 25/02 29/00 29/00 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ (72)発明者 マーチントン，アラン・パトリック イギリス国 ケント シーティー13・９ エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲ ート・ロード，ファイザー・セントラ ル・リサーチ (72)発明者 ミドルトン，ドナルド・スチュアート イギリス国 ケント シーティー13・９ エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲ ート・ロード，ファイザー・セントラ ル・リサーチ (72)発明者 メドウズ，サンドラ・ドーラ イギリス国 ケント シーティー13・９ エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲ ート・ロード，ファイザー・セントラ ル・リサーチ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 401/14 A61K 31/4545 A61P 1/00 A61P 3/08 A61P 11/00 A61P 25/00 A61P 25/02 A61P 29/00 A61P 37/08 A61P 43/00 111 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (36)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 （式中、Ｘは、直接結合またはC1−C4アルキレンであ
    り；そして Ｒは、フルオロおよびC3−C7シクロアルキルからそれぞ
    れ独立して選択される１個または２個の置換基で場合に
    より置換されたC3−C7シクロアルキルであり； 但し、Ｒがシクロプロピルである場合、Ｘはメチレンで
    はないことを条件とする） を有する化合物またはその薬学的に許容しうる酸付加
    塩。
  2. 【請求項２】Ｘが、直接結合、メチレンまたはエチレン
    である請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｘがメチレンである請求項１または２に記
    載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｒが、フルオロおよびシクロプロピルから
    それぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で
    場合により置換されたC3−C6シクロアルキルである請求
    項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｒが、シクロプロピル、１−シクロプロピ
    ルシクロペント−１−イル、シクロヘキシルまたは4,4
    −ジフルオロシクロヘキシルである請求項１〜４のいず
    れか１項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｒが4,4−ジフルオロシクロヘキシルであ
    る請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｒ−Ｘが、4,4−ジフルオロシクロヘキシ
    ルメチル、シクロヘキシル、１−シクロプロピルシクロ
    ペント−１−イルまたは２−シクロプロピルエチルであ
    る請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】式 （式中、ＸおよびＲは、請求項１〜７でそれぞれ定義さ
    れた通りである） を有する請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. 【請求項９】５−（Ｓ）−５−（3,4−ジクロロフェニ
    ル）−１−（4,4−ジフルオロシクロヘキシルメチル）
    −５−（２−［３−（４−フルオロピペリジン−１−イ
    ル）］アゼチジン−１−イル）エチルピペリジン−２−
    オンまたはその酸付加塩。
  10. 【請求項１０】５−（Ｓ）−５−（3,4−ジクロロフェ
    ニル）−１−（4,4−ジフルオロシクロヘキシルメチ
    ル）−５−（２−［３−（４−フルオロピペリジン−１
    −イル）］アゼチジン−１−イル）エチルピペリジン−
    ２−オン二コハク酸塩。
  11. 【請求項１１】請求項１〜10のいずれかに記載の式
    （Ｉ）を有する化合物またはその薬学的に許容しうる酸
    付加塩と一緒に薬学的に許容しうる希釈剤または担体を
    含む医薬組成物。
  12. 【請求項１２】ヒトNK1、NK2若しくはNK3受容体または
    それらのいずれかの組合わせに作用するタキキニンに対
    してアンタゴニスト作用を生じることにより疾患を治療
    するための、請求項11に記載の医薬組成物。
  13. 【請求項１３】疾患が、関節炎、乾癬、喘息および炎症
    性腸疾患から選ばれる炎症性疾患；不安、うつ病、痴呆
    および精神病から選ばれる中枢神経系（CNS）障害；機
    能性腸疾患、過敏性腸症候群、胃食道逆流、便失禁、大
    腸炎およびクローン病から選ばれる胃腸（GI）障害；失
    禁、反射亢進および膀胱炎から選ばれる尿性器管障害；
    慢性閉塞性気道疾患である肺疾患；湿疹、接触皮膚炎お
    よび鼻炎から選ばれるアレルギー；ツタウルシである過
    敏性障害；糖尿病性神経障害、神経痛、カウザルギー、
    疼痛性神経障害、熱傷、疱疹性神経痛および疱疹後神経
    痛から選ばれる末梢神経障害；咳または急性若しくは慢
    性痛である請求項12に記載の医薬組成物。
  14. 【請求項１４】式 （式中、Ｗは陰イオンである）； 式 または、式 を有する化合物。
  15. 【請求項１５】式 （式中、Ｘは、直接結合またはC1−C4アルキレンであ
    り；そして Ｒは、フルオロおよびC3−C7シクロアルキルからそれぞ
    れ独立して選択される１個または２個の置換基で場合に
    より置換されたC3−C7シクロアルキルであり； 但し、Ｒがシクロプロピルである場合、Ｘはメチレンで
    はないことを条件とする）を有する化合物またはその薬
    学的に許容しうる酸付加塩の製造方法であって、式 （式中、ＲおよびＸは、式（Ｉ）の化合物について定義
    の通りである） を有する化合物、および式 を有する化合物またはその酸付加塩を用いる還元的アミ
    ノ化を行い、得られた式（Ｉ）の化合物を、場合により
    その薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する上記方法。
  16. 【請求項１６】式 （式中、Ｘは、直接結合またはC1−C4アルキレンであ
    り；そして Ｒは、フルオロおよびC3−C7シクロアルキルからそれぞ
    れ独立して選択される１個または２個の置換基で場合に
    より置換されたC3−C7シクロアルキルであり； 但し、Ｒがシクロプロピルである場合、Ｘはメチレンで
    はないことを条件とする）を有する化合物またはその薬
    学的に許容しうる酸付加塩の製造方法であって、式 を有する化合物のＮ−脱プロトン化体を、式 Ｒ−Ｘ−Y2 （XI） （式中、Y2は脱離基であり、そしてＲおよびＸは、式
    （Ｉ）の化合物について定義の通りである） を有する化合物を用いてアルキル化し、得られた式
    （Ｉ）の化合物を、場合によりその薬学的に許容しうる
    酸付加塩に変換する上記方法。
  17. 【請求項１７】式 （式中、Ｘは、直接結合またはC1−C4アルキレンであ
    り；そして Ｒは、フルオロおよびC3−C7シクロアルキルからそれぞ
    れ独立して選択される１個または２個の置換基で場合に
    より置換されたC3−C7シクロアルキルであり； 但し、Ｒがシクロプロピルである場合、Ｘはメチレンで
    はないことを条件とする）を有する化合物またはその薬
    学的に許容しうる酸付加塩の製造方法であって、式 （式中、ＲおよびＸは、式（Ｉ）の化合物について定義
    の通りであり、そしてY6は適当な脱離基である） を有する化合物と、請求項15で定義の式（III）を有す
    る化合物またはその酸付加塩とを反応させ、得られた式
    （Ｉ）の化合物を、場合によりその薬学的に許容しうる
    酸付加塩に変換する上記方法。
  18. 【請求項１８】式 （式中、Ｘは、直接結合またはC1−C4アルキレンであ
    り；そして Ｒは、フルオロおよびC3−C7シクロアルキルからそれぞ
    れ独立して選択される１個または２個の置換基で場合に
    より置換されたC3−C7シクロアルキルであり； 但し、Ｒがシクロプロピルである場合、Ｘはメチレンで
    はないことを条件とする）を有する化合物またはその薬
    学的に許容しうる酸付加塩の製造方法であって、式 （式中、ＲおよびＸは、式（Ｉ）の化合物について定義
    の通りであり、そしてY7は脱離基である） を有する化合物を分子内環化し、得られた式（Ｉ）の化
    合物を、場合によりその薬学的に許容しうる酸付加塩に
    変換する上記方法。
  19. 【請求項１９】式 （式中、Ｘは、直接結合またはC1−C4アルキレンであ
    り；そして Ｒは、フルオロおよびC3−C7シクロアルキルからそれぞ
    れ独立して選択される１個または２個の置換基で場合に
    より置換されたC3−C7シクロアルキルであり； 但し、Ｒがシクロプロピルである場合、Ｘはメチレンで
    はないことを条件とする）を有する化合物またはその薬
    学的に許容しうる酸付加塩の製造方法であって、式 （式中、ＲおよびＸは、式（Ｉ）の化合物について前に
    定義の通りである） を有する化合物、および式 を有する化合物またはその酸付加塩を用いて還元的アミ
    ノ化を行い、得られた式（Ｉ）の化合物を、場合により
    その薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する上記方法。
  20. 【請求項２０】式 （式中、Ｘは、直接結合またはC1−C4アルキレンであ
    り；そして Ｒは、フルオロおよびC3−C7シクロアルキルからそれぞ
    れ独立して選択される１個または２個の置換基で場合に
    より置換されたC3−C7シクロアルキルであり； 但し、Ｒがシクロプロピルである場合、Ｘはメチレンで
    はないことを条件とする）を有する化合物またはその薬
    学的に許容しうる酸付加塩の製造方法であって、式 （式中、ＲおよびＸは、式（Ｉ）の化合物について定義
    の通りである） を有する化合物を還元的環化させ、得られた式（Ｉ）の
    化合物を、場合によりその薬学的に許容しうる酸付加塩
    に変換する上記方法。
  21. 【請求項２１】式（III）を有する化合物の酸付加塩が
    ｐ−トルエンスルホン酸塩である請求項15記載の方法。
  22. 【請求項２２】酸受容体が存在する請求項15または21記
    載の方法。
  23. 【請求項２３】還元的アミノ化を、水素化トリアセトキ
    シホウ素ナトリウムの存在下で行う請求項15〜請求項22
    のいずれかに記載の方法。
  24. 【請求項２４】テトラヒドロフランを溶媒として用いる
    請求項15〜請求項23のいずれかに記載の方法。
  25. 【請求項２５】還元的アミノ化を、酢酸の存在下で行う
    請求項15〜請求項24のいずれかに記載の方法。
  26. 【請求項２６】Ｘが、直接結合、メチレンまたはエチレ
    ンである請求項15〜25のいずれかに記載の方法。
  27. 【請求項２７】Ｘがメチレンである請求項15〜26のいず
    れかに記載の方法。
  28. 【請求項２８】Ｒが、フルオロおよびシクロプロピルか
    らそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基
    で場合により置換されたC3−C6シクロアルキルである請
    求項15〜27のいずれかに記載の方法。
  29. 【請求項２９】Ｒが、シクロプロピル、１−シクロプロ
    ピルシクロペント−１−イル、シクロヘキシルまたは4,
    4−ジフルオロシクロヘキシルである請求項15〜28のい
    ずれかに記載の方法。
  30. 【請求項３０】Ｒが4,4−ジフルオロシクロヘキシルで
    ある請求項15〜29のいずれかに記載の方法。
  31. 【請求項３１】Ｒ−Ｘが、4,4−ジフルオロシクロヘキ
    シルメチル、シクロヘキシル、１−シクロプロピルシク
    ロペント−１−イルまたは２−シクロプロピルエチルで
    ある請求項15〜25のいずれかに記載の方法。
  32. 【請求項３２】式 （式中、ＸおよびＲは、請求項15または請求項26〜31の
    いずれかに定義された通りである） を有する化合物を製造するのに用いられる請求項15〜31
    のいずれかに記載の方法。
  33. 【請求項３３】Ｒ−Ｘが4,4−ジフルオロシクロヘキシ
    ルメチルである請求項15または32に記載の方法。
  34. 【請求項３４】製造された式（Ｉ）の化合物をその薬学
    的に許容しうる酸付加塩に変換する請求項33に記載の方
    法。
  35. 【請求項３５】酸付加塩が二コハク酸塩である請求項34
    に記載の方法。
  36. 【請求項３６】医薬組成物の製造方法であって、請求項
    15〜35のいずれかに記載の方法によって製造された式
    （Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる酸付加塩
    を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と組合わせる
    ことを含む上記方法。
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