FI82242C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-(piperidinyl)-1h-indazolderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-(piperidinyl)-1h-indazolderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI82242C
FI82242C FI843281A FI843281A FI82242C FI 82242 C FI82242 C FI 82242C FI 843281 A FI843281 A FI 843281A FI 843281 A FI843281 A FI 843281A FI 82242 C FI82242 C FI 82242C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
piperidinyl
indazole
hydrogen
compound
Prior art date
Application number
FI843281A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI843281A (fi
FI843281A0 (fi
FI82242B (fi
Inventor
Joseph T Strupczewski
Original Assignee
Hoechst Roussel Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Roussel Pharma filed Critical Hoechst Roussel Pharma
Publication of FI843281A0 publication Critical patent/FI843281A0/fi
Publication of FI843281A publication Critical patent/FI843281A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI82242B publication Critical patent/FI82242B/fi
Publication of FI82242C publication Critical patent/FI82242C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

1 82242
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-(pipe-ridinyyli)-lH-indatsolijohdannaisten valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien terapeutti-5 sesti käyttökelpoisten 3-(piperidinyyli)-lH-indatsolijoh
dannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I
/(CH2'2 ^ 10 jossa X on vety tai halogeeni, R on vety, (Cj-C^-alkyyli, 15 (C1-C4)-alkanoyyli, syaani tai ryhmä, jolla on kaava I ^
$ y— (CH2)2- tai -(CH2)3CH
20 \=J N
F
R1 on vety, (C^-C^ )-alkyyli, syklopropyylimetyyli, (C1-C4)- 25 alkanoyyli, hydroksi-fC^-C^)-alkyyli, di(C1-C4)-alkyyliami- noiCj-^J-alkyyli, etoksikarbonyylietyyli, furoyyli, pyri-dinyyli tai ryhmä, jolla on kaava a. 0-°,',- £> Qr°- \-/ x1 ^ N-' (X") n 35 Cy^S02' tal Rl°co" 2 82242 joissa q on kokonaisluku 1 - 4, R2 on C2H5- tai CC13CH2-, X' on vety, halogeeni, CF3, N02 tai NH2 ja X" on vety, halogeeni, CF3, CH3 tai OCH3 ja n on 1 tai 2, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmista-5 miseksi.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia mielisairauksien hoitoon ja kivun lievittämiseen, yksinään tai yhdessä inerttien psykoosien hoito- ja kipua lievittävien apuaineiden kanssa.
10 Edullisia tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja 3-(piperidinyyli)-lH-indatsoleja ovat ne, joissa R on vety, (C^-CJ-alkyyli tai 15 <QHCH2)2- ja R1 on vety, (Cj-C* )-alkyyli, syklopropyylimetyyli, (Cj-C^)-alkanoyyli, hydroksimetyyli, 20 n 25 tai R20C0-, joissa X", n, X' ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä. Edullisimpia ovat ne yhdisteet, joissa R on vety tai (C^-C* )-alkyyli ja R1 on 30 jQ- ^ X' (X") n joissa X', X" ja n tarkoittavat samaa kuin edellä.
35 Käsite "alkyyli" kuten sitä käytetään selityksessä ja oheisissa patenttivaatimuksissa, tarkoittaa suora- tai 3 82242 haaraketjuista hiilivetyryhmää, joka ei sisällä tyydytty-mättömyyttä ja jossa on 1 - 4 hiiliatomia, kuten metyyliä, etyyliä, 1-propyyliä, 2-propyyliä ja 1-butyyliä.
Käsite "halogeeni" tarkoittaa jäsentä ryhmästä, jo-5 ka käsittää fluorin, kloorin, bromin ja jodin.
Käsite "alkanoyyli" tarkoittaa ryhmää, joka on muodostettu poistamalla hydroksyylifunktio alkaanihaposta. Esimerkkejä alkanoyyliryhmistä ovat formyyli, asetyyli, propionyyli ja 2,2-dimetyyliasetyyli.
10 Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet, joista puuttuu symmetriapiirre, esiintyvät optisina anti-podeina sekä niiden raseemisina muotoina. Optinen andipodi voidaan valmistaa vastaavista raseemisista muodoista optisin standardihajotusmenetelmin, jotka käsittävät esimer-15 kiksi niiden ko. yhdisteiden, joille on ominaista emäksi sen aminoryhmän ja optisesti aktiivisen hapon läsnäolo, diastereomeerisuolojen erottamisen tai synteesillä optisesti aktiivisista prekursoreista.
Tämän keksinnön piiriin kuuluvat keksinnön mukai-20 sesti valmistettujen yhdisteiden kaikki optiset isomeerit ja niiden raseemiset muodot. Tässä esitettyjen yhdisteiden kaavat on tarkoitettu käsittämään näin kuvattujen yhdisteiden kaikki optiset isomeerit.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien kaavan I 25 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) syklisoidaan yhdiste, jolla on kaava
“’-CcttW
35 jossa R ja X merkitsevät samaa kuin edellä, hydratsiinin tai hydratsiinihydraatin kanssa, jolloin saadaan kaavan 4 82242 (I) mukainen yhdiste, jossa R1 on vety ja R ja X merkitsevät samaa kuin edellä, tai b) käsitellään kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 on vety ja R merkitsee samaa kuin edellä, paitsi että se 5 ei ole vety, alkyylihalogenidilla, syklopropyylimetyyliha- logenidilla, dialkyyliaminoalkyylihalogenidilla, 2- tai 3-pyridyylihalogenidilla tai yhdisteellä, jolla on kaava 0-(CH_) Hai . .. , 2q (CH2)3Hal X’ 15 joissa X' ja q merkitsevät samaa kuin edellä ja Hai on jodi, bromi tai kloori, alkalimetallihydridin läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 on (Cj-C^ )-alkyyli, syklopropyy lime tyyli, diiC^-C* )-alkyy-20 liamino-iC^-C* )-alkyyli tai ryhmä, jolla on kaava <Q>-(CH2> 3 ^ Jen.): 25 ^ tai x - 30 tai 2- tai 4-piperidinyyli ja R ja X merkitsevät samaa kuin edellä, tai c) saatetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 on vety ja R merkitsee samaa kuin edellä, paitsi että se ei ole vety, ja X merkitsee samaa kuin edellä, reagoimaan 35 (Cj-C4 )-alkanoyylikloridin-, -bromidin tai -jodidin kanssa tai yhdisteen kanssa, jolla on kaava
II
5 82242 r γ—CO-Hal, R2OCO-Hal tai furoyyli-Hal 5 ^ joissa R2, X" ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja Hai on kloori, bromi tai jodi, tai vastaavien happoanhydridien kanssa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 on (Cj^C*)-alkanoyyli tai ryhmä, jolla on kaava 10 y—CO-, R20C0- tai furoyyli n 15 tai d) saatetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 on vety ja R merkitsee samaa kuin edellä, paitsi että R ei ole vety, reagoimaan formaldehydin kanssa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 on hydroksimetyyli, 20 tai saatetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 on vety ja R on fenoksikarbonyyli, reagoimaan formaldehydin kanssa ja sitten poistetaan karbamoyyliryhmä hydrolyysillä, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 on hydroksimetyyli ja R on vety, tai 25 e) saatetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 on vety ja R merkitsee samaa kuin edellä, paitsi että se ei ole vety, reagoimaan bentseenisulfonyylihalogenidin kanssa, jolla on kaava 30 r—\ J^Vs02Hal jossa Hai on kloori tai bromi, jolloin saadaan kaavan (I) 35 mukainen yhdiste, jossa R1 on ryhmä 6 82242 tai
5 f) saatetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R
on (C1~C^ ) — a 1kyy 1 i ja R1 on (C^-C^-alkanoyyli tai ryhmä, jolla on kaava X" jossa X" merkitsee samaa kuin edellä, reagoimaan syaani-bromidin tai -kloridin kanssa, jolloin saadaan kaavan (I) 15 mukainen yhdiste, jossa R on syaani ja R1 merkitsee samaa kuin edellä, jonka jälkeen haluttaessa valmistetaan tavanomaisella tavalla niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja* 20 Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta on ku vattu reaktiokaavioissa A - D.
3-(piperidinyyli)-lH-indatsolisysteemin valmistamiseksi, jolla on kaava I, jossa R on alkyyli, kondensoi-daan 1-alkyyliklooripiperidiini 3 2-fluoribentsonitriilin 25 4 kanssa 1-alkyyli-(2-fluoribentsoyyli)piperidiiniksi 5, joka syklisoidaan 3-(1-alkyylipiperidinyyli)-lH-indatso-liksi 8 (kts. reaktiokaavio A).
1-alkyyliklooripiperidiinin 3 kondensaatio 2-fluoribentsonitriilin 4 kanssa toteutetaan tavanomaisella 30 Grignard-tekniikalla. Tyypillisesti bentsonitriiliä 4, liuotettuna eetteriliuottimeen, kuten tetrahydrofuraaniin, käsitellään Grignard-reagenssilla, joka on valmistettu klooripiperidiinistä 3 ja magnesiumlastuista eetteriliuot-timessa, kuten tetrahydrofuraanissa, mitä seuraa hydrolyy-35 si happamissa olosuhteissa. Initiaattoria, kuten etyyli- li 7 82242 bromidia voidaan käyttää helpottamaan Grignard-reagenssin muodostamista. l-alkyyli-(2-fluoribentsoyylipiperidiinin 5 syklisointi 3-(1-alkyylipiperidinyyli)-lH-indatsoliksi 8 suoritetaan käsittelemällä bentsoyylipiperidiiniä 5 hydr-5 atsiinilla, yleensä hydraattina, korotetussa lämpötilassa ja paineessa, noin 100 - 200 °C ja noin 1,4 - 2,1 MPa. Noin 150 °C:n syklisoimislämpötila on edullinen, Noin 1,75 MPa:n syklisoimispaine on myös edullinen.
3-(piperidinyyli)-lH-indatsolisysteemin synteti-10 soimiseksi, jolla on kaava I, jossa R on
XX
15 f y— (CH2)2- tai -(CH2)3CH
^ Xl.
20 muutetaan l-alkyyli-(2-fluoribentsoyyli)piperidiini 5 l-fenoksikarbonyyli-(2-fluoribentsoyyli Jpiperidiiniksi 6, mitä seuraa 1-fenoksikarbonyylipiperidiinin 6 hydrolyysi (2-fluoribentsoyyli)piperidiiniksi 7, bentsoyylipiperidii-25 nin 7 alkylointi N-substituoiduksi bentsoyylipiperidiinik- si 9 ja syklisointi indatsoliksi 10, jossa R on kuten välittömästi edellä (kts. reaktiokaaviot A ja B).
1-alkyylipiperidiinin 5 muuttaminen fenoksikarbo-nyylipiperidiiniksi 6 suoritetaan käsittelemällä tertiää-30 ristä amiinia 5 fenyyliklooriformiaatilla aromaattisessa liuottimessa happoa sitovan aineen läsnäollessa. Aromaattisiin liuottimiin kuuluvat bentseeni, tolueeni, ksyleeni jne. Tolueeni on edullinen aromaattinen liuotin. Happoa sitovia aineita ovat natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti 35 jne. Kaliumkarbonaatti on edullinen. Vaikka reaktiolämpö- tila ei ole ehdottoman ratkaiseva, on edullista toteuttaa 8 82242 konversio reaktioseoksen palautuslämpötilassa karbamaatin 6 kohtuullisen muodostumisnopeuden varmistamiseksi.
Fenoksikarbonyylipiperidiinin 6 hydrolyysi 1-subs-tituoimattomaksi piperidiiniksi 7 suoritetaan alalla hyvin 5 tunnetuin menetelmin, kuten esimerkiksi käsittelemällä karbamaattia 6 alkalimetallihydroksidin, kuten natriumhyd-roksidin tai kaliumhydroksidin vesipitoisella liuoksella reaktioseoksen palautuslämpötilassa tai suurinpiirtein tässä lämpötilassa. Vesipitoinen kaliumhydroksidi on edul-10 linen.
N-substituoimattoman piperidiinin 7 alkylointi N-substituoiduksi piperidiiniksi 9, jossa R tarkoittaa samaa kuin välittömästi edellä, suoritetaan yhdisteen avulla, jolla on kaava
15 ^ F
rv O' - " Xl
F
jossa Hai on jodi, bromi tai kloori, emäksen läsnäollessa, joka on suspendoitu tai liuotettu polaariseen aproottiseen 25 liuottimeen. Sopivia emäksiä ovat alkalimetallikarbonaatit ja -bikarbonaatit, kuten esimerkiksi natrium- ja kalium-karbonaatti sekä natrium- ja kaliumbikarbonaatti. Sopivia polaarisia aproottisia liuottimia ovat dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi ja heksametyylifosforiamidi. Kaliumkar-30 bonaatti ja dimetyyliformamidi ovat edullinen emäs ja liuotin. Reaktion kiihdytintä, kuten kaliumjodidia ja korotettua reaktiolämpötilaa, noin 70 - 120 °C voidaan käyttää helpottamaan alkylointia. Noin 90 °C:n lämpötila on edullinen.
Il β 82242 N-substituoidun bentsoyylipiperidiinin 9 syklisoin-ti lH-indatsoliksi 10 tapahtuu helposti menetelmin, jotka ovat pääasiallisesti samanlaisia kuin menetelmät, joita käytettiin bentsoyylipiperidiinin 5 syklisointiin lH-ind-5 atsoliksi 8.
lH-indatsolien, jotka ovat substituoituja 1-asemas-sa, ts. yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava 11, jossa R1 on (0:-04 )-alkyyli, syklopropyylimetyyli, di-(Cj-C4) -alkyyliamino- (Cx-C4) -alkyyli, 10 . finr 15 V_/ tai pyridinyyli, X' R tarkoittaa samaa kuin edellä, sillä ehdolla, että R ei 20 ole vety, ja X' tarkoittaa samaa kuin edellä, käsitellään 1-substituoimatonta lH-indatsolia 8, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, sillä ehdolla, että R ei ole vety, ja X' tarkoittaa samaa kuin edellä, vastaavasti (C^-C^)-alkyy li-, syklopropyylimetyyli-, di-(C^-C^)-alkyyliamino-(C1-C4)- 25 alkyyli- tai pyridinyylihalogenidilla, ts. jodidilla, bro- midilla tai kloridilla, tai yhdisteellä, jolla on kaava „ ^ (CH2)3-Hal O · ,χχι -..O-' 35 jossa X' ja q tarkoittavat samaa kuin edellä ja Hai on jodi, bromi tai kloori, alkalimetallihydridin, suspendoi-tuna polaariseen aproottiseen liuottimeen, läsnäollessa. Aikaiimetallihydrideinä voidaan mainita litiumhydridi, ka- 10 82242 liumhydridi ja natriumhydridi. Natriumhydridi on edullinen. Polaaristen aproottisten liuottimien joukosta mainittakoon dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi ja heksame-tyylifosforiamidi. Dimetyyliformamidi on edullinen. Samal-5 la kun alkylointi normaalisti tapahtuu helposti ympäristön lämpötilassa, reaktio voidaan saattaa tapahtumaan korotetussa lämpötilassa, noin 50 - 100 °C:ssa helpottamaan konversiota (kts. reaktiokaavio C).
Vaihtoehtoisesti ΙΗ-indatsoleja, jotka ovat substi-10 tuoituja 1-asemassa ryhmällä, jolla on kaava 0 X' 15 ts. yhdisteitä, joilla on kaava 11, jossa R1 on 0 X' 20 jossa X' on vety, halogeeni tai amino, voidaan valmistaa vastaavista yhdisteistä, joissa X' on nitro, tavanomaisin menetelmin, jolloin esimerkiksi nitroryhmä pelkistetään aminofunktioksi, diatsotisoidaan ja sen jälkeen diatso-niumosa korvataan tai pelkistetään.
25 l-hydrokdimetyyli-3-( piperidinyyli )-lH-indatsolin 13 saamiseksi käsitellään 1-substituoimatonta 3-(piperidinyyli )-lH-indatsolia 8, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, paitsi että R ei ole vety, formaldehydillä para-formaldehydin muodossa tai trioksaanilla alkanolissa, ku-30 ten metanolissa, etanolissa, 2-propanolissa jne., edullisesti etanolissa, alkalimetallihydroksidin, kuten litium- hydroksidin, natriumhydroksidin tai kaliumhydroksidin läsnäollessa, jolloin natriumhydroksidi on edullinen, korotetussa lämpötilassa, joka on noin reaktioseoksen palautus-35 lämpötila.
n 82242
Hydroksimetyyli-lH-indatsolin 13 valmistamiseksi, jossa R on vety, suoritetaan kondensaatio esimerkiksi N-fenoksikarbonyyli-lH-indatsolilla, jolla on kaava 10, ja poistetaan sitten karbamoyyliryhmä tavanomaisissa lievissä 5 hydrolyysiolosuhteissa.
Kaavan I mukaisen 3-(piperidinyyli)-lH-indatsoli-systeemin valmistamiseksi, jossa R on (Cx-C4 )-alkanoyyli, 3-(piperidinyyli)-lH-indatsolia, jolla on kaava lfJ, ts. yhdistettä, jossa 3-(piperidinyyli)ryhmän typpiatomi ja 10 typpiatomi, joka sijaitsee indatsolisysteemin 1-asemassa, ovat substituoimattomia, käsitellään (Cx-C4)-alkanoyyliha-logenidilla, ts. (0χ-04)-jodidilla, -bromidilla tai -kloridilla, halogeenihiilivedyssä, kuten dikloorimetaanissa tai trikloorimetaanissa tai polaarisessa aproottisessa liuot-15 timessa, kuten dimetyyliformamidissa, dimetyyliasetamidis- sa tai heksametyylifosforiamidissa happoa poistavan aineen, kuten natrium- tai kaliumkarbonaatin tai natrium-tai kaliumbikarbonaatin läsnäollessa antamaan 3-(piperidi-nyyli)-lH-indatsoli, jolla on kaava lj), jossa R ja X tar-20 koittavat samaa kuin edellä. Trikloorimetaani ja dimetyy- liformamidi ovat edulliset liuottimet ja kaliumbikarbo-naatti on edullinen happoa poistava aine.
lH-indatsolin 10 saamiseksi, jossa R on vety ja X tarkoittaa samaa kuin edellä, syklisoidaan N-substituoima-25 ton bentsoyylipiperidiini 7 hydratsiinihydraatilla tässä edellä selostetulla menetelmällä.
3-(piperidinyyli)-lH-indatsolisysteemejä, joilla on kaava I, jossa R on syaani, valmistetaan myös käsittelemällä 1-substituoitua lH-indatsolia, jolla on kaava 11, 30 jossa R on (Cj-C^ )-alkyyli ja R1 on (Cj-C^ )-alkanoyyli tai (X”)n 12 82242 jossa X" ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, syaanibromi-dilla tai -kloridilla, kuten edellä selostettiin. Esimerkiksi l-bentsoyyli-3-(l-metyyli-4-piperidinyyli)-lH-ind-atsolin (3JL, jossa R on metyyli, R1 on bentsoyyli ja X on 5 vety) ja kloroformin liuoksen käsittely syaanibromidilla kaliumkarbonaatin läsnäollessa antaa l-bentsoyyli-3-(1-syaani-4-piperidinyyli)-lH-indolin (I, jossa R on syaani, R1 on bentsoyyli ja X on vety).
1-substituoitujen lH-indatsolien valmistamiseksi, 10 joilla on kaava I, jossa R1 on (Cj-C4)-alkanoyyli, furoyyli, ^ ^ co- tai R20C0- (X")u~" 15 jossa R2, X" ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, käsitellään 1-substituoimatonta lH-indatsolia 8, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, sillä ehdolla, että R ei ole vety, ja X tarkoittaa samaa kuin edellä, vastaavasti (Cj-C^J-al-20 kanoyylillä tai furoyylikloridilla, -bromidilla tai -jodi- dilla tai yhdisteellä, jolla on kaava (/ vv C0-Hal tai R20C0-Hal 25 A=/ (X”)n jossa R2, X" ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, ja Hai on jodi, bromi tai kloori, tai niiden vastaavilla happoanhyd-30 rideillä, korotetussa lämpötilassa suurinpiirtein reaktio- väliaineen palautuslämpötilassa. Esimerkiksi lH-indatsolin 8, jossa R on metyyli, käsittely etikkahapon anhydridillä reaktioseoksen palautuslämpötilassa antaa 1-asetyyli-lH-indatsolin Γ4, jossa R2' on metyyli, ja lH-indatsolin 8, 35 jossa R on metyyli, käsittely bentsoyylikloridilla n. 100 i3 82242 °C:n reaktiolämpötilassa antaa 1-bentsoyyli-lH-indatsolin, jossa R2' on fenyyli.
Vaihtoehtoisesti 1-substituoitujen lH-indatsolien, joilla on kaava I, jossa R1 on (C1-Ct)-alkanoyyli, furoyyli, 5 ^ ^_CQ- tai R2OCO- (X-Jn" 10 joissa R2, X" ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, synteesi toteutetaan saattamalla (C1-C4 )-alkanoyyli- tai furoyyliha-logenidi, jolla on kaava 15 /-\ y—CO-Hal tai R2OCO-Hal (X") n 20 joissa R2, X" ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, kosketuksiin 1-substituoimattoman lH-indatsolin 8 kanssa halo-geenihiilivedyssä, kuten dikloorimetaanissa tai trikloori-metaanissa, edullisesti trikloorimetanissa, happoa poistavan aineen, kuten natrium- tai kaliumkarbonaatin tai nat- 25 rium- tai kaliumbikarbonaatin, edullisesti kaliumkarbonaa tin läsnäollessa. Reaktio voi tapahtua helposti kohtuullisissa lämpötiloissa. Konversion edistämiseksi käytetään kuitenkin yleisesti korotettuja lämpötiloja, ts. reaktio-seoksen palautuslämpötilaa.
30 1-substituoitujen lH-indatsolien 11 saamiseksi, joissa R1 on <f~y-so2 i4 82242 käsitellään 1-substituoimatonta lH-indatsolia 8 bentseeni-sulfonyylihalogenidilla, jolla on kaava ^ ^)—SOzHal jossa Hai on kloridi tai bromidi, korotetussa lämpötilassa, noin 80 - 150 °C:ssa, jolloin noin 100 °C:n reaktioläm-pötila on edullinen.
ΙΗ-indatsoleja, joilla on kaava 3Λ, jossa R1 ja X 10 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R on vety, valmistetaan ΙΗ-indatsoleista, joilla on kaava ljL, jossa R1 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä ja R on alkyyli, muuttamalla 3-(1-alkyylipiperidinyyli)-lH-indatsoli 11, jossa R on alkyyli ja R1 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, 3-(l-15 syaanipiperidinyyli )-lH-indatsoliksi ljL, jossa R on syaani ja R1 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, mitä seuraa syaaniryhmän poistaminen, jolloin saadaan lH-indatsoli, jolla on kaava 11, jossa R on vety ja R1 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä.
20 1-alkyylipiperidiinin 11, jossa R on alkyyli, muut taminen vastaavaksi 1-syaaniyhdisteeksi 11, jossa R on syaani, suoritetaan käsittelemällä alkyylipiperidiiniä 11 syaanihalogenidilla, kuten syaanibromidilla tai -kloridilla happoakseptorin, kuten natrium- tai kaliumkarbonaatin 25 tai natrium- tai kaliumbikarbonaatin läsnäollessa sopivas sa liuottimessa. Sopivia liuottimia ovat halogenoidut hiilivedyt, kuten dikloorimetaani, trikloorimetaani, 1,2-di-kloorietaani jne. sekä dipolaariset aproottiset liuottimet, kuten dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi, heksa-30 metyylifosforiamidi ja dimetyylisulfoksidi. Syaanibromidi on edullinen halogenidi ja dimetyylisulfoksidi, joka sisältää kaliumkarbonaattia, on edullinen reaktioväliaine. Konversiolämpötila ei ole ratkaiseva. Sivureaktioiden välttämiseksi on kuitenkin edullista saattaa reaktio ta-35 pahtumaan alennetuissa lämpötiloissa, noin 0-30 °C:ssa. Noin 25 °C:n lämpötila on edullinen.
Il is 82242
Syaaniryhmän poistaminen yhdisteistä, joilla on kaava LI, jossa R on syaani, voidaan toteuttaa tavanomaisissa hydrolyyttisissä olosuhteissa käyttäen esimerkiksi vesipitoisia orgaanisia happoja, kuten vesipitoista etik-5 kahappoa tai mineraalihappoja, kuten laimeaa kloorivety-happoa tai rikkihappoa.
N-substituoimattomia lH-indatsoleja, ts. lH-indat-soleja, joilla on kaava _18, jossa sekä indatsoli- että piperidiinityppiatomit ovat substituoimattomia, valmiste-10 taan vaihtoehtoisella synteesillä, jossa sopivasti substi-tuoitu fluoribentseeni, jolla on kaava 15, jossa X valitaan edellä kuvatusta ryhmästä, kondensoidaan N-alkanoyy-li(piperidinyyli)karbonyylihalogenidin kanssa, jolla on kaava 16, jossa R on alkanoyyli ja Hai on kloori tai bro-15 mi, mitä seuraa syntyneen (2-fluoribentsoyyli)piperidiinin 17 syklisointi lH-indatsoliksi 18.
Fluoribentseenin 15 kondensaatio karbonyylihaloge-nidin 16 kanssa toteutetaan Friedel-Crafts-olosuhteissa, kuten on selostettu US-patenttijulkaisussa 4 355 037.
20 (2-fluoribentsoyyli)piperidlinin 17 syklisointi 1H- indatsoliksi 18 suoritetaan hydratsiinihydraatilla alkano-lissa korotetussa lämpötilassa olosuhteissa, joissa pipe-ridiinirenkaan N-alkanoyyliryhmä poistuu. Sopivia alkano-leja ovat etanoli, 2-propanoli, 1-butanoli, 3-pentanoli 25 jne.; 1-butanoli on edullinen. Syklisoimislämpötila, joka on reaktioväliaineen kiehumispiste, on myös edullinen.
3-( 3-halogeenialkyyli )-6-fluori-l, 2-bentsisoksatso-lien, 4,4-bis(4-fluorifenyyli)butyylihalogenidien, 3-(fe-nyylisulfonyylialkyyli)indolien ja 3-(alkyylifenyylisulfo-30 nyylialkyyli)indolien,1-(3-halogeenialkyyli)-l,2-dihydro- 2H-bentsimidatsol-2-onien ja 4-fluoribentsoyylialkyyliha-logenidien ja etyleeniglykoliketaalien synteesit, jotka yhdisteet ovat tarpeellisia prekursoreita kaavan I mukaisten 3-(4-piperidinyyli)-lH-indatsolien valmistamiseksi, 35 jotka ovat substituoituja indatsoli- ja/tai piperidiini-typpiatomissa, on selostettu US-patenttijulkaisussa 4 352 811.
ie 82242
Keksinnön mukaisesti valmistetut 3-(piperidinyyli )-lH-indatsolit ovat käyttökelpoisia psykoosien hoitoon kykynsä ansiosta synnyttää nisäkkäillä antipsykoottinen vaste.
5 Antipsykoottinen aktiivisuus määritetään hiirien kiipeämiskokeessa samanlaisin menetelmin kuin ne, joita ovat selostaneet P. Protais et ai., Psychopharmacol., 50 1 (1976) ja B. Costall, Eur. J. Pharmacol., 50 39 (1978).
Urospuolisia CK-1 kohdehiiriä (23 - 27 g) pidetään 10 ryhmissä standardi-laboratorio-olosuhteissa. Hiiret pan naan yksittäin metallilankaverkkohäkkeihin (4 x 4 x 10 tuumaa) ja annetaan olla 1 tunti uuteen ympäristöön sopeutumista ja sen tutkimista varten.
Sitten apomorfiinia ruiskutetaan ihonalaisesti 1,5 15 mg/kg, tämän ollessa annos, joka aiheuttaa kiipeilyä kai kissa kohteissa 30 minuutiksi. Antipsykoottisen aktiivisuuden suhteen testattavia yhdisteitä ruiskutetaan vatsa-ontelonsisäisesti 30 minuuttia ennen apomordiinin altistusta seulonta-annoksella 10 mg/kg.
20 Kiipeilyn arvioimiseksi otetaan kolme lukemaa 10, 20 ja 30 minuutin kuluttua apomorfiinin antamisesta, seu-raavan asteikon mukaisesti:
Kiipeilykäyttäytyminen_Pisteet 25 Hiiriä, joilla on: 4 käpälää pohjalla (ei kiipeilyä) 0 2 käpälää seinällä (nousu takajaloille) 1 4 käpälää seinällä (täyskiipeily) 2 30 Hiiret, jotka yhtäpitävästi kiipeilevät ennen apo morfiinin ruiskuttamista, hylätään.
Täysin kehittyneellä apomorfiinikiipeilyllä eläimet riippuvat häkin seinistä melko liikkumattomina pitempiä ajanjaksoja. Sen sijaan kiipeilyt, jotka aiheutuvat pel-35 kästään liikehermon kiihotuksesta, kestävät tavallisesti vain muutamia sekunteja.
Kiipeilypisteet lasketaan yksilöllisesti yhteen (maksimipisteet: 6/hiiri kolmena lukemana) ja vertailuryh- n i7 82242 män kokonaispisteet (kännin vatsaontelon sisäisesti - apo-morfiini ihonalaisesti) asetetaan 100 %:ksi. Ed50-arvot 95 %:n luotettavuusrajoin, laskettuina joidenkin näiden 3-(piperidinyyli )-lH-indatsolien sekä myös antipsykoottisten 5 standardiaineiden lineaarisella regressioanalyysillä, on esitetty taulukossa I.
Taulukko I
Antipsykoottinen 10 Yhdiste aktiivisuus _(EDsn mg/kg) 3-(l-metyyli-4-piperidinyyli)-lH-indatsoli 4,5 3-(l-metyyli-4-piperidinyyli)-lH-15 indatsoli 46 % (10 mg/kg1) l-etyyli-3-(l-metyyli-4-piperidin- yyli)-lH-indatsoli 41 % (10 mg/kg1) l-asetyyli-3-(l-metyyli-4-piperi-dinyyli)-lH-indatsoli 5,4 20 l-bentsoyyli-3-(l-metyyli-4- piperidinyyli)-lH-indatsoli 6,5 3-{l[4,4-bis(4-fluorifenyyli)-l-butyyli]-4-piperidinyyli}-lH-indatsoli 7,4 l-syklopropyylimetyyli-3-(1-metyyli-25 4-piperidinyyli)-lH-indatsoli 36 % (10 mg/kg1) haloperidol (standardi) 0,11 sulpiride (standardi) 14,5 vähennys kiipeilypisteissä esitetyllä annoksella 30
Antipsykoottinen vaste saavutetaan, kun näitä 3-(piperidinyyli)-lH-indatsoleja annetaan kohteelle, joka on tällaisen hoidon tarpeessa, tehokkaana annoksena suun kautta, ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti tai laskimonsi-35 säisesti 0,01 - 50 mg/kg kehon painoa/päivä. Erityisen edullinen tehokas määrä on n. 25 mg/kg kehon painoa/päivä. On kuitenkin ymmärrettävä, että jollekin nimenomaiselle ie 82242 kohteelle spesifiset annoshoito-ohjeet tulisi sovittaa yksilöllisen tarpeen ja henkilön, joka antaa tai ohjaa edellä mainitun yhdisteen antamista, ammatillisen arvion mukaan.
5 Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut 3-(piperi- dinyyli)-lH-indatsolit ovat käyttökelpoisia kipulääkkeinä kykynsä ansiosta lievittää kipua nisäkkäillä.
Analgeettinen käyttökelpoisuus osoitetaan fenyyli-p-kinoni-vääntömäärityksessä hiirillä. Standardimääritys 10 analgesiaa varten [Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 95, 729 (1957)]. Siten esimerkiksi ihonalainen annos, joka aikaansaa n. 50 %:n vääntymisen estymisen (ED50) hiirissä, joka on aikaansaatu tässä määrityksessä, on seuraava: 15 Yhdiste_EDsn mg/kg 3-(l-metyyli-4-piperidinyyli)-lH-indatsoli 0,25 l-etyyli-3-(l-metyyli-4-piperidinyyli)-1-indatsoli 0,65 l-asetyyli-3-(l-metyyli-4-piperidinyyli)-20 lH-indatsoli 0,71 l-bentsoyyli-3-(l-metyyli-4-piperidinyyli)-lH-indatsoli 0,85 l-fenyylimetyyli-3-(l-metyyli-4- 75 % (20 mg/kg*) piperidinyyli)-lH-indatsoli 96 % (20 mg/kg*) 25 3-{1-[4,4-bis(4-fluorifenyyli)-1-butyy- li]-4-piperidinyyli}-lH-indatsoli 31 % (20 mg/kg*) l-syklopropyylimetyyli-3-(1-metyyli-4-piperidinyyli)-lH-indatsoli 1,1 1-[3-(dimetyyliamino)propyyli]-3-(1-30 metyyli-4-piperidinyyli)-lH-indatsoli 15 % (20 mg/kg*) 1—(4-trifluorimetyyli-l-fenyyli)-3-(1-metyyli-4-piperidinyyli)-lH-indatsoli 9,8 propoksifeeni (standardi) 3,9 pentatsosiini (standardi) 1,3 35 _ *) vääntymisen estyminen esitetyllä annoksella li i9 82242
Kivuntunnottomuus aikaansaadaan, kun näitä 3-(pipe-ridinyyli)-lH-indatsoleja annetaan tällaisen hoidon tarpeessa olevalle kohteelle suun kautta, ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta tai laskimonsisäisesti tehokkana annoksena 5 0,01 - 100 mg/kg kehon painoa/päivä. Erityisen tehokas määrä on n. 25 mg/kg kehon painoa/päivä. On kuitenkin ymmärrettävä, että jotakin nimenomaista kohdetta varten spesifiset annoshoito-ohjeet tulisi sovittaa yksillöllisen tarpeen mukaan.
10 Tehokkaita määriä tämän keksinnön mukaisesti val mistettuja yhdisteitä voidaan antaa kohteelle jollakin eri menetelmistä, esimerkiksi suun kautta kapseleina tai tabletteina, ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti steriilien liuosten tai suspensioiden muodossa ja joissakin tapauk-15 sissa laskimonsisäisesti steriilien liuosten muodossa.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut 3-(piperi-dinyyli)-lH-indatsolit, samalla kun ne ovat itse tehokkaita, voidaan muodostaa ja antaa farmaseuttisesti hyväksyttävien additiosuolojensa muodossa pysyvyys-, mukavuus- tai 20 kiteytystarkoituksia varten, lisääntynyttä liukoisuutta varten jne.
Edullisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä additio-suoloja ovat mineraalihappojen, esimerkiksi kloorivetyha-pon, rikkihapon, typpihapon jne. suolat, yksiemäksisten 25 karboksyylihappojen, kuten esimerkiksi etikkahapon, pro- pionihapon jne. suolat, kaksiemäksisten happojen, kuten esimerkiksi maleiinihapon, fumaarihapon jne. suolat ja kolmiemäksisten karboksyylihappojen, kuten esimerkiksi karboksimeripihkahapon, sitruunahapon jne. suolat.
30 Tehokkaita määriä keksinnön mukaisesti valmistettu ja yhdisteitä voidaan antaa suun kautta, esimerkiksi iner-tin laimennusaineen tai syötävän kantimen kanssa. Ne voivat olla suljettuja gelatiinikapseleihin tai puristettuja tableteiksi. Terapeuttista antamista varten suun kautta 35 edellä mainitut yhdisteet voidaan yhdistää apuaineiden kanssa, ja käyttää tablettien, lääkenappien, kapseleiden, eliksiirien, suspensioiden, siirappien, vohvelien, purukumien jne. muodossa. Näiden valmisteiden tulisi sisältää _______ 1. ____- 20 82242 vähintään 0,5 % aktiivista yhdistettä, mutta sitä voidaan vaihdella riippuen nimenomaisesta muodosta ja se voi sopivasti olla väliltä 4 - n. 70 % yksikön painosta. Aktiivisen yhdisteen määrä tällaisessa yhdistelmässä on sellai-5 nen, että saadaan sopiva annos. Edullisia tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdistelmiä ja valmisteita valmistetaan niin, että suun kautta annettava annosyksikkö-muoto sisältää 1,0 - 300 mg aktiivista yhdistettä.
Tabletit, pillerit, kapselit, lääkenapit jne. voi-10 vat sisältää myös seuraavia aineosia: sideainetta, kuten hienokiteistä selluloosaa, traganttikumia tai gelatiinia; apuainetta, kuten tärkkelystä tai laktoosia; hajotusainet-ta, kuten algiinihappoa, maissitärkkelystä jne.; voiteluainetta, kuten magnesiumstearaattia; liukuainetta, kuten 15 kolloidista piidioksidia; ja makeutusainetta, kuten sakka roosia tai sakkariinia; tai mausteainetta, kuten piparminttua, metyylisalisylaattia tai appelsiinimaustetta voidaan lisätä. Kun annosyksikkömuoto on kapseli, se voi sisältää edellä esitetyn tyyppisten aineiden lisäksi neste-20 mäisen kantimen, kuten rasvaöljyn.
Muut annosyksikkömuodot voivat sisältää muita erilaisia aineksia, jotka modifioivat annosyksikön fysikaalista muotoa, esimerkiksi päällysteinä. Siten tabletit tai pillerit voivat olla päällystettyjä sokerilla, sellakalla 25 tai muilla suolipäällystysaineilla. Siirappi voi sisältää aktiivisten yhdisteiden lisäksi sakkaroosia makeuttimena ja tiettyjä säilöntäaineita, väriaineita ja värejä sekä mausteita. Aineksien, joita käytetään valmistettaessa näitä eri yhdistelmiä, tulisi olla farmaseuttisesti puhtaita 30 ja ei-myrkyllisiä käytetyissä määrissä.
Ruoansulatuskanavan ulkopuolista terapeuttista antamista varten keksinnön mukaisesti valmistetut aktiiviset yhdisteet voidaan yhdistää liuokseen tai suspensioon. Näiden valmisteiden tulisi sisältää vähintään 0,1 % aktiivis-35 ta yhdistettä, mutta tämä voi vaihdella 0,5:stä noin 50 paino-%:iin aktiivista yhdistettä. Aktiivisten yhdisteiden määrä tällaisissa yhdistelmissä on sellainen, että saadaan sopiva annos. Edullisia yhdistelmiä ja valmisteita valmis- 21 82242 tetaan niin, että ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta annettava annosyksikkö sisältää 0,5- 100 mg aktiivista yhdistettä.
Liuokset tai suspensiot voivat sisältää myös seu-5 raavia aineosia: steriiliä laimenninta, kuten vettä injektiota varten, suolaliuosta, rasvaöljyjä, polyetyleenigly-koleja, glyseriiniä, propyleeniglykolia tai muita synteettisiä liuottimia; bakteerien vastaisia aineita, kuten bentsyylialkoholia tai metyyliparabeenejä; hapettumisen 10 estoaineita, kuten askorbiinihappoa tai natriumbisulfiit- tia; kelatoivia aineita, kuten etyleenidiamiinitetraetik-kahappoa; puskuria, kuten asetaatteja, sitraatteja tai fosfaatteja, ja aineita jänteyden säätämiseksi, kuten nat-riumkloridia tai dekstroosia.
15 Parenteraalinen valmiste voi olla suljettu ampul leihin, kertakäyttöisiin ruiskuihin tai moninkertaisiin annospulloihin, jotka on tehty lasista tai muovista. Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.
Kaikki lämpötilat on annettu Celsius-asteina (°C). 20 Esimerkki 1 4-(2-fluoribentsoyyli)-l-metyylipiperidiini-hydro-kloridi
Suspensioon, jossa oli 7,6 g magnesiumlastuja 25 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin muutamia pisaroita 25 etyylibromidia sekoittaen typpiatmosfäärissä. Reaktion alettua lisättiin tiputtaen n. 50,0 g N-metyyli-4-kloori-piperidiiniä 125 ml:ssa tetrahydrofuraania sellaisella nopeudella, että ylläpidettiin kohtuullinen palautus. Reaktiota kuumennttiin palautusjäähdyttäen vielä tunnin ajan. 30 Liuos, jossa oli 37,2 g o-fluoribentsonitriiliä 30 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin tiputtaen. Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia ja sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin liuokseen, jossa oli 85 g ammonium-35 kloridia 1 200 ml:ssa jäävettä, ja kuumennettiin höyryhau- teella 3 tuntia. Seos jäähdytettiin, uutettiin bentseenil-lä (3 x 250 ml) ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaa-tilla. Liuottimen poistaminen alennetussa paineessa antoi 22 82242 öljyn. 1,0 g tätä öljyä liuotettiin eetteriin ja lisättiin eetteripitoisen kloorivedyn liuos. Sakka koottiin, kuivattiin ja kiteytettiin kahdesti uudelleen etanoli/eetteristä antamaan 0,5 g (42 %) tuotetta; sp. 167 - 169 °C.
5 Analyysi C13H17C1FN0:lie;
Laskettu: C 60,58 H 6,65 N 5,43 F 7,37 %
Saatu: C 60,30 H 6,78 N 5,43 F 7,59 %.
Esimerkki 2 1-fenoksikarbonyyli-4-(2-fluoribentsoyyli)piperi-10 diini
Liuokseen, jossa oli 57,5 g 4-(2-fluoribentsoyyli)-1-metyylipiperidiiniä ja 68,7 g kaliumkarbonaattia 750 ml:ssa tolueenia, lisättiin sekoittaen 47 g fenyylikloori-formiaattia. Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyt-15 täen 5 tuntia, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, suoda tettiin ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa antamaan öljy. Öljyn triturointi heksaanilla antoi 48,6 g (46 %) tuotetta. 1,0 g:n tuotetta uudelleenkiteyttäminen etanoli/vedestä (2 x) ja etanolista antoi analyysinäyt-20 teen; sp. 95 - 96 °C.
Analyysi C19H18FN03: lie:
Laskettu: C 69,71 H 5,54 N 4,28 F 5,81 %
Saatu: C 69,45 H 5,67 N 4,13 F 6,10 %.
Esimerkki 3 25 4-(2-fluoribentsoyyli)piperidiini-hydrokloridi
Liuosta, jossa oli 40,5 g l-fenoksikarbonyyli-4-(2-fluoribentsoyyli)piperidiiniä, 500 ml etanolia ja 500 ml 30-%:ista kaliumhydroksidiliuosta, sekoitettiin yön yli lämpötilassa, joka oli lievästi palautuslämpötilaa alempi. 30 Reaktiolämpötila jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, laimennettiin 250 ml:11a vettä ja etanoli poistettiin osittain alennetussa paineessa. Vesipitoista suspensiota uutettiin eetterillä (2 x 150 ml) ja eetterijaetta uutettiin sen jälkeen IN kloorivetyhapolla (2 x 200 ml). Vesi-35 pitoinen liuos tehtiin emäksiseksi 25-%:isella natriumhyd- roksidiliuoksella, uutettiin eetterillä (2 x 159 ml) ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa antamaan öljy. öljy liuotet-
II
23 8 2 2 4 2 tiin minimimäärään etanolia ja eetteripitoisen kloorivedyn liuosta lisättiin tiputtaen, kunnes muodostui sakka. Sakka koottiin ja kuivattiin antamaan 9,7 g (40 %) tuotetta. Uudelleenkiteyttäminen kahdesti etanoli/eetteristä antoi 5 analyysinäytteen; sp. 185 - 187 °C.
Analyysi C12H15C1FN0: lie
Laskettu: C 59,14 H 6,20 N 5,74 F 7,80 %
Saatu: C 58,90 H 6,36 N 5,50 F 7,56 %.
Esimerkki 4 10 3-(l-metyyli-4-piperidinyyll)-lH-indatsoli
Autoklaavi panostettiin 10,0 g:lla 4-(2-fluoribent-soyyli)-1-metyylipiperidiiniä ja 14 ml:11a hydratsiinihyd-raattia. Reaktioseosta kuumennettiin 150 °C:ssa 20 tuntia, jäähdytettiin ja kaadettiin veteen. Syntynyt sakka koot-15 tiin. Sakka kiteytettiin kahdesti uudelleen tolueenista antamaan 2,4 g (23,7 %) tuotetta; sp. 168 - 170 °C. Analyysi: C13H17N3:lie:
Laskettu: C 72,52 H 7,96 N 19,52 %
Saatu: C 72,60 H 8,04 N 19,51 %.
20 Esimerkki 5 3-{l-[4,4-bis(4-fluorifenyyli)-l-butyyli]-4-pipe-ridinyyli}-lH-indatsoli
Seosta, jossa oli 10,0 g 4-(2-fluoribentsoyyli)pi-peridiiniä, 16,9 g kaliumkarbonaattia, 28,8 g 4-kloori-25 1,l-bis(4-fluorifenyyli)butaania, 250 ml dimetyyliformami- dia ja muutamia kiteitä kaliumjodidia, kuumennettiin sekoittaen 90 °C:ssa 8 tuntia. Reaktioseos kaadettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuute pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaa-30 tiliä ja liuotin poistettiin tyhjössä antamaan öljy. Öljy liuotettiin eetteriin ja lisättiin oksaalihappoa. Syntyneen sakan uudelleenkiteyttäminen etanolista antoi 10,6 g (34,6%) l-[4,4-bis(4-fluorifenyyli)-l-butyyli]-4-(2-fluo-ribentsoyyli)piperidiinioksalaattia; sp. 179 - 181 °C.
35 Liuosta, jossa oli 8,0 g 1-[4,4-bis(4-fluorifenyy li )-l-butyyli]-4-(2-fluoribentsoyyli)piperidiiniä ja 110 ml hydratsiinihydraattia, kuumennettiin 150 °C:ssa auto- - I. __ 24 8 2 2 4 2 klaavissa 20 tuntia sekoittaen. Syntynyt sakka laimennettiin vedellä ja seosta uutettiin dikloorimetaanilla. Di-kloorimetaani haihdutettiin tyhjössä antamaan sakka. Sakka kiteytettiin uudelleen tolueenista antamaan 3,8 g (47,4 %) 5 tuotetta; sp. 154 - 156 °C.
Analyysi: C28H29F2N3: lie:
Laskettu: C 75,48 H 6,56 N 9,43 %
Saatu: C 75,29 H 6,59 N 9,40 %.
Esimerkki 6 10 1-etyyli-3-(l-metyyli-4-piperidinyyli)-lH-indatso- li-hydrobromidi
Suspensioon, jota sekoitettiin ja jossa oli 0,86 g natriumhydridiä (50-%:inen öljydispersio) 50 ml:ssa dime-tyyliformamidia, lisättiin tiputtaen 3,0 g 3-(1-metyyli-15 4-piperidinyyli)-lH-indatsoli 15 ml:ssa kuumaa dimetyyli- formamidia. Reaktioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa ja lisättiin tiputtaen 1,34 ml etyylibromidia 10 ml:ssa dimetyyliformamidia. Reaktioseosta sekoitettiin yön yli ympäristön lämpötilassa ja kaadettiin veteen. Vesipi-20 toista suspensiota uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 100 ml). Uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin tyhjössä antamaan öljy. Öljy liuotettiin minimimäärään etanoli/eetteriä ja lisättiin eetteri/bromivedyn kylläs-25 tetty liuos. Suola kiteytettiin uudelleen etanoli/eette- ristä antamaan 2,4 g (52,8 %) tuotetta; sp. 240 - 242 °C.
Analyysi C15H21N3HBr: lie:
Laskettu: C 55,56 H 6,84 N 12,96 %
Saatu: C 55,39 H 6,68 N 12,59 %.
30 Esimerkki 7 1- [4-nitro-l-fenyyli]-3-(l-metyyli-4-piperidinyyli-lH-indatsoli-hydrokloridi
Suspensioon, jota sekoitettiin ja jossa oli typpi-atmosfäärissä 0,86 g natriumhydridiä (50-%:inen öljydis-35 persio), lisättiin tiputtaen 3,2 g 3-(l-metyyli-4-piperi-dinyyli)-lH-indatsolia liuotettuna 25 ml:aan kuumaa dimetyyliformamidia. Kun lisäys oli loppuun suoritettu, reaktioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 1 tunti ja 25 8 2 2 4 2 sitten lisättiin tiputtaen 2,2 g 1-fluori-4-nitrobentseeniä. Reaktioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 16 tuntia ja kaadettiin sitten veteen. Syntynyt sakka koottiin ja kuivattiin. Sakka liuotettiin absoluuttiseen etanoliin 5 ja liuosta käsiteltiin kyllästetyllä kloorivety/eetteri- liuoksella suolan saostamiseksi. Suolan uudelleenkiteyttämi-nen metanoli/eetteristä (kahdesti) antoi 3,0 g (52 %) tuotetta, sp. 272-274°.
Analyysi c ·] 9H20N4°2 *: : 10 Laskettu: C 61,20 H 5,68 N 15,03 %
Saatu: C 61,09 H 5,70 N 14,82 %
Esimerkki 8 1 -/13- (dimetyyliamino) propyyli7~3- (1 -metyyli-4-pipe-ridinyyli)-1H-indatsoli-difumaraatti 15 Suspensioon, jota sekoitettiin, ja jossa oli 1,15 g natriumhydridiä (50-%:inen öljydispersio) 30 mlrssa dimetyy-liformamidia, typpiatmosfäärissä, lisättiin tiputtaen 4,3 g 3-(1-metyyli-4-piperidinyyli)-1H-indatsolia liuotettuna 30 ml:aan kuumaa dimetyyliformamidia. Yhden tunnin sekoit-20 tamisen jälkeen ympäristön lämpötilassa lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 3,3 g dimetyyliaminopropyylikloridia 30 mlrssa tolueenia. Reaktioseosta kuumennettiin sitten 60°:ssa yksi tunti ja sekoitettiin sitten ympäristön lämpötilassa 16 tuntia. Reaktioseos kaadettiin veteen ja vesipi-25 toista suspensiota uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 150 ml). Orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä, suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin tyhjössä antamaan öljy. öljy liuotettiin 25 mlraan asetonitriiliä ja lisättiin 4,6 g fumaarihappoa.
30 Seosta lämmitettiin höyryhauteella (n. 15 minuuttia ) ja annettiin sitten seistä ympäristön lämpötilassa 15 tuntia. Syntynyt sakka suodatettiin ja kiteytettiin uudelleen dime-tyyliformamidista (kolmesti) jäähdyttäen (n. 5°) antamaan 1,4 g (18,7 %) tuotetta, sp. 161-163°.
35 Analyysi C1 8H28N4 ' 2C4H404 : lie :
Laskettu: C 58,61 H 6,81 N 10,52 % !' Saatu: C 58,82 H 6,91 N 11,51 % ____ - i. . ____ 26 82242
Esimerkki 9 1-(4-trifluorimetyyli-1-fenyyli)-3-(1-metyyli-4-pi-peridinyyli)-1H-indatsoli-hydrokloridi
Suspensioon, jota sekoitettiin, ja jossa oli 1,15 g 5 natriumhydridiä (50-%:inen öljydispersio) 30 mlrssa dimetyy-liformamidia, typpiatmosfäärissä, lisättiin tiputtaen 4,3 g 3-(1-metyyli-4-piperidinyyli)-1H-indatsolia liuotettuna 30 ml:aan kuumaa dimetyyliformamidia. Reaktioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa yksi tunti ja sitten lisät-10 tiin 3,9 g 4-fluoribentsotrifluoridia. Lämpötila nostettiin 90°:seen ja pidettiin siinä 16 tuntia. Reaktioseos kaadettiin veteen ja vesipitoista suspensiota uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 150 ml). Uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä, suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesium-15 sulfaatilla ja liuotin poistettiin tyhjössä antamaan öljy. öljy liuotettiin eetteriin ja lisättiin kyllästettyä eette-ri-kloorivetyliuosta suolan saostamiseksi. Uudelleenkiteyt-täminen (kahdesti) isopropanoli/eetteristä antoi 3,3 g (41,7 %) tuotetta, sp. 221-223°.
20 Analyysi c2oH20F3N3’HC1’*lle :
Laskettu: C 60,68 H 5,34 N 10,62 %
Saatu: C 60,86 H 5,55 N 10,62 %
Esimerkki 10 1-hydroksimetyyli-3-(1-metyyli-4-piperidinyyli)-1H-25 indatsoli
Liuosta, jossa oli 0,52 g paraformaldehydiä, 3,0 g 3-(1-metyyli-4-piperidinyyli)-1H-indatsolia, 15 ml etanolia ja 0,34 ml 5-%:ista vesipitoista natriumhydroksidia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen kolme tuntia. Etanoli pois-30 tettiin tyhjössä ja jäännös laimennettiin vedellä. Vesipitoista suspensiota uutettiin dikloorimetaanilla (2 x, 50 ml) ja yhdistetyt uutteet pestiin vedellä ja kuivattiin vedettö-•· mällä magnesiumsulfaatilla. Dikloorimetaani haihdutettiin tyhjössä antamaan öljy, joka kiteytyi seistessään. Sakka 35 kiteytettiin kahdesti uudelleen etyyliasetaatista antamaan 1,3 g (57,8 %) tuotetta, sp. 128-130°.
27 82242
Analyysi ^Ν^ΟίΙΙθ :
Laskettu: C 68,54 H 7,81 N 17,13 %
Saatu: C 68,41 H 7,81 N 17,24 %
Esimerkki 11 5 1 -(6-fluori-1,2-bentsisoksatsoli-3-propyyli)-3-(1- me tyyli-4-piperidinyyli)-1H-indatsoli-maleaatti
Suspensioon, jota sekoitettiin, ja jossa oli 0,8 g nat-riumhydridiä (50-%:inen öljydispersio) 45 ml:ssa dimetyyli-formamidia, typpiatmosfäärissä, lisättiin tiputtaen 3,0 g 10 3-(1-metyyli-4-piperidinyyli)-1H-indatsolia liuotettuna 50 ml:aan kuumaa dimetyyliformamidia. Reaktioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 45 minuuttia ja sitten lisättiin 3,9 g 3-(3-klooriprop-1-yyli)-6-fluori-1,2-bents-isoksatsolia. Reaktioseosta sekoitettiin ympäristön lämpöti-15 lassa yli yön (16 tuntia) ja kaadettiin sitten veteen. Vesipitoinen suspensio uutettiin eetterillä ja eetteriuute pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Eetterisen liuoksen käsittely 2,0 g:lla maleiinihappoa suspendoituna 10 ml:aan etanolia antoi öljyn. 20 Sakan päällä olevan eetteriliuoksen dekantointi ja öljyn - senjälkeinen trituroiriti etyyliasetaatilla antoi sakan.
Sakan uudelleenkiteyttäminen etyyliasetaatista antoi 3,0 g (43 %) tuotetta, sp. 127-129°.
Analyysi ^3^25^4^ ^4^4^4:lie: 25 Laskettu: C 63,77 H 5,75 N 11,02 %
Saatu: C 65,53 H 5,71 N 11,15%
Esimerkki 12 1-syklopropyylimetyyli-3-(1-metyyli-4-piperidinyyli)-1H-indatsolihydrobromidi 30 Suspensioon, jota sekoitettiin, ja jossa oli 1,19 g nat-riumhydridiä (50-%:inen öljydispersio) 65 mltssa dimetyyli-formamidia, lisättiin tiputtaen 4,0 g 3-(1-metyyli-4-piperi-dinyyli)-1H-indatsolia 20 ml:ssa dimetyyliformamidia. Seosta sekoitettiin yksi tunti ympäristön lämpötilassa ja sitten 35 lisättiin tiputtaen 1,40 g kloorimetyylisyklopropaania 10 ml:ssa dimetyyliformamidia. Reaktioseosta sekoitettiin ____ ___ I. - 28 82242 2 1/2 päivää ympäristön lämpötilassa. Reaktioseos sammutettiin vedellä, uutettiin etyyliasetaatilla, pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tyhjössä antamaan öljy. öljy liuotettiin eet-5 teriin ja lisättiin tiputtaen kyllästettyä bromivety/eetteri-liuosta suolan saostamiseksi. Suola kiteytettiin uudelleen tolueenista ja etyyliasetaatista antamaan 2,8 g (32 %) tuotetta, sp. 177-179°C.
Analyysi c 1 7H23N3 ' HBr: lie : 10 Laskettu: C 58,29 H 6,86 N 12,00 %
Saatu: C 58,20 H 6,59 N 11,82 %
Esimerkki 13 1-fenyylimetyyli-3-(1-metyyli-4-piperidinyyli)-1H-indatsoli-hydrobromidi 15 Suspensioon, jota sekoitettiin, ja jossa oli 0,86 g natriumhydridiä (50-%:inen öljydispersio) 50 ml:ssa dime-tyyliformamidia typpiatmosfäärissä, lisättiin tiputtaen 3,0 g 3-(1-metyyli-4-piperidinyyli)-1H-indatsolia liuotettuna 15 ml:aan kuumaa dimetyyliformamidia. Yhden tunnin se-20 koittamisen jälkeen ympäristön lämpötilassa lisättiin 2,6 g bentsyylibromidia 5 ml:ssa dimetyyliformamidia. Reak-tioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 15 tuntia ja kaadettiin sitten veteen. Vesipitoista seosta uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuute pestiin vedellä, 25 suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Etyyliasetaatti haihdutettiin tyhjössä antamaan öljy. öljy liuotettiin eetteriin ja liuoksen läpi johdettiin kaasumaista bromivetyä antamaan öljymäinen aines. Öljymäistä ainesta trituroitiin kiehuvalla etyyliasetaatilla. Sakka 30 koottiin ja kiteytettiin uudelleen absoluuttisesta etanolista antamaan 2,4 g (44,3 %) tuotetta, sp. 218-220°.
; Analyysi C20H23N3 *HBr: lie:
Laskettu: C 62,18 H 6,00 N 10,88%
Saatu: C 62,13 H 6,24 N 10,87 % 29 82242
Esimerkki 14 1-fenetyyli-3-(1-metyyli-4-piperidinyyli)-1H-indat-soli-hydrobromidi
Suspensioon, jota sekoitettiin, ja jossa oli 0,86 g nat-5 riumhydridiä (50-%:inen öljydispersio) 50 ml:ssa dimetyyli-formamidia, lisättiin tiputtaen 3,0 g 3-(1-metyyli-4-piperi-dinyyli)-1H-indatsolia 50 ml:ssa kuumaa dimetyyliformamidia. Reaktioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa yksi tunti ja sitten lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 3,33 g 10 (2-bromietyyli)bentseeniä 10 ml:ssa dimetyyliformamidia.
Reaktioseosta sekoitettiin 2 1/2 päivää ympäristön lämpötilassa, jäähdytettiin 0°C:seen ja lisättiin vettä pisaroit-tain. Seos uutettiin etyyliasetaatilla, pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin 15 poistettiin tyhjössä antamaan öljy. öljy liuotettiin eetteriin ja tiputtaen lisättiin kyllästetty bromidi/eetteri-liuos. Syntynyt sakka kiteytettiin kahdesti uudelleen etanolista antamaan 2,0 g (36 %) tuotetta, sp. 163-164°.
Analyysi ^ · HBr : lie : 20 Laskettu: C 63,00 H 6,50 N 1,50 %
Saatu: C 62,93 H 6,58 N 10,55 %
Esimerkki 15 1-asetyyli-3-(1-metyyli-4-piperidinyyli)-1H-indatso-li-hydrokloridi 25 Seosta, jossa oli 2,0 g 3-(1-metyyli-4-piperidinyy- li)-1H-indatsolia, 20 ml etikkahapon anhydridiä ja muutama pisara pyridiiniä, sekoitettiin palautuksen alaisena kaksi tuntia. Suurin osa etikkahapon anhydridistä haihdutettiin tyhjössä ja saatu liuos kaadettiin 80 ml:aan vettä. Liuos 30 tehtiin emäksiseksi ammoniumhydroksidiliuoksella. Valkoinen sakka saostui. Sakka koottiin, kuivattiin ja liuotettiin eetteriin. Lisättiin kyllästettyä eetteri/kloorivetyliuosta. Suola saostettiin uudelleen kylmästä metanolista eetterillä antamaan 1,6 g (60,5 %) tuotetta, sp. 238-239°.
30 8 2 2 4 2
Analyysi gN^O-HCl: lie :
Laskettu: C 61,32 H 6,86 N 14,30 %
Saatu: C 61,08 H 6,76 N 14,32 %
Esimerkki 16 5 1-bentsoyyli-3-(1-metyyli-4-piperidinyyli)-1H-indat- soli-hydrokloridi
Seosta, jossa oli 3,0 g 3-(1-metyyli-4-piperidinyy-li)-1H-indatsolia ja 3,2 ml bentsoyylikloridia, kuumennettiin 100°C:ssa kaksi tuntia. Saatua sakkaa trituroitiin eet-10 terillä ja se kerättiin. Suola kiteytettiin uudelleen kahdesti etanoli/eetteristä antamaan 3,1 g (62,2 %) tuotetta, sp. 234-236°.
Analyysi C2qH2 -jN^O·HCl: lie :
Laskettu: C 67,50 H 6,23 N 11,81 % 15 Saatu: C 67,22 H 6,15 N 11,82 %
Esimerkki 17 3- (1-metyyli-4-piperidinyyli)-1-trikloorietoksikarbo-nyyli-1H-indatsoli-hydrokloridi
Seosta, jossa oli 2,3 g trikloorietyyli-klooriformi-20 aattia, 3,0 g kaliumkarbonaattia, 2,1 g 3-(1-metyyli-4-pi-peridyyli)-1H-indatsolia ja kloroformia, kuumennettiin pa-lautusjäähdyttäen 16 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, suodatettiin ja suodos väkevöitiin sakaksi tyhjössä. Sakkaa trituroitiin etyyliasetaatilla, koottiin ja kiteytettiin 25 uudelleen etanolista antamaan 3,9 g (91 %) tuotetta, sp. 190-192°.
Analyysi gCl^N202 · HCl: lie :
Laskettu: C 44,99 H 4,48 N 9,85 %
Saatu: C 44,64 H 4,46 N 9,84 % 30 Esimerkki 18 1-fenyylisulfonyyli-3-(1-metyyli-4-piperidinyyli)-1H-indatsoli-hydrokloridi
Seosta, jossa oli 2,5 g 3-(1-metyyli-4-piperidinyyli)-1H-indatsolia ja 50 ml bentseenisulfonyylikloridia, kuumen-35 nettiin höyryhauteella yksi tunti. Liuos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja kaadettiin sitten eetteriin. Sakka 3i 82242 koottiin ja trituroitiin etyyliasetaatilla antamaan kiinteä aine. Tämä kiinteä aine yhdistettiin 1,5 g:n kanssa kiinteää ainetta toisesta kokeesta ja kiteytettiin kahdesti uudelleen isopropanolista antamaan 2,3 g (36 %) tuotetta, sp.
5 222-224°.
Analyysi gH .jN-jC^S:lle:
Laskettu: C 58,24 H 5,66 N 10,72 %
Saatu: C 58,17 H 5,77 N 10,80 %
Esimerkki 19 10 1 -(4-fluoribentsoyyli)-3-(1-metyyli-4-piperidinyyli)- 1H-indatsoli
Liuosta, jossa oli 3,0 g 3-(1-metyyli-4-piperidinyy-li)-1H-indatsolia 15 ml:ssa 4-fluoribentsoyylikloridia, kuumennettiin 100°:ssa kaksi tuntia. Reaktioseos kaadettiin 15 eetteriin ja saostuma koottiin. Saostuma käsiteltiin laimealla vesipitoisella natriumhydroksidiliuoksella ja uutettiin kloroformilla. Kloroformiuute kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tyhjössä antamaan 2,5 g (53 %) tuotetta, sp. 132-133°.
20 Analyysi C20H20F^3^:lie:
Laskettu: C 71,20 H 5,98 N 12,45 %
Saatu: C 71,42 H 6,21 N 12,50 %
Esimerkki 20 1-etoksikarbonyyli-3-(1-metyyli-4-piperidinyyli)-1H-25 indatsoli-hydrokloridi
Suspensioon, jota sekoitettiin, ja jossa oli 3,5 g 3 —(1 — metyyli-4-piperidinyyli)-1H-indatsolia, 2,7 g kaliumkarbonaattia ja 40 ml kloroformia, lisättiin tiputtaen 21,1 g etyyliklooriformiaattia. Reaktioseosta sekoitettiin palau-30 tusjäähdyttäen 16 tuntia, jäähdytettiin, suodatettiin ja suodos väkevöitiin tyhjössä. Jäännöstä trituroitiin eetterillä. Uudelleenkiteyttäminen etanoli/eetteristä ja sitten isopropyylialkoholi/eetteristä antoi 2,3 g (43,8 %) tuotetta, sp. 181-183° (kaasua kehittäen).
32 82242
Analyysi C^^N^OHCl:lie:
Laskettu: C 59,34 H 6,85 N 12,98 %
Saatu: C 58,76 H 7,05 N 12,80 %
Esimerkki 21 5 1 -(4-metoksibentsoyyli)-3-(1-metyyli-4-piperidinyyli)- 1H-indatsoli-hydrokloridi
Liuosta, jossa oli 3,0 g 3-(1-metyyli-4-piperidinyy-li)-1H-indatsolia 10 ml:ssa p-anisoyylikloridia, kuumennettiin 100°C:ssa kolme tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ym-10 päristön lämpötilaan, lisättiin eetteriä ja sakka koottiin. Eetteriin suspendoitua sakkaa sekoitettiin 16 tuntia. Seos suodatettiin ja kuivattiin. Uudelleenkiteyttäminen etanolista (kahdesti) antoi 4,0 g (74,4 %) tuotetta, sp. 235-237°.
Analyysi ^H23N3°2"HC1:He: 15 Laskettu: C 65,36 H 6,27 N 10,89 %
Saatu: C 64,83 H 6,16 N 10,82%
Esimerkki 22 1 -(2-kloorifenyyli)-3-(1-metyyli-4-piperidinyyli)-1H-indatsoli-fumaraatti 20 Suspensioon, jota sekoitettiin, ja jossa oli i, 1 g natriumhydridiä (50-%:inen öljydispersio) 40 ml:ssa dime-tyyliformamidia, typpiatmosfäärissä, lisättiin tiputtaen 4,0 g 3-(1-metyyli-4-piperidinyyli)-1H-indatsolia 25 ml:ssa kuumaa dimetyyliformamidia. Reaktioseosta sekoitettiin ym-25 päristön lämpötilassa yksi tunti ja sitten lisättiin 3,6 g 1-kloori-2-fluoribentseeniä. Lämpötila nostettiin sitten 120°:seen ja pidettiin 120°:ssa 20 tuntia. Reaktioseos kaadettiin veteen ja vesipitoista suspensiota uutettiin eetterillä. Eetteriuute pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä 30 magnesiumsulfaatilla ja eetteri poistettiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin Water'in valmistavalla suurpainenes-tekromatografiällä käyttäen piihappogeelipylväitä, jotka oli eluoitu tetrahydrofuraani-(¢2^)2NH:11a (99:1). Sopivien jakeiden haihduttaminen antoi öljyn, öljy liuotettiin 35 eetteriin ja lisättiin 1,5 g fumaarihappoa. Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 16 tuntia ja sakka koottiin.
33 82242
Uudelleenkiteyttäminen isopropyylialkoholi/eetteristä ja sitten etanoli/eetteristä antoi 2,5 g (31,4 %) tuotetta, sp. 179-181°.
Analyysi C19H2()ClN3 -C^C^ : lie : 5 Laskettu: C 62,51 H 5,47 N 9,51 %
Saatu: C 62,46 H 5,50 N 9,43 %
Esimerkki 23 1-bentsoyyli-3-(1-syaani-4-piperidinyyli)-1H-indatsoli 8,4 g:n 1-bentsoyyli-3-(1-metyyli-4-piperidinyyli)-10 1H-indatsoli-hydrokloridi-näyte muutettiin vapaaksi emäksek-seen ja emäs liuotettiin 135 ml:aan kloroformia. Liuosta sekoitettiin ja lisättiin 4,0 g kaliumkarbonaattia, mitä seurasi 2,7 g syaanibromidia. Reaktioseosta sekoitettiin palautuksen alaisena 16 tuntia. Seos suodatettiin ja liuotin pois-15 tettiin tyhjössä. Seos kromatografoitiin suurpaine-pylväs-kromatografilaitteella (piihappogeeli) eluoiden 0,3 % meta-noli/dikloorimetaanilla. Sopivien jakeiden haihduttaminen, mitä seurasi uudelleenkiteyttäminen tolueeni/heksaanista, antoi 2,2 g (28 %) tuotetta, sp. 144-146°.
20 Analyysi C2oHi8N40:^le:
Laskettu: C 72,71 H 5,59 N 16,97 S Saatu: C 72,56 H 5,57 N 17,18 %
Esimerkki 24 6-fluori-3-(4-piperidinyyli)-1H-indatsoli 25 Liuosta, jossa oli 20,0 g 1-asetyyli-4-(2,4-difluo- ribentsoyyli)piperidiiniä, 60 ml hydratsiinihydraattia ja 150 ml n-butanolia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 48 tuntia. Reaktioseos kaadettiin veteen ja seosta uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuutteet pestiin vedellä, 30 kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännöksen uudelleenkiteyttäminen iso-propanoli/vedestä ja sitten isopropanolista antoi 3,3 g (20,1 %) tuotetta, sp. 214-216°.
Analyysi ^N^F:1le: 35 Laskettu: C 65,73 H 6,44 N 19,17 %
Saatu: C 65,55 H 6,35 N 19,30 % 34 82242
Esimerkki 25 1 - (2-furoyyli)-3-(1-metyyli-4-piperidinyyli)-1H-in-datsoli-hydrokloridi
Seosta, jossa oli 4,0 g 3-(4-piperidinyyli)-1H-in-5 datsolia, 2,7 moolia 2-furoyylikloridia (puhtaus 95 %) ja 60 ml kloroformia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen kolme tuntia. Seos suodatettiin. Suodos haihdutettiin alennetussa paineessa, jäännös trituroitiin etyyliasetaatilla ja sakka koottiin. Sakka ja suodos yhdistettiin ja kiteytettiin 10 uudelleen kahdesti etanolista antamaan 3,3 g (51,5 %) tuotetta, sp. 268-270°C.
Analyysi gH ·HC1:lie:
Laskettu: C 62,51 H 5,83 N 12,15 %
Saatu: C 62,78 H 6,00 N 12,11 % 15 Esimerkki 26 1 -(4-kloorifenyy1i)-3-(1-metyyli-4-piperidinyyli)-1H-indatsoli-fumaraatti
Suspensioon, jota sekoitettiin, ja jossa oli 1,1 g natriumhydridiä (50-%:inen öljydispersio) 40 ml:ssa dime-20 tyyliformamidia, lisättiin tiputtaen, typpiatmosfäärissä, 4,0 g 3-(1-metyyli-4-piperidinyyli)-1H-indatsolia liuotettuna 25 ml:aan kuumaa dimetyyliformamidia. Reaktioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 45 minuuttia ja lisättiin 2,9 ml 4-fluoriklooribentseeniä. Lämpötila nostettiin 25 120°:seen ja reaktio jatkui tässä lämpötilassa 24 tuntia.
Reaktioseos kaadettiin veteen ja vesipitoinen seos uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuute pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännöstä kuumennettiin (höyryhaude) 3N 30 kloorivetyhapon kanssa ja suola koottiin. Suola kiteytettiin välittömästi uudelleen vedestä. Märkää suolaa käsiteltiin ammoniumhydroksidilla ja emäs uutettiin dikloorimetaa-niin. Dikloorimetaanin haihduttaminen tyhjössä antoi öljyn; öljy jähmettyi seistessään. Kiinteä aine liuotettiin eette-35 riin ja lisättiin 1,4 g fumaarihappoa. Uudelleenkoteyttämi- nen 2-propanolista antoi 3,9 g (47,5 %) tuotetta, sp. 176-178°.
35 82242
Analyysi ^H^CIN^O-C4H4C>4 :lle:
Laskettu: C 62,25 H 5,47 N 9,51 %
Saatu: C 62,32 H 5,40 N 9,56 %
Esimerkki 27 5 6-f luori-3-/”l - (prop-1-yyli) -4-piperidinyyliJ-1 H-in- datsoli
Seosta, jossa oli 3,0 g 6-fluori-2-(4-piperidinyyli) -1H-indatsolia, 1,8 g 1-bromipropaania, 2,5 g natriumbikarbonaattia ja 30 ml dimetyyliformamidia, sekoitettiin ja kuu-10 mennettiin 60°:ssa kaksi tuntia. 14 tunnin sekoittamisen jälkeen ympäristön lämpötilassa reaktioseos kaadettiin veteen ja vesipitoinen suspensio uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaatti pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännöksen 15 uudelleenkiteyttäminen etyyliasetaatista antoi 2,3 g (63 %) tuotetta. Tämä aines yhdistettiin näytteen kanssa toisesta kokeesta ja kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista antamaan analyysinäyte, sp. 175-177°.
Analyysi : 1 le : 20 Laskettu: C 68,94 H 7,71 N 16,08 %
Saatu: C 69,24 H 7,62 N 16,15 %
Esimerkki 28 6-fluori-2-(1-fenet-2-yyli-4-piperidinyyli)-1H-in- datsoli 25 Seosta, jossa oli 5,0 g 6-fluori-3-(4-piperidinyyli)- 1H-indatsolia, 4,6 g (2-bromietyyli)bentseeniä, 4,2 g natriumbikarbonaattia ja 50 ml dimetyyliformamidia, sekoitettiin 60°:ssa kolme tuntia ja ympäristön lämpötilassa 15 tuntia. Reaktioseos kaadettiin veteen ja vesipitoinen seos uu-30 tettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaatti pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin kahdesti uudelleen 2-propanolista (yksi hiilikäsittely) antamaan 2,6 g (35 %) tuotetta, sp. 163-165°.
_ i.
36 82242
Analyysi C22H22FN3: lie :
Laskettu: C 74,27 H 6,86 N 12,99 %
Saatu: C 74,45 H 6,96 N 13,49 %
Esimerkki 29 5 1-bentsoyyli-3-(1-fenet-2-yyli-4-piperidinyyli)-1 H- indatsoli-hydrokloridi
Seosta, jossa oli 1,6 g 3-(1-fenet-2-yyli-4-piperidi-nyyli)-1H-indatsolia ja 7 ml bentsoyylikloridia, kuumennettiin 100°:ssa kaksi tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin 10 eetteriä ja sakka koottiin. Sakka yhdistettiin aineksen kanssa aikaisemmasta kokeesta ja kiteytettiin uudelleen me-tanolista antamaan 2,4 g (51 %) tuotetta, sp. 248-250°. Analyysi c27«2 FN 0*HCl:lle:
Laskettu: C 69,89 H 5,86 N 9,06 % 15 Saatu: C 70,03 H 5,96 N 9,22 %
Esimerkki _3 0 1 -(3-klooribentsoyyli)-3-(1-metyyli-4-piperidinyyli)-1H-indatsoli-hydrokloridi
Seosta, jossa oli 3,0 g 3-(1-metyyli-4-piperidinyyli)-20 1H-indatsolia ja 8 ml 3-klooribentsoyylikloridia. kuumen nettiin 100°:ssa kaksi tuntia. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä ja lisättiin eetteriä. Syntynyt sakka koottiin ja kiteytettiin kahdesti uudelleen isopropyylialkoholista antamaan 3,7 g (67,7 %) tuotetta, sp. 209-211°.
25 Analyysi C20H20C1N3° · HC1: lie :
Laskettu: C 61,54 H 5,42 N 10,77 %
Saatu: C 61,54 H 5,57 N 10,66 %
Esimerkki 31 1 -(2-klooribentsoyyli)-3-(1-metyyli-4-piperidinyyli)-30 1H-indatsoli-fumaraatti
Seosta, jossa oli 3,0 g 3-(4-piperidinyyli)-1H-in-datsolia ja 8 ml 2-klooribentsoyylikloridia, kuumennettiin 100°:ssa (höyryhaude) kaksi tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja lisättiin eetteriä. Erottunut 35 öljy jähmettyi raaputtamisen jälkeen. Sakkaa käsiteltiin am-moniumhydroksidilla ja saostuma liuotettiin eetteri/etanoliin 3? 82242 (350:10 ml). Lisättiin fumaarihappoa (1,4 g) ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa neljä tuntia. Syntynyt sakka koottiin, kuivattiin, trituroitiin kuumalla asetonilla ja kiteytettiin uudelleen isopropyylialkoholista antamaan 5 3,6 g (54,7 %) tuotetta, sp. 182-184°.
Analyysi Co~HonClN_.0*C .H .0. :lle: 2020 3 444
Laskettu: C 61,34 H 5,15 N 8,94 %
Saatu: C 61,54 H 5,30 N 8,96 %
Esi merkki 32 10 6-fluori-3-(1-metyyli-4-piperidinyyli)-1 H-indatsoli
Suspensioon, jota sekoitettiin, ja jossa oli 4,7 g li-tiumaluminiumhydridiä (50-55-%:inen öljydispersio) 90 ml:ssa tetrahydrofuraania, typpiatmosfäärissä, lisättiin tiputtaen 8,9 g 6-fluori-3-(1-metoksikarbonyyli-4-piperidinyyli)-1H-15 indatsolia liuotettuna 50 ml:aan tetrahydrofuraania. Kun lisäys oli loppuun suoritettu, reaktiota kuumennettiin palautus jäähdy ttäen kaksi tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin jää-suolahauteessa ja vettä lisättiin varovasti. Seos suodatettiin ja suodatuskakku pestiin tetrahydrofuraanilla ja 20 kahdesti kuumalla metanolilla. Suodos väkevöitiin tyhjössä. Jäännöstä trituroitiin etyyliasetaatilla antamaan 5,1 g (68 %) tuotetta, sp. 217-220°. Uudelleenkiteyttäminen etanolista (kahdesti) antoi analyysinäytteen, sp. 218-220°.
Analyysi C^H^FN^:lle: 25 Laskettu: C 66,93 H 6,91 N 18,01 %
Saatu: C 67,08 H 6,97 N 18,09 %
Esimerkki 33 1-(2-nitrofenyyli)-3-(1-metyyli-4-piperidinyyli)-1H-indatsoli-fumaraatti 30 Suspensioon, jota sekoitettiin, ja jossa oli 0,86 g (0,018 mol) natriumhydridin 50-%:ista öljydispersiota 20 ml:ssa dimetyyliformamidia, typpiatmosfäärissä, lisättiin tiputtaen 3,2 g (0,015 mol) 3-(1-metyyli-4-piperidinyyli)-1H-indatsolia liuotettuna 25 ml:aan kuumaa dimetyyliform-35 amidia. Kun lisäys oli loppuun suoritettu reaktioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa yksi tunti ja lisättiin 38 82242 hitaasti liuos, jossa oli 2,2 g (0,0155 mol) 1-fluori-2-nit-robentseeniä 5 ml:ssa dimetyyliformamidia. Reaktioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa kaksi tuntia ja kaadettiin sitten veteen. Sakka koottiin ja liuotettiin sitten 5 etanoli/eetteriin . Liuokseen, jota sekoitettiin, lisättiin 1,7 g fumaarihappoa . Neljän tunnin sekoittamisen jälkeen ympäristön lämpötilassa seos suodatettiin ja suodatuskakku kiteytettiin uudelleen metanoli/eetteristä (kahdesti) antamaan 4,3 g (67,8 %) tuotetta, sp. 210-212°C.
10 Analyysi C1 9H2()N402 -C^C^ : lie :
Laskettu: C 61,05 H 5,35 N 12,38 %
Saatu: C 61,08 H 5,43 N 12,47 %
Esimerkki 34 1 -(2-kloorifenyyli)-3-(4-piperidinyyli)-1H-indatso-15 li-fumaraatti
Seokseen, jota sekoitettiin ja jossa oli 4,2 g (0,04 mol) syaanibromidia, 6,3 g kaliumkarbonaattia ja 125 ml dimetyylisulfoksidia, lisättiin tiputtaen 12,0 g (0,037 mol) 1 -(2-kloorifenyyli)-3-(1-metyyli-4-piperidinyy-20 li)-1H-indatsolia liuotettuna 30 ml:aan dimetyylisulfoksi-dia. Reaktioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa kaksi tuntia ja kaadettiin sitten veteen. Vesipitoista seosta uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuutteet pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja 25 liuotin poistettiin tyhjössä antamaan öljy. Öljy hierrettiin eetterillä antamaan 7,1 g (57 %) 1-(2-kloorifenyyli)-3-(1-syaani-4-piperidinyyli)-iH-indatsolia, sp. 109-111°.
Seosta, jota sekoitettiin ja jossa oli 6,5 g (0,0019 mol) 1-(2-kloorifenyyli)-3-(1-syaani-4-piperidinyyli)-1H-30 indatsolia ja 60 ml 25-%:ista vesipitoista rikkihappoa, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 16 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin jäähauteella ja lisättiin tiputtaen 50-%:ista vesipitoista natriumhydroksidiliuosta kunnes seos oli emäksinen. Vesipitoista seosta uutettiin etyyliasetaatilla. Uut-35 teet pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tyhjössä antamaan öljy.
Il 39 82242 öljy liuotettiin etanoli/eetteriin ja lisättiin 2,2 g fu-maarihappoa. Kuuden tunnin sekoittamisen jälkeen ympäristön lämpötilassa suola koottiin. Suola kiteytettiin kahdesti uudelleen metanoli/eetteristä antamaan 2,4 g (30 %) tuotetta, 5 sp. 213-215°.
Analyysi gH1 gClN3 · r lie :
Laskettu: C 61,75 H 5,18 N 9,82 %
Saatu: C 61,55 H 5,48 N 9,62 %
Esimerkki 35 10 1 -(2-ami nofenyy1i)-1-(1-metyyli-4-piperidinyyli)- indatsoli-fumaraatti Jäähdytettyyn (5°C) liuokseen, jota sekoitettiin ja jossa oli 9,5 g (0,042 mol) stannokloridi-dihydraattia 20 ml:ssa väkevää kloorivetyhappoa ja 10 ml:ssa tetrahydro-15 furaania, lisättiin tiputtaen 3,6 g (0,01 mol) 1-(2-nitro-fenyyli)-3-(1-metyyli-4-piperidinyyli)-1H-indatsolia liuotettuna 25 ml:aan tetrahydrofuraania. Kun lisäys oli loppuun suoritettu jäähdytyshaude poistettiin ja reaktioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa kolme tuntia. Reaktio-20 seos kaadettiin jääveteen ja tehtiin emäksiseksi 10-%^sella natriumhydroksidiliuoksella. Seosta uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin etanoliin (lämmittäen) ja lisättiin 2,0 g fumaa-25 rihappoa. Seosta lämmitettiin sitten höyryhauteella muutamia minuutteja. Suola koottiin antamaan 3,4 g (80 %) tuotetta. Suola yhdistettiin 1,1 g:n kanssa toisesta kokeesta saatua tuotetta ja kiteytettiin uudelleen ensin dimetyyliformamidi/ etyyliasetaatista (kahdesti) ja sitten metanoli/eetteristä 30 antamaan analyysinäyte, sp. 208-210°C.
Analyysi C1 gH22N4-C^C^ : lie :
Laskettu: C 65,40 H 6,21 N 13,24 %
Saatu: C 65,46 H 6,40 N 13,35 % 40 82242
Esimerkki 36 1 - (2-fluorifenyyli)-3-(1-metyyli-4-piperidinyyli)-1 H-indatsoli-hydrokloridi
Suspensioon, jota sekoitettiin, ja jossa oli 1,0 g 5 (0,021 mol) natriumhydridin 50-%:ista öljydispersiota 20 ml:ssa dimetyyliformamidia, typpiatmosfäärissä, lisättiin tiputtaen 3,2 g (0,015 mol) 3-(1-metyyli-4-piperidinyy-li)-1H-indatsolia liuotettuna 25 ml:aan kuumaa dimetyyli-formamidia. 45 minuutin vanhentamisen jälkeen ympäristön läm-10 pötilassa lisättiin 3,6 g (0,032 mol) 1,2-difluoribentseeniä ja lämpötila nostettiin 120°C:seen ja pidettiin siinä kuusi tuntia. Reaktioseos sammutettiin vedellä ja vesipitoista seosta uutettiin eetterillä. Eetteriuute pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin 15 poistettiin tyhjössä antamaan öljy. öljy yhdistettiin 2,7 g:n kanssa öljyä toisesta kokeesta ja yhdistetty näyte (6,9 g) kromatoarafoitiin. Käytettiin flash-kromatografiaa 210 g:n kanssa piihappogeeliä ja eluenttina 10 % etyyliasetaattia sisältävää dietyyliamiinia. Sopivien jakeiden haih-20 duttaminen antoi 4,3 g (57 %) tuotetta öljynä, öljyn käsittely eetteri-kloorivedyllä antoi hydrokloridisuolan. Suola kiteytettiin uudelleen etanoli/eetteristä ja sitten asetonit-riilistä antamaan analyysinäyte, sp. 215-217°.
Analyysi gH^FN^ 'HCl: lie : 25 Laskettu: C 65,98 H 6,11 N 12,16 %
Saatu: C 65,79 H 6,16 N 12,21 %
Esimerkki 37 1 -(3-fluorifenyyli)-3-(1-metyyli-4-piperidinyyli)-1H-indatsoli-hydrokloridi 30 Suspensioon, jossa oli 2,0 g (0,042 mol) natriumhyd ridin 50-%:ista öljydispersiota 40 ml:ssa dimetyyliformami-dia, lisättiin tiputtaen 6,4 g (0,030 mol) 3-(1-metyyli-4-piperidinyyli)-1H-indatsolia 50 ml:ssa kuumaa dimetyyliform-amidia. 40 minuutin sekoittamisen jälkeen ympäristön lämpö-35 tilassa lisättiin 7,2 g (0,063 mol) 1,2-difluoribentseeniä. Seosta kuumennettiin 120°C:ssa 20 tuntia, jäähdytettiin ja 4i 82242 kaadettiin veteen. Seosta uutettiin eetterillä. Uutteet kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin antamaan öljy. öljy puhdistettiin käyttäen flash-kromatogra-fiaa (piihappogeeli, dietyyliamiini-etyyliasetaatti, 1:9, 5 Rf = 0,43). Sopivien jakeiden haihduttaminen antoi öljyn. Öljy liuotettiin vedettömään eetteriin ja kloorivetykaasua pulputettiin liuokseen. Eetteri dekantoitiin ja sakka kiteytettiin kahdesti uudelleen etanoli/eetteristä antamaan 2,6 g (25 %) tuotetta, sp. 254-256°.
10 Analyysi C1gH2QFN3·HC1:lie:
Laskettu: C 65,99 H 6,12 N 12,15 %
Saatu: C 65,83 H 6,09 N 12,15 %
Esimerkki 38 6-fluori-1-(2—fluorifenyyli)-3-(1-metyyli-4-pipe-15 ridinyyli)-1H-indatsoli-fumaraatti
Suspensioon, jota sekoitettiin, ja jossa oli 1,2 g (0,025 mol) natriumhydridin 50-%:ista öljydispersiota 25 ml:ssa dimetyyliformamidia, typpiatmosfäärissä, lisättiin tiputtaen 4,2 g (0,018 mol) 6-fluori-3-(1-metyyli-4-20 piperidinyyli)-1H-indatsolia liuotettuna 30 ml:aan kuumaa dimetyyliformamidia. Reaktioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 45 minuuttia ja sitten lisättiin 4,4 g (0,038 mol) 1,2-difluoribentseeniä. Lämpötila nostettiin 120°C:seen ja pidettiin siinä kuusi tuntia. Reaktioseos kaadettiin ve-25 teen ja vesipitoista seosta uutettiin etyyliasetaatilla.
Uute pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuos haihdutettiin antamaan öljy. Öljyä tritu-roitiin heksaanilla antamaan 1,3 g indatsoli-lähtöainetta. Suodos haihdutettiin öljyksi, öljy puhdistettiin flash-kro-30 matografiällä käyttäen piihappogeelipylvästä (50 x 145 mm) ja eluenttina 50 % etyyliasetaattia sisältävää dietyyliamii-nia. Sopivien jakeiden väkevöiminen antoi 2,0 g (33 %) tuotetta, öljynä, öljy liuotettiin eetteriin, sekoitettiin ja lisättiin 0,8 g fumaarihappoa. Suola koottiin, kuivattiin 35 ja sen sp. oli 181-183°.
42 82242
Analyysi C1 gH1 gF^ · C4H404 : lie :
Laskettu: C 62,29 H 5,23 N 9,48 %
Saatu: C 62,15 H 5,40 N 9,47 %
Esimerkki 39 5 3-(1-asetyyli-4-piperidinyyli)-6-fluori-1-fenyyli-1H- indatsoli
Liuokseen, jota sekoitettiin ja jossa oli 3,0 g (0,008 mol) 1-asetyyli-4-(2,4-difluoribentsoyyli)piperidii-ni-fenyylihydratsonia 30 ml:ssa dimetyyliformamidia, typpi-10 atmosfäärissä, lisättiin 0,44 g (0,009 mol) natriumhydridin 50-%:ista öljydispersiota. Reaktioseosta kuumennettiin ja n. 40°C:ssa tapahtui raju vedyn liukeneminen. Lämpötila nostettiin sitten 80°C:seen ja pidettiin siinä 1,5 tuntia. Reaktioseos kaadettiin veteen ja vesipitoista suspensiota 15 uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuutteet pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin antamaan öljy. öljy yhdistettiin öljyn kanssa toisesta kokeesta ja yhteensä 13,5g ainetta kromatografoi-tiin Water'in Prep LC 500:11a. Käytettiin kahta piihappo-20 geelipylvästä ja eluenttina käytettiin 3 % dikloorimetaania sisältävää metanolia. Sopivat jakeet haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin kahdesti uudelleen isopropyylialkoholi-vedestä (yksi hiilikäsittely) antamaan 2,4 g (18 %) tuotetta, sp. 126-128°.
25 Analyysi C20H20FN3°:lie:
Laskettu: C 71,20 H 5,98 N 12,45 %
Saatu: C 70,98 H 5,99 N 12,48 %
Esimerkki 40 1-(2-trifluorimetyyfenyyli)-3-(1-metyyli-4-piperidi-30 nyyli)-iH-indatsoli
Suspensioon, jota sekoitettiin, ja jossa oli1,0 g (0,021 mol) natriumhyridin 50-%:ista öljydispersiota 20 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisättiin tiputtaen 3,2 g (0,0145 mol) 3-(1-metyyli-4-piperidinyyli)-1H-indatsolia 35 liuotettuna 25 ml:aan kuumaa dimetyyliformamidia. Yhden tunnin sekoittamisen jälkeen ympäristön lämpötilassa 43 82242 lisättiin 3,75 ml (0,029 mol) 2-fluoribentsotrifluoridia. Reaktioseos kuumennettiin 90°C:seen ja sekoitettiin 17 tuntia. Seos kaadettiin sitten veteen, uutettiin eetterillä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutet-5 tiin. Jäännös puhdistettiin käyttäen flash-kromatografiaa (piihappogeeli, dietyyliamiini-etyyliasetaatti, 1:9, Rf = 0,47). Sopivat jakeet haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin kerran uudelleen heksaanista, yhdistettiin sitten aikaisemmin valmistetun näytteen (1,1 g) kanssa ja kiteytettiin uu-10 delleen heksaanista antamaan 2,17 g (24 %) tuotetta, sp. 110-111°.
Analyysi C20H20F3N3 : :
Laskettu: C 66,84 H 5,61 N 11,69 %
Saatu: C 66,65 H 5,59 N 11,82 % 1 5 Esimerkki 41 1 - (2-fluorifenyylimetyyli)-3-(1-metyyli-4-piperidi-nyyli)-1H-indatsoli-hydrobromidi
Suspensioon, jossa oli 0,36 g (0,0179 mol) natrium-hydridin 50-%:ista öljydispersiota 50 ml:ssa dimetyyliform-20 amidia, lisättiin tiputtaen 3,0 g (0,014 mol) 3-(1-metyyli-4-piperidinyyli)-1H-indatsolia liuotettuna 15 ml:aan kuumaa dimetyyliformamidia. Yhden tunnin sekoittamisen jälkeen lisättiin 2,19 g (0,015 mol) 2-fluoribentsyylikloridia. Reak-tioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 17 tuntia ja 25 kaadettiin sitten 250 ml:aan vettä. Seosta uutettiin eetterillä. Uute pestiin vedellä, suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin. Jäännös liuotettiin vedettömään eetteriin ja bromivetykaasua pulputettiin liuoksen läpi. Suola trituroitiin eetterillä ja 30 kiteytettiin uudelleen etanoli/eetteristä ja sitten etanolista antamaan 3,06 g (54 %) tuotetta, sp. 205-206°C.
Analyysi C20H22FN3*HBr:lie:
Laskettu: C 59,41 H 5,73 N 10,39 %
Saatu: C 59,02 H 5,68 N 10,29 % 44 82242
Esimerkki 42 1-bentsoyyli-6-kloori-3-(1-metyyli-4-piperidinyyli)-1H-indatsoli-hydrokloridi
Seosta, jossa oli 3,0 g (0,012 mol) 6-kloori-3-(1 -5 metyyli-4-piperidinyyli)-1H-indatsolia ja 8 ml bentsoyyli-kloridia, kuumennettiin 100°:ssa höyryhauteella neljä tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja lisättiin eetteriä. Saostuma suodatettiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin. Uudelleenkoteyttäminen etanolista (kahdesti) 10 antoi 2,6 g (56 %) tuotetta, sp. 248-250°C.
Analyysi C^H^CIN^O · HC1: lie :
Laskettu: C 61,54 H 5,42 N 10,77 %
Saatu: C 61,34 H 5,46 N 10,67 %
Esimerkki 43 15 1-(4-klooribentsoyyli)-3-(1-etyyli-4-piperidinyyli)- 6-fluori-1H-indatsoli-hydrokloridi
Seosta, jossa oli 3,0 g (0,012 mol) 3-(1-etyyli-4-piperidinyyli)-6-fluori-1H-indatsolia ja 8 ml 4-klooribentso-yylikloridia, kuumennettiin 100°:ssa höyryhauteella neljä 20 tuntia. Lisättiin eetteriä ja sakka koottiin. Sakka kiteytettiin kahdesti uudelleen etanoli/eetteristä antamaan 2,9 g (57 %) tuotetta, sp. 240-242°.
Analyysi c2 .jH^CIFN 0*HC1 :lle :
Laskettu: C 59,72 H 5,01 N 9,95 % 25 Saatu: C 59,69 H 5,39 N 9,92 %
Esimerkki 44 1 -(4-klooribentsoyyli)-6-fluori-3-(1-metyyli-4-pipe-ridinyyli)-1H-indatsoli-hydrokloridi
Seosta, jossa oli 2,0 g (0,0086 mol) 6-fluori-3-30 (1-metyyli-4-piperidinyyli)-1H-indatsolia ja 5 ml 4-kloori- bentsoyylikloridia, kuumennettiin 100°:ssa höyryhauteella kaksi tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin eetteriä ja sakka koottiin. Sakka yhdistettiin 2,5 g:n näytteen kanssa toisesta kokeesta ja kiteytettiin kahdesti uudelleen etano-35 li/eetteristä antamaan 4,7 g (56 %, laskettuna kummankin kokeen yhdistelmästä) tuotetta, sp. 258-260°.
45 82242
Analyysi ^CIN^’HC1: lie :
Laskettu: C 58,83 H 4,69 N 10,29 %
Saatu: C 59,02 H 5,07 N 10,30 %
Esimerkki 45 5 1- (4-metyylibentsoyyli)-3-(1-metyyli-4-piperidinyy- li)-1H-indatsoli-fumaraatti
Seosta, jossa oli 3,0 g (0,014 mol) 3-(1-metyyli-4-piperidinyyli)-1H-indatsolia ja 8 ml 4-toluoyylikloridia, kuumennettiin 100°:ssa höyryhauteella neljä tuntia. Jäähdy-10 tettyyn seokseen lisättiin eetteriä ja suola koottiin. Suola muutettiin vapaaksi emäksekseen ammoniumhydroksidiliuok-sen avulla. Emäs liuotettiin etanoli (90 ml)/eetteriin (175 ml) ja lisättiin 1,5 g fumaarihappoa. Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 16 tuntia ja syntynyt fumaraat-15 tisuola koottiin. Uudelleenkiteyttäminen kahdesti metanoli/ eetteristä antoi 3,8 g (60 %) tuotetta, sp. 205-207°. Analyysi c2 1H23N30· C4H4C>4 : lie :
Laskettu: C 66,80 H 6,06 N 9,35 %
Saatu: C 66,98 H 6,14 N 9,44 % 20 Esimerkki 46 1 -(2,3-diklooribentsoyyli)-3-(1-metyyli-4-piperidi-nyyli)-1H-indatsoli
Seosta, jossa oli 3,0 g (0,014 mol) 3-(1-metyyli-4-piperidinyyli)-1H-indatsolia ja 8 ml 3,4-diklooribentsoyy-25 likloridia, kuumennettiin 100°:ssa höyryhauteella neljä tuntia. Reaktioseoksen jäähdyttyä ympäristön lämpötilaan lisättiin eetteriä ja suola koottiin. Suola sekoitettiin veden kanssa ja ammoniumhydroksidiliuosta lisättiin kunnes seos oli emäksinen. Seosta lämmitettiin höyryhauteella n. viisi 30 minuuttia, jäähdytettiin ja uutettiin dikloorimetaanilla. Dikloorimetaanin haihduttaminen tyhjössä antoi vapaan emäksen. Emäs kiteytettiin uudelleen metanoli/trikloorimetaa-nista (emäliuos haihduttaen) antamaan 3,0 g (57 %) tuotetta, sp. 187-189°.
46 82242
Analyysi gC^N^O: lie :
Laskettu: C 61,86 H 4,93 N 10,82 %
Saatu: C 61,83 H 5,02 N 10,84 %
Esimerkki 47 5 1-bentsoyyli-6-fluori-3-(1-metyyli-4-piperidinyyli)- 1H-indatsoli-fumaraatti
Seosta, jossa oli 3,1 g (0,013 mol) 6-fluori-3-(1 -metyyli-4-piperidinyyli)-1H-indatsolia ja 8 ml bentsoyyli-kloridia, kuumennettiin 100°:ssa höyryhauteella kahdeksan 10 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin eetteriä ja sakka koottiin. Sakkaa käsiteltiin ammoniumhydroksidiliuoksella antamaan öljy. Öljy liuotettiin 300 mlraan eetteriä, sekoitettiin ja lisättiin 1,2 g fumaarihappoa. Neljän tunnin kuluttua ympäristön lämpötilassa fumaraattisuola koottiin.
15 Uudelleenkiteyttäminen etanoli/eetteristä antoi 3,0 g (50,9 %) tuotetta, sp. 180-182°.
Analyysi c2oH20FN3°’C4H4°4 : He :
Laskettu: C 63,57 H 5,33 N 9,27 %
Saatu: C 63,51 H 5,43 N 9,35 % 20 Esimerkki 48 1 -(4-trifluorimetyylibentsoyyli)-3-(1-metyyli-4-pipe-ridinyyli)-1H-indatsoli-fumaraatti
Seosta, jossa oli 3,0 g (0,014 mol) 3-(1-metyyli-4-piperidinyyli)-1H-indatsolia ja 8 ml 4-trifluorimetyyli-25 bentsoyylikloridia, kuumennettiin 100°:ssa höyryhauteella. Kahden tunnin jälkeen lisättiin vielä 5 ml 4-trifluorime-tyylibentsoyylikloridia ja kuumentamista jatkettiin kaksi lisätuntia. Jäähdyttämisen jälkeen ympäristön lämpötilaan lisättiin eetteriä ja suola koottiin. Suola muutettiin va-30 paaksi emäksekseen ammoniumhydroksidiliuoksen avulla. Vapaa emäs liuotettiin etanoli/eetteriin ja lisättiin 0,75 g fu-maarihappoa antamaan 2,7 g (38 %) tuotetta. Suolan kaksi näytettä yhdistettiin ja kiteytettiin uudelleen etanolista (kahdesti) antamaan analyysinäyte, sp. 212-214°.
li 47 82242
Analyysi c21 H2oF3N3° · C4H404 : lie :
Laskettu: C 59,64 H 4,00 N 8,35 %
Saatu: C 59,57 H 4,86 N 8,41 %
Esimerkki 49 5 1 - (4-klooribentsoyyli)-3-(1-metyyli-4-piperidinyyli)- 1H-indatsoli-fumaraatti
Liuosta, jossa oli 3,0 g (0,014 mol) 3-(1-metyyli-4-piperidinyyli)-1H-indatsolia ja 8 ml 4-klooribentsoyyliklo-ridia, kuumennettiin 100°:ssa höyryhauteella neljä tuntia.
10 Jäähdyttämisen jälkeen ympäristön lämpötilaan lisättiin eetteriä ja suola koottiin. Suola muutettiin vapaaksi emäksek-seen aramoniumhydroksidiliuoksen ja uuttoeristyksen avulla dikloorimetaanilla. Emäs liuotettiin 150 ml:aan kuumaa etanolia ja lisättiin 1,6 g fumaarihappoa. Liuokseen lisät-15 tiin eetteriä (200 ml) ja fumaraattisuola koottiin. Kaksi uudelleenkiteyttämistä etanolista antoi 3,5 g (54 %) tuotetta, sp. 216-218°C.
Analyysi C20H20C^N3°*C4H4°4:
Laskettu: C 61,34 H 5,15 N 8,94 % 20 Saatu: C 61,42 H 5,18 N 9,00 %
Esimerkki 50 6-kloori-3-(1-metyyli-4-piperidinyyli)-1H-indatsoli Liuokseen, jota sekoitettiin ja jossa oli 13,0 g (0,044 mol) 4-(6-kloori-indatsol-3-yyli)piperidinyyli-1-25 karboksyylihappometyyliesteriä 150 ml:ssa tetrahydrofuraania, typpiatmosfäärissä, lisättiin tiputtaen 48 ml litium-aluminiumhydridin (0,048 mol) 1M liuosta tetrahydrofuraa-nissa. Liuosta sekoitettiin palauttaen yksi tunti. Reak-tioseos jäähdytettiin jää-suolahauteessa ja lisättiin hi-30 taasti vettä. Reaktioseos suodatettiin, suodatuskakku pestiin tetrahydrofuraanilla ja metanolilla ja suodos haihdutettiin. Jäännöksen uudelleenkiteyttäminen etanoli/vedestä antoi 7,6 g (69 %) tuotetta, sp. 211-213°.
Analyysi ^CIN^:lie: 35 Laskettu: C 62,52 H 6,46 N 16,83 %
Saatu: C 62,73 II 6,61 N 16,96 % 48 82242
Esimerkki 51 3-(1-etyyli-4-piperidinyyli)-6-fluori-1H-indatsoli Suspensioon, jota sekoitettiin, ja jossa oli 14,0 g (0,053 mol) 3-(1-asetyyli-4-piperidinyyli)-6-fluori-1H-in-5 datsolia 180 mlrssa tetrahydrofuraania, typpiatmosfäärissä, lisättiin tiputtaen 55 ml litiumaluminiumhydridin (0,055 mol) 1M liuosta tetrahydrofuraanissa. Reaktioseosta sekoitettiin palautusjäähdyttäen yksi tunti ja sekoitettiin sitten ympäristön lämpötilassa 15 tuntia. Reaktioseos jäähdy-10 tettiin jää-suolahauteessa ja lisättiin hitaasti vettä.
Reaktioseos suodatettiin. Suodatuskakku pestiin tetrahydro-furaanilla ja suodos haihdutettiin. Jäännöksen uudelleenki-teyttäminen tolueenista antoi 9,0 g (68 %) tuotetta. 3,0 g:n näytteen uudelleenkiteyttäminen tolueenista antoi analyysi-15 näytteen, sp. 175-178°.
Analyysi gFN^ : lie :
Laskettu: C 67,99 H 7,34 N 16,99 %
Saatu: C 68,07 H 7,33 N 17,11 %
Esimerkki 52 20 6-kloori-3-(4-piperidinyyli)-1H-indatsoli
Liuosta, jossa oli 18,0 g (0,063 mol) 1-asetyyli-4-(4-kloori-2-fluoribentsoyyli)piperidiiniä, 130 ml n-butano-lia ja 51 ml hydratsiinimonohydraattia, sekoitettiin palautuksen alaisena 48 tuntia. Suurin osa n-butanolista haihdu-25 tettiin tyhjössä ja jäännös laimennettiin vedellä. Vesipitoista seosta uutettiin etyyliasetaatilla ja uute pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin uudelleen asetonitrii-listä antamaan 3,0 g (20 %) tuotetta. Tämä tuote yhdistet-30 tiin 1,3 g:n näytteen kanssa toisesta kokeesta ja yhdistetyt näytteet (4,3 g) kiteytettiin uudelleen asetonitriilistä antamaan analyysinäyte, sp. 174-176°.
Analyysi 2H1 4C^N3 :
Laskettu: C 61,14 H 5,99 N 17,88% 35 Saatu: C 61,02 H 5,94 N 17,94 %
II
49 82242
Esimerkki_53^ 3-(1-metyyli-4-piperidinyyli)-1H-indatsoli
Liuosta, jossa oli 4,7 g (0,018 mol) 4-(1H-indatsol-3-yyli)piperidiini-1-karboksimidiinihappometyyliesteriä ja 5 80 % etikkahappoa, kuumennettiin palautuksen alaisena 48 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja kaadettiin veteen. Vesipitoista faasia uutettiin eetterillä ja tehtiin sitten emäksiseksi lisäämällä hitaasti 50-%:ista vesipitoista nat-riumhydroksidiliuosta. Liuoksesta erottui sakka. Sakka koot-10 tiin ja kuivattiin. Uudelleenkiteyttäminen etanolista antoi 1,7 g (46 %) tuotetta. Emäliuosten haihduttaminen tästä ja eräästä toisesta kokeesta antoi lisää tuotetta; sp. 213-215°.
Analyysi 2H1 5N3 : He :
Laskettu: C 71,61 H 7,51 N 20,88 % 15 Saatu: C 70,89 H 7,48 N 20,74 %
Esimerkki 54 6-bromi-1-metyyli-3-(4-piperidinyyli)-1H-indatsoli-hydrokloridi
Liuosta, jossa oli 3,3 g (0,01 mol) 4-(3-bromi-2-20 fluoribentsoyyli)-1-asetyylipiperidiiniä, 1,1 g (0,013 mol) metyylihydratsiinia ja 30 ml n-butanolia, kuumennettiin palautus jäähdyttäen 16 tuntia. Reaktioseos väkevöitiin tyhjössä ja jäännös laimennettiin vedellä. Vesipitoinen suspensio tehtiin emäksiseksi ammoniumhydroksidiliuoksella ja uutet-25 tiin dikloorimetaanilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla ja liuotin haihdutettiin antamaan 3-(1-asetyyli-4-piperidinyyli)-6-bromi-1H-indatsoli öljynä.
Liuosta, jossa oli 3,0 g (0,009 mol) 3-(1-asetyyli-30 4-piperidinyyli)-6-bromi-1H-indatsolia ja 30 ml 6N kloori-vetyhappoa, kuumennettiin palautusjäähdyttäen neljä tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin jäähauteella, sekoitettiin ja lisättiin tiputtaen 50-%:ista vesipitoista natriumhydroksidi-liuosta kunnes reaktioseos oli emäksinen. Vesipitoista seos-35 ta uutettiin eetterillä. Eetteriuutteet pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin so 82242 haihdutettiin antamaan 1,6 g (62 %) tuotetta öljynä. Tuote kolmesta kokeesta yhdistettiin ja muutettiin hydrokloridi-suolaksi eetterisellä kloorivedyllä. Suola kiteytettiin kahdesti uudelleen etanoli/'eetteristä ja sitten kerran trikloo-5 rimetaani/eetteristä antamaan analyysinäyte, sp. 238-240°. Analyysi C1^.BrN^*HCl:Ile:
Laskettu: C 47,22 H 5,18 N 12,71 %
Saatu: C 46,96 H 5,12 N 12,66 %
Esimerkki 55 10 3-(1-asetyyli-4-piperidinyyli)-6-fluori-1H-indatsoli
Liuosta, jossa oli 15,0 g (0,069 mol) 4-(2,4-difluo-ribentsoyyli)-1-asetvylipiperidiiniä, 6,9 g (0,14 mol) hyd-ratsiinihydraattia ja 140 ml etanolia, kuumennettiin palautus j äähdyttäen neljä tuntia. Etanoli poistettiin tyhjössä 15 antamaan sakka. Sakka trituroitiin vedellä, suodatettiin ja kuivattiin antamaan 12,5 g (64 %) 1-asetyyli-4-(2,4-difluo- ribentsoyyli)piperidiini-hydratsonia, sp. 139-142°.
Seosta, jossa oli 12,1 g (0,046 mol) 1-asetyyli-4-(2,4-difluoribentsoyyli)piperidiini-hydratsonia, 11,8 g 20 kaliumkarbonaattia ja 120 ml dimetyyliformamidia, sekoitettiin ja kuumennettiin 120°:ssa 16 tuntia. Reaktioseos kaadettiin veteen ja vesipitoista liuosta uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin antamaan sakka.
25 Sakan uudelleenkiteyttäminen etyyliasetaatista (kahdesti) antoi 4,1 g (42 % emäliuoksen haihduttamisen kanssa) tuotetta, sp. 162-164°.
Analyysi C^H^FN^O: lie:
Laskettu: C 64,35 H 6,17 N 16,08 % 30 Saatu: C 64,10 H 6,31 N 15,89%
Esimerkki 56 3-(1-asetyyli-4-piperidinyyli)-6-kloori-1H-indatsoli Seosta, jossa oli 19,6 g (0,066 mol) 1-asetyyli-4-(2-fluori-4-kioori bontsoyy1i) piperidi i ni-hydratsonia, 18,2 g 35 (0,13 mol) kaliumkarbonaattia ja 200 ml dimetyyliformamidia, sekoitettiin typpiatmosfäärissä 120°:ssa 16 tuntia.
si 82242 Jäähdyttämisen jälkeen ympäristön lämpötilaan reaktioseos kaadettiin veteen ja vesipitoista seosta uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin öljyksi. Seisomisen 5 jälkeen muodostui sakka. Sakka trituroitiin etyyliasetaatilla antamaan 3,8 g (21 %) tuotetta. Uudelleenkiteyttäminen asetonitriilistä antoi analyysinäytteen, sp. 172-174°.
Analyysi C..H.,ClN,0:lle: 14 16 3
Laskettu: C 60,54 H 5,81 N 15,13 % 10 Saatu: C 60,55 H 5,83 N 15,33 %
Esimerkki 57 4-(6-kloori-indatsol-3-yyli)piperidiini-1-karboksyyli-happometyyliesteri
Suspensioon, jota sekoitettiin, ja jossa oli 5,8 g 15 (0,025 mol) 6-kloori-3-(4-piperidinyyli)-1H-indatsolia, 4,6 g (0,055 mol) natriumbikarbonaattia ja trikloorimetaa-nia (25 ml) -tetrahydrofuraania (25 ml), lisättiin tiputtaen 5,2 g (0,055 mol) metyyliklooriformiaattia. Reaktio-seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 16 tuntia ja 20 kaadettiin sitten veteen. Orgaaninen kerros koottiin, pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla ja liuotin haihdutettiin antamaan 4-(6-kloori-1-metyylioksi-karbonyl-3-yyli)piperidiini-1-karboksyylihappometyylieste-riä öljynä, öljy liuotettiin 50 ml:aan metanolia ja lisät-25 tiin 1,5 ml 25-%:ista natriummetoksidi-metanoli-liuosta.
Reaktioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 0,5 tuntia, kaadettiin veteen ja vesipitoista seosta uutettiin di-kloorimetaanilla. Dikloorimetaaniuute pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdu-30 tettiin öljyksi, öljy trituroitiin heksaanilla. Uudelleenkiteyttäminen tolueeni/heksaanista (kahdesti) antoi 3,5 g (47 %) tuotetta, sp. 132-134°.
Analyysi ci4H^gClN^C^:lie:
Laskettu: C 57,24 H 5,49 N 14,30 % 35 Saatu: C 57,22 H 5,46 N 14,33 % 52 82242
Esimerkki 58 1-(4-pyridinyyli)-3-(1-metyyli-4-piperidinyyli)-1H-indatsoli-seskvifumaraatti
Suspensioon, jota sekoitettiin, ja jossa oli 1,72 g 5 (0,036 mol) natriumhydridin 50-%:ista öljydispersiota, typ- piatmosfäärissä, 30 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisättiin tiputtaen 3,2 g (0,0148 mol) 3-(1-metyyli-4-piperidinyyli)-1H-indatsolia 25 ml:ssa kuumaa dimetyyliformamidia. 45 minuutin sekoittamisen jälkeen ympäristön lämpötilassa lisät-10 tiin annoksittain 2,3 g (0,0155 mol) 4-klooripyridiini-hyd-rokloridia. Reaktioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 16 tuntia ja kuumennettiin sitten palautusjäähdyttäen 12 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja lisättiin 0,43 g natriumhydridin 50-%:ista öljydispersio-15 ta, mitä seurasi 0,6 g 4-klooripyridiiniä. Reaktioseosta kuumennettiin sitten palautusjäähdyttäen vielä neljä tuntia, jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja kaadettiin veteen. Vesipitoista seosta uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliase-taattiuute pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä magne-20 siumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin kahdessa ajossa flash-kromatografiällä (pii-happogeeli, 150 x 50 mm), eluoiden etyyliasetaatti-dietyyli-amiinilla (9:1). Samanlaiset jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin. Jäännös muutettiin fumaraattisuolaksi liuottamalla 25 etanoli (25 ml)/eetteriin (175 ml) ja lisäämällä 1,9 g fu-maarihappoa. Uudelleenkiteyttäminen dimetyyliformamidista antoi 3,2 g (46 %) tuotetta, sp. 205-207°.
Analyys i Cl8H20N4-1,5C4H4O4:lle:
Laskettu: C 61,79 H 5,62 N 12,01 % 30 Saatu: C 61,50 H 5,78 N 12,18 % 53 82242
Esimerkki 59 1-(2-pyridinyyli)-3-(1-metyyli-4-piperidinyyli)-1H-indatsoli-fumaraatti
Suspensioon, jota sekoitettiin, ja jossa oli 0,86 g 5 (0,018 mol) natriumhydridin 50-%:ista öljydispersiota 20 ml:ssa dimetyyliformamidia, typpiatmosfäärissä, lisättiin tiputtaen 3,2 g (0,015 mol) 3-(1-metyyli-4-piperidinyy-li)-1H-indatsolia liuotettuna 25 ml:aan kuumaa dimetyyliformamidia. Reaktioseosta sekoitettiin ympäristön lämpöti-10 lassa yksi tunti ja sitten lisättiin 1,5 g (0,0155 mol) 2-fluoripyridiiniä. Lämpötila nostettiin 95-100°:seen ja pidettiin siinä kuusi tuntia. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä ja kaadettiin sitten veteen. Liuoksesta erottui sakka. Sakka koottiin ja kuivattiin antamaan 3,5 g (79,8 %) tuo-15 tetta, sp. 123-125°, vapaana emäksenä. Fumaraattisuola valmistettiin liuottamalla tuote kuumaan etanoliin, lisäämällä 2,7 g fumaarihappoa ja kuumentamalla seosta höyryhauteella. Muutaman minuutin kuluttua fumaraattisuola saostui liuoksesta. Seoksen annettiin seistä yli yön ympäristön lämpöti-20 lassa ja suola koottiin. Kaksi uudelleenkiteytystä metanoli/ eetteristä antoi 2,8 g (46 %) tuotetta, sp. 203-205°.
Analyys 1 C18H20N 4 ’ C4H4°4 · ·
Laskettu: C 64,69 H 5,92 N 13,72 %
Saatu: C 64,69 H 6,00 N 13,77 % 25 Esimerkki 60 1 -(3-hydroksi-1-propyyli)-3-(1-metyyli-4-piperidinyy-li)-1H-indatsoli
Suspensioon, jota sekoitettiin, ja jossa oli 0,35 g (0,0046 mol) litiumaluminiumhydridin 50-55-%:ista öljydis-30 persiota 50 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin tiputtaen, typpiatmosfäärissä, 2,4 g (0,007 mol) 1-(3-etoksikarbonyyli-1-etyyli)-3-(1-metyyli-4-piperidinyyli)-1H-indatsolia 25 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitettiin palautus jäähdyttäen 1,5 tuntia, jäähdytettiin jää-suolahau-35 teella ja lisättiin vettä pisaroittain. Reaktioseos suodatettiin. Suodatuskakku pestiin tetrahydrofuraanilla ja _____ \ --- 54 82242 suodos haihdutettiin tyhjössä antamaan öljy. Öljy koottiin dikloorimetaaniin. Dikloorimetaani pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tyhjössä antamaan 1,7 g (81 %) tuotetta. Tuote yhdis-5 tettiin tuotteen kanssa eräästä toisesta kokeesta (yhteensä 3,2 g) ja kiteytettiin kahdesti uudelleen etyyliasetaatti/ heksaanista antamaan analyysinäyte, sp. 96-98°.
Analyysi C16Η23Ν30:lie:
Laskettu: C 70,29 H 8,48 N 15,37 % 10 Saatu: C 70,53 H 8,34 N 15,47 %
Esimerkki 61 4-(4-bromi-2-fluoribentsoyyli)-1-asetyylipiperidiini Suspensioon, jota sekoitettiin, ja jossa oli 21,1 g (0,16 mol) aluminiumkloridia ja 63 ml 3-fluoribromibentsee-15 niä, lisättiin annoksittain 16,0 g (0,08 mol) 1-asetyyli-isonipekotoyylikloridia. Reaktioseosta sekoitettiin palautuksen alaisena neljä tuntia. Suurin osa sakan päällä olevasta 3-fluoribromibentseenistä dekantoitiin ja lisättiin jäävettä. Vesipitoista seosta uutettiin dikloorimetaanilla 20 ja uute pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla ja liuotin haihdutettiin antamaan öljy. öljy trituroitiin eetterillä . Uudelleenkiteyttäminen sykloheksaa-nista antoi 4,9 g (19 %) tuotetta. Uudelleenkiteyttäminen sykloheksaanista antoi analyysinäytteen, sp. 111-113°.
25 Analyysi BrFNC^ : lie :
Laskettu: C 51,23 H 4,61 N 4,24 %
Saatu: C 51,40 H 4,61 N 3,92 %
Esimerkki 62 1 -(3-etoksikarbonyyli-1-etyyli)-3 -(1-metyyli-4-pipe-30 ridinyyli)-1H-indatsoli
Suspensioon, jota sekoitettiin, ja jossa oli 1,7 g natriumhydridin 50-%:ista öljydispersiota 75 mlrssa dime-tyyliformamidia, typpiatmosfäärissä, lisättiin tiputtaen 6,0 g 3-(1-metyyli-4-piperidinyyli)-1H-indatsolia 30 ml:ssa 35 kuumaa dimetyyliformamidia. Kun lisäys oli loppuun suoritettu, reaktioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa yksi 55 82242 tunti ja lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 6,5 g etyyli- 3-bromipropionaattia. Reaktioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa kolme tuntia ja kaadettiin sitten veteen. Vesipitoista seosta uutettiin etyyliasetaatilla ja uutteet 5 pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Suodoksen haihduttaminen tyhjössä antoi 6,5 g (70,8 %) tuotetta öljynä.
56 82242 .<5>
o X
ΐ I
Λ- /\ 'V <~« -/H \ts| CS rs ^ rs Ä X . I rs rs
U ö OI X K
^ W o U
t X
to p=° M (={ H 5 X VI V o> f a e
x H
« p i -¾
/ \ E
< £* U* s
rs rs M
2 δ g ^
•H n-> w +J
> \ / TJ
m Y m -V -p o =o -p
•H *H
p u, <*i o
X s * X
- 3 0 \ λ x \ -o
52 πΓ aT
\ί V : *-o - V“ 1 I X — X co | ·η : 9 M ^ s rs δ S-/ u -( X — oi n| \ / --Γ4 rs δ
NmO
57 82242 ei ί\ < CM CM / \ SS /\ \/ l
\/ CM CM
\ δ δ f V » / V a Q PV. · T / 3
i o I
m V|I/ g X m I * 3 ° - £ i o S 52 * i /\ s 'CM 'N v!
CM CM
33 33 (0 U CJ -n V : \ w \ w V/ o ' n
Px
X
9" ,» 82242 9
o I
O Z
0
1 A
/ \ J? It*
' Cs| \ oj O U
/-N w CM CM / δ 8 \/
w y . V :nJ
V \_ - ? \ fsl oi yr= Z. οί ό \ Hi I \ O 0) ι=\ I e-u a c '/1/ 9 ΐ 1 υ o •ri \ / <ϋ > \/ > <ό Y <d
λ: \ -»J
O -Τ' \— 2 Ή
•H ~ O
-P Z 33 λ: ool vi nj / <0 0) -/ -v
* 0\ T
a ^" /v AH A* M Oi JM Su “ 5 S ~ γ A* X X x : V— ~ ™ m — z. \ K h
\ 55 — O O
Z— P4 / <n| 1-1 / S| Ar\ '
Q Y
x X
59 82242 oä i 2 Λ i !
> ^ l\ H
XX / \ X
\/S \ S
\ CM CM V) \ υ υ +j
r° V a S
1/ 51 V= | ö D- i . T o ! •m
O
H X
rt /\ * 5 o (0 H en *> , tn m ---1 * K 0 Ä O V -n 05 O t
Λ., A
S S is* ^
v-/ CM CM
\ , XX
\ / as
I V
+ \-* f*> \ dz— x =i 9 ,
X X

Claims (3)

1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-(piperidinyyli)-lH-indatsolijohdannaisten valmista-5 miseksi, joilla on kaava (I) (ch2) 2 ^ χ-Λ i^(CH2,2/N'R «i> io i1 jossa X on vety tai halogeeni, R on vety, (C^-C^-alkyyli, (C1-C4)-alkanoyyli, syaani tai ryhmä, jolla on kaava 15 XX f'VtCH,),- tal -<™,),0Η ^ ” Xl, R1 on vety, (C^-C* )-alkyyli, syklopropyylimetyyli, (Cx-C4)-alkanoyyli, hydroksi-fC^-C^ )-alkyyli, difC^-C* )-alkyyliami-25 no(C1-C4)-alkyyli, etoksikarbonyylietyyli, furoyyli, pyri-dinyyli tai ryhmä, jolla on kaava . ,,ρ- . O- - ei 82242 joissa q on kokonaisluku 1-4, R2 on C2H5- tai CC13CH2-, X' on vety, halogeeni, CF3, N02 tai NH2 ja X" on vety, halogeeni, CF3, CH3 tai OCH3 ja n on 1 tai 2, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistalo miseksi, tunnettu siitä, että a) syklisoidaan yhdiste, jolla on kaava - ^^,CH2'2^h.r i° -gc7T^.c„,/ jossa R ja X merkitsevät samaa kuin edellä, hydratsiinin 15 tai hydratsiinihydraatin kanssa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 on vety ja R ja X merkitsevät samaa kuin edellä, tai b) käsitellään kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 on vety ja R merkitsee samaa kuin edellä, paitsi että se ^ ei ole vety, alkyylihalogenidilla, syklopropyylimetyyliha- logenidilla, dialkyyliaminoalkyylihalogenidilla, 2- tai 3-pyridyylihalogenidilla tai yhdisteellä, jolla on kaava 25 \ /"‘(CH2,qHal (CH-),Hal ^ P_, 30 x joissa X' ja q merkitsevät samaa kuin edellä ja Hai on jodi, bromi tai kloori, alkalimetallihydridin läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 on (Cx-C4 )-alkyyli, syklopropyylimetyyli, di(Cx-C4 )-alkyy-35 liamino-(Cx-C4)-alkyyli tai ryhmä, jolla on kaava 62 82242 <f3~,CH2)3 . Jch ΰ ,XXf _ tai χ ' '^=^y tai 2- tai 4-piperidinyyli ja R ja X merkitsevät samaa 10 kuin edellä, tai c) saatetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 on vety ja R merkitsee samaa kuin edellä, paitsi että se ei ole vety, ja X merkitsee samaa kuin edellä, reagoimaan (Cx-C4)-alkanoyylikloridin-, -bromidin tai -jodidin kanssa 15 tai yhdisteen kanssa, jolla on kaava f! y-CO-Hal, R20C0-Hal tai furoyyli-Hal 20 joissa R2, X" ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja Hai on kloori, bromi tai jodi, tai vastaavien happoanhydridien kanssa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 on (C^-C^-alkanoyyli tai ryhmä, jolla on kaava 25 (f Λ—CO-, R!0C0- tai furoyyli 30 tai d) saatetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 on vety ja R merkitsee samaa kuin edellä, paitsi että R ei ole vety, reagoimaan formaldehydin kanssa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 on hydroksimetyyli, 35 tai saatetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 on vety ja R on fenoksikarbonyyli, reagoimaan formaldehydin kanssa 63 8 2 2 4 2 ja sitten poistetaan karbamoyyliryhmä hydrolyysillä, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 on hydr-oksimetyyli ja R on vety, tai e) saatetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 5 on vety ja R merkitsee samaa kuin edellä, paitsi että se ei ole vety, reagoimaan bentseenisulfonyylihalogenidin kanssa, jolla on kaava io s°zHal jossa Hai on kloori tai bromi, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 on ryhmä 15 £>so’- tai 20 f) saatetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on (Cx-C4 )-alkyyli ja R1 on (C^-C* )-alkanoyyli tai ryhmä, jolla on kaava X" jossa X" merkitsee samaa kuin edellä, reagoimaan syaani-bromidin tai -kloridin kanssa, jolloin saadaan kaavan (I) 30 mukainen yhdiste, jossa R on syaani ja R1 merkitsee samaa kuin edellä, jonka jälkeen haluttaessa valmistetaan tavanomaisella tavalla niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja· 64 82242
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että syklisointi suoritetaan hydr-atsiinihydraatilla.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että syklisointi suoritetaan läm pötilassa alueella 100 - 200 °C ja paineessa 1,4 - 2,1 MPa baaria ja liuottimessa. 65 82242
FI843281A 1983-08-22 1984-08-20 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-(piperidinyl)-1h-indazolderivat. FI82242C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US52508883A 1983-08-22 1983-08-22
US52508883 1983-08-22

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI843281A0 FI843281A0 (fi) 1984-08-20
FI843281A FI843281A (fi) 1985-02-23
FI82242B FI82242B (fi) 1990-10-31
FI82242C true FI82242C (fi) 1991-02-11

Family

ID=24091865

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI843281A FI82242C (fi) 1983-08-22 1984-08-20 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-(piperidinyl)-1h-indazolderivat.

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0135781B1 (fi)
JP (1) JPS60100573A (fi)
KR (1) KR880002356B1 (fi)
AT (1) ATE47139T1 (fi)
AU (1) AU575846B2 (fi)
CA (1) CA1292232C (fi)
DE (1) DE3480091D1 (fi)
DK (1) DK400284A (fi)
ES (2) ES535289A0 (fi)
FI (1) FI82242C (fi)
GR (1) GR80160B (fi)
HU (1) HU198036B (fi)
IL (1) IL72743A (fi)
NZ (1) NZ209279A (fi)
PH (1) PH22032A (fi)
PT (1) PT79110B (fi)
ZA (1) ZA846485B (fi)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0181793B1 (fr) * 1984-10-16 1988-07-27 Synthelabo Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0192935B1 (en) * 1985-01-23 1991-02-27 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 3-(piperidinyl)-1h-indazoles a process for their preparation and their use as medicaments
US4999356A (en) * 1987-08-07 1991-03-12 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1-phenyl-3-(1-piperazinyl)-1H-indazoles
GB8811299D0 (en) * 1988-05-12 1988-06-15 Grayshan R Indazole derivatives
NZ230045A (en) * 1988-08-05 1990-11-27 Janssen Pharmaceutica Nv 3-piperazinylbenzazole derivatives and pharmaceutical compositions
US4957916A (en) * 1988-08-05 1990-09-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives
US5015740A (en) * 1988-08-05 1991-05-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives
IL90879A0 (en) * 1988-09-02 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 3-piperidinyl-indazole derivatives,their preparation and antihypertensive compositions containing them
DE69021645T2 (de) * 1989-05-19 1996-02-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc., Somerville, N.J. N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidine und -heteroarylpiperazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente.
US5561128A (en) * 1989-05-19 1996-10-01 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. N-[(4-(heteroaryl)-1-piperidinyl)alkyl]-10,11-dihydro-5H-dibenz[B,F]azepines and related compounds and their therapeutic utility
US5776963A (en) * 1989-05-19 1998-07-07 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility
US5364866A (en) 1989-05-19 1994-11-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analetics
DK181190D0 (da) * 1990-07-30 1990-07-30 Lundbeck & Co As H 3-aryl-indol- eller 3-aryl-indazolderivater
US5051430A (en) * 1990-09-10 1991-09-24 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 3-(1H-indazol-3-yl)-4-pyridinamines
NZ243065A (en) * 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
DK55192D0 (da) * 1992-04-28 1992-04-28 Lundbeck & Co As H 1-piperazino-1,2-dihydroindenderivater
AU678186B2 (en) * 1992-10-23 1997-05-22 Merck Sharp & Dohme Limited Dopamine receptor subtype ligands
WO1994010162A1 (en) * 1992-10-23 1994-05-11 Merck Sharp & Dohme Limited Dopamine receptor subtype ligands
DE4414113A1 (de) * 1994-04-22 1995-10-26 Merck Patent Gmbh 3-Indolylpiperidine
US5668148A (en) * 1995-04-20 1997-09-16 Merck & Co., Inc. Alpha1a adrenergic receptor antagonists
DE59713007D1 (de) 1996-10-14 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Neue heterocyclylmethyl-substituierte pyrazolderivate und ihre verwendung in der behandlung von herz-kreislauf-erkrankungen
FR2767827A1 (fr) * 1997-09-03 1999-02-26 Adir Nouveaux derives de l'indole et de l'indazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
IL126745A (en) * 1997-11-04 2003-09-17 Pfizer Prod Inc Methods of preparing 4-cyano-4- (substituted indazole) cyclohexanecarboxylic acids useful as pde4 inhibitors
US6133290A (en) * 1998-07-31 2000-10-17 Eli Lilly And Company 5-HT1F agonists
WO2004069828A1 (ja) * 2003-02-04 2004-08-19 Mitsubishi Pharma Corporation ピペリジン化合物およびその医薬用途
CA2551346A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Warner-Lambert Company Llc N-substituted piperidine and piperazine derivatives
DK1828182T3 (da) 2004-11-29 2010-05-10 Warner Lambert Co Terapeutiske pyrazol[3,4-B]pyridiner og indazoler
EP2350077B1 (en) * 2008-10-14 2016-01-27 Entasis Therapeutics Limited Fused, spirocyclic heteroaromatic compounds for the treatment of bacterial infections
DK2790687T3 (en) 2011-12-16 2018-11-19 Poseida Therapeutics Inc TRPC4 MODULATORS FOR USE IN TREATMENT OR PREVENTION OF Pain
JP2015214492A (ja) * 2012-09-07 2015-12-03 大日本住友製薬株式会社 ３−（４−ピペリジル）−インダゾール誘導体
ES2924359T3 (es) * 2017-04-11 2022-10-06 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Compuestos de indazol sustituidos con flúor y usos de los mismos

Also Published As

Publication number Publication date
JPH051792B2 (fi) 1993-01-11
HU198036B (en) 1989-07-28
PT79110A (en) 1984-09-01
AU575846B2 (en) 1988-08-11
FI843281A (fi) 1985-02-23
EP0135781A1 (en) 1985-04-03
ES543206A0 (es) 1986-01-01
IL72743A0 (en) 1984-11-30
NZ209279A (en) 1988-05-30
DE3480091D1 (en) 1989-11-16
FI843281A0 (fi) 1984-08-20
ZA846485B (en) 1985-03-27
GR80160B (en) 1984-12-19
CA1292232C (en) 1991-11-19
ATE47139T1 (de) 1989-10-15
ES8601964A1 (es) 1985-11-01
DK400284D0 (da) 1984-08-21
IL72743A (en) 1989-01-31
JPS60100573A (ja) 1985-06-04
FI82242B (fi) 1990-10-31
EP0135781B1 (en) 1989-10-11
AU3225084A (en) 1985-02-28
PT79110B (en) 1986-09-15
PH22032A (en) 1988-05-13
ES535289A0 (es) 1985-11-01
ES8603867A1 (es) 1986-01-01
KR850001748A (ko) 1985-04-01
HUT37139A (en) 1985-11-28
DK400284A (da) 1985-02-23
KR880002356B1 (ko) 1988-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI82242C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-(piperidinyl)-1h-indazolderivat.
US4670447A (en) Antipsychotic 3-(piperidinyl)- and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles
US20060094702A1 (en) 5-HT4 receptor antagonists
JP2002541103A (ja) ピロリジン系ケモカイン受容体活性調節剤
JP2000512296A (ja) セロトニン再取込み阻害
SK404491A3 (en) Tricyclic lactam compounds, pharmaceutical compositions comprising same and their use
CA2334970A1 (en) Quinazolinone inhibitors of cgmp phosphodiesterase
US4775761A (en) 3-(piperidinyl)- and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles
EP0144729B1 (en) 11-Substituted 5H,11H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepines, a process for their preparation and their use in medicaments
US4806649A (en) 3-(piperidinyl)- and 3- (pyrrolidinyl)-1H-indazoles
EP0091512B1 (en) 6-fluoro-3-(3-(1-heterocyclo)propyl)-1,2-benzisoxazoles, a process for their preparation, pharmaceutical compositions thereof and their use as medicaments
US4710573A (en) 3-(piperidinyl)-and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles
US4853470A (en) 3-(piperidinyl)- and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles
EP0719264B1 (en) Imidazolone and oxazolone derivatives as dopamine antagonists
US4681879A (en) 11-substituted 5H,11H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepines as antipsychotic and analgesic agents
US5643903A (en) 2-(4-piperidinyl)-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-ones and related compounds
US4758668A (en) 3-(piperidinyl)- and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles
US5102889A (en) 2-(4-piperidinyl)-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-ones and related compounds
KR20080108422A (ko) Ｃｘｃｒ3 수용체 길항제로서 피페리딘 유도체
KR19990022265A (ko) 항정신병제로서의 피리딘이미닐-1,2-벤즈이속사졸 및-벤즈이소티아졸
US4933460A (en) Piperdine substituted phenyl hydrazones

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: HOECHST-ROUSSEL PHARMACEUTICALS INCORPORATED