JP3163298B2

JP3163298B2 - ピペリドン

Info

Publication number: JP3163298B2
Application number: JP15678299A
Authority: JP
Inventors: デーヴィッド・ネイサン・エイブラハム・フォックス; ジョン・ポール・マティアス; アイヴァン・トマシーニ
Original assignee: ファイザー・インク
Priority date: 1998-06-04
Filing date: 1999-06-03
Publication date: 2001-05-08
Anticipated expiration: 2019-06-03
Also published as: JP2000026462A; GB9812037D0; ES2203018T3; DE69910121T2; EP0962457B1; PT962457E; EP0962457A1; CA2273446A1; DE69910121D1; BR9901771A; DK0962457T3; CA2273446C; ATE246685T1

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ピペリドンに関す
る。更に詳しくは、本発明は、５−（２−［アゼチジン
−１−イル）エチル］）ピペリジン−２−オン誘導体並
びにこのような誘導体の製造方法、その製造で用いられ
る中間体、それらを含有する組成物およびそれらの使用
に関する。

【０００２】本化合物は、ヒトニューロキニン−１（Ｎ
Ｋ₁）、ニューロキニン−２（ＮＫ₂）若しくはニューロ
キニン−３（ＮＫ₃）受容体またはそれらの任意の組合
わせに作用するニューロキニンＡ（ＮＫＡ）、ニューロ
キニンＢ（ＮＫＢ）およびサブスタンスＰを含めたタキ
キニンのアンタゴニストである。したがって、これら誘
導体は、関節炎、乾癬、喘息または炎症性腸疾患などの
炎症性疾患；不安、うつ病、痴呆または精神病などの中
枢神経系（ＣＮＳ）障害；機能性腸疾患、過敏性腸症候
群、胃食道逆流、便失禁、大腸炎またはクローン病など
の胃腸（ＧＩ）障害；ヘリコバクター・ピロリ（Helico
bacter pylori）または他のウレアーゼ陽性グラム陰性
細菌によって引き起こされる疾患；失禁、不能症、反射
亢進または膀胱炎などの尿性器管障害；慢性閉塞性気道
疾患などの肺疾患；湿疹、接触皮膚炎または鼻炎などの
アレルギー；ツタウルシに対するような過敏性障害；ア
ンギナまたはレーノー病などの血管痙攣性疾患；強皮症
または好酸性肝蛭症などの線維症または膠原病；肩／手
症候群などの反射性交感神経性ジストロフィー；アルコ
ール症などの嗜癖障害；ストレス関連身体障害；糖尿病
性神経障害、神経痛、カウザルギー、疼痛性神経障害、
熱傷、疱疹性神経痛または疱疹後神経痛などの末梢神経
障害；アルツハイマー病または多発性硬化症などの神経
病理学的障害；全身性エリテマトーデスなどの免疫増強
または抑圧に関連した障害；結合組織炎、嘔吐、咳、急
性または慢性痛、片頭痛などのリウマチ疾患；または増
殖性網膜症などの眼疾患を治療するのに有用である。

【０００３】

【従来の技術】ＷＯ−Ａ−96/05193号およびＷＯ−Ａ−
97/27185号は、タキキニンアンタゴニスト活性を有する
アゼチジニルアルキルラクタム誘導体を開示している。
この先行技術に関して、本化合物は、驚くべきことに、
更に強力なＮＫ₂受容体アンタゴニストであることおよ
び／または増加した代謝安定性を有することおよび／ま
たはＮＫ₃受容体とは対照的にＮＫ₂受容体に対するアン
タゴニストとして改善された選択性を有することが判明
した。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】上述のように、本化合
物は、ヒトＮＫ₂受容体で作用するＮＫＡ、ＮＫＢおよ
びサブスタンスＰを含めたタキキニンの特に強力且つ選
択的なアンタゴニストである。したがって、それらは、
関節炎、乾癬、喘息または炎症性腸疾患などの炎症性疾
患；不安、うつ病、痴呆または精神病などの中枢神経系
（ＣＮＳ）障害；機能性腸疾患、過敏性腸症候群、胃食
道逆流、便失禁、大腸炎またはクローン病などの胃腸
（ＧＩ）障害；失禁、反射亢進または膀胱炎などの尿性
器管障害；慢性閉塞性気道疾患などの肺疾患；湿疹、接
触皮膚炎または鼻炎などのアレルギー；ツタウルシに対
するような過敏性障害；糖尿病性神経障害、神経痛、カ
ウザルギー、疼痛性神経障害、熱傷、疱疹性神経痛また
は疱疹後神経痛などの末梢神経障害；咳または急性若し
くは慢性痛を治療するのに特に有用である。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は、式

【０００６】

【化１３】

【０００７】（式中、Ｒは、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、
（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル）Ｃ₁−Ｃ₄アルキレンまたは
ベンジルであり；Ｒ¹はフェニルであって、場合によ
り、フルオロおよびクロロからそれぞれ独立して選択さ
れる１個または２個の置換基で置換されていて；Ｘは、
ＯまたはＮＳＯ₂Ｒ²であり；そしてＲ²は、Ｃ₁−Ｃ₄ア
ルキルまたはハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである）を有す
る化合物またはその薬学的に許容しうる酸付加塩若しく
は溶媒和化合物を提供する。

【０００８】上の式（Ｉ）を有する化合物の定義におい
て、３個または４個の炭素原子を含有するアルキル基お
よび２個またはそれ以上の炭素原子を含有するアルキレ
ン基は、直鎖であってよいしまたは分岐状鎖であってよ
い。

【０００９】好ましいＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル基は、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシ
クロヘキシルである。好ましいＣ₁−Ｃ₄アルキレン基
は、メチレンおよび１，２−エチレンである。

【００１０】好ましいＣ₁−Ｃ₄アルキル基は、メチルお
よびエチルである。好ましくは、Ｒは（Ｃ₃−Ｃ₇シクロ
アルキル）Ｃ₁−Ｃ₄アルキレンである。好ましくは、Ｒ
は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピル
メチル、２−シクロプロピルエチル、シクロヘキシルメ
チルまたはベンジルである。

【００１１】好ましくは、Ｒはシクロプロピルメチルで
ある。好ましくは、Ｒ¹は、３，４−ジフルオロフェニ
ル、３，４−ジクロロフェニルまたは４−クロロ−３−
フルオロフェニルである。

【００１２】好ましくは、Ｒ¹は３，４−ジクロロフェ
ニルである。好ましくは、ＸはＮＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アル
キル）である。好ましくは、Ｘは、Ｏ、ＮＳＯ₂ＣＨ₃ま
たはＮＳＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₃である。

【００１３】好ましくは、ＸはＮＳＯ₂ＣＨ₃である。好
ましくは、Ｒ²はＣ₁−Ｃ₄アルキルである適当な酸付加
塩は、無毒性塩を形成する酸から形成され、そして例と
しては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸
塩、硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢
酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、
クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、
メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トル
エンスルホン酸塩、５−スルホサリチル酸塩および１０
−樟脳スルホン酸塩が含まれる。

【００１４】用いることができる適当な酸付加塩につい
ての論評は、Bergeら，J.Pharm.Sci.,66,1-19(1977)を
参照されたい。式（Ｉ）を有する化合物の薬学的に許容
しうる溶媒和化合物には、それらの水和物が含まれる。

【００１５】更に、式（Ｉ）を有する化合物のこの範囲
内に含まれるのは、それらの多形体および放射性標識誘
導体である。式（Ｉ）を有する化合物は、少なくとも１
個の不斉炭素原子を有するので、２種類またはそれ以上
の立体異性体で存在する。本発明は、式（Ｉ）を有する
化合物の個々の立体異性体およびそれらの混合物を包含
する。

【００１６】ジアステレオ異性体の分離は、慣用的な技
法によって、例えば、式（Ｉ）を有する化合物またはそ
の適当な塩若しくは誘導体の立体異性体混合物の分別結
晶、クロマトグラフィーまたは高性能液体クロマトグラ
フィーによって行うことができる。式（Ｉ）を有する化
合物の個々の鏡像異性体も、該当する光学的に純粋な中
間体から、或いは、適当なキラル支持体を用いる該当す
るラセミ化合物の高性能液体クロマトグラフィーによる
または該当するラセミ化合物と適当な光学的に活性な酸
との反応で形成されたジアステレオ異性体塩の分別結晶
によるなどの分割によって製造することができる。

【００１７】式（Ｉ）を有する好ましい化合物は、ピペ
リジン−２−オン環の５位で（Ｓ）−立体化学を有す
る。すなわち、

【００１８】

【化１４】

【００１９】（式中、Ｒ、Ｒ¹およびＸは、式（Ｉ）の
化合物について前に定義の通りである）。式（Ｉ）を有
する好ましい化合物は、後記実施例の化合物である。

【００２０】式（Ｉ）を有する好ましい化合物は、５−
（Ｓ）−１−（シクロプロピルメチル）−５−（３，４
−ジクロロフェニル）−５−（２−［３−（１−［メチ
ルスルホニル］−４−ピペリジニル）−１−アゼタニ
ル］エチル）テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリジノンま
たはその薬学的に許容しうる酸付加塩若しくは溶媒和化
合物である。

【００２１】本発明によって提供された式（Ｉ）を有す
る化合物は、次の方法によって製造することができる
が、ここにおいて、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²およびＸは、特に断ら
ない限り、式（Ｉ）の化合物について前に定義の通りで
ある。

【００２２】（１）式（Ｉ）を有する化合物は、出発物
質として式

【００２３】

【化１５】

【００２４】を有する化合物、および式

【００２５】

【化１６】

【００２６】を有する化合物またはその酸付加塩を用い
る還元的アミノ化によって製造することができる。その
反応は、好ましくは、適当な酸、例えば、酢酸の存在下
で行われる。

【００２７】その反応は、安定であり且つ単離可能であ
りうる式

【００２８】

【化１７】

【００２９】［式中、Ｗは、適当な酸（例えば、酢酸）
から誘導される陰イオン（例えば、酢酸イオン）であ
る］を有する中間体イミニウム塩の最初の形成によって
進行する。その反応は、好ましくは、式（IV）を有する
中間体の単離を伴うことなく行われ、この場合、それは
現場で還元されて式（Ｉ）の化合物を与える。

【００３０】典型的な手順において、式（II）を有する
アルデヒドを、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラ
ンまたはジクロロメタン中において式（III）を有する
アゼチジンと混合した後、その混合物を、適当な酸、例
えば、酢酸の存在下において適当な還元剤、例えば、水
素化トリアセトキシホウ素ナトリウムまたは水素化シア
ノホウ素ナトリウムで処理して、必要な生成物を与え
る。式（III）を有するアゼチジンの酸付加塩を出発物
質として用いる場合、好ましくは、還元剤の添加の前に
適当な酸受容体、例えば、トリエチルアミンを加え、酸
を追加する必要はない。

【００３１】その反応は、典型的に、室温で行われる。
式（III）を有する化合物は、慣用法によって製造する
ことができる。式（II）を有するアルデヒドは、ＷＯ−
Ａ−96/05193号およびＷＯ−Ａ−97/27185号で記載され
たような慣用法によって、またはそれに類似した製法に
よって製造することができる。

【００３２】（２）式（Ｉ）の化合物は、式

【００３３】

【化１８】

【００３４】を有する化合物のＮ−脱プロトン化した形
を、式Ｒ−Ｙ¹ （VI）（式中、Ｙ¹は適当な脱離基、例えば、ハロ、好ましく
は、クロロ、プロモ若しくはヨード、メタンスルホニル
オキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシである）を
有する化合物でアルキル化することによって製造するこ
とができる。

【００３５】典型的な手順では、式（Ｖ）を有する化合
物を、最初に、適当な塩基、例えば、水素化ナトリウム
で脱プロトン化した後、Ｙ¹が好ましくはブロモまたは
メタンスルホニルオキシである式（VI）の化合物を用い
て現場でアルキル化する。その反応は、典型的に、適当
な溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中で行われる。

【００３６】或いは、その反応は、適当な塩基、例え
ば、水酸化カリウムの存在下においておよび適当な溶
媒、例えば、ジメチルスルホキシド中においてほぼ室温
で式（Ｖ）および（VI）を有する出発物質を互いに反応
させることによって行うことができる。Ｙ¹がクロロで
ある式（VI）の化合物を用いる場合、ヨウ化カリウムを
加えて反応速度を増加させてもよい。

【００３７】式（Ｖ）を有する出発物質は、ＷＯ−Ａ−
96/05193号およびＷＯ−Ａ−97/27185号で記載されたの
と同様の製法などによる慣用法によって製造することが
できる。

【００３８】式（VI）を有する出発化合物は、慣用法に
よって製造することができる。（３）式（Ｉ）の化合物
は、式

【００３９】

【化１９】

【００４０】（式中、Ｙ²は適当な脱離基、例えば、ク
ロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ、トリ
フルオロメタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンス
ルホニルオキシである）を有する化合物と、式（III）
を有する化合物との反応によって製造することができ
る。式（III）の化合物は、その酸付加塩から、適当な
酸受容体を用いて現場で生成してよい。

【００４１】典型的な手順では、式（VII）を有する化
合物と、式（III）を有する化合物またはその酸付加塩
とを、適当な酸受容体、例えば、トリエチルアミンまた
は炭酸カリウムの存在下においておよび適当な溶媒、例
えば、アセトニトリル中で反応させる。

【００４２】式（VII）を有する出発物質は、ＷＯ−Ａ
−96/05193号およびＷＯ−Ａ−97/27185号で記載された
ような慣用法によってまたはそれに類似した製法によっ
て製造することができる。

【００４３】上の反応、および前述の方法で用いられる
新規出発物質の製造はいずれも慣用的であり、そしてそ
れらの実施または製造に適切な試薬および反応条件並び
に所望の生成物の単離方法は、参考文献先例並びに本明
細書の実施例および製造例を参照して当業者に周知であ
ろう。

【００４４】式（Ｉ）を有する化合物の薬学的に許容し
うる酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物および所望の酸の溶
液を互いに混合することによって容易に製造することが
できる。その塩は、溶液から沈澱して濾過によって集め
ることができるしまたは溶媒の蒸発によって回収するこ
とができる。

【００４５】ヒトＮＫ₁受容体に対する式（Ｉ）の化合
物およびそれらの塩の親和性は、全細胞を用いたMcLea
n,S．ら，J.Pharm.Exp.Ther.,267,472-9(1993)で記載さ
れた方法の変法を用いて、ヒトＮＫ₁受容体を発現する
ヒトＩＭ９細胞系から製造された膜に対する［³Ｈ］−
サブスタンスＰ結合を阻害するそれらの能力を調べるこ
とによって in vitro で検査できる。

【００４６】ヒトＮＫ₂受容体に対する式（Ｉ）の化合
物およびそれらの塩の親和性は、クローン化ヒトＮＫ₂
受容体を発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞から
製造された膜に対する結合に関して［³Ｈ］−ＮＫＡ
（ニューロキニンＡ）と競合するそれらの能力を調べる
ことによって in vitro で検査できる。この方法では、
洗浄したチャイニーズハムスター卵巣細胞膜を、ＩＭ９
細胞を代わりに用いている前の方法について記載された
ように調製する。その膜を、［³Ｈ］−ＮＫＡと一緒に
および一定範囲の濃度の試験化合物と一緒にインキュベ
ートする（９０分間，２５℃）。非特異的結合は、１０
μＭＮＫＡの存在下で測定された。

【００４７】式（Ｉ）の化合物のＮＫ₂受容体アンタゴ
ニスト活性は、PatacchiniおよびMaggi，Eur.J.Pharmac
ol.,236,31-37(1933)の方法を用いて、ウサギ肺動脈に
おける選択的ＮＫ₂受容体アゴニスト［βＡｌａ⁸］ＮＫ
Ａ_(4-10)の収縮作用に拮抗するそれらの能力を調べるこ
とによって in vitro で検査できる。

【００４８】式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は、Mu
raiら，J.Pharm.Exp.Ther.,262,403-408(1992)またはMe
tcalfeら，Br.J.Pharmacol.,112,563頁(1994)によって
記載された方法を用いて、麻酔されたモルモットにおけ
る［βＡｌａ⁸］ＮＫＡ_(4-10 ₎によって誘導される気管
支収縮を阻害するそれらの能力を調べることによってin
vivoでＮＫ₂受容体アンタゴニスト活性について検査で
きる。

【００４９】式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は、Gu
ardら，Br.J.Pharmacol.,99,767-773(1990)の方法を用
いて、モルモット皮質からの膜に対する［³Ｈ］−セン
クチド（senktide）結合を阻害するそれらの能力を調べ
ることによって in vitro でＮＫ₃受容体親和性につい
て検査できる。

【００５０】式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩の in
vitro 代謝安定性は、「中程度活性」（存在するチトク
ロムｐ４５０酵素の濃度に関して）ヒト肝ミクロソーム
標品（ヒト肝ホモジネートから調製される）の存在下に
おいて試料を３７℃で１時間インキュベートすることに
よって検査することができる。それら試料は、この１時
間の間に規則的間隔で高性能液体クロマトグラフィーに
よって分析し、半減期（ｔ１／２）を（分で）測定し
た。

【００５１】ヒト使用には、式（Ｉ）の化合物およびそ
れらの塩を単独で投与できるが、一般的には、予定の投
与経路および標準的な薬事慣例に関して選択された薬学
的に許容しうる希釈剤または担体との混合物で投与され
るであろう。例えば、それらは、デンプンまたはラクト
ースのような賦形剤を含有する錠剤の形で、または単独
でかまたは賦形剤との混合物でのカプセル剤または小卵
剤で、または着香剤または着色剤を含有するエリキシル
剤、液剤若しくは懸濁剤の形で、舌下および口腔内を含
めた経口によって投与できる。それらは、非経口によっ
て、例えば、静脈内、筋肉内または皮下に注射できる。
非経口投与用に、それらは、他の物質、例えば、血液と
等張の溶液にするのに充分な塩類またはグルコースを含
有しうる滅菌水溶液の形で最もよく用いられる。

【００５２】ヒト患者に対する経口および非経口投与の
ために、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩の１日用量
レベルは、（１回または分割用量で）０．００１〜２０
ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ、
そして最も好ましくは、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇであろ
う。したがって、これら化合物の錠剤またはカプセル剤
は、適宜、１個だけのまたは１度に２個若しくはそれ以
上の投与用に、０．１〜５００ｍｇ、好ましくは、１０
〜２００ｍｇの活性化合物を含有するであろう。いずれ
にせよ、医師が、個々の患者に最も適する実際用量を決
定するであろうし、そしてそれは、特定の患者の年齢、
体重および反応で異なるであろう。上の用量は平均的な
場合の例であり、当然、それより高いまたはより低い用
量範囲に価値のあるそれぞれの場合がありうるし、そし
てそれらは本発明の範囲内である。

【００５３】或いは、式（Ｉ）の化合物は、吸入によっ
て鼻腔内にまたは坐剤若しくは腟坐剤の形で投与できる
し、またはそれらは、ローション剤、液剤、クリーム
剤、軟膏剤または散布剤の形で局所に与えることができ
る。別の経皮投与手段は、皮膚パッチの使用による。例
えば、それらを、ポリエチレングリコールまたは流動パ
ラフィンの水性エマルジョンを含むクリーム中に包含さ
せることができるし、またはそれらを、必要とされるこ
とがありうる安定化剤および保存剤と一緒に、白色ろう
若しくは白色ワセリン基剤から成る軟膏剤中に１〜１０
重量％の濃度で包含させることができる。式（Ｉ）の化
合物は、エアゾル噴霧剤の形でまたは乾燥粉末吸入製剤
を用いることによって投与することもできる。

【００５４】治療の意味には、治癒的、一時緩和的およ
び予防的処置が含まれるということは理解されるはずで
ある。したがって、本発明は、（ｉ）式（Ｉ）を有する化合物またはその薬学的に許容
しうる酸付加塩若しくは溶媒和化合物；（ii）式（Ｉ）を有する化合物またはその薬学的に許容
しうる酸付加塩若しくは溶媒和化合物の製造方法；（iii）式（Ｉ）を有する化合物またはその薬学的に許
容しうる酸付加塩若しくは溶媒和化合物を、薬学的に許
容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物；（iv）薬剤として用いるための式（Ｉ）を有する化合物
またはその薬学的に許容しうる酸付加塩、溶媒和化合物
若しくは組成物；（ｖ）ヒトＮＫ₁、ＮＫ₂若しくはＮＫ₃受容体またはそ
れらの任意の組合わせに作用するタキキニンに対してア
ンタゴニスト作用を生じることによる疾患の治療用薬剤
の製造のための、式（Ｉ）を有する化合物またはその薬
学的に許容しうる酸付加塩、溶媒和化合物若しくは組成
物の使用；（vi）疾患が、関節炎、乾癬、喘息または炎症性腸疾患
などの炎症性疾患；不安、うつ病、痴呆または精神病な
どの中枢神経系（ＣＮＳ）障害；機能性腸疾患、過敏性
腸症候群、胃食道逆流、便失禁、大腸炎またはクローン
病などの胃腸（ＧＩ）障害；失禁、反射亢進または膀胱
炎などの尿性器管障害；慢性閉塞性気道疾患などの肺疾
患；湿疹、接触皮膚炎または鼻炎などのアレルギー；ツ
タウルシに対するような過敏性障害；糖尿病性神経障
害、神経痛、カウザルギー、疼痛性神経障害、熱傷、疱
疹性神経痛または疱疹後神経痛などの末梢神経障害；咳
または急性若しくは慢性痛である（ｖ）の場合のような
使用；（vii）ヒトＮＫ₁、ＮＫ₂若しくはＮＫ₃受容体またはそ
れらの任意の組合わせに作用するタキキニンに対してア
ンタゴニスト作用を生じることによって疾患を治療する
ヒトの治療方法であって、このヒトを、有効量の式
（Ｉ）を有する化合物でまたはその薬学的に許容しうる
酸付加塩、溶媒和化合物若しくは組成物で治療すること
を含む上記方法；（viii）疾患が、関節炎、乾癬、喘息または炎症性腸疾
患などの炎症性疾患；不安、うつ病、痴呆または精神病
などの中枢神経系（ＣＮＳ）障害；機能性腸疾患、過敏
性腸症候群、胃食道逆流、便失禁、大腸炎またはクロー
ン病などの胃腸（ＧＩ）障害；失禁、反射亢進または膀
胱炎などの尿性器管障害；慢性閉塞性気道疾患などの肺
疾患；湿疹、接触皮膚炎または鼻炎などのアレルギー；
ツタウルシに対するような過敏性障害；糖尿病性神経障
害、神経痛、カウザルギー、疼痛性神経障害、熱傷、疱
疹性神経痛または疱疹後神経痛などの末梢神経障害；咳
または急性若しくは慢性痛である（vii）の場合のよう
な方法；（ix）Ｒが、式（Ｉ）を有する化合物について定義の通
りであり、そしてＲ¹が４−クロロ−３−フルオロフェ
ニルである式（II）を有する化合物；（ｘ）式（III）を有する化合物またはその酸付加塩；（xi）式（IV）を有する化合物；（xii）式（Ｖ）を有する化合物；および（xiii）ＲおよびＹ²が、式（VII）を有する化合物につ
いて定義の通りであり、そしてＲ¹が４−クロロ−３−
フルオロフェニルである式（VII）を有する化合物を提
供する。

【００５５】次の実験の項において、「Ａｃ」はアセチ
ルを意味し、「Ｍｅ」はメチルを意味し、「Ｅｔ」はエ
チルを意味し、「Ｐｈ」はフェニルを意味し、「Ｍｓ」
はメシルを意味し、「Ｔｓ」はトシルを意味し、そして
「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味する。

【００５６】実験の項で用いられるアゼタンという呼称
は、アゼチジンのＩＵＰＡＣ法呼称である。次の実施例
は、式（Ｉ）を有する化合物の製造を詳しく説明する。

【００５７】

【実施例】実施例１５（Ｓ）−１−（シクロプロピルメチル）−５−（３，
４−ジクロロフェニル）−５−（２−［３−［１−（メ
チルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１−アゼタニ
ル］エチル）テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリジノン

【００５８】

【化２０】

【００５９】アルデヒド（３．２０ｇ，９．４０ミリモ
ル）（ＷＯ−Ａ−96/05193号、実施例１２３を参照され
たい）および４−（３−アゼタニル）−１−（メチルス
ルホニル）ピペリジン（２．０５ｇ，９．４ミリモル）
（製造例１を参照されたい）の乾燥ジクロロメタン（７
０ｍｌ）中窒素下溶液に対して、氷酢酸（０．６５ｍ
ｌ，１１．２８ミリモル）を加え、その直後に水素化ト
リアセトキシホウ素ナトリウム（２．８０ｇ，１３．１
７ミリモル）を加えた。３．５時間撹拌後、その反応を
約５ｍｌの氷酢酸で急冷し、２０分間撹拌した。この時
間後、得られた混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で
希釈し、そして最初に水とジクロロメタンとに、続いて
２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液とジクロロメタンとに分配
し、有機相は水性洗液間に保持された。最後に、有機相
を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。その混合物を濾過
し、そして減圧下の蒸発によって溶媒を除去して、白色
泡状物を生じた。この泡状物を最小量のジクロロメタン
中に溶解させ、そしてシリカゲル上においてジクロロメ
タン：メタノール：アンモニア（１００：０：０容量）
からジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９４：
５：１容量）まで変化する溶媒勾配で溶離するカラムク
ロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（３．
３８ｇ）を与えた。ＴＬＣＲ_f＝０．２（シリカ，メタノール：ジクロロ
メタン，１：１９容量）。ＬＲＭＳｍ／ｚ＝５４２．
２（ｍ＋１）⁺。元素分析実測値：Ｃ，５６．５２；Ｈ，７．０１；Ｎ，
７．４３。Ｃ₂₆Ｈ₃₇Ｃｌ₂Ｎ₃ＳＯ₃．０．５Ｈ₂Ｏの計算値：Ｃ，５
６．６１；Ｈ，６．９３；Ｎ，７．６１％。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝０．２−０．４（ｍ，
２Ｈ），０．５−０．７（ｍ，２Ｈ），１−１．３
（ｍ，４Ｈ），１．４−１．９（ｍ，４Ｈ），１．９−
２．２（ｍ，６Ｈ），２．２−３（ｍ，８Ｈ），３−
３．６（５Ｈ，ｍ），３．７−３．９（ｍ，３Ｈ），
７．１−７．２（ｍ，１Ｈ），７．３−７．５（ｍ，２
Ｈ）。

【００６０】実施例２〜７一般式

【００６１】

【化２１】

【００６２】を有する次に表示された実施例の化合物
を、実施例１の場合と同様の方法により、適当なアルデ
ヒド出発物質および製造例１のアゼタンを用いて製造し
た。

【００６３】

【表１】

【００６４】

【表２】

【００６５】実施例８５（Ｓ）−１−（シクロプロピルメチル）−５−（３，
４−ジクロロフェニル）−５−（２−［３−［１−（エ
チルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１−アゼタニ
ル］エチル）テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリジノン

【００６６】

【化２２】

【００６７】標題化合物を、実施例１の場合と同様の方
法により、適当なアルデヒド（ＷＯ−Ａ−96/05193号、
実施例１２３を参照されたい）およびアゼタン（製造例
２を参照されたい）出発物質を用いて製造した。ＬＲＭＳｍ／ｚ＝５５８．３（ｍ＋１）⁺。元素分析実測値：Ｃ，５６．７；Ｈ，７．０９；Ｎ，
７．２９。Ｃ₂₇Ｈ₃₉Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₃Ｓ．Ｈ₂Ｏの計算値：Ｃ，５６．４
４；Ｈ，７．１９；Ｎ，７．３１％。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝０．２−０．４（ｍ，
２Ｈ），０．５−０．７（ｍ，２Ｈ），０．７−０．９
（ｍ，１Ｈ），１−１．２５（ｍ，３Ｈ），１．３
（ｍ，３Ｈ），１．４−１．９（ｍ，４Ｈ），１．９−
２．２（ｍ，６Ｈ），２．２−２．５（ｍ，１Ｈ），
２．５−２．８（ｍ，４Ｈ），２．８−３．０（ｍ，２
Ｈ），３．３−３．５（ｍ，２Ｈ），３．６−３．８
（ｍ，３Ｈ），７．１−７．１（ｍ，１Ｈ），７．２５
−７．３５（ｍ，２Ｈ）。

【００６８】実施例９〜１１一般式

【００６９】

【化２３】

【００７０】を有する次に表示された実施例の化合物
を、酢酸の代わりにトリエチルアミンを用いたこと以外
は実施例１の場合と同様の方法により、適当なアルデヒ
ドおよびアゼタン（製造例３を参照されたい）出発物質
を用いて製造した。

【００７１】

【表３】

【００７２】次の製造例は、前の実施例の製造で用いら
れたいくつかの中間体の合成を詳しく説明する。製造例１４−（３−アゼタニル）−１−（メチルスルホニル）ピ
ペリジン¹

【００７３】

【化２４】

【００７４】（ａ）１−ベンズヒドリル−３−ヨードア
ゼタン１−ベンズヒドリル−３−メタンスルホニルオキシアゼ
タン（ＷＯ−Ａ−96/05193号を参照されたい）（６０
ｇ，０．１８９モル）の１，２−ジメトキシエタン（６
００ｍｌ）中溶液に対して、ヨウ化カリウム（６０ｇ）
の水（３００ｍｌ）中溶液を加えた。その反応を還流下
で２．５時間加熱した。この後、反応を室温まで冷却し
た後、酢酸エチルと希炭酸ナトリウム水溶液とに分配し
た。有機相を残し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた
後、濾過した。減圧下の蒸発によってその濾液から溶媒
を除去した。その残留物を、シリカゲルを用いてジエチ
ルエーテルで溶離するクロマトグラフィーによって分離
した。必要なカラム画分を一緒にし、減圧下で蒸発乾固
させ、そして得られた残留物をジイソプロピルエーテル
から結晶化させて、標題化合物（４１ｇ）を与えた。ＬＲＭＳｍ／ｚ＝２８２．２（ｍ）⁺。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝３．４−３．６（ｍ，
２Ｈ），３．８−４（ｍ，２Ｈ），４．４−４．５
（ｍ，１Ｈ），４．７（ｓ，１Ｈ），７．１−７．５
（ｍ，１０Ｈ）。（ｂ）４−（１−ベンズヒドリル−３−アゼタニル）ピ
リジン亜鉛末（１７ｇ，０．２６モル）のテトラヒドロフラン
（４０ｍｌ）中窒素下溶液に対して、１，２−ジブロモ
メタン（２．１ｍｌ，２４ミリモル）を加えた。得られ
た混合物を加熱して、発熱する反応を開始させ、そして
約４分間還流下で加熱した。その反応を室温まで冷却さ
せた後、再度還流温度まで短時間加熱した。室温まで冷
却後、塩化トリメチルシリル（２．５ｍｌ，２０ミリモ
ル）を加えて気体を発生させ且つ発熱反応を生じさせ
た。更に１時間撹拌後、テトラヒドロフラン（４０ｍ
ｌ）中の１−ベンズヒドリル−３−ヨードアゼタン（７
０ｇ，０．２０モル）を１〜２分間にわたって少量ずつ
加えた。添加完了時に、その反応は強く発熱したので、
冷水浴を用いて内部温度を２８〜３２℃で維持した。発
熱が止んだ後、その反応を室温で更に４時間撹拌した。
この後、４−クロロピリジン（２２．７ｇ，０．２ミリ
モル）を加えた後、ジパラジウムトリベンジリデンアセ
トン（２．８ｇ，３ミリモル）およびトリ−ｏ−フリル
ホスフィン（２．４ｇ，１０ミリモル）を加え、その反
応を還流下で５時間加熱した。次に、その混合物を冷却
し、室温で更に１５時間撹拌を続けた。この後、反応を
希炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルとに分配した。水性
層を酢酸エチルで更に３回抽出し、そして合わせた有機
相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。その有機相を減圧
下で濃縮乾固させ、そしてその残留物を、シリカゲルに
おいて酢酸エチル：ペンタン（８０：２０容量）から酢
酸エチルまで変化する溶媒勾配で溶離するクロマトグラ
フィーによって精製した。これは、標題化合物を黄色油
状物（１４ｇ）として与えた。ＬＲＭＳｍ／ｚ＝３０１．３（ｍ＋１）⁺。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝３．１−３．２（ｍ，
２Ｈ），３．５−３．７（ｍ，３Ｈ），４．４（ｓ，１
Ｈ），７．１−７．５（ｍ，１２Ｈ），８．５（ｍ，２
Ｈ）。（ｃ）４−（１−ベンズヒドリル−３−アゼタニル）ピ
ペリジン４−（１−ベンズヒドリル−３−アゼタニル）ピリジン
（２９．７ｇ，９９ミリモル）のメタノール（３００ｍ
ｌ）中溶液に対して、水性塩酸（１．０Ｍ，２００ｍ
ｌ）、追加のメタノール（１００ｍｌ）および水（１０
０ｍｌ）を加えた。この混合物に対して、酸化白金（I
V）（５．０ｇ）を加え、その混合物を５０℃および４
１４ｋＰａ（６０p.s.i.）で一晩中水素化した。この
後、反応をArbocel^TMによって注意深く濾過し（警告−
火炎危険）、その濾液を残した。溶媒を減圧下で蒸発さ
せて大部分の水を除去した。水酸化ナトリウム（２５
ｇ）の水（２００ｍｌ）中溶液を加え、得られた混合物
をジエチルエーテルで３回抽出した。エーテル相を硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮
して固体を生じ、これを冷ジイソプロピルエーテル（５
０ｍｌ）で研和して、標題化合物を固体（２２．７ｇ）
として与えた。ＬＲＭＳｍ／ｚ＝３０７．２（ｍ＋１）⁺。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝０．８−１（ｍ，２
Ｈ），１．３−１．８（ｍ，４Ｈ），２．１−２．３
（ｍ，１Ｈ），２．４−２．６（ｍ，２Ｈ），２．６−
２．８（ｍ，２Ｈ），２．９−３．１（ｍ，２Ｈ），
３．２−３．４（ｍ，２Ｈ），４．３（ｓ，１Ｈ），
７．１−７．４（ｍ，１０Ｈ）。（ｄ）４−（１−ベンズヒドリル−３−アゼタニル）−
１−（メチルスルホニル）ピペリジン４−（１−ベンズヒドリル−３−アゼタニル）ピペリジ
ン（２２ｇ，７２ミリモル）の乾燥ジクロロメタン（２
００ｍｌ）中溶液に対して、トリエチルアミン（１４ｍ
ｌ，０．１モル）を加え、そして氷／アセトン浴を用い
てその混合物を冷却した。この混合物に対して、塩化メ
タンスルホニル（６．２ｍｌ，８０ミリモル）を１０分
間にわたって滴加し、その反応を１５分間撹拌した。こ
の後、追加のトリエチルアミン（５ｍｌ）および塩化メ
タンスルホニル（０．７ｍｌ）を加え、その反応を更に
２時間撹拌した。この後、その反応をジクロロメタンで
希釈し、希水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を
残し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、濾過した。そ
の濾液を減圧下で濃縮して固体を与え、これを、シリカ
ゲル上において酢酸エチル：ペンタン：ジクロロメタン
（４０：４０：２０容量）から酢酸エチル：ペンタン：
ジクロロメタン（５０：０：５０容量）まで変化する溶
媒勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精
製して、標題化合物を固体（１５．１ｇ）として与え
た。ＬＲＭＳｍ／ｚ＝３８５．２（ｍ＋１）⁺。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．１−１．３（ｍ，
２Ｈ），１．４−１．６（ｍ，１Ｈ），１．６−１．８
（ｍ，２Ｈ），２．１−２．３（ｍ，１Ｈ），２．５−
２．７（ｍ，２Ｈ），２．７−２．８（ｍ，５Ｈ），
３．２−３．４（ｍ，２Ｈ），３．７−３．８（ｍ，２
Ｈ），４．３（ｓ，１Ｈ），７．１−７．４（ｍ，１０
Ｈ）。（ｅ）４−（３−アゼタニル）−１−（メチルスルホニ
ル）ピペリジン４−（１−ベンズヒドリル−３−アゼタニル）−１−
（メチルスルホニル）ピペリジン（１５．０ｇ，３９ミ
リモル）のメタノール（４００ｍｌ）中溶液に対して、
水性塩酸（２．０Ｍ，２５ｍｌ）を加えた。この混合物
に対して、水酸化パラジウム（II）（炭素上２０％ｗ／
ｗ）（２．０ｇ）を加え、その混合物を６０℃および４
１４ｋＰａ（６０p.s.i.）で５時間水素化した。この
後、反応をArbocel^TMによって注意深く濾過し（警告−
火炎危険）、濾液を残した。その濾液から減圧下で溶媒
を除去して大部分の水を除去した。次に、残留物をジク
ロロメタンと水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）とに分配
した。ジクロロメタン相を硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を冷ジエ
チルエーテル（２００ｍｌ）で研和して、標題化合物を
固体（６．８ｇ）として生じた。ＬＲＭＳｍ／ｚ＝２１９．２（ｍ＋１）⁺。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．１−１．３（ｍ，
２Ｈ），１．５−１．７（ｍ，１Ｈ），１．７−１．８
（ｍ，２Ｈ），２−２．１（ｓ，１Ｈ），２．４−２．
５（ｍ，１Ｈ），２．５−２．７（ｍ，２Ｈ），２．８
（ｓ，３Ｈ），３．３−３．５（ｍ，２Ｈ），３．６−
３．７（ｍ，２Ｈ），３．７−３．９（ｍ，２Ｈ）。脚注１．この化合物を、この製造例で記載したのと類似の
経路によって、ベンズヒドリル保護基の代わりにｔ−ブ
チルオキシカルボニル保護基を用いて製造することもで
きるということは注目されるべきである。

【００７５】製造例２４−（３−アゼタニル）−１−（エチルスルホニル）ピ
ペリジン

【００７６】

【化２５】

【００７７】（ａ）４−（１−ベンズヒドリル−３−ア
ゼタニル）−１−（エチルスルホニル）ピペリジン４−（１−ベンズヒドリル−３−アゼタニル）ピペリジ
ン（製造例１（ｃ）を参照されたい）（０．６ｇ，１．
９６ミリモル）およびトリエチルアミン（０．２８ｍ
ｌ，１．９６ミリモル）の乾燥ジクロロメタン（１０ｍ
ｌ）中溶液を、窒素下において−７８℃まで冷却した。
この溶液に対して、塩化エチルスルホニル（０．１８６
ｍｌ，１．９６ミリモル）の乾燥ジクロロメタン（１０
ｍｌ）中溶液を３０分間にわたって滴加し、その反応を
室温まで３時間にわたって徐々に暖めた。この後、反応
をジクロロメタンで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液で洗
浄した。水性層をジクロロメタンで抽出し、有機相を合
わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして減
圧下で濃縮した。これは、標題化合物を白色泡状物
（０．７２ｇ）として与えた。ＬＲＭＳｍ／ｚ＝４００（ｍ＋１）⁺。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．１−１．３（ｍ，
２Ｈ），１．３−１．４（ｍ，３Ｈ），１．４−１．７
（ｍ，３Ｈ），２．１−２．３（ｍ，１Ｈ），２．５−
２．６（ｍ，１Ｈ），２．７−２．８（ｍ，４Ｈ），
２．９（ｍ，２Ｈ），３．２−３．４（ｍ，２Ｈ），
３．７−３．８（ｍ，２Ｈ），４．３（ｓ，１Ｈ），
７．１−７．４（ｍ，１０Ｈ）。（ｂ）４−（３−アゼタニル）−１−（エチルスルホニ
ル）ピペリジンこれは、製造例１（ｅ）で用いられたのと同様の方法に
よって、製造例２（ａ）の化合物を出発物質として用い
て製造した。ＬＲＭＳｍ／ｚ＝２３３．２（ｍ＋１）⁺。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．１−１．３（ｍ，
２Ｈ），１．３−１．４（ｍ，３Ｈ），１．４−１．７
（ｍ，３Ｈ），２．０−２．２（ｍ，１Ｈ），２．５−
２．６（ｍ，１Ｈ），２．７−２．８（ｍ，４Ｈ），
２．９（ｍ，２Ｈ），３．２−３．４（ｍ，２Ｈ），
３．６−３．８（ｍ，２Ｈ）。

【００７８】製造例３３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼタ
ン塩酸塩

【００７９】

【化２６】

【００８０】（ａ）４−（ｐ−トシルオキシ）テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピランテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（１５ｇ，
０．１４７モル）のジクロロメタン（２００ｍｌ）中氷
冷溶液に対して、ピリジン（３６ｍｌ，０．４４１モ
ル）を加えた後、塩化４−メチルベンゼンスルホニル
（５６ｇ，０．２９４モル）を少量ずつ加えた。得られ
た混合物を室温で一晩中撹拌した。この後、その混合物
を２Ｎ塩酸水溶液とジクロロメタンとに分配した。水性
相をジクロロメタンで更に抽出し、そして有機画分を合
わせ、ブラインで洗浄した。硫酸ナトリウム上での乾燥
および濾過後、溶媒を減圧下で除去し、そしてその残留
物を、シリカゲル上においてジエチルエーテル：ヘキサ
ン（５０：５０容量）からジエチルエーテル：ヘキサン
（１００：０容量）まで変化する勾配溶離を用いるカラ
ムクロマトグラフィーによって精製した。これは、フラ
スコ壁を擦ることで凝固した無色油状物として標題化合
物を生じた（３０．３ｇ）。ＬＲＭＳｍ／ｚ＝２７４．４（ｍ＋ＮＨ₄）⁺。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．６−１．９（ｍ，
４Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），３．４−３．５（ｍ，２
Ｈ），３．８−３．９（ｍ，２Ｈ），４．６−４．７
（ｍ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，２Ｈ），７．７−
７．８（ｍ，２Ｈ）。（ｂ）（２−シアノ−２−［テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル］）酢酸エチル新しく刻まれたナトリウム（２．３６ｇ，０．１０３モ
ル）をエタノール（１００ｍｌ）に加え、ナトリウムが
全部溶解するまで撹拌した。この溶液に対して、２−シ
アノ酢酸エチル（１１．５ｍｌ，０．１０７モル）のエ
タノール（２５ｍｌ）中溶液を加え、白色沈澱を形成さ
せた。その反応を窒素下で撹拌し、そして４−（ｐ−ト
シルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２５ｇ，
０．０９７７モル）のエタノール（５０ｍｌ）中溶液を
加えた。その反応を還流下で５時間加熱した。この後、
溶媒を減圧下で除去し、そしてその残留物を酢酸エチル
と希クエン酸水溶液とに分配した。有機相を残し、硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃
縮して赤色油状物を与えた。この油状物を、シリカゲル
上においてヘキサン：ジエチルエーテル（２：１容量か
ら１：１容量へ変化し、１：２容量まで変化する）での
勾配溶離を用いるカラムクロマトグラフィーによって精
製して、標題化合物（７．９ｇ）を与えた。ＬＲＭＳｍ／ｚ＝２１５．２（ｍ＋ＮＨ₄）⁺。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．２−１．４（ｍ，
３Ｈ），１．５−１．８（ｍ，４Ｈ），２．２−２．４
（ｍ，１Ｈ），３．３−３．５（ｍ，３Ｈ），３．９−
４．１（ｍ，２Ｈ），４．２−４．４（ｍ，２Ｈ）。（ｃ）３−アミノ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−４−イル）−１−プロパノール水素化アルミニウムリチウム（２．９４ｇ，７７．４ミ
リモル）の乾燥ジエチルエーテル（１００ｍｌ）および
乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中氷冷懸濁液に
対して、（２−シアノ−２−［テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル］）酢酸エチル（７．３７ｇ，３７ミリ
モル）のジエチルエーテル（５０ｍｌ）中溶液を、反応
内部温度を５℃で維持しながら滴加した。次に、その反
応を５℃で３０分間撹拌した。この後、テトラヒドロフ
ラン（１００ｍｌ）を加えた後、水（３ｍｌ）のテトラ
ヒドロフラン（１０ｍ）中溶液、次に６Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液（３ｍｌ）、そして最後に水（８．８ｍｌ）
を更に加えた。その混合物を更に２０分間撹拌した。そ
の混合物を炭酸カリウム（１５０ｇ）で乾燥させ、更に
５０ｇの炭酸カリウムを介して濾過した。その濾過パッ
ドをテトラヒドロフランで洗浄し、合わせた有機相を減
圧下で濃縮して、生成物を油状物として与えた。ＬＲＭＳｍ／ｚ＝１６０．２（ｍ＋１）⁺。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝０．２−０．６（ｍ，
６Ｈ），２−２．８（ｂｓ，３Ｈ），２．８−３（ｍ，
１Ｈ），３−３．２（ｍ，１Ｈ），３．２−３．４
（ｍ，２Ｈ），３．６−３．８（ｍ，２Ｈ），３．８−
４（ｍ，２Ｈ）。（ｄ）４−（３−［ｐ−トシルオキシ］−１−［ｐ−ト
シルアミノ］プロプ−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン３−アミノ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
イル）−１−プロパノール（５．４ｇ，３４ミリモル）
のピリジン（３０ｍｌ）中窒素下溶液に対して、塩化ｐ
−トシル（１６ｇ，８４．９ミリモル）および４−ジチ
ルアミノピリジン（触媒量）を加えた。その反応を室温
で２日間撹拌した。この後、反応を酢酸エチルと希クエ
ン酸水溶液とに分配した。有機相を残し、更に希クエン
酸水溶液で洗浄（×２）し、次にブラインで洗浄し、そ
して最後に硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過後、
溶媒を減圧下で除去して粗製固体を与え、これを、シリ
カゲル上において酢酸エチル：ヘキサンの溶媒勾配（１
０：９０容量から２０：８０容量へ変化して、５０：５
０容量まで変化する）で溶離するカラムクロマトグラフ
ィーによって精製して、標題化合物を白色固体（７．０
１ｇ）として与えた。ＬＲＭＳｍ／ｚ＝４８５．４（ｍ＋ＮＨ₄）⁺。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．１−１．３（ｍ，
２Ｈ），１．３−１．４（ｍ，１Ｈ），１．４−１．５
（ｍ，１Ｈ），１．５−１．７（ｍ，２Ｈ），２．４−
２．５（ｓ，ｓ，３Ｈ），２．８−３（ｍ，２Ｈ），
３．１−３．３（ｍ，２Ｈ），３．８−３．９（ｍ，２
Ｈ），３．９−４（ｍ，１Ｈ），４−４．１（ｍ，１
Ｈ），４．７−４．８（ｍ，１Ｈ），７．２−７．４
（ｍ，４Ｈ），７．６−７．８（ｍ，４Ｈ）。（ｅ）１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３
−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼタン４−（３−［ｐ−トシルオキシ］−１−［ｐ−トシルア
ミノ］プロプ−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
（５．８５ｇ，１２．５ミリモル）の乾燥１，２−ジメ
トキシエタン（８００ｍｌ）中溶液に対して、カリウム
−ｔ−ブトキシド（１．７０ｇ，１３．２ミリモル）を
加え、その混合物を６０℃まで２０分間加熱した後、微
細白色固体を生じた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を
酢酸エチルと希クエン酸水溶液とに分配した。有機相を
残し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そしてシリカゲ
ル上において酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィー
によって分離した。減圧下での溶媒の除去は、標題化合
物（４．３ｇ）を与えた。ＬＲＭＳｍ／ｚ＝３１３．５（ｍ＋ＮＨ₄）⁺。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝０．９−１．５（ｍ，
４Ｈ），２．１−２．３（ｍ，１Ｈ），２．４（ｓ，３
Ｈ），３．２−３．３（ｍ，２Ｈ），３．４−３．５
（ｍ，３Ｈ），３．７−３．８（２Ｈ），３．８−３．
９（ｍ，２Ｈ），７．３−７．４（ｍ，２Ｈ），７．７
−７．８（ｍ，２Ｈ）。（ｆ）３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）
アゼタン塩酸塩ナフタレン（６．８４ｇ，５３．４２ミリモル）の１，
２−ジメトキシエタン（５０ｍｌ）中溶液を、ドライア
イス／アセトン浴を用いて−７８℃まで冷却した。この
溶液に対して窒素で、新しく刻まれたナトリウム（１．
１７ｇ，５０．８７ミリモル）を加え、その反応を、極
めて暗緑色の溶液が生成されるまで３時間撹拌した。

【００８１】１−［（４−メチルフェニル）スルホニ
ル］−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）
アゼタン（０．２９５ｇ）の１，２−ジメトキシエタン
（１０ｍｌ）中溶液を、ドライアイス／アセトン浴を用
いて−７８℃まで冷却した。これに対して、上の予め生
成されたリチウムナフタリド溶液を、常に緑色が認めら
れるまで（約７ｍｌの溶液を加えた後）加えた。次に、
その反応を水（２ｍｌ）で急冷し、室温まで暖めた。無
水炭酸カリウムを加えて溶液を乾燥させ、その混合物を
濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジエチルエ
ーテル中に懸濁させ、濾過し、減圧下で濃縮し、そして
シリカゲル上においてメタノール：ジクロロメタン：ア
ンモニアの溶媒勾配（５：９５：０容量から５：９５：
０．５容量へ変化し、１０：９０：１容量まで変化す
る）で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製
した。適当なカラム画分を減圧下で濃縮し、ジクロロメ
タンと一緒に共沸させ、そして残留物をエーテル性塩化
水素で酸性にした。得られた固体を濾過し、８０℃にお
いて減圧下で乾燥させて、標題化合物（７４ｍｇ）を与
えた。ＬＲＭＳ１４２．５（ｍ＋１）⁺。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．１−１．３（ｍ，
２Ｈ），１．４−１．５（ｍ，２Ｈ），１．８−１．９
（ｍ，１Ｈ），２．６−２．７（ｍ，１Ｈ），３．２−
３．４（ｍ，２Ｈ），３．７−４．２（ｍ，６Ｈ），
９．３−９．８（ｂｓ，２Ｈ）。

【００８２】製造例４５（Ｓ）−１−シクロペンチル−５−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル
メチル）テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリジノン

【００８３】

【化２７】

【００８４】５（Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）
テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリジノン（ＷＯ−Ａ−96
/05193号、実施例１２３を参照されたい）（１０ｇ，３
０．３ミリモル）を、１，２−ジメトキシエタン（２５
０ｍｌ）中に懸濁させた。この混合物に対してカリウム
−ｔ−ブトキシド（３．４ｇ，３０．３ミリモル）を加
えて、出発物質を溶解させた。１０分後、臭化シクロペ
ンチル（３．２５ｍｌ，３０．３ミリモル）の１，２−
ジメトキシエタン（６．７５ｍｌ）中溶液を加え、その
反応を６０℃まで加熱した。６０℃で２０分後、追加量
のカリウム−ｔ−ブトキシド（３．４ｇ，３０．３ミリ
モル）を加え、続いて２０分後に追加の臭化シクロペン
チル（３．２５ｍｌ，３０．３ミリモル）を加えた。こ
の追加の添加工程を８回繰返した。この多数の添加工程
を完了後、その反応を酢酸エチルと２Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液とに分配した。有機層を残し、水性層を酢酸エ
チルで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下
で濃縮して橙／褐色固体を与えた。これを、シリカゲル
上において酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフ
ィーによって精製して、標題化合物を白色結晶性固体
（９．３ｇ）として与えた。ＬＲＭＳｍ／ｚ＝３９８．２（ｍ）⁺。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．５−１．９（ｍ，
１０Ｈ），２−２．２（ｍ，４Ｈ），２．４−２．５
（ｍ，１Ｈ），３．２−３．３（ｍ，１Ｈ），３．５−
３．６（ｍ，１Ｈ），３．６−３．７（ｍ，１Ｈ），
３．８−３．９（ｍ，１Ｈ），４．３−４．４（ｍ，１
Ｈ），４．８−５（ｍ，１Ｈ），７−７．４（ｍ，３
Ｈ）。

【００８５】製造例５１−シクロヘキシル−５−（３，４−ジフルオロフェニ
ル）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）
テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリジノン

【００８６】

【化２８】

【００８７】ニトリル（ＷＯ−Ａ−96/05193号、実施例
１２３において４（Ｓ）−４−シアノ−４−（３，４−
ジクロロフェニル）−５−（１，３−ジオキソラン−２
−イル）ペンタン−１−オン酸を製造するのに用いられ
たのと類似した方法で製造される）（９．８ｇ，３１ミ
リモル）およびシクロヘキサノン（１６ｍｌ，１５７ミ
リモル）の氷酢酸（５０ｍｌ）中溶液を、酸化白金（I
V）（１．０ｇ）上において４１４ｋＰａ（６０p.s.
i.）および５０℃で１５時間水素化した。薄層クロマト
グラフィー分析は、その反応が完了まで５０％進行した
ことを示した。更にシクロヘキサノン（１６ｍｌ）およ
び酸化白金（１．０ｇ）を加え、そして更に１５時間水
素化を続けた。この後、追加のシクロヘキサノン（１６
ｍｌ）および酸化白金（１．０ｇ）を加え、水素化を一
晩中続けた。この後、反応をArbocel^T ^Mによって濾過し
（警告−火炎危険）、その濾液を減圧下で濃縮して黄色
油状物を生じた。この残留物を、シリカゲル上において
ジクロロメタン：メタノール（１００：０容量から９
８：２容量まで変化する）での勾配溶離を用いるカラム
クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白
色固体（７．７７ｇ）として与えた。ＬＲＭＳｍ／ｚ＝３８０．２（ｍ＋１）⁺。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１−２（ｍ，１１
Ｈ），２−２．３（ｍ，４Ｈ），２．３−２．５（ｍ，
１Ｈ），３．３−３．４（ｍ，１Ｈ），３．５−３．８
（ｍ，３Ｈ），３．８−４（ｍ，２Ｈ），４．３−４．
４（ｍ，１Ｈ），４．４−４．６（ｍ，１Ｈ），６．９
−７．２（ｍ，３Ｈ）。

【００８８】製造例６５（Ｓ）−１−シクロヘキシル−５−（３，４−ジフル
オロフェニル）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イ
ルメチル）テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリジノン

【００８９】

【化２９】

【００９０】製造例５のラセミ化合物を、キラル高性能
液体クロマトグラフィーによって、Chiralcel OD（商
標）２５０×２０ｍｍカラムを用い、イソプロパノー
ル：ヘキサン（１０：９０容量）を１０ｍｌ／分の流速
で用いて分割し、２１０ｎｍでのピークを検出した。ピ
ーク２は、次に単離された標題化合物に該当した。¹Ｈ
−ＮＭＲおよびＬＲＭＳは、製造例５の化合物で示され
たのと一致した。

【００９１】製造例７５（Ｓ）−１−シクロペンチル−５−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−５−（ホルミルメチル）テトラヒドロ−
２（１Ｈ）−ピリジノン

【００９２】

【化３０】

【００９３】ジオキソラン（製造例４を参照されたい）
（９ｇ，２２．６ミリモル）、メタノール（１００ｍ
ｌ）およびAmberlyst 15（商標）樹脂（９ｇ）の混合物
を、続けて２４時間撹拌した。この後、混合物を濾過
し、減圧下で濃縮した。その残留物を酢酸エチルと水と
に分配した。有機層を残し、水で洗浄した（×２）。硫
酸ナトリウム上で乾燥後、有機相を濾過し、減圧下で濃
縮して油状物にした。この油状物をテトラヒドロフラン
（３０ｍｌ）中に溶解させ、そして塩酸水溶液（１Ｎ，
３０ｍｌ）を加えた。その混合物を室温で一晩中撹拌し
た。この後、反応を減圧下で濃縮してテトラヒドロフラ
ンを除去した後、酢酸エチル（×２）で抽出した。有機
相を残し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮
して油状物を与えた。これを、シリカゲル上においてテ
トラヒドロフラン：ペンタン（５０：５０容量から６
６：３３容量へ変化し、８０：２０容量まで変化する）
での勾配溶離を用いるカラムクロマトグラフィーによっ
て精製して、標題化合物（７．１５ｇ）を与えた。ＬＲＭＳｍ／ｚ＝３５４．２（ｍ＋１）⁺ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．４−１．８（ｍ，
９Ｈ），２−２．５（ｍ，４Ｈ），２．６−２．８
（ｍ，１Ｈ），２．８−３（ｍ，１Ｈ），３．３−３．
４（ｍ，１Ｈ），３．５−３．６（ｍ，１Ｈ），４．８
−５（ｍ，１Ｈ），７−７．４（ｍ，３Ｈ），９．４
（ｓ，１Ｈ）。

【００９４】製造例８５（Ｓ）−１−シクロヘキシル−５−（３，４−ジフル
オロフェニル）−５−（ホルミルメチル）テトラヒドロ
−２（１Ｈ）−ピリジノン

【００９５】

【化３１】

【００９６】この化合物を、製造例７の場合と同様の方
法によって、適当なジオキソランを出発物質として用い
て製造した（製造例６を参照されたい）。ＬＲＭＳｍ／ｚ＝３３７（ｍ＋１）⁺ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝１−２（ｍ，１０
Ｈ），２−２．５（ｍ，５Ｈ），２．６−２．８（ｍ，
１Ｈ），２．８−３（ｍ，１Ｈ），３．３−３．４
（ｍ，１Ｈ），３．６−３．８（ｍ，１Ｈ），４．４−
４．６（ｍ，１Ｈ），７−７．３（ｍ，３Ｈ），９．４
（ｓ，１Ｈ）。

【００９７】製造例９５（Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−５−（４−クロ
ロ−３−フルオロフェニル）−５−（ホルミルメチル）
テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリジノン

【００９８】

【化３２】

【００９９】（ａ）４−クロロ−３−フルオロフェニル
アセトニトリル

【０１００】

【化３３】

【０１０１】４−ブロモ−１−クロロ−２−フルオロベ
ンゼン（１００ｇ，４７６ミリモル）のジイソプロピル
エーテル（５００ｍｌ）中−７８℃溶液に対して、ｎ−
ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，２００ｍｌ，５
００ミリモル）を加え、−７０℃未満の温度を維持し
た。白色沈澱が生成した。３０分後、塩化亜鉛（ＴＨＦ
中０．５Ｍ，１０００ｍｌ，５００ミリモル）を加え、
−５０℃未満の温度を維持した。得られた混合物を、ブ
ロモアセトニトリル（１２０ｇ，１０００ミリモル）、
ニッケル（II）アセチルアセトネート（１２．２ｇ，４
７．６ミリモル）およびトリ−ｏ−トリホスフィン（１
４．５ｇ，４７．６ミリモル）のテトラヒドロフラン
（１００ｍｌ）中溶液に対して加え、その反応を還流下
で２時間加熱した。その反応を減圧下で濃縮し、酢酸エ
チルと２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液とに分配した。有機
層を残し、水性層を酢酸エチルで再抽出した。有機相を
合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、濾過し、減圧下で濃縮して褐色油状物を与えた。
これを、シリカゲル上においてジエチルエーテル：ヘキ
サン（２０：８０容量）からジエチルエーテル：ヘキサ
ン（５０：５０容量）まで変化する溶媒勾配で溶離する
カラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合
物を赤色結晶性固体（２６．５ｇ）として与えた。ＴＬＣＲ_f＝０．２５（シリカ，ジエチルエーテル：
ヘキサン，１：１容量）。ＬＲＭＳｍ／ｚ＝１６９．
０（ｍ）⁺ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝３．７（ｓ，２Ｈ），
７．０５（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．４
（ｄｄ，１Ｈ）。（ｂ）５（Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−５−（４
−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（ホルミルメ
チル）テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリジノン標題化合物を、ＷＯ−Ａ−96/05193号、実施例１２３に
おいて５（Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−５−
（３，４−ジクロロフェニル）−５−ホルミルメチル−
２−ピペリジノンを製造するのに用いられたのと類似し
た方法によって、製造例９（ａ）の化合物を出発物質と
して用いて製造した。ＬＲＭＳｍ／ｚ＝３２４．３（ｍ＋１）⁺。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝０．２−０．４（ｍ，
２Ｈ），０．５−０．７（ｍ，２Ｈ），１−１．２
（ｍ，１Ｈ），２−２．３（ｍ，３Ｈ），２．３−２．
５（ｍ，１Ｈ），２．６−３．１（ｍ，２Ｈ），３．２
−３．５（ｍ，２Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），３．８−
４（ｍ，１Ｈ），７−７．４（ｍ，３Ｈ），９．５
（ｍ，１Ｈ）。

【０１０２】薬理データ本実施例の化合物および最近の先行技術ＷＯ−Ａ−96/0
5193号で記載された化合物のＮＫ₂受容体親和性および
／またはＮＫ₃受容体親和性および／または代謝安定性
について調べたが、これら結果を表１および２で示す。
これら結果は、本化合物が、驚くべきことに、ＷＯ−Ａ
−96/05193号の化合物と比較した場合、更に強力なＮＫ
₂受容体アンタゴニストであることおよび／または増加
した代謝安定性を有することおよび／またはＮＫ₃受容
体とは対照的にＮＫ₂受容体に対するアンタゴニストと
して改善された選択性を有することを示している。

【０１０３】表１および２の化合物のヒトＮＫ₂受容体
に対する親和性は、８頁で記載の方法を用いて、クロー
ン化ヒトＮＫ₂受容体を発現するチャイニーズハムスタ
ー卵巣細胞から調製された膜に対する結合に関して［³
Ｈ］−ＮＫＡと競合するそれらの能力を調べることによ
って in vitro で検査した。

【０１０４】表１および２の化合物のＮＫ₃受容体親和
性については、８頁で記載の方法によって、Guardら，B
r.J.Pharmacol.,99,767-773(1990)の方法を用いてモル
モット皮質からの膜に対する［³Ｈ］−センクチド結合
を阻害するそれらの能力を調べることによって in vitr
o で検査した。

【０１０５】表１および２において、「ｐＫ_i」測定値
は、標準的なプロトコールを用いる放射性リガンド結合
検定で測定される受容体に対する試験化合物のモル親和
性の負の対数である。ＮＫ₂かまたはＮＫ₃受容体親和性
数値の１．０対数単位差は、１０倍の活性差に相当す
る。

【０１０６】表１および２の化合物の代謝安定性は、８
〜９頁で記載の方法により、次の実験プロトコールにし
たがって in vitro で測定した。代謝安定性の in vitro 測定（ａ）肝ミクロソーム（ＨＬＭ／３７）の製造移植品質規格ヒト肝組織を、International Institute
for the Advancementof Medicine（エクストン，ＰＡ）
から入手した。ドナーは、年齢が２６才〜６５才であ
り、男性３人と女性３人が含まれた。肝ミクロソーム
は、個々のヒト肝から分画遠心法によって調製した。簡
単にいうと、肝組織を、２５０ｍＭスクロース含有５０
ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）中でホモジナイズした
後、９，０００Ｇで２０分間遠心分離して、細胞破片お
よび核画分を除去した。上澄み層を取出し、１０５，０
００Ｇで６０分間更に遠心分離して、ミクロソーム画分
をペレットにした。このペレットを１００ｍＭトリスＨ
Ｃｌ（ｐＨ７．４）で洗浄し、１０５，０００Ｇで６０
分間遠心分離して、混入したヘモグロビンを完全に除去
した。最終ペレットを１００ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ
７．４）中に再懸濁させて、使用前に−８０℃で貯蔵し
た。チトクロムＰ４５０含量は、Omura,T.，Sato,R.，
J.Biol.Chem.,239,2379-2385(1964)の方法を用いて測定
し、そしてタンパク質濃度は、Lowry ら，J.Biol.Che
m.,193,265-275(1951)の方法を用いて、ウシ血清アルブ
ミンをタンパク質標準として用いて測定した。

【０１０７】チトクロムＰ４５０酵素を代謝する６種類
の主要薬物の代謝活性を、ＨＬＭ／３７に関して測定
し、個々のヒト肝バンク（ｎ＝１９）から得られた値と
比較した。

【０１０８】

【表４】

【０１０９】この分析に基づき、ＨＬＭ／３７は、「平
均的」ヒト肝ミクロソーム標品であると考えられる。（ｂ）消失半減期値を測定するインキュベーションそれぞれのインキュベーション（最終容量１．２ｍｌ）
は、ミクロソームタンパク質（０．５μＭチトクロムＰ
４５０に相当する）、５０ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ７．
４）、５ｍＭＭｇＣｌ₂および５μＭＭｎＣｌ₂を含
んで成った。チトクロムＰ４５０に必要な還元当量はＮ
ＡＤＰＨ（１ｍＭ）によって与えられ、これは、イソク
エン酸（５ｍＭ）／イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（１
単位／ｍｌ）系によって現場で再生された（１単位／ｍ
ｌとは、この酵素の１単位が、ｐＨ７．４および３７℃
で１分間に１．０マイクロモルのイソクエン酸をα−ケ
トグルタル酸に変換するのに必要な酵素の量として定義
される場合、インキュベーション混合物１ｍｌは１単位
のイソクエン酸デヒドロゲナーゼを含むことを意味する
ことに注意されたい）。そのインキュベーション混合物
を、ＮＡＤＰＨを加えて反応を開始させる前に、試験化
合物（１μＭ）の存在下において３７℃でプレインキュ
ベートした。

【０１１０】ＮＡＤＰＨの添加後、そのインキュベーシ
ョンから０分、３分、５分、１０分、１５分、２０分、
３０分、４５分および６０分にアリコート（１００μ
ｌ）を取出した。その反応を、氷冷メタノール（１００
μｌ）中への浸漬によって終結させた。得られた試料を
１２，５００ｒｐｍで５分間遠心分離した。遠心分離
後、１５０μｌアリコートを取出し、これらの各１２０
μｌを、Hypersil HS C18５μカラム（５０×４．６ｍ
ｍ）上の高性能液体クロマトグラフィーによって、２ｍ
Ｍ酢酸アンモニウムを含有するメタノール：水（９０：
１０容量）の移動相を用いて分析した。検出は、試験化
合物のプロトン化分子イオン（ＭＨ⁺）を監視する Scie
x API-100単一四極質量分析計を用いる質量分析法によ
った。これらクロマトグラムの分析は、MacQuan 1.5 を
用いて行った。

【０１１１】試験化合物の各インキュベーションの消失
半減期は、試験化合物ピーク面積の自然対数を時間に対
してプロットすることによって得られた。点を通る最も
適した線の勾配は、代謝速度（ｋ）を与える。これを、
次の関係を用いて半減期に変換した。

【０１１２】

【数１】

【０１１３】

【表５】

【０１１４】

【表６】

【０１１５】

【表７】

【０１１６】

【表８】

【０１１７】

【表９】

【０１１８】

【表１０】

【０１１９】

【表１１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＡ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 11/00 11/00 11/06 11/06 13/00 13/00 17/00 17/00 19/02 19/02 25/02 25/02 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 405/14 Ｃ０７Ｄ 405/14 (72)発明者ジョン・ポール・マティアスイギリス国ケントシーティー13・９エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ロード，ファイザー・セントラル・リサーチ (72)発明者アイヴァン・トマシーニイギリス国ケントシーティー13・９エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ロード，ファイザー・セントラル・リサーチ (56)参考文献特開平９−124600（ＪＰ，Ａ) 特開平８−245622（ＪＰ，Ａ) 特開平５−186425（ＪＰ，Ａ) 特表平９−508646（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 401/14 A61K 31/4523 A61K 31/453 A61K 31/496 A61K 31/5377 A61P 1/00 A61P 11/00 A61P 11/06 A61P 13/00 A61P 17/00 A61P 19/02 A61P 25/02 A61P 25/22 A61P 25/24 A61P 25/28 A61P 37/08 A61P 43/00 111 C07D 405/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】（式中、Ｒは、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇シ
クロアルキル）Ｃ₁−Ｃ₄アルキレンまたはベンジルであ
り；Ｒ¹はフェニルであって、場合により、フルオロおよび
クロロからそれぞれ独立して選択される１個または２個
の置換基で置換されていて；Ｘは、ＯまたはＮＳＯ₂Ｒ²であり；そしてＲ²は、Ｃ₁
−Ｃ₄アルキルまたはハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであ
る）を有する化合物またはその薬学的に許容しうる酸付
加塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項２】Ｒの定義で用いられるＣ₃−Ｃ₇シクロア
ルキルおよび（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル）Ｃ₁−Ｃ₄アル
キレン中の「Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル」という用語が、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたは
シクロヘキシルを意味する請求項１に記載の化合物。
【請求項３】Ｒの定義で用いられる（Ｃ₃−Ｃ₇シクロ
アルキル）Ｃ₁−Ｃ₄アルキレン中の「Ｃ₁−Ｃ₄アルキレ
ン」という用語が、メチレンまたは１，２−エチレンを
意味する請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】Ｒ²の定義で用いられるＣ₁−Ｃ₄アルキ
ルおよびハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル中の「Ｃ₁−Ｃ₄アル
キル」という用語が、メチルまたはエチルを意味する請
求項１に記載の化合物。
【請求項５】Ｒが（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル）Ｃ₁−
Ｃ₄アルキレンである請求項１に記載の化合物。
【請求項６】Ｒが、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロプロピルメチル、２−シクロプロピルエチ
ル、シクロヘキシルメチルまたはベンジルである請求項
１に記載の化合物。
【請求項７】Ｒがシクロプロピルメチルである請求項
６に記載の化合物。
【請求項８】Ｒ¹が、３，４−ジフルオロフェニル、
３，４−ジクロロフェニルまたは４−クロロ−３−フル
オロフェニルである請求項１〜７のいずれか１項に記載
の化合物。
【請求項９】Ｒ¹が３，４−ジクロロフェニルである
請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】Ｒ²がＣ₁−Ｃ₄アルキルである請求項
１〜９のいずれかに記載の化合物
【請求項１１】ＸがＮＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）で
ある請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】Ｘが、Ｏ、ＮＳＯ₂ＣＨ₃またはＮＳＯ
₂ＣＨ₂ＣＨ₃である請求項１〜１０のいずれか１項に記
載の化合物。
【請求項１３】ＸがＮＳＯ₂ＣＨ₃である請求項１２に
記載の化合物。
【請求項１４】式（ＩＡ）【化２】（式中、Ｒ、Ｒ¹およびＸは、請求項１〜１３のいずれ
か１項に定義の通りである）を有する化合物であり、ピ
ペリジン−２−オン環の５位で（Ｓ）−立体化学を有す
る請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】５−（Ｓ）−１−（シクロプロピルメ
チル）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（２
−［３−（１−［メチルスルホニル］−４−ピペリジニ
ル）−１−アゼタニル］エチル）テトラヒドロ−２（１
Ｈ）−ピリジノンまたはその薬学的に許容しうる酸付加
塩若しくは溶媒和化合物である請求項１に記載の化合
物。
【請求項１６】請求項１〜１５のいずれか１項に記載
の式（Ｉ）を有する化合物またはその薬学的に許容しう
る酸付加塩若しくは溶媒和化合物を、薬学的に許容しう
る希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１７】薬剤として用いるための請求項１〜１
５のいずれか１項および請求項１６にそれぞれ記載の式
（Ｉ）を有する化合物またはその薬学的に許容しうる酸
付加塩、溶媒和化合物若しくは組成物。
【請求項１８】ヒトＮＫ₂若しくはＮＫ₃受容体または
それらの任意の組合わせに作用するタキキニンに対して
アンタゴニスト作用を生じることによる疾患の治療用薬
剤の製造のための、請求項１〜１５のいずれか１項およ
び請求項１６にそれぞれ記載の式（Ｉ）を有する化合物
またはその薬学的に許容しうる酸付加塩、溶媒和化合物
若しくは組成物の使用。
【請求項１９】疾患が、関節炎、乾癬、喘息および炎
症性腸疾患から選ばれる炎症性疾患；不安、うつ病、痴
呆および精神病から選ばれる中枢神経系（ＣＮＳ）障
害；機能性腸疾患、過敏性腸症候群、胃食道逆流、便失
禁、大腸炎およびクローン病から選ばれる胃腸（ＧＩ）
障害；失禁、反射亢進および膀胱炎から選ばれる尿性器
管障害；慢性閉塞性気道疾患としての肺疾患；湿疹、接
触皮膚炎および鼻炎から選ばれるアレルギー；ツタウル
シに対する過敏性障害；糖尿病性神経障害、神経痛、カ
ウザルギー、疼痛性神経障害、熱傷、疱疹性神経痛およ
び疱疹後神経痛から選ばれる末梢神経障害；咳または急
性若しくは慢性痛である請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】Ｗが酸から誘導された陰イオンであ
り、そしてＲ、Ｒ¹およびＸが請求項１に定義の通りで
ある式【化３】を有する化合物。
【請求項２１】Ｒ¹およびＸが請求項１に定義の通り
である式【化４】を有する化合物。
【請求項２２】Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²およびＸが請求項１に定
義の通りである請求項１に記載の式（Ｉ）を有する化合
物の製造方法であって、式【化５】（式中、ＲおよびＲ¹はこの請求項に定義の通りであ
る）を有する化合物、および式【化６】（式中、Ｘはこの請求項に定義の通りである）を有する
化合物またはその酸付加塩による還元的アミノ化反応に
よって、式（Ｉ）を有する化合物を得、場合によりさら
に式（Ｉ）の化合物のその薬学的に許容しうる酸付加塩
への変換を行う上記方法。
【請求項２３】Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²およびＸが請求項１に定
義の通りである請求項１に記載の式（Ｉ）を有する化合
物の製造方法であって、式【化７】（式中、Ｒ¹およびＸはこの請求項に定義の通りである)
を有する化合物のＮ−脱プロトン化した形を、式Ｒ−Ｙ¹ （VI）（式中、Ｒはこの請求項に定義の通りであり、Ｙ¹は脱
離基である）を有する化合物によりアルキル化して式
（Ｉ）を有する化合物を得、場合によりさらに式（Ｉ）
の化合物のその薬学的に許容しうる酸付加塩への変換を
行う上記方法。
【請求項２４】Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²およびＸが請求項１に定
義の通りである請求項１に記載の式（Ｉ）を有する化合
物の製造方法であって、式【化８】（式中、Ｙ²は脱離基であり、そしてＲおよびＲ¹はこの
請求項に定義の通りである）を有する化合物と、式【化９】（式中、Ｘはこの請求項に定義の通りである) を有する
化合物とを反応させて式（Ｉ）を有する化合物を得、場
合によりさらに式（Ｉ）の化合物のその薬学的に許容し
うる酸付加塩への変換を行う上記方法。
【請求項２５】還元剤および酸を存在させて行う請求
項２２に記載の方法。
【請求項２６】Ｙ¹が、ハロ、メタンスルホニルオキ
シまたはｐ−トルエンスルホニルオキシである請求項２
３に記載の方法。
【請求項２７】Ｙ²が、クロロ、ブロモ、ヨード、メ
タンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニル
オキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシである請求
項２４に記載の方法。