BG60538B2 - Нови //бис(арил)метилен/-1-пиперидинил/-алкил-пиримидинони - Google Patents

Нови //бис(арил)метилен/-1-пиперидинил/-алкил-пиримидинони Download PDF

Info

Publication number
BG60538B2
BG60538B2 BG097874A BG9787493A BG60538B2 BG 60538 B2 BG60538 B2 BG 60538B2 BG 097874 A BG097874 A BG 097874A BG 9787493 A BG9787493 A BG 9787493A BG 60538 B2 BG60538 B2 BG 60538B2
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
formula
compound
amino
alkyl
see
Prior art date
Application number
BG097874A
Other languages
English (en)
Inventor
Ludo Edmond Kennis
Jan Vandenberk
Josephus Mertens
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of BG60538B2 publication Critical patent/BG60538B2/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до //бис/арил/метилен/-1-пиперидинил/-алкил-пиримидинони, които имат обща формула до възможните им стереохимични изомерни форми и техните фармацевтично приемливи, присъединителни с киселини соли, и до метод за тяхното получаване. Съединенията проявяват фармакологична активност и намират приложение като лекарствени средства. 8 претенции

Description

3-( 1-пиперидинилалкил)-4Н-пиридо/1,2а/пиримидин-4-они, в които пиперидиновия пръстен с заместен с арилкарбонилов радикал или негово функционално производно са описани в US 4 342 870.
(1 -пиперидинил) алкил-5Н-тиазоло/3,2а/пиримидин-5-они, 2Н ,6Н-пиримидо/2, 1 -б/ /1,3/тиазин-6-они и 5Н-тиазоло/3,2-а/-пиримидин-5-они, в които пиперидиновия пръстен е заместен с арилкарбонилов радикал или негово функционално производно са описани в ЕР-А-70053.
//Бис (арил) метален/-1-пиперидинил/алканонови производни са описани в US3 862 173.
Съединенията от настоящето изобретение се различават от цитираните съединения по заместването в пиперидиновия пръстен или по заместването в //бис(арил)метален/- 1-пиперидинил/алкановата част с бицикличен пиримидинонов радикал и по полезните им серотонин-антагонистични свойства, което прави тези съединения подходящи при лечението на болести, при които серотонинът има пренебрежително влияние, например при лечението на психосоматични смущения.
Настоящото изобретение се отнася до нова серия (1-пиперидинил-алкил)пиримидинонови производни, които структурно се представят с формулата:
радикал и Лг и Аг, са независимо един от друг подбрани от групата на пиридил.тиенил и фенил. които евентуално могат да бъдат заместени с халоген, хидрокси, С, алкилокси, С, 6алкил и трифлуорметилов радикал.
В дадената дефиниция халоген се отнася до флуор, хлор, бром и йод, “С алкил” се отнася до правоверижна и с разклонена верига наситени въглеводородни радикали, имащи от 1 до 6 въглеродни атома, като например метил, стил, 1-метилстил, 1.1-диметилетил, пропил, бутил, пентил или хексил и “С( 6алкандиил” означава бивалентни правоверижни или с разклонена верига алкандиилови радикали, имащи от 1 до 6 въглеродни атома.
Предпочитани съединения от обхвата на изобретението са тези, при които Алк представлява 1,2-етандиилов радикал.
Най-предпочитаното съединение от обхвата на изобретението е 6-/2-/4-бис(4-флуофенил)метилен/-1-пиперидинил/-етил/-7метил-5Н-тиазоло/3,2-а/пиримидин-5-он или негова фармацевтично приемлива киселинна присъединителна сол.
Съединенията с формула 1 могат найобщо да се получат при взаимодействие на подходящ реактивоспособен естер с формула II с подходящо заместен пиперидин с формула III. В реактивоспособния естер II A, X, Rt и Алк имат описаните значения и VV означава реактивоспособна отцепваща се група като например халоген, по-специално хлор, бром или йод, или сулфонилоксогрупа. например метилсулфонилокси. 4-мет11.тфени.тсу.тфонилокси и други подобни.
В пиперидина (Ill) R, Ar, и Аг2 имат описаните значения.
възможните им стереохимични изомерни форми и техните фармацевтично приемливи киселинни присъединителни соли, в която: R означава водород, хидрокси или С, 6алкокси група: R1 означава водород или С( алкил; АлкС( 6а.ткандиилов радикал; X—S-, -СН2- и C(R2)=C(Rj)-, като R2 u R3 независимо един от друг могат да бъдат водород или С, 6алкил; А-бивалентен радикал с формула -СН2-СН2-, , С' ,-СН,- или —С=С—
I R4 R’ в която R4 u R са независимо един от друг водород, халоген, амино- и С2 6алкилов
(II) (ΠΙ)
Реакцията може да се проведе при следване на стандартните методики за N-а.ткилиране. Реакцията се провежда в подходящ, инертен за реакцията разтворител, като например нисш алканол, примерно метанол, етанол, пропанол, бутанол и други подобни алканоли; ароматен въглеводород, примерно бензол, метилбензол и диметилбензол; етер, примерно 1,4ди-оксан и 1 ,Γ-оксибиспропан; кетон, примерно 4-метил-2-пентанон; Ν,Ν-диметилформамид; нитробензол. Прибавянето на подходяща база като например алкален или алкалоземен карбонат или бикарбонат, може да се използва за свързване на киселината, която се отделя в процеса на реакцията. Като промотор на реакцията може да сс прибави малко количество под- 5 ходящ метален йодид, например натриев или калиев йодид. Малко по-високи температури са подходящи за ускоряване на реакцията, като се предпочита реакцията да се провежда при температура на кипене на реакционнаia смес.
Съединенията с формула I могат сьпю да се получат, като се следват известните методи за циклизиране при получаване на пиримндин-
4-они, като например при взаимодействие на амин с формула IV с циклизиращо средство с формула V или при циклизиране на реактив с формула VI с амин с формула VII.
(VII)
Във формулите IV, V, VI и VII A, X, R, R1, Алк, Ar, и Аг2 имат значенията, посочени по-горе и L u L независимо един от друг означават подходяща отцепваща се група, като например нисш алкоксигрупа, хидрокси, халоген, амино, моно- и ди(нисш алкил)аминогрупи.
В допълнение, съединенията с формула I могат също да се получат чрез циклизиране на междинното съединение с формула VII с реактив с формула VIII.
U у
Ι* ι реакция на е A + (VID —-----(1) ** я циклизация
X <vill>
Тази реакция на циклизиране може да се проведе, като се следва същия начин на работа, както е описания за получаване на I, като се излезе от IV и V.
Съединенията с формула I, в която X означава сяра, са представени с формула 1-а. Те могат също да се получат при циклизиране на 2-меркаптопиримидинон с формула IX с реактив с формула X.
В X VV’ има значението, описано порано за VV;
Съединенията с формула I-а, в която А означава —С=С—
I I
R* R* са представени с формена I-а-1. Те могат също да се получат чрез циклизиране на
2-меркаптопиримидинон с формула IX с реактив с формула XI.
(XI) реакция на (IX) ------------->
циклизация
Реакцията иа циклизиране. при която съединенията е формула [ се получават, като се изхожда от IV и V. VI и VII, VII, X и IX или XI и IX може най-общо да се проведе, като реагиращите вещества се разбъркват заедно, при желание, в присъствието на инертен за реакцията разтворител като например алифатен-, алицикличен- или ароматен въглеводород, примерно хексан. циклохексан и бензол; пиридин; Ν,Ν-диметилформамид и друго подобно амидно съединение. За повишаване скоростта на реакцията може да е подходящо да се работи при по-високи температури.
В някои случаи се предпочита да се провежда при температура на кипене на реакционната смес.
Съединенията с формула 1 могат също да се превръщат едно в друго, като се следват методи за трансформиране на функционални групи, известни на специалистите.
Така например, съединенията с формула I, в която Αη и/или Аг2 е/са фенил, субституиран с хидроксирадикал, могат да се превърнат в съответните съединения с формула I, в която Аг( и/или Аг2 е/са фенил, заместен с нисш алкилоксирадикал, като се следват известните начини за О-алкилиране.
Така например, съединения с формула I, в която Аг( означава фенил, заместен с хидроксигрупа, тези съединения се представляват от формула Ι-б, могат да се превръщат в съединения с формула 1, в които Ας означава фенил, заместен с нисш алкилоксирадикал. тези съединения се представят с формулата Ι-с. чрез взаимодействие с подходящ нисш алкилхалогенид XII.
Тази реакция на О-алкилиране може удобно да се проведе в подходящ разтворител, в присъствието на подходяща база, примерно натриев хидрид.
Съединенията с формула I имат алкални свойства и, следователно, могат да бъдат превърнати н техните лечебно активни нетоксични киселинни присъединителни соли чрез взаимодействие с подходящи киселини, като например с неорганични киселини, примерно хлороводородна, бромоводородна киселина и другите халогеноводородни киселини, със сярна киселина, с азотна киселина, фосфорна киселина; или с органични киселина като например оцетна, пропанова, хидроксиоцетна, 2-хидроксипропанова, 2-оксопропанова, пропандионова киселина, бутандионова, (Ζ)-2-6\τοηдионова, (Е)-2-бутендионова, 2-хидроксибутандионова, 2,3-дихидроксибутандионова, 2-хидрокси-1,2.3-пропантрикарбонова, метансулфонова, етансулфонова, бензолеулфонова, 4метилбензолеулфонова, циклохексансулфаминова, 2-хидроксибензоена и 4-амино-2-хидроксибензоена киселина.
Обратно, солевата форма при третиране с алкали може да се превърне в свободна база.
От формула I е видно, че съединенията от настоящето изобретение, при които Алк означава асиметрично разклонен нисш алкандиилов радикал, могат да съществуват под различни стереохимични изомерни форми.
Всеки хирален център може да съществува в R- и в S-конфигурация, като означаването с R- u S- е в съответствие с правилата, описани в R. S. Cahan , С. Ingold and V. Prelog in Angew. Chem. Int. Ed Engl., 5, 385, 511 (1966).
Следователно, асиметрични съединения c формула I могат да съществуват в различни енантиомерни форми, които могат да се разделят една от друга, например, чрез превръщане на сместа от енантиомери в нейната киселинна присъединителна сол с оптично активна киселина, да се раздели диастереомерната сол, например чрез селективно кристализиране, и след това при третиране с алкално вещество да се освободят чистите енантиомери.
Чисти стереохимични изомерни форми могат също да се получат от съответните чисти стереохимични изомерни форми на подходящ изходен продукт, при условие че реакцията протича стереоспецифично и с висока стереоселективност.
Стереохимичните изомерни форми на съединенията с формула I естествено също попадат в обхвата на изобретението.
Много от междинните и изходни съединения, използвани при посочените реакции, са известни ι ьсдинения, други могат да се получа) в съответствие с известни в областта методи за получаване на подобни съединения и за някои от тях синтетичните методи са дадени по-долу.
Междинните съединения с формула II могат да се получат при при превръщане на хидроксилната група на съответния алкохол XIII в реактивоспособна отцепваща се група, примерно чрез взаимодействие на алкохоли XIII с тионилхлорид, сулфорилхлорид, фосфорен петобромид, фосфорилхлорид. метансулфонилхлорид и 4-метилбензолсулфонилхлорид.
Алкохолите XIИ, използвани като изходни вещества, могат да се получат по методи на циклизация, които са аналогични на описаните при получаване на съединения с фор10 мула I. Тези реакции на циклизиране. като се излиза от IV и XIV. от VI и XV и от VIII и XV са представени на схема 1:
<1У> + / Λ
Ο-С 6 4CH-Alk-OR
0-Cz , L (XIV) (VI) +
(xv)
Alk-OR6 реакция на циклизиране
реакция на циклизиране (XIII) (VIII) + (XV) реакция на циклизиране
В схема 1 R6 може да бъде водород и L може да има същото значение, каквото е дадено за L, като в допълнение, R„ u L,, когато са 0 2 взети заедно, могат да представляват директна връзка.
реакция на (XI) + (XVI) ----------->>
циклизиране
(Х111-а-1)
Алкохолите XIII, при които X означава сяра, Х1П-а, могат да се получат чрез реакция на циклизиране на X с XVI, като се спазва методиката, описана за получаване на 1-А, като се излезе от X и IX.
(X) »
реакция на -------------> циклизмране
В някои случаи може да представлява предимство едновременното провеждане на реакцията на циклизиране и образуването на реактивоспособен естер.
Междинните съединения с формула II, в която VV означава халоген, тези междинни съединения се представят с формулата (1VX) (ХШ-·)
Алкохолите Х1Н-а, при които А означава
-с-сI I R‘ R*
Х1П-а-1, могат да се получат чрез реакция на циклизиране на XI с XVI, като се следва методиката, дадена за получаване на I-a-1 и като се излезе от XI и IX.
могат също да се получат от IV и XV или VI и XV или X и XIV по директен начин, чрез бъркане и при желание нагряване на реакционната смес в подходящ разтворител в присъствие на подходящо халогениращо средство, при5 мерно фосфорилхлорид, ι ионилхлорил и фосфоренпентаброми.т. Евентуално, тази реакция на циклизиране и халогениране може да се проведе в кисела среда, т.е. в присъствие на хлороводород и 4-метилфенилсулфонова киселина.
Междинните съединения с формула V. VII, XIV и XV могат да се получават от съединение с формула XVII, както е показано в схема 2.
(XV) + W- Aik -OR
NH 0
II II 2 R -C-CH-C-L
(XIV) (XVII)
R'-C-CH-C-L2
Alk-O-R6
R1-C-CH2-C-L образуване на реактивоспособна отцепваща се група + W-Alk-W
R--C-CH-C-L2
I
Alk-O-R6 превръщане на -С*О в ·ΟΝΙ1
(XVIII)
(VII) могат също да се получат при взаимодействие на XVII със съединение с формула VV-АлкVV, както е описано при реакцията на XVII с XIX и след това полученото съединение XVIII взаимодейства с III, като се следват известните методи за N-алкилиране.
Междинните съединения с формула V могат да се получат при бъркане и при желание, нагряване на XVII с XIX в присъствие на силна база, например натриев хидрид, натриев ме- 50 токсид и други подобни в подходящ разтворител. Междинните съединения с формула V
Междинните съединения е формула XV 111 могат също да се получат при взаимодействие на XVII със съединение с формула VV'-АлкOR както е описано при реакцията на XVII е XIX и последващо превръщане на хидроксилната функция в така полученото XIV' в реактивоспособна напускаща група, както е описано.
Междинните съединения с формула XV и междинните съединения с формула VII могат да се получат от XIV, респективно от V, чрез превръщане на карбоцилната функция в иминиа, които имин е в равновесие с тавтомерната си форма.
Междинните съединения с формула 111 5 могат да се получат чрез взаимодействие на пиперидин XX с кетон XXI, като се следва известната Гринярдова реакция, след това дехидратиране на така получения терциерен алкохол XXII и елиминиране на защитната група Р IQ от така полученото междинно съединение, което е ненаситено XXIII
+ Mg
(XXIII)
елиминиране на Р » (III)
Съединенията с формула I, техните възможни стереохимични изомерни форми и техните фармацевтично приемливи присъединителни киселинни соли имат мощна серотонин антагонистична активност с висока степен на специфичност за серотониновите рецептори в сравнение с други рецептори, като например допамин-, норепинефрин- и ацетилхолиновите рецептори. В допълнение, тези съединения се свързват селективно с S2- рецептора, като означаването S2 отговаря на използваната терминология в примерно Molecular Pharmacology 21, 301-314 (1982).
Нещо повече, съединенията от настоящето изобретение се характеризират с продължителната си активност.
S,-антагонистичната активност на съединенията с формула 1, техните възможни стереоизомерни форми и техните фармацевтично приемливи киселинни присъединителни соли се доказва от експериментални данни, получени от опашъчен артериален тест.
Антагонистична активност от ефекта на серотонин върху опашъчна артерия на плъх.
При този тест се използват опашъчни артерии от здраво закрепени мъжки плъхове (210235 г). Две спираловидни ленти с дължина 5-6 см и ширина 2 мм се получават от всяка артерия и се окачват вертикално в 100 мл органна баня, съдържаща окислен разтвор на КребсХензелайт. Подмаксималните контракции на артериалната ивица се предизвикват при прибавянето на единична доза от серотонин (40 нг/ мл) в органната баня за 2 мин всеки път в интервал от 10 мин. Амплитудата на контракцията се измерва преди и 5 мин след поставянето на лекарството. След промиване, агонистът се поставя отново три пъти с оглед да се види дали контракцията ше се възстанови и нормализира. На таблица 1 са показани ЕС,„-стойностите в нг/мл за някои от съединенията с формула 1 и техните фармацевтично приемливи киселинни присъединителни соли, които намаляват амплитудата на контракция с поне 50 % от нормалната й стойност.
Таблица 1
Cj го
CJ Сч ·=% «4 м
0>£2 tfl о
OJ си 40 40 40 го 40 4J f-Г. N4
го о ш ш ш ΝΛ ΝΛ го 40 v-l ν4 Vu 4.
о <Ό о о гЧ τ—1 ' Н ч—1 О О о ',1*·· ''
о о о о о о о о о о Ί о -
о о о о о о о . ч о о · г”Ч Г
• е 0 о 9 0 0 0 о 0 0 « • 0
о о о о о о о о о о ГО о о о
ο ^CJ
h—1 нч н n
ω го Ο го го CD ω u • Q ) ro <T. 02
02 ω EC го го 2Ю w ec НЧ H ro ro
ω го го го o CD ro c:
Ό чо CJ 40 Ю C\J CJ CJ 20 20 43 \D VD Ό
CJ
•4- -4- 4- -4- 4- 4-
EC EC EC EC EC EC
40 40 40 40 40 40
co 1 o O’ 1 co CO CO 1 LO
EC Пч PH EO Сч &Ч rr;
-4- 1 <t· J 4- 1 -4 1 -Ф Λ 40 O
•4- -4·
-4·
’ 40 40 ; _*
O CO 40
| 1 CD
in 1Л in Ln 1—1 n 1
EC EC ~i EC co co - 4
40 40 40 40 1 O
o o CO CO HX KX to
-4- 4 «4- 4- -4- •4- «4* •4- <fr -4· _ -4·
EC EC EC Ξ0 EC EC EC -Γ-· EC EC .-.-.
40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 ^40 ’ <0
Ϊ CO 1 CO 1 CD CO 1 O 1 CO 1 CD CO 1 Ύ in CO 1 co o 1
Em j 4- Ch I 4 Ph PH Ph fit ‘V EC 40 O 0ч pc I n( I
1 •4 -4· -4- 4- 4 •4- -3- •4- 1 1 -0
ЕСЕСЕСЕСЕСЕСЕСЕСЕСгсас-Ес
NCJroroOJNWMCJ
N Л1 N N
CJ
CJ EC CJ EC CJ EC -S4
Z--\ V CO CO co z—s Z—s
m 1 I 1 bD fC
EC CJ CJ CJ CJ JXJ JTXJ 00 ‘. J
o EC EC EC EC o
v_z EC co CO CO EC CO co CO EC o v^_Z
co CO ] 1 1 CO 1 I 1 CD CO 1 co CD
II II CJ CJ CJ II CJ CJ CJ Д II CJ JI Д
EC EC EC EC EC EC EC PC EC .c oc CD
CO co o CO CO CO CO co CO CD co o o
CJ 20 CJ
<Z> co EC O VQ co JI. 00 CD <D lO tn υθ σ> «Л
co
CJ ΝΊ . C4J O- in 40 c- «4* in 40 o-
5“4 r-4 . T~4 tc v4 v~4 τ~4
T—J ν-1 T~4 c—< T~4 Т-Ч 5—1
si F4 Ch M x K> 40 O o o V in CJ o o Ш C\J r~l o o o C4J КЛ o o o o in OJ x-4 o o o KX 40 O o o o HX 40 o o o o 40 5—1 o o o o ГС 40 O •n ό o N4 40 О О О V CJ N4 O O o o LTX OJ T—H o o o kd 40 o —1 CD O Li4 CJ 5-1 o o o m 40 O Ί o CD in OJ τ—1 o o o LH 0J v4 o o CD 40 in O o CD KX vH o CD
I o
XD
a
R CD
a bi o
o Esi сп <41
X. НЧ F4 R. X аз h4 F4 F4 НЧ
co ω co co co O co o X CD CD CD • · o CD CD O CD CO
CO 1 ω co co co 33 co 33 НЧ ω R CD CO CO F4 as 53 CO as ® co
cc co co co co co o &H о co CD CD CD CD CO
Ό Ό Ό VD XD CJ Ю OJ 53 о хз Ό Ό 53 CJ CJ Ό CJ C4J XD
; Ό X
| 1 X CJ
OJ 1 CD
1 χ—4 X
Μ о
X 4-
<t •4 R- X -4* •if 4- R- -4 -4-
-4“ •4“ 4· PC X 33 *4 «4 40 33 x„ as 53 53 X
PC X 33 40 40 40 S3 x„ Ϊ 40 40 40 Ю 40 40
40 40 40 CD O CD 40 40 CD Ϊ CD CD V CD
C\J cd cd CD | I 1 CD Ϊ t*4 1 1 | 1
Ch 1 1 t*4 1*4 i*4 1 53 t*4 1*4 Г*4 m f*4 K4
<C ьч J-4 НЧ in 33 33 33 1Л ж in in as CD S 1 Ph Pm Ph Cm X
Ϊ Ϊ Ϊ PC 40 o 1 V V x„ 40 ϊ 33 40 X 40 o 4- CD 4 CD CD 1 Ϊ CD 1 o 1
-4“ it -st cd 1*4 t*4 CD Κ4 CD CD N4 1*4 K4 H4 K4 m
4 •3- -4- R- R- R- •4- 4- <f -4* •4* -4“ -4
Ж X 33 33 S3 33 33 pc и S3 53 53 S3 as X
40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40
Ar O 1 O 1 Ϊ Ш 1П CD 1 CD 1 ? CD 1 U4 in CD 1 V Ϊ CD 1 Ϊ Ϊ CD CD 1
Cm J- Pm 1 4* Ϊ 33 40 CD Χί 40 O Cm 1 R- Oh 1 •cl· •it 33 40 CD 56 40 CD Дн 'T -4- -4 Ϊ -4- ’r •4- 4 •4- Pm 1 R-
M as x 33 33 33 33 33 33 53 33 03 53 53 53 53 X as X
K CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ
CJ CJ CJ CJ CJ C4J
аз 53 X 53 33 X
o 1 Ϊ Ϊ z—4 m CD 1 CD 1 CD
CJ аз CJ CJ CJ 53 CJ CJ CJ
33 o 33 53 53 CD OS 53 X
x cd X K-Z cd PC 33 33 33 53 V 53 53 Ϊ OS CD O CD
«4 cd 1 O cd 1 o cd cd ο o o o o CD 1 1 1
II CJ II II 04 II II II II II CJ II II CJ II II CJ CJ C\J
x: 33 ra 33 33 xi 53 03 33 53 53 53 X 53 as 55 S3 x:
o o cd cd cd o cd CD CD CD CD CD CD CD CD CD CD CD o
33 X аз X 53 X
o CD CD CD CD
CJ II CJ II II II II CJ
V) 33 cd PC o 1/) 33 cd 33 CD 40 53 CD 33 CD Ю аз CD 53 CD O \Л S3 CD to <o
04 тЧ ' 1*4 1П m •4“ in 04 40 CD o K4 03 r4 04 O <~> Т-Ч
o V—I f*4 гЧ r4 o . CJ •4 тЧ CJ v4 -4- C4J CJ
ν1 Т-Ч T—1 ν1 v4 v4 t—1 vH Т-Ч гЧ
M3 ου <м •4 43 M3 (XI см M3 СМ M3 CO
S3 ю LA νΗ ΝΊ тЧ ш 1Л кз к> ΙΙΊ ΚΊ LH in Ю
р; <—1 сз ο гз о о <-> о о о о о см гЧ (\J
o s о о ο о о о о о сз о о сз сз Ο
о о ο сз о о о сз о о о о о о
Pt Cd • • • • • • • • • • • • е •
И Е о о ο о о о σ сз о о о о о сз ο
1 о о о о о
Ό Υ3 Ό ю 4D
Ρι с- Р. CL, Рч
К ф co ф ф ф
о о м е ф Е го Е ф Е ф
О СМ S СГ) S Е S Е X X X X
ж Pt и нч PC S Pt S Pt g2 Pt X нч
Ф • ф φ ф е та ф сз V PJ S3 р: Е Е р; сз ф cc
ф ьч ф φ ф ф ф ф ж ф ф ф ф ф ф ф о ж ф φ
ф сз ф φ ф н Ф ф ф ен о Еч о Еч о Еч ф ф φ
о ж о Ό Ό к*3 О Ό Ό см >> S S S >5 X см ЧО ο
Ό S Ό и о Е о Е Ό X
1 е 1 1 1
см СМ ф см ф см ф СМ ф
1 ф Р 1 PQ « W 1 го
PQ z--\ О • Z—> о х->ч о Ζ~χ о
м О м Е W Е м Е м Е
и о V-X
•4- <Г 4 ХЗЛ 4- 4 4-
4· 4 •4 ж ж M3 ж ж -4
ж ж Ж 43 •4 M3 43 -4 4“ -4· -4 C3
СМ £ мз о ЧО о M3 ο Ϊ Ж M3 Ϊ Ϊ ж M3 Ж M3 ж M3 ч M3 сз
1 1 ΝΊ сз ю ж КЗ сз сз Ϊ сз кз 1 1
Н-1 Ж ж 1 ж сз ж 1 1 1 Рн Рн Ρ
сз Ϊ ο 1 о 1 ’t сз 4 Ϊ 4 ’Г Ϊ •V V PQ 1 PQ 1
-4 •4 из кз -4 кз m •4- кз кз -4 -4
-4-
ж
-4- 4- 4- •4- M3 -4 4- -4 4- <4 «4 4 -4 4*
Ж ж Ж ж ж Ϊ ж Ж ж ж ж ж ж ж ^3
гЧ ' M3 мз M3 мз M3 МЗ M3 M3 M3 M3 M3 M3 M3
Рн «и и Ϊ V ω 1 о 1 кз ж Ϊ сз 1 сз 1 Ϊ сз 1 сз 1 сз 1 сз 1 C3 1
Рн йи Сн I •4· сз Йч т -4 ' Рн Cid 1 -4 Ύ Рн 1 -4- Pd Рн 1
4* -4 4“ •4 -4 -4 4 •4 4 -4
м ж ж ж ж ж ж ж ж ж Ж ж ж * Ж rc Ж
х СМ см CM см см см см см см СМ см см СМ см CM
см см см CM
ж ж ж re
z*~S Z—S Ζ«ч сз Ϊ сз ο
кз кз кз 1 кз 1 1*“. I CM
СМ ж ж ж см ж см см см »~г;
ж сз о о ж сз ж ж ж О rc
Ύ 4Z rc \н-Х ж ж Ϊ S—/ V сз сз ж сз
«а; сз гз сз сз сз сз сз | 1 сз сз I см
см II II II II II II см II см см см II II
ж ж re □Р ж ж ж ж ж ж ж ж ж ж ж
о и и сз сз сз сз сз сз сз сз сз сз о сз
ж
сз
X см II
VO МЗ \П <л МЗ V3 <л хП сл сЛ ж сз ж о %л ✓)
СМ -4 см 1ГЗ M3 см т г- 00 σ\ о гЧ σι кз
см см си см гЧ * см см -4- , Т“Ч 3 см см см кз ΚΊ ьс к\
to to, O J LTX^to Μ -
40 Г-Ч СМ 40 CM ΚΛ 40
LTX о ΝΛ Ш ΚΊ 40
о о Ο Т-Ч ο Ο Ο Ο
о Ο ο ο Ο Ο Ο
ό о Ο ο ο Ο Ο Ο
• • • • • • • •
о о Ο ο ο Ο Ο ο
40 CM τ*4 M3
υο го Κλ ГО CM ο ίΛ ΙΌ ΙΌ
ο ο $—1 S“4 CM ο ο гЧ -4
Ο ο ο ο ο ο ο ο Ό
Ο ο Ο ο ο ο ο ο ο
• • • • • • • • •
Ο ο Ο ο ο ο ο ο ο
to Ο ο ω ω Ό
CM to
Сч «4
to CD
is to
₽d te-·
CD CD X E
CO CO Φ φ
co CD E-* co
ο 40 >>
a CO CD
co 1—1 co CO
CD o CD CD
40 x 40 40
I ο 40 CU
φ Η >= \ο
I
CM
I
ЧУ
•d* EC 4- 4-
-d -d 4- M2 3E -d X
EC to? -d X o 40 ЕСЛ 42
40 40 ec 42 1 Ϊ 40 7
CO CO 1 40 u NX CO
1 o 1 1 X KV I ΙΌ
to to X Q X to: EC
J CQ | tto I o 1 Ϊ ? Ϊ
«d ΝΊ 4 «d •d -d -d
•d <d -d 4 -4 -4 4- •d
EC EC as X X X Хл EC
40 40 40 M2 42 42 42 40
CO I CO I CO O 1 Ϊ O 1 Ϊ CO 1
Ύ 'T Гм Р*ч Ύ V
-d d 1 •d 4- -d -d -d 4-
<л ас о
4- 1Л 42
ΝΛ ΝΊ НХ ад х х х х см CM см см СМ
I ο Ό Cto CO
CO to
« *—
F4 Й
co to
Φ EC φ
co EH
s CM >3
to 40
CD CM
to 1
O
to M
*jd co
I
ΝΊ ЕС Ϊ 4·
1Л
V) сз о f
-d ас ас см см
CD
SS ?Η toI FH to<
to co Q CO co O co
φ Pi EC EC f-ч EC co
co CD co Cj
г-ч CM Ό CM CM EC CM VO
CD to Ο ХЕ
4- Jt
X -d 4- 4- X
M2 EC X X 4- M2 4
C2 1 40 M2 M2 X Ϊ X
co O Ϊ M2 42
NX 1 1 O K> C2
EC ΓΌ NX 1 EC 1
CO EC X EC Гч o Г f
? CO 1 u 1 Ϊ X t o 1 X 1
-d •d -4 4 4- -d 4-
d -d EC
X
-d 40 4 42 -4 4
EC Ϊ X O X X
40 42 1 42 42
V NX O NX O O
X X 1 1
‘T Ϊ Ϊ Ϊ X 1 X 1
4- -d -d 4· 4“
-d as
Ϊ рц
I
X EC EC X , 4 X EC EC
CM CM CM CM CM OJ CM
C4l CM CM CM CM CM
EC EC X X X X EC
Ϊ o JO Ϊ o 1 C2 1 C2 o 1 CM 4
CM EC CM CM CM CM cm CM
EC O EC X X X X X EC EC
CO EC co co Ϊ 4 Ϊ X C2 o 1 o 1 o 1 X CJ CO 1 CO 1 o
CM II II CM CM II cm CM CM II CM CM II
EC EC EC EC X X X X ад X X EC EC EC
o CO CO CO P2 u o C2 o o CJ CO CO CO
X X EC
o CJ CO
CM II CM II CM II
<n co <z> EC CO vA Ά X o A v> X C2 -1- CJ X co EC CO
C4- -d 00 σ> O t> 5—1 tn co CM ΝΊ •d 40 1Л
КЧ -d K> 4· α . 4 4- o 4- 4- -d -d sd
ч-Ч x 5—1 5—1 v4
6053S са ро
Rt Ен Μ S
OJ СМ V—< гЧ
кл CJ ш К\ гЧ г- с-
гЧ о см о гЧ fr- о о
о о о о о о о о
о о о о о о о о
• • - · • • • • - ·
о о о о о о о о
гЧ kn OJ
KN си к> к\ о Y0 KN
Т“Ч гЧ см тЧ тЧ о о о
о о о о о о о 'D
о о о о о о о о
« • • • • • • •
о о о о о о о о
co I ο 1 o
52 Ό Ό
Оч cn
:=: CD ro
ο 52 CD a CO
ο *r- T 52
'χ, s Pt *e
co X R
co Q o a? Φ
co Е-* o Η ϋ
\d s JS
YD | w Ό 52
1 OJ co cm CO
| fl 1 fl
z*—s o o
и 52 w 52
Ο
Χ2 α,
CO
Κ ГО
hr· Й £ M
CD и co o
CD <D a ID 5-2
co EH o CD
YD X s YD CM
Ό 52
CM CO
1 fl
o
w 52
РЧ
o CD CD co co
EE CO CO CD co o
CD CD CO CD CM
Cj YD Ό YD YD EC - · T o EC CM
ο Ό CU
ГО
52 CD
52
τ
CD CO 52 i—I
CD CD Ф φ o
CD CO H o D5
YD YD >3 S: CYl
YD I 52
1 CXJ CO
1 fl
• z~X o
M X
CJ Επ «ϊ!
•d- 4- EC 4- 4· EC •d- -d
YD M3 EC M3 5C <fr EC
Ϊ Ύ M2 O Ύ Y0 o sc YD 5C YD M3 o
KN 1 tn I o O 1
x: EC l-l EC h4 | I 1-1
Ϊ o 1 V Ϊ Ϊ ΟΙ o J-
«d“ •4- •d- 4f -d“ -4- 5Г
4- 4- -d~ 4- -d- -d-
и as X 5C x 5Ю X
YD M3 M3 YD M3 YD YD YD
ω | 9 o CD I o O CD I O I
1 1 'T 4 1 04 4 4 Рч Оч
I d Λ j 1 j j- 1 •d“
•4χ мз ϊ
4· 4· x 4- 4 X 4 4· 4« « § s p; K K s w s w s •4- R S » s 4· -d-
EC KD EC M2 EC X M3 Pt Pt Pt EC Pt EC 5C
M2 O M2 O M2 M2 o S5 s s M2 s M2 YD
Ϊ 1 t—1 Ϊ 1 M U 1 U 1 1 n Q< s fX, E EX s O 1 cu O 1 O 1
o 1 o 1 'r Ян 1 u 1 c E 1 E 1 E 1 Ph 1 Рч 1
-d- 4- -d· 4 •d 4- 4· tA m m m 4-
d
ο rl
I
4·
X2 EC EC EC EE as
OJ CM CM CJ CM CM CM
CYl
X
V EE
CM CM CM C2
EC as as II
O 0 EC as Ύ EE
t 1 U C3 O HI
CM CM II II CM II o
EC as as EC EE EE
O 0 0 O O O O
as EE
0 O
CM II II
as u VJ mi V) V) EE O as 0
M2 0- 3 cn 0 O vI
4 4· 4· r4 1Л in
vH
EE EE X X X X X -X X
CM CJ CJ CJ CJ CJ CM CJ CJ
^Tn
CJ CJ tn X
EE X X X 0
U 1 tn 7 0 0 II 0
CJ X CJ u z-x II
as 0 X II CJ z-~x
4 X V X X X Т-» KN
0 0 ω u a 0
CJ II II CJ II II O
EE X X X z-^ X X
O 0 0 0 tn 0 0 0 O
X
0
X □5 X
0 0 O 0
CJ CJ II II N II vO
EE ιΛ 0 X X X X X
O 0 0 0 O 0
CJ 4· tn 4· in la- v4 co O
in CM tn in in in •d* . in <*YJ
*4 r4 гЧ
6053S
(VI
C\J ο- CJ CJ CJ 40 (VI 00 χ—1
ΝΊ ΙΑ (VI CU ΓΑ ο ΗΊ CJ ΓΑ ΗΛ ΙΑ ΓΑ ο ο- LA ΙΑ γα
Ο r—I OJ CJ ч—1 ο Ο ο ο ο Ο ο ο ο (V Т-Ч r-Ч
ό ο ο ο ο ο Ο —> ο ο ο ο ο ο 1 ' ο
ο ο ο ο ο ο ο ό ο ο ο ο ο ο “) ό
• • • • • • - · • • • • • • • • • •
ο ο ο ο ο ο σ ο ο ο ο 'Ό ο ο ο ο
нн Hi 1—1 НЧ Hi co t-i co CO
o o o o o co u co co
EC no on rc PJ EC CD co
CJ CJ OJ CJ CJ Ю CJ VD VO
Pt CO K co
X 0= 50 :~ч co co co co- c_
е 2S Φ O O co co co co co
Е-ι r; e-i r> 00 C co c„ Cj co
>s <D >> <D CJ CJ VD k> 42) Ю VD
Ό o ЧГ Q
•4· -d- •d- •d·
nx EC EC tc
40 to KO KO
O 1 o | O I o
1 Ph 1 Ph 1 Ph Ph
1 1 1 1
-d- •d* d- d-
nx •dEC •dEC
id- -d- d- ко ко KO
nx ad x: rc o p o
40 KO KO KO 1 1 I
Ύ Ϊ Ϊ V Ю EC KK EC ΗΊ EC
Ph I Ph | Оч I O 4 7
1 J- <ί· 1 -d- d-
EC EC LA IA IA LA LA
O 1 nx nx no nx no
40 40 40 40 40
•d· O O o O O
JTA EC
as tc O O
? 5 7
KK rc KK IA
CJ EC EC o tc o
as EC tc EC EC o
u o o o O 1 o o
II JI Ji JI II CJ II 11
tc EC EC tc tc
o o o o u o o o
X EC
u o ✓>
D II tc II EC Ό <n <0
o o
8 rd ко KK KO KO ко CD CJ σκ CJ CD ко
v-1 τ—1
CJ CJ no CJ nx
tc EC o oc ω
Q U \*_z o tc nx z
1 1 o | o o o
CJ CJ fl CJ II II II
ss tc no no tc on no
o o o o o o o
<\J ν·| OJ
1_П ил LT\ ο ΝΊ
OJ о C4J OJ ο
о j: о о Ο r> ο ο
о ό ο ό ο ο
t=t Сн • - · • • • ·
М И о о ο ο ο ο
V V V
CO 1
ο
и κ
о го ГО
о и в
s S
CD ГО Н-1 I—I НЧ ьч κ
CO co о ο υ ο в ф
ГО го ж Ж Ж Ж φ о
Ό 4D OJ CM OJ CM Ен S
>5 «
Ό 1 co
OJ »
1 о
33
Μ
3- 4* -4· *4 -4· -4
ж ж Ж Ж ж
40 40 40 40 40
CM ч и 1 Ο 1 ο 4 Ч
Сн co и\ Κϊ ΝΊ Κ4
«я; Ян Ри Ян Cil Λ Ж
—с о 1 4 ο 1 ο 1 Ч
гс ю, Κ4 Κ4 Ю 041
тЧ
Сн
·< Ш LT\ 1Л 104 ιη ΙΓϊ
ж Ж Ж Ж Ж Ж
40 40 40 40 40 40
О О Ο Ο ο Ο
М ж ж Ж Ж Ж Ж
с ОМ СМ CM 0J CM OJ
СМ CM
Ж Ж
К> о 1 4
Ж OJ 041 CM
о ж Ж ж
о о 1 Ж ο Ж ο 4 ч
«я; II OJ 11 II OJ CM
ж ж ΓΤί 'X Ж ж
о и ο ο ο ω
Ж
ο
ί><ί V) CXJ II см
ж Ж <0 ж
о ω о
£У 1Л 40 ο- 04 & см
co CO 00 00 04
Благодарение на фармакологичните си свойства съединенията сформе.та I, техните възможни стереохимични изомерни форми и техните фармацевтично приемливи киселинни присъединителни соли могат да сс използват при лечението на различни заболявания, които са изцяло или предимно причинени от серотонин. По-специално, съединенията от настоящото изобретение могат да бъдат полезни при лечението на болни страдащи от психоматични смущения.
Съединенията от изобретението имат полезни свойства като успокояващи, анксиолитични, антиагресивни, антистресови и мускулнозащитни средства и следователно могат да намерят приложение за защита на топлокръвни организми, например при стресови положения.
Нещо повече, съединенията от настоящото изобретение могат да се използват при лечение на различни заболявания. при които освобождаването на серотонин не е от маловажно значение, като например при блокиране на предизвикани от серотонин контракции на бронхиални тъкани и на кръвоносни съдове, както на артерии, така и на вени.
С оглед на полезните им фармакологични качества, съединенията от изобретението могат да се формулират в различни фармацевтични препарати за по-лесното им приемане. За получаване на фармацевтични състави съгласно изобретението, фармацевтично ефективно количество от дадено съединения, под формата на база или на киселинна присъединителна сол, като активна съставка се смесва добре с фармацевтично приемлив носител, който може да бъде под най-различна форма в зависимост от желаната формулировка. Фармацевтичните състави е желателно да представляват единични дози, които да могат да се прилагат орално (през устата), ректално или чрез парентерално инжектиране. Така например, при приготвяне на състави за приемане през устата, може да се използват всички обичайни фармацевтични среди, като например, вода, глюколи, масла и алкохоли в случаите на течни препарати за приемане през устата, като сиропи, суспензии, елексири и разтвори. Могат да се използват и твърди носители като нишестета, захари, каолин, смазващи вещества, свързващи средства и дезинтегриращи средства в случаите на формулиране на прахове, пилюли, капсули и таблетки. Поради лесното им приемане, таблетките и кап сулите са най-пре;пючитаните форми за приемане през устата, в които случаи е ясно, че ще се използват твърди фармацевтични носители.
За парен терални състави носителят обикновено щс е стерилна вода, поне по-голямата част от него, въпреки чс сс използват и други съставки, например такива, подпомагащи разтварянето. Инжекционни разтвори примерно могат да се приготвят, като в тях носителят е разтвор на сол, разтвор на глюкоза или смес от двата разтвора. Инжекционни суспензии могат да се приготвят също с подходящи течни носители, суспендиращи средства и други подобни. Киселинните присъединителни соли на I, благодарение на по-добрата им разтворимост във вода в сравнение със съответната база, са очевидно по-подходящи при изготвянето на водни състави.
Особено подходящо е споменатите състави да се формулират в дозиращи единици за по-лесното приемане и еднаквост при дозирането. Дозиращи единици, както се използват в описанието и претенциите на настоящето изобретение, се отнасят до физически отделни единици, подходящи за единичен прием, като всяка единица съдържа предварително определено количество от активната съставка, изчислено така, че да осигури желания лечебен ефект заедно с фармацевтичния носител.
Предпочитани дозиращи единици съдържат от 1 до 200 мг от активната съставка и особено предпочитани дозировъчни единици съдържат от 5 до 100 мг от активната съставка.
Примери на такива дозиращи единици са таблетките (вкл. покрити или непокрити таблетки), капсули, пилюли, прахчета, леренки, инжекционни разтвори или суспензии, дозировки чрез чаени или супени лъжици или количества кратни на тях.
Следващите формулировки са примери за типични фармацевтични състави в дозиращи единици, подходящи за системно приемане от хора и животни в съответствие с настоящето изобретение. Тези примери имат за цел да илюстрират, а не да ограничат обхвата на настоящето изобретение.
Капки за приемане през устата.
Следната формулировка осигурява 50 л разтвор за приемане като капки през устата, който разтвор съдържа 10 мг 6-/2-/4-бис(4флуорфенил) метилен/-1-пиперидинил/етил/7-метил-5Н-тиазоло/3,2-а/пиримидин-5-он ка15 то активна съставка (A.I.) в милилитър.
Активно вещество 500 ι-
2-хидроксипропанова киселина Ο.5 л
Натриев захарин 1750 г
Какаов аромат 2,5 л
Пречистена вода 2.5 л
Полистиленгликол до 50 л
Активното вещество се разтваря в 2-хидроксипропионовата киселина и 1,5 л от пропиленгликола при 60 до 80пС. След това се прибавя разтворът на натриевия захарин в 2,5 л пречистена вода и при бъркане се прибавя какаовият аромат и необходимото количество полиетиленгликол до желания обем. Полученият разтвор се пълни в подходящи контейнери.
Разтвор за приемане през устата.
Следващата формулировка осигурява 20 л разтвор, съдържащ 20 мг 6-/2-/4-/бис(4-флуорфенил) метален/-1 -пиперидинил/етил/-7-метил-5Н-тиазоло/3,2-а/пиримидин-5-он като активно вещество в една чаена лъжичка (5 мл).
Активно вещество20 г
2.3- дихидроксибутандионова киселина10 г
Натриев захарин40 г
1.2.3- пропантриол12 л
Сорбитол 70 %-ен разтвор3 л
Метил 4-хидроксибензоат9 г
Пропил 4-хидроксибензоат1 г
Малинова есенция 2мл
Есенция от цариградско грозде 2 мл Пречистена вода до20 л
Метил и пропил 4-хидроксибензоатите се разтварят в 4 л вряща пречистена вода. В 3 л от разтвора се разтварят първоначално 2,3-дихидроксибутандионовата киселина и след това активното вещество. Така полученият разтвор се събира с остатъка от първия разтвор и се прибавя 1,2,3-пропантриола и разтвора на сорбитол. Натриевият захарин се разтваря в 0,5 л вода и се прибавят двата вида есенции. Този разтвор се събира с предишния, прибавя се вода в количество до 20 л и полученият разтвор се пълни в подходящи контейнери.
Капсули.
Следващата формулировка осигурява 1000 капсули, като във всяка от тях се съдържа по 20 мг 6-/2-/4-/бис(4-флуорфенил)метилен/ -1-пиперидинил/етил/-7-метил-5Н-тиазоло/ 3,2-а/пиримидин-5-он като активно вещество.
Активно вещество20 г
Натриев лаурилсулфат6 г
Нишесте56 г
Лактоза56 г
Колоидалсн силициев двуокис 0.8 г
Магнезиев стеарат1.2 г
Съставът се приготвя чрез енергично разбъркване на съставките. Получената смес след това сс пътни в подходящо втвърдени желатинови капсули.
Покрити с филм таблетки.
000 компримирани таблетки, всяка от които съдържа като активно вещество по 10 мг
6-/2-/4-/бис (4-флуорфенил) метилен/-1-пиперидинил/-7-метил-5Н-тиазоло/3,2-а/пиримидин-5-он, сс приготвя от следната формулировка:
Сърцевина на таблетките:
Активно вещество 100 г
Лактоза 570 г
Нишесте 200 г
П ол иви н ил п ирол и ДОН
(Колидон-К90) 10 г
Микрокристална целулоза
(Авицел) 100 г
Натриев додецилеулфат 5 г
Хидрирано растително масло
(Стеротекс) 15 г
Покритие:
Метилцелулоза (Метоцел 60 НГ) 10 г
Етилцелулоза (Етоцел 22 сп) 5 г
1,2,3-пропантриол 2,5 мл
Полиетиленгликол 6000 10 г
Концентрирана багрилна суспензия
(Опаспрей К-1-2109) 30 мл
Поливинилпиролидон 5 г
Магнезиев октадеканоат 2.5 г
Получаване на сърцевината на таблетките. Активното вещество, лактозата и нишестето се смесват и хомогенизират и след това се навлажняват с разтвор на натриев додецилеулфат и поливинилпиролидона в около 200 мл вода. Мократа прахообразна смес се пресява, суши се и отново се пресява. След това се прибавя микрокристалната целулоза и хидрираното растително масло. Всичко се смесва и се компримира на таблетки.
Покритие.
Към разтвор на метилцелулоза в 75 мл денатуриран етанол се прибавя разтвор на етилцелулозата в 150 мл дихлорметан. След това се прибавят 75 мл дихлорметан и 1,2,3-пропантриола. Полиетиленгликолът се стапя и се разтваря в 75 мл дихлорметан. Този разтвор се прибавя към първия и след това се прибавя баня магнезиевият октадеканоат. поливинилпиролидина и концентрираната багрилна суспензия и всички се хомогенизират.
Сърцевините на таблетките се покриват с така получената смес в апарат за нанасяне на покритие.
Инжекционен разтвор.
Следващата формулировка осигурява 1 л разтвор за парентерално инжектиране, в които 4 мг 6-/2-/4-/бис(4-флуорфенил)метилен/-1пиперидинил/етил/-7-метил-5Н-тиазоло/3,2-а/ пиримидин-5-он като активно се съдържат в 1 мл.
Активно вещество 4 г
Млечна киселина 4 г
П ро п и л е н гл и кол 0,05 г
Метил 4-хидроксибензоат 1,8 г
Пропил 4-хидроксибензоат 0,2 г
Пречистена вода до 1 л
Метил и пропил 4-хидроксибензоатите се разтварят в около 0,5 л кипяща вода за инжекции. След охлаждане до около 50°С при бъркане се прибавят млечната киселина, пропиленгликоли и активното вещество. Разтворът се охлажда до стайна температура и се долива с вода за инжекции до определения обем. Разтворът се стерилизира чрез филтриране (U,S.P.XVII стр. 811) и се пълни в стерилни контейнери.
Супозитории.
100 супозитории, всяка от които съдържа по 20 мг 6-/2-/4-/бис(4-флуорфенил)метилен/ -пиперидинил/етил-7-метил-5Н-тиазоло/3,2-а/ пиримидин-5-он като активно вещество, се получават от следната формулировка:
Активно вещество 3 г
2,3-дихидроксибутандионова
киселина 3 г
Полиетиленгликол 400 25 мл
Повърхностноактивно вещество
(Спан) 12 г
Триглицериди (Витепзол 555) до 300 г
Активното вещество се разтваря в разтвор на 2,3-дихидроксибутандионова киселина в полиетиленгликол 400. Повърхностноактивното вещество и триглицеридът се стапят съвместно. Тази стопилка се смесва добре с първия разтвор. Така получената смес се излива в калъпи при температура 37-38°С, за да се образуват супозиториите.
С оглед полезността на съединенията от настоящото изобретение при лечението на психоматични разстройства, очевидно е, че изобретението осигурява и метод за лечение на топ локръвни организми, страдащи от психомагични заболявания. който метод се състои в системно приложение на фармацевтично ефективно количество от съединение с формула 1. на негова фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол или на негова стерсохимична изомерна форма в смес с фармацевтичен носител.
Следващите примери имат за цел да илюстрират, но не да ограничат обхвата на настоящото изобретение. Освен ако е казано друго, всички части са тегловни и температурите са дадени по скалата на Целзий.
Примери.
А. Получаване на междинни съединения.
Пример I. а) Смес от 30 части 4-хидрокси-2-меркапто-6-метил-5-пиримидин-етанол, 25 части калиев карбонат, 270 части Ν,Ν-диметилацетамид и 75 части вода се бърка при стайна температура и към нея наведнъж се прибавят 36 части 1,3-дибромпропан. Температурата се покачва до 50°С. Всичко се бърка една нощ при стайна температура. Реакционната смес се изпарява и към остатъка се прибавя вода. Твърдият продукт се промива с вода и се суши под вакуум при 100°С, при което се получават 21 части (58 %) 3,4-дихидро-7-(2-хидроксиетил)8-метил-2Н,6Н-пиримидо/2,1-6/ /1,3/тиазин-6он с т.т. 155°С (междинно съединение 1).
б) Смес от 20 части 3,4-дихидро-7-(2хидроксиетил) -8-метил-2Н, бН-пиримидо/2,1 б//1,3/тиазин-6-он, 50 части оцетна киселина и 180 части 67 % -ен разтвор на бромоводородна киселина в оцетна киселина се бъркат и нагряват до кипене. Бъркането продължава една нощ при температура на кипене. Реакционната смес се изпарява и твърдият остатък се стрива с 2-пропанон. Продуктът се филтрира и се суши, при което се получават 24 части (100 %) 7-(2брометил)-3,4-дихидро-8-метил-2Н,6Н-пиримидо/2,1 -б//1,3/тиазин-6-он монохидробромид с т.т. 215°С (междинно съединение 2).
Пример II. а) Към разтвор от 40 части натриева основа в 500 части вода се прибавят при бъркане 400 части 2-пропанол. В тази смес се разтварят 186,23 части 4-хидрокси-2-меркапто-6-метил-5-пиримидинетанол. Полученият разтвор се прибавя на капки в продължение на 2,66 часа към разбърквана и кипяща на обратен хладник смес от 210 части натриев бикарбонат, 1635 части 1,2-диброметан и 1600 части 2-пропанол. След като приключи накапването, бъркането продължава още 2 часа при темпе17 ратура на кипене. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и разтворителят се изпарява. Остатъкът се разбърква три пъти в 750 части трихлорметан при стайна температура. Трихлорметановитс фази се изпаряват и остатъкът изкристализира от 300 части смес от трихлорметан и метанол (85:15 по обем) и 100 части хексан. Продуктът се филтрира, промива се с 2,2'-оксибиспропан и се суши под вакуум в продължение на 3 часа при 60°С, при което се получават 51 части 2,3-дихидро-6-(2-хидроксиетил)-7-метил-5Н-тиазоло/3,2-а/пиримидин-
5-он. Матерната луга се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като за елуент се използва смес от трихлорметан и метанол (90:10 по обем). Чистите фракции се събират и елуентът се изпарява. Остатъкът се кипи в 50 части смес от трихлорметан и метанол (85:15 по обем). След като се прибавят 50 части хексан, всичко се бърка до стайна температура. Продуктът се филтрира, промива се с 2,2’-оксибиспропан и се суши, при което се получават 17 части 2,3-дихидро-6-(2-хидроксиетил)-7-метил-5Н-тиазоло/3,2-а/пиримидин-5он. Общ добив: 68 части 2,3-дихидро-6-(2хидроксиетил)-7-метил-5Н-тиазоло/3,2-а/пиримидин-5-он с т.т. 148,7°С (междинно съединение 3).
б) Към 79,6 части 2,3-дихидро-6-(2-хидроксиетил)-7-метил-5Н-тиазоло/3,2-а/пиримидин-5-он се прибавят на капки последователно 95 части оцетна киселина и 303 части 30 %-ен разтвор на бромоводородна киселина в оцетна киселина при температура под 45°С. След като приключи прибавянето, всичко се нагрява до кипене на обратен хладник и бъркането продължава още 17,25 часа при кипене. Реакционната смес се охлажда до стайна температура. Утаеният продукт се филтрира и се разбърква в 152 части 2-пропанол. Продуктът се филтрира, промива се с 40 части 2-пропанол, суши се под вакуум при 50°С и се прекристализира от метанол, при което се получават 102,3 части 6(2-брометил)-2,3-дихидро-7-метил-5Н-тиазоло/ 3,2-а/пиримидин-5-он монохидробромид с т.т. 237,2°С (междинно съединение 4).
Пример III. Смес от 50 части 2тиазоламин, 76 части 3-ацетил-4,5-дихидро2(ЗН)-фуранон, 1,2 части концентрирана хлороводородна киселина и 270 части метилбензол се бърка и се кипи в продължение на два часа при използване на сепаратор за вода. Реакцион ната смес се охлажда и се прибавят 340 части фосфорил хлорид при температура между 20 и 3()С. Реакционната смес сс нагряна бавно до 100-110°С и бъркането продължава при тази температура два часа. Реакционната смес се изпарява и остатъкът се излива върху смес от начукан лед и амониев хидроокис. Продуктът се екстрахира с трихлорметан. Екстрактът се суши, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография над силикагел. като за елуент се използва смес от трихлорметан и метанол (95:5 по обем). Чистите фракции се събират и елуентът се изпарява. Остатъкът изкристализира от смес на 2-пропанол и 1, Г-оксибисетан, при което се получават 36 части 6-(2-хлоретил)-7-метил-5Н-тиазоло/3,2-а/пиримидин-5-он (междинно съединение 5).
Пример IV. Смес от 30 части 4-хидрокси-2-меркапто-6-метил-5-пиримидинетанол, 6,8 части натриева основа, 15 части натриев бикарбонат и 100 части 2-пропанон се бърка при стайна температура и към нея се прибавят 180 части тетрахидрофуран и 170 части вода. След това се прибавят наведнъж 25 части З-хлор-2бутанон и 0,2 части Ν,Ν,Ν-триетилбензолметанамониев хлорид и всичко се бърка и нагрява 1 час при 60°С. Бъркането продължава една нощ при стайна температура. Реакционната смес се отфилтрира и филтратът се изсолва. Органичната фаза се отделя, суши се, филтрува се и се изпарява, при което се получават 36 части 5-(2-хидроксиетнл)-6-метил-2-/(1-метил-2-оксопропи.т) тио/-4- (ЗН) -пиримидинон като маслообразен остатък (междинно съединение 6).
Смес от 36 части 5-(2-хидроксиетил)-6метил-2-/ (1 /метил-2-оксопропил) тио/-4 (ЗН) пиримидинон и 240 части 60 %-ен разтвор на бромоводородна киселина в оцетна киселина се бърка и нагрява 4 часа при 90°С. Реакционната смес се изпарява и остатъкът се суспендира в 400 части 2-пропанон. Твърдият продукт се филтрира, промива се с 2-пропанон и се суши, при което се получават 44 части 6(2-брометил) -2,3,7-триметил-5Н-тиазоло/3,2а/пиримидин-5-он монохидробромид с т.т. 172°С (междинно съединение 7).
Пример V. Смес от 90 части 5-нитро-2пиридинамин, 90 части 3-ацетил-4,5-дихидро2(ЗН)-фуранон и 810 части метилбензол се бърка при стайна температура. Прибавят се 510 части фосфорил хлорид на капки в продължение на елин час, при което температурата се покачва на 40”С. Реакционната смее се нагрява бавно до кипене и всичко се бърка и кипи 5 часа. Разтворителят се изпарява. Горещият остатък сс излива върху смес от начукан лед и амониев хидроокис. След като се бърка 30 мин продуктът се екстрахира с трихлорметан. Екстрактът се суши, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като за елуент сс използва смес от трихлорметан и метанол (97:3 по обем). Чистите фракции се събират и елуентът се изпарява. Остатъкът изкристализира от 2,2'-оксибиспропан, при което се получават
54,8 части 3-(2-хлоретил)-2-метил-7-нитро-4Нпиридо/1,2-а/пиримидин-4-он с т.т. 170°С (междинно съединение 8).
Смес от 40 части 3-(2-хлоретил)-2-метил-7-нитро-4Н-пиридо/1,2-а/пиримидин-4-он и 240 части метанол се хидрират при нормално налягане и стайна температура с 0,5 части паладиев окис. След като се погълне изчисленото количество водород, катализаторът се филтрира и филтрата се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като за елуент се използва смес от трихлорметан и метанол (95:5 по обем). Чистите фракции се събират и елуентът се изпарява. Остатъкът се превръща в хидрохлоридна сол в ацетонитрил и 2-пропанол. Солта се филтрира и при нагряване се разтваря във вода. Разтворът се третира с активен въглен. Той се филтрира през Хифло и утайката се промива с вода. Филтратът се разбърква в разреден разтвор на амониев хидроокис. Утаеният продукт се филтрира, промива се с вода и с петролеев етер и се суши, при което се получават 19,4 части 7амино-3 (2-хлоретил) -2-метил-4Н-пиридо/1,2а/пиримидин-4-он с т.т. 185°С (междинно съединение 9).
Пример VI. а) Към предварително приготвен от 15 части магнезий, 112,2 части 1бром-4-метоксибензол и 540 части тетрахидрофуран Гринярдов комплекс, при бъркане и кипене на обратен хладник се прибавя на капки разтвор от 84 части етил 4-(4-флуорбензоил)1-пиперидинкарбоксилат в 360 части тетрахидрофуран. След като приключи накапването, бъркането се продължава още два часа при кипене. След като се охлади до 10°С, реакционната смес се излива върху смес от 300 части начукан лед и 40 части оцетна киселина. Всичко се бърка 5 минути. Прибавят се 360 части метилбензо.т. Органичният слой сс отделя, суши се. филтрира се и се изпарява, при което се получават 100 части етил 4-/(4-флуорфенил) хидрокси-(4метоксифенил)-метил/-1 -пиперидинкарбоксилат като маслообразсн остатък (междинно съединение 10).
б) Смес от 100 части етил 4-/(4-флуорфенил) хидрокси (4-метоксифенил) метил/ -1 пиперидинкарбоксилат, 1200 части концентрирана хлороводородна киселина и 160 части етанол се бърка и кипи на обратен хладник в продължение на 24 часа. Реакционната смес се изпарява и маслообразният остатък се разтваря в 1000 части вода при нагряване. След охлаждане разтворът се промива два пъти с 210 части 1, Г-оксибисетан и се алкализира с амониев хидроокис. Утаеният продукт се филтрира и се суспендира в 160 части ацетонитрил. Продуктът се филтрира и два пъти се суспендира в .метанол 80 части, при което след сушене се получават 44,4 части (52 %) 4-/(4-флуорфенил) (4пиперидинилиден)метил/фенол с т.т. 260°С (междинно съединение 11).
Пример VII. а) Към Гринярдов комплекс, предварително получен от 70 части 1-бром-4флуорбензол и 10 части магнезий в 270 части тетрахидрофуран, при бъркане и кипене на обратен хладник се прибавя на капки разтвор на 25 части етил 1-(фенилметил)-4-пиперидинкарбоксилат в 90 части тетрахидрофуран. След като приключи прибавянето, бъркането продължава още два часа при температура на кипене. Реакционната смес се охлажда и се излива в наситен разтвор на амониев хлорид. Органичната фаза се отделя, суши се, филтрира се и се изпарява, при което се получават 40 части а, а-бис (4-флуорфенил) -1 - (фенилметил) -4-пиперидинметанол като остатък (междинно съединение 12).
б) Смес от 40 части а, а-бис (4-флуорфенил)- 1 - (фенилметил )-4-пиперидинметанол, 120 части разтвор на хлороводородна киселина и 50 части оцетна киселина се бърка и нагрява на обратен хладник при кипене в продължение на 2 часа. Реакционната смес се охлажда и се прибавят вода и метилбензол. Получават се три слоя. Отделят се горните два слоя и се третират с амониев хидроокис. Органичната фаза се отделя, суши се, филтрира се и се изпарява. Остатъкът изкристализира от 2,2'-оксибис19 пропан, при което се получават 26 части 4-/оис (4-ф.'1уорфенил) метилен/-1 -<феии листил) нипсридин (междинно съединение 13).
с) Смес от 1,6 части 4-/бис(4-флуорфенил)метилен/-1-(фснилметил)-пипсридин и 80 части метанол се хидратират при нормално налягане и стайна температура с 1 част родий върху въглен 5 %-ен катализатор. След като се погълне изчисленото количество водород, катализаторът се филтрира и филтратът се изпарява, при което се получават 1,2 части 4-/бис(4-флуорфенил)метилен/пиперидин като остатък (междинно съединение 14).
Пример VIII. Към затоплена до 40°С смес от 600 части бромбензол и 223 части алуминиев хлорид при бъркане на порции се прибавят
168,8 части 1-ацетил-4-пиперидинкарбонилхлорид. След като приключи прибавянето бъркането продължава един час при 50°С и една нощ при стайна температура. Реакционната смес се излива в смес от 1500 части натрошен лед и хлороводород. Всичко се бърка. Утаеният продукт се филтрира, промива се с 2,2’-оксибиспропан и се разтваря в смес от 2250 части трихлорметан и 200 части вода. Слоевете се разделят. Органичният слой се суши, филтрира се и се изпарява. Твърдият остатък се суспендира в 280 части 2,2'-оксибиспропан. Продуктът се филтрира и се суши, при което се получават 94 части (34 %) 1-ацетил-4-(4-бромбензоил) пиперидин с т.т. 120°С (междинно съединение 15).
Към Гринярдинов комплекс, предварително приготвен от 52,5 части 1 -бром-4-флуорбензол, 7.5 части магнезий и 216 части тетрахидрофуран, при бъркане и кипене на обратен хладник се прибавя на капки разтвор от 94 части 1-ацетил-4-(4-бромбензоил) пиперидин в 450 части тетрахидрофуран. След като приключи прибавянето бъркането продължава още 5 часа при кипене. Реакционната смес се охлажда, излива се върху смес от 300 части натрошен лед и 40 части оцетна киселина и се бърка 15 мин. Прибавят се 450 части метилбензол. Органичните слоеве се отделят, филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се разтваря в метилбензол и всичко се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като за елуент се използва смес от трихлорметан и метанол (90:10 по обем). Чистите фракции се събират и елуентът се изпарява, при което се получават 75 части 1-ацетил-а-(4-бромфенил)-а-(4-флуорфснил)-4-пиперидинметанол като остатък (междинно съединение 16).
Смес от 75 части 1-ацетил-«-(4-бромфенил)-а- (4-флуорфснил )-4-п и перил и нмстанол, 600 части концентрирана хлороводородна киселина и 80 части етанол се бърка и кипи на обратен хладник в продължение на 18 часа. Реакционната смес се изпарява. Прибавят се 500 части вода към остатъка. Разтворът се третира с амониев хидроокис. Продуктът се екстрахира два пъти с 375 части трихлорметан. Събраните органични слоеве се промиват със 100 части вода, сушат се, филтрират сс и сс изпаряват. Маслообразният остатък се пречиства чрез колонна хроматография над силикагел, като за елуент се използва смес от трихлорметан и метанол (90:10 по обем), наситен с амоняк. Чистите фракции се събират и елуентът се изпарява. Остатъкът се превръща в хлороводородна сол в 2-пропанол. Всичко се изпарява. Остатъкът се втвърдява в 80 части ацетонитрил. Продуктът се филтрира (филтрат 1 се отделя настрани) и изкристализира от 160 части ацетонитрил при 0°С. Продуктът се филтрира (филтрат II се отделя встрани) и сс суши, при което се получават 36 части 4-/(4бромфенил) (4-флуорфенил) метилен/пиперидин хидрохлорид.
Отделените на страна филтрат I и филтрат II се концентрират до обем 40 части. Концентратът се оставя да кристализира Продуктът се филтрира и се суши, при което се получават 4 части 4-/ (4-бромфенил) (4-флуорфенил) метилен/ пиперидин хидрохлорид.
Общ добив: 40 части (75 %) 4-/(4-бромфенил) (4-флуорфенил)метилен/пиперидин хидрохлорид (междинно съединение 17).
Пример IX. Към Гринярдов комплекс, предварително приготвен от смес на 134 части
4-хлор-1-метилпиперидин, 25 части магнезий и 652,5 части тетрахидрофуран при бъркане и охлаждане се прибавя на капки разтвор от 170 части (4-флуорфенил) (3-пиридинил) метанол в 405 части тетрахидрофуран при температура между 10-20°С. След като приключи прибавянето, бъркането продължава един час при стайна температура и 30 мин при кипене на обратен хладник. След охлаждане всичко се разлага чрез изливане върху смес от натрошен лед и амониев хлорид. Прибавят се 270 части метилбензол. Органичният слой се отделя, суши се, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се кипи в ацетонитрил с активен въглен.
Последният сс филтрира върху Хифло и филтратът се изпарява, при кости се получава! 240 части <95 (/-<4-флуорфенил)-а-(1-метил4-пиперидинил< -3-пиридинметанол като остатък (междинно съединение 18).
Смес от 240 части а-(4-флуорфенил)-а(1 -метил-4-пиперидинил)-3-пиридинметанол и 900 части 48 %-ен разтвор на бромоводородна киселина във вода се бърка и кипи на обратен хладник един час. Всичко се концентрира до една трета от обема си. Концентратът се третира с разтвор на натриева основа. Продуктът се екстрахира с 4-метил-2-пентанон. Екстрактът се суши, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като за елуент се използва смес от трихлорметан и метанол (90:10 по обем), наситен с амоняк. Чистите фракции се събират и елуентът се изпарява. Остатъкът изкристализира от смес на петролеев етер и малко количество 2,2'-оксибиспропан (10:1 по обем). Продуктът се отфилтрира и се суши, при което се получават 112,5 части (48 %) 3//(4-флуорфенил) (1-метил-4-пиперидинил-иден) метил/ пиридин с т.т. 93,1 °C (междинно съединение 19).
Към разтвор на 180 части етил въглероден хлоридат в 600 части трихлорметан при бъркане се прибавя на капки разтвор от 110 части 3-/ (4-флуорфенил) (1 -метил-4-пиперидинилиден)метил/пиридин в 600 части трихлорметан. След като приключи прибавянето, общата смес се нагрява до кипене и бъркането при кипене продължава 16 часа. Реакционната смес се изпарява. Остатъкът се бърка във вода и се алкализира с разтвор на натриева основа. Продуктът се екстрахира с 4-метил-2-пентанон. Екстрактите се сушат, филтрират се и се изпаряват, при което се получават 100 части (75 %) етил 4-/(4-флуорфенил) (3-пиридинил) метилен/-1 -пиперидинкарбоксилат като остатък (междинно съединение 20).
Смес от 100 части етил 4-/(4-флуорфенил)(3-пиридинил)метилен/-1 -пиперидинкарбоксилат и 375 части 48 %-ен разтвор на бромоводородна киселина се бърка и кипи в продължение на 3 часа. Реакционната смес се изпарява. Остатъкът се промива с 2,2'-оксибиспропан. Последният сс отдекантира, остатъкът се разбърква във вода и всичко се алкализира с разтвор на натриева основа. Продуктът се екстрахира с трихлорметан. Екстрактът се суши, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се пре чиства чрез колонна хроматография (2 х) върху силикагел, като за елуент се използва смес от трихлорметан и метанол <80:20 по обем), наситен с амоняк. Събира се главната фракция и елуентът се изпарява, при което се получават 30 части <37 %) 3-/(4-флуорфенил) (4-пиперидинилиден)метил/-пиридин като остатък (междинно съединение 21).
Като се работи по същия начин и се излезе от съответните изходни продукти се получава също 4-/(4-флуорфенил) (2-тиснил)метилен/-пиперидин (междинно съединение 22).
Пример XI. Към разтвор на 141,5 части 4-пиридинкарбонил хлорид хидрохлорид в 400 части флуорбензол, при бъркане и охлаждане на ледена баня, се прибавят на порции 399 части алуминиев хлорид. След като приключи прибавянето сместа се нагрява до кипене и бъркането при кипене продължава 6 часа. Реакционната смес се охлажда, излива се върху натрошен лед и се подкислява с 240 части 10 N разтвор на хлороводородна киселина. Слоевете се разделят. Киселинната водна фаза се промива два пъти със 180 части метилбензол и силно се алкализира с 60 %-ен разтвор на натриева основа. Продуктът се екстрахира три пъти с дихлорметан. Събраните екстракти се сушат, филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се разтваря в 900 части метилбензол и разтворът се третира с активен въглен. Въгленът се филтрира и филтратът се изпарява. Остатъкът изкристализира от 2,2 -оксибиспропан, при което се получават 152 части <75.5 %) (4-флуорфенил) (4-пиридинил) метанон с т.т. 85,5°С (междинно съединение 25).
Приготвя се Гринярдов комплекс от 22,75 части 1-бром-4-флуорбензол, 3,2 части магнезий и 45 части безводен тетрахидрофуран. Всичко се охлажда в 2-пропанон/СО, до температура -20 до -25°С. На капки се прибавя разтвор на 20,1 части (4-флуорфенил) (4-пиридинил)метанон в 45 части безводен метилбензол в продължение на 30 мин при -20”С. След като приключи накапването, сместа се бърка една нощ при стайна температура. След като се охлади до 0°С, реакционната смес се разлага като й се прибавят на капки 50 части оцетна киселина. Бърка се един час при стайна температура, образуваната утайка се филтрира и се оставя настрана. От филтрата се отделя органичният слой, промива се с 50 части вода, суши се, филтрира се и се изпарява. Твърдият остатък и утаеният продукт, който е оставен настрана (виж по-горе), сс промиват с вода и се дестилират ацеотропно със 180 части метилбензол. Твърдият дестилат се суспендира в 80 части ацетонитрил. Продуктът се филтрира и се суши, при което се получават 28 части (94 %) а, а-бис (4-флуорфенил)-4-пиридинметанол (междинно съединение 26).
Към смес от 89,2 части а, α-бис (4-флуорфенил)-4-пиридинметанол и 720 части ацетонитрил при бъркане на капки се прибавят 56,2 части (бромметил) бензол при температура на кипене. След като приключи прибавянето, бъркането продължава при кипене още 22 часа. Реакционната смес се оставя да престои 48 часа при стайна температура. Продуктът се филтрира и се оставя настрана. Филтратът се концентрира до обем 50 части. Продуктът се оставя да кристализира. Филтрира се и се промива заедно с оставения настрана продукт (виж погоре) с2,2'-оксибиспроман. Суши се, при което се получават 139,5 части (99,2 %) 4-/бис(4-флуорфенил ) хидроксиметил/-1 - (фенилметил) пиридиниев бромид (междинно съединение 27).
Към разтвор на 140,5 части 4-/бис (4-флуорфенил) хидроксиметил/-1 - (фенилметил) пиридиниев бромид в 640 части метанол при бъркане се прибавят на порции, в продължение на 2 часа, 15,1 части натриев борохидрат при стайна температура (необходимо е охлаждане с ледена вода). След като приключи прибавянето, сместа се бърка и кипи в продължение на 30 мин. След като се охлади до стайна температура се прибавят 800 части вода. Реакционната смес се оставя да престои една нощ. Сместа се изпарява, докато изчезнат и последните следи от метанол. Прибавят се 1040 части дихлорметан. Слоевете се отделят. Органичният слой се промива с 200 части вода, суши се, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се разтваря в сух метилбензол и всичко се изпарява, при което се получават 111 части (94,5 %) а, а-бис(4флуорфснил) (1,2,3,6-тетрахидро-1 - (фенилметил)-4-пиридинметанол под формата на маслообразен остатък (междинно съединение 28).
Смес от 50,9 части а, а бис (4-флуорфенил) -1,2,3,6-тетрахидро-1 - (фенилметил) -4-пиридинметанол, 320 части метанол и 800 части 1
N разтвор на хлороводородна киселина се бъркат първоначално 3 часа при кипене и след това 56 часа при стайна температура. Всичко се изпарява, докато сс отстранят всички следи от метанол. Свободната база се получава чрез въздействие с амониев хидроокис. Продуктзл се екстрахира с 1040 части дихлорметан. Екстрактите се промиват със 100 части вода, сушат се, филтрират се и сс изпаряват. Остатъкът сс разтваря в 720 части Ν,Ν-диметилформамид. Всичко се нагрява до 60°С. Прибавя се 50 %на дисперсия от натриева основа 2,5 части при 80°С. След като се бърка един час при 80С, сместа се охлажда до стайна температура. На капки се прибавят 9 части метилйодид. След като приключи прибавянето, сместа се бърка и нагрява 30 мин при 40°С. Охлажда се и реакционната смес се излива в 2000 части ледена вода. Продуктът се екстрахира два пъти с 450 части метилбензол. Събраните екстракти се сушат, филтрират се и се изпаряват. Маслообразният остатък се пречиства чрез колонна хроматография над силикагел, като за елуент се използва смес от трихлорметан и метанол (98:2 обемно). Чистите фракции се събират и елуентът се изпарява, при което се получават 29,6 части (57 %) 4-/бис(4-флуорфенил)метилен/-3-метокси-1-(фенилметил) пиперидин като остатък (междинно съединение 29).
Смес от 29,6 части 4-/бис(4-флуорфенил)метилен/-3-метокси-1 - (фенилметил) пиперидин и 200 части метанол се хидрират при нормално налягане и при стайна температура с 2 части паладий върху въглен 10 %-ен катализатор. След като се погълне изчисленото количество водород, катализаторът се филтрира и филтратът се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография над силикагел, като за елуент първоначално се използва смес от трихлорметан и метанол (90:10 обемно) и след това смес от трихлорметан и метанол (80:20 обемно), наситена с амоняк. Чистите фракции се събират и елуентът се изпарява. Остатъкът се превръща в хидрохлоридната сол в 2-пропанол. Всичко се изпарява. Маслообразният остатък се втвърдява в 70 части 1, Гоксибисетан. Продуктът се филтрира и се суши, при което се получават 16,3 части (63,4 %) 4/бис (4-флуорфенил) метилен/-3-метоксипиперидин хидрохлорид (междинно съединение 30).
Пример 12. Към Гринярдов комплекс, приготвен предварително от 15 части магнезий,
112,2 части 1 -бром-4-метоксибензол и 540 части тетрахидрофуран, при бъркане и кипене се прибавя на капки разтвор от 80 части етил 4-бензоил-1-пиперидинкарбоксилат в 360 части тет22 рахидрофуран при температура на кипене на реакционната смес. След като приключи накапването, бъркането продължава още два часа при кипене. След като се охлади през нощта, реакционната смес се излива върху смес от 300 части натрошен лед и 40 части оцетна киселина при 10°С. След като се бърка 15 мин, слоевете се разделят. Органичният слой се суши, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се разтваря в метилбензол и се изпарява. Остатъкът се суспендира три пъти в 70 части 2.2'-оксибиспропан и всеки път 2,2'-оксибиспропанът се отдекантира. Остатъкът се изпарява до сухо, при което се получават 106 части етил 4-/хидрокси (4-метоксифенил) фенилметил/-1-пиперидинкарбоксилат като остатък (междинни съединение 31).
Смес от 106 части етил 4-/хидрокси(4метоксифенил)фенилметил/-1-пиперидинкарбоксилат, 1200 части концентрирана хлороводородна киселина и 200 части етанол се кипи и бърка в продължение на 18 часа. Газообразен хлороводород се пропуска през сместа и бъркането продължава 18 часа при кипене. Всичко се изпарява. Полученият остатък се разтваря в смес от 200 части етанол и 1950 части 48 %-ен разтвор на бромоводородна киселина във вода. Сместа се бърка и кипи една нощ. След като се изпари, остатъкът се суспендира в 1000 части вода и се третира с амониев хидроокис. Маслото се разтваря в 2100 части трихлорметан. Разтворът се промива с 500 части вода, суши се, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се суспендира три пъти в 70 части 2.2'-оксибиспропан, като последният се изпарява всеки път. Остатъкът се втвърдява в 40 части ацетонитрил. Продуктът се филтрира и суши, при което се получават 20 части (25 %) 4-/фенил(4-пиперидинилиден)метил/фенол с т.т. над 260°С (междинно съединение 32).
Пример XIII. Към Гринярдов комплекс, предварително приготвен от 80,2 части 4-хлор1-метилпиперидин, 14,6 части магнезий и 270 части тетрахидрофуран, при бъркане и кипене се прибавя на капки разтвор от 101 части (2флуорфенил)фенилметанон в 450 части тетрахидрофуран. След като приключи прибавянето, бъркането продължава още 18 часа при температура на кипене. Реакционната смес се охлажда в ледена баня и се разлага с разтвор на 32 части амониев хлорид в 160 части вода. След като се 30 мин. продуктът се филтрира и се про мива е тетрахидрофуран. Филтратът се изпарява и остатъкът се разтваря в метилбензол и последният се изпарява отново във вряща водна баня. Остатъкът се разтваря в 700 части 2,2 оксибиспропан. Мътният разтвор се филтрира и през филтрата се пропуска газообразен хлороводород. Твърдият продукт се отфилтрира и се суспендира в 1000 части вода. Суспензията се третира с амониев хидроокис и се екстрахира два пъти с 280 части 1, Г-оксибисетан. Събраните екстракти се сушат, филтрират се и се изпаряват. Маслообразният остатък изкристализира от 240 части ацетонитрил. След охлаждане до 0°С продуктът се филтрира и суши, при което се получават 66 части (44 %) а-(2-флуорфенил)-1-мстил-а-фенил-4-пиперидинметанол (междинно съединение 33).
Към смес от 66,0 части а-(2-флуорфенил) -1 -метил-а-фенил-4-пиперидинметанол и 450 части метилбензол при бъркане се прибавят на на капки 28,2 части етил въглероден хлоридат. След като приключи накапването, бъркането продължава една нощ при температура на кипене на сместа. Реакционната смес се разрежда с 630 части диметилбензол и всичко се бърка и кипи една нощ. Утайката се филтрира и филтратът се изпарява. Остатъкът се втвърдява при бъркане в 210 части 2,2'-оксибиспропан. Продуктът се филтрира и суши, при което се получават 27 части (34,5 %) етил 4-/ (2-флуорфенил) хидроксифенилметил/-1 -пиперидинкарбоксилат (междинно съединение 34).
Смес от 26,0 части етил 4-/(2-флуорфснил) хидроксифенилметил/ -1-пиперидинкарбоксилат и 375 части 48 %-ен разтвор на бромоводородна киселина във вода се бърка и кипи 60 часа. Реакционната смес се изпарява и остатъкът се суспендира в 250 части вода. Третира се с амониев хидроокис и се бърка един час при стайна температура. Продуктът се екстрахира три пъти с 300 части трихлорметан. Събраните екстракти се сушат, филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като за елуент се използва смес от трихлорметан и метанол наситена с амоняк (90:10 по обем). Чистите фракции се събират и елуентът се изпарява. Остатъкът се превръща в хидрохлоридната сол в 2пропанол. Всичко се изпарява и твърдият остатък се суспендира в 80 части ацетонитрил. Продуктът се филтрира и се суши, при което се получават 14,3 части (65 %) 4-/(2-флуор23 фенил > феиил мет илен/щшеридин хидрохлорид с т.т. -26О'’С (междинно съединение 35).
В. Получаване на крайни съединения.
Пример XIV. Смес от 3,8 части 6-(2-хлоретил)-7-метил-5Н-тиазоло/3,2-а/пиримидин-
5-он, 3,5 части 4-/бис(4-флуорфенил)метилен/ пиперидин, 10 части натриев карбонат, 0,1 част калиев йодид и 240 части 4-метил-2-пентанон се бърка и кипи в продължение на 20 часа при използване на сепаратор за вода. Реакционната смес се филтрира и филтратът се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хро.матог рафия върху силикагел. като за елуент се използва смес от трихлорметан и метанол (95:5 по обем). Чистите фракции се събират и елуен5 тът се изпарява. Остатъкът кристализира от ацетонитрил, при което се получават 2,8 части
6-/2-/4-/бис (4-флуорфенил) метилен/-1 -пиперидинил/стил/-7-метил-5Н-тиазоло/3,2-а/пиримидин-5-он с т.т. 145,5°С (съединение 1).
Като се работи по същия начин и се използват еквивалентни количества от съответните изходни съединения се получават:
X А п Е АГ-j. Аг2 база/сол т.т. °C
2 СНгСН сн=сн 2 Н 4-?-С6Н4 4-Р-СбЙ4 2HCI 205.8
3 сн2 сн2-сн?-сн2 2 Н 4-F-C6H4 4-Р-СбН4 база 169^3
4 5 сн=сн 2 н ^«5 база 148.3
5 5 сн?-сн? 2 н 4Ч>-СбН4 3-CI-CgH4 база 146.2
6 5 сн»сн 2 н 4-P-CgH4 3-CI-C6H4 база 147.0
7 ? СН=С(СН3) 2 н 4-Р-СбН4 3-С1-СбН4 база 149.6
8 5 СВ2-СН2-СН2 2 н 4-Р-С6Н4 3-CI-C6K4 НИ 276.1
9 5 сн=сн 2’ н 4-Г-С€Н4 4-CI-C6E4 база 155.2
10 S СН«С(СН3) 2 н 4-Р-СбН4 4—CI-CgH^ база 158.3
11 сн2 сн?-сн?-сн? 2 н 4-P-C6H4 4-CI-C6H4 база 138.5
12 S сн?-сн?-сн? 2 н 4-?-С6И4 4-CI-CgH4 база 151.3
13 сн=сн сн=сн 2 н 4-Р-С6Н4 4-CI-C6H4 база 121.4
14 5 сн=сн 2 н 4-Р-СбН4 3-ch3-c6h4 база 131.2
15 СН=СЕ СН=С11 2 н 4-Р-С6Н4 3-CH3-C6H4 база 133.7
στ • •4· • · ΚΏ ο • · κτ « • ο ο * · Г- . · 00 · τ4 • чЧ • 00 σ\ •
στ CJ чЧ στ •4 00 ο 00 ιη L·- in • · o
m ΝΊ «4 Ш ο τ4 •4 ΝΊ ου ιη CJ Ш στ fn
0J CJ Ή -ΓΗ OJ CVJ CJ CJ гЧ OJ чЧ CJ CJ CJ CJ
ρ; ο
co co co ο
co co Ю o c o
PQ PQ X Ό Ό Ό
o o O CX (X CX
ffi и и CD CD CD
o o o X X X
s κ SS ts CD S ro s. ro
Pi a St st X St •V R да
да X! и И ss X § X ro
<D O o <D <D s; <D p: <D Pi
ЕЧ co Е-» CO CJ o EH 05 EH c EH (D
>5 № да S3 >5 X >> u o >3 O
4D s <3 s ro ro ro M • ro CO XD is ro s ro V ro
I Pi I « co co co o n co CO 1 ft CO T S4 T да T да
0? CXJ CP ro ro ro № o ro ro CJ CD ro cy CJ
o 1 O o O o CJ tc \D o 1 o o Г ro | ro Г ro
<*> s »*> s ts z—s ro PQ <~4 ro
M X M да x M O pa o и o
s«z 4Z v-и TH EC X да
CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ
CJ CJ
S3 S3
Ϊ Ϊ Z-~> KT Ю
CJ CJ CJ S3 S3 CJ
S3 sa S3 o S3 u o S3
X o Ϊ Щ o Ϊ S3 o S3 o Ϊ o S3 o S3 o o Ϊ
II CJ II CJ II Й CJ II II II II П CJ
S3 K S3 S3 S3 S3 S3 S3 № S3 S3 S3 S3
o o o u o o o o O u o o o
o ω ο Ο ο Ό Ο (Л <0 ω τ/τ ω V3
40 е- αο . <Α ο <4 κτ ΙΑ ΧΟ C- 00 στ
чЧ V1 ν1 V1 CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ
о о Ch си ο ο ЬА CM
• • • • • • • •
Е~* о сг. о- σχ co CM •4-
• ГА к> σ> LA r-
CJ см 5—ί v4 CM
ο ο
ГА o CM c—1 Ό CM ГА O x—1
• • • • • • • •
40 co LA KO IA 40 F=t CM LA
O CM CM UK LA 4- CD IA ’4
CM rH CM CM CM CM X CM •rH
ο ο π co го Ό
CM
Γη d
I ο Ό СЦ ГО и
<D td
EH o
o
40 ss
1 x
CM M
1 CD co CD co co CD
PQ EC CO co co CO
m C co co CD CO
X CM xo 4D 40 o
1 o 1 o
Ό Ό
O, те
ro ro
K K
Ξ K
₽t Pi
X 2 Et
<L> <D
EH ό E-f
>5 O
Ю s Ό
1 X 1
CM 1 co co CO CD CM 1
X co co CO
S' o CD CD CO M
X 40 40 VO
ο Ό &
ГО X
CO CD
X Й X
x X Jcr
¢=: o ¢=:
o &Ч ω
o o
s Ю s
X 1 CM X n Μ
CD 1 co ω ο CD
PQ ' X те те ·—I CO
o M o ο CD
X Ч-/ X см см те 40
d·
те d- d- d -4 d
-4 KO те EC те nx d те
nx Ϊ KK KO KO KO 40 те KO
40 O Ύ 51 Ύ Ϊ KO o co 1
1 Pm Ph Ph те Си | те
Ph IA CO 1 KK те 1 d- 4· те Μ « 1 d Kl o d
те ко
те те гз
СМ
ЕС
Ϊ
СМ ЕС ϊ см те о те co
К>
4- d d d 4“
те 4“ те те те EC 4 d
KO nx KO KO KO KO nx те
o 40 co co co φ 40 ко
K> 7 Ki 1 Kl 1 Ki 1 KK Ύ V
те те те те « те Ph Ph
co o co co co co те PQ
1 1 1 1 1 1 | 1
d~ d d d d d 4- 4-
4· d d- d d •d d d 4~ d
K те EC те те те EC те nx EC
40 KO KO KO ко KO KO KO 40 KO
Ϊ o 1 co 1 4 o 1 co 1 V co 1 4 Ϊ
Pm те те Ph те 4* kt 4-
1 d 1 d 1 d- 4* J 1 d 1 4- Λ 1 4*
•4
EC
d* d KO d d
те те Ϊ те те
KO KO KO KO
co 1 co IA co co
1 x 1 1
‘V Pm 1 Ύ те 1 G f 1
4* d 4 d •4
те гс те те те те те те те те те те те
CM CM cm CM cm CM CM CJ CM CM
CM CM CM CM
те EC EC EC EC
и—s KK Ϊ Ϊ V z~x IA CO 4
EC CJ CM nx CM 0J
co nx EC EC o sc nx
те co o ? EC CO CO 1 EC CO CO 1 s^z o co 1 Ϊ
II II CM II CM II II CM CM
EC EC EC те те EC EC nx те EC
CO CO co co co CO CO o co CO
< 4 CM CM
CM CM CM
EC CM EC V CM EC CO EC CM те co EC
CO 1 CO l CO
II CM II CM II
EC EC EC EC tc
CO CO CO CO co
EC
CO
II CM
EC те
CO -9 tn co
vH CM Kl d UK
Ki Ki Ki Ki Ki
EC
CO
II CM
те те
co K) co co CA
KO t> co σκ O
Kl ki Kl Ki 4“
EC те EC
CO co co
II CM II II
EC EC EC Λ. EC
CO co co tb CO
т-K CJ KK 4* LA
4 4’ d -4- •4
Ο 40
ο la o o ro CU rd v4 CO O CM o LA o ΓΠ G>
• • 0 4 • • • • • o o 0 0 0 a 0 «
Η го un vH LA 4 o cc χ—1 03 o ου o CO CU 43 <-
ο CM 4 to LA cu kJ- rc re r-4 o o 4 ГА σ\ • —1
Η CJ CM CM (M CJ 3—1 5—1 CM CM CM CM 3 4 OJ
1 o o 1 o 1 o
VD Ό Ό Ό
X X CX X
X co CO CO
E CD E CO E X E CD
е hr· X *r· E s E kr- X
ο Pt J'··' Pt *- Pl X tzf X
ο X r. X X e X
Ф Φ Φ Φ Φ Φ CD Φ
CD o Η Φ Eh Q E-: O
CD >-d >5 > o o :>? X
CD Ό X VD 2 Ό tri CM CM io
Ό 1 1 X X 1
CJ CD CM CD CJ X ни НЧ • • CJ CO
PQ 1 Π X 1 pa o u CD ω ro >—1 h-4 ro 1 X 1-4 f—1 НЧ
O o CO o rc t; co co X o o CD · x-s o CJ o o
M X н E X и E X CD X X X CD M X X X X
v-x Ю CJ CJ Ό Ό vo CM CM Ό CJ CJ CM
-4 4 4
CM X X 4- re
Рч M3 M3 X 40 4- 4- X 4 4 4 4 4 4 4 4 4
<4 o o M3 O 1 re 40 X X X X X X X X
o 40 40 O 40 40 40 40 мз 40 40 40 40
rc rc 1 rc o u 1 o cj ω o o cj CJ CJ CJ
X X г-ч X 1 1 1—1 | 1 I 1 1 1 1 1 1
Ϊ o 1 Ϊ ω 1 X 1 fin 1 cj 1 ‘V X 1 X 1 X 1 X 1
4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
p: « R
s s X
4- _-u X E E
4 4 X 4 4 4 X s S 4 4 S 4 4 4 4
r—1 PC X 40 PC PC X 40 Pt Pt X ►r-· Pt re X 70 re
Ar мз 40 o 40 40 40 O X 40 s M3 40 40 M3
o 1 o 1 H-1 o 1 o 1 V 1 1-4 X s X cj cj 1 cu s Ϊ CJ 1 u 1 CJ 1
Rh cj Rh 4· 4 X X X ‘r X X X X X
Λ 1 4 Λ Λ J 4 1 rc 1 rc 4 1 4 rc 4 4 4 4
X
o o
β X X X X X X ►C X X X X X X rc rc
X CJ CJ CM CJ CM CM CM CJ CJ CJ CM CM CM CJ X CM
CM CM CM
PC X X
Ϊ X o X V u 1 /^4 re X
CM CM II o CJ CM X o
X X χ—X 11 X X o II
u 1 Ϊ X X re z·“S CJ X ω z—> X re X re
«4 o o X >—1 1 co 1 o X o o o o o
CM CJ II II cj O CM II CJ II co II II II II II
PC PC X x 4_X X X X o X X X 7 J T.Z
o o o o o o o o o O o o C3 o o
<—S,
re re
re X
o o
X X K_-* X X X Π
CJ cj O C.3 o o CJ o
X CM II II CM CM II II II II II II
X ΓΠ X X X X X X X X X
o V) Ml cj cj CJ o o o o o o Ό CJ
M3 t> 00 03 o Ή CJ rc 4 LA M3 o 03 03 8 v4
4 4 4 4 LA LA LA LA LA LA LA LA LA LA 40
ο ο «
»
Ε-!
ο 4 Οχ <F c- o MJ UX OX on v-4 -d LA to o
• • • « • • • 0 • • • 0 • • •
ο CO CO Γ- o- CM -d Ο- •d ΝΊ r- Ю CM CO CM
νΗ ол CM ΟΟ m 4 LH νο -d 40 NX to o m tn
CM яЧ CM s—! c—1 1 to CM OJ CM CM (\J CM (M CM
k—1 k—k to to
co cj o O o co
co X X Eto X co
co co
VD CM CM CM CM o
o o
O Ό
Ph Ch
to CO
a a
s co s co
K EC to
a Jc? ar s
e to o to
CD <D
X O >5 O
Ю S Ό
1 to 1 to
CM CM n
co co 1 co 1 co o
co co <~s to · to X
co co M o pq o
40 40 to K_H< to cm
o o
Ό 4D
Ph to
CO co
K to
*“ co *c- co
Ft to Ft S'.
ir ET X to
c to <P to
£4 (D ен ω
X O o
Ό s Ό
1 to | to
CM CM
co co co 1 CD 1 co
co co co z—N to to
co co co И O и o
o Ю 4D to to
OJ Ρ «4
_4 -4 X 4 X„
-4 •4 •4· 4· MJ M3 M3
X X X X o o o
M3 M2 VO M3 1 1 1
V O 1 Ϊ V UX ux NX X NX X hx X
X X X X X X o o o
1 1 1 1 MJ M3 1 1 1
4 4 4- o u nx NX NX
d -4
4 -4 4 X X
X X X M3 M3
M3 M3 M3 cj cj
p o O 1 J
1 I 1 NX NX
ux X X X X X
X o o o o cj
M3 1 1 I 1 1
o •4 •4 -4 NX CM
Γη «4
-d Eto -d Eto
•4 4 •4 4 M3 M3
X M3 X M3 X M3 X M3 Ϊ Ύ
o o u o NX NX
1 > 1 1 X X in in
X 1 Ϊ o i X M3 X M3
•4 -4 •4 -d -4 o o
«4
NX NX
X X
8 Λ o o 1 NX X X X X X X
CM CM 4 NX OJ cm CM CM
X X X X X X NX X o X
o o CJ o O o CJ cj
Π II II II II II II II
X X X X X X X
o CJ o o o o o o
4
X
M3
4
NX
ux X ux ux ux ux ux
X o X X X X X
M3 4 M3 M3 M3 M2 M3
o •4 o o o CJ CJ
X X X X X X X < 4
CM CM CM CM CM CM CM
CM CM CM cm CM
X X X X X
V o 1 z—4 NX CJ 1 Ϊ CJ 1
CM CM X CM CJ CM CM
X X o X X X ►to
Ϊ CJ 1 o CJ 1 CJ tM 4 CJ 1
CM CM II CM CM CM
X X X X X X X
o cj o cj o CJ CJ
X X X X
CJ o o CJ
II II II II
X Ю X X X kA IO
CJ o o vO o
CM NX -4 ux M2 δ cn
M3 M3 M2 M3 M3 M2 VO
CM CM CM
X Ю X X vO
Ό o ✓> o CJ
O тЧ CM NX -4 Ln MJ
o- t>- Г C~ o- t>-
ο ο •
Η
Ε-ί
N4 • ·
Ο τ—1 OJ
in o •4 40 χ—1 o x-4 r- o -4 ЬО in [>- m
• • • - · • • • • • • • • • •
m o v4 ’—! гЧ in 40 o OJ T-( co m r- ьл
5—1 v4 ‘ o 40 Ш -4 m •4 o 40 r- τ-Ч in in
OJ OJ OJ тЧ OJ OJ OJ v4 OJ 0J OJ 0J OJ (\J
да» ο ο co co
Cj YD
i 1 го да о 1 1 О
1 o O о о о
YD YD VD 40 YD
Ря Ря Ря СЧ Ря
CD CO со ГО СО
да да X да
►S CO да CD СО — да
K да F4 да н: да к
да да *·? да X CD
o E CD г: о да о ф да
ЕЧ o Η о Е-» Ф Е-< н да
>5 Q !>> о >5 о >= co да
YD g Ό *1 YD да Ό да \D ф
| да I да 1 да 1 S 1 о
C41 1 OJ OJ OJ да ьч ь-ч ЬЧ НЧ нн OJ да
1 co co CO CO co со 1 CD 1 ф со о о о о о 1 да
Z”4. pQ co co CO co ζ—> да z~4 да ^-s о со х: X 2С X X Z~S
pq Q CD co co co pq о W о и да со Μ со
4-Z да YD YD YD YD да да да YD 0J OJ OJ 0J OJ да
OJ Гч
ч- -4 -4· 4 -4- 4 -4 «4 •4- 4- 4-
даз «Ч- EC EC EC EC eg -4 X X EC EC EC„
40 SC и as 40 40 40 40 40 X 40 40 40 40 40
ч 40 7 40 Ϊ 40 Ο 1 Ο 1 κχ u 1 KX o 1 KX O 1 KX O 1 KX 40 V KX Ϊ O 1 KX U KX O 1 KX
5С ЕС EC ЕС EC EC EC Eh ЙН Eh EG CH as
о t <? О Ο I <r Ο 1 O I o 1 o 1 0J U 1 KX O 1 O 1 KX Ϊ O I O 1 KX o j
1 ю 1 •4 -3- 0J I OJ KX KX KX OJ
тЧ
in in in LA m LfX LfX in m др in in in tn
Ж X tc X X EC EC X X EC X хл x
40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40
CD CD CD CD CD O O CD CD O CD CD CD CD
w as ac as as as EC
X OJ 0J OJ 0J OJ OJ
0J
as
Ϊ z—s KX
OJ as CJ
EC o EC
ac EC p EC o
o O 1 o o 1
II II OJ II II CJ
«4 EC as as as EC EC
O o o o o o
ac x EC as EC as EC as as
OJ OJ OJ 0J 0J 0J 0J 0J OJ
0J CJ
as as
KX Ϊ o 1
as CJ 0J 0J
OJ o EC as EC
EC x: p as o as o as
O CD o 1 o 1 o 1 o
II 0J II CJ II OJ II OJ II
as X EC EC as as EC EC
o CD O o CD o o u o
ЕС О
II ЕС о
VO ν'»
О 40
ЕС
II
V)
ЕС ЕС о и */> иД \Г> </) o00 ОХ Ο Ή СХ1 О- t> 00 CO 00 κχ «4*
LH 40 C- 00 Ο O тЧ oo co co οο αο σ> ch
o o co l_n
• • «
e-< ox LT\
β CXJ 1Л
ЕЧ CJ OJ
O CXJ CJ x—1 o CJ -4
· • · © - · · • • • •
vH Q v4 o σ\ CJ o -4 in
-4 40 r4 •4* m m Ш 40
CXJ GJ OJ CJ CJ GJ 4—1 CJ
r ο
co co co VD
II Illi
o O o о ο o o
Ό Ό Ό VO Ό Ю
Рч p. Pt Pf сз (¾ Pf
CO CO CO CO CD CO co
ω « co И co да co w co a co да co
S да s да да да s да s да да да
*- Ft да <г к да Ft *-< Ft te— Gt
R Sd R да R да R « R 3 P, да R
o φ <D Ф ф Ф ф Ф <U Ф <D Ф φ Ф
Q EH O Н О Н Ο EH O EH O Еч O
r<> »c-? >3 да >5 да >ъ •r* >3 да >3 *T· ►-* >3 S
ъ a Ό да 40 да О да xo да Ό да Ο да
1 1 1 1 | 1 1
<4J co <XJ CO OJ СО и CJ co CJ Ρ CXJ co OJ CO 1-4
I pQ да 1 да о 1 да 1 да I да 1 да P co o co
z—4 o X~s ο ✓—S о 3d z-\ ο X~4 ο z~s o л“*\ o co co co
W да M да м да W да M да w да да co co co
(XJ K-Z vo 40 <\J Ό
<4
Eh «4
R R R
•4- s ts S
SC « tE X
XO s IS s
Ϊ Ft FC Ft
s s S
P< Q. P,
даз in s in S s
Ϊ ec c EC c K
XO 1 XO 1 1
OJ o tn o tn tn
4· sc xo
in in in o 1
sc K 3d 'V
XO 40 XO
o O o •4
•4· -4
-4“ sc 3d -4 -4· -4 R
гда XO xo Pd Pd X s
40 o o xo XO 40 да
o 1 | o o O φ
tn T in in H rd 1 1 fI да
sc ’T sid sc u o Rh Ph Еч
xo xo xo 1 1 1 1 1 1
o CJ o o tn tn CJ OJ CJ CJ
Μ и Pd SB 3d да
Cd CJ CJ CJ CJ OJ
CJ OJ
Ed pd
6 6
CXJ CXJ
EC 3d
Q Pd Pd pp o
1 o o o I
«4 OJ II II II CXJ
Pd рр Ed Pd Ed
o o o o o
Pd Pd
o u
CXI II II CXI
Χ 3d Pd 3d tx*
u o >rt o o
CJ tn -4
oj ox ox OX in xo
Ox ox
3d Pd EC 3d pd «
CJ CXJ OJ CJ CJ CXJ CJ
CJ OJ CXJ
Pd X Pd
u 6 u
CXJ CXJ OJ
sc Pd EC
Pd 32 o o Pd o EC
o o 1 l o I o
II II CJ exj II OJ II
3d 3d Pd Pd EC 3d sc
o o o o o o CJ
Pd 3d
o o
It CXJ OJ II
3d 3d 3d EC
o vO o «Л o o
o CJ tn
c- CO OX o o o o
ox OX ex rH Н-f 4—1 тЧ
Пример XV. Смес от 7,4 части 7-(2-брометил) -3,4-лихи.1ро-8-мети.1-2Н,6Н-|1иримило/
2.1 -б//1,3/тиазин-б-он монохидробромид, 6,6 части 4-(дифенилметилен(пиперидин хидробромид, 12 части натриев карбонат и 120 части 4метил-2-пентанон се бъркат и кипят на обратен хладник една нощ. Реакционната смес се охлажда, прибавя се вода и слоевете се отделят. Органичната фаза се суши, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като за елуент се използва смес от трихлорметан и метанол (95:5 по обем). Чистите фракции се събират, и елуентьт се изпарява. Остатъкът изкристализира от смес на 4-метил-2-пентанон и 2.2'ок-сибиспропан. Продуктът се филтрира и се прекристализира от 2-пропанол, при което се получават 5,5 части (60 %) 7-/2-/4-(дифенилмстилен)-1-пиперидинил/етил/-3,4-дихидро-8метил-2Н,2Н-пиримидо/2,1-б//1,3/тиазин-6он с т.т.176,0°С (съединение 104).
Като се работи по същия начин и се използват еквивалентни количества от съответните изходни продукти се получават следните съединения:
6-/2-/4- (дифенилметилен) -1 -пиперидинил/етил/-3,7-диметил-5Н-тиазоло/3,2-а/пиримидин-6-он с т.т. 150,6°С (съединение 105);
6-/2-/4-/бис(4-метилфенил)метилен/-1пиперидинил/етил/3,7-диметил-5Н-тиазоло/
3,2-а/пиримидин-5-он с т.т.167,8°С (съединение 106);
6- /2-/4-(дифенилметилен)-1-пиперидини.т/етил/-2,3-дихилро-7-метил-5Н-тиазоло/
3,2-а/пиримидин-5-он дихидрохлорид с т.т.
271.1 °C (съединение 107);
7- /2-/4-/бис (4-метил фенил) метилен/-1 пиперилинил/ет1и/3.4-дихидро-8-мстил-2Н,6Нпиримидо/2,1 -б//1,3/тиазин-6-он с т.т. 1 24.0 Ό (съединение 108);
6-/2-/4-бис (4-метил фенил) метилен/ -1 пипсрпдинил/етил/2,3-дихидро-7-мстил-5Нтиазоло/3,2-а/-пиримидин-5-он дихидрохлорид монохидрат с т.т. 117,1 С (съединение 109);
6-/2-/ 4-/бис(4-хлорфенил) метилен/-1пиперидинил/етил/-2,3-дихидро—7-метил-5Нтиазоло/3,2-а/пиримидин-5-он с т.т. 177,5С (съединение 110) и
6-/2-/4-/(4-флуорфенил)фенилметилен/1-пиперидинил/етил/-7-метил-5Н-тиазоло/3,2а/пиримидин-5-онст.т. 126.2°С (съединение 111).
Пример XVI. Смес от 5.6 части 6-(2-брометил)-3,7-диметил-5Н-тиазоло/3,2-а/-пиримидин-5-он монохидробромид. 3,5 части 4-/бис(4флуорфенил)метилен-пиперидин, I част натриев метоксид като 30 % -ен разтвор, 8 части натриев карбонат и 240 части 4-метил-2-пентанон се бърка и кипи на обратен хладник 20 часа, като се използва сепаратор за отделящата се вода. Реакционната смес се филтрира на горещо и филтратът се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като за елуент се използва смес от трихлорметан и метанол (95:5 по обем). Чистите фракции се събират и елуентьт се изпарява. Остатъкът изкристализира от ацетонитрил, при което се получават 4,3 части (72,8 %) 6-/2-/4-/бис(4-флуорфенил) метилен/-1-пиперидинил/етил/-3,7диметил-5Н-тиазол/3,2-а/пиримидин-5-он с т.т. 183.8°С (съединение 112)
Като се работи по съшия начин и се използват еквивалентни количества от съответните изходни вещества се получават следните съединения:
m c j m Ш o Oj co ГП in τΗ 1П ГП 1П tn o
• • • • - · • • • • • « o • • •
co tn ГП 1—1 5-1 OJ kO 01 OJ LCX o
o- O' in co ГП ГП o- LH ГП tn LTX OJ OJ in
OJ vH OJ OJ OJ rH OJ v4 OJ r4 1—t vI
ρ: ο
го го ο ο rc го Ό
t-4 HH h-i >-4 1—1 H-1 .-4
o CD o o u CD o CD co O CD CD CD o
EC CO EC EC M EC CD EC CO co CO ί 2 CD
CD o CD CD CD Cj Q CD
OJ O OJ OJ EC OJ 4D OJ XO XO OJ XO XO Ю OJ
OJ Ρ «χ
ί*!
4· 4 <r EC 40 <r EC 40 <r EC 40 <r EC 40 4 EC 40 4 EC 40 •4- -4 4 4
EC EC o 1 O O 1 O O O EC EG EC РСЛ
40 40 1 1 1 40 40 40 40
Ϊ CO tn tn tn tn tn tn U O O O
1 tn Ш in Рй Rh Ph EG sc EC 1 1 1 I
4 EC 40 EC 40 Ϊ O 1 o 1 O 1 Ϊ Ϊ Ύ Rh 1
O o o Ю tn tn tn tn tn -4- <? -4-
-4 -4 -4 •4 •4 -4 4- -4
EC EC EC EC EC PC PC EC
40 40 40 40 40 40 40 40
U I U O 1 U 1 O 1 <a> U | U I
1 tv 1 1 tv 1 1 Rh I 1 CO 1 1 tv 1 1 Ph I 1 ЙН 1 ‘t
-4- •4 -4- •4 •4 •4 -4-
R g R S И R
<r -4 •4- S s S
EC PC EC K pH- W
40 40 40 *=.- χς *r- VD
O U ω CE СГ & O
1 1 1 f s s 1
Ύ tv I Cn 1 Ϊ tc t c 1 Ch 1
•3 4 -4· tn tn tn
Ю
0J EC U OJ PC Q z—s Z“*s OJ EC o OJ PC o OJ PC o OJ U4 o
OJ 1 tn tn 1 1 tn 1 tn 1 o
EC OJ 0J OJ EC OJ EC 0J OJ EC OJ EC 0J OJ II
O EC EC EC o EC O EC PC o PC ω EC PC
| Ϊ Ϊ 7 o o 1 o O o 1 o o 1 vy o O 1 o 1
0J 0J OJ 0J II OJ II J4J OJ II 0J II OJ OJ o
EC EC EC EC EC EC EC EC EC PC rc EC t-r-t
O O o O o O o O o o o o O o o
ν') iH ν'. V,- Ό V> lA 40 <n Ό <o ω iD
tn4-Ln4or-oocnor4 0jtn4-in40t> гЧ ' ν-Ι гЧ гН гЧ Η ' И ' OJ N OJ OJ OJ OJ OJ OJ гЧ тЧ гЧ гЧ гЧ гЧ тЧ гЧ тЧ v4 гЧ гЧ \Ч гЧ гЧ
ο ο χΗ οχ o LT;
• • 0 • • · • • · •
ο- 00 ο гЧ σ\ <Ω O CJ v4
ο CJ CJ CJ in τ~4
CJ τ4 C\J CM OJ CJ CJ CJ CJ
o 1 o 1 o I o 1 o 1 o
to s^ PC as as PC
o o o o o o
o 40 40 40 40 40
r* Оч & Oh Ch CL &
Z) CD CO CO co CO co
o to K и *z to K
НЧ НЧ Mr· s fc77 s PS
Cj cd CO o co Ft co « co W CD Ft CD r CD
CJ Ж CO to sc sc S3 as SC as to PS to sc to
CD CD o <D s <D s CD fcr· <D to © to
Ό CJ 4D CJ R EH R EH R EH R EH EH f=i
ί>3 <D o >> CD S^ <D >5 o >5 O
4D CD Ό o 40 O 40 O 40 o 40 o
S 1 s 1 S 1 s 1 to T to
CM K CJ « CJ K CJ и CJ to CJ to
1 1 1 1 1
co Z~H co CO z-'x CO /»“-4 co CD
M w w m M n И Д W to M to
^Z ^z ^z
CJ £
irx σχ LfX σχ
Ж Ж Ж Ж
XO 40 40 40
CD cd o CD
R R R
s s S
S3 S3 S3
s s s
« Ft FC
s s s
Cl Λ CL
s s σχ s
c PS Ж E3
| I 40 1
HX KX O KX
Сн «П
<+
Ж Ж Ж d- -4-
40 40 40 Ж Ж Ж
CD CD o 40 40 40
1 1 to CD o
KX HX KX 1 1 1
Ж Ж Ж n 1—1 in LO i—I LTX
Ϊ V Ύ cd 1 Ύ toi Ж 40 CD Ж 40
-4· KX o CD N0 CD
CJ CJ
Ж Ж
CD z—s CD ' z—>
1 KX | KX
CJ Ж CJ CJ Ж
Ж CD Ж Ж CD
Ύ CD Ϊ Ϊ CD
CJ II CJ CJ II
Ж Ж Ж Ж Ж
CD CD cd CD CD
CJ pc ο
CJ ж ϊ
CJ ж ο
CJ ϊ
CJ ж ο
‘Л vn σι v>
υθ
1/) ςΠ хО oo σχ ο cj . cj . m тЧ ν4 Ή тЧ CJ
ΚΧ ΚΧ гЧ ' тЧ
ΚΧ κχ κχ тЧ ν4 l/Х 40
ΗΧ КХ τΗ νΗ
Пример XVII. Смес от 4.5 части 3-(2-хлорет11л)-6,7.8.9-тстрахи,1ро-2-мстил-4Н-пиридо/
1,2-а/пиримидин-4-он монохидрохлорид, 4.6 части 4-/(4-флуорфенил)фснилметилен/пипсри.тин хидрохлорид, 2 части 30 %-ен разтвор на натриев метоксид, 8 части натриев карбонат, 0,2 части калиев йодид и 240 части 4-метил-2-пентанон се бърка и кипи на обратен хладник 22 часа. Реакционната смес се филтрира на горещо и филтратът се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като за елуент се използва смес от трихлорметан и метанол (92:8). Чистите фракции се събират и елуентът се изпарява. Остатъкът се превръща в хидрохлоридна сол в ацетонитрил и 2пропанол. Солта се филтрира и се суши, при което се получават 4,8 части (60 °0) 3-/2-/4-/ (4-флуорфенил)-фенилметилен/-1 -пиперидинил /-6,7,8,9-тетрахидро-2-метил-4Н-пипидо/
1,2-а/пиримидин-4-он дихидрохлорид с т.т. 264,6°С (съединение 137).
Като се работи по същия начин и се използват еквивалентни количества от съответните изходни вещества се получават следните съединения:
3-/2-/4-/(4-флуорфенил) (3-метилфенил) метилен/-1-пиперидинил/етил/-6,7,8,9тетрахидро-2-метил-4Н-пиридо-/1,2-а/пиримидин-4-он с т.т. 166,0°С (съединение 138);
6- /2-/4-/ (4-флуорфенил) фенилметилен/1 -пиперидинил/етил/-7-метил-5Н -тиазоло/3,2-а/ пиримидин-5-он монохидрохлорид с т.т. 239,3°С (съединение 139);
3//2-/4-/(4-флуорфенил)/3-трифлуорметил)фенил/метилен/-1 -пиперидинил/етил/6,7,8,9-тетрахидро-2-метил-4Н-пиридо/1,2-а/пиримидин-4-он дихидрохлорид с т.т. 254,0° (съединение 140) и
7- амино-3,/2-/4-/бис (4-флуорфенил) метилен/-! -пиперидинил/етил/-2-метил-4Н-пиридо/1,2-а/пиримидин-4-он с т.т. 209,9°С (съединение 141).
Пример XVIII. 0,75 части от 50 %-на дисперсия на натриев хлорид два пъти се суспендира в 14 части петролеев етер, като всеки път етерът се отдекантира. Остатъкът се суспендира в 9 части Ν,Ν-диметилформамид и се прибавя наведнъж при бъркане към разтвор на 7,35 части 6-/2-/4-/(4-флуорфенил)-(4-хидроксифенил) метилен/-1-пиперидинил/етил/-3,7-диметил-5Н-тиазол-/3/2-а/пиримидин-5-он в 45 части Ν,Ν-диметилформамид. Реакционната смес се нагрява до 45С и бъркането продължава при 45С още 30 мин. След като се охлади до 25С се прибавят 2,13 части метилйодид наведнъж (реакцията е екзотермична и температурата се покачва до 30”С). Бъркането продължава още един час при стайна температура. Реакционната смес се излива върху 300 части лед-вода. Утаеният продукт се филтрира и се разтваря в 240 части 4-метил-2-пентанон. Органичната фаза се промива със 100 части вода, суши се, филтрира се и сс изпарява. Твърдият остатък се суспендира в 40 части ацетонитрил. Продуктът се филтрира, и се прекристализира от 40 части ацетонитрил. След охлаждане до 0°С, продуктът се филтрира и се суши, при което се получават 3 части (40 %) 6-/2-/4-/ (4-флуорфенил)- (4-метоксифенил) метилен/-1 пиперидинил/етил /-3,7-диметил-5Н-тиазоло-/
3,2-а/пиримидин-5-он с т.т. 140,2°С (съединение 142).
По подобен начин се получават следните съединения:
3-/2-/4-/ (4-флуорфенил) (4-метоксифенил) метилен/-1-пиперидинил/-етил/-2-мстил4Н-пиридо/1,2-а/пиримидин-4-он дихидрохлорид монохидрат с т.т.257,7°С (съединение 143);
6- /2-/4-/ (4-флуорфенил) (4-метоксифенил) метилен-1 -пиперидинил/-етил/-7-метил5Н-тиазоло/3,2-а/пиримидин-5-он монохидрохлорид с т.т. 165,7°С (съединение 144);
7- /2-/4-/(4-флуорфенил) (4-метоксифенил) метилен/-1 -пиперидинил/-етил/-3,4-дихидро-8-метил-2Н,6Н-пиримидо/2,1-6//1.3/тиазон-6-он дихидрохлорид с т.т. 271.1С (съединение 145) и
3-/2-/4-/ (4-флуорфенил) (4-метоксифенил)метилен/-1-пиперидинил/-етил/-6,7,8,9тетрахидро-2-метил-4Н-пиридо/1,2-а/-пиримидин-4-он дихидрохлорид с т.т.268,5°С (съединение 146).
Пример XIX. Смес от 4 части 6-/2-/4-/ бис (4-флуорфенил) метилен/-1-пиперидинил/етил/-7-метил-5Н-тиазоло/3,2-а/-пиримидин-
5-он, 1,3 части (+)-/R-(R+, R+)/-2,3-дихидроксибутандикарбонова киселина и 96 части 2-пропанол се бърка и нагрява до пълно разтваряне на твърдите вещества. Охлажда се при бъркане. Продуктът се филтрира и суши, при което се получават 5,1 части (98 %) (+)-6-/2-/4-/бис(4флуорфенил) метилен/-1 -пиперидинил/етил/-75Н-тиазоло/3,2-а/пиримидин-5-он /R-(R\R+)/ -2,3-дихидроксибутандиоат (1:1) с т.т. 198,7°С (съединение 147).
Аналогично на тази реакция, образуваща сол, се получават също:3-/2-/4-/бис(4-флуорфенил) метилен/-!-пиперидинил/етил/-3-метил-4П-пиридо/1,2-а/пиримидин-4-он сулфат (1:2).дихидрат с т.т. 188,7°С (съединение 148);
3-/2-/4-/бис (4-флуорфенил) метилен/-1 пиперидинил/етил/-2-метил-4Н-пиридо/1,2-а/ пиримидин-4-он (7)-2-бутендиоат с т.т. 201,8°С (съединение 149);
3-/2-/4-/бис(4-флуорфенил) метилен/-1пиперидинил/2-метил-4Н-пиридо/1,2-а/пиримидин-4-он 2-хидрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилат (1:1) е т.т. 172,0пС (съединение 150);
6-/2-/4-/бис(4-флуорфенил) метилен/-1 пипсридинил/етил/-7-метил-5Н-тиазоло/3,2-а/ пиримидин-5-он (ZJ-2-бутендиоат (1:1) с т.т. 180,3°С (съединение 151);
6-/2-/4-/бис(4-флуорфенил)метилен/-1 пиперидинил/етил/-7-метил-5Н-тиазоло/3,2-а/ пиримидин-5-он сулфат (1:2) монохидрат с т.т. 178,6° С (съединение 152);
6-/2-/4-/бис (4-флуорфенил) метилен/-1пиперидинил/етил/-7-метил-5Н-тиазоло/3,2-а/ пиримидин-5-он 20хидрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилат (1 ;1).монохидрат с т.т. 149,1°С (съединение 153);
6- / 2-/4-/бис (4-флуорфенил) метилен/-1 пиперидинил/етил/-7-метил-5Н-тиазоло/3,2-а/ пиримидин-5-он фосфат (1:2).монохидрат с т.т. 150,6°С (съединение 154) и
6-/2-/4-/бис(4-флуорфенил)метилен/-1пиперидинил/етил/-7-метил-5Н-тиазоло/3,2-а/ пиримидин-5-он дихидрохлорид с т.т. 188.6”С (съединение 155).
Пример XX. 5 части 3-/2-/4-/бис(4-флуорфенил) метилен/-1 -пиперидинил/етил/-2-метил-4Н-пиридо/1,2-а/пиримидин-4-он дихидрохлорид се разтваря във вода и базата се освобождава с амониев хидроокис. Продуктът се екстрахира с дихлорметан.Екстрактът се суши, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се бърка в разреден разтвор на амониев хидроокис. Продуктът се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се суши, филтрира се и се изпарява. Остатъкът кристализира от смес на 4-метил-2 пентанон и 2,2'-оксибиспропан. продуктът се филтрира и суши, при което се получават 2,2 части 3-/2-/4-/бис (4-флуорфенил) метилен/-1 пиперидинил/етил/-2-метил-4Н-пиридо/1,2-а/ пиримидин-4-он с т.т. 108,7°С (съединение 156).

Claims (8)

  1. Патентни претенции
    1. Химическо съединение с формули о
    неговите възможни стереохимически изомерни форми и фармацевтично приемливите му киселинни присъединителни соли, в която формула R означава водород, хидрокси или С, ^кокси; Р^водород или 6алкил;Алк означава С( (.алкандиилов радикал; X означава -
    5- , -СН,- и C(R2)=C(R3), в която R2 u R3 могат независимо един от друг да бъдат водород или С( 6алкил; А означава бивалентен радикал с формула -СН,-СН,-, -СН,-СН2-СН,- или —С«С—, И в която R4 u Rj независимо едни от друг означават водород, халоген, амино или С, 6алкил и
    АГ( и Аг, са независимо един от друг пиридинил, тиенил или фенил, които могат евентуално да са субсидирани с халоген, хидрокси, С, 6алкилокси, трифлуорметил и Ц 6алкилова група.
  2. 2. Химическо съединение съгласно претенция 1, в което Алк означава 1,2-етандиилов радикал.
  3. 3. Химическо съединение съгласно претенция 1. в което съединението с формула (De
    6- /-2/-4-/бис (4-флуорфенил) метилен/-1-пиперидинил/-7-метил-5Н-тиазоло/3,2-а/пиримидин-5-он или негова фармацевтично приемлива киселинна присъединителна сол.
  4. 4. Фармацевтичен състав в единична дозираща форма, съдържащ във всяка дозираща единица фармацевтично приемлив носител и количество ефективно за лечение на пациенти, страдащи от психоматични смущения от поне едно съединение с формула I, съгласно всяка от претенциите от 1 до 3.
  5. 5. Метод за получаване на химическо съединение с формула 1, съгласно всяка от претенциите от 1 до 3, характеризиращ се с това, че
    а) реактив с формула о
    в коятоW означава реактивоспособна отцепваща се група, взаимодейства с пиперидин с формула след което се N-алкилира или
    b) взаимодействие на амин с формула ( |Г (IV)
    А__N с α-карбонил карбоксилно киселинно производно с формула о< <^VArl
    Чн-Alk-N К ο-σ N—' Аг2 (V)
    Ч в която L означава отцепваща се група като например нисш алкилокси, хидроксилна, халоген, амино, моно- и ди-(нисш алкил)амино или
    c) циклизиране на съединение с формула ίΐ (VI> с α-амино карбоксилно киселинно производно с формула в която L u L означават независимо един от друг отцепваща се група като например нисша алкилокси, хидрокси, халоген, амино, монои ди(нисш алкил)амино или
    d) циклизиране на нитрил с формула
    N W
    II ι с A (VIII)
    X с α-амино карбоксилно киселинно производно с формула в която I означава отцепваща се група като например нисш алкилокси, хидрокси, халоген, амино, моно- и ди(нисш алкил)амино или
    е) циклизиране на 2-меркаптопирими- с реактив с формула в която W и W’ означават реактивоспособни отцепващи се групи, като по този начин се получава съединение с формула I, в което X означава сяра, и това съединение се представя с формулата
    f) циклизиране на 2-меркаптопиримидинон с формула с реактив с формула като по този начин се получава съединение с формула I, в която X е сяра и А означава —с=с—.
    I I
    R* R5 и тези съединения се означават с фор- (Г-а-Ϊ) и, при желание, получаване на терапевтично полезни киселинни адитивни соли на така полученото съединение I при взаимодействие с подходяща киселина и по-нататък, при желание, получаване на стереохимични изомер36 ни форми на горните съединения чрез стандартни методики.
  6. 6. Метод за получаване на 6-/2-/-4-/ бис (4-флуорфенил) метилен/ -1 -липеридинил/ етил/-7-метил-5Н-тиазоло/3,2-а/пири.миди н-5- 5 он, характеризиращ се с това, че 6-(2-флуоретил)-7-метил-5Н-тиазоло/3,2-а/пиримидин-5оп взаимодейства с 4-/бис(4-флуорфснил)метилен/пиперидин.
  7. 7. Метод за получаване на фармацевтични състави съгласно претенция 4. характеризираш сс е това, че съединение съгласно една οι претенциите от 1 до 3 в ефективно количество сс смесва с инертен носител.
  8. 8. Съединение съгласно една от претенциите от 1 до 3 за приложение като антипсихотично средство.
BG097874A 1982-11-01 1993-06-16 Нови //бис(арил)метилен/-1-пиперидинил/-алкил-пиримидинони BG60538B2 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US43807982A 1982-11-01 1982-11-01
US06/517,612 US4485107A (en) 1982-11-01 1983-07-27 [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG60538B2 true BG60538B2 (bg) 1995-07-28

Family

ID=27031541

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG062872A BG51158A3 (bg) 1982-11-01 1983-11-01 Метод за получаване на / /бис(арил)метилен/-1-пиперидинил/ алкил-пиримидинони
BG097874A BG60538B2 (bg) 1982-11-01 1993-06-16 Нови //бис(арил)метилен/-1-пиперидинил/-алкил-пиримидинони

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG062872A BG51158A3 (bg) 1982-11-01 1983-11-01 Метод за получаване на / /бис(арил)метилен/-1-пиперидинил/ алкил-пиримидинони

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4485107A (bg)
EP (1) EP0110435B1 (bg)
KR (1) KR870000825B1 (bg)
AU (1) AU559176B2 (bg)
BG (2) BG51158A3 (bg)
CA (1) CA1211438A (bg)
CS (1) CS238396B2 (bg)
CY (1) CY1607A (bg)
DE (1) DE3378825D1 (bg)
DK (1) DK168919B1 (bg)
ES (1) ES8601965A1 (bg)
FI (1) FI77868C (bg)
GR (1) GR81277B (bg)
HK (1) HK52691A (bg)
IE (1) IE56180B1 (bg)
IL (1) IL70094A0 (bg)
IN (1) IN159576B (bg)
MA (1) MA19941A1 (bg)
NO (1) NO166133C (bg)
NZ (1) NZ205993A (bg)
PH (1) PH20483A (bg)
PT (1) PT77493B (bg)
RO (1) RO86698B (bg)
SG (1) SG46791G (bg)
SU (1) SU1313349A3 (bg)
ZW (1) ZW23283A1 (bg)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4529727A (en) * 1982-04-21 1985-07-16 Janssen Pharmaceutical, N.V. Pyrimido[2,1-b][1,3]-thiazines
US4581171A (en) * 1983-07-27 1986-04-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones useful for treating psychotropic disorders
US4533665A (en) * 1983-07-27 1985-08-06 Janssen Pharmaceutica [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones
US4888426A (en) * 1983-11-30 1989-12-19 Janssen Pharmaceutica N.V. 1-(5-methyl-furan-2-ylmethyl)-N-(4-piperidinyl)imidazo [4,5-6]pyridine-2-amine
US4695569A (en) * 1983-11-30 1987-09-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic heterocyclyl containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4804663A (en) * 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
US4874766A (en) * 1986-09-22 1989-10-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Method of promoting wound-healing
US4921854A (en) * 1986-12-30 1990-05-01 Egis Gyogyszergyar Condensed thiazolopyrimidine, pyrimido-thiazine or thiazepine pyrimidine compounds
DE3738844A1 (de) * 1987-11-16 1989-05-24 Merck Patent Gmbh Analgetikum
IL90858A (en) * 1988-07-07 1994-08-26 Rhone Poulenc Sante History (Aza) Naftalensultam, their preparation and preparations containing them
IL90879A0 (en) * 1988-09-02 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 3-piperidinyl-indazole derivatives,their preparation and antihypertensive compositions containing them
US5158952A (en) * 1988-11-07 1992-10-27 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxozol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9 tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-4-one, compositions and method of use
US5140029A (en) * 1989-01-09 1992-08-18 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-aminopyrimidinone derivatives
GB8900382D0 (en) * 1989-01-09 1989-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidinone derivatives
US5256659A (en) * 1989-01-09 1993-10-26 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-aminopyrimidinone derivatives
FR2643373B1 (fr) * 1989-01-10 1993-12-31 Adir Cie Nouveaux derives des bisarylalcenes, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB9008850D0 (en) * 1990-04-19 1990-06-13 Janssen Pharmaceutica Nv Novel 2,9-disubstituted-4h-pyridol(1,2-a)pyrimidin-4-ones
ES2050069B1 (es) * 1992-07-10 1994-12-16 Vita Invest Sa Procedimiento para la obtencion de 3-(2-(4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)piperidino)etil)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4h-pirido(1,2-a) pirimidin-4-ona.
DK0729357T3 (da) 1993-11-19 2005-06-06 Janssen Pharmaceutica Nv Mikroindkapslede 1,2-benzazoler
IL122072A (en) * 1996-11-14 2001-03-19 Akzo Nobel Nv Piperidine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
UA72189C2 (uk) 1997-11-17 2005-02-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот
UA75051C2 (en) 1999-09-03 2006-03-15 Syngenta Participations Ag Tetrahydropiridines as pesticides, a composition, a method for the preparation thereof and a method of controlling pests
TW200400005A (en) * 2002-02-11 2004-01-01 Syngenta Participations Ag Derivatives of (1-benzyl-piperidine-4-yl)-diphenyl-methanol
KR20040034996A (ko) * 2002-10-18 2004-04-29 한미약품 주식회사 리스페리돈의 개선된 제조방법
AU2003296373A1 (en) * 2002-12-18 2004-07-29 Bayer Cropscience Ag N-(substituted arylmethyl)-4-(disubstituted methyl)piperidines and piperazines
EP1615924A1 (en) * 2003-04-22 2006-01-18 Synthon B.V. Water soluble salts of risperidone
CA2681267C (en) 2007-04-13 2013-11-19 Southern Research Institute Anti-angiogenic agents and methods of use
SI3231793T1 (sl) * 2014-12-12 2020-07-31 Japan Tobacco Inc. Spojine dihidropirimidin-2-ona in njihove medicinske uporabe
CN111741947B (zh) 2018-02-28 2024-06-11 日本烟草产业株式会社 4-甲基二氢嘧啶酮化合物及其药物用途
CN112724070B (zh) * 2021-01-08 2022-11-25 南京方生和医药科技有限公司 一种α，α-二苯基-4-哌啶甲醇的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1252315A (bg) * 1969-06-05 1971-11-03
US3960863A (en) * 1974-06-25 1976-06-01 Sankyo Company Limited Pyrido[1,2-a]pyrimidinone derivatives
DE3000923A1 (de) * 1979-01-17 1980-07-31 Degussa Neue n-alkoxy-dithienylpiperidine
US4342870A (en) * 1980-03-28 1982-08-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 3-(1-piperidinylalkyl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives
US4443451A (en) * 1981-07-15 1984-04-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic pyrimidin-5-one derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CS238396B2 (en) 1985-11-13
CA1211438A (en) 1986-09-16
ES526868A0 (es) 1985-11-01
AU2083483A (en) 1984-05-10
FI833995A (fi) 1984-05-02
BG51158A3 (bg) 1993-02-15
NO166133B (no) 1991-02-25
MA19941A1 (fr) 1984-07-01
PH20483A (en) 1987-01-16
CS766383A2 (en) 1984-12-14
US4485107A (en) 1984-11-27
DK498483D0 (da) 1983-10-31
AU559176B2 (en) 1987-02-26
IE56180B1 (en) 1991-05-08
GR81277B (bg) 1984-12-11
IE832540L (en) 1984-05-01
SU1313349A3 (ru) 1987-05-23
DK168919B1 (da) 1994-07-11
FI77868C (fi) 1989-05-10
IL70094A0 (en) 1984-01-31
PT77493B (en) 1986-05-28
NO833956L (no) 1984-05-02
CY1607A (en) 1992-04-03
PT77493A (en) 1983-11-01
KR850000462A (ko) 1985-02-27
NO166133C (no) 1991-06-05
FI833995A0 (fi) 1983-10-31
DK498483A (da) 1984-05-02
DE3378825D1 (de) 1989-02-09
SG46791G (en) 1991-07-26
RO86698B (ro) 1985-05-02
HK52691A (en) 1991-07-19
FI77868B (fi) 1989-01-31
IN159576B (bg) 1987-05-30
EP0110435A1 (en) 1984-06-13
NZ205993A (en) 1986-06-11
KR870000825B1 (ko) 1987-04-23
ES8601965A1 (es) 1985-11-01
ZW23283A1 (en) 1985-05-22
RO86698A (ro) 1985-04-17
EP0110435B1 (en) 1989-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG60538B2 (bg) Нови //бис(арил)метилен/-1-пиперидинил/-алкил-пиримидинони
US6809199B2 (en) (Halo-benzo carbonyl)heterocyclo fused phenyl p38 kinase inhibiting agents
FI71737B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-(piperidinylalkyl)-4h-pyrido/1,2-a/ pyrimidin-4-on-derivat
FI82242C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-(piperidinyl)-1h-indazolderivat.
US4581171A (en) [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones useful for treating psychotropic disorders
CZ132298A3 (cs) 1-(1,2-disubstituovaný piperidinyl)-4-substituované deriváty piperazinu
PL192397B1 (pl) Pochodna 1-(1,2-dipodstawionej piperydynylo)-4-piperydyny, jej zastosowanie, sposób wytwarzania i kompozycja farmaceutyczna
JPH0794454B2 (ja) ピラゾロピリジン化合物およびその製造法
AU2002246677A1 (en) (Halo-Benzo Carbonyl)Heterocyclo Fused Phenyl p38 Kinase Inhibiting Agents
BG105620A (bg) Заместени пиразоли като инхибитори на р38 киназата
CZ20024229A3 (cs) Tetrahydropyridino nebo piperidino heterocyklické deriváty
JPH0768240B2 (ja) ４―〔（二環式複素環）―メチル及びヘテロ〕ピペリジン類及びその製法
SK280812B6 (sk) 1,3-substituované cykloalkány a 1,3-substituované cykloalkény, spôsoby ich prípravy a farmaceutické prípravky na ich báze
JPS61137884A (ja) ベンズオキサゾール‐及びベンゾチアゾールアミン誘導体
JPH0739387B2 (ja) 新規１−ベンジル−アミノアルキル−ピロリジノン化合物及びその製造方法
JP6585718B2 (ja) 抗ヒスタミン剤としての新規ベンゾイミダゾール誘導体
PL184489B1 (pl) Nowa N acylo podstawiona benzimidazolilo lub imidazopirydynylo podstawiona piperydyna kompozycja farmaceutyczna sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej i sposób wytwarzania N acylo podstawionej benzimidazolilo lub imidazopiperydynylo podstawionej piperydyny
US5739149A (en) Substituted piperidinobutyl nitrogen-containing heterocyclic compounds and analogues thereof as neurokinin antagonists
JP3980054B2 (ja) 抗精神病性の４−（１ｈ−インドリル−１−イル）−１−置換ピペリジン誘導体
US5889024A (en) Substituted heterocycles
US4533665A (en) [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones
EP0268273A2 (en) Process for the preparation of 2-substituted-1,4-dihydro-pyridines
JPH0480913B2 (bg)
FI83078B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara /bis-(aryl) metylen/-1-piperidinyl alkyl-4h pyrido/1,2-a/pyrimidin-4-onderivat.
JPH0433797B2 (bg)