KR880002356B1 - 3-(피페리디닐)-및 3-(피롤리디닐)-1h-인다졸 및 이의 제조방법 - Google Patents

3-(피페리디닐)-및 3-(피롤리디닐)-1h-인다졸 및 이의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR880002356B1
KR880002356B1 KR1019840005046A KR840005046A KR880002356B1 KR 880002356 B1 KR880002356 B1 KR 880002356B1 KR 1019840005046 A KR1019840005046 A KR 1019840005046A KR 840005046 A KR840005046 A KR 840005046A KR 880002356 B1 KR880002356 B1 KR 880002356B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
indazole
piperidinyl
lower alkyl
methyl
hydrogen
Prior art date
Application number
KR1019840005046A
Other languages
English (en)
Other versions
KR850001748A (ko
Inventor
티.스트루프크쥬스키 죠셉
Original Assignee
훽스트-루쎌 파마슈티칼스 인코포레이티드
마크 이.로가르트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 훽스트-루쎌 파마슈티칼스 인코포레이티드, 마크 이.로가르트 filed Critical 훽스트-루쎌 파마슈티칼스 인코포레이티드
Publication of KR850001748A publication Critical patent/KR850001748A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR880002356B1 publication Critical patent/KR880002356B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

3-(피페리디닐)-및 3-(피롤리디닐)-1H-인다졸 및 이의 제조방법
본 발명은 불활성 정신병치료 및 진통보조제와의 혼합형태 또는 단독으로 정신병치료 및 진통제로 유용한 신규의 일반식(1)의 3-(피페리디닐)-및 3-(피롤리디닐)-1H-인다졸, 이의 광학적 대칭체, 또는 약학적으로 허용되는 이의 산 부가염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R은 수소, 저급알킬, 저급알케닐, 저급시클로알킬, 저급알킬,
Figure kpo00002
시아노, 시아노메틸, 포밀, 저급알카노일이거나, 일반식
Figure kpo00003
Figure kpo00004
의 그룹이고 ; R1은 수소, 저급알킬, 저급알케닐, 저급시클로알킬, 저급알킬,
Figure kpo00005
디저급알킬아미노저급알킬, 시아노, 시아노메틸, 포밀, 저급알카노일, 히드록시메틸, 저급시클로알킬저급알카노일이거나, 일반식
Figure kpo00006
또는 R5CO의 그룹이거나, 2-피리디닐, 4-피리디닐, 또는 2-피리미디닐이고 ; R2및 R2'는 각각 저급알킬, 2,2,2-트리클로로에틸, 또는 페닐이고 ; R3및 R4는 각각 수소 또는 저급알킬이고 ; R5는 푸릴기, 티에닐기, 피리디닐기, 티아졸일기, 이소티아졸일기, 옥사졸일기 또는 이소옥사졸일기이고, X,X'및 X"는 각각 수소, 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 히드록시, 니트로, 아미노 또는 트리플루오로메틸이고 ; m은 2 또는 3이고 ; n은 1 또는 2이고 ; m과 n의 합계는 3 또는 4이고 ; n' 및 n"는 각각 2 또는 3이고 ; p,p' 및 p"는 각각 1 또는 2이고 ; q 및 q'는 각각 1,2,3 또는 4이다.
바람직한 본 발명의 3-(피페리디닐)-및 3-(피롤리디닐)-1H-인다졸, R이 수소, 저급알킬 또는
Figure kpo00007
이고, R1이 수소, 저급알킬, 저급시클로알킬저급알킬, 저급알카노일, 히드록시메틸,
Figure kpo00008
[여기서, X',X",p',p",q,q', 및 R2'는 상기 정의한 바와 같다]인 일반식(1)의 화합물이다. 가장 바람직한 3-(피페리디닐)-및 3-(피롤리디닐)-1H-인다졸은 R이 수소 또는 저급알킬이고, R1이
Figure kpo00009
[여기서, X",p" 및 q'는 상기 정의한 바와 같다]인 일반식(1)의 화합물이다. 명세서 및 청구범위에서 사용된 것으로서, 용어 "알킬"은 불포화를 포함하지 않으며 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 1-펜틸, 3-헥실, 4-헵틸, 2-옥틸, 3-노닐, 4-데실 등과 같은 탄소수 1 내지 10을 가진 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼을 나타내고 ; 용어 "알케닐"은 하나의 올레핀 결합을 가지며 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-펜테닐, 3-헥세닐, 3-헵테닐, 4-옥테닐, 4-노네닐, 5-데세닐 등과 같은 탄소수 3 내지 10을 가지는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼을 나타내고 ; 용어 "시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로데실 등과 같은 탄소수 3 내지 10으로 이루어진 탄소환식 고리 하나 이상을 갖는 포화된 탄화수소기를 나타내고 ; 용어 "알칸올"은 알킬기와 히드록시 라디칼과의 조합에 의해 형성된 화합물을 나타낸다. 알칸올의 예로는 메탄올, 에탄올, 1-및 2-프로판올, 1,2-디메틸에탄올, 헥산올, 옥탄올, 데칸올 등이 있다. 용어 "알카노산"은 카복실기와 수소원자 또는 알킬기와의 조합에 의해 형성된 화합물을 나타낸다. 알카노산의 예로는 포름산, 아세트산, 프로파노산, 2,2-디메틸아세트산, 헥사노산, 옥타노산, 데카노산 등이 있고 ; 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다. 용어 "알카노일"은 알카노산으로 부터 히드록실관능을 제거하여 형성시킨 라디칼을 나타낸다. 알카노일기의 예로는 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 2,2-디메틸아세틸, 헥사노일, 옥타노일, 데카노일 등이 있다. 상기의 어떤 기에 사용된 용어 "저급"은 탄소수 7 이하로 이루어진 탄소 골격을 갖는 기를 나타낸다.
하나의 대칭 원소가 결핍된 본 발명의 화합물은 광학적 대칭제로서 및 이의 라세미 형태로서 존재한다. 염기성 아미노기 및 광학적으로 활성인 산의 존재, 또는 광학적으로 활성인 선구(先驅)물질로 부터의 합성을 특징으로 하는 이들 인스탄트 화합물의 부분입체 이성염의 분리를 포함하는 표준 광학 분해 방법에 의해, 광학적 대칭체를 상응하는 라세미 형태로 부터 제조할 수 있다. 본 발명은 본 명세서에 기술되고 청구된 화합물의 모든 광학적 이성체 및 이의 라세미 형태를 포함한다. 본 명세서에 나타낸 화합물의 일반식은 기술된 화합물의 모든 광학적 이성체를 포함한다.
본 발명의 신규의 3-(피페리디닐)-및 3-(피롤리디닐)-1H-인다졸은 반응도식 A 내지 C에 나타낸 방법으로 합성한다.
R이 알킬인 일반식(I)의 3-(피페리디닐)-또는 3-(피롤리디닐)-1H-인다졸 계를 제조하기 위해서는, 1-알킬클로로피페리딘(3) 또는 1-알킬클로로피롤리딘(3)을 2-플루오로벤조니트릴(4)와 함께, 3-(1-알킬피페리디닐)-또는 3-(1-알킬피롤리디닐)-1H-인다졸(8)로 고리화되는 1-알킬-(2-플루오로벤조일)피페리딘(5)또는 1-알킬-(2-플루오로벤조일)피롤리딘(5)으로 축합시킨다[참조 : 반응도식 A].
1-알킬클로로피페리딘(3) 또는 1-알킬클로로피롤리딘(3)과 2-플루오로벤조니트릴(4)와의 축합은 통상적인 그리나드(Grignard)방법에 의해 수행한다. 통상적으로, 테트라하이드로푸란과 같은 에테르성 용매중에 용해된 벤조니트릴(4)를, 테트라하이드로푸란과 같은 에테르성 용매 중에서 클로로피페리딘(3) 또는 클로로피롤리딘(3) 및 마그네슘 터닝(turning)으로 부터 제조된 그리나드시약으로 처리하고, 산성 조건하에서 가수분해한다. 그리나드시약의 생성을 촉진시키기 위해, 브롬화 에틸과 같은 개시제를 사용할 수 있다. 1-알킬-(2-플루오로벤조일)피페리딘(5) 또는 1-알킬-(2-플루오로벤조일)피롤리딘(5)을 3-(1-알킬피페리디닐)-1H-인다졸(8) 또는 3-(1-알킬피롤리디닐)-1H-인다졸(8)로 고리화 시키는 반응은, 약 100°내지 약 200℃의 상승 온도 및 약 14 내지 약 21바(bar)의 압력에서, 벤조일 피페리딘(5) 또는 벤조일피롤리딘(5)를 일반적으로 수화물로서의 하이드라진으로 처리하여 수행한다. 바람직한 고리화 반응 온도는 약 150℃이며, 바람직한 고리화 반응 압력은 약 17.5바이다.
R이 알케닐, 시클로알킬알킬,
Figure kpo00010
시아노메틸,
Figure kpo00011
Figure kpo00012
[여기서, R3, X',n',p' 및 q는 상기 정의한 바와 같다]인 일반식(1)의 3-(피페리디닐)-또는 3-(피롤리디닐)-1H-인다졸 계를 합성하기 위해서는, 1-알킬-(2-플루오로벤조일)피페리딘(5) 또는 1-알킬-(2-플루오로벤조일)피롤리딘(5)을 1-펜옥시카보닐-(2-플루오로벤조일)피페리딘(6) 또는 1-펜옥시카보닐-(2-플루오로벤조일)피롤리딘(6)으로 전환시킨 다음, 이 1-펜옥시카보닐피페리딘(6) 또는 1-펜옥시카보닐피롤리딘(6)을 (2-플루오로벤조일)피페리딘(7) 또는 (2-플루오로벤조일)피롤리딘(7)으로 가수분해시키고, 이 벤조일피페리딘(7) 또는 벤조일피롤리딘(7)을 N-치환된 벤조일피페리딘(9) 또는 N-치환된 벤조일피롤리딘(9)로 알킬화시킨 후 R이 바로 위헤서 정의한 바와 같은 인다졸(10)으로 고리화시킨다[참조 : 반응도식 A 및 B].
1-알킬피페리딘(5) 또는 1-알킬피롤리딘(5)를 펜옥시카보닐피페리딘(6) 또는 펜옥시카보닐피롤리딘(6)으로 전환시키는 반응은 산 스캐빈저(scavenger)의 존재하, 방향족 용매내에서 3급아민(5)를 페닐클로로포르메이트로 처리하여 수행한다. 방향족 용매로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등이 있다. 바람직한 방향족 용매는 톨루엔이다. 산 스캐빈저로는 탄산나트륨, 탄산칼륨 등이 있으며, 탄산칼륨이 바람직하다. 반응온도는 엄밀히 정해져 있지 않지만, 카바메이트(6)의 적당한 생성율을 얻기 위해서는 반응혼합물의 환류온도에서 전환반응을 수행하는 것이 바람직하다.
펜옥시카보닐피페리딘(6) 또는 펜옥시카보닐피롤리딘(6)을 1-비치환된 피페리딘(7) 또는 1-비치환된 피롤리딘(7)으로 가수분해시키는 반응은 반응혼합물의 환류온도에서 또는 그 부근 온도에서 카바메이트(6)을 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리금속 수산화물의 수용액으로 처리하는, 당해 분야에서 공지된 방법으로 수행한다. 수산화칼륨수용액이 바람직하다.
N-비치환된 피페리딘(7) 또는 N-비치환된 피롤리딘(7)을 R이 바로 위에서 정의한 바와 같은 N-치환된 피페리딘(9) 또는 R이 바로 위에서 정의한 바와 같은 N-치환된 피롤리딘(9)로 알킬화시키는 반응은 극성비양자성 용매중에 현탁시키거나 용해시킨 염기의 존재하에서, 알케닐, 시클로알킬알킬, 시아노메틸 할라이드(즉, 요오다이드, 브로마이드 또는 클로라이드), 또는 일반식
Figure kpo00013
[여기서, R3,X',n',p' 및 q는 상기 정의한 바와 같고 Hal은 요오드, 브로모 또는 클로로이다]의 화합물을 사용하여 수행한다. 적당한 염기로는 탄산나트륨 및 칼륨과 중탄산나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리금속 탄산염과 중탄산염이 있다. 적당한 극성 비양자성 용매로는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 헥사메틸포스포아미드가 있다. 바람직한 염기 및 용매는 탄산칼륨 및 디메틸포름아미드이다. 알킬화를 촉진시키기위해, 요오드화 칼륨과 같은 반응촉진제를 사용할 수 있으며 약 70℃ 내지 약 120℃ 범위의 상승된 반응온도를 적용할 수 있다. 바람직한 반응온도는 약 90℃이다.
Figure kpo00014
[여기서, n'는 상기 정의한 바와 같다]인 일반식(1)의 3-(피페리디닐)-또는 3-(피롤리디닐)-1H-인다졸을 제조하기 위해서는, 상응하는 이의 에틸렌 글리콜 사이클릭케탈, 즉, R이
Figure kpo00015
인 일반식(1)의 화합물을 가수분해시킨다. 가수분해는 주위온도, 또는 반응계의 환류 온도와 같은 상승된 온도로, 메탄올과 같은 알칸올 중에서 염산과 같은 무기산의 상호 작용을 포함하는 통상적인 방법으로 용이하게 수행한다.
인돌-3-일알킬 관능을 도입하기 위해서는, 즉, R이 일반식 (CH2)n'
Figure kpo00016
[여기서, R3,R4,X',n'및 p'는 상기 정의한 바와 같다]의 그룹인 일반식(1)의 N-치환된 피페리딘 또는 N-치환된 피롤리딘을 제조하기 위해서는, N-비치환된 피페리딘(7) 또는 N-비치환된 피롤리딘(7)을 일반식
Figure kpo00017
[여기서, Z는 일반식
Figure kpo00018
의 그룹(여기서, Y는 수소 또는 알킬이다)이고, R3,R4,X',n'및 p'는 상기 정의한 바와 같다]의 3-(페닐술포닐알킬)인돌 또는 3-(알킬페닐술포닐알킬)인돌로 처리한다. 인돌의 페닐술포닐기를 치환시키는 반응은 N-비치환된 피페리딘(7) 또는 N-비치환된 피롤리딘(7)을 페닐술포닐인돌과 함께, 약 70℃ 내지 약 110℃ 온도(바람직하게는, 비양자성 극성용매를 사용할 경우에는 90℃의 온도, 용매로서 알칸올을 사용할 경우에는 반응계의 환류온도)로, 알칼리금속 탄산염(탄산나트륨 또는 칼륨) 또는 알칼리 금속 중탄산염(중탄산나트륨 또는 칼륨), 바람직하게는 탄산칼륨 또는 중탄산나트륨과 같은 산 스캐빈저의 존재하, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 헥사메틸포스포아미드와 같은 비양자성 극성용매, 또는 아세톤, 2-부타논, 3-펜타논등과 같은 알카논(바람직하게는, 디메틸포름아미드 및 2-부타논) 중에서 처리하여 수행한다.
N-치환된 벤조일피페리딘(9) 또는 N-치환된 벤조일피롤라딘(9)을 1H-인다졸(10)으로 고리화시키는 반응은 벤조일피페리딘(5) 또는 벤조일피롤리딘(5)을 1H-인다졸(8)로 고리화시키는 방법과 거의 유사한 방법으로 수행한다.
1-위치에 치환된 1H-인다졸, 즉, 일반식(11)의 화합물[여기서, R1은 알킬, 알케닐, 시클로알킬알킬, 디알킬아미노알킬, 시아노, 시아노메틸,
Figure kpo00019
Figure kpo00020
2-또는 4-피리디닐 또는 2-피리미디닐이고, R은 상술한 바와 같고, 단, R은 수소가 아니며, X,m,n 및 p는 상기 정의한 바와 같다)]을 제조하기 위해서는 1-비치환된 1H-인다졸(8)(여기서, R은 상기 정의한 바와 같고, 단, R은 수소가 아니고, X,m 및 p는 상기 정의한 바와 같다)을 알킬, 알케닐, 시클로알킬알킬, 디알킬아미노알킬, 시아노겐, 시아노메틸, 2- 또는 4-피리니닐 또는 2-피리미디닐 할라이드[즉, 요오다이드, 브로마이드 또는 클로라이드] 또는 일반식
Figure kpo00021
[여기서, X",n",q' 및 p"는 상기 정의한 바와 같고, Hal은 요오드, 브로모 또는 클로로이다]의 화합물과 함께 극성 비양자성 용매중에 현탁된 알칼리금속 수소화물의 존재하에 각각 처리한다. 알칼리금속 수소화물의 예로는 수소화리튬, 수소화칼륨 및 수소화나트륨을 들 수 있으며, 수소화나트륨이 바람직하다. 극성 비양자성 용매의 예로는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 헥사메틸포스포아미드를 들 수 있으며, 디메틸포름아미드가 바람직하다. 알킬화는 일반적으로 주위온도에서 쉽게 수행되지만, 전환을 촉진시키기 위해서, 반응을 약50°내지 약 100℃의 상승한 온도에서 수행할 수 있다[참조 ; 반응도식 C].
또한, 일반식
Figure kpo00022
의 그룹이 1-위치에 치환된 1H-인다졸, 즉 일반식(11)[여기서, R1은
Figure kpo00023
이다(여기서, X"는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록시 또는 아미노이고, p"는 1 또는 2이다)]의 화합물은 아미노 관능으로의 니트로기의 환원, 디아조화 및 연이은 치환 또는 디아조늄 잔기의 환원을 포함하는 통상적인 방법에 의해 X"가 니트로인 상응하는 화합물로 부터 제조할 수 있다.
1-히드록시메틸-3-(피페리디닐)-1H-인다졸(13) 또는 1-히드록시메틸-3-(피롤리디닐)-1H-인다졸(13)을 제조하기 위해서는, 1-비치환된 3-(피페리디닐)-1H-인다졸(8) 또는 1-비치환된 3-(피롤리디닐)-1H-인다졸(8)(여기서, R은 상기 정의한 바와 같고, 단, R은 수소가 아니다)을 반응혼합물의 환류온도인 상승된 온도로, 수산화리튬, 수산화나트륨, 또는 수산화칼륨(바람직하게는 수산화나트륨)과 같은 알칼리금속 수산화물의 존재하, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등(바람직하게는 에탄올)과 같은 알칸올중의 파라포름알데하이드 또는 트리옥산 형태의 포름알데하이드로 처리한다.
R이 수소인 히드록시메틸-1H-인다졸(13)을 제조하기 위해서는, 일반식(10)의 N-페옥시카보닐-1H-인다졸상에서 축합반응을 수행한 다음 통상적인 완화된 가수분해 조건하에서 카바모일기를 제거한다.
일반식(1)[여기서, R은
Figure kpo00024
알카노일, 포밀 또는 R2OCO(여기서, R2,X',p' 및 q는 상기 정의한 바와 같다)이다]의 3-(피페리디닐)-또는 3-(피롤리디닐)1H-인다졸계를 제조하기 위해서는, 일반식(18)의 3-(피페리디닐)-또는 3-(피롤리디닐)1H-인다졸, 즉, 3-(피페리디닐)-또는 3-(피롤리디닐)기의 질소원자 및 인다졸계의 1-위치를 차지하는 질소원자가 비치환된 화합물을, 탄산나트륨 또는 칼륨, 또는 중탄산나트륨 또는 칼륨과 같은 산 스캐빈저의 존재하, 디클로로메탄 또는 트리클로로메탄과 같은 할로카본, 또는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸포스포아미드와 같은 극성 비양자성 용매중에서, 알카노일 또는 포밀할라이드(즉, 알카노일 또는 포밀 요오다이드, 브로마이드 또는 클로라이드), 또는 할라이드 또는 일반식
Figure kpo00025
및 R2OCOHal[여기서, R2,X',p' 및 q는 상기 정의한 바와 같고, Hal은 요오드, 브로모 또는 클로로이다]으로 처리하여, 일반식(19)(여기서, R,X,m,n 및 p는 상기 정의한 바와 같다)의 3-(피페리디닐)-또는 3-(피롤리디닐)1H-이다졸을 제조한다. 바람직한 용매는 트리클로로메탄 및 디메틸포름아미드이며, 바람직한 스캐빈저는 중탄산칼륨이다.
이치환된 생성물, 즉, 일반식(20)(여기서, R,X,m,n 및 p는 상기 정의한 바와 같다)의 화합물의 생성을 최소화하기 위해서는, 일반적으로 주위온도(일반적으로, 이 온도에서는 소량의 N,N'-이치환된 생성물(20)이 형성된다)에서 아실화 반응(즉, 일반식(19)로의 일반식(18)의 전환)을 수행한다. N-치환된 및 N,N'-이치환된 생성물(19) 및 (20)은 재결정화와 같은 통상적인 방법으로 분리시킬 수 있다. 상당한 양의 N,N'-이치환된 생성물이 생성되거나, 분리가 어려운 경우에는, N,N'-이치환된 화합물(20)을 가알코올분해에 의해 일치환된 생성물(19)로 전환시킬 수 있다. 통상적으로, 가알코올 분해는 알칸올중의 알칼리금속 알콕사이드로 수행한다. 적당한 알칼리 금속 알콕사이드로는 리튬, 나트륨 또는 칼륨 메톡사이드, 에톡사이드, 1-프로폭사이드 등이 있다. 적당한 알칸올로는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올 등이 있다. 메탄올중의 나트륨 메톡사이드가 바람직하다.
1H-인다졸(10)(여기서, R은 수소이고, X,m,n 및 p는 상기 정의한 바와 같다)을 제조하기 위해서는 N-비치환된 벤조일피페리딘(7) 또는 N-비치환된 벤조일 피롤리딘(7)을 상기의 방법에 의해 하이드라진수화물을 사용하여 고리화시킨다.
또한 R이 시아노인 일반식(1)의 3-(피페리디닐)-또는 3-(피롤리디닐)-1H-인다졸 계는, 일반식(11)[여기서, R은 알킬이고, R1은 포밀, 알카노일 또는
Figure kpo00026
(여기서, X",p" 및 q'는 상기 정의한 바와 같다)이다]의 1-치환된 1H-인다졸을 상기의 시아노겐 브로마이드 또는 클로라이드로 처리하여 제조한다. 예를 들면, 탄산칼륨 존재하에서, 1-벤조일-3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸(11)(여기서, R은 메틸이고, R1은 벤조일이고, X는 수소이고, m 및 n은 2이며 p는 1이다)과 클로로포름과의 용액을 시아노겐 브로마이드로 처리하여, 1-벤조일-3-(1-시아노-4-피페리디닐)-1H-인다졸(1)(여기서, R은 시아노이고, R1은 벤조일이고, X는 수소이고, m 및 n은 2이며 p는 1이다)을 제조한다.
일반식(1)[여기서, R1은 포밀, 알카노일, 시클로알킬알카노일,
Figure kpo00027
R2'OCO 또는 R5CO(여기서, R2',R5,X",p" 및 q'는 상기정의한 바와 같다)이다]의 1-치환된 1H-인다졸을 제조하기 위해서는, 반응 매질의 환류온도 부근의 상승된 온도에서, 1-비치환된 1H-인다졸(8)(여기서, R은 상기 정의한 바와 같고, 단 R은 수소가 아니며, X,m,n 및 p는 상기 정의한 바와 같다)을 포밀, 알카노일 또는 시클로알킬알카노일클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드, 일반식
Figure kpo00028
또는 R5COHal(여기서, R2',R5,X",p" 및 p'는 상기 정의한 바와 같고, Hal은 요오드, 브로모 또는 클로로이다)의 화합물, 또는 상응하는 이의 산무수물로 처리한다. 예를 들면, R이 메틸인 1H-인다졸(8)을 반응혼합물의 환류온도에서 무수 아세트산으로 처리하여, R2가 메틸인 1-아세틸-1H-인다졸(14)를 제조하고, R이 메틸인 1H-인다졸(8)을 약 100℃의 반응온도에서 염화벤조일을 처리하여, R2가 페닐인 1-벤조일-1H-인다졸(14)을 제조한다.
또한, 일반식(1)[여기서, R1은 포밀, 알카노일, 시클로알킬알카노일,
Figure kpo00029
또는 R5CO(여기서, R2,R5,X",p" 및 p'는 상기 정의한 바와 같다)이다]의 1-치환된 1H-인다졸의 합성은, 탄산나트륨 또는 칼륨, 또는 중탄산나트륨 또는 칼륨(바람직하게는 탄산칼륨)과 같은 산 스캐빈저의 존재하, 디클로로메탄 또는 트리클로로메탄(바람직하게는 트리클로로메탄)과 같은 할로카본중에서, 포밀, 시클로알킬알카노일 또는 알카노일 할라이드 또는 일반식
Figure kpo00030
R2'OCOHal 또는 R5COHal(여기서, R2',R5,X",p" 및 q'는 상기 정의한 바와 같다)의 화합물을 1-비치환된 1H-인다졸(8)과 접촉시켜 수행한다. 이 반응은 상온에서 용이하게 수행하지만, 전환을 증진시키기 위해서는, 일반적으로, 상승된 온도, 즉, 반응매질의 환류온도를 적용한다.
1-치환된 1H-인다졸(11)[여기서, R1는
Figure kpo00031
(여기서, X" 및 p"는 상기에서 정의한 바와 같다)이다)]을 제조하기 위해서는, 약 80°내지 150℃ 범위의 상승된 온도에서, 1-비치환된 1H-인다졸(8)을 일반식
Figure kpo00032
(여기서, X" 및 p"는 상기에서 정의한 바와 같고, Hal는 클로라이드 또는 브로마이드이다)의 벤젠술포닐 할라이드로 처리한다. 바람직한 반응온도는 약 100℃이다.
일반식(11)(여기서, R1,X,m,n 및 p는 상기 정의한 바와 같고 R은 수소이다)의 1H-인다졸은, 3-(1-알킬피페리디닐)-또는 3-(1-알킬피롤리디닐)-1H-인다졸(11)(여기서, R은 알킬이고, R1,X,m,n 및 p는 상기 정의한 바와 같다)을 3-(1-시아노피페리디닐)-또는 3-(1-시아노피롤리디닐)-1H-인디졸(11)(여기서, R은 시아노이고, R1,X,m 및 p는 상기 정의한 바와 같다)로 전화시킨 다음, 시아노기를 제거하여 일반식(11)(여기서 R이 수소이고, R1,X,m,n 및 p는 상기 정의한 바와 같다)의 1H-인다졸을 생성시키는 방법에 의해서, 일반식(11)(여기서, R1,X,m,n 및 p는 상기 정의한 바와 같고, R은 알킬이다.)의 1H-인다졸로 부터 제조한다. R이 알킬인 1-알킬-피페리딘(11) 또는 1-알킬피롤리딘(11)을 상응하는 R이 시아노인 1-시아노 화합물(11)로 전환시키는 반응은, 탄산나트륨 또는 칼륨, 또는 중탄산나트륨 또는 칼륨과 같은 산 수용체의 존재하, 적당한 용매중에서, 알킬피페리딘(11) 또는 알킬피롤리딘(11)을 시아노겐 브로마이드 또는 클로라이드와 같은 시아노겐 할라이드로 처리하여 수행한다. 적당한 용매로는 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 1,2-디클로로메탄 등과 같은 할로카본이 있으며, 디메틸포름아미드, 이메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포아미드, 및 디메틸술폭시드와 같은 쌍극성 비양자성 용매가 있다. 바람직한 할라이드는 시아노겐 브로마이드이고 바람직한 반응 매질은 탄산칼륨을 함유하는 디메틸 술폭시드이다. 전환 온도는 정해져 있지 않지만, 부-반응을 막기 위해서는 약 0°내지 약 30℃의 감소된 온도에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 바람직한 온도는 약 25℃이다.
R이 시아노인 일반식(11)의 화합물의 시아노기를 제거하는 반응은, 통상적인 가수분해 조건하에서, 희석염산 또는 황산과 같은 수성 무기산, 또는 수성 아세트산과 같은 수성 유기산을 사용하여 수행할 수 있다.
N-비치환된 1H-인다졸, 즉, 인다졸 및 피페리딘(또는 피롤리딘) 질소원자가 비치환된 일반식(18)의 1H-인다졸은, 일반식(15)(여기서, X 및 p는 상기 정의한 그룹중에서 선택된다.)의 적당히 치환된 플루오로벤젠과 일반식(16)(여기서, R은 포밀 또는 알카노일이고, Hal은 클로로 또는 브로모이다)의 N-포밀-또는 N-알카노일-(피페리디닐)-또는 (피롤리디닐)카보닐 할라이드를 축합시킨다음, 생성된(2-플루오로벤조일)피페리딘(17) 또는 (2-플루오로벤조일)피롤리딘(17)을 1H-인다졸(18)로 고리화시키는 선택적 합성방법에 의해 제조한다.
플루오로벤젠(15)와 카보닐 할라이드(16)과의 축합반응은 미합중국 특히 제 4,355,037호에 기술된 바와 같이 프리델-크라프트 (Friedel-Crafts)조건하에서 수행한다.
(2-플루오로벤조일)피페리딘(17) 또는 (2-플루오로벤조일)피롤리딘(17)의 1H-인다졸(18)로의 고리화 반응은, 피페리딘 또는 피롤리딘 환의 N-포밀 또는 N-알카노일기가 제거되는 조건하, 상승된 온도의 알칸올중에서 하이드라진 하이드레이트를 사용하여 수행한다. 적당한 알칸올로는 에탄올, 2-프로판올, 1-부탄올, 3-펜탄올 등이 있으며, 1-부탄올이 바람직하다. 반응매질의 비점이 고리화 반응온도로 바람직하다.
3-(3-할로알킬)-6-플루오로-1,2-벤즈이소옥사졸, 4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸할라이드, 3-(페닐술포닐알킬)인돌 및 3-(알킬페닐술포닐알킬)-인돌, 1-(3-할로알킬) 1,2-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 ; 및 인다졸 및/또는 피페리딘 또는 피롤리딘 질소원자에 치환된, 본 발명의 3-(4-피페리디닐)-1H-인다졸 및 3-(3-피롤리디닐)-1H-인다졸의 제조시에 필요한 선구물질인 4-플루오로벤조일알킬 할라이드 에틸렌글리콜케탈의 합성이 미합중국 특허 제 4,352,811호에 기술되어 있다.
본 발명의 3-(피페리디닐)-및 3-(피롤리디닐)-1H-인다졸은, 포유동물에 있어서 항정신병 반응을 유도해 내는 그들의 능력에 의해 정신병 치료에 유용하다.
항정신병 활성은 하기 문헌에 기술된 방법과 유산한 방법에 의한 쥐의 기어오름 시험으로 측정된다[참조 : P.Protais, et al., Psychopharmacol., 50 1(1976) and B. Costall. Eur.J.Pharmacol., 50 39(1978)]. 피실험 CK-1숫컷 쥐들 (23 내지 27그람)을 표준실험실 조건하에 집단 수용한다. 이 쥐들을 각각 철망우리 (4"×4"×10")에 넣고 1시간 동안 새로운 환경에 적응 및 답사하도록 한다.
30분 동안 모든 피실험쥐에게 기어오름을 일으키는 용량인 1.5㎎ ㎏으로 아포모프핀을 파하주사한다. 항정신병 활성을 시험할 화합물을, 아포모르핀 투여 30분 전에 10㎎/㎏의 선별 용량으로 복강내에 주사한다.
기어오름을 평사하기 위해, 하기 척도에 따라 아포모르핀 투여후 10, 20 및 30분에 3회씩 측정한다.
기어오른 상태 점수
4발이 바닥에 있는 쥐(기어오르지 않음) 0
2발이 벽위에 있는 쥐(뒷발로 섬) 1
4발이 벽위에 있는 쥐(완저히 기어오름) 2
아포모르핀 주입전에 철저하게 기어오르는 쥐는 실험에 사용하지 않는다.
전적으로 아포모르핀 효력에 의해 기어오른 쥐는 오랜 시간동안 움직이지 않고, 우리 벽에 매달려 있는다. 이에 반해, 보통, 단순한 근육자극으로 인해 기어오른 쥐는 단지 몇초동안만 매달려 있는다.
기어오름 점수를 각각 합계(최고점수 : 3회 평가로 쥐당 6)하고 대조군(비하클을 복강내투여-아포모르핀을 피하투여)의 총점을 100%로 설정한다.
본 발명의 3-(피페리디닐)-1H-인다졸 및 3-(피롤리디닐)-1H-인다졸중 몇몇과 표준 항정신병약의, 선형회귀 분석(Linear Regression Analysis)에 의해 계산된, 95% 신뢰한계를 가진 ED50값이 표1에 나타나있다.
[표 1]
Figure kpo00033
* 지시된 용량에서 기어오름 점수가 감소한다.
본 발명의 3-(피페리디닐)-및 (3-피롤리디닐)-1H-인다졸을 하루에 0.01 내지 50㎎/㎏(체중)의 유효용량으로 치료를 요하는 피시험체에 경구적, 비경구적 또는 정맥내 투여할 경우, 항정신병 반응이 일어난다. 특히 바람직한 유효량은 하루에 25㎎/㎏(체중)이다. 그러나, 특정 피시험체에 대하여는, 특정 용량 관리는 상기 화합물을 투여하거나 투여를 관리하는 사람의 전문적인 판단 및 개개의 필요에 따라 조정되야 할 것이다. 또한 여기서 정해진 용량은 단지 예를 든 것이며, 본 발명의 범주 또는 실시를 특정 범위에 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 3-(피페리디닐)-및 (3-피롤리디닐)-1H-인다졸은 표유동물에 있어서 고통을 완화시키므로 진통제로서 유용하다. 진통제로서의 유용성의 진통에 대한 표준 분석 평가인 쥐의 페닐-p-퀴논 뒤틀림 시험으로 입증된다[참조 : Proc.Soc.Exptl.Biol.Med., 95,729(1957)]. 이를 테면, 이분석 평가로 나타난, 쥐의 경우에 거의 50% 뒤틀림 억제 효과가 있는 피하용량(ED50)은 하기와 같다 :
Figure kpo00034
* 지시된 용량에서 뒤틀림을 억제함.
본 발명의 3-(피페리디닐)-및 (3-피롤리디닐)-1H-인다졸을 하루에 0.01 내지 100㎎/㎏(체중)의 유효용량으로 치료를 요하는 피시험체에 경구적, 비경구적 또는 정맥내 투여할 경우, 진통 효과를 얻을 수 있다.
특히 바람직한 유효량은 하루에 약 25㎎/㎏ (체중)이다. 그러나, 특정 피시험체에 대하여는, 특정 용량관리는 상기 화합물을 투여하거나 투여를 관리하는 사람의 전문적인 판단 및 개개의 필요에 따라 조정되야 할 것이다. 또한, 여기서 정해진 용량은 단지 예를 든 것이며, 본 발명의 범주 또는 실시를 특정 범위에 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 하기와 같다 : (a) 3-(3-피롤리디닐)-1H-인다졸, (b) 3-(1-프로페닐-4-피페리디닐)-1H-인다졸, (c) 3-(4-시클로프로필메틸-3-피페리디닐)-6-메틸-1-2-(피리미디닐)-1H-인디졸, (d) 3-[1-부틸-3-피롤리디닐]-4-메톡시-1-(2-피리디닐)-1H-인다졸, (e) 3-(1-시아노메틸-3-피페리디닐)-7-트리플루오로메틸-1H-인다졸, (f) 1-(4-플루오로벤조일)-3-[4-피페라디닐]-5-니트로-1H-인다졸, (g) 3-1-아세틸-4-피페리디닐)-4-아미노-1-(4-플루오로벤조일에틸)]-1H-인다졸, (h) 3-[1-(1-메틸인돌-3-프로필-3-피페리디닐]-1H-인다졸, (i) 1-포밀-3-(1-포밀-4-피페리디닐)-1H-인다졸, (j) 5,6-디클로로-3-[1-(4-플루오르벤조일프로필)-4-피페리디닐]-1-(프로펜-1-일)-1H-인다졸, (k) 1-시클로-3-[1-(4-플루오로벤조일프로필)-3-피롤리디닐]-1H-인다졸 에틸렌 케탈, (l) 1-시아노메틸-3-[1-(6-플루오로-1,2-벤즈이소옥사졸-3-프로필)-3-피페리디닐]1H-인다졸, (m) 3-(1-펜옥시카보닐-4-피페리디닐)-1-(4-피콜리노일)-1H-인다졸, (n) 3-{1-[1,3-디하이드로-3-메틸-2-옥소-2H-벤즈이미다졸-1-일프로필]-4-피페리디닐]-1-(2-티아졸일카보닐)-1H-인다졸, (o) 3-{1-(3-페닐프로필}-4-피페리디닐}-1H-인다졸, (p) 3-[1-(1-메틸인돌-3-프로필)-3-피페리디닐]-1H-인다졸
본 발명의 유효량은 피시험체에 대해 여러방법중 한 방법 예를 들면, 캡슐 또는 정제로 경구투여, 살균용액 또는 현탁액 형태로 비경구투여, 및 특정 경우에 살균용액 형태로 정맥내 투여할 수 있다. 본 발명의 3-(피페리디닐)-및 (3-피롤리디닐)-1H-인다졸은 그 자체로서 유효하지만, 용도 또는 안정성, 편의 또는 결정화, 용해성 증가 등을 위하여, 이들의 약학적으로 혀용되는 부가염의 형태로 제형화하여 투여할 수 있다.
바람직한 약학적으로 혀용되는 부가염으로는 염산, 황산, 질산 등과 같은 무기산의 염, 아세트산, 프로피온산 등과 같은 일염기성 카복실산의 염, 말레산, 푸마르산 등과 같은 이 염기성 산의 염, 및 카복시숙신산, 시트르산 등과 같은 삼염기성 카복실산의 염이 있다.
본 발명의 화합물의 유효량은 경구적으로, 예를 들면, 불활성 희석액 또는 식용담체와 함께 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물의 유효량을 젤라틴 캡슐에 넣거나 정제로 압축시킬 수 있다. 경구 치료 투여용을 위해서는, 상기 화합물을 부형제와 혼합하여, 정제, 트로키제, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼(wafer), 츄잉껌 등의 형태로 사용할 수 있다. 이들 제제는 0.5% 이상의 활성 화합물을 함유해야 하지만, 특정 형태에 따라 변할 수 있으며, 단일용량 4% 내지 70%가 될 수 있다. 이러한 조성물에서의 활성 화합물의 양에 따라 적당한 용량이 정해질 것이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 및 제제는 경구용량 단위형태로서 1.0 내지 300밀리그램의 활성 화합물을 함유하도록 제조된다.
정제, 환제, 캡슐, 트로키제 등은 하기와 같은 성분도 함유할 수 있다 : 미소결정성 셀룰로오즈, 트라가칸트껌 또는 젤라틴과 같은 결합제 ; 녹말 또는 락토오스와 같은 부형제, 알긴산, 옥수수전분 등과 같은 붕해제 ; 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 콜로이드성 이산화규소와 같은 활탁제(glidant) ; 슈크로오스 또는 삭카린과 같은 감미제 또는 박하, 메틸 살리실레이트와 같은 향미제, 또는 오렌지 향미제, 용량단위 형태가 캡슐인 경우, 상기의 물질외에, 지방유와 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 기타 용량단위 형태를 용량 단위의 물리적 형태를 변형시키는 기타 여러 물질(예를 들면, 피복물질)을 함유할 수 있다. 정제 또는 환제는 설탕, 셸락(Shellac), 또는 기타 장용피와 함께 피복시킬 수 있다. 시럽은 활성 화합물외에, 감미제로서 슈크로오스 및 방부제, 염료와 착색제 및 향미제를 함유할 수 있다. 이들 여러 조성물의 제조시에 사용된 물질은 약학적으로 순수하며 사용되는 양이 무독성이어야 한다.
비경구 치료투여용을 위해서는, 본 발명의 활성 화합물을 용액 또는 현탁액에 혼입시킬 수 있다. 이들 제제는 0.1% 이상의 활성 화합물을 함유해야 하지만, 0.5 내지 약 50% 함유할 수 있다. 이러한 조성물에서의 활성 화합물의 양에 따라 적당한 용량이 정해질 것이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물과 제제는 비경구 용량단위로서 0.5 내지 100밀리그램의 활성 화합물을 함유하도록 제조한다.
용액 또는 현탁제는 하기와 같은 성분을 함유할 수 있다 : 주사용 물, 염수용액, 불휘발성유, 폴리에틸렌글리콜, 그리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성용매와 같은 살균희석액 ; 벤질알코올 또는 메틸파라벤과 같은 항생제 ; 아스코르브산 또는 나트륨 비설파이트와 같은 산화 방지제 ; 에틸렌디아민 테트라아세트산과 같은 킬레이트제 ; 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 환충제 및 염화나트륨 또는 덱스트로스와 같은 장성(壯性)조절제, 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 만든 앰풀, 1회용 주사기 또는 다회용량바이알에 넣을 수 있다.
하기 실시예는 설명을 위한 것이며 본 발명을 제한하는 것은 아니다. 모든 온도는 섭씨온도(℃)를 나타낸다.
[실시예 1]
4-(2-플루오로벤조일)-1-메틸피페리딘 하이드로클로라이드
테트라하이드로푸란 25㎖중에 마그네슘 터닝(turning) 7.6g을 현탁시킨 용액에, 질소하에서 교반 시키면서, 브롬화 에틸 수방울을 적가한다. 반응 시작후, 테트라하이드로푸란 125㎖중의 N-메틸-4-클로로피페리딘 약 50.0g을, 환류가 적당히 유지되는 속도로 적가한다. 반응물을 환류하에서 추가로 한시간동안 가열한다. 테트라하이드로푸란 30㎖중에 O-플루오로벤조니트릴 37.2g을 녹인 용액을 적가한다. 반응완료후, 혼합물을 2시간동안 환류하에서 가열하고 상온에서 밤새 교반시킨다. 얼음물 1200㎖중에 염화 암모늄 85g을 녹인 용액에 반응혼합물을 붓고 3시간 동안 증기욕에서 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, 벤젠(3회, 250㎖)으로 추출하여 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨다. 감압하에서 용매를 제거하여 오일을 수득한다. 오일 1.0g을 에테르에 용해시키고 에테르성 염화수소 용액을 첨가한다. 침전물을 수집하여 건조시키고 에탄올-에테르로 2회 재결정화시켜, 융점 167 내지 169°의 생성물 0.5g(42%)을 수득한다.
원소분석 : C13H17CIFNO
계 산 치 : C ; 60.58%, H ; 6.65%, N ; 5.43%, F ; 7.37%
실 측 치 : C ; 60.30%, H ; 6.78%, N ; 5.43%, F ; 7.59%
[실시예 2]
1-펜옥시카보닐-4-(2-플루오로벤조일)피페리딘
톨루엔 750㎖중에 4-(2-플루오로벤조일)-1-메틸 피페리딘 57.5g 및 탄산칼륨 68.7g을 녹인 용액에 페닐클로로포르메이트 47g을 교반시면서 첨가한다. 반응 혼합물을 환류하에서 5시간동안 가열한 후, 상온으로 냉각시키고, 여과한 다음, 감압하에서 용매를 제거하여 오일을 수득한다. 오일을 헥산과 함께 연마하여 생성물 48.6g(46%)을 수득한다. 생성물 1.0g을 에탄올-물 (2회) 및 에탄올로 재결정화시켜, 융점 95 내지 96°의 분석 샘플을 수득한다.
원소분석 : C19H18FNO3
계 산 치 : C ; 69.71%, H ; 5.54%, N ; 4.28%, F ; 5.81%
실 측 치 : C ; 69.45%, H ; 5.67%, N ; 4.13%, F ; 6.10%
[실시예 3]
4-(2-플루오로벤조일)피페리딘 하이드로클로라이드
1-펜옥시카보닐-4-(2-플루오로벤조일)피페리딘 40.5g, 에탄올 500㎖ 및 30% 수산화 칼륨 용액 500㎖의 용액을 환류온도 보다 좀 낮은 온도에서 밤새 교반시킨다. 반응물 온도를 실온으로 냉각시키고, 물 250㎖로 희석한 다음, 감압하에 에탄올을 부분제거한다. 수성 현탁액을 에테르로(2회, 150㎖) 추출하고 이어서 에테르 분획을 1N 염산(2회, 200㎖)으로 추출한다. 이 수용액을 25% 수산화나트륨 용액으로 염기성화하고, 에테르(2회 150㎖)로 추출하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 감합하에서 제거하여 오일을 수득한다. 오일을 최소량의 에탄올의 용해시키고 침전물이 형성될 때까지 에테르성 염화 수소용액을 적가한다. 고체를 수집하고 건조시켜 생성물 9.7g(40%)를 수득한다. 에탄올-에테르로 2회 재결정화 시켜, 융점 185 내지 187°의 분석 샘플을 수득한다.
원소분석 : C12H15CIFNO
계 산 치 : C ; 59.14, H ; 6.20, N ; 5.74, F ; 7.80%
실 측 치 : C ; 58.90, H ; 6.36, N ; 5.50, F ; 7.56%
[실시예 4]
3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸
4-(2-플루오로벤조일)-1-메틸피페리딘 10.0g 및 하이드라진 하이드레이트 14㎖를 오토클레이브에 투입한다. 반응물을 150°에서 20시간 동안 가열한 후, 냉각시켜 물에 붓는다. 생성 고체를 수집한다. 이 고체를 톨루엔으로 2회 재결정화시켜, 융점 168 내지 170°의 생성물 2.4g(23.7%)을 수득한다.
원소분석 : C13H17N3
계 산 치 : C ; 72.52, H ; 7.96, N ; 19.52%
실 측 치 : C ; 72.60, H ; 8.04, N ; 19.51%
[실시예 5]
3-{1-[4,4-비스(4-플루오로페닐)-1-부틸]-4-피페리디닐}-1H-인다졸
4-(2-플루오로벤조일)피페리딘 10.0g, 탄산칼륨 16.9g, 4-클로로-1,1-비스(4-플루오로페닐)부탄 28.8g, 디메틸포름아미드 250㎖ 및 약간의 요오드화 칼륨 결정의 혼합물을 교반시키면서 8시간 동안 90°로 가열한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트 추출물을 물로 세척하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 진공 제거시켜 오일을 수득한다. 오일을 에테르에 용해시키고, 옥살산을 첨가한다. 생성 고체를 에탄올로 재결정화시켜, 융점 179 내지 181°인 1-[4,4-비스(4-플루오로페닐)-1-부틸]-4-(2-플루오로벤조일)피페리딘 옥살레이트 10.6g(34.6%)을 수득한다. 1-[4,4-비스(4-플루오로페닌)-1-부틸]-4-(2-플루오로벤조일)-피페리딘 8.0g과 하이드라진 하이드레이트 110㎖와의 용액을 교반시키면서 20시간동안 오토클레이브에서 150°로 가열한다. 생성고체를 물로 희석하고, 그 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 디클로로메탄을 진공증발시켜 고체를 수득한다. 이 고체를 톨루엔으로 재결정화시켜, 융점 154 내지 156°의 생성물 3.8g(47.4%)을 수득한다.
원소분석 : C28H29F2N3
계 산 치 : C ; 75.48, H ; 6.56, N ; 9.43%
실 측 치 : C ; 75.29, H ; 6.59, N ; 9.40%
[실시예 6]
1-에틸-3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸 하이드로브로마이드
디메틸포름아미드 50㎖중에 수소화 나트륨(50% 오일분산)0.86g을 넣어 교반시킨 현탁액에, 뜨거운 디메틸포름아미드 15㎖중의 3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸 3.0g을 적가한다. 반응혼합물을 주위온도에서 교반시키고 디메틸포름아미드 10㎖중의 브롬화 에틸 1.34㎖를 적가한다. 반응물을 주위온도에서 밤새 교반시킨 후 물에 붓는다. 수성 현탁액을 에틸 아세테이트(2회, 100㎖)로 추출한다. 추출물을 혼합하여 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 용매를 진공 증발시켜 오일을 수득한다. 오일을 최소량의 에탄올-에테르에 용해시키고, 에테르-브롬화수소의 포화용액을 첨가한다. 이 염을 에탄올-에테르로 재결정화시켜, 융점 240 내지 242°의 생성물 2.4g(52.8%)을 수득한다.
원소분석 : C15H21N3HBr
계 산 치 : C ; 55.56, H ; 6.84, N ; 12.96%
실 측 치 : C ; 55.39, H ; 6.68, N ; 12.59%
[실시예 7]
1-[4-니트로-1-페닐]-3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸 하이드로클로라이드
수소화나트륨(50% 오일분산) 0.86g을 질소하에서 교반시킨 현탁액에, 뜨거운 디메틸포름아미드 25㎖중에 용해된 3-(1-메틸-4-피페라디닐)-1H-인다졸 3.2g을 적가한다. 첨가완료후, 반응혼합물을 주위온도에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 1-플루오로-4-니트로벤젠 2.2g을 적가한다. 반응혼합물을 주위온도에서 16시간동안 교반시킨 다음, 물에 붓는다. 생성 고체를 수집하여 건조시킨다. 이 고체를 순수 에탄올에 용해시키고 그 용액을 포화된 염화수소/에테르 용액으로 처리하여 염을 침전시킨다. 이 염을 메탄올-에테르(2회)로 재결정화시켜, 융점 272 내지 274°의 생성물 3.0g(52%)을 수득한다.
원소분석 : C19H20N4O2HCl
계 산 치 : C ; 61.20, H ; 5.68, N ; 15.03%
실 측 치 : C ; 61.09, H ; 5.70, N ; 14.82%
[실시예 8]
1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸 디푸마레이트
질소하에서, 디메틸포름아미드 30㎖중에 수소화나트륨(50% 오일분산), 1.15g을 넣어 교반시킨 현탁액에, 뜨거운 디메틸포름아미드 30㎖중에 용해된 3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸 4.3g을 적가한다. 주위온도에서 1시간동안 교반시킨 후, 톨루엔 30㎖중에 디메틸아미노프로필클로라이드 3.3g을 녹인 용액을 적가한다. 반응물을 1시간동안 60°로 가열한 다음, 주위온도에서 16시간동안 교반시킨다. 반응혼합물을 물에 붓고 그 수성 현탁액을 에틸 아세테이트(3회, 150㎖)로 추출한다.
유기추출물을 혼합하여 물로 세척한 다음, 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후, 용매를 진공증발시켜, 오일을 수득한다. 오일을 아세토니트릴 25㎖에 용해시키고 푸마르산 4.6g을 첨가한다. 이 혼합물을 증기욕(약 15분)에서 가온한 다음, 15시간동안 주위온도에서 방치한다. 생성고체를 여과하고 냉각(약 5°)시키면서 디메틸포름아미드(3회)로 재결정화시켜, 융점 161 내지 163°의 생성물 1.4g(18.7%)을 수득한다.
원소분석 : C18H28N42C4H4O4
계 산 치 : C ; 58.61, H ; 6.81, N ; 10.52%
실 측 치 : C ; 58.82, H ; 6.91, N ; 11.51%
[실시예 9]
1-(4-트리플루오로메틸-1-페닐)-3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸 하이드로클로라이드
질소하에서 디메틸포름아미드 30㎖중에 수소화나트륨(50% 오일분산) 1.15g을 넣어 교반시킨 현탁액에, 뜨거운 디메틸포름아미드 30㎖중에 용해된 3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸 4.3g을 적가한다. 반응혼합물을 주위온도에서 1시간동안 교반시킨 다음 4-플루오로벤조 트리플루오라이드 3.9g을 첨가한다. 온도를 90°로 증가시켜 16시간동안 그 온도를 유지한다. 반응혼합물을 물에 붓고 그 수성 현탁액을 에틸아세테이트 (2회, 150㎖)로 추출한다. 추출물을 혼합하여 물로 세척한 다음, 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후 용매를 진공 제거하여 오일을 수득한다. 오일을 에테르에 용해시키고 포화된 에테르-염화수소 용액을 첨가하여 염을 침전시킨다. 이소프로판올-에테르로 재결정화(2회)시켜, 융점 221 내지 223°의 생성물 3.3g(41.7%)을 수득한다.
원소분석 : C20H20F3N3HCl
계 산 치 : C ; 60.68, H ; 5.34, N ; 10.62%
실 측 치 : C ; 60.86, H ; 5.55, N ; 10.62%
[실시예 10]
1-히드록시메틸-3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸
파라포름알데하이드 0.52g, 3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸 3.0g, 에탄올 15㎖ 및 5% 수성 수산화나트륨 0.34㎖의 용액을 3시간 동안 환류시킨다. 에탄올을 진공 제거시키고 잔류물을 물로 희석한다. 수성 현탁액을 디클로메탄(2회, 50㎖)으로 추출하고 혼합된 추출물을 물로 세척한 다음 무수 황산마그네슘상에거 건조시킨다. 디클로로메탄을 진공증발시켜 오일을 수득하고, 이를 방치하여 결정화시킨다. 이 고체를 에틸아세테이트로 2회 재결정화시켜, 융점 128 내지 130°의 생성물 1.3g(57.8%)을 수득한다.
원소분석 : C14H19N3O
계 산 치 : C ; 68.54, H ; 7.81, N ; 17.13%
실 측 치 : C ; 68.41, H ; 7.81, N ; 17.24%
[실시예 11]
1-(6-플루오로-1,2-벤즈이소옥사졸-3-프로필)-3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸 말레이트
디메틸포름아미드 45㎖중에 수소화나트륨(50% 오일분산) 0.8g을 넣어 질소하에서 교반시킨 현탁액에, 뜨거운 디메틸포름아미드 50㎖중에 용해시킨 3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸 3.0g을 적가한다. 반응혼합물을 주위온도에서 45분동안 교반시킨다음 3-(3-클로로프로프-1-일)-6-플루오르-1,2-벤즈이소옥사졸 3.9g을 첨가한다. 반응혼합물을 주위온도에서 밤새(약 16시간) 교반시킨다음 물에 붓는다. 수성 현탁액을 에테르로 추출하고 에테르추출물을 물로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켜, 여과한다. 이 에테르성 용액을 에탄올 10㎖중에 현탁된 말레산 2.0g으로 처리하여 오일을 수득한다. 상청 에테르 용액을 천천히 부은 다음 오일을 에틸아세테이트로 연마하여 고체를 수득한다. 고체를 에틸 아세테이트로 재결정화시켜, 융점 127 내지 129°의 생성물 3.0g(43%)을 수득한다.
원소분석 : C23H25FN4O·C4H4O4
계 산 치 : C ; 63.77, H ; 5.75, N ; 11.02%
실 측 치 : C ; 63.53, H ; 5.71, N ; 11.15%
[실시예 12]
1-시클로프로필메틸-3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸 하이드로브로마이드
디메틸포름아미드 65㎖중에 수소화나트륨(50% 오일분산) 1.19g을 넣어 교반시킨 혼합물에, 디메틸포름아미드 20㎖중의 3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸 4.0g을 적가한다. 혼합물을 주위온도에서 1시간동안 교반시킨 다음, 디메틸포름아미드 100㎖중의 클로로메틸시클로프로판 1.40g을 적가한다. 반응혼합물을 주위온도에서 2 1/2일동안 교반시킨다. 반응혼합물을 물로 급냉시키고, 에틸아세테이트로 추출하여 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 다음 용매를 진공 제거하여 오일을 수득한다. 오일을 에테르에 용해시키고 포화된 브롬화수소/에테르 용액을 적 하여 염을 침전시킨다. 이 염을 톨루엔 및 에틸아세테이트로 재결정화시켜, 융점 171 내지 179℃의 생성물 2.8g(32%)을 수득한다.
원소분석 : C17H23N3HBr
계 산 치 : C ; 58.29, H ; 6.86, N ; 12.00%
실 측 치 : C ; 58.20, H ; 6.59, N ; 11.82%
[실시예 13]
1-페닐메틸-3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸 하이드로브로마이드
질소하에서 디메틸포름아미드 50㎖중에 수소화나트륨(50% 오일분산) 0.86g을 넣어 교반시킨 현탁액에, 뜨거운 디메틸포름아미드 15㎖중의 용해된 3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸 3.0g을 적가한다. 주위온도에서 1시간동안 교반시킨 후, 디메틸포름아미드 5㎖중의 브롬화벤질 2.6g을 첨가한다. 반응혼합물을 주위온도에서 15시간동안 교반시킨 다음 물에 붓는다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 물로 세척한 다음, 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 에틸 아세테이트를 진공증발시켜 오일을 수득한다. 오일을 에테르에 용해시키고 브롬화 수소 가스를 이 용액에 통과시켜 오일상 물질을 수득한다. 오일상 물질을 끓는 에틸 아세테이트로 연마한다. 고체를 수집하고 순수 에탄올로 재결정화시켜, 융점 218 내지 220°의 생성물 2.4g(44.3%)을 수득한다.
원소분석 : C20H23N3HBr
계 산 치 : C ; 62.18, H ; 6.00, N ; 10.88%
실 측 치 : C ; 62.13, H ; 6.24, N ; 10.87%
[실시예 14]
1-펜에틸-3-(1-메틸-4-피페라디닐)-1H-인다졸 하이드로브로마이드
디메틸포름아미드 50㎖중에 수소화나트륨(50% 오일분산) 0.86g을 넣어 교반시킨 혼합물에 뜨거운 디메틸 포름아미드 15㎖중의 3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸 3.0g을 적가한다. 반응혼합물을 주위온도에서 1시간동안 교반시킨 다음 디메틸로픔아미드 10㎖중에 (2-브로모에틸) 벤젠 3.33g을 녹인 용액을 적가한다. 반응혼합물을 주위온도에서 2 1/2일동안 교반시킨 다음 0℃로 냉각시키고, 물을 적가한다. 이 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하여, 물로 세척하고, 무수 황선마그네슘상에서 건조시킨 다음 용매를 진공제거시켜 오일을 수득한다. 이 오일을 에테르에 용해시키고 포화된 브롬화수소/에테르 용액을 적가한다. 생성 고체를 에탄올로 2회 재결정화시켜 융점 163 내지 164°의 생성물 2.0g(36%)을 수득한다.
원소분석 : C21H25N3HBr
계 산 치 : C ; 63.00, H ; 6.50, N ; 10.50%
실 측 치 : C ; 62.93, H ; 6.58, N ; 10.55%
[실시예 15]
1-아세틸-3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸 하이드로클로라이드
3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸 2.0g, 무수 아세트산 20㎖ 및 몇방울의 피리딘의 혼합물을 환류하에서 2시간동안 교반시킨다. 대부분의 무수 아세트산을 진공증발시키고 그 생성 용액을 물 80㎖에 붓는다. 이 용액을, 수산화 암모늄용액을 사용하여 염기성으로 만든다. 침전된 백색 고체를 수집하여, 건조시키고 에테르에 용해시킨다. 포화된 에테르-염화수소 용액을 첨가한다. 염을 냉각 메탄올로 부터 에테르를 사용하여 재침전시켜, 융점 238 내지 239°의 생성물 1.6g(60.5%)을 수득한다.
원소분석 : C15H19N3O HCl
계 산 치 : C ; 61.32, H ; 6.86, N ; 14.30%
실 측 치 : C ; 61.08, H ; 6.76, N ; 14.32%
[실시예 16]
1-벤조일-3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸 하이드로클로라이드
3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸 3.0g과 염화 벤조일 3.2㎖ 와의 혼합물을 2시간 동안 100°로 가열한다. 생성고체를 에테르로 연마하여 수집한다. 염을 에탄올-에테르로 2회 재결정화시켜, 융점 234 내지 236°의 생성물 3.1g(62.2%)을 수득한다.
원소분석 : C20H21N3·HCl
계 산 치 : C ; 67.50, H ; 6.23, N ; 11.81%
실 측 치 : C ; 67.22, H ; 6.15, N ; 11.82%
[실시예 17]
3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1-트리클로로에톡시카보닐-1H-인다졸 하이드로클로라이드
트리클로로에틸 클로로포르메이트 2.3g, 탄산칼륨 3.0g, 3-(1-메틸-4-피페리딜)-1H-인다졸 2.1g 및 클로로포름의 화합물을 환류하에서 16시간 동안 가열한다. 반응혼합물을 냉각시키고, 여과한 다음, 여과액을 고체로 진공농축시킨다. 이 고체를 에틸 아세테이트로 연마하여 수집하고, 에탄올로 재결정화시켜, 융점 190 내지 192°의 생성물 3.9g(91%)을 수득한다.
원소분석 : C18H18Cl3N3O2·HCl
계 산 치 : C ; 44.99, H ; 4.48, N ; 9.85%
실 측 치 : C ; 44.64, H ; 4.46, N ; 9.84%
[실시예 18]
1-페닐술포닐-3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸 하이드로클로라이드
3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸 2.5g과 염화 벤젠술포닐 50㎖와의 혼합물을 증기욕에서 1시간 동안 가열한다. 용액을 주위온도를 냉각시킨 다음 에테르에 붓는다. 침전물을 수집하고 에틸 아세테이트로 연마하여 고체를 수득한다. 이 고체를 별도의 실험에서 수득한 고체 1.5g과 혼합하고 이소프로판올로 2회 재결정화시켜, 융점 222 내지 224°의 생성물 2.3g(36%)을 수득한다.
원소분석 : C19H21N3O2S
계 산 치 : C ; 58.24, H ; 5.66, N ; 10.72%
실 측 치 : C ; 58.17, H ; 5.77, N ; 10.80%
[실시예 19]
1-(4-플루오로벤조일)-3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸
4-플루오로벤조일 클로라이드 15㎖ 중에 3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸 3.0g을 녹인 용액을 2시간동안 100°로 가열한다. 반응혼합물을 에테르에 붓고 침전물을 수지한다. 침전물을 희석 수산화나트륨 수용액으로 처리하고 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 추출물을 무수황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 진공 제거시켜, 융점 132 내지 133°의 생성물 2.5g(53%)을 수득한다.
원소분석 : C20H20FH3O
계 산 치 : C ; 71.20, H ; 5.98, N ; 12.45%
실 측 치 : C ; 71.42, H ; 6.21, N ; 12.50%
[실시예 20]
1-에톡시카보닐-3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸 하이드로클로라이드
3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸 3.5g, 탄산칼륨 2.7g 및 클로로프름 40㎖를 교반시킨 혼합물에 에틸 클로로포르메이트 21.1g을 적가한다. 반응 혼합물을 환류하에서 16시간 동안 교반시킨 후, 냉각시키고, 여과한 다음, 여과액을 진공 농축시킨다. 잔류물을 에테르로 연마한다. 에탄올-에테르로 재결정화시킨 다음 이소프로필 알코올-에테르로 재결정화시켜, 융점 181 내지 183℃ (가스 방출)의 생성물 2.3g(43.8%)을 수득한다.
원소분석 : C18H21N3OHCl
계 산 치 : C ; 59.34, H ; 6.85, N ; 12.98%
실 측 치 : C ; 58.76, H ; 7.05, N ; 12.80%
[실시예 21]
1-(4-메톡시벤조일)-3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸 하이드로클로라이드
P-아니솔 클로라이드 10㎖ 중에 3-(1-메틸-4-피페라디닐)-1H-인다졸 3.0g을 녹인 용액을 3시간 동안 100℃로 가열한다. 반응혼합물을 주위온도로 냉각시키고, 에테르를 첨가한 다음 고체를 수집한다. 에테르에 현탁시킨 고체를 16시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 여과하여 건조시킨다. 에탈올로 2회 재결정화 하여, 융점 235 내지 237℃의 생성물 4.0g(74.4%)을 수득한다.
원소분석 : C21H23N3O2·HCl
계 산 치 : C ; 65.36, H ; 6.27, N ; 10.89%
실 측 치 : C ; 64.83, H ; 6.16, N ; 10.82%
[실시예 22]
1-(2-클로로페닐)-3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸 푸마레이트
질소하에서, 디메틸포름아미드 40㎖ 중에 수소화나트륨(50% 오일분산) 1.1g을 넣어 교반시킨 현탁용액에 뜨거운 디메틸포름아미드 25㎖ 중의 3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸 4.0g을 적가한다. 반응물을 주위온도에서 1시간 동안 교반시킨 다음 1-클로로-2-플루오로벤젠 3.6g을 첨가한다. 온도를 120°로 올린다음 20시간 동안 120°로 유지한다. 반응물을 물에붓고 이 수성현탁액을 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 물로 세척하고, 무수황산 마그네슘 상에서 건조시킨 다음 에테르를 진공제거한다. 잔류물을 테트라하이드로 푸란-(C2H5)2NH(99 : 1)으로 용출시킨 실리카겔 컬럼을 사용하여 위터스 예비 고압액체 크로마토그라피(Water's preparative high-pressure liquid chromatograph)로 크로마토그라피한다. 적당한 분획을 증발시켜 오일을 수득한다. 오일을 에테르에 용해시키고 푸마르산 1.5g을 첨가한다. 혼합물을 주위온도에서 16시간 교반시킨다음, 고체를 수집한다. 이소프로필 알코올-에테르로 재결정화시킨 다음 에탄올-에테르로 재결정화시켜, 융점 179 내지 181℃의 생성물 2.5g(31.4%)을 수득한다.
원소분석 : C19H20CIN3·C4H4O4
계 산 치 : C ; 62.51, H ; 5.47, N ; 9.51%
실 측 치 : C ; 62.46, H ; 5.50, N ; 9.43%
[실시예 23]
1-벤조일-3-(1-시아노-4-피페리디닐)-1H-인다졸
1-벤조일-3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸 하이드로클로라이드 8.4g의 샘플을 그의 유리염기로 전환시키고 이 염기를 클로로포름 135㎖에 용해시킨다. 이 용액을 교반시키고 탄산칼륨 4.0g 을 첨가한 다음 브롬화 시아노겐 2.7g을 첨가한다. 반응혼합물을 환류하에서 16시간 동안 교반시킨다. 반응혼합물을 여과하고, 용매를 진공 제거한다. 반응혼합물을, 0.3% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는, 고압 컬럼 크로마토그라피 장치(실리카겔)로 크로마토그라피한다. 적당한 분획을 증발시킨 다음 톨루엔 헥산으로 재결정화시켜, 융점 144 내지 146°의 생성물 2.2g(28%)을 수득한다.
원소분석 : C20H18N4O
계 산 치 : C ; 72.71, H ; 5.59, N ; 16.97%
실 측 치 : C ; 72.56, H ; 5.57, N ; 17.18%
[실시예 24]
6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1H-인다졸
1-아세틸-4-(2,4-디플루오로벤조일)피페리딘 20.0g. 하이드라진 하이드레이트 60㎖ 및 n-부탄올 150㎖의 용액을 48시간 동안 환류시킨다. 반응물에 물을붓고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 물로 세척하여 무수황산 마그네슘 상에서 건조시킨 다음 용액을 진공 증발시킨다. 잔류물을 이소프판올-물로 재결정화시킨 다음 이소프로판올로 재결정화시켜, 융점 214 내지 216°의 생성물 3.3g(20.1%)을 수득한다.
원소분석 : C12H14N3F
계 산 치 : C ; 65.73, H ; 6.44, N ; 19.17%
실 측 치 : C ; 65.55, H ; 6.35, N ; 19.30%
[실시예 25]
1-(2-푸로일)-3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸 하이드로클로라이드
3-(4-피페리디닐)-1H-인다졸 4.0g, 2-푸로일 클로라이드(순도 95%) 2.7몰 및 클로로포름 60㎖의 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 이 혼합물을 여과한다. 여과액을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 연마한 다음 고체를 수집한다. 이 고체 및 여과액을 혼합하고 에탄올로 2회 재결정화시켜, 융점 268 내지 270℃의 생성물 3.3g(51.5%)을 수득한다.
원소분석 : C18H19N3O2·HCl
계 산 치 : C ; 62.51, H ; 5.83, N ; 12.15%
실 측 치 : C ; 62.78, H ; 6.00, N ; 12.11%
[실시예 26]
1-(4-클로로페닐)-3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸 푸마레이트
디메틸포름아미드 40㎖중에 수소화나트륨(50% 오일분산) 1.1g을 넣어 교반시킨 현탁액에, 뜨거운 디메틸 포름아미드 25㎖중에 용해시킨 3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸 4.0g을 질소하에서, 적가한다. 반응물을 주위온도에서 45분 동안 교반시키고, 4-플루오로클로로벤젠 2.9㎖를 첨가한다. 온도를 123°로 올리고 반응물을 이 온도에서 24시간 동안 유지한다. 반응물을 물에 붓고 이 수성혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 진공증발 시킨다. 잔류물을 3N 염산과 함께 가열(증기욕)하고 염을 수집한다. 이 염을 물로 즉시 재결정화시킨다. 이 습윤 염을 수한화 암모늄으로 처리하고 그 염기를 추출하여 디클로로메탄을 수득한다. 디클로메탄을 진공 증발시켜 오일을 수득한다. 이 오일을 방치하여 고체화시킨다. 이 고체를 에테르에 용해시키고 푸마르산 1.4g을 첨가한다. 2-프로판올로 재결정화하여, 융점 176 내지 178°의 생성물 3.9g(47.5%)을 수득한다.
원소분석 : C19H20ClN3O·C4H4O4
계 산 치 : C ; 62.25, H ; 5.47, N ; 9.51%
실 측 치 : C ; 62.32, H ; 5.40, N ; 9.56%
[실시예 27]
6-플루오로-3-[1-(프로프-1-일)-4-피페리디닐]-1H-인다졸
6-플루오로-2-(4-피페리디닐)-1H-인다졸 3.0g, 1-브로모프로판 1.8g, 중탄산나트륨 2.5g 및 디메틸포름아미드 30㎖의 혼합물을 교반시키고 2시간 동안 60°로 가열한다. 주위온도에서 14시간 동안 교반시킨후, 반응물을 물에붓고 이 수성현탁액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트를 물로 세척하고, 무수황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 용매를 진공제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 재결정화시켜, 생성물 2.3g(63%)을 수득한다. 이 물질을 별도의 실험에서 수득한 샘플과 혼합하고 에틸 아세테이트로 재결정화시켜, 융점 175 내지 177°의 분석 샘플을 수득한다.
원소분석 : C15H20FN3
계 산 치 : C ; 68.94, H ; 7.71, N ; 16.08%
실 측 치 : C ; 69.24, H ; 7.62, N ; 16.15%
[실시예 28]
6-플루오로-2-(1-펜에트-2-일-4-피페리디닐)-1H-인다졸
6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1H-인다졸 5.0g, (2-브로모에틸)벤젠 4.6g, 중탄산나트륨 4.2g 및 디메틸포름아미드 50㎖의 혼합물을 60°에서 3시간 동안 교반시킨 다음 주위온도에서 15시간 동안 교반시킨다. 반응물에 물을붓고 이 수성혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트를 물로 세척하고, 무수황산 마그네슘 상에서 건조시킨 다음 용매를 진공제거한다. 잔류물을 2-프로판올(목탄 처리)로 2회 재결정화시켜, 융점 163 내지 165°의 생성물2.6g(35%)을 수득한다.
원소분석 : C22H22FN3
계 산 치 : C ; 74.27, H ; 6.86, N ; 12.99%
실 측 치 : C ; 74.45, H ; 6.96, N ; 13.49%
[실시예 29]
1-벤조일-3-(1-펜에트-2-일-4-피페리디닐)-1H-인다졸 하이드로클로라이드
3-(1-펜에트-2-일-4-피페리디닐)-1H-인다졸 1.6g과 염화 벤조일 7㎖와의 혼합물을 2시간동안 100°로 가열한다. 냉각시킨후, 에테르를 첨가하고 고체를 수집한다. 이 고체를 앞의 실험에서 수득한 물질과 혼합하고 메탄올과 재결정화시켜, 융점 248 내지 250°의 생성물 2.4g(51%)을 수득한다.
원소분석 : C27H26FN3O·HCl
계 산 치 : C ; 69.89, H ; 5.86, N ; 9.06%
실 측 치 : C ; 70.03, H ; 5.96, N ; 9.22%
[실시예 30]
1-(3-클로로벤조일)-3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸 하이드로클로라이드
3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸 3.0g과 3-클로로벤조일 클로라이드 8㎖와의 2시간 동안 100°로 가열한다. 반응물을 냉각시키고, 에테르를 첨가한다. 생성고체를 수집하고 이소프로필 알코올로 2회 재결정화시켜, 융점 209 내지 211°의 생성물 3.7g(67.7%)을 수득한다.
원소분석 : C20H20ClN3O·HCl
계 산 치 : C ; 61.54, H ; 5.42, N ; 10.77%
실 측 치 : C ; 61.54, H ; 5.57, N ; 10.66%
[실시예 31]
1-(2-클로로벤조일)3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸 푸마레이트
3-(4-피페리디닐)-1H-인다졸 3.0g과 2-클로로벤조일 클로라이드 8㎖와의 혼합물을 2시간 동안 100°(증기욕)로 가열한다. 반응물을 주위온도로 냉각시키고, 에테를 첨가한다. 오일을 분리시키고, 스크래칭(scratching)하여 고체화시킨다. 이 고체를 수산화 암모늄으로 처리하고 그 침전물을 에테르 에탄올(350 : 10㎖)에 용해시킨다. 푸마르산 (1.4g)을 첨가하고, 그 혼합물을 주위온도에서 4시간동안 교반시킨다. 생성고체를 수집하여, 건조시키고, 뜨거운 아세톤으로 연마한다음, 이소프로필 알코올로 재결정화시켜, 융점 182 내지 184°의 생성물 3.6g(54.7%)을 수득한다.
원소분석 : C20H20ClN3O.C4H4O4
계 산 치 : C ; 61.34, H ; 5.15, N ; 8.94%
실 측 치 : C ; 61.54, H ; 5.30, N ; 8.96%
[실시예 32]
6-플루오로-3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸
질소하에서, 테트라히이드로푸란 90㎖ 중에 리튬 알루미늄 하이드라이드(50 내지 55% 오일분산) 4.7g을 넣어 교반시킨 현탁액에 테트라하이드로푸란 50㎖중에 용해시킨 6-플루오로-4-(1-메톡시카보닐-4-피페리디닐)-1H-인다졸 8.9g을 적가한다. 첨가 완료후, 반응물을 환류하에서 2시간 동안 가열한다. 반응물을 얼음-염 욕에서 냉각시키고 물을 조심스럽게 첨가한다. 이 혼합물을 여과하고 여과 케이크(Cake)를 테트라하이드로푸란으로 세척한 다음 뜨거운 메탄올로 2회 세척한다. 여과액을 진공 농축시킨다. 잔류물을 에틸아세테이트로 연마하여 융점 217 내지 220°의 생성물 5.1g(68%)을 수득한다. 에탄올로 2회 재결정화시켜, 융점 218 내지 220°의 분석샘플을 수득한다.
원소분석 : C13H16FN3
계 산 치 : C ; 66.93, H ; 6.91, N ; 18.01%
실 측 치 : C ; 67.08, H ; 6.97, N ; 18.09%
[실시예 33]
1-(2-니트로페닐)-3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸 푸마레이트
질소하에서, 20㎖의 디메틸포름아미드 중에 50% 오일분산 수소화나트륨 0.86g(0.018몰)을 넣어 교반시킨 현탁액에, 뜨거운 디메틸포름아미드 25㎖에 용해된 3.2g(0.015몰)의 3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸을 적가한다. 적가후, 반응혼합물을 1시간 동안 주위온도에서 교반시키고 5㎖의 디메틸포름아미드 중의 2.2g(0.015몰)의 1-플루오로-2-니트로벤젠 용액을 서서히 첨가한다. 이 반응혼합물을 2시간 동안 주위온도에서 교반시킨 다음물에 붓는다. 침전물을 수집한 다음 에탄올-에테르에 용해시킨다. 교반된 용액에 1.7g의 푸마르산을 가한다. 4시간 동안 주위온도에서 교반시킨후, 혼합물을 여과하고 여과케이크를 메탄올-에테르로 2회 재결정화시켜서, 4.3g(67.8%)의 생성물(융점 : 210 내지 212℃)을 수득한다.
원소분석 : C19H20N4O2·C4H4O4
계 산 치 : C ; 61.05, H ; 5.35, N ; 12.38%
실 측 치 : C ; 61.08, H ; 5.43, N ; 12.47%
[실시예 34]
1-(2-클로로페닐)-3-(4-피페리디닐)-1H-인다졸 푸마레이트
브롬화시아노겐 4.2g (0.04몰), 탄산칼륨 6.3g 및 디메틸술폭사이드 125㎖의 교반된 혼합물에, 30㎖의 디메틸술폭사이드중에 용해된 1-(2-클로로페닐)-3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸 12.0g(0.037몰)을 적가한다. 반응혼합물을 2시간동안 주위온도에서 교반시킨 다음 물에 붓는다. 수성의 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트 추출물을 물로 세척하여 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 진공중에서 제거하여 오일을 수득한다. 오일을 에테르로 연마하여, 7.1g(57%)의 1-(2-클로로페닐)-3-(1-시아노-4-피페리디닐)-1H-인다졸(융점 : 109 내지 111℃)을 수득한다. 6.5g(0.0019몰)의 1-(2-클로로페닐)-3-(1-시아노-4피페리디닐)-1H-인다졸과 60㎖의 25% 수성황산의 교반된 혼합물을 16시간 동안 환류하에 가열시킨다. 반응혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 혼합물이 염기성이 될때까지 50% 수산화나트륨수용액을 적가한다. 수성의 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하여 무수황산 마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하여 오일을 수득한다. 오일을 에탄올-에테르에 용해시키고 2.2g의 푸마르산을 가한다. 6시간동안 주위온도에서 교반시킨후, 염을 수집하다. 염을 메탄올-에테르로 2회 재결정화시켜서, 2.4g(30%)의 생성물(융점 : 213 내지 215℃)을 수득한다.
원소분석 : C18H18CIN3.C4H4O4
계 산 치 : C ; 61.75, H ; 5.18, N ; 9.82%
실 측 치 : C ; 61.55, H ; 5.48, N ; 9.62%
[실시예 35]
1-(2-아미노페닐)-3-(1-메틸-4-피페리디닐)-인다졸 푸마레이트
농염산 20㎖와 테트라하이드로푸란 10㎖중에 9.5g(0.042몰)의 염화제 1주석 2수화물을 넣어 냉각 (5℃)교반시킨 용액에, 25㎖의 테트라하이드로푸란에 용해된 3.6g(0.01몰)의 1-(2-니트로페닐)-3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸을 적가한다. 적가한후, 냉각욕을 제거하고 반응혼합물을 3시간동안 주위온도에서 교반시킨다. 반응혼합물을 빙수에 붓고 10% 수산화나트륨용액을 가하여 염기성으로 만든다. 혼합물을 에테아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하여 무수황산 마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 진공중에서 제거한다. 잔류물을 가온한 에탄올에 용해시키고 2.0g의 푸마르산을 가한다. 혼합물을 수분간 증기용게서 가온시킨다. 염을 수집하여 3.4g(80%)의 생성물과 수득한다. 염을 별도의 실험에서 수득한 1.1g의 염과 혼합하여, 먼저 디메틸포름아미드-에틸아세테이트로 2회 재겨정화시킨 다음 메탄올-에티르로 재결정화시켜서, 분석샘픔(융점 : 208 내지 210℃)를 수득한다.
원소분석 : C19H22N4.C4H4O4
계 산 치 : C ; 65.40, H ; 6.21, N ; 13.24%
실 측 치 : C ; 65.46, H ; 6.40, N ; 13.35%
[실시예 36]
1-(2-플루오로페닐)-3-(1-피페리디닐)-1H-인다졸 하이드로클로라이드
질소하에서, 20㎖의 디메틸포름아미드중에 1.0g(0.021몰)의 50%의 오일분산 수산화나트륨을 넣어 교반시킨 현탁액에, 25㎖의 뜨러운 디메틸포름 아미중에 용해된 3.2g(0.015몰)의 3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸을 적가한다. 45분간 주위온도에서 노화한후, 3.6g(0.032몰)의 1,2-디플루오로벤젠을 가하고 온도를 120℃로 상승시켜서 6시간동안 유지시킨다. 반응혼합물을 물로 급냉시키고 수성의 혼합물을 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 물로 세척하여 오일을 수득한다. 오일을 별도의 실험에서 수득한 2.7g의 오일과 혼합하고, 혼합한 샘플(6.9g)을 크로마토그라피한다. 용출제로서 210g의 실리카겔과 10% 에틸아세테이트-디에틸아민을 사용하여 플래쉬(Flash)크로마토그라피를 이용한다. 적당한 분획을 증발시켜 4.3(57%)의 생성물을 오일로서 수득한다. 오일을 에테르성 염화수소로 처리하여 염화수소염을 수득한다. 이 염을 에탄올-에테르로 재결정화시킨 다음 아세토니트릴로 재결정화시켜, 분석샘플(융점 : 215 내지 217℃)를 수득한다.
원소분석 : C19H20FN3.HCl
계 산 치 : C ; 65.98, H ; 6.11, N ; 12.16%
실 측 치 : C ; 65.79, H ; 6.16, N ; 12.21%
[실시예 37]
1-(3-플루오로페닐)-3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸 하이드로클로라이드
40㎖의 디메틸포름아미드중에 2.0g(0.042몰)의 50% 오일분산 수소화나트륨을 넣은 현탁액에, 50㎖의 뜨거운 디메틸포름아미드 중의 6.4g(0.030몰)의 3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸을 적가한다. 주위온도에서 40분간 교반시킨후, 7.2g(0.063몰)의 1,3-디플루오로벤젠을 첨가한다. 혼합물을 120℃에서 20시간동안 가열시킨후 냉각시켜서 물에 붓는다. 혼합물을 에테르로 추출한다. 추출물을 무수황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축시켜서 오일을 수득한다. 오일을 플래쉬크로마토그라피(실리카겔, 디에틸아민-에틸 아세테이트, 1 : 9, Rf=0.43)를 사용하여 정제시킨다. 적당한 분획을 증발시켜서 오일을 수득한다. 오일을 무수에테르에 용해시키고 이 용액에 염화수소 가스를 통해준다. 에테르를 천천히 부은다음 고체를 에탄올-에테르로 2회 재결정화시켜서, 2.6g(25%)의 생성물(융점 : 254 내지 256℃)을 수득한다.
원소분석 : C19H20FN3.HCl
계 산 치 : C ; 65.99, H ; 6.12, N ; 12.15%
실 측 치 : C ; 65.83, H ; 6.09, N ; 12.15%
[실시예 38]
6-플루오로-1-(2-플루오로페닐)-3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸 푸마레이트
질소하에서, 25㎖의 디메틸포름아미드중에 1.2g(0.025몰)의 50% 오일분산 수소화나트륨을 넣어서 교반시킨 현탁액에, 30㎖의 뜨거운 디메틸포름아미드에 용해된 4.2g(0.018몰)의 6-플루오로-3-(1-메틸-4-페피리디닐)-1H-인다졸을 적가한다. 반응혼합물을 주위온도에서 45분간 교반시킨 다음 4.4g(0.038몰)의 1,2-디플루오로벤젠을 첨가한다. 온도를 120℃로 상승시켜서 6시간 동안 유지시킨다. 반응혼합물을 몰에 붓고, 수성의 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하여 무수황산 마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 농축시켜서 오일을 수득한다. 오일을 헥산으로 연마하여 1.3g의 인다졸 출발물질을 수득한다. 여과액을 농축시켜 오일로 만든다. 용출제로서 실리카겔컬럼(50×145㎜)과 10% 에틸아세테이트-디에틸아민을 사용하여 플래쉬 크로마토그라피로 오일을 정제시킨다. 적당한 분획을 농축시켜서 2.0g(33%)의 생성물을 오일로서 수득한다. 오일을 에테르에 용해시켜서 고반하고 0.8g의 푸마르산을 첨가한다. 염을 수집하여 건조시킨다(융점 : 181 내지 183℃).
원소분석 : C19H19F2N3.C4H4O4
계 산 치 : C ; 62.29, H ; 5.23, N ; 9.48%
실 측 치 : C ; 62.15, H ; 5.40, N ; 9.47%
[실시예 39]
3-(1-아세틸-4-피페리디닐)-6-플루오로-1-페닐-1H-인다졸
30㎖의 디메틸포름아미드중에 3.0g(0.008몰)의 1-아세틸-4-(2,2-디플루오로벤조일) 피페리딘 페닐하이드라존을 넣어 교반시킨 용액에, 0.44g(0.009몰)의 50% 오일분산 수소화나트륨을 질소하에서 첨가한다. 반응혼합물을 가열시키면 약 40℃에서 수소가 격렬하게 발생한다. 다음에 온도를 80℃로 상승시켜서 1.5시간동안 유지시킨다. 반응혼합물을 물에 붓고 수성의 현탁액을 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트 추출물을 물로 세척하여 무수황산 마그네슘에서 건조시키고 농축시켜서 오일을 수득한다. 오일을 별도의 실험에서 수득한 오일과 혼합하여, 합계 13.5g의 물질을 Water's Prep Lc 500으로 크로마토그라피한다. 2개의 실리카겔 칼럼을 이용하며 3% 디클로메탄-메탄올을 용출제로서 사용한다. 적당한 분획을 증발시킨다. 잔사를 이소프로필알코올-몰(1회 목탄처리)로 2회 재결정화시켜서, 2.4g(18%)의 생성물(융점 : 126 내지 128℃)을 수득한다.
원소분석 : C20H20FN3O
계 산 치 : C ; 71.20, H ; 5.98, N ; 12.45%
실 측 치 : C ; 70.98, H ; 5.99, N ; 12.48%
[실시예 40]
1-(2-트리플루오로메틸페닐)-3-(1-메틸-4-피레리디닐)-1H-인다졸
20㎖의 디메틸포름아미드중에 1.0g(0.021몰)의 50% 오일분산 수소화나트륨을 넣어 교반시킨 현탁액에, 25㎖의 뜨거운 디메틸포름아미드에 용해된 3.2g(0.0145몰)의 3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸을 적가한다. 주위온도에서 1시간동안 교반시킨후, 3.75㎖(0.029몰)의 2-플루오로벤조 트리플루오라이드를 첨가한다. 반응혼합물을 90℃로 가열하여 17시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 물에 붓고 에테르로 추출하여 무수황산 마그네슘상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그라피(실리카겔, 디에틸아민-에틸아세테이트, 1 : 9, Rf=0.47)를 사용하여 정제시킨다. 적당한 분획을 농축시킨다. 잔류물을 헥산으로 한번 재결정화시킨 다음 미리 제조한 샘픔(1.1g)과 혼합하여, 헥산으로 재결정화시켜서, 2.17g(24%)의 생성물(융점 : 110 내지 111℃)을 수득한다.
원소분석 : C20H20F3N3
계 산 치 : C ; 66.84, H ; 5.61, N ; 11.69%
실 측 치 : C ; 66.65, H ; 5.59, N ; 11.82%
[실시예 41]
1-(2-플루오로페닐메틸)-3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸 하이드로브로마이드
50㎖의 디메틸포름아미드중에 0.86g(0.0179몰)의 50% 오일분산 수소화나트륨을 넣은 현탁액에, 뜨거운 디메틸포름아미드 15㎖중에 용해된 3.0g(0.014몰)의 3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸을 적가한다. 1시간동안 교반시킨후, 2.19g(0.015몰)의 2-플루오로벤질 클로라이드를 첨가한다. 반응혼합물을 주위온도에서 17시간 동안 교반시킨 다음 250㎖의 물에 붓는다. 혼합물을 에테르로 추출한다. 추출물을 물, 염수로 세척하고 무수황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 증발시킨다. 잔류물을 무수에테르에 용해시키고, 브롬화수소가스로 용액중에 기포를 형성시킨다. 염을 에테르로 연마하고 에탄올-에테르로부터 재결정화하고 이어서 에탄올로 재결정화하여, 3.06g(54%)의 생성물을 수득한다. (융점 : 205 내지 206℃).
원소분석 : C20H22FN3.HBr
계 산 치 : C ; 59.41, H ; 5.73, N ; 10.39%
실 측 치 : C ; 59.02, H ; 5.68, N ; 10.29%
[실시예 42]
1-벤조일-6-클로로-3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸 하이드로클로라이드
3.0g(0.012몰)의 6-클로로-3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸과 8㎖의 벤조일 클로라이드의 혼합물을 증기욕중, 100℃에서 4시간동안 가열한다. 반응혼합물을 주위온도로 냉각하고 에테르를 첨가한다. 침전물을 여과하여 에테르로 세척하고 건조시킨다. 에탄올로 2회 재결정화하여, 2.6g(56%)의 생성물을 수득한다.
(융점 : 248 내지 250℃)
원소분석 : C20H20CIH3.HCl
계 산 치 : C ; 61.54, H ; 5.42, N ; 10.77%
실 측 치 : C ; 61.34, H ; 5.46, N ; 10.67%
[실시예 43]
1-(4-클로로벤조일)-3-(1-에틸-4-피페리디닐-6플루오르-1H-인다졸 하이드로클로라이드
3.0g(0.012몰)의 3-(1-에틸-4-피페리디닐)-6-플루오로-1H-인다졸과 8㎖의 4클로로벤조일 클로라이드의 혼합물을 증기욕중, 100℃에서 4시간 동안 가열한다. 에테르를 첨가하고 고체를 수거한다. 고체를 에탄올-에테르로 2회 재결정하여, 2.9g(57%)의 생성물을 수득한다(융점 : 240 내지 242℃)
원소분석 : C21H21ClFN3O.HCl
계 산 치 : C ; 59.72, H ; 5.01, N ; 9.95%
실 측 치 : C ; 59.69, H ; 5.39, N ; 9.92%
[실시예 44]
1-(4-클로로벤조일)-6-플루오로-3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸 하이드로클로라이드
2.0g(0.0086몰)의 6-플루오로-3-(1-메틸-4-피페라디닐-1H-인다졸과 5㎖의 4-클로로벤조일 클로라이드의 혼합물을 증기욕중, 100℃에서 2시간동안 가열한다. 냉각후, 에테르를 첨가하고 고체를 수거한다. 고체를 별도의 실험에서 수득한 샘플 2.5g과 혼합하고 에탄올-에테르로 2회 재결정화하여, 4.7g(56%, 두 실험의 샘플을 혼합한 것을 근거로 계산함)의 생성물을 수득한다(융점 : 258 내지 260℃).
원소분석 : C20H19ClH3.HCl
계 산 치 : C ; 58.83, H ; 4.69, N ; 10.29%
실 측 치 : C ; 59.02, H ; 5.07, N ; 10.30%
[실시예 45]
1-(4-메틸벤조일)-3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸 푸마레이트
3.0g(0.014몰)의 3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸과 8㎖의 4-플루오리 클로라이드의 혼합물을 증기욕중, 100℃에서 4시간동안 가열한다. 에테르를 냉각된 혼합물에 첨가하고 염을 수거한다. 수산화암모늄 용액으로 염을 그의 유리염기로 전화시킨다. 염기를 에탄올(90㎖)-에테르(175㎖)에 용액시키고 1.5g의 푸마르산을 첨가한다. 혼합물을 주위온도에서 16시간동안 교반하고, 생성된 푸마레이트 염을 수거한다. 메탄올-에테르로부터 2회 재결정화하여, 3.8g(60%)의 생성물을 수득한다(융점 : 205 내지 207℃).
원소분석 : C21H23N3O.C4H4O4
계 산 치 : C ; 66.80, H ; 6.06, N ; 9.35%
실 측 치 : C ; 66.98, H ; 6.14, N ; 9.44%
[실시예 46]
1-(2,3-디클로로벤조일)-3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸
3.0g(0.014몰)의 3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸과 8㎖의 3,4-디클로로벤조일 클로라이드의 혼합물을 증기욕중, 100℃에서 4시간동안 가열한다. 반응혼합물을 주위온도를 냉각시킨후, 에테를 첨가하고, 염을 수거한다. 염을 물과 혼합하고 혼합물이 염기성으로 될때까지 수산화암모늄 용액을 첨가한다. 혼합물을 증기욕상에서 약 5분동안 가온한후, 냉각하고 디클로로메탄으로 추출한다. 디클로로메탄을 진공하에 증발시켜 유리염기를 형성시킨다. 염기를 메탄올-트리클로로메탄으로 재결정화하여 (모액을 농축시킴), 3.0g(57%)의 생성물을 수득한다(융점 : 187 내지 189℃).
원소분석 : C20H19Cl2N3O
계 산 치 : C ; 61.86, H ; 4.93, N ; 10.82%
실 측 치 : C ; 61.83, H ; 5.02, N ; 10.84%
[실시예 47]
1-벤조일-6-플루오로-3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸 푸마레이트
3.1g(0.013몰)의 6-플루오로-3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸과 8㎖의 벤조일 클로라이드의 혼합물을 증기욕중, 100℃에서 8시간 동안 가열한다. 냉각후, 에테르를 첨가하고 고체를 수거한다. 고체를 수산화암모늄 용액으로 처리하여 오일을 수득한다. 오일을 300㎖의 에테르에 용해시키고, 교반한 후, 1.2g의 푸마르산을 첨가한다.
주위 온도에서 4시간 동안 방치한 후, 푸라메레이트 염을 수거한다. 에탄올-에테르로 부터 재결정화하여, 3.0g(50.9%)의 생성물을 수득한다. (융점 180 내지 182℃).
원소분석 : C20H20FN3O,C4H4O4
계 산 치 : C ; 63.57%, H ; 5.33%, N ; 9.27%
실 측 치 : C ; 63.51%, H ; 5.43%, N ; 9.35%
[실시예 48]
1-(4-트리플루오로메틸벤조일)-3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸 푸마레이트
3.0g(0.014몰)의 3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸과 8㎖이 4-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드의 혼합물을 증기욕중, 100℃에서 가열한다. 2시간후, 5㎖의 4-트리플루오로메틸 벤조일 클로라이드를 더 첨가하고 추가로 2시간 동안 가열을 계속한다. 주위온도로 냉각시킨 후, 에테르를 첨가하고 염을 수거한다. 수산화암모늄 용액을 사용하여 염을 그의 유리염기로 전환시킨다. 유리 염기를 에탄올-에테르에 용해시키고, 0.75g의 푸마르산을 첨가하여, 2.7g(38%)의 생성물을 수득한다. 염의 두 샘플을 혼합하고 에탄올로부터 2회 재결정하여, 분석용 샘플을 수득한다(융점 : 212 내지 214%).
원소분석 : C21H20F3N3O·C4H4O4
계 산 치 : C ; 59.64, H ; 4.08, N ; 8.35%
실 측 치 : C ; 59.57, H ; 4.86, N ; 8.41%
[실시예 49]
1-(4-클로로벤조일)-3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸 푸마레이트
3.g(0.014몰)의 3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸과 8㎖의 4-클로로벤조일 클로라이드의 용액을 증기욕중, 100℃에서 4시간 동안 가열한다. 주위 온도로 냉각한 후, 에테르를 첨가하고, 염을 수거한다.
수산화암모늄 용액을 사용하여 염을 그의 유리염기로 전환시키고 디클로로메탄으로 분리 추출한다. 염기를 150㎖의 뜨거운 에탄올에 용해시키고 1.6g의 푸마르산을 첨가한다. 에테르(200㎖)를 용액에 첨가하고 푸마레이트염을 수거한다. 에탄올로 2회 재결정화하여, 3.5g(54%)의 생성물을 수득한다(융점 : 216 내지 218℃).
원소분석 : C20H20ClN30·C4H4O4
계 산 치 : C ; 61.34, H ; 5.15, N ; 8.94%
실 측 치 : C ; 61.42, H ; 5.18, N ; 9.00%
[실시예 50]
6-클로로-3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸
150㎖의 테트라하이드로푸란에 13.0g(0.044몰)의 4-(6-클로로인다졸-3-일)피페리디닐-1-카복실산 메틸에스테르를 넣어 질소하에 교반된 용액에, 테트라하이드푸란중의 리튬 알루미늄하이드라이드 1M 용액 48㎖(0.048몰)을 적가한다. 용액을 환류하에 1시간 동안 교반한다.
반응혼합물을 얼음 염 욕중에서 냉각하고 물을 서서히 첨가한다. 반응 혼합물을 여과하고 여과케이크를 테트라하이드로푸란과 메탄올로 세척하고, 역과액을 농축한다. 잔류물을 에탄올-물로 재결정화하여, 7.6g(69%)의 생성물을 수득한다. (융점 : 211 내지 213℃).
원소분석 : C13H16ClN3
계 산 치 : C ; 62.52, H ; 6.46, N ; 16.83%
실 측 치 : C ; 62.73, H ; 6.61, N ; 16.96%
[실시예 51]
3-(1-에틸-4-피페리디닐)-6-플루오로-1H-인다졸
14.g(0.053몰)의 3-(1-아세틸-4-피페리디닐)-6-플루오로-1H-인다졸을 180㎖의 테트라하이드로푸란에 녹인, 질소하에 교반된 현탁액에, 테트라하이드로푸란중의 리튬알루미늄 하이드라이드 1M 용액 55㎖(0.055몰)을 적가한다.
반응 혼합물을 환류하에 1시간 동안 교반한후, 주위온도에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음/염 욕에서 냉각하고 물을 서서히 첨가한다. 반응 혼합물을 여과한다. 여과 케이크를 테트라하이드로푸란으로 세척하고 여과액을 농축한다. 잔류물을 톨루엔으로 재결정화하여, 9.0g(68%)의 생성물을 수득한다. 3.0g의 샘플을 톨루엔으로 재결정화하여, 분석용 샘플을 수득한다 (융점 : 175 내지 178℃).
원소분석 : C14H18FN3
계 산 치 : C ; 67.99, H ; 7.34, N ; 16.99%
실 측 치 : C ; 68.07, H ; 7.33, N ; 17.11%
[실시예 52]
6-클로로-3-(4-피페리디닐)-1H-인다졸
18.0g(0.063몰)의 1-아세틸-4-(4-클로로-2-플루오로벤조일)피페리딘, 130㎖의 n-부탄올 및 51㎖의 하이드라진 모노하이드레이트와의 용액을 환류하에 48시간 동안 교반한다.
대부분의 n-부탄올을 진공학에 증발시키고 잔류물을 물로 희석한다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 추출물을 물로 세척하고 무수황산마그네슘상에서 건조시키고 농축한다. 잔류물을 아세토니트릴로 재결정하여, 3.0g(20%)의 생성물을 수득한다. 이 생성물을 별도의 실험에서 수득한 샘플 1.3g과 혼합하고, 혼합한 샘플(4.3g)을 아세토리트릴로 재결정화하여, 분석용 샘플을 수득한다. (융점 : 471 내지 176℃).
원소분석 : C12H14ClN3
계 산 치 : C ; 61.14, H ; 5.99, N ; 17.88%
실 측 치 : C ; 61.02, H ; 5.94, N ; 17.94%
[실시예 53]
3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸
4.7g(0.018몰)의 4-(1H-인다졸-3-일)-피페리딘-1-카복스이미드산 메틸 에스테르와 80% 아세트산과의 용액을 환류하에 48시간 동안 가열한다.
반응 혼합물을 냉각하고 물에 붓는다. 수성상을 에테르로 추출하고 50% 수산화나트륨 수용액을 서서히 첨가하여 염기성으로 한다. 고체를 용액으로 부터 분리한다. 고체를 수거하여 건조시킨다. 에탄올로 부터 재결정화하여, 1.7g(46%)의 생성물을 수득한다. 이 실험과 별도의 실험의 모액을 농축하여, 생성물을 추가로 수득한다. (융점 : 214 내지 215℃)
원소분석 : C12H15N3
계 산 치 : C ; 71.61, H ; 7.51, N ; 20.88%
실 측 치 : C ; 70.89, H ; 7.48, N ; 20.74%
[실시예 54]
6-브로모-1-메틸-3-(4-피페리디닐)-1H-인다졸 하이드로클로라이드
4-(3-브로모-2-플루오로벤조일)-1-아세틸 피페리딘 3.3g(0.01몰), 메틸하이드라진 1.1g(0.013몰) n-부탄올 30㎖의 용액을 16시간 동안 환류하에서 가열한다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고 잔류물을 물로 희석한다. 수성 현탁액을 수산화암모늄 용액을 사용하여 염기성으로 만든 다음 디클로로메탄으로 추출하다. 추출물을 물로 세척하여 무수 탄산 칼륨상에서 건조시키고 용매를 농축하여, 오일상의 3-(1-아세틸-4-피페리디닐)-6-브로모-1H-인다졸을 수득한다.
3-(1-아세틸-4-피페리디닐)-5-브르모-1H-인다졸 3.0g(0.009몰)과 6N의 염산 30㎖의 용액을 4시간 동안 환류하에서 가열한다. 반응 혼합물을 얼음 욕에서 냉각시키고, 교반시키면서 반응 혼합물이 염기성이 될때까지 50% 수산화나트륨 수용액을 적가한다. 수성 혼합물을 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 물로 세척하여, 무수황산마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 농축하여, 오일상의 생성물 1.6g(62%)를 수득한다. 3회의 실험에서 수득된 생성물을 혼합하고 에테르성의 염화수소를 사용하여 염화수소 염으로 전환시킨다.
상기 염을 에탄올-에테르로 2회 재결정화시키고 트리클로로메탄-에테르로 1회 재결정화시켜, 융점 238 내지 240℃의 분석 샘플을 수득한다.
원소분석 : C13H16BrN3,HCl
계 산 치 : C ; 47.22, H ; 5.18, N ; 12.71%
실 측 치 : C ; 46.96, H ; 5.12, N ; 12.66%
[실시예 55]
3-(1-아세틸-4-피페리디닐)-6-플루오로-1H-인다졸
4-(2,4-디플루오로벤조일)-1-아세틸피페리딘 15.0g(0.069몰), 하이드라진 하이드레이트 6.9g(0.14몰) 및 에탄올 140㎖의 용액을 4시간 동안 환류하에서 가열한다. 에탄올을 진공 제거하여 고체를 수득한다. 이 고체를 물로 연마하여, 여과한 다음 건조시켜, 융점 139 내지 142℃의 1-4-(2,4-디플루오로벤조일)피페리딘 하이드라존 12.5g(64%)을 수득한다.
1-아세틸-4-(2,4-디플루오로벤조일)피페리딘 하이드라존 12.1g(0.064몰), 탄산칼륨 11.8 및 디메틸포름아미드 120㎖의 혼합물을 교반시키고 16시간 동안 120℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 이 수용액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 농축시켜 고체를 수득한다. 에틸 아세테이트로 고체를 2회 재결정화시켜, 융점 162 내지 164℃의 생성물 4.1g(모액의 농축물을 함유, 42%)을 수득한다.
원소분석 : C14H16FN3O
계 산 치 : C ; 64.35, H ; 6.17, N ; 16.08%
실 측 치 : C ; 64.10, H ; 6.31, N ; 15.89%
[실시예 56]
3-(1-아세틸-4-피페리디닐)-6-클로로-1H-인다졸
1-아세틸-4-(2-플루오로-4-클로로벤조일)피페리딘 하이드라존 19.6g(0.066몰), 탄산 칼륨 18.2g(0.13몰)및 디메틸포름아미드 200㎖의 혼합물을 16시간 동안 120℃의 질소하에서 교반한다. 주위온도로 냉각신후, 반응 혼합물을 물에 붓고 수성 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 오일로 농축시킨다. 방치하여, 고체를 수득한다. 이 고체를 에틸 아세테이트로 연마하여, 생성물 3.8g(21%)을 수득한다. 아세토니트릴로 재결정화시켜, 융점 172 내지 174℃의 분석 샘플을 수득한다.
원소분석 : C14H16ClN3O
계 산 치 : C ; 60.54, H ; 5.81, N ; 15.13%
실 측 치 : C ; 60.55, H ; 5.83, N ; 15.33%
[실시예 57]
4-(6-클로로인다졸-3-일)피페리딘-1-카복실산 메틸에스테르
6-클로로-3-(4-피페리디닐)-1H-인다졸 5.8g(0.025몰), 중탄산나트륨 4.6g(0.055몰) 및 트리클로로메탄(25㎖)-테트라하이드로푸란(25㎖)의 교반시킨 현탁액에 메틸 클로로포르메이트 5.2g(0.055몰)을 적가한다. 반응 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반한후 물에 붓는다. 유기층을 수집하고, 물로 세척한 후, 무수 탄산칼륨상에서 건조시키고 용매를 농축시켜, 오일상의 4-(6-클로로-1-메톡시카보닐-3-일)피페리딘-1-카복실산 메틸 에스테르를 수득한다.
이 오일을 메탄올 50㎖에 용해시키고 20% 나트륨 메톡사이드-메탄올 용액 1.5㎖을 첨가한다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 주위온도에서 교반하여, 물에 봇고 수성 혼합물을 디클로로메탄을 추출한다. 디클로로메탄 추출물을 물로 세척하여, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 증발시켜, 오일을 수득한다. 이 오일을 헥산으로 연마한다. 톨루엔-헥산으로 2회 재결정화시켜, 융점 132 내지 134℃의 생성물 3.5g(47%)을 수득한다.
원소분석 : C14H16ClN3O2
계 산 치 : C ; 57.24, H ; 5.49, N ; 14.03%
실 측 치 : C ; 57.22, H ; 5.46, N ; 14.33%
[실시예 58]
1-(4-피리디닐)-3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸 세스퀴푸마레이트
디메틸 포름아미드 30㎖ 중에 수소화 나트륨의 50% 오일 분산액 1.72g(0.036몰)을 넣어 교반시킨 현탁액에, 질소하에서, 뜨거운 디메틸포름아미드 25㎖ 중의 3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸 3.2g(0.0148몰)을 적가한다. 45분 동안 주위온도에서 교반한 후, 4-클로로피리딘 하이드로클로라이드 2.3g(0.0155몰)을 조금씩 첨가한다.
반응 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반한 후에 12시간 동안 환류하에서 가열한다. 반응 혼합물을 주위온도로 냉각시키고 수소화 나트륨의 50% 오일 분산액 0.43g을 첨가한 후, 4-클로로피리딘 0.6g을 첨가한다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류하에서 더 가열하고, 주위온도로 냉각시켜 물에 붓는다.
수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 물로 세척하여, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 진공 제거한다. 잔류물을 에틸아세테이트-디에틸아민(9 : 1)을 용출액으로 사용하여, 2회 플래쉬 크로마토그라피(시리카겔, 150×50㎜)하여 정제시킨다.
유사한 분획을 혼합하여 증발시킨다. 잔류물을 에탄올(25㎖)-에테르(175㎖)에 용해시키고 푸마르산 1.9g을 첨가하여 푸마레이트 염으로 전환시킨다. 디메틸포름 아미드로 재결정화시켜, 융점 205 내지 207℃의 생성물 3.2g(46%)을 수득한다.
원소분석 : C18H20N4·1,5C4H4O4
계 산 치 : C ; 61.79, H ; 5.62, N ; 12.01%
실 측 치 : C ; 61.50, H ; 5.78, N ; 12.18%
[실시예 59]
1-(2-피리디닐)-3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸 푸마레이트
디메틸 포름아미드 20㎖중에 수소화 나트륨의 50% 오일 분산액 0.86g(0.018몰)을 넣어 교반시킨 현탁액에, 뜨거운 디메틸포름아미드 25㎖에 용해된 3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸 3.2g(0.015몰)을 질소하에서 적가한다.
반응 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 2-플루오로피리딘 1.5g(0.0155몰)을 첨가한다. 온도를 95 내지 100℃로 상승시키고 6시간 동안 유지한다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음 물에 붓는다. 용액으로 부터 고체를 분리한다. 이 고체를 수집하고 건조시켜, 유리염기인 융점 123 내지 125℃의 생성물 3.5g(79.8%)을 수득한다.
푸마레이트 염은, 뜨거운 에탄올에 생성물을 용해시키고, 푸마르산 2.7g을 첨가한 다음 증기욕에서 이 혼합물을 가열하여 제조한다. 수분후에, 푸마레이트 염은 용액으로 부터 침전된다. 이 혼합물을 주위온도에서 밤새 방치한 다음 염을 수집한다. 메탄올-에테르로 2회 재결정화시켜, 융점 203 내지 205℃의 생성물 2.8g(46%)을 수득한다.
원소분석 : C18H20N4·C4H4O4
계 산 치 : C ; 64.69, H ; 5.92, N ; 13.72%
실 측 치 : C ; 64.69, H ; 6.00, N ; 13.77%
[실시예 60]
1-(3-히드록시-1-프로필)-3-(1-메틸-4-피페라디닐)-1H-인다졸
테트라하이드로푸란 50㎖중에 리튬 알루미늄 하이드라이드의 50 내지 55% 오일 분산액 2.3g(0.0046몰)을 교반시킨 현탁액에, 테트라하이드로푸란 25㎖중의 1-(3-에톡시카보닐-1-에틸)-3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸 2.4g(0.007몰)을 질소하에서 적가한다.
반응 혼합물을 1.5 시간 동안 환류하에서 교반시키고, 얼음-염 욕에서 냉각시켜 물을 적가한다. 반응 혼합물을 여과한다. 여과 케이크를 테트라하이드로푸란으로 세척하고 여과액을 진공농축시키면 오일이 생성된다. 이 오일을 디클로로메탄에 용해시킨다. 이 디클로로메탄을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 진공 제거하여, 생성물 1.7g(81%)을 수득한다. 이 생성물을 별도의 실험에서 수득한 생성물과 혼합하고(합계 3.2g) 에틸 아세테이트-헥산으로 2회 재결정화시켜, 융점 96 내지 98℃의 분석 샘플을 수득한다.
원소분석 : C16H23N3O
계 산 치 : C ; 70.29, H ; 8.48, N ; 15.37%
실 측 치 : C ; 70.53, H ; 8.34, N ; 15.47%
[실시예 61]
4-(4-브로모-2-플루오로벤조일)-1-아세틸피페리딘
염화 알루미늄 21.1g(0.16몰)과 3-플루오로브로모벤젠 63㎖을 교반시킨 현탁액에, 1-아세틸-이소니페코토일 클로라이드 16.0g(0.08몰)을 조금씩 첨가한다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류하에서 교반시킨다. 상층의 3 플루오로브로모벤젠을 천천히 부은후에 얼음물을 첨가한다.
수성 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 추출물을 물로 세척하여, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 다음 용매를 농축시켜, 오일을 수득한다. 이 오일을 에테르로 연마시킨다. 시클로헥산으로 재결정화시켜 생성물 4.9g(19%)을 수득한다. 시클로헥산으로 재결정화시켜, 융점 111 내지 113℃의 분석 샘플을 수득한다.
원소분석 : C14H15BrFNO2
계 산 치 : C ; 51.23, H ; 4.61, N ; 4.24%
실 측 치 : C ; 51.40, H ; 4.61, N ; 3.92%
[실시예 62]
1-(3-에톡시카보닐-1-에틸)-3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸
질소하에서, 디메틸포름아미드 75㎖중에 수소화나트륨의 50% 오일분산액 1.7g을 넣어 교반시킨 현탁액에, 뜨거운 디메틸포름아미드 30㎖중의 3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸 6.0g을 적가한다. 첨가완료후, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반시키고, 에틸 3-브로모프로피오네이트 6.5g의 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 주위온도에서 3시간 동안 교반시킨 다음 물에 붓는다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 이 추출물을 물로 세척하여, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 여과한다. 여과액을 진공하에서 증발시켜, 생성물 6.5g(70.8%)을 오일로서 수득한다.
[반응도식 A]
Figure kpo00035
여기서, R,X,m,n 및 p는 상기 정의한 바와 같다.
[반응도식 B]
Figure kpo00036
여기서, R,X,m,n 및 p는 상기 정의한 바와 같다.
[반응도식 C]
Figure kpo00037
여기서, R,R1,R2,R6,X,m,n 및 p는 상기 정의한 바와 같다.
[반응도식 D]
Figure kpo00038
여기서, R,R1,R2,X,Hal,m,n 및 p는 상기 정의한 바와 같다.

Claims (14)

  1. 일반식 (5)의 화합물을 히드라진 또는 히드라진 하이드레이트로 폐환시킴을 특징으로 하여 하기 일반식(1)의 화합물, 이의 광학적 대장체, 또는 약학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00039
    상기식에서, R은 수소, 저급알킬, 저급알케닐,
    Figure kpo00040
    시아노, 저급알카노일, 또는 일반식 R2OCO 또는
    Figure kpo00041
    그룹이고 ; R1은 수소, 저급알킬, 저급알케닐, 저급시클로알킬 저급알킬,
    Figure kpo00042
    디저급알킬아미노 저급알킬, 저급알카노일, 히드록시저급알킬, 또는 일반식
    Figure kpo00043
    그룹이거나, 2-피리디닐, 4-피리디닐, 또는 푸라노일이고, R2및 R2'는 각각의 저급알킬 또는 페닐이고, X 및 X'는 각각 수소, 할로겐, 저급알킬, 니트로, 아미노 또는 트리플루오로메틸이고, X"는 수소, 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 니트로, 아미노 또는 트리플루오로메틸이고 ; m은 2 또는 3이고 ; n은 1 또는 2이고 ; m과 n의 합계는 3 또는 4이고 ; n"는 2 또는 3이고 ; p,p' 및 p"는 각각 1또는 2이고 ; q 및 q'는 각각 1,2,3 또는 4이다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 폐환반응을 히드라진 하이드레이트로 수행하는 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 폐환 반응을, 용매중에서, 100 내지 200℃의 온도 및 14 내지 21바(bar)의 압력에서 수행하는 방법.
  4. 다음 일반식(l)의 화합물, 이의 광학적 대장체 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
    상기식에서, R은 수소, 저급알킬, 저급알케닐,
    Figure kpo00045
    , 시아노, 저급알카노일, 또는 일반식 R2OCO, 또는
    Figure kpo00046
    의 그룹이고 ; R1은 수소, 저급알킬, 저급알케닐, 저급시클로 알킬저급알킬,
    Figure kpo00047
    , 디저급알킬 아미노 저급알킬, 저급알카노일, 히드록시저급알킬, 또는 일반식
    Figure kpo00048
    의 그룹이거나, 2-피피디닐, 4-피리디닐, 또는 푸라노일이고 : R2및 R2'는 각각 저급알킬, 또는 페닐이고, X 및 X'는 각각 수소, 할로겐, 저급알킬, 니트로, 아미노 또는 트리플루오로메틸이고 : X"는 수소, 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 니트로, 아미노 또는 트리플루오로메틸이고, m은 2 또는 3이고 : n은 1 또는 2이고 : m과 n의 합계는 3 또는 4이고 : n"는 2 또는 3이고 : p,p' 및 p"은 각각 1 또는 2이고 : q 및 q'은 각각 1,2,3 또는 4이다.
  5. 제 4항에 있어서, R이 수소, 저급알킬 또는
    Figure kpo00049
    (여기서, X'은 수소, 할로겐, 저급알킬, 니트로, 아미노 또는 트리플루오로메틸이고, p'은 1또는 2이며, q는 1,2,3 또는 4이다)이고, R1이 수소, 저급알킬, 저급시클로알킬저급알킬, 저급알카노일, 히드록시 저급알킬 또는
    Figure kpo00050
    (여기서, X" 및 P"은 각각 상기에서 정의한 X' 및 P'의 의미와 같고, X'는 또한 저급알콕시일 수 있다.)이거나, R1은 R2'OCO(여기서, R2'은 저급알킬, 또는 페닐이다)또는
    Figure kpo00051
    (여기서, X"은 수소, 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 니트로, 아미노 또는 트리플루오로메틸이고 P"은 1 또는 2이다)인 화합물.
  6. 제 5항에 있어서, R이 수소 또는 저급알킬이며 R1이 수소, 저급알킬, 또는 일반식
    Figure kpo00052
    (여기서, X"은 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 니트로, 아미노 또는 트리플루오로메틸이고, P"은 1 또는 2이다)의 그룹인 화합물.
  7. 제 4항에 있어서, 3-(1-메틸-4-피페리디닐-1H-인다졸인 화합물.
  8. 제 4항에 있어서, 1-에틸-3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸인 화합물.
  9. 제 4항에 있어서, 1-아세틸-3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸인 화합물.
  10. 제 4항에 있어서, 1-벤조일-3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸인 화합물.
  11. 제 4항에 있어서, 1-페닐메틸-3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸인 화합물
  12. 제 4항에 있어서, 1-시클로프로필메틸-3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸인 화합물.
  13. 활성성분으로서 제 4항에 따른 일반식(1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 함유하는 진통제 조성물.
  14. 활성성분으로서 제 4항에 따른 일반식(1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용된는 염을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 함유하는 정신병 치료제 조성물.
KR1019840005046A 1983-08-22 1984-08-21 3-(피페리디닐)-및 3-(피롤리디닐)-1h-인다졸 및 이의 제조방법 KR880002356B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US52508883A 1983-08-22 1983-08-22
US525088 1983-08-22
US525,088 1983-08-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR850001748A KR850001748A (ko) 1985-04-01
KR880002356B1 true KR880002356B1 (ko) 1988-10-29

Family

ID=24091865

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019840005046A KR880002356B1 (ko) 1983-08-22 1984-08-21 3-(피페리디닐)-및 3-(피롤리디닐)-1h-인다졸 및 이의 제조방법

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0135781B1 (ko)
JP (1) JPS60100573A (ko)
KR (1) KR880002356B1 (ko)
AT (1) ATE47139T1 (ko)
AU (1) AU575846B2 (ko)
CA (1) CA1292232C (ko)
DE (1) DE3480091D1 (ko)
DK (1) DK400284A (ko)
ES (2) ES8601964A1 (ko)
FI (1) FI82242C (ko)
GR (1) GR80160B (ko)
HU (1) HU198036B (ko)
IL (1) IL72743A (ko)
NZ (1) NZ209279A (ko)
PH (1) PH22032A (ko)
PT (1) PT79110B (ko)
ZA (1) ZA846485B (ko)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3563964D1 (en) * 1984-10-16 1988-09-01 Synthelabo Piperidine derivatives, their preparation and their therapeutical application
DE3677609D1 (de) * 1985-01-23 1991-04-04 Hoechst Roussel Pharma 3-piperidinyl- 1h-indazole, verfahren zu deren herstellung und deren anwendung als arzneimittel.
US4999356A (en) * 1987-08-07 1991-03-12 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1-phenyl-3-(1-piperazinyl)-1H-indazoles
GB8811299D0 (en) * 1988-05-12 1988-06-15 Grayshan R Indazole derivatives
US4957916A (en) * 1988-08-05 1990-09-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives
US5015740A (en) * 1988-08-05 1991-05-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives
NZ230045A (en) * 1988-08-05 1990-11-27 Janssen Pharmaceutica Nv 3-piperazinylbenzazole derivatives and pharmaceutical compositions
IL90879A0 (en) * 1988-09-02 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 3-piperidinyl-indazole derivatives,their preparation and antihypertensive compositions containing them
US5364866A (en) * 1989-05-19 1994-11-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analetics
US5776963A (en) * 1989-05-19 1998-07-07 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility
US5561128A (en) * 1989-05-19 1996-10-01 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. N-[(4-(heteroaryl)-1-piperidinyl)alkyl]-10,11-dihydro-5H-dibenz[B,F]azepines and related compounds and their therapeutic utility
ES2076253T3 (es) * 1989-05-19 1995-11-01 Hoechst Roussel Pharma N-(ariloxialquil)-heteroarilpiperidinas y -heteroarilpiperazinas, un procedimiento para su preparacion y su uso como medicamentos.
DK181190D0 (da) * 1990-07-30 1990-07-30 Lundbeck & Co As H 3-aryl-indol- eller 3-aryl-indazolderivater
US5051430A (en) * 1990-09-10 1991-09-24 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 3-(1H-indazol-3-yl)-4-pyridinamines
NZ243065A (en) * 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
DK55192D0 (da) * 1992-04-28 1992-04-28 Lundbeck & Co As H 1-piperazino-1,2-dihydroindenderivater
CA2146018A1 (en) * 1992-10-23 1994-05-11 Paul David Leeson Dopamine receptor subtype ligands
AU678186B2 (en) * 1992-10-23 1997-05-22 Merck Sharp & Dohme Limited Dopamine receptor subtype ligands
DE4414113A1 (de) * 1994-04-22 1995-10-26 Merck Patent Gmbh 3-Indolylpiperidine
US5668148A (en) * 1995-04-20 1997-09-16 Merck & Co., Inc. Alpha1a adrenergic receptor antagonists
EE9900151A (et) 1996-10-14 1999-12-15 Bayer Aktiengesellschaft Heterotsüklüülmetüül-asendatud pürasooliderivaadid
FR2767827A1 (fr) * 1997-09-03 1999-02-26 Adir Nouveaux derives de l'indole et de l'indazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
IL126745A (en) * 1997-11-04 2003-09-17 Pfizer Prod Inc Methods of preparing 4-cyano-4- (substituted indazole) cyclohexanecarboxylic acids useful as pde4 inhibitors
US6133290A (en) * 1998-07-31 2000-10-17 Eli Lilly And Company 5-HT1F agonists
JPWO2004069828A1 (ja) * 2003-02-04 2006-05-25 三菱ウェルファーマ株式会社 ピペリジン化合物およびその医薬用途
EP1701954A1 (en) * 2003-12-31 2006-09-20 Warner-Lambert Company LLC N-substituted piperidine and piperazine derivatives
EP1828182B1 (en) 2004-11-29 2010-03-10 Warner-Lambert Company LLC Therapeutic pyrazolo[3,4-b]pyridines and indazoles
EP2350077B1 (en) * 2008-10-14 2016-01-27 Entasis Therapeutics Limited Fused, spirocyclic heteroaromatic compounds for the treatment of bacterial infections
HUE041294T2 (hu) * 2011-12-16 2019-05-28 Poseida Therapeutics Inc TRPC4 modulátorok a fájdalom kezelésére vagy megelõzésére
JP2015214492A (ja) * 2012-09-07 2015-12-03 大日本住友製薬株式会社 ３−（４−ピペリジル）−インダゾール誘導体
EP3609883B1 (en) * 2017-04-11 2022-06-29 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Fluorine-substituted indazole compounds and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
FI82242B (fi) 1990-10-31
PT79110B (en) 1986-09-15
NZ209279A (en) 1988-05-30
JPS60100573A (ja) 1985-06-04
HU198036B (en) 1989-07-28
DE3480091D1 (en) 1989-11-16
ES535289A0 (es) 1985-11-01
ZA846485B (en) 1985-03-27
ATE47139T1 (de) 1989-10-15
KR850001748A (ko) 1985-04-01
EP0135781A1 (en) 1985-04-03
DK400284A (da) 1985-02-23
DK400284D0 (da) 1984-08-21
FI843281A (fi) 1985-02-23
ES543206A0 (es) 1986-01-01
FI843281A0 (fi) 1984-08-20
PT79110A (en) 1984-09-01
ES8601964A1 (es) 1985-11-01
EP0135781B1 (en) 1989-10-11
AU3225084A (en) 1985-02-28
AU575846B2 (en) 1988-08-11
FI82242C (fi) 1991-02-11
IL72743A (en) 1989-01-31
ES8603867A1 (es) 1986-01-01
JPH051792B2 (ko) 1993-01-11
PH22032A (en) 1988-05-13
HUT37139A (en) 1985-11-28
GR80160B (en) 1984-12-19
CA1292232C (en) 1991-11-19
IL72743A0 (en) 1984-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR880002356B1 (ko) 3-(피페리디닐)-및 3-(피롤리디닐)-1h-인다졸 및 이의 제조방법
US4670447A (en) Antipsychotic 3-(piperidinyl)- and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles
JP2722279B2 (ja) アミノメチレンで置換した非芳香族複素環式化合物及びサブスタンスｐのアンタゴニストとしての使用
KR100605140B1 (ko) 심장병 및 다른 질병을 치료하기 위한 헤테로 고리 화합물및 그 치료 방법
JP2002541103A (ja) ピロリジン系ケモカイン受容体活性調節剤
US4458076A (en) 3-(4-Piperidinyl)-1,2-benzisothiazoles
US20010039286A1 (en) 2-aryl indole derivatives and their use as therapeutic agents
CN1802187B (zh) 趋化因子受体的苯并噁嗪基-酰胺基环戊基-杂环调节剂
EP0417653A1 (en) 3-(1-Substituted-4-piperazinyl)-1H-indazoles, a process for their preparation and their use as medicaments
KR20070007361A (ko) 1-아미노-프탈라진 유도체, 이의 제조 방법 및 치료적 용도
CZ20033437A3 (cs) N-Aroylové cyklické aminové deriváty jako antagonisté orexinového receptoru
JPH08502741A (ja) ５−ｈｔ▲下４▼レセプターアンタゴニスト用のピペリジン誘導体
DE69028934T2 (de) Tetrahydrobenzimidazol-Derivate
US4775761A (en) 3-(piperidinyl)- and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles
EP0144729B1 (en) 11-Substituted 5H,11H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepines, a process for their preparation and their use in medicaments
AU616708B2 (en) 4-heteropentacyclic-4-{n-(phenyl)amido}piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
US4806649A (en) 3-(piperidinyl)- and 3- (pyrrolidinyl)-1H-indazoles
US4710573A (en) 3-(piperidinyl)-and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles
US4853470A (en) 3-(piperidinyl)- and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles
US4758668A (en) 3-(piperidinyl)- and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles
US4681879A (en) 11-substituted 5H,11H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepines as antipsychotic and analgesic agents
EP0091512A2 (en) 6-Fluoro-3-(3-(1-heterocyclo)propyl)-1,2-benzisoxazoles, a process for their preparation, pharmaceutical compositions thereof and their use as medicaments
US5643903A (en) 2-(4-piperidinyl)-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-ones and related compounds
JP4324382B2 (ja) テトラヒドロピリジル−アルキル−複素環、その製造方法およびそれを含む医薬組成物
US4667039A (en) 11-substituted 5H,11H-pyrrolo(2,1-C) (1,4)benzoxazepines as antipsychotic and analgesic agents

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 19910930

Year of fee payment: 4

LAPS Lapse due to unpaid annual fee