JP2005206522A - ２−シアノ−２−（４−テトラヒドロピラニル）酢酸エステルの製法 - Google Patents

２−シアノ−２−（４−テトラヒドロピラニル）酢酸エステルの製法 Download PDF

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【課題】 本発明の課題は、取り扱い易い試薬を用い、4-置換テトラヒドロピランから高収率及び高選択率で2-シアノ-2-(4-テトラヒドロピラニル)酢酸エステルを製造する、工業的に好適な2-シアノ-2-(4-テトラヒドロピラニル)酢酸エステルの製法を提供するものである。
【解決手段】 本発明の課題は、塩基及び金属塩の存在下、一般式（１）
【化１】
Figure 2005206522

（式中、Ｘは、脱離基を示す。）
で示される4-置換テトラヒドロピランと一般式（２）
【化２】
Figure 2005206522

（式中、Ｒは、炭化水素基を示す。）
で示されるシアノ酢酸エステルとを有機溶媒中で反応させることを特徴とする、一般式（３）
【化３】
Figure 2005206522

（式中、Ｒは、前記と同義である。）
で示される2-シアノ-2-(4-テトラヒドロピラニル)酢酸エステルの製法によって解決される。
【選択図】 なし

Description

本発明は、4-置換テトラヒドロピランから2-シアノ-2-(4-テトラヒドロピラニル)酢酸エステルを製造する方法に関する。2-シアノ-2-(4-テトラヒドロピラニル)酢酸エステルは、医薬・農薬等の原料や合成中間体として有用な化合物である。
従来、4-置換テトラヒドロピランから2-シアノ-2-(4-テトラヒドロピラニル)酢酸エステル製造する方法としては、例えば、金属ナトリウムの存在下、テトラヒドロピラニル-4-p-トルエンスルホネートと2-シアノ酢酸エチルをエタノール中で反応させて、収率39％で2-シアノ-2-(4-テトラヒドロピラニル)酢酸エチルを製造する方法が開示されている（例えば、特許文献１参照）。又、カリウムt-ブトキシドの存在下、テトラヒドロピラニル-4-メタンスルホネートとp-トリル酢酸エチルをN,N-ジメチルホルムアミド中で反応させて、収率31％で2-(4-メチルフェニル)-2-(4-テトラヒドロピラニル)酢酸エチルを製造する方法が開示されている（例えば、特許文献２参照）。しかしながら、これらの方法では、空気中で発火し易い金属ナトリウムや高価なカリウムt-ブトキシドを用いている上に、目的物の収率が極めて低い等の問題があり、2-シアノ-2-(4-テトラヒドロピラニル)酢酸エステルの工業的な製法としては不利であった。
特許第3163298号公報 特開2002-155083号公報
本発明の課題は、即ち、上記問題点を解決し、取り扱い易い試薬を用い、4-置換テトラヒドロピランから高収率及び高選択率で2-シアノ-2-(4-テトラヒドロピラニル)酢酸エステルを製造する、工業的に好適な2-シアノ-2-(4-テトラヒドロピラニル)酢酸エステルの製法を提供することを課題とする。
本発明の課題は、塩基及び金属塩の存在下、一般式（１）
Figure 2005206522
（式中、Ｘは、脱離基を示す。）
で示される4-置換テトラヒドロピランと一般式（２）
Figure 2005206522
（式中、Ｒは、炭化水素基を示す。）
で示されるシアノ酢酸エステルとを有機溶媒中で反応させることを特徴とする、一般式（３）
Figure 2005206522
（式中、Ｒは、前記と同義である。）
で示される2-シアノ-2-(4-テトラヒドロピラニル)酢酸エステルの製法によって解決される。
本発明により、取り扱い易い試薬を用い、4-置換テトラヒドロピランから高収率及び高選択率で2-シアノ-2-(4-テトラヒドロピラニル)酢酸エステルを製造する、工業的に好適な2-シアノ-2-(4-テトラヒドロピラニル)酢酸エステルの製法を提供することが出来る。
本発明の反応において使用する4-置換テトラヒドロピランは、前記の一般式（１）で示される。その一般式（１）において、Ｘは、脱離基であり、例えば、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、p-トルエンスルホニルオキシ基、p-フルオロベンゼンスルホニルオキシ基、p-クロロベンゼンスルホニルオキシ基、p-メトキシベンゼンスルホニルオキシ基等の有機スルホニルオキシ基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子が挙げられる。
本発明の反応において使用するシアノ酢酸エステルは、前記の一般式（２）で示される。その一般式（２）において、Ｒは、炭化水素基であるが、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基等のアルキル基；ベンジル基、フェネチル基等のアラルキル基；フェニル基、トリル基等のアリール基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体も含む。
前記シアノ酢酸エステルの使用量は、4-置換テトラヒドロピラン1モルに対して、好ましくは1.0〜10モル、更に好ましくは1.1〜5.0モル、特に好ましくは1.1〜3.0モルである。
本発明の反応において使用する塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド等のアルカリ金属アルコキシドが挙げられるが、好ましくはアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、更に好ましくはアルカリ金属炭酸塩、特に好ましくは炭酸カリウムが使用される。なお、これらの塩基は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
前記塩基の使用量は、4-置換テトラヒドロピラン1モルに対して、好ましくは1.0〜10モル、更に好ましくは1.1〜5.0モル、特に好ましくは1.1〜3.0モルである。
本発明の反応において使用する金属塩としては、例えば、塩化銅(I)、塩化銅(II)、塩化鉄(II)、塩化鉄(III)、塩化亜鉛(II)、塩化マグネシウム(II)、塩化ニッケル(II)が挙げられるが、好ましくは塩化銅(I)、塩化銅(II)が使用される。なお、これらの金属塩は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
前記金属塩の使用量は、4-置換テトラヒドロピラン1モルに対して、好ましくは0.1〜5.0モル、更に好ましくは0.2〜2.0モルである。
本発明の反応で使用する有機溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、t-ブチルアルコール等のアルコール類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類；N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン等のアミド類；N,N'-ジメチルイミダゾリジノン等の尿素類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類が挙げられるが、好ましくはケトン類、ニトリル類、アミド類が使用される。なお、これらの有機溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
前記有機溶媒の使用量は、反応の均一性や攪拌性により適宜調節するが、4-置換テトラヒドロピラン1gに対して、好ましくは1〜100g、更に好ましくは1〜20gである。
本発明の反応は、例えば、4-置換テトラヒドロピラン、シアノ酢酸エステル、塩基、金属塩及び有機溶媒を混合して、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは20〜200℃、更に好ましくは40〜120℃であり、反応圧力は特に制限されない。
本発明の反応によって2-シアノ-2-(4-テトラヒドロピラニル)酢酸エステルが得られるが、これは、例えば、中和、抽出、濾過、濃縮、蒸留、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離・精製される。
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
実施例１（2-シアノ-2-(4-テトラヒドロピラニル)酢酸メチルの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積20mlのガラス製フラスコに、シアノ酢酸メチル0.93g(9.4mmol)、テトラヒドロピラニル-4-p-トルエンスルホネート1.0g(3.9mmol)、炭酸カリウム1.29g(9.4mmol)、塩化銅(I)0.2g(2.0mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド5mlを加え、攪拌しながら100℃で6時間反応させた。反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析（絶対定量法）したところ、2-シアノ-2-(4-テトラヒドロピラニル)酢酸メチルが0.47g生成していた(反応収率：65％、反応選択率：75％)。
比較例１（2-シアノ-2-(4-テトラヒドロピラニル)酢酸メチルの合成）
実施例１において、反応時間を3時間にし、塩化銅(I)を加えなかったこと以外は、実施例１と同様に反応を行った。その結果、2-シアノ-2-(4-テトラヒドロピラニル)酢酸メチルが0.16g生成していた(反応収率：22％、反応選択率：22％)。
実施例２（2-シアノ-2-(4-テトラヒドロピラニル)酢酸メチル）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積20mlのガラス製フラスコに、シアノ酢酸メチル0.93g(9.4mmol)、4-ブロモテトラヒドロピラン0.64g(3.9mmol)、炭酸カリウム0.64g(4.7mmol)、塩化銅(I)0.2g(2.0mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド5mlを加え、攪拌しながら100℃で3時間反応させた。反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析（絶対定量法）したところ、2-シアノ-2-(4-テトラヒドロピラニル)酢酸メチルが0.21g生成していた(反応収率：30％、反応選択率：90％)。
比較例２（2-シアノ-2-(4-テトラヒドロピラニル)酢酸メチル）
実施例２において、塩化銅(I)を加えなかったこと以外は、実施例２と同様に反応を行った。その結果、2-シアノ-2-(4-テトラヒドロピラニル)酢酸メチルが0.21g生成していた(反応収率：30％、反応選択率：36％)。
本発明は、4-置換テトラヒドロピランから2-シアノ-2-(4-テトラヒドロピラニル)酢酸エステルを製造する方法に関する。2-シアノ-2-(4-テトラヒドロピラニル)酢酸エステルは、医薬・農薬等の原料や合成中間体として有用な化合物である。

Claims (3)

  1. 塩基及び金属塩の存在下、一般式（１）
    Figure 2005206522
     （式中、Ｘは、脱離基を示す。）
    で示される4-置換テトラヒドロピランと一般式（２）
    Figure 2005206522
     （式中、Ｒは、炭化水素基を示す。）
    で示されるシアノ酢酸エステルとを有機溶媒中で反応させることを特徴とする、一般式（３）
    Figure 2005206522
     （式中、Ｒは、前記と同義である。）
    で示される2-シアノ-2-(4-テトラヒドロピラニル)酢酸エステルの製法。
  2. 金属塩が塩化銅(I)又は塩化銅(II)である請求項１記載の2-シアノ-2-(4-テトラヒドロピラニル)酢酸エステルの製法。
  3. 塩基がアルカリ金属炭酸塩である請求項１記載の2-シアノ-2-(4-テトラヒドロピラニル)酢酸エステルの製法。
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