HU198036B - Process for production of derivatives of 3-piperidil-/1h/-indasole and medical preparatives containing them - Google Patents

Process for production of derivatives of 3-piperidil-/1h/-indasole and medical preparatives containing them Download PDF

Info

Publication number
HU198036B
HU198036B HU843095A HU309584A HU198036B HU 198036 B HU198036 B HU 198036B HU 843095 A HU843095 A HU 843095A HU 309584 A HU309584 A HU 309584A HU 198036 B HU198036 B HU 198036B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
hydrogen
alkyl
compound
group
Prior art date
Application number
HU843095A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT37139A (en
Inventor
Joseph T Strupczewski
Original Assignee
Hoechst Roussel Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Roussel Pharma filed Critical Hoechst Roussel Pharma
Publication of HUT37139A publication Critical patent/HUT37139A/hu
Publication of HU198036B publication Critical patent/HU198036B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány szerinti eljárással új (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászati szempontból alkalmas sóit állítjuk elő.
Az (I) általános képletben X jelentése hidrogén- vagy halogéuatom,
R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-,
1-4 szénatomos alkanoil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, ciano- vagy (a) vagy (i) képletű csoport,
R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatornos alkil-, ciklopropil-metil-, 1-4 szénatomos alkanoil-, hidroxi-(l-4 szénatornos alkil)-, di( 1-4 szénatornos alkil)-amino-(l-4 szénatornos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(l-4 szénatomos alkil)furoil- vagy piridilcsoport, vagy (h) vagy (o) képletű csoport, vagy (c), (j), (k) vagy (n) általános képletű csoport, amelyekben
R2 jelentése -C?H5 vagy CCIjCl^-csoport,
X’jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy
-CFj, -NC>2 vagy -NF^-csoport,
X” jelentése hidrogén-vagy halogénatom vagy -CF-j, -CH, vagy -OCHj-csoport,
X’” jelentése hidrogén- vagy halogénatom, n értéke 1 vagy 2, q értéke 1,2, 3 vagy 4.
E vegyületek pszichózisok elleni szerekként alkalmazhatók.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek pszichózisok kezelésére és fájdalom csillapítására alkalmazhatók mind önmagukban, mind egyéb a pszichózisok kezelésére és a fájdalom csillapítására alkalmas hatóanyagokkal kombinálva.
A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek azok a 3-piperidil-(lH)-indazol-származékok, amelyek (I) általános képletében R jelentése hidrogénatom, 1 4 szénatomos alkilcsoport, vagy egy (a) képletű csoport, R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, ciklopropil-metil-, 1-4 szénatomos alkanoil-, hidroxí-metil-csoport, vagy egy (c) általános képletű csoport ahol R2 jelentése a fentiekben meghatározott vagy egy (n) általános képletű csoport ahol X’jelentése a fentiekben meghatározott.
A találmány szerinti vegyületek közül legelőnyösebbek azok a származékok, amelyek (I) általános képletében R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R’ jelentése egy olyan (n) vagy (k) általános képletű csoport, ahol X’„ X’ és n jelentése a fentiekben meghatározott.
A leírásban és az igénypontokban használt kifejezések meghatározása az alábbi.
„Alkil’’ csoporton olyan 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogéncsoportot értünk, amely telítetlen kötést nem tartalmaz.. Ezekre példaként megnevezzük a metil-, etil-, 1-propil-,
2-propil-, 1-butil-csoportot.
„Halogénatomon fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk.
„Alkanoil” csoporton olyan csoportot értünk, amelyet egy hidroxilcsoportnak egy aJkánsav képletéből való elhagyásával kapunk. Ilyen alkanoilcsoportok például a formil-, acetil-, propionil-, 2,2-dimetil-acetil-csoport.
Azok a találmány szerinti vegyületek, amelyek szimmetriaelemet nem tartalmaznak, lehetnek optikai antipódok (enantiomerek) vagy azok racemátjai.
A találmány szerinti új 3-piperidil-(lH)-indazol-származékok szintézisét az A), B) és C) reakcióvázlatokban mutatjuk be.
Olyan (1) általános képletű 3-piperidinil-(l H)-indazol-származékok előállítására, ahol R jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, és R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport egy (3) általános képletű 1 -alkil-klór-piperidint egy (4) általános képletű 2-fluor-benzonitril-származékkal kondenzálunk, és az így kapott (5) általános képletű 1-alkil-(2-fluor-benzoil)-píperidin-származékot a megfelelő (8) képletű 3-(l-alkil-piperidilXlH)-indazol-származékká eiklizáljuk. E reakciósort az A) reakcióvázlat szemlélteti.
A (3) általános képletű 1-alkil-klór-piperidint a (4) általános képletű 2-fluor-benzonitril-származékkal a szokásos Grignard-módszerrel kondenzáljuk. Eljárhatunk például úgy, hogy a (4) általános képletű benzonitril-származékot valamilyen éter-típusú oldószerben így tetrahidrofuránban - oldjuk, és ezt az oldatot a (3) általános képletű klór-piperidin-származékból és magnéziumforgácsból valamilyen éter-típusú oldószerben - így tetrahidrofuránban — készített Grignard-reagenssel kezeljük, s utána a reakcióelegyet savas körülmények között hidrolizáljuk. A Grignard-reagens előállításának megkönnyítése céljából valamilyen iniciátort például etil-bromidot alkalmazhatunk. Az (5) általános képletű 1-alkil-(2-fluor-benzoil)-piperidin-származék (8) képletű 3 -(l-alkil-pipcridin)-(lH)-indazol-származékká való ciklizálását úgy hajtjuk végre, hogy az (5) általános képletű benzoil-piperidin-származékot hidrazinnal - általában hidrazin-hidráttal - vagy metil-hidrazinnal magasabb hőmérsékleten és nyomáson, például 100200°C hőmérséklettartományban, körülbelül 1400— 2100 kPa nyomáson kezeljük. A ciklizálás előnyös nyomáson körülbelül 1750-kPa.
Azoknak a találmány szerinti vegyületeknek az előállítására, amelyek (I) képletében R jelentése egy (a), vagy (i) képletű csoport, egy (5) általános képletű 1 -alkil4-(2-fluor-benzoil)-piperidin-származékot, egy (6) általános képletű 1 (fenoxi-karbonil)-4-(2-fluor-benzoil)-piperidin-származékká alakítunk, az így kapott (6) általános képletű vegyületet hidrolizáljuk. az így nyert (7) általános képletű (2-fluor-benzoil)-pÍperidin-származékot aralkilezzük, és az így készült (9) általános képletű N-szubsztitüált benzoil-piperidin-származékot a (10) általános képletű indazolszármazékká eiklizáljuk. E reakciósort az A) és B) reakcióvázlatok szemléltetik.
Az (5) általános képletű 1-alkil-piperidin-származékokat úgy alakítjuk a (6) általános képletű fenoxi-karbonil-piperidin-származékokká, hogy az (5) képletű tercier amint valamilyen aromás oldószerben savmegkötőszer jelenlétében fenil-(klór-formiát)tal kezeljük. Megfelelő aromás oldószerek például a benzol, toluol és xilol. Előnyösen alkalmazható a toluol. Megfelelő savmegkötőszerek például a nátrium-karbonát és kálium-karbonát, ezek közül a kálium-karbonát alkalmazása előnyös. A reakció hőmérséklete nincsen szűk tartományra korlátozva, előnyös a reakciót a reakcióelegy forráspontján lejátszani, hogy a (6) általános képletű karbamát képződése megfelelő sebességgel menjen végbe.
A (6) általános képletű fenoxi-karbonil-piperidin-származék (7) általános képletű, N-szubsztituálatlan piperidinné átalakítását ismert módszerekkel végez-21
I9H036 ziik, például úgy, hogy a (6) képletű karbamátot valamilyen aikálifém-hidroxid így nátrium-hidroxid vagy káliiini-hidroxid — vizes oldatával kezeljük a reakcióelegy forráspontján vagy ezt megközelítő hőmérsékleten. Előnyös a vizes kálium-hidroxid-oldat alkalmazása.
A (7) általános képletű, N-szubsztituálatlan piperidin-származék (9) általános képletű N-szubsztituált niperidinszármazékká - ahol R jelentése (a) vagy (i) képletű csoport — való átalakítását megfelelő (TI), vagy (VI) általános képletű halogénszármazékkal ahol Hal jód-, bróm- vagy klóratomot jeleni - valamilyen poláris, aprotikus oldószerben oldott vagy szuszpendált bázis jelenlétében végezzük. E célra megfelelő bázisok az alkálifém-karbonátok és az alkálifém-hidrogén-karbonátok, így a nátrium- vagy kálium-karbonát, a nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonát. Alkalmas poláris, aprotikus oldószerek például a dimetil-formamid, dimetil10
-aeetamid és a hexametil-foszforamíd. Bázisként a kálium-karbonát, oldószerként a dimetil-formamid előnyösen alkalmazható. Az aralkilezés megkönnyítése céljából a reakcióhoz kálium-jodidot adhatunk, és a reakciót magasabb hőmérsékletem így például körülbelül 70°C-tól körülbelül I20°C-ig terjedő hőmérsékleten végezhetjük. Előnyösen dolgozhatunk körülbelül 90°C reakcióhőmérsékleten.
Az (I) általános képletű 1-helyzetben szubsztituált (IH-indazolok közül a (11) általános képletű vegyületek előállítására - azol R* jelentése 1-4 szénatomos alkil-, ciklopropil-tnetil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(l-4 szénatomos alkil)-, di(l4 szénatomos alkil)-amino-(14 szénatomos alkil)-, piridil-, vagy egy (h) képletű csoport, vagy (j)vagy (n) általános képletű csoport, amelyben q és X’” és X’ jelentése a fentiekben megadott és R jelentése a fentiekben meghatározott, azzal a megkötéssel, hogy R jelentése a hidrogénatomtól eltérő, és X jelentése a fentiekben meghatározott — egy (8) általános képletű 1-helyzetben szubsztituálatlan (lH)-indazol-származékot — ahol R jelentése fentiekben meghatározott, azonban a hidrogénatomtól eltérő, és X jelentése a fentiekben meghatározott - valamilyen alkil-, ciklopropil-metil-, (14 szénatomos alkoxi)-karbonil-(14 szénatomos alkil)- di(14 szénatomos alkil)-amino-(14 szénatomos alkil)-, vagy piridil-halogeniddel, azaz -jodiddal, -bromiddal vagy -klori.ddal vagy valamilyen (Vili), (IX) vagy (X) általános képletű halogénvegyülettel - ahol X’„ X’ és q jelentése a fentiekben meghatározott, és Hal jelentése jód-, bróm- vagy klóratom — valamilyen poláris aprotikus oldószerben szuszpendált alkálifém-hidrid jelenlétében reagáltatunk. Alkálifém-hidridként lítium-, kálium- vagy nátrium-hidridet használhatunk, előnyös a nátrium-hidrid alkalmazása. Poláris aprotikus oldószerként dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy hexametil-foszforamidot alkalmazhatunk, előnyös a dimetil-formamid használata. Az alkilezési reakció általában szobahőmérsékleten is könnyen végbemegy, a reakció meggyorsítása végett azonban körülbelül 5O°C-tól körülbelül 100°C-ig teijedő hőmérsékleten dolgozhatunk. A reakciót a C) reakcióvázlat szemlélteti.
Az (I) általános képletű 1-helyzetben szubsztituált (1 H)-indazoI-származékok közül azoknak a (11) általános képletű vegyületeknek az előállítását, ame55 lyck 1 helyzetben egy (n) általános képletű csoporttal vannak szubsztituálva - ahol X’ jelentése aminocsoport úgy is végezhetjük, hogy a megfelelő vegyületekben azol X’ jelentése nitrocsoport - a nitrocsoportot az általánosan használt módszerek segítségével aminocsoporttá redukáljuk.
Az (I) általános képletű 1-helyzetben szubsztituált (1 Hj-indazol-származékok közül a (13) általános képletű l-(hidroxi-metil)-3-piperidiI-(lHtindaz.ol-származékok előállítására egy (8) általános képletű, 1-helyzetben szubsztituálatlan 3-piperidil (lH)-indazol-származékot ahol R jelentése a fentiekben meghatározott, azonban a hidrogénatomtól eltérő - formaldehiddel reagáltatunk (amelyet paraformaldehid vagy Irioxán alakjában alkalmazunk) valamilyen alkalmiban, valamilyen aikálifém-hidroxid jelenlétében, magasabb hőmérsékleten, például körülbelül a reakcióelegy forráspontján. Oldószerként például metanolt, etanolt vagy 2-propanolt használhatunk, előnyös az etanol alkalmazása. Alkálifém-hidroxidként lítium-, nátrium- vagy kálium-hidroxidot alkalmazhatunk, előnyös a nátrium-hidroxid használata.
Az (I) általános képletű indazol-származékok közül azoknak a (13) általános képletű I-(hidroxí-metil)-(IIl)-indazol-s7ármazékoknak az előállítását, ahol R hidrogénatomot jelent, úgy végezzük, hogy például egy (10) általános képletű N-(fenoxi-karbonil)-lll>indazol-származékot azol X jelentése a fentiekben megbatározott — formaldehiddel reagáltatunk s ezt követően a fcnoxikarbonilcsoporlot a szokásos enyhe feltételek mellett hidrolízissel eltávolítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek közül a (10) általános képletű (lH)-indazol-származckokiiak az előállítására - azol R jelentése hidrogénatom, és X jelentése a lentiekben'megbatározott - egy (7) általános képletű, nitrogénatomon nem szubsztituált benzoil-piperidin-származckot a fentiekben leirt módon hidrazin-hidráttal ciklizálunk.
Azokat az (I) általános képletű 3-piperidil-(lH)-indazol-származékokat, aliol R ciano-csoportot jelent, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (11) általános képletű, 1-helyzetben szubsztituált (lHj-indazol-származékot — ahol R jelentése 14 szénatomos alkilcsoport, és R’ jelentése 1-4 szénatomos atkanoilvagy egy (k) vagy (n) általános képletű csoport -ahol X”, X’ és n jelentése a fentiekben meghatározott - brómciánnal vagy klórciánnal reagáltatunk. így például, ha az. l-benzoiI-3-(l-mefii4-piperidil)-(l 11)-indazolt (tehát az (11) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése metilcsoport, R1, jelentése bcnzoilcsoport, X hidrogénatomot jelent), kloroformos oldatban, kálium-karbonát jelenlétében brómciánnal reagáltatjuk, akkor 1-benzoiI-3-(l-ciano4-piperidil)-(lH)-iiuiazolt kapunk (tehát azt az (l) képletű vegyületet, ahol R cianocsoport, R1 benzoilcsoportot, X hidrogénatomot jelent).
Azokat az (l) általános képletű, 1-helyzetben szubsztituált (lH)-indazol-származékokat, ahol R1 jelentése 14 szénatomos alkanoil-, vagy furoilcsoport, valamint egy (k), RJOCO- általános képletű csoport - azol R2, X” és n jelentése a fentiekben meghatározott - úgy állítjuk elő, hogy egy (8) általános képletű 1-helyzetben nem szubsztituált (lH)-indazol-származékot - ahol R jelentése a fentiekben meghatározott azonban a hidrogénatomtól eltérő, és X jelentése a fentiekben meghatározott valamilyen 1 -4 szénatornos alkanoil-kloriddal, -bromiddal vagy jodiddal, vagy valamilyen (XI) általános képletű vegvülettel vagy R2OCOIlal vagy fuoril-Hal általános képletű vegyülettel azol R2 és n és X” jelentése a fentiekben meghatározott, és
Hal jód-, bróm- vagy klóratornot jelent - vagy az ezeknek megfelelő savanhidridekkel magasabb hőmérsékleten, például a reakcióelegy forráspontján reagáltatunk. így például, ha egy olyan (8) általános képletű (lliyindazol-származékot, ahol R metilesoportot jelent, a reakcióelegy hőmérsékleten ecetsavanhidriddel reagáltatunk, akkor olyan (14) általános képletű 1-acetil-lH-indazol-szárniazékhoz jutunk, ahol R2 metilesoportot jelent, ha egy olyan (8) képletű (lH)-indazol-származckot ahol R metilesoportot jelent, körülbelül !00°C hőmérsékleten bcnzoil-kioriddal reagáltatunk, akkor olyan (14) általános képletű 1 -bcnzoil-(lH)-indazol-szdrmaz,ckhoz jutunk, ahol R2 jelentése fenilcsoport.
Azokat az (I) általános képletű 1-helyzetben szubsztituált (1 llj-indazol-származckokat, aíiol R jelentése 1A szénatornos alkanoil-, furoil- valamint egy (k) vagy (c) általános képletű csoport ahol R2 és n jelentése a fentiekben meghatározott úgy is előállíthatjuk, hogy egy 1-4 szénatomos alkanoil-halogeniddei vagy egy (XI) R2OCOHat vagy furoil-Hal általános képletű vegyülettel, ahol R2, X” és n jelentése a fentiekben meghatározott — acilezünk egy (8) általános kcpletíi. I-helyzetben nem szubsztituált (lll)-indazol-sz.ármazékot. E reakciót valamilyen halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban, vagy kloroformban végezzük, előnyös a kloroform alkalmazása. A reakcióhoz savmegkötőszert - így nátrium- vagy kálium-karbonátot, nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonátot használunk, előnyös a kálium-karbonát alkalmazása. E reakció mérsékelt hőmérsékleti körülmények között is könnyen végbemegy, az átalakulás gyorsítása céljából azonban célszerű a reakciót magasabb hőmérsékleten, általában a reakcióelegy forráspontján lejátszatni.
Az (I) általános képletű vegyületek közül azokat a (11) általános képletű 1-helyzetben szubsztituált (lH)-indazol-származékokat, ahol R1 jelentése egy (o) képletű csoport úgy állítjuk elő, hogy egy (8) általános képletű 1-helyzetben szubsztituálatlan (1H)-indazol-származékot — ahol R és X jelentése a fentiekben meghatározott — egy (ΧΙΠ) általános képletű benzol-szulfonil-halogeniddel — azol Hal klórvagy brómatomot jelent - körülbelül 80°C-tól körülbelül 150°C-ig terjedő hőmérsékleten előnyösen körülbelül 100°C hőmérsékleten reagáltatunk.
Az (f) általános képletű vegyületek közül azokat a (11) általános képletű (lH)-indaz.ol-származékokat, ahol R1 és X jelentése a fentiekben meghatározott, és R hidrogénatomot jelent, úgy állítjuk elő, hogy egy (11) általános képletű (lH)-indazol-származékot - ahol R1 és X jelentése a fentiekben meghatározott, és R 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent - előbb a megfelelő (11) általános képletű
3-(l-ciano-piperidil)-(lH)-indazol-S2;ármazékká alakítÍuk — ahol R jelentése cianocsoport, és R1 és X jeentése a fentiekben meghatározott - és ezt követően a cianocsoportot eltávolítjuk. A (11) általános képletű 1-alkil-piperidin-származékoknak - ahol
R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - a megfelelő (11) képletű általános 1-ciano-szárinazékká ahol R jelentése cianocsoport - való átalakítását úgy végezzük, hogy a (11) általános képletű alkil-píperidin-származékot valamilyen ciánhalogeniddel
- így például brómciánnal vagy klórciánnal - kezeljük, valamilyen savmegkötőszer - például nátriumvagy kálium-karbonát, vagy nátrium- vagy káliurn-hidrogén-karbonát - és egy alkalmas oldószer jelenlétében. E célra alkalmas oldószerek a halogénezett szénhidrogének, így a diklór-metán, kloroform és az 1,2-diklórmetán, valamint a polágris, aprotikus oldószerek, például dimetil-formamid, dimetil-acetanrid, hexametil-foszforamid és dimetil-szulfoxid, ciánhalogenidként előnyös a brómeián használata. Oldószerként előnyösen alkalmazható a dimetil-szulfoxid, savmegkötőszerként a kálium-karbonát. A reakció hőmérséklete nem kritikus jellegű, mellékreakciók elkerülése céljából azonban előnyös a reakciót alacsony hőmérsékleten, körülbelül 0°C és körülbelül 30°C közötti hőmérséklettartományban lejátszatni. Célszerűen körülbelül 25°C hőmérsékleten dolgozunk.
Azokból a (11) általános képletű vegyületekből, ahol R jelentése cianocsoport, a cianocsoportot hidrolízissel távolítjuk el. E hidrolízist a szokásos körülmények között végezzük, például szerves savak - így ecetsav - vagy valamilyen ásványi sav így sósav vagy kensav — vizes oldatának alkalmazásával.
Az (I) általános képletű vegyületek közül azokat a (18) általános képletű vegyületeket, ahol sem az indazol-gyűrűrendszer, sem a piperidíngyűrű nitrogénatomjához nem kötődik szubsztituens, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (15) általános képletű, megfelelően szubsztituált fluor-benzol-származékot ahol X jelentése a fentiekben meghatározott — valamilyen (16) általános képletű N-formil- vagy N-alkanoil-piperidoil-halogeniddel - ahol R jelentése formil- vagy alkanoilcsoport és Hal klór- vagy brómatomot jelent - kondenzáljuk, és az így kapott (17) általános képletű (2-fluor-benzoil)-piperidin-származékot ciklizáljuk.
A (15) általános képletű fluor-benzol-származékokat a (16) általános képletű karbonil-halogenid- vegyületekkel a 4 355 037 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett, Friedel-Crafts reakció kivitelére alkalmas körülmények között reagáltatjuk.
A (17) általános képletű (2-fluor-benzoil)-piperidin-származékokat úgy alakítjuk a (18) általános képletű (lH)-indazol-származékokká, hogy alkanolos oldatban magasabb hőmérsékleten hidrazin-hidráttal kezeljük. Ilyen körülmények között a piperidingyűrűhöz kapcsolódó N-alkanoil-csoport lehasad. E reakcióhoz alkanolként etanolt, 2-propanolt, 1-butanolt vagy 3-pentanolt és ezekhez hasonló vegyületeket használhatunk, előnyös az 1-butanol alkalmazása. A ciklizálási reakciót előnyösen a reakcióelegy forráspontján játszatjuk le.
Azoknak a 3-(3 halogén-alkil)-6-fluor-l,2-benzizoxazoloknak, 4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil-halogenideknek, 3-(fenÚ-szulfonil-alkil)-indoloknak, 3-(alkil-fenil-szulfonil-alkll>indoloknak, l-(3-halogén-alkil>l ,2-dihidro-(2H)-benzimidazol-2-on-származékoknak és 4-(fluor-benzoil)-alkil-halogenideknek valamint az eti4
1. táblázat
198 036 lénglikollal képzett ketáloknak a szintézisét, amelyek a találmány szerinti indazol és/vagy piperidingyűrű nitrogénatomján helyettesített 3-(4-piperídit)-0H)-indazok-származékok szintéziséhez szükséges kiinduló anyagok (prekurzorok, azaz eiőanyagok), a 4 352 811 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti.
A találmány szerinti 3-piperidil-(lH)-indazolszármazékok pszichózisok kezelésére alkalmazhatók. Ezt mutatja, hogy emlősállatokon antipszichotikus hatást mutatnak.
Az antipszichotikus hatás kimutatására az egerek kapaszkodás! viselkedésének vizsgálatát alkalmaztuk, amint ezt P. Protasís és munkatársai (Psychopharmacol, 50, 1 (1976) és B. Costall (Eur. J. I’harmaeol., 50, 39 (1978) leírták.
E vizsgálat során 23 -27 gramm testtöniegíi CK-1 hím egereket csoportokba osztottunk, standard laboratóriumi körülmények kozott. \t egereket egyenként helyeztük drótketrecekbe/ ezek mérete 10 x 10 x 25 cm) és egy óra időt adtunk az állatoknak, hogy Új környezetüket megismerjék, cs ahhoz alkalmazkodjanak.
Ezután az állatoknak szubkután úton 1.5 mg/kg apomorfint fecskendeztünk be. E dózis hatására 30 percen belül az Összes állat a ketrec falára kapaszkodott. Az antipszichotikus hatás szempontjából vizsgálandó vegyületeket 10 mg/kg szűrővizsgálati adagban, intraperitoneálisan adagoltuk az apomorfin befecskendezése előtt 30 perccel.
Az állatok kapaszkodást viselkedésének kiértékeléséé céljából az apomorfin beadagolása után 10, 20 és 30 perccel kiértékelést végeztünk az alábbi pontozási skála szerint:
Az állatok kapaszkodást viselkedése Pontsz.ám
Ha az egereknek mind a 4 talpa a ketrec alján van (nem kapaszkodnak) 0
Ha az állatoknak 2 talpuk a ketrec falán van (ágaskodnak) 1
Ha az állatoknak mind a 4 talpa a ketrec falán van (a kapaszkodás teljes) 2
Azokat az egereket, amelyek már az. apomorfin befecskendezése előtt is a ketrec falára kapaszkodtak, kizártuk a kísérletből.
Az apomorfin által előidézett, teljesen kifejlődött kapaszkodást készség esetében az állatok a ketrec falain függeszkednek, meglehetősen mozdulatlanok, és ez hosszabb időtartamon át megfigyelhető. Ezzel szemben a csupán mozgás stimulálása által előidézett kapaszkodás általában néhány másodpercen át tart.
A kapaszkodást viselkedés pontszámát minden egyes egér esetében külön összegeztük (a maximális pontszárn, azaz három leolvasás összege egerenként 6), és a kontrollcsoport (amelynek intraperitoneálisan vívőanyagot, és ezt követően szubkután úton apomorfint adagoltunk) összes pontszámát 100%-nak vettük. Az 1. táblázatban összegeztük néhány találmány szerinti 3-piperidil-(lH)-indazoI-származék, valamint két - összehasonlítás céljára használt terápiásán alkalmazott, pszichózis elleni hatóanyag EDcn értékeit 95%-os megbízhatósági határokkal, améiyeket lineárisan regressziós analízissel számítottunk.
A vegyület Antipszi-
3-( 1 -Metil-4-piperidi!)-( 1 H>indazol chotikus hatás EDsn mg/kg 4,5
3-( 1 -Mc t il-4-ρί pe ri dil)-(1 Hj-indazol 46%
1 -E til-3 -(l-metil-4-piperidil)-( 111)-indazol (10 mg/kg*) 41%
1 - Aeetil-3-( 1 -metil-4-piperidil)-( 1 Η> -indazol (10 mg/kg*) 5,4
1 -Benzoil-3-( 1 -nietil-4-pipendil)-(lH)-índazol 6,5
3- 1 /4,4-bísz(4-Eluor-fcnil>l-butil/-4-piperidil -(W)-indazol 7,4
l-(( iklopropif-metíl)-3-( 1 -metil-4-piperidi 1Η l H)-inda/oI 36%
Halopcridol (összehasonlításra használt hatóanyag! (10 mg/kg*) 0.11
Sulpiride (összehasonlításra használt hatóanyag! 14,5
* A kapaszkodást viselkedés pontszámúnak csökkenése a megadott düzísszinten.
Amennyiben a találmány szerinti 3-piperidil35 -(1 Hj-indazol származékokat egy ilyen kezelésre szoruló egyén számára adagoljuk, akkor pszichózis elleni Itatást érünk el, ha a találmány szerinti vegyületet naponként 0,01 mg/testtömeg-kg-tól 50 mg/testtömeg-kg-ig (az alábbiakban csak mg/kg kifejezést használunk) terjedő mennyiségben orá40 lisan. parenterálisan vagy intravénásán adagoljuk. Különösen előnyös és hatásos a találmány szerinti vegyületek napi körülbelül 25 mg/kg mennyiségű adagja. Nyilvánvaló azonban, hogy' minden egyes egyén esetében specifikus dózisbe állít ást kell végezt ni egyrészt a beteg egyéni szükséglete, másrészt annak a személynek szakszerű ítélete alapján, aki a fenti vegyületeket adagolja vagy ezt az adagolást ellenőrzi. Nyilvánvaló továbbá, hogy a fentebb megadott adagokat csak példaként adtuk meg. és ezek az adatok semmiképpen sem korlátozzák a találmány ol50 talmi körét vagy gyakorlatát.
A találmány szerinti 3-piperidil--(lH)-indazol-származékok fájdalomcsillapító szerekként is alkalmazhatók. Ezt mutatja, hogy emlősállatokon fájdalomcsillapító hatást váltanak ki. E hatást egereken mutattuk ki a fenil-p-kinonnal előidézett vonaglás vizsgálatával. E módszer a fájdalomcsillapító hatás elfogadott standard vizsgálata (Proc. Soc. Exptl. Bioi. Med., 95 729(1957).
A 2. táblázatban összegeztük néhány találmány szerinti vegyületnek azt a szubkután úton adagolt dózisát, amellyel egereken a vonaglásnak megköze60 lítöleg 50%-os gátlása érhető el (ED$q) érték).
2. táblázat
A vegyület Fájdalom
3-(l -Metil-4-piperidil)-( 1 H)-indazol csillapító hatás ED<n n18lk8 0,2o
1 -Etil-3-(l -metil-4-piperidilX 1Η> -indazol 0,65
1 -Acetil-3-(l -metil-4-piperidil)-(lH)-in dazol 0,71
1 -Benzoil-3-( 1 -metil-4-piperidil)(lHpin dazol 0,85
1 -Benzil-3-( 1 -metil-4-piperidil)(lH)-in dazol 75%
3-{ 1 -/4,4-bisz(4-Fluor-fenil)-l -butil/-4-piperidil}-(l H)-indazol (20 mg/kg») 96% (20 mg/kg+) 31%
1 -(Ciklopropil-metil)-3-( 1 -metil-4-piperidil)-(l H)-in dazol (20 mg/kg») ÍJ
1 -{3-Dimetil-amino-propil )-3-(1 -metil-4-piperidil)-( 1 H)-in dazol 15%.
l-(4-Trifluor-metil-l-fenil )-3-(1 -metil -4 -pi per i dil)-(1 H)-in dazol (20 mg/kg») 9,8
Propoxyphen (összehasonlításra használt hatóanyag 3,9
Pentazocin (összehasonlításra használt hatóanyag) __
+ Á vonaglás gátlása a megadott dózisszinten J
Amennyiben a találmány szerinti 3-piperidiI-(lH)-indazol-származékokat egy ilyen kezelésre szoruló egyénnek adagoljuk, akkor fájdalomcsillapító hatást érünk el, ha a találmány szerinti vegyületet naponként 0,01 mg/kg-tól 100 mg/kg-ig terjedő mennyiségben orálisan, parenterálisan vagy intravénásán adagoljuk. Különösen előnyös és hatásos a találmány szerinti vegyületek naponkénti körülbelül 25 mg/kg mennyiségű adagja. Nyilvánvaló azonban, hogy minden egyes egyén esetében specifikusan kell beállítani a dózist egyrészt a beteg egyéni szükséglete, másrészt annak a személynek szakszerű ítélete alapján, aki a fenti vegyületeket adagolja vagy ezt az adagolást ellenőrzi. Nyilvánvaló továbbá, hogy a fentebb megadott dózisokat csak példaként adtuk meg, és ezek az adatok semmiképpen sem korlátozzák a találmány oltalmi körét vagy gyakorlatát.
A találmány szerinti hatóanyagok hatásos mennyiségét egy egyénnek különböző módon adagolhatjuk, így például szájon keresztül kapszulákban, vagy tablettákbai)vpgrenterális úton steril oldatok vagy szuszpenziók formájában, és egyes esetekben intravénásán steril oldatok alkalmazásával. A találmány szerinti 3-piperidil-(lH)-indazol-származékok önmagukban is hatásosak ugyan, azonban stabilitási, kezelhetőségi, oldékonysági vagy kristályosítási hajlam okából gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik formájában is formulázhatók (készítménnyé alakíthatók) is adagolhatok.
Gyógyászati szempontból elfogadható, előnyös sók az ásványi savakkal - például sósavval, kénsavval, vagy salétromsavval - az egybázisú karbonsavakkal - például ccetsawal vagy propionsawal - a kétbázlsú savakkal - például maleinsavval vagy fumársavval - valamint a hárombázisú karbonsavval például citromsawal vagy karboxi-borostyánkősavval - alkotott sók.
A találmány szerinti vegyületek hatásos mennyiségét orálisan például egy közömbös hígító- vagy vívőanyaggal együtt adagolhatjuk. A találmány szerinti hatóanyagokat zselatinkapszulákba zárhatjuk, vagy tablettákká sajtolhatjuk. A terápiás célú orális adagolás esetében az említett találmány szerinti vegyületeket vívőanyagokkal keverhetjük, és például tabletták, kapszulák, elíxirek, szuszpenziók, szirupok, ostyák és rágógumik alakjában alkalmazhatjuk. E készítményeknek legalább 0,5% hatóanyagot kell tartalmazniuk, a hatóanyag mennyisége azonban a gyógyszerformától függően változhat, és célszerűen körülbelül 4-70% lehet az adagolási egység összes súlyára számítva. Egy ilyen készítményben a hatóanyag mennyiségének olyannak kell lennie, hogy megfelelő dózis álljon rendelkezésre. A találmány szerinti készítményeket előnyösen úgy állítjuk elő, hogy egy orális adagolási egység 1,0300 mg hatóanyagot tartalmazzon.
A tabletták, pilulák, kapszulák, pasztillák és ezekhez hasonló gyógyszerformák még a következő alkotórészeket tartalmazhatják: kötőanyagot - Így például mikrokristályos cellulózt, tragakantamézgát vagy zselatint, vívőanyagot, például keményítőt vagy laktózt, a tabletta szétesését elősegítő szert, például alginsavat, búzakeményítőt, kenőanyagot, így például magnézium-sztearátot, csusztatószert, például kollodiálís szilíeiúm-dioxidot, valamint édesítőszert, így szacharózt vagy szacharint, vagy valamilyen illatósítószert, így mentaolajat, metil-szalicilátot vagy naranesaromát. Ha az adagolási egység kapszula, akkor a fentebb említett típusú anyagokon kívül valamilyen folyékony vívőanyagot, például valamilyen olajat is tartalmazhat. Más adagolási egységformák különböző egyéb anyagokat is tartalmazhatnak, amelyek módosítják az adagolási egység fizikai jellegét: ilyen anyagok például a bevonatok, így például a tabletták és pilulák cukorral, sellakkal vagy más, bélben oldódó burkolószerekkel vonhatók be. Egy szirup - hatóanyagokon kívül - tartalmazhat édesítőszerként szacharózt, valamint különböző tartósítószereket, színező-, festék- és izesitŐanyagokat. A különböző készítmények előállítása során alkalmazott anyagoknak a felhasznált mennyiségekben gyógyászati szempontból tisztának és nem-toxikusnak kell lenniük.
Parenterális terápiás alkalmazás céljára a találmány szerinti hatóanyagokból oldatot vagy szuszpenziót készítünk. E készítményeknek legalább 0,1% hatóanyagot kell tartalmazniuk, ez a koncentráció azonban 0,5 és 50% között váltakozhat a készítmény teljes súlyára vonatkoztatva. E készítményekben a hatóanyagmennyiségnek olyannak kell lennie, hogy a hatékony adagolás lehetővé váljék. A találmány szerinti készítményeket előnyösen úgy állítjuk elő, hogy egy parenterális adagolási egység 0,5—100 mg hatóanyagot tartalmazzon.
Az oldatok és szuszpenziók még a következő alkotórészeket tartalmazhatják, valamilyen steril hlgítószert, például injekciós célra alkalmas vizet, konyhasóoldatot, stabilis olajokat, polietilénglikolokat, glicerint, propilénglikolt vagy egyéb szintetikus oldószereket, antibakteriális hatóanyagokat, például benzil-alkoholt vagy metil-parabent, antioxidánsokat, fgy aszkorbinsavat vagy nátrium-hidrogén-szulfitot, kelátképző szereket, például etilén-diamin-tetraecetsavat, puft'eranyagokat, például acetátokat, citrátokat vagy foszfátokat, és az izotóniás koncentráció beállítására szolgáló anyagokat, például nátrium-kloridot vagy dextrózt. A parenterális készítményt ampullákba, szétszerelhető fecskendőkbe vagy több dózist tartalmazó fiolákba zárhatjuk. Ezek az ampullák vagy fiolák üvegből vagy műanyagból készülhetnek.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A hőmérséklet-értékeket Celsius-fokokban adjuk meg.
1. példa l-Metii-4-(2-fluor-benzoíJ)-piperidin-hidroklorid előállítása
7,6 g magnéziumforgács és 25 ml tetrahidrofurán szuszpenziójához nitrogéuatmoszférában, keverés közben néhány csepp etil-bromidoí adunk. A reakció megindulása után körülbelül 50,0 g l-metil-4-klór-piperidin 125 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá olyan ütemben, hogy az elegy mérsékelt forrásban maradjon. Ezután az elegyet egy órán át vísszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 37,2 g 2-fiuor-benzonitrilt és 30 ml tetrahidrofurán elegyét csepegtetjük hozzá. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet 1200 ml jeges vízben oldott 85 g ammónium-kloridhoz csepegtetjük, és utána 3 órán át forró vízfürdőn melegítjük. Ekkor az elegyet lehűtjük, és 3 ízben, egyenként 250 ml benzollal extraháljuk. A benzolos fázisokat egyesítjük, és vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó olajból J,0 g mennyiséget éterben oldunk, és az oldathoz éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk. A csapadékot kiszűrjük, megszárítjuk, és etanoi-éter elegyből kétszer átkristályosítjuk. így 0,5 g (42%) cím szerinti, terméket kapunk, op.: 167-169°C.
Elemzés: C,3H17C1FNO számított: C 60,68, H 6,65, N 65,43,F 7,37%, talált: C 60,30, H 6,78, N 5,43, F 7,59%.
2. példa l-(Fenoxi-karbonil)-4-(2-fluor-benzoil)-piperidin előállítása
57,5 g 4-(2-fluor-bcnzoil)-l-metii-piperídin, 68,7 g kálium-karbonát és 750 ml toluol keverékéhez keverés közben 47 g fenil-(klór-formiát)-t adunk. Ezután a reakcióelegyet 5 órán át vísszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána szobahőmérsékletre hötjük, szűrjük, és a szürletből az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az olajszerű maradékot hexánnal alaposan átkevergetve 48,6 g (46%) cím szerinti terméket kapunk. E termékből 1,0 g-ot kétszer átkristályosítunk víztartalmú etanolból, majd utána etanolból. Igv analitikai tisztaságú mintát kapunk, op.:95-96nC.
Elemzés: Ci9h18fmo3 számított: C 69,71,H 5,54, N 4,28, F 5,81%, talált: C 69,45, H 5,67, N4.13, F6,10%.
3. példa
4-(2-Fluor-benzoil)-piperidin-hidrokloridelőállítása
40,5 g l-(fenoxi-karbonil )-4-(2 -fluor-benzoil)piperidint, 500 ml etanol és 500 ml 30%-os kálíumhidroxidoldat elegyét éjszakán át a forráspontnál kissé alacsonyabb hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 250 ml vízzel hígítjuk, és az etanol egy részét vákuumban eltávolítjuk. A vizes szuszpenzíót két ízben, egyenként 150 ml éterrel extraháljuk, s utána az éteres fázist kétszer, egyenként 200 ml n sósavoldattal extraháljuk. A vizes oldatot 25%-os nátronlúgoldattal lúgosítjuk, kétszer 150 ml éterrel extraháljuk, és vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószer vákuumban való eltávolítása után kapott olajat a lehető legkisebb mennyiségű etanolban oldjuk, és addig csepegtetünk hozzá éteres hidrogén-klorid-oldatot, amíg csapadék képződik. A csapadékot szűrjük, és szárítjuk. így 9,7 g (40%) cím szerinti vegyületet kapunk. E terméket etanol-éter elegyből kétszer átkristályosítva analitikailag tiszta terméket kapunk, op.: 185- 187°C.
Elemzés: C| 2^ jjCIFNO számított: C 59,14,H 6,20, N 5,74, F 7,80%. talált: C 58,90, H 6,36, N 5,50, F 7,56%.
4. példa
3-(l -Metii-4-piperidil)-(lH)-indazol előállítása
Autoklávban 10,0 g l-metil-4-(2-fluor-benzoil)-piperidin és 14 ml hidrazin-hidrát elegyét 20 órán át 150°C hőmérsékleten melegítjük, utána lehűtjük, és vízbe öntjük. A kicsapódott szilárd anyagot kiszűrjük és toluolból kétszer átkristályosítjuk. így 2,4 g (23,7%) cím szerinti terméket kapunk, op.: 168— 170°C.
Elemzés: C13H17N3 számított: C 72,52, 11 7,96, N 19,52%, talált: C 72,60, H 8,04, N 19,51%.
5. példa
3- {l-/4,4-bísz(4-Fluor-feniI)-I-butiI/-4-piperidil}·{ 1 Hj-indazol-előállítása
10,0 g 4-(2-fIuor-benzoii)-piperidin, 16,9 g kálium-karbonát, 28,8 g l,l-bisz(4-fluor-fenil)-4-klór-bután, 250 ml dimetil-formamid és néhány kálium-jo^id kristály keverékét 8 órán át keverés közben 90°C hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos kivonatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az így kapott olajszerű maradékot éterben oldjuk, és oxálsavat adunk hozzá. Az így kapott szilárd terméket etanolból átkristályosítva 10,6 g (34,6%) l-/4,4-bisz(4-fluor-fenil)-l-butil/-4-(2-fluor-benzoil)i;piperidin-oxalátot kapunk, op.: 179-181° C.
8,0 g l-/4,4-bisz(4-fluor-fenil)-l-butil-4-(2-fluor-benzoil)-piperidin és 110 nd hidrazin-hidrát elegyét autoklávban 20 órán át 150°C hőmérsékleten keverjük. Az így kapott szilárd anyagot vízzel hígítjuk, és a képződött keveréket diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános fázist vákuumban bepároljuk és a szilárd maradékot toluolból átkristályosít-71 juk, így 3,8 g (47 4?-?) cím szerinti termeket kapunk, op.: 154 156lC.
Elemzés: 01gH-,qE2N3 számított (' 75,48, 116,56, N9,43%, talált: C 75,29, 116,59, N 9,40%.
6. példa l-EtiI-3-( l-metil-4-piperidil)-(lH)-iiidazol -hidrobromid előállítása
0,86 g nátrium-hidrid (50%-os olajos diszperzió) és 50 ml dimetil-formamid szuszpenziójához keverés közben 15 ml forró dimetil-formamidban oldott 3,0 g 3-( 1 -metil-4-pipcridil)-( 1 H)-indazoIt csepegtetünk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, és 1,34 ml etil-bromid 10 ml dinictil-formamiddal készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízbe öntjük. A vizes szuszpenziót kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert vákuumban lcpároljuk. Az olajszerű maradékot a lehető legkisebb mennyiségű etanol-éter keverékben oldjuk, és telített éteres hidrogén-bromid-oldatot adunk hozzá. A csapadék formájában kapott sót etanol és éter keverékéből átkristályosítva 2,4 g (52,87?) &ím szerinti hídrobromidot kapunk, op.: 240 242 C. Elemzés: . HBr számított: C 55,56, H 6,58, N 12,96%. talált: C 55,39, H 6,68, Ν 12,59%.
7. példa l-(4-Nitro-fenil)-3-(l-metil-4-piperidil)-(lH)-indazol-hidrokloríd előállítása
0,86 g nátrium-hidrid (50%-os olajos diszjxerzió szuszpenziójához nitrogénatmoszférában, keverés közben _ 3,2 g 3-(l -metil-4-piperidil)-(lIt)-indazol 25 ml forró dimetil-formamiddal készült oldatát csepegtetjük. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, és utána 2,2 g l-fluor-4-nitro-benzok csepegtetünk hozzá. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, és utána vízbe öntjük. Az így kapott szilárd anyagot kiszűrjük, és megszárítjuk. A terméket vízmentes etanolban oldjuk, és az oldathoz telített étercs hidrogén-klorid-oldatot adunk. A csapadék formájában kiváló sót metanol és éter elegyéből kétszer átkristályosítva 3,0 g (52%) cím szerinti hidrokloridot kapunk, op.: 272 274ÖC. Elemzés: C19II2()N4O2. HCl számított: C 61,20, H 5,68, N 15,03%, talált: C61,09, H 5,70, N 14,82%.
8. példa l-(3-Dimetil-amino-propil)-3-(l-metil4-piperÍdil)-(lll)-indazol-difumarát előállítása
1,15 g nátrium-bidrid (50%-os olajos diszperzió) és 30 ml dimetil-formamid szuszpenziójához nitrogénatmoszférában keverés közben 30 ml forró dimetil-formamidban oldott 4,3 g 3-(l-metil-4-piperidil)-( 1 Il>indazolt csepegtetünk. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, és utána
3,3 g 3-(dimctiI-amino)-propií-kIorid 30 inl toluollal készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet egy órán át 60 C-on melegítjük, és utána szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Ekkor a reakcióelegyet vízbe öntjük és a kapott vizes szuszpenziót háromszor 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, előbb vízzel, majd utána telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. Az olajszerű maradékot 25 ml acetonitrilben oldjuk, és 4,6 g fumársavat adunk hozza. A keveréket forró vízfürdőn körülbelül 15 percig melegítjük, és utána 15 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A szilárd csapadékot kiszűrjük, és háromszor dünetil-formamidból átkristályosítjuk. Az oldatot 5°C hőmérsékletre hűtve 1,4 g (18,7%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja: f61 I63°C.
Elemzés: ClgH2gN4.2C4H4O4 számított: C 58,61, H 6,81, N 10,52%, talált: C 58,82, 11 6,91, N 11,51%,
9. példa
-(4-T rifluor-metil-fenii )-3-( 1 -metil-4-piperidil)-(1 H)-indazol-hidroklorid előállítása
1,15 g nátrium-hidrid (50%-os olajos diszperzió) és 30 ml dimetil-formamid szuszpenziójához nitrogénatmoszférában, keverés közben 4,3 g 3-(l-metil-4-pipcridiI)-(lH)-indazol 30 ml forró dimetil-formamidos oldatát csepegtetjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keveijük, utána 3,9 g 4-fluor-trifiuornietil-benzolt adunk hozzá A hőmérsékletet 90°C-ra emeljük, és a reakcióelegyet 16 órán át ezen a hőmérsékleten melegítjük. Ekkor a reakcióelegyet vízbe öntjük, és az így kapott vizes szuszpenziót kétszer 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, előbb vízzel, majd telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az olajszerű maradékot éterben oldjuk, és telített éteres hidrogénklorid-oldatot adunk hozzá. A csapadék formájában kivált sót izopropanol és éter elegyéből kétszer átkristályosítva 3,3 g (41,7%) cím szerinti hidrokloridot kapunk, olvadáspontja: 221—223ÖC.
Elemzés: ^20^20^3^3 · N01 számított: C 60,68, H 5,34, N 10,62%, talált: C 60,86, 11 5,55, N 10,62%.
10. példa (Hidroxi-mctil)3-(l -metil-4-piperidiI)-(l H)-indazol előállítása
0,52 g paraformaldehid, 3,0 g 3-(l-metil-4-piperidil)-(l H)-indazol, 15 ml etanol és 0,34 ml 5%-os vizes nátriumliidroxid-oldat elegyét 3 órán át visszafolyató hűlő alatt forraljuk. Ezután az etanolt vákuumban lepároljuk, és a maradékot vízzel hígítjuk. Az így kapott vizes szuszpenziót kétszer 50 ml diklór-metánnal extraháljuk, a szerves kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. A diklór-metánt vákuumban lepárolva olajat kapunk, amely állás közben kristályosodik. Az így kapott szilárd terméket etil-acetátból kétszer átkristályosítva 1,3 g (57,8%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja: 128130°C.
Elemzés: C^H^N^O számított: C 68,54, H7,81, N 17,13%, talált: C 68,41, 117,81, N 17,24%,
11. példa
I -(/6-Eluor-1,2-benz.izoxazolil/-3-propil)-3-( I ·
-metil-4-pipcridil)-( lllj-inda/ol-inaleát előállítása
0,8 g nátrium-hidrid (50%-os olajos sztiszpenzió) és 45 ml dimetil-formamid szuszpenziójálioz nitrogénatmoszférában, keverés közben 3,0 g 3-(I-metil-4 piperidil)-(l!l)-indazol 50 ml forró dimetil-formamiddal készült oldatát csepegtetjük. Ezután a reakcióelegyet 45 percig szobahőmérsékleten keverjük, és utána 3,9 g 3-(3-klór-l -propil )-6-fluor-1,2-benzizoxazolt adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten éjszakán át (körülbelül 16 órán át) keverjük, cs utána vízbe ontjuk Az így kapott vizes szuszpenziót éterrel extraháljuk, az étercs kivonatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton inegszárítjuk, és s/ürjuk. Az éteres oldathoz 10 ml etanolban szuszpendált 2,0 g maleinsavat adunk. Az olajosán kivált termékről a feliilüszó étercs oldatot dekantáljuk, és a visszamaradó olajszerű anyagot etil-acetáttal alaposan átdolgozzuk. Az így kapott szilárd anyagot etil-acetátból átkristályosítva 3,0 g (43%) cím szerinti termékhez jutunk, olvadáspontja: 127 129°C.
Elemzés: ^23^25^¾0 számított: ~C 62.77, N 5,75, NI 1,02%, talált: C 53,53, H 5,71, Ν 11,15%
12. példa l-(Ciklopropil-metiI)-3-(l-metil-4-pípcridil)-(I H>
-in da zol -h i dro b rom id e lő ál lí t ása
1.19 g nátrium-hidrid (50%-os olajos diszperzió) és 65 ml dimetil-formamid keverékéhez keverés közben 20 ml dimetil-formamidban oldott 4,o g 3-( 1 -metil-4-pipcridil)-(l II j-indazolt csepegtetünk. Ezután a reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd 1,40 g (klór-metil)-ciklopropán 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután a reakcióelegyet két és fél napon át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel elbontjuk, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az olajszerű maradékot éterben oldjuk, és telített éteres hidrogén-bromid-oldatot csepegtetünk hozzá. A csapadékos formában kivált sót toluolból és etil-acetátból átkristályosítva 2,8 g (32%) cím szerinti hidrobromidot kapunk, olvadáspontja: 177 179°C. Elemzés: Cj 7^23^3 · számított: C 58,29, 11 6,86, N 12,00%, talált: C 58,20, 11 6,59, N 11,82%,
13. példa
-Benzil-3-(l -metil-4-piperidil)-(l H)-indazol-hidrobromid előállítása
0,86 g nátrium-hidrid (50%-os olajos diszperzió) és 50 ml dimetil-formamid szuszpenziójához nitrogénatmosz.férában, keverés közben 15 ml forró dimetil-formamidban oldott 3,0 g 3-(l-metil-4-piperidil)-(l lIj-índazolt csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd 2,6 g benzil-hromid és 5 ml dimetil-formamid elegyét adjuk hozzá. Ezután szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük, és utána vízbe (intjük* A vizes keveréket etil-acetáttal extraháljuk, a szerves kivonatot előbb vízzel, utána telített konyhasóoldattal mossuk, és vízmentes niagncziunt-sztilfáton inegszárítjuk. Az etilacetátot vákuumban lepárolva olajszerü anyagot kapunk, ezt éterben oldjuk, és gázalakú hidrogén-brornidot vezetünk az oldatba. A leváló olajszerű terméket forró etil-acetáttal alaposan átdolgozzuk, szűrjük, és vízmentes etanolból átkristályosítjuk. Így 2,0 g (44,3%) eini szerinti termékhez jutunk, olvadáspontja: 218 22O°C.
Elemzés: Γ7θΙ IjN^ . Illír számítolt· ~C 62,18, 116,00, N 10,88%, talált: ( 62,13, II 6,24. N 10,87%·
14. példa
I (I enil-vtíl) 3-( I inetil-4 piperídill-f 1 Il)-indazol-hidrobroiuíd előállítása
0.86 g nátriiiin-hidrid (50%-os olajos diszperzió) és 50 ml diniéül íormamid s/us/penziójához keverés közben 3,0 g 3-( l-metil-4 piperidilj-flIlEindazol 15 ml forió diinetil-formaniiddal készült oldatát csepegtetjük, utána a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 3,33 g (2-bróm-etil)henzol és 10 ml dimetil formamid elegyét csepegtetjük hozzá. Ezután ké^ és fél napig szobahőmérsékleten keverjük, utána 0* f ra hűtjuk cs vizet csepegtetünk hozzá. Ezután az elegyet etil-acetáttal extrabáljuk a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk Az olajszerű maradékot éterben oldjuk, és telített éteres hidrogén-bromidoldatot csepegtetünk hozzá. A csapadék formájában kivált szilárd anyagot etanolból kétszer átkristályosítva 2,0 g (36';) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja: 163 1641,C.
Elemzés: C?j 11HHr számított: C 63,00, 116,50, N 10,50%, talált: C 62,93, II 6,58, N 10,55%,
15. példa
- Acetil-3-( 1 -rueiil-4-ρί peridil )-( 1II Eindazol-hidroklorid előállítása
2,0 g 3-( 1 -mctil-4-piperidil)-( 11 l)-indazol, 20 ml ccetsavanhidrid és néhány csepp piridin elegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk keverés közben. Ezután az ccetsavanhidrid legnagyobb részét vákuumban ledesztilláljuk, és a visszamaradó oldatot 80 nd vízbe (intjük. Az így kapott elegyet ammónium-hidroxid oldattal lúgosítjuk, a leváló fehér, szilárd csapadekot szűrjük, inegszárítjuk, és éterben oldjuk. Ehhez az oldathoz éteres lűdrogén-klorid-oldatot adunk, a csapadék formájában kiváló yót hideg metanolban okijuk, és éterrel kicsapjuk, így 1,6 g (60,5%) cím szerinti hidrokloridot kapunk olvadáspontja: 238 239°C,
Elemzés: Cj ^Η^Ν^Ο · HCl iz.ámított: C 61,32, II 6,86, N 14.30%, talált: C 61,08, 116,76, N 14,32%.
16. példa l-Benzoíl-3-(l -metil-4-pipcridil)-(lH)-indazol -hidroklorid előállítása g 3-(l-metil-4-piperidil)-( 11 D-indazol és 3,2 ml benzoil-klorid keverékét 2 órán át 100°C hőmérsékleten melegítjük, az így kapott szilárd terméket éterrel alaposan eldörzsöljük, és összegyűjtjük. A terméket etanol és éter keverékéből kétszer átkristályosítva 3,1 g (62,2%) cím szerinti hidroklorldot kapunk, olvadáspontja: 234—236°C.
Elemzés: C2qH2jN3O . HCl számított: C 67,50, H6,23, N 11,81%, talált: C 67,22, H6,15, NI 1,82%.
17. példa
3-( 1 -Me til-4-piperidil)-1 -(2,2,2-trikIór-etoxi-karbonil)-( 1 Hj-indazol-hidroklorid előállítása
2,3 g 2,2,2-triklór-etil-(klór-formiát), 3,0 g káliumkarbonát 2,1 g 3-(l-metil-4-piperidilXlH)-indazol és kloroform keverékét 16 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána lehűtjük, szűrjük és a szürletet vákuumban betöményitjük. Az így kapott szilárd anyagot etil-acetáttal alaposan átdolgozzuk, és kiszűrjük. E terméket etanolból átkristályosítva 3,9 g (91%) cím szerinti hidrokloridot kapunk, olvadáspontja: 190-192°C.
Elemzés: Cj^HjgCl3N3O2. HCl számított: C 44,99, H4,48, N 9,85%, talált: C 44,64, H4,46, N 9,84%.
18. példa (Benzol-szulfonil)-3-( 1 -metil-4-piperidil)-(1 H)-indazol-hidroklorid előállítása
2.5 g 3-(l-nietil-4-piperidil)-(lH)-indazol és 50 ml benzol-szulfonil-klorid keverékét forró vízfürdőben egy órán át melegítjük, utána szobahőmérsékletre hűtjük, és éterbe öntjük. A csapadékot szűrjük, és etil-acetáttal alaposan átdolgozzuk. Az így kapott szilárd terméket egyesítjük egy másik, azonos méretű sarzsból kapott 1,5 g szilárd termékkel, és izopropanolból kétszer átkristályositjuk. így 2,3 g (36%) cím szerinti hidrokloridot kapunk, olvadáspontja: 222-224°C.
Elemzés: Cj9H2jN3O2S számított: C 58,24, H 5,66, N 10,72%, talált: C 58,17, H 5,77, N 10,80%.
19. példa
-(4-F1uor-benzoiI)-3-( 1 -metil-4 -piperi dil)-(1H)-indazol előállítása
3,0 g 3-Q-metiI-4-piperidinil)-(lH)-indazol és 15 ml 4-fluor-benzoi-klorid- keverékét 2 órán át 100°C hőmérsékleten melegítjük, utána éterbe öntjük, és a kivált csapadékot kiszűrjük. A csapadékot előbb híg vizes nátronlúgoldattaí kezeljük, s utána kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítva és az oldószert vákuumban ledesztillálva 2,5 g (53%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja: 132— 133°C.
Eiemzés. C2qH2qFN3O számított: C 71,20, H 5,98, N 12,45%, talált: C 71,42, H6,21, N 12,50%.
20. példa
1-(Etoxi-karbonil )-3-(1 -metil -4-piperidiI)-(l H)-índazol-hídroklorid előállítása
3.5 g 3-(l-metil-4-piperidilXlH>indazol, 2,7 g kálium-karbonát és 40 ml kloroform keverékéhez keverés közben 21,1 g etil-(klór-formiát)-ot csepegtetünk. Ezután a reakcióelegyet keverés közben 16 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot alaposan átdolgozzuk éterrel, és az így kapott terméket előbb etanol és éter elegyéből, majd utána ^opropanol és éter elegyéből átkristályositjuk. így 2,3 g (43,8%) cím szerinti hidrokloridot kapunk, olvadáspontja: 181- 183°C (gázfejlődés közben).
Elemzés: C16H21N3O-HCl számított: C 59,34, H6.85, N 12,98%, talált: C 58,76, H 7,05, N 12,80%.
21. példa
-(4-Metoxl-benzoil)-3-( 1 -me til -4-piperi dil)-( 1H)-indazol-hidroklorid előállítása
3,0 g 3-(l-metil-4-piperidilXlH)-indazol és 10 ml 4-metoxi-benzoil-klorid keverékét 3 órán át 100°C hőmérsékleten melegítjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, étert teszünk hozzá, és az így kapott szilárd anyagot kiszűrjük. E terméket éterben szuszpendálva 16 órán át keveijük, majd szűrjük, és megszárítjuk. Etanolból kétszer átkristályosítva 4,0 g (74,4%) cím szerinti hidrokloridot kapunk, olvadáspontja: 235-237°C.
Elemzés: HCl számított: C 65,36, H6,27, N 10,89%. talált: C 64,83, H 6,16, N 10,82%.
22. példa (2-klór-feniI)-3-( 1 -me til-4-piperidil X l H)-indazol-fumarát előállítása
1,1 g nátrium-hidrid (50%-os olajos diszperzió) 40 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához nitrogénatmoszférában, keverés közben 4,0 g 3-(l-metil-4-piperidil)-(lHXndazol 25 ml forró dimetil-formamidda) készült oldatát csepegtetjük, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, s utána 3,6 g 2-fluor-(klór-benzolt) adunk hozzá. A reakcióelegy hőmérsékletét 120°C-ra növeljük, és e hőmérsékleten 20 órán át melegítjük, majd vízbe öntjük, és a vizes szuszpenziót éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az étert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot Waterféle preparatív, nagy nyomású folyadékkromatográffal kromatografáljuk, szilikagélből készült oszlopot használunk, és az eluálást tetrahidrofurán és dietil-amin 99 : 1 arányú elegyévet végezzük. A megfelelő frakciók bepárlásából kapott olajszerű terméket éterben oldjuk, és 1,5 g fumársavat adunk hozzá. Az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, utána a szilárd csapadékot kiszűrjük, és előbb izopropanol és éter elegyébql, utána etanol és éter elegyéből átkristályositjuk. így 2,5 g (31,4%) cím szerjpti fumarátot kapunk, olvadáspontja: 179EIemzés:C19H C1N3 . C4H4O4 számított: C6^°51, H 5,47, N9,61% talált: C 62,46, H 5,50, N9,43%.
-101 l ')8 036
23. példa
I-Benzoil-3-( 1 -ciano-4-pipcridil)-( 1 H)-índazoI előállíl ása
8,4 g 1-benzoil-J-( 1-metil-4-pipcridil)-(111 >-indazol-hidrokloridot bázissá alakítunk, és az így kapott terméket 135 ml kloroformban oldjuk. Az oldathoz keverés közben 4,0 g kálium-karbonátot adunk, és utána 2,7 g brómeiánt adagolunk hozzá, majd a rcakcióelgyet 16 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a keveréket szűrjük, és a szűrletből az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot nagy nyomású oszlopkromatográfiának vetjük alá (adszorbensként szilikagélt alkalmazunk, az eluálást 0,3%, metanolt tartalmazó diklór-metánban végezzük. A megfelelő frakció bepárlási maradékot toluolból és hexánból átkristályosílva 2,2 g (28%) cím szerinti vegyületet kapunk olvadáspontja: 144 146°C.
N.O
Elemzés: C?l számított talált:
C 72,56,
H 5,59, H 5,57,
N 16,97%, N 17,18%,.
24. példa
6-Fhior-3-(4-pipcridil)-( 1 H)-iudazol előállítása 20,0 g l-acetil-4-(2,4-difiiior-bcn7oiI) piperídin, ml hidrazin-hidrát és 150 ml n-butanol elegyét 48 órán át vísszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a reakcióelegyet 1 liter vízbe öntjük, cs etil acetáttal extraháljuk. Az etíl-acctátos kivonatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Λ maradékot előbb víztartalmú izopropanolból, majd utána izopropanolból átkristályosítva 3,3 g (20,1%) cím ffcrintí vegyületet kapunk, olvadáspontja: 214 - 216 (’. Elemzés: Ε’,^ΙΙ.,Ν^Ε' számított: C 65/77, 116,44, N 19,17%, talált: C 65,55, H 6,35, N 19,30%
25. példa l-(2Furoil)-3-(l-metil-4-pipendil)-(l II)-indazol-hidroklorid előállítása
4,0 g 3-(l-metil-4-piperidil)-(l H)-indazol és 2,7 ml 95%-os tisztaságii furán-2-karbonsav-klorid 60 ml kloroformmal készült oldatát 3 órán át visszafolyatű hűtő alatt forraljuk, s utána szűrjük. A szürletet vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetáttal alaposan átdolgozzuk, és az így kapott szilárd terméket kiszűrjük. A szilárd terméket és a szürletet egyesítjük, és etanolból kétszer átkristályosítjuk, így 3,3 g (51,5%) cím szerinti hidrokloridot kapunk, olvadáspontja: 268—270°C.
Elemzés: CjgHjgNjOj . HCl számított: C 62,51, H 5,83, N 12,15%, talált: C 62,78, H 6,00, N 12,11%
26. példa
-(4-KJór-fenil)-3-( 1 -me 111 -4-pi pe ridil)-(1 H)-indazol-fumarát előállítása
1,1 g nátrium-hidrid (50%-os olajos diszperzió) 40 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenztójához nitrogénatmoszférában keverés közben 4,0 g 3 (l-metil-4-piperidil)-(lH)-indazol 25 ml forró dimetll-formamiddal készült oldatát csepegtetjük utána a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 45 percig keverjük, majd 2,9 ml 4-fluor-(klór-bcnzol)t adunk hozzá. Λ reakcióelegy hőmérsékletét ezután (120°Cra növeljük, és az elegyet 24 órán át ezen a hőmérsék5 léten tartjuk. Ezután az elegyet vízbe öntjük, és a vizes keveréket etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos kivonatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítiuk, és vákuumban bepároljuk. A lepárlási maradékot forró vízfürdőn 3 n só«λ savoldattal melegítjük, és az így kapott sót kiszűrjük. E sót azonnal átkristályosítjuk vízből, az fgy kapott nedves sóterméket ammónium-hidroxiddal kezeljük, és a felszabadult bázist diklór-metánnal extrabáljuk. A díklór-metános oldat lepárlási maradékát (olajszerű termék) állni hagyjuk, a kikristályosodott sziláid anyagot éterben oldjuk, és 1,4 g fumársavat adunk hozzá. Az így kapott terméket 2-propanolból átkristályosítva 3,9 g (47.5%) cíin^szerinti fmnarátot kapunk, olvadáspontja: 176 178 C.
Elemzés C,9H20CINj0.C4II4O4 számított: C62,25, 11 5,47, N9,51%, talált: C 62,32, H 5,40, N 9,56%..
27. példa
3-11 -Propil-4 pipcridil/-6-tluor-( 1 Hj-indazol előállítása
3,0 g 3 (4 piperidil)-(lH) 6 fluor-índazol, 1,8 g bróm propán 2,5 g nátrium-hidrogén-karbonát és 30 ml dimetil-forinamid szuszpenzióját keverés közben 2 órán át 60 C hőmérsékleten melegítjük, utána szobahőmérsékleten 14 órán át keverjük, majd vízbe öntjük, és az így keletkezett vizes szuszpen30 ziöt etil acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, Λ maradékot etil-acetátból átkristályosítva 2,3 g (63%) terméket kapunkr e terméket egy másik kísérletből származó termékkel pgyesítve ismételten etil-acetátból átkristályosítjuk. így analitikai tisztasággal kapjuk a cím szerinti terméket, olvadáspontja: 175 177°C.
Elemzés: Cj 5^20^^3 számított: C 68,94, H7,71, N 16,08%.
talált: C 69,24, H 7,62, N 16,15%.
28. példa (l-/l-Fcnil-2-etiI/-4-pipcridil)-6-fluor-{!H)-indazolclőállftása
5,0 g 3-(4-piperjdil)-6-fluor-(lH)-indazoI, 4,6 g (2-bróni-etil)-benzol, 4,2 g nátrium-hidrogén-karbonát és 50 ml dimetil-formamid szuszpenzióját előbb
60°C hőmérsékleten 3 órán át majd szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük. Utána vízbe öntjük, és a vizes keveréket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatot vízzel mossuk, vízmentes ntagnézium-szulfáton megszárítjuk, és az. oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 2-propanolból (egy íz55 ben csontszénnel derítve) kétszer átkristályosítva
2,6 g (35%) cím s. rinti vegyületet kapunk, olvadáspontja: 163 165°C.
Elemzés: ^22^22^^3 számított: C 74,27, H 6,86, N 12,99%.
talált: C 74,45, H6,96, N 13,49%.
II
-111
29. példa
- Bcnzoíl-3-/1 -(1 -fenil- 2-et il )4-pípcridil-6-fluor-(HD-indazolhidroklorid előállítása
1.6 g 3-/1 -(1 -feniI-2-et.il)4-piperidil-6-fluor-( 111)-indazol és 7 ml benzoil-klorid keverékét 2 órán át 100°C hőmérsékleten melegítjük. Lehűlés után étert adunk hozzá, a szilárd terméket kiszűrjük, s egy másik kísérletből való anyaggal egyesítve metanolból átkristályosítjuk. így 2,4 g (51%) cím szerinti hidrokloridot kapunk, olvadáspontja: 248 250°C.
Elemzés: c27H26Fn3O . HC1 számított: C 69,89, 115,86, N 9,06%. talált: C 70,03, 11 5,96, N 9,22%.
30. példa l-(3-Klór-benzoil)-3-(l-metil4-piperidil)-(lH)-índazol-hidroklorid előállítása
3,0 g 3:(l-metiL4-piperidil)-(l H)-indazol és 8 ml 3-klór-benzoil-klorid elegyét 2 órán át 100°C hőmérsékleten melegítjük, utána lehűtjük, és étert adunk hozzá. Az így kapott szilárd terméket kis/űrjük, és
2-propanolból kétszer átkristályosítjuk. így 3,7 g (67,7%) cím szerinti hidrokloridot kapunk, olvadáspontja: 209 21l°C.
Elemzés: C2QH20ClN3O . HC1 számított: C 61,54, H 5,42, N 10,77%.
talált: C 61,54, H 5,57, N 10,66%.
31. példa
1-(2-Klór-benzoil)-3-(l-metil4-pipcridil )-(111)-indazol-fumarát előállítása
3,0 g 3-( 1 -metil-4-piperidil)-( 1 H)-indazoI és 8 ml
2-klór-benzoil-klorid elegyét 2 órán át 100°C hőmérsékleten melegítjük, utána szobahőmérsékletre hűtjük, és étert adunk hozzá. Λ leváló olajszerű termék dörzsölgetésre megszilárdul. Az így kapott szilárd terméket ammónium-hidroxiddal kezeljük, és az így nyert csapadékot 350 ml éter és 10 ml etanol keverékében oldva 1,4 g fumársavat adunk hozzá, majd szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. A csapadékot szűrőre gyűjtjük, megszárítjuk, forró acetonnal alaposan, átdolgozzuk, és 2-propanolból átkristályosítjuk. így 3,6 g (54,7%) cint szerinti fumarátot kapunk, olvadáspontja: 182 184°C.
Elemzés: €2θΗ2θΟΝ30 .
számított: C 61,34, H5,15, N 8,94, talált: C 61,54, H 5,30, N 8,96%.
32. példa
3-(l-Metil4-piperidil)-6-fluor-(lH)-indazol előállítása
4.7 g litium-(tetrahidro-aluminát) (50 55%-os olajos szuszpenzió) 90 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióiához nitrogénatmoszférában keverés közben 50 ml tetrahidrofuránban oldott 8,9 g 3-(lmetoxi-karbonil4-piperidil)-6-fluor-(lH)-indazolt csepegtetünk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd sós-jeges fürdőben hűtve Igen óvatosan vizet csepegtetünk hozzá. Ezután a keveréket szűrjük, és a nucstortát előbb tetrahidrofuránnal, majd utána két ízben forró metanollal mossuk. A szürletet vákuumban betöményítjük, és a mqradékot etil-acetáttal igen alaposan átdolgozzuk, Így 5,1 g (68%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja: 217 — 22O°C. E terméket etanolból kétszer átkristályosítva analitikai tisztaságú anyaghoz jutunk, olvadáspontja: 218- 220°C.
Elemzés. Cj3Hj6FN3 számított: C 66,93, H6,91, N 18,01%. talált: C 67,08, H 6,97, 1118,09%.
33. példa l-(2-Nitro-fenil)-3-(l-metil-4-piperidil)-(lH> -indazol-fumarát előállítása
0,86 g 50%-os olajos nátrium-hidrid diszperzió Í0.018 mól) 20 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához keverés közben, nitrogénatmoszférában 3,2 g (0,015 mól) 3-(l-metil4-píperidil)-(11 l)-indazol 25 ml forró dimetil-formamiddal készült oldatát csepegtetjük, és utána a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ekkor lassan hozzáadagoljuk 2,2 g (0,0155 mól) 2-nitro(fluor-henzol) 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd vízbe öntjük. A ki vált csapadékot szűrőre gyűjtjük, és etanol és éter keverékében feloldjuk. Az oldathoz keverés közben
1.7 g fumársavat adunk, szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, utána szűrjük, és a kiszűrt anyagot me (anol és éter elegyéből kétszer átkristályosítjuk így 4,3 g (67,8%) cím szerinti fumarátot kapunk olvadáspontja: 210 2I2°C.
Elemzés: C [9^20^4θ2 ' ^4^4θ4 számított: C6L05, ll 5,35, N 12,38%. talált: C 61,08, H 5,43, N 12,47%.
34. példa
I -(2-Klór-fenil)-3-(4-|ÁperidiI)-( 1 H)-indazol-fumarát előállítása
4,2 g (0,04 mól) brómeián, 6,3 g kálium-karbonát és 125 ml dimetil-szulfoxid szuszpenziójához keverés közben 12,0 g (0,037 mól) l-(2-klór-feniI)-3-( 1 -metil-4-piperidil)-( 1 II)-indazol 30 ml dimetií-szulfoxiddal készült oldatát csepegtetjük, utána a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd vízbe öntjük. A vizes keveréket etil-acetáttal extraháljuk, a szerves kivonatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. Az így kapott olajat éterrel alaposan átdolgozva 7,1 g (57%) í-(2-klór-fenil)-3-(l-ciano4-piperidil)-(lH)-indazolt kapunk, olvadáspontja: 109 111ÖC.
6,5 g (0,0019 mól) l-(2-klór-fenil)-3-(l-ciano4-piperidil)-(lH>indazol és 60 ml 25%-os vizes kénsavoldat elegyét keverés közben 16 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána a reakcióelegyet jeges vízzel lehűtjük, és vizes nátriumhidroxidoldatot csepegtetünk hozzá, amíg kémhatása lúgossá válik. A vizes keveréket etil-acetáttal extraháljuk, a szerves kivonatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. Az így kapott olajszerű terméket etanol és éter elegyében oldjuk, és 2,2 g fumársavat adunk hozzá, ezután 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük, s utána a csapadékos formában kivált sót kiszűrjük. E terméket metanol és éter elegyéből kétszer átkristályosítva, 2,4 g (30%) cím ^erinti fumarátot kapunk, olvadáspontja: 213--215 C.
-121
Elemzés: OjgHjgCINj . C4H4O4 számított: C61,75, 115,18, N9,82%, talált: C 61,55, H 5,48, N 9,62%.
35. példa \ l-(2-Amino-fenil)-3-( 1 -metil-4-pipcridil)-( 11I)-indazol-fumarát előállítása
9,5 g (0,042 mól) ón(II)-klorid-diliidrá(, 20 ml tömény sósav és 10 ml tetrahidrofurán oldatához hűtés és keverés közben 5°C hőmérsékleten 3,6 g (0,01 mól) 1 (2-nitro-fcrül)-3-(l nictiI-4-pipcrídil)-(lH)-indazoI 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük. Az adagolás befejezése után a hűtést megszüntetjük, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd jeges vízbe öntjük, és e keveréket 107'-os nátritimhidroxidoldattal meglúgosítjuk. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves kivonatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és a sziirletből az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot melegítéssel etanolban oldjuk, és az ol dathoz 2,0 g fumársavat adunk, és utána a keverékei néhány percig forró vízfürdőn melegítjük. Az így kapott sót kiszűrve 3,4 g (80%) cím szerinti furnarátot kapunk. F terméket 1,1 g másik kísérletből származó termékkel egyesítjük, és kétszer egymás után átkristályosítjuk dimetil-formamid és etil-ace (át elegyéből, majd utána metanol és éter elegyéből így a cím szerinti fumarátot analitikáikig tiszta alakban kapjuk, olvadáspontja: 208 210°(\
Elemzés: Cj911-,^ . C4I14O4 számított: C 65,40, H6,21, N 13,24%.
talált: C 65,46, H 6,40, N 13,3 5%,
36. példa
-(2-F1 uor-fenil)-3-( 1 -me t il-4-pi peri d il)-(111E -indazol-hidroklorid előállítása
1,0 g (0,021 mól) 50%-os olajos nátrium-hidrid diszperzió 20 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához nitrogénatmoszférában, keverés közben
3,2 g (0,015 mól) 3-(l-metil-4-pipcridil)-(llIHn dazol 25 ml forró dimetil-formamiddal készült oldatát csepegtetjük, utána a reakcióelegyet 45 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 3,6 g (0,032 mól) 1,2-difluor-benzolt adunk hozzá, s utána 6 órán át 120°C hőmérsékleten melegítjük. Ekkor a rcakcióelegyhez vizet adunk, és éterrel extraháljuk. Az átérés kivonatot vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. Az így kapott olajszerű terméket egy másik kísérletből kapott 2,7 g olajszerű termékkel egyesítjük, és az így nyert összesen 6,9 g tömegű anyagot kromatográfiának vetjük alá. Ehhez. 210 g szililagélt alkalmazunk, és eluálószerként 10% dietil-amint tartalmazó etil-acetátot használunk. A megfelelő frakciók bepárlása után 4,3 g (57%) olajszerű terméket kapunk. Ezt az anyagot cteres hidrogén-klorid-oldattal kezelve jutunk a hidrokloridhoz, amelyet előbb etanol és éter elegyéből, majd acctonitrilből átkristályosítva a cím szerinti hidrokloridot analitikailac tiszta alakban kapjuk, olvadáspontja: 215-217°C.
Elemzés: · HCl számított: C65,98, H6,ll, N 12,16%, talált: C 65,79, H6.16, N 12,21%.
37. példa (3 Fhior-fenil)-3-( 1 nietii-4-piperidil)-( III)-indazol hidroklorid előállítása
2,0 g (0,042 mól) 50%-os olajos nátrium-klorid diszperzió 40 ml dimetil-formamiddal készült szusz)xmziójáltoz 6,4 g (0,030 mól) 3-(l-metil-4-piperidil) (111 J-inda/ol 50 ml forró dimetil fór mamiddal készült oldalát csepegte tjük. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten 40 percig keverjük, és ekkor 7,2 g (0,062 mól) 1,3 difluoi-benzolt adunk hozzá. Ezután az elegyet 20 órán át 120< hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük, és vízbe öntjük. Λ keveréket éterrel extraháljuk, a szerves kivonatot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és betöményí(jük. Az így kapott olajszerű terméket szí· likagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát cs dimetil-amin 9 : 1 arányú elegyét használjuk. Λ termék R értéke 0,43. A megfelelő frakciók bepárlása után kapott olajszerű terméket vízmentes éterben oldjuk, és az oldaton át hidrogén-klorid-gázt vezetünk. Λ csapadékról az étert dekantáljuk és a vissza maradó szilárd anyagot, etanol és éter elegyéből két szer átkristályosítjuk így 2,6 g (25%) cím szerinti hidroklnridot kapunk, olvadáspontja: 254 256°C Elemzés: Γρ,Η,θΙ Νj 11(1 számított. C 65,99, 116,12, N 12,15%, talált. C 65,83. 116.09, N 12,15%-.
példa
I (2-f luor-fenil) 3-í 1 -nietil-4 píperidil )-6-fiuor(111 )-í 11 daziil-fumarát előállítása
1,2 g (0,025 mól) 50% os olajos nátrium-hidrid diszperzió 25 ml dimetil-formamiddal készült szusz penziójához, keverés közben, nitrogénatmoszférá bárt 4,2 g (0,018 mól) 3-(l-nietil-4-piperidií)-6 -fluor (lHFíndazol 30 ml forró dimetil-formamid· dal készült oldatát csepegtetjük, és utána a reakció elegyet 45 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd
4,4 g (0,038 mól) 1,2-difluor-benzolt teszünk hozzá A reakciókeveréket 120'C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 6 órán át, majd vízbe öntjük, és a vizes keveréket etil-acetáttal extraháljuk. A szer vcs kivonatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium -szulfáton megszárítjuk, és az oldatot bepároljuk. Az így kapott olajszerű terméket hexánnal alaposan átdolgozva 1,3 g kiinduló iiidazolszármazékot nyerünk vissza. Λ szürletet bepárolva egy olajszerű anyagot kapunk, amelyet 50 x 145 mm méretű szilikagél oszlopon kromatografálunk, eluálószerként 10% dietil-amint tartalmazó etil-acetátot használunk. A megfelelő frakciók bepárlása után 2,0 g (33%) olajszerű terméket kapunk, ezt éterben oldjuk, és keverés közben 0,8 g fumársavat adunk hozzá. A csapadék formájában leváló sót kiszűrjük, és megszánt)uk, olvadáspontja: 181 183°C.
Elemzés; C,9H,9F2N3 . C4H4O4 számított: C 62,29, H 5,23, N 9,48%, talált: C 62,15, H 5,40, N 9,47%.
40. példa l-/2-(Tri fluor-tnetil)-fenil/-3-(l-metil-4-piperidil-(lH>indazol előállítása
1,0 g (0,021 mól) 50%-os olajos nátrium-hidrid diszperzió 20 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához keverés közben 3,2 g (0,0145 mól)
-131
3-(l-metil-4-piperidiI)-(l ll)-Índaz.ol 25 ml forró dimctil-formatniddal készült oldatát csepegtetjük, utána a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 3,75 ml (0,029 mól) 2-fiuor-trifluormetilt adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet 17 órán át keverés közben 90°C-on tartjuk,\itána vízbe öntjük, éterrel extraháljuk, az. éteres kivonatot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és betöményítjük. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként dietil-amin és etil-acetát 1 : 9 arányú elegyét használjuk. A cím szerinti termék Rf értéke 0,47. A megfelelő frakciók bepárlása után kapott maradékot hexánból átkristályosítjuk, utána egyesítjük egy előzőleg előállított, 1,1 g tömegű mintával, és hexánból ismételten átkristályosítjuk, így 2,17 g (24%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja: HO - 111°C.
Elemzés: C20H20F3N3 számított C 66,84, H 5,61, N 11,69%, talált: C 66,65, H 5,59, N 11,82%.
41. példa
-(2-Fluor-benzil)-3-( 1 -rnetil-4-piperidiI)-(1 II)-indazol-hidrobromid előállítása
0,86 g (0,0179 mól) 50%-os olajos nátrium-hidrid diszperzió és 50 ml dimetil-formamid szuszpenziójához keverés közben, 3,0 g (0,014 mól) 3-(l metil-4-piperidil)-(lH)-indazoI 15 ml forró dimetil-formamiddal készült oldatát csepegtetjük, és utána a reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd 2,19 g (0,015 mól) 2-fluor-benzil-kloridot teszünk hozzá. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 17 órán át keveijük, majd 250 ml vízbe öntjük. A keveréket éterrel extraháljuk, a szerves kivonatot előbb vízzel, utána telített konyhasóoldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószer lepárlása után kapott maradékot vízmentes éterben oldjuk, és ebbe az oldatban gázalakú hidrogén-bromidot buborékoltatunk. Az így kapott sóterméket éterrel alaposan átdolgozzuk, és utána előbb etanoLés éter elegyéből, majd etanolból átkristályosítjuk. így 3,06 g (54%) cím szerinti hidrobromidot kapunk, olvadáspontja: 205-206°C.
Elemzés: C20H22FN3 ' HBr számított: C 59,41, H 5,73, N 10,39%, talált: C 59,02, H5,68, N 10,29%.
42. példa l-Benzoil-3-(l-metiI-4-piperidil)-6-klór-(lH)-indazol-hidroklorid előállítása
3,0 g (0,012 móL) 3-(l-mctil-4-piperidil)-6-klór(lH)-indazol és 8 ml benzoil-klorid elegyét 100°C hőmérsékleten 4 órán át melegítjük, utána a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és étert adunk hozzá. A csapadékot kiszűrjük, éterrel mossuk, és megszépítjük, utána kétszer etanolból átkristályosítjuk. így 2,6 g (56%) cím szerinti hidrokloridot kapunk olvadáspontja: 248-250°C.
Elemzés: ¢20^20^^3 θ · HCI számított: C 61,54, II 5,42, N 10,77%, talált: C 61,34, H 5,46, N 10,67%.
43. példa (4-klór-benzoil )-3-(1-etil-4-piperidil)-6-fluor(1 H)-indazol-hidroklorid előállítása
3,0 g (0,012 mól) 3-(l-etil-4-piperidil)-6-fluor(lH)-indazol és 8 ml 4-klór-benzoil-klorid elegyét 4 órán át 100 C hőmérsékleten melegítjük. Ezután étert adunk hozzá, és a szilárd terméket szűrőre gyűjtjük, m^jd kétszer átkristályosítjuk etanol és éter elegyéből. így 2,9 g (57%) cím szerinti hidrokloridot kapunk, olvadáspontja: 240 242°C.
Elemzés: C2,H21C1FN3O . HCI számított: C 59,72, H5.01, N 9,95%, talált: C 59,69, H5,39, N 9,92%.
44. példa l-(4-Klór-benzoiI)-3-(l-metil-4-piperidil)-6-fluor-(lH)-indazol hidroklorid előállítása
2,0 g )0,0086 mól) 3-(l-metil-4-piperidil)-6-fluor-(1 Ip-indazol és 5 ml 4 klór-benzoil-klorid elegyét 100°C hőmérsékleten 2 órán át melegítjük, utána lehűtjük, étert adunk hozzá, és a kivált szilárd terméket szűrőre gyűjtjük. E terméket egyesítjük egy másik kísérletből származó 2,5 g tömegű termékkel, és kétszer egym4s után etanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. így 4,7 g (a két egyesített kísérletre számítva 56%) cím szerinti hidrokloridot kapunk, olvadáspontja: 258 260°C.
Elemzés: ^20^19CIN3 · HCI számított: C 58,83, H4,69, N 10,29%. talált: C 59,02, H 5,07 N 10,30%.
45. példa (4-Mctil-benzoil)-3-( 1 -metiI-4-piperidil)-(l H)-indazol-fumarát előállítása
3,0 g (0,014 mól) 3-)l-mctil-4-piperidilXlH)· -indazol és 8 ml 4-metil-benzoil-klorid elegyét 4 órán át 100°C hőmérsékleten melegítjük. A lehűtött reakcióelegyhez étert adunk, és a kivált sóterméket szűrőre gyűjtjük. E sót ammónium-hidroxid-oldattal bázissá alakítjuk, a bázist 90 ml etanol és 175 ml éter elegyében oldjuk, és 1,5 g fumársavat adunk az oldathoz. Ezt az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át kevetjük, s utána a kapott sóterméket szűrőre gyűjtjük, majd metanol és éter elegyéből kétszer átkristályosítjuk. így 3,8 g (60%) cím szerinti fumaráthoz jutunk, olvadáspontja: 205-207°C.
Elemzés: C2iH23N3O . C^H^O^ számított: C 66,80, H 6,06, N 9,35%, talált: C 66,98, 116,14, N 9,44%.
46. példa
-(3,4-Diklór-benzoil)-3-( 1 -metil-4-piperidil)-(lHXndazol előállítása
3,0 g (0,014 mól) 3-(l-metil-4-piperidilXlH)-indazol és 8 ml 3,4-diklór-benzoil-klorid elegyét 4 órán át 100°C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegy szobahőmérsékletre való lehűlése után étert adunk hozzá, és a kivált sóterméket szűrőre gyűjtjük. E sóterméket vízzel elkeverjük, és ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Ezután az elegyet forró vízfürdőn körülbelül 5 percen át melegítjük, utána lehűtjük, és diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános fázist vákuumban bepárolva a szabad bázishoz jutunk, amelyet metanol és kloroform
-141 elegyéből átkristályosítva (és az. anyákig betöményítésével kapott terméket is elkülönítve) 3,0 g (57%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja: 187- 189°C.
Elemzés: Ε2θΗ^€12Ν3Ο számított: C 61,86, H 4,9.3, X N 10,82%. talált: C 61,83, H 5,02, N 10,84%.
47. példa
-Benzoil-3-(l -metil-4-pipe ridil )-6-f!uor-(l 11)-indazol-fumarát előállítása
3,1 g (0,013 mól) 3-(l-metil-4-piperidil)-6-fluor(1 H)-indazol és 8 ml benzoil-klorid elegyét 8 órán át 100°C hőmérsékleten melegítjük, lehűlés után étert adunk hozzá, és a kivált szilárd terméket szűrőre gyűjtjük. E terméket ammónium-hidroxid-oldattal kezelve olajszcrö terméket kapunk, amelyet 300 ml éterben oldunk, és keverés közben 1,2 g fumársavat adunk hozzá. Az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és utána a fumarátot szűrőre gyűjtjük, majd etanol és éter keverékéből átkristályosítjuk. így 3,0 g (50,9%) fumaráthoz jutunk, olvadáspontja: 180 182°C.
Elemzés: C^H^ENjO . C4114O4.
számított: C 63,57, H 5,33, N 9,27%, talált: C63,51, H 5,43, N 9,35%.
48. példa l-/4-(Trifluor-metií)-benzoil/-3-{t-metil-4-piperidil)-(lIl)-indazol fumarát előállítása
3.0 g (0,014 mól) 3-(l-rnetil-4 pípcridil)-(111)-indazoi és 8 ml 4-(trifhior-metí!)-benzoií-klorid elegyét 2 órán át 100°C hőmérsékleten melegítjük, majd további 5 ml 4-(trifluor-metil)-benzoil-kloridot adunk hozzá, és a melegítést ugyanezen a hőmérsékleten 2 órán át tovább folytatjuk. Szobahőmérsékletté való hűtés után étert adunk hozzá, és a kivált sóterméket szűrőre gyűjtjük. Ε sót ammónium-hidroxid-oldattal a szabad bázissá alakítjuk, amelyet etanol és éter elegyében oldunk és 0,75 g fumársavat adunk hozzá. így 2,7 g (38%) cím szerinti terméket kapunk. Két kísérletből származó terméket egyesítünk, és etanolból kétszer átkristályosítjuk. így a cím szerinti fumarátot analitikaiig tiszta formában kapjuk, olvadáspontja: 212~214°C.
Elemzés: ^21^20^3^3^ ^4^4θ4 számított: C 59,64, H 4,80, N 8,35%, talált: C 59,57 H 4,86, N8,41%.
49. példa l-(4-Któr-benzoil)-3-(l-metíl-4-piperidil)-{ IΠ)-indazol-fumarát előállítása
3,0 g (0,014 mól) 3-(l-metil-4-piperidil)-(lH)-indazol és 8 ml 4-klór-benzoil-klorid elegyét 4 órán át 100°C hőmérsékleten melegítjük, utána szobahőmérsékletre hűtjük, étert adunk hozzá, és a kivált sóterméket szűrőre gyűjtjük. E sót ammóniurn-hidroxid-oldattal szabad bázissá alakítjuk, és a bázist diklór-metánnal extraháljuk. A bázist 150 ml forró etanolban oldjuk, és 1,6 g fumársavat adunk hozzá. Utána 200 ml éterrel hígítjuk, és a kivált sóterméket szűrőre gyűjtjük. E terméket etanolból kétszer átkristályosítva 3,5 g (54%) cím szerinti fumarátot kapunk, olvadáspontja: 216-
2I8°C. Elemzés. C2üH20C!N3 o.C41I4O4
számítolt : C61.34, 115,15, N 8,94%
talált: C 61,42, 115,18, N 9,00%
50. példa
3-( 1-Metil-4-pipcridil)-6 klór-(lllj-indazol előállítása
13,0 g (0,044 mól) 4-(6-klór-tnda?ol-3-íl)-píperidtn-l-karbonsav metil-észter 150 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben, nitrogénatinoszférában 48 ml 1 mólos tetrahidrofurános litium-(tetrahidro-aluminát Toldatot (azaz 0,048 mólt csepegtetünk, majd az így kapott oldatot egy órán át viss/afolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a reakcióelegyhez sós-jeges hűtés közben lassan és óvatosan vizet csepegtetünk. A reakcióelegyet szűrjük, és a nucstortát előbb tetrahidrofuránnal, majd metanollal átmossuk. Λ szürletet betöményítve, és a maradékot etanol és víz keverékéből átkristályosítvq 7,6 g (69%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja: 211 - 213%'.
Elemzés, t számított: C 62,52, 116,46, N 16,83%, talált: C 62,73, 116,61, N 16,96%.
51. példa
3-(I-Etil-4-piperidil)-6-fluor -(111) indazol előállítása
14,0 g (0,053 mól) 3 (1 acetil 4 pipericlil) 6 fluor (lll)-índazol 180 ml tetrahidrofuránnal ké szült szuszpenziójához keverés közben, nitiogén atmoszférában 55 ml (0,055 mól) I mólos tetrahidrofurános litiiiin-(tctraliidro-ahmiinát Toldatot csepeg telünk. Λ reakcióelegyet keverés közben 1 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk, s utána szobahő mérsékleten 15 órán át keverjük, Ezután a reakcióelegyhez. sós-jeges fürdőben való hűtés közben lassan és óvatosan vizet csepegtetünk. A reakcióelegyet szűrjük, és a nucstortát tetrahidrofuránnal mossuk A szürletet betöményítjük, és a maradékot tokióiból átkristályosítjuk. Így 9,0 g (68%) cím szerinti terméket kapunk. Ebből 3,0 g tömegű mintát tokióiból átkristályosítva analitikai tisztaságii terméket kapunk, olvadáspontja: 175 178 v.
Elemzés: C, Jl, J;N, számított; C%7,99, H 7,34, N 16,99%.
talált C 68,07, 11 7,33, N 17,11%.
52. példa (4 Píncridil)-6-klór (111) indazol előállítása
18,0 g (0,063 mól) 1 acetil 4 (2 fhior-4 klór benzoilTpiperídin, 130 ml n-bulanol és 51 ml hidrazinhidrát elegyét keverés közben 48 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az. u-butanol legnagyobb részét vákuumban Icdesz.tilláljuk és a mara dékot vízzel hígítjuk. Λ vizes keveréket etil-acetát tál extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton mcgszáiiljuk, és betöményítjiik. A maradékot acetonitrilből átkrístályositva 3,0 g (20%) cím szerinti terméket kapunk. E terméket 1,3 g tömegű, másik kísérletből származó mintával egyesítjük, és az így kapott 4,3 g összes tömegű terméket acetonitrilből átkristályosítjuk így analitikai tisztaságú mintához jutunk, olvadáspontja:
-151
174 176°('.
Elemzés: Cp mi4cin3 számított: C 61,14, N 5,99, N 17,88%.
talált: C 61,02, 115,94, N 17,94%.
53. példa
3-( 1 -Mctil-4-piperidil)-( 11 l)-mda/.ol előállítása
4,7 g (0,018 mól) mctiI-/4-(TH)-índazol-3-il-pÍperidin-l-karboximidát) és 80%-os ecetsav elegyét 48 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána lehűtjük, és vízbe öntjük. A vizes fázist éterrel extraháljuk, és utána 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldat lassú hozzáadagolásával meglúgosítjuk. A leváló szilárd anyagot szűrőre gyűjtjük, és megszárítjuk. E terméket etanolból átkrístályosítva 1,7 g (46%) cím szerinti vegyülethez jutunk. E termék anyalúgját egy másik kísérletből származó anyalúggal egyesítve és betöményítve további mennyiségű cím verinti terméket kapunk, olvadáspontja: 213 -215°C. Elemzés: Cj 2^15^3 számított: C 71,61, H7,51, N 20,88%,, talált: C 70,89, H 7,48, N 20,74%.
54. példa
-Metil-3-(4-pipcridil)-6-bróm-( 1 H)-indazol-hidroklorid előállítása
3,3 g (0,01 mól) l-acetil-4-(2-fIuor-4-bróm-bcnzoil)-piperidin, 1,1 g (0,013 mól) metil-hidrazin és 30 ml n-butanol elegyét visszafolyató hűtő alatt 16 órán át forraljuk, utána vákuumban betöményítjük, és a maradékot Vízzel hígítjuk. Az így kapott vizes szuszpenziót ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves kivonatot vízzel mossuk, víz.mentes káliuin-karbopátón megszárítjuk, és az oldószert lepároljuk. így olajszerű formában 3-(l-acetil-4-piperidil)-6-bróm· (lH)-indazolt kapunk.
3,0 g (0,009 mól) 3-(l-acetil-4-piperidil)-6-bróm-(lH)-indazol és 30 ml 6 n sósavoldat elegyét 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána jégfürdőben lehűtjük, és keverés közben addig csepegtetünk hozzá 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot, amíg a reakcióelegy kémhatása bázisossá válik. Ezután a vizes keveréket éterrel extraháljuk, az étcrcs kivonatot vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton mcgs7.árítjuk, és az oldószert Icpároljuk. így 1,6 g (62%) olajszerű terméket kapunk. Három kísérletből származó terméket egyesítünk, és éteres hidrogén-klorid-oldattal sósavas sóvá alakítjuk. E sót előbb kétszer etanol-éter elegyből, majd utána kloroform-éter elegyből átkrístályosítva a cím szerinti hidrokloridot analitikai tisztasággal kapjuk, olvadáspontja: 238-240°C.
Elemzés: Cl3H16BrN3HC1 számított: C 47,22, H5,18, N 12,71%.
talált: C 46,96, H 5,12 N12,66%.
66. példa
3-(l-Acetil-4-pipcridil)-6-fluor-(lH)-indaz.ol előállítása
15,0 g (0,069 mól) l-acetil-4-(2,4-difluor-benzoil)-piperidin, 6,9 g (0,14 mól) hidrazin-hidrát és 140 ml etanol elegyét 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és utána az etanolt vákuumban lepároljuk. Az fgy kapott termékei vízzel alaposan átdolgozzuk, szűrjük és szárítjuk, fgy 12,5 g (64%) I-acetil-4-(2,4-difluor-benzoil)-pineridin-hidrazont kapunk, olvadáspontja: 139-142°C.
12,1 g (0,046 mól) I-acetil-4-(2,4-difluor-benzoil)-píperidin-hidrazon, 11,8 g kálium-karbonát és 120 ml dimetil-formamid szuszpenzióját keverés közben 16 órán át 120°C hőmérsékleten melegítjük, utána a reakcióelegyet vízbe öntjük, és a vizes oldatot etilacetáttal extraháljuk. A szerves kivonatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert lepároljuk. Az így kapott szilárd terméket etil-acetálból kétszer átkristályosítva és az anyalúgokat betöményítéssel feldolgozva 4,1 g (42%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja: 162—164°C.
Elemzés: C^H^EN^O számított: C 64,35, H6,17, N 16,08, talált: C 64,10, H6,31, N 15,89%.
56. példa
3-(l-Acctil-4-pipcridil)-6-klór-(l H)-indazoldóú 11 ít ása
19,6 g (0,066 mól) l-acetil-4-(2-fluor-4-klór-benz.oil)-piperidin-hidrazon, 18,2 g (0,13 mól) káliumkarbonát és 200 ml dimetil-formamid szuszpenzióját nitrogénatmoszférában, 120°C hőmérsékleten 16 órán át keverés közben melegítjük. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a reakcióelegyet vízbe öntjük, és a vizes keveréket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatot vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton megszárítjuk, és betöményítjük. Az így kapott olaszerű anyag állás közben megszilárdul. E szilárd terméket etil-acetáttal alaposan átdolgozva
3,8 g (21%) cím szerinti terméket kapunk. E terméket acetonitrilből átkrístályosítva analitikai tisztaságú mintához jutunk, olvadáspontja: 172-174°C. Elemzés: Cj^Hj^CIN^O számított C 60,54, 115,81, N 15,13%, talált: C 60,55, 115,83, N 15,33%.
57. példa
4-/6-K1Ó r-( 1 H)-indazol-3-il/-piperídin-l -karbonsav-(metil-észter) előállítása
5,8 g (0 025 mól) 3-(4-piperidil>(l H)-indazol, 4,6 g (0,055 mól) nátrium-hidrogén-karbonát, 25 ml kloroform és 25 ml tetrahidrofurán keverékéhez keverés közben 5,2 g (0,055 mól) metil-(klór-formiát)-ot csepegtetünk, utána a reakcióelegyet szobahőmérséldeten 16 órán át kevetjük, majd vízbe öntjük. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes kálium-karbonáton megszárítjuk, és az oldószert lepároljuk. így olajszerű formában 4-/6-klór-l-(metoxi-karbonil)-(lH)-indazol-3-i]/-piperidin-l-karbonsav-(metil-észter)t kapunk. Ezt az olajszerű terméket 50 ml metanolban oldjuk, és 1,5 ml 25%-os metanolos nátrium-metanolát-oldat hozzáadása után szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd vízbe öntjük, és a vizes keveréket diklórmetánnal extraháljuk. A diklór-metános kivonatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert lepároljuk. Az olajszerű maradékot toluol és hexán elegyéből kétszer átkrístályosítva 3,5 g (47%) cím sze16
-161 rinti vegyületet kapunk, olvadáspontja: 123 134°C.
Elemzés:
számított: C 57,24, H 5,49, N 14,30%, talált: C 57,22, H 5,46, χ N 14,33%.
58. példa
-(4-Piri dil)-3-( 1 -me til-4-pipe ri dilX1 Hj-indazolszeszkvifumarát előállítása
1,72 g (0,036 mól) 50%-os olajos nátrium-hidrid diszperzió és 30 ml dimetit-formamid szuszpenziójához keverés közben, nitrogénatmoszférában 3,2 g (0,0148 mól) 3-(l-metil-4-piperidil)-(lH)-indazoI 25 ml forró dimetil-formamiddal készült oldatát csepegtetjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 45 percig keveijük, majd 2,3 g (0,0155 mól) 4-klór-piridin hidrokloridot adagolunk hozzá, és utána előbb szobahőmérsékleten 16 órán át keveijük, majd 12 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk keverés közben. Ekkor a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 0,43 g 50%-os olajos nátrium-hidrid-diszperziót, és utána 0,6 g 4-klór-piridint. Ezután a reakcióelegyet további 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és vízbe öntjük. A vizes keveréket etil-acetáttal extraháljuk, a szerves kivonatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot 150 x 50 mm méretű szilikagél-oszlopon kétszer kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és dietil-amin 9 : 1 arányú elegyét használjuk. A hasonló frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A maradékot 25 ml etanol és 175 ml éter elegyében oldjuk, és 1.9 g fumársavat adunk hozzá. Az így kapott fumársavas sót dimetil-fortnamidból átkristályosítva 3,2 g (46%) cím szerinti szeszkvifumarátot kapunk, olvadáspontja: 206 -2O7°C.
Elemzés: . 1,5 számított: C 61,79, H 5,62, N 12,01%, talált: C 61,50, H 5,78, N 12,18%.
59. példa l-(2-Piridil)-3-(l-metil-4-plperldilXlH)-indazol· -fumarát előállítása
0,86 g (0,018 mól) 50%-os olajos nátrium-hidrid diszperziót 20 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, és keverés közben, nitrogénatmoszférában 3,2 g (0,015 mól) 3-(l-metil-4-piperidilXlH)-indazol 25 ml forró dimetil-formamiddal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük, s utána 1,5 g (0,0155 mól) 2-fluor-piridint teszünk hozzá. Ekkor a hőmérsékletet 95-100°C-ra emeljük, és a reakcióelegyet 6 órán át e hőmérsékleten melegítjük, majd szobahőmérsékletre lehűlni hagyjuk, és utána vízbe öntjük. A szijárd csapadékot szűrőre gyűjtjük, és megszárítjuk. így 3,5 g (79,8%) cím szerinti bázist kapunk, E terméket forró etanolban oldjuk, 2,7 g fumársavat adunk hozzá, és az elegyet forró vízfürdőn melegítjük. Néhány perc múlva a fumársavas só csapadék formájában kiválik az oldatból. A keveréket éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, és a csapadékot szűrőre gyűjtjük, majd metanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. így 2,8 g (46%) cím szerinti fumaráthoz jutunk, olvadáspontja: 203—205öC.
Elemzés: C,gH20N4 .C4H4O4 számított: C 64,69, H 5,92, N 13,72%, talált: C 64,69, N 6,00, N 13,77%.
60. példa (3-Hidroxi-l -propil)-3-( 1 -metil-4-piperidil)-(lH)-indazoI előállítása
0,35 g (0,0046 mól) litium-(tetrahidro-aluminát) (50 55%-os olajos diszperzió) és 50 ml tetrahidrofurán szuszpenziójához keverés közben, nitrogénatmoszférában 2,4 g (0,007 mól) l-/2-(etoxi-karbonil)-1 -etil/-3-( 1 -metil-4-piperidilX 1 H)-indazol 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük, utána a reakcióelegyet keverés közben 90 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd sósjeges hűtés mellett vizet csepegtetünk hozzá. Ezután a reakcióelegyet megszüljük, a szűrőn lévő csapadékot tetrahidrofuránnal mossuk, és a szürletet vákuumban betöményítjük. Az olajszerű maradékot diklór-metánban felvesszük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megs^árítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. így 1,7 g (81%) cím szerinti terméket kapunk. E terméket egy másik kísérlet termékével egyesítjük, és az így kapott, összesen 3,2 g terméket etií-qpetát és hexán elegyéből kétszer átkristályosítjuk. Így a cím szerinti termék analitikai tisztaságú mintájához jutunk, olvadáspontja: 96 98°C.
Elemzés: ^ig^jjNjO számított: C 70,29, H 8,48, N 15,37%.
talált: C 70,53, 118,34, N 15,47,
61. példa
-Acetil -4-(2-fluor-4-brótn-benzoil)-pÍperidin előállítása
21,1 g (0,16 mól) alumínium-klorid és 63 ml 3-bróm-(fluor-benzol) szuszpenziójához keverés közben 16,0 g (0,08 mól) l-acetil-izonipekotinsav-kloridot adagolunk. A reakcióelegyet ezután 4 órán át visszafolyató hűtő alatt keverés közben forraljuk, majd a 3-bróm-(fluor-benzo0-legnagyobb részét, - amely a reakcióelegy tetején úszik - dekantáljuk, és a maradékhoz jeges vizet adunk. A vizes keveréket diklór-metánnal extraháljuk, a szerves kivonatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert lepároljuk. Az így kapott olajszerű termék éterrel alaposan átdolgozzuk, és utána ciklohexánból átkristályosítjuk. így 4,9 g (19%) cím szerinti terméket kapunk. E terméket ciklohexánból másodszor átkristályositva a cím szerinti vegyület analitikai tisztaságú mintájához jutunk, olvadáspontja. 111-113°C.
Elemzés: C^HjjBrFNOj számított: C 51,23, H4,61, N4,24%, talált: C 51,40, H4,61, N 3,92%.
62. példa
-(3-etoxl-karbonil-etil)-/1 -(1 -metiI-4-piperidil)-(lH)-indazol előállítása
1,7 g 50%-os olajos nátrium-hidrid diszperzió és 75 ml dimetil-formamid szuszpenziójához keverés közben, nitrogénatmoszférában 6,0 g 3-(l-metil-4-piperidilXlH)-indazol 30 ml forró dimetil-formamiddal készült oldatát csepegtetjük. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékle17
-171 len 1 órán át keverjük, s utána 6,5 g etil-(3-bróm-propionát) oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük s utána vízbe öntjük. Λ vizes keveréket etil-acetáttal extraháljuk, a szerves kivonatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk,,és szűrés után a szürletet vákuumban bepároljuk. Így olajszerű formában 6,5 g (70,8%) .cint szerinti terméket kapunk. A kapott vegyület H-NMR-spektrumát (CDCIj, <5 ppm) az I. ábrán mutatjuk be.

Claims (3)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1) Eljárás az (I) általános képletű vegyületek ahol
    X jelentése hidrogén- vagy halogénatom,
    R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-,
    1-4 szénatomos alkanoil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, ciano- vagy (a) vagy (i) képletű csoport,
    R1 jelentése hidrogénatom, 14 szénatomos alkil-, ciklopropil-metil-, 14 szénatomos alkanoil-, hidroxi-(14 szénatomos alkil)- di(14 szénatomos alkil)-amino-( 14 szénatomos alkil)-, (14 szénatomos a]koxi)-karbonil-(l-4 szénatomos alkil> furoil- vagy piridilcsoport, vagy (h) vagy (o) képletű csoport vagy (c), (j), (k) vagy (n) általános képletű csoport, amelyekben
    R2 jelentése -C2H5 vagy CCUCH2-csoport,
    X’ jelentése hidrogén- vagy halogénatoin vagy -CF-j,
    NO2 vagy -Nbk-csoport,
    X” jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy -CFy, -CH^ vagy -OCEL-csoport,
    X’” jelentése hidrogén- vagy halogénatom, n értéke 1 vagy 2, q értéke 1, 2, 3 vagy 4 és gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy azoknak az (I) áitalnos képletű vegyületeknek az előállítására - ahol R1 jelentése hidrogénatom, vagy metilcsoport és R valamint X jelentése a tárgyi körben megadott - egy (5) általános képletű vegyületet - ahol R és X jelentése a tárgyi körben megadott — hidrazinnal, hidrazin-hidráttal vagy metil-hidrazinnal ciklizálunk, és kívánt esetben
    i) azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállítására - ahol R1 jelentése 14 szénatomos alkil-, ciklopropil-metil-, (14 szénatomos alkoxi)-karbonil-(14 szénatomos alkil)-, dí(I4 szénatomos aikil)-amino-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, vagy (h) képletű csoport, vagy (j) vagy (n) általános képletű csoport amelyekben X’”, X’ és q jelentése a tárgyi körben megadott vagy piridil-csoport, és R jelentése a tárgyi körben megadott hidrogénatom kivételével, és X jelentése a tárgyi körben megadott — egy kapott (1) általános képletű vegyületet ahol R' jelentése hidrogénatom, R jelentése a tárgyi körben megadott, azonban hidrogénatomtól eltérő és X jelentése a tárgyi körben megadott - egy 14 szénatomos alkil-, ciklopropil- metil-, (14 szénatomos alkoxi)-karbonil-(14 szénatomos alkil)-, vagy di(14 szénatomos alkil)-amino-(14 szénatomos alkil>halogeniddel, piridil-halogeniddel vagy (VIII), (IX), vagy (X) általános képletű halogénvegyülettel ahol X', X”’ és q jelentése a tárgyi körben megadott, és Hal jelentése jód-, bróm- vagy klóratomvalamilyen alkáliféin-hidrid jelenlétében kondenzálunk, vagy ii) azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállítására ahol R jelentése a tárgyi körben megadott hidrogénatom kivételével, és X jelentése a tárgyi körben megadott, R1 jelentése 14 szénatomos alkanoil- vagy furollcsoport, vagy (c) vagy (k) általános képletű csoport, amelyekben R , X” és n jelentése a tárgyi körben megadott - egy kapott (1) általános képletű vegyületet — ahol R! jelentése hidrogénatom, R jelentése a tárgyi körben megadott, azonban hidrogénatomtól eltérő, és X jelentése a tárgyi körben megadott - egy (14 szénatomos alkanoil)-kloriddal, bromiddal vagy -jodiddal vagy egy (XI), R20C0Hal vagy furoil-Hal általános képletű vegyülettel - amelyekben X’’, R2 és n jelentése a tárgyi körben megadott és Hal jelentése klór-, brómvagy jódatom, vagy a megfelelő savanhidriddel reagáltatunk, vagy iii) azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállítására - ahol R1 jelentése hidroxi-metil-csoport, R jelentése hidrogénatom, kivételével a tárgyi körben megadott, és X jelentése a tárgyi körben megadott - egy kapott (I) általános képletű vegyületet ahol R1 jelentése hidrogénatom, R jelentése a tárgyi körben megadott, azonban hidrogénatomtól eltérő, és X jelentése a tárgyi körben megadott formaldehiddel reagáltatunk, vagy iv) azoknak az (1) általános képletű vegyületeknek az előállítására - ahol R1 jelentése (o) képletű csoport, és R jelentése hidrogénatom kivételével a tárgyi körben megadott - egv kapott (I) általános képletű vegyületet - ahol R‘ jelentése hidrogénatom, R jelentése a tárgyi körben megadott, de hidrogénatomtól eltérő, és X jelentése a tárgyi körben megadott - egy (XIII) általános képletű vegyülettel, amelyben Hal jelentése klór- vagy brómatom, reagáltatunk, vagy
    v) azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállítására ahol R és X jelentése a tárgyi körben megadott és R1 jelentése (n) általános képletű csoport, amelyben X’ jelentése aminocsoport - egy kapott (I) általános képletű vegyület - ahol R és X jelentése a tárgyi körben megadott és R1 jelentése (n) általános képletű csoport, amelyben X’ jelentése nitrocsoport — nitrocsoportját aminocsoporttá redukáljuk. vagy vi) azoknak az. (I) általános képletű vegyületeknek az előállítására ahol R* jelentése 14 szénatomos alkanoil-, (k) vagy (n) általános képletű csoport, X jelentése a tárgyi körben megadott és R jelentése cianocsoport - egy kapott (1) általános képletű vegyületet - ahol X jelentése a tárgyi körben megadott, R jelentése 14 szénatomos alkil-csoport, R1 jelentése 14 szénatomos alkanoil-, (k), vagy (n) általános képletű csoport, amely képletekben X’, X” és n jelentése a tárgyi körben megadott klórciánnal vagy brómciánnal reagáltatunk, vagy vii) azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállítására - ahol R* és X jelentése a tárgyi körben megadott és R jelentése hidrogénatom egv kapott (I) általános képletű vegyületből - ahol R2 és X jelentése a tárgyi körben megadott és R jelentése cianocsoport - a cianocsoportot eltávolítjuk, vagy viii) azoknak az (I) általános képletű vegyületek18
    -181 nek az előállítására ahol R' jelentése hidroxi(2-4 szénatornos alkil ( csoport, és R és X jelentése a tárgyi körben megadott egy kapott (I) általános képlelű vegyületet, ahol R' jelentése (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(l-3 szénatornos alkil)-esoport, R és X jelentése a tárgyi körben megadott - redukálunk, vagy ix) azoknak az (1) áhalános képletű vegyületeknek az előállítására - ahol R1 és X jelentése a tárgyi körben megbatározott és R jelentése 1 4 szénatornos alkilcsoport, vagy (a) képletű csoport egy kapott (I) általános képletű vegyületet ahol R jelentése hidrogénatom, R1 és X jelentése a tárgyi körben megadott egy 1-4 szénatomos alkil-halogeniddel, illetve (a’) általános képletű aralkil-lialogeniddel - ahol lílg jelentése halogénatom reagáltatunk, vagy
    x) azoknak az. (I) általános képletű vegyületeknek az. előállítására álról R' és X jelentése a tárgyi körben megadott és R jelentése (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport egy kapott (I) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése hidrogénatom, R1 és X jelentése a tárgyi körben megadott klór-hangyasav-(l-4 szénatornos alkilj-ész.terrel reagáltatunk, és kívánt esetben az így kapott terméket ismert módon valamilyen gyógyászati szempontból alkalmas savaddiciós sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1984. 09.14)
  2. 2) Eljárás az (I) általános képletű vegyületek ahol
    X jelentése hidrogén- vagy halogénatom,
    R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-,
    1-4 szénatomos alkanoil-, (1-4 szénatornos alkoxi)-karbonil-, ciano- vagy (a) vagy (i) képletű csoport, R* jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, ciklopropil-metil-, 14 szénatornos alkanoil-, hidroxi-(14 szénatomos alkil)-, di(l-4 szénatornos alkil)-arnino( 1-4 szénatomos alkil)-, Curoil- vagy piridilcsoport, vagy (Ii) vagy (o) képletű csoport, vagy (c), (j), (k) vagy (n) általános képletű csoport, amelyekben
    R3 jelentése (?2Η5 ν3ΒΥ CC^Cl^-csoport,
    X· jelentése Indrogén- vagy halogénatom vagy
    -CE^. -NO2 vagy -NI! ,-csoport,
    X” 'jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy
    -CEj, -CIU vagy -OCH^-csoport,
    X”’jelcntesc hidrogén-'vagy halogénatom, n értéke 1 vagy 2, q értéke 1,2, 3 vagy 4 és gyógyászati szempontból alkalmas savaddiciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a) azoknak az (1) általános képletű vegyületeknek az előállítására ahol R' jelentése hidrogénatom, vagy metilcsoport és R valamint X jelentése a tárgyi körben megadott egy (5) általános képletű vegyületet ahol R és X jelentése a tárgyi körben megadott — hidrazinnal, hidrazin-hidráttal vagy metilhidrazinnal ciklizálunk, és kívánt esetben
    i) azoknak az. (I) általános képletű vegyületeknek az előállítására -- ahol R' jelentése 1-4 szénatornos alkil-, ciklopropil-metil-, di(l-4 szénatomos alkil)-amino-(l 4 szénatomos alkil besöpört, vagy (h) képletű csoport, vagy (j) vagy (n) általános képletű csoport amelyekben X’”, X’ és q jelentése a tárgyi körben megadott vagy piridilcsoport, és R jelentése a tárgyi körben megadott hidrogénatom kivételével, és X jelentése a tárgyi körben megadott egy kapott (I) általános képletű vegyületet ahol R* jelentése hidrogénatom, R jelentése a tárgyi körben megadott, azonban hidrogénatomtól eltérő és X jelentése a tárgyi körben megadott egy 1 4 szénatomos alkil-, ciklopropil-, metil , vagy di( 1 4 szénato mos alkil) amino (1 4 szénatornos alkil) halogcniddel, piridil halogcniddel vagy (VIII), (IX), vagy (X) általános képletű lialogénvegyiilettel ahol X’, X, és q jelentése a tárgyi körben megadott, és Ital jelentése jód , bróm vagy klóralom valamilyen alkálifém-liidrid jelenlétében kondenzálunk, vagy ii) azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállítására ahol R jelentése a tárgyi körben megadott hidiogénatoin kivételével, és X jelentése a tárgyi körben megadott, R’ jelentése 14 szénatomos alkanoil , vagy furoilcsoport vagy (c) vagy (Ic) általános képletű csoport, amelyekben R3, X” és n jelentése a tárgyi körben megadott egy kapott (I) általános képlelű vegyületet - ahol R1 jelentése hidrogénatom, R jelentése a tárgyi körben meg adott, azonban hidrogénatomtól eltérő és X jelentése a tárgyi körben megadott egy (14 szénatomos al kannil) kloriddal, hromiildal vagy -jodiddal vagy egy (XI) R’OCOIIal vagy furoil-Ilal általános kép leld vegyülettel, amelyekben X R? és n jelentése a tárgyi körben megadott és Hal jelentése klór , bróm- vagy jódatom, vagy a megfelelő savanhitlrid dél reagálta(link, vagy iii) azoknak az (I) általános képlelű vegyületeknek az előállítására ahol R' jelentése liidioxi-metil -csoport, R jelentése hidrogénatom kivételével a tárgyi körben megadott, és X jelentése a tárgyi kiír ben megadott egy kapott (I) általános képletű vegyü letet ahol R1 jelentése hidrogénatom, R jelentése a tárgyi körben inegadolf, azonban hidrogénatomról eltérő, és X jelentése a tárgyi körben megadott formaldehiddel reagáltatunk, vagy iv) azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállítására ahol R1 jelentése (et) képlelű csoport, és R jelentése hidrogénatom kivételével a tárgyi körben megadott egy kapod (Ί) általános kcpletű vegyületet álról R' jelentése hidrogén atom, R jelentése a tárgyi köríven megadott, de híd rogénatomtól eltérő, és X jelentése a tárgyi kőiben megadott egy (XIII) általános képletű vegyidet tel, amelyben Hal jelentése klór vagy brómatom, reagáltatunk, vagy
    v) azoknak az (I) általános képlelű vegyületeknek az előállítására ahol R és X jelentése a tárgyi kör ben megadott és R1 jelentése (n) általános képletű csoport, amelyben X, jelentése aminocsoport cgv kapott (I) általános kejdetű vegyidet ahol R és X jelentése a tárgyi körben megadott és R1 jelentése (n) általános képletű esoprt, amelyben X’ jelentése nitroesoport nitrocsoportját aminocsoporttá redukáljuk, vagy vi) azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállítására ahol R1 jelentése 1-4 szénatornos alkanoil-, (k) vagy (n) általános képlelű csoport, X jelentése a tárgyi körben megadott és R jelentése cianocsoport egy kapott (I) általános képletű vegyületet ahol X jelentése a tárgyi korben megadott, R jelentőse 14 szénatornos alkilcsoport, R1 jelentése 14 szénatornos alkanoil-, (k), vagy (n) általános képletű csoport, amely képletekben X
    -191
    X” és η jeleuiése a tárgyi körben megadott klórciánnal vagy bróineiánnal reagáltatunk, vagy vii) azoknak az (1) általános képletű vegyületeknek az előállít.isii a ahol R' és X jelentése a tárgyi körben megailott és R jelentése hidrogénatom egy kapott (I) általános képletű vegyületből ahol RÍ és X jelentése a táigyi körben megadott és R jelentése cianocsoport a cianocsoportot eltávolítjuk, vagy viii) azoknak az (I) általános képletű vegyületek nek az előállítására ahol R' és X jelentése a tárgyi körben meghatározott és R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy (a) képletű csoport egy kapott általános képletű vegyületet ahol R jelentése hidrogénatom, R1 és X jelentése a tárgyi kórben megadott - egy 1-4 szénatomos alkil halogeniddel, illetve (a-) általános képletű aralkil-halogeníddel ahol Híg jelentése halogénatom reagáltatunk, vagy ix) azoknak az (I) általános kcpletű vegyületeknek az. előállítására ahol R' és X jelentése a tárgyi körben megadott és R jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport egy kapott (1) általánosképletű vegyületet ahol R jelentése hidrogénatom, R* cs X jelentése a tárgyi körben megadott klór hangyasav-( 1-4 szénatomos alkil )-észterrel reagáltatunk, vagy
    b) azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállítására ahol R1 jelentése hidroxi (2-4 szénatomos alkil)-csoport, és R és X jelentése a tárgyi körben megadott egy (I) általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése (14 szénatomos alkoxi)-karbonil-(l-3 szénatomos alkilj-csoport, R és X je lentése a tárgyi körben megadott redukálunk, és kívánt esetben az így kapott terméket ismert módon valamilyen gyógyászati szempontból alkalmas savaddiciós sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1984. 08.15.)
  3. 3) Eljárás az (1) általános képletű vegyületek ahol
    X jelentése hidrogén- vagy halogénatom,
    R jelentése hidrogénatom, 14 szénatomos alkil-, ciano-, 1-4 szénatomos alkanoil-, vagy (a) vagy (i) képletű csoport,
    R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, ciklopropil-metil-, 1-4 szénatomos alkanoil-, hidroxi-metil-, di(l-4 szénatomos alkil)-amino-(l-4 szénatomos alkil)-, furoil- vagy 2- vagy 4-piridiI-csoport, vagy (h) vagy (o) képletű csoport, vagy (c), (j), (k) vagy (n) általános képletű csoport, amelyekben
    R2 jelentése ^Hj vagy CCIjCH-csoport,
    X’ jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy -CFj, -ΝΟ~ vagy -NFk-csoport,
    X” jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy -CF-j, -CH., vagy -OCHj-csoport,
    X’” jelentése hidrogén-vagy halogénatom, n értéke 1 vagy 2, q értéke 1,2,3 vagy 4 és gyógyászati szempontból alkalmas savaddiciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállítására - ahol R' jelentése hidrogénatom, és R valamint X jelentése a tárgyi körben megadott - egy - egy (5) általános képletű vegyületet ahol R és X jelentése a tárgyi körben megadott
    - hidrazinnal vagy hidrazin-hidráttal ciklizálunk és kívánt esetben
    i) azoknak az. (I) általános képletű vegyületeknek az előállítására almi R1 jelentése 14 szénatomos alkil-, ciklopropil-metil-, di(14 szénatomos alkilj-amino (1-4 szénatomos alkilj-csoport, vagy 0t) képletű csoport, (j) vagy (n) általános képletű csoport amelyekben X’” X1 és q jelentése a tárgyi körben megadott vagy 2- vagy 4-piridil-csoport, és R jelentése a tárgyi körben megadott hidrogénatom kivételével, és X jelentése a tárgyi körben megadott egy kapott (I) általános képletű vegyületet ahol R' jelentése hidrogénatom, R jelentése a tárgyi körben megadott, azonban hidrogénatomtól eltérő és X jelentése a tárgyi körben megadott — egy 14 szénatomos alkil-, ciklopropil- metil-, vagy di(l-4 sz.énatomos alkil)-amino-( 14 szénatomos alkil) halogeniddel, 2 vagy 4-piridil-halogeniddel vagy (VIII), (IX), vagy (X) általános képletű halogón vegyület tel - ahol X’, X'·’ és q jelentése a tárgyi korben megadott, és Hal jelentése jód-, brómvagy klóratoin valamilyen alkálifém-hídrid jelenlétében kondenzálunk, vagy ii) azoknak az, (1) általános képletű vegyületeknek az előállítására - ahol R jelentése a tárgyi körben megadott a hidrogénatom kivételével, és X jelentése a tárgyi körben megadott, R1 jelentése 14 szénatomos alkanoil-, vagy furoilcsoport vagy (c) vagy (k) általános képletű csoport, amelyekben R2, X” és n jelentése a tárgyi körben megadott egy kapott (f) általános képletű vegyületet - ahol R' jelentése hidrogénatom, R jelentése a tárgyi körben megadott azonban hidrogénatomtól eltérő, és X jelentése a tárgyi körben megadott egy (14 szénatomos alkanoilj-kloriddal, -bromiddal vagy -jodiddal vagy egy* (XI) R3OCOHal vagy furoil-Hal általános képletű vegyülettel, amelyekben X” R2 és n jelentése a tárgyi körben megadott és Hal jelentése klór-, brómvagy jódatom, vagy a megfelelő savanhidriddel reagáltatunk, vagy iii) azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállítására - ahol R1 jelentése hidroxi-meti! csoport, R jelentése a hidrogénatom kivételével a tárgyi körben megadott, és X jelentése a tárgyi kórben megadott - egy kapott (1) általános képletű vegyületet - ahol R1 jelentése hidrogénatom, R jelentése a tárgyi körben megadott, azonban hidrogénatomtól eltérő, és X jelentése a tárgyú körben megadott formaldehiddel reagáltatunk, vagy iv) azoknak az (1) általános képletű vegyületeknek az előállítására - ahol R' jelentése (o) képletű csoport és R jelentése a hidrogénatom kivételével a tárgyi körben megadott - egy kapott (1) általános képletű vegyületet — ahol R‘ jelentése hidrogénatom, R jelentése a tárgyi körben megadott, de hidrogénatomtól eltérő és X jelentése a tárgyi körben megadott — egy (XIII) általános képletű vegyülettel, amelyben Hal jelentése klór- vagy brómatom, reagáltatunk, vagy
    v) azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállítására - ahol R és X jelentése a tárgyi körben megadott és 1 ' jelentése (n) általános képletű csoport, amelyben X’ jelentése aminocsoport - egy kapott (I) általános képletű vegyület — ahol R és X jelentése a tárgyi körben megadott és R* jelentése (n) általános képletű csoport, amelyben X’ jelentése nitrocsoport - nitrocsoportját aminocsoporttá redu20
    -201 káljuk, vagy vi) azoknak az (1) általános képletű vegyületeknek az. előállítására ahol R1 jelentése 14 szénato mos alkanoíl-, (k) vagy (n) általános képletű csoport, X jelentése a tárgyi kárben megadott és R jelentése cianocsoport egy kapott (1) általános képletű vegyületet ahol X jelentése a tárgyi kórben megadott, R jelentése 14 szénatomos alkilcsoport, R1 jelentése 14 szénatomos alkanoíl-, (k), vagy (n) általános képletű csoport, amely képletekben X’, X” és n jelentése a tárgyi körben megadott klórciánnal vagy brómciánnal reagáltatunk, vagy vii) azoknak az (Ί) általános képletű vegyületeknek az előállítására ahol R1 és X jelentése a tárgyi körben megadott és R jelentése hidrogénatom egy kapott (I) általános képletű vegyületből ahol R’ és X jelentése a tárgyi körben megadott és R jelentése cianocsoport a cianocsoportot eltá volltjuk, vagy viii) azoknak az (I) általános képletű vegyületek nek az előállítására ahol R1 és X jelentése a tárgyi körben meghatározott és R jelentése 1-4 szén atomos alkilcsoport, vagy (a) képletű csoport egy kapott (I) általános képletű vegyületet ahol R jelentése hidrogénatom, R' és X jelentése a tárgyi körben megadott egy 14 szénatomos alkil-lialogeniddel, illetve (a’) általános képletű aralkil-lialogeniddel — ahol Híg jelentése halogénatom reagáltatunk, és kívánt esetben az így kapott terméket ismert módon valamilyen gyógyászati szempontból alkal más savaddiciós sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1983. 08.22.)
    4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése hidrogénatom vagy 14 szénatomos alkilcsoport, vagy egy (a) képletű csoport, és R1 jelentése hidrogénatom, 14 szénatomos alkilcsoport, ciklopropil-metil-, 14 szénatomos alkanoíl-, hidroxi-metil-csoport vagy egy (k) általános képletű csoport, amelyben X’, jelentése hidrogén- vagy haiogénatom, vagy -CH-p -OCH^, vagy trifluor-metilcsoport, vagy R1 jelentése egy (o) általános képletű csoport, amelyben R2 jelentése etil-, vagy 2,2,2-triklór-etil-csoporl vagy egy (n) általános képletű csoport, amelyben X’ jelentése hidrogén- vagy haiogénatom, vagy nitro-, amino- vagy trifluor-metil-csoport, és X jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 83.08.22.)
    5. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése hidrogénatom, vagy 14 szénatomos alkilcsoport, Rl jelentése hidrogénatom, 14 szénatomos alkilcsoport, vagy egy (n) vagy (k) általános képletű csoport, amelyben X” jelentése hidrogénatom, -CHy, -OCH-j vagy trifluor-metil-csoport és X, X’ jelentése a 3. igénypontban megadott, azzal j e 11 eine z ve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 83.08.22.)
    6. A 3. Igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol R jelentése metilcsoport, R1 és X jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége- 83.08.22.)
    6 Az 1 igénypont szerinti eljárás olyan (I) ál talános képletű vegyidet, előállítására, ahol R jelentése metilcsoport, R jelentése etilesoport, X jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk (Elsőbbsége: 83 08.22.)
    8. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általa nos képletű vegyület előállítására, ahol R jelentése metilcsoport, R jelentése acetilesopoit, X jelentése hirogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbb sége: 83.08.22.)
    9. Λ 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, altot R jelentése metilcsoport, R1 jelentést» eiklopropil-metilesopoit, X jelentése hidrogénatom, azzal j e 1 1 επί e z v e, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk (Elsőbbsége- 83.08.22.)
    10 Λ 3. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 11 επί e z v e, hogy’ a cikli/álást ΙΟθ'Υ-tól ?(XrC-ig terjedő hőmérséklettartományban, 1400 kPa és 2100 kPa közötti nyomáson, valamilyen oldószer jelenlétében végezzük (83.08.22.)
    12. Eljárás pszichózis elleni (antipszicbotikus) és fájdalomcsillapító hatású gyógy szét készítmények előállítására, azzal |C Heine zve. hogy egy vagy több a/ 1. igénypont szerinti eljárással előállított, (l| általános képletű 3-piperidil (1 HEindazol származékot vagy annak (azoknak) gyógyászati szempontból alkalmas savaddiciós sóját (vagy sóit ahol az (I) általános képletben R, R és X jelentése az I igénypont tárgyi körében megadott szokásos hordozó és segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítóik (Elsőbbsége: 1984. 0914.)
    13. Eljárás pszichózis ellent (antipszicbotikus) és fájdalomcsillapító hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal j e I 1 e tn e z v e. hogy egy vagy több, a 2. igénypont szerinti eljárással előállított. (I) általános képletű 3-piperidil-(IH)-indazol-származékot vagy annak (azoknak) gyógyászati szempontból alkalmas savaddiciós sóját (vagy sóit) ahol az (I) általános képletben R. R’ és X jelentése a 2 igénypont tárgyi körében megadott a szokásos hordozó , és segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk (Elsőbbsége: 1984. 08.15.)
    14. Eljárás pszichózis elleni (antipszicbotikus) és fájdalomcsillapító hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellem e z v e, hogy egy vagy több. a 3. igénypont szerinti eljárással előállított, (I) általános képletű 3-piperidil-(lH)-indazol-szárniazékot vagy annak (azoknak) gyógyászati szempontból alkalmas savaddiciós sóját (vagy sóit) ahol az (I) általános képletben R, R és X jelentése a 3. igénypont - tárgyi körében megadott a szokásos hordozó- és segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1983. 08.22.)
HU843095A 1983-08-22 1984-08-15 Process for production of derivatives of 3-piperidil-/1h/-indasole and medical preparatives containing them HU198036B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US52508883A 1983-08-22 1983-08-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT37139A HUT37139A (en) 1985-11-28
HU198036B true HU198036B (en) 1989-07-28

Family

ID=24091865

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU843095A HU198036B (en) 1983-08-22 1984-08-15 Process for production of derivatives of 3-piperidil-/1h/-indasole and medical preparatives containing them

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0135781B1 (hu)
JP (1) JPS60100573A (hu)
KR (1) KR880002356B1 (hu)
AT (1) ATE47139T1 (hu)
AU (1) AU575846B2 (hu)
CA (1) CA1292232C (hu)
DE (1) DE3480091D1 (hu)
DK (1) DK400284A (hu)
ES (2) ES535289A0 (hu)
FI (1) FI82242C (hu)
GR (1) GR80160B (hu)
HU (1) HU198036B (hu)
IL (1) IL72743A (hu)
NZ (1) NZ209279A (hu)
PH (1) PH22032A (hu)
PT (1) PT79110B (hu)
ZA (1) ZA846485B (hu)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0181793B1 (fr) * 1984-10-16 1988-07-27 Synthelabo Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0192935B1 (en) * 1985-01-23 1991-02-27 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 3-(piperidinyl)-1h-indazoles a process for their preparation and their use as medicaments
US4999356A (en) * 1987-08-07 1991-03-12 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1-phenyl-3-(1-piperazinyl)-1H-indazoles
GB8811299D0 (en) * 1988-05-12 1988-06-15 Grayshan R Indazole derivatives
US4957916A (en) * 1988-08-05 1990-09-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives
NZ230045A (en) 1988-08-05 1990-11-27 Janssen Pharmaceutica Nv 3-piperazinylbenzazole derivatives and pharmaceutical compositions
US5015740A (en) * 1988-08-05 1991-05-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives
IL90879A0 (en) * 1988-09-02 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 3-piperidinyl-indazole derivatives,their preparation and antihypertensive compositions containing them
US5364866A (en) * 1989-05-19 1994-11-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analetics
US5561128A (en) * 1989-05-19 1996-10-01 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. N-[(4-(heteroaryl)-1-piperidinyl)alkyl]-10,11-dihydro-5H-dibenz[B,F]azepines and related compounds and their therapeutic utility
US5776963A (en) * 1989-05-19 1998-07-07 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility
DE69021645T2 (de) * 1989-05-19 1996-02-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc., Somerville, N.J. N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidine und -heteroarylpiperazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente.
DK181190D0 (da) * 1990-07-30 1990-07-30 Lundbeck & Co As H 3-aryl-indol- eller 3-aryl-indazolderivater
US5051430A (en) * 1990-09-10 1991-09-24 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 3-(1H-indazol-3-yl)-4-pyridinamines
NZ243065A (en) * 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
DK55192D0 (da) * 1992-04-28 1992-04-28 Lundbeck & Co As H 1-piperazino-1,2-dihydroindenderivater
WO1994010162A1 (en) * 1992-10-23 1994-05-11 Merck Sharp & Dohme Limited Dopamine receptor subtype ligands
ES2133416T3 (es) * 1992-10-23 1999-09-16 Merck Sharp & Dohme Ligandos de subtipos de receptores de dopamina.
DE4414113A1 (de) * 1994-04-22 1995-10-26 Merck Patent Gmbh 3-Indolylpiperidine
US5668148A (en) * 1995-04-20 1997-09-16 Merck & Co., Inc. Alpha1a adrenergic receptor antagonists
US6166027A (en) 1996-10-14 2000-12-26 Bayer Aktiengesellschaft Heterocyclylmethyl-substituted pyrazole derivatives and their use for treating cardiovascular diseases
FR2767827A1 (fr) * 1997-09-03 1999-02-26 Adir Nouveaux derives de l'indole et de l'indazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
IL126745A (en) * 1997-11-04 2003-09-17 Pfizer Prod Inc Methods of preparing 4-cyano-4- (substituted indazole) cyclohexanecarboxylic acids useful as pde4 inhibitors
US6133290A (en) * 1998-07-31 2000-10-17 Eli Lilly And Company 5-HT1F agonists
JPWO2004069828A1 (ja) * 2003-02-04 2006-05-25 三菱ウェルファーマ株式会社 ピペリジン化合物およびその医薬用途
CA2551346A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Warner-Lambert Company Llc N-substituted piperidine and piperazine derivatives
BRPI0518693A2 (pt) 2004-11-29 2008-12-02 Warner Lambert Co pirazol [3,4-b]piridinas e indazàis terapÊuticos, bem como composiÇço farmacÊutica e uso dos mesmos
JP5749169B2 (ja) * 2008-10-14 2015-07-15 アストラゼネカ アクチボラグ 細菌感染の処置用の縮合スピロ環式ヘテロ芳香族化合物
SI2790687T1 (sl) 2011-12-16 2019-01-31 Poseida Therapeutics, Inc. TRPC4 modulatorji za uporabo pri zdravljenju ali preprečevanju bolečine
JP2015214492A (ja) * 2012-09-07 2015-12-03 大日本住友製薬株式会社 ３−（４−ピペリジル）−インダゾール誘導体
EP3609883B1 (en) * 2017-04-11 2022-06-29 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Fluorine-substituted indazole compounds and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
FI82242B (fi) 1990-10-31
EP0135781B1 (en) 1989-10-11
FI843281A (fi) 1985-02-23
GR80160B (en) 1984-12-19
IL72743A0 (en) 1984-11-30
AU575846B2 (en) 1988-08-11
PT79110A (en) 1984-09-01
DE3480091D1 (en) 1989-11-16
PH22032A (en) 1988-05-13
AU3225084A (en) 1985-02-28
FI82242C (fi) 1991-02-11
NZ209279A (en) 1988-05-30
ES543206A0 (es) 1986-01-01
ES8603867A1 (es) 1986-01-01
EP0135781A1 (en) 1985-04-03
ZA846485B (en) 1985-03-27
JPH051792B2 (hu) 1993-01-11
DK400284D0 (da) 1984-08-21
FI843281A0 (fi) 1984-08-20
KR850001748A (ko) 1985-04-01
KR880002356B1 (ko) 1988-10-29
ES8601964A1 (es) 1985-11-01
ATE47139T1 (de) 1989-10-15
DK400284A (da) 1985-02-23
JPS60100573A (ja) 1985-06-04
PT79110B (en) 1986-09-15
HUT37139A (en) 1985-11-28
ES535289A0 (es) 1985-11-01
IL72743A (en) 1989-01-31
CA1292232C (en) 1991-11-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU198036B (en) Process for production of derivatives of 3-piperidil-/1h/-indasole and medical preparatives containing them
US4670447A (en) Antipsychotic 3-(piperidinyl)- and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles
US6087368A (en) Quinazolinone inhibitors of cGMP phosphodiesterase
JP2002541103A (ja) ピロリジン系ケモカイン受容体活性調節剤
TW201125864A (en) Novel compounds as casein kinase inhibitors
DE69123315T2 (de) 6,7-Dihydro-3-Phenyl-1,2-benzisoxazol-4(5H)-one und -ole, ein Verfahren für ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0127167A2 (en) 3-(4-Piperidinyl)-1,2-benzisothiazoles and derivatives, a process for their preparation and their use as medicaments
US4775761A (en) 3-(piperidinyl)- and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles
EP0144729B1 (en) 11-Substituted 5H,11H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepines, a process for their preparation and their use in medicaments
EP0091512B1 (en) 6-fluoro-3-(3-(1-heterocyclo)propyl)-1,2-benzisoxazoles, a process for their preparation, pharmaceutical compositions thereof and their use as medicaments
JPH08151377A (ja) キナゾリン誘導体
US4806649A (en) 3-(piperidinyl)- and 3- (pyrrolidinyl)-1H-indazoles
US4710573A (en) 3-(piperidinyl)-and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles
US4681879A (en) 11-substituted 5H,11H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepines as antipsychotic and analgesic agents
EP0719264B1 (en) Imidazolone and oxazolone derivatives as dopamine antagonists
US4853470A (en) 3-(piperidinyl)- and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles
US4411904A (en) Diphenylpropanamines, compositions thereof and use thereof
US5292883A (en) 2-(4-piperidinyl)-1H-pyrido[4,3-B]indol-1-ones and related compounds
JP4688381B2 (ja) ケモカインレセプター活性のｎ−シクロペンチルモジュレーター
US4758668A (en) 3-(piperidinyl)- and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles
CA2052424C (en) 2-(4-piperidinyl)-1h-pyrido¬4,3-b|indol-1-ones and related compounds, intermediates and a process for their preparation
US4933460A (en) Piperdine substituted phenyl hydrazones
EP0333027A1 (en) 4-Pentafluorophenoxypiperidines, a process for their preparation and their use as medicaments
JPH0741481A (ja) 両性型三環系化合物
US4591586A (en) 6-fluoro-3-[3-(1-heterocyclo)propyl]-1,2-benzisoxazoles for treatment of pain, hypertension and psychoses

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee