FI83078B - Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara /bis-(aryl) metylen/-1-piperidinyl alkyl-4h pyrido/1,2-a/pyrimidin-4-onderivat. - Google Patents

Description

1 83078

Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten {[bis-(aryyli)metyleeni]-l-piperidinyyli}alkyyli-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin-4-onijohdannaisten valmistamiseksi 5 Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 833 995

Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten {[bis(aryyli)metyleeni]-l-piperidi-nyyli}alkyyli-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-oni johdannaisten 10 valmistamiseksi, joilla on kaava (I) ryy* v 15 ^ Mk N\_/^Ar2 ®

O

jossa R on vety, hydroksi tai alempi alkyylioksi; 20 A on kaksiarvoinen ryhmä, jolla on kaava (a) tai (b) -CH2-CH2-CH2-CH2- (a) -CH=CR3-CR4=CR5- (b) 25 jolloin se hiiliatomi, johon R5 on liittynyt, on liittynyt pyrimidinonirenkaan typpiatomiin; R3 on vety tai metyyli; R4 on vety, metyyli, halogeeni tai amino; 30 R5 on vety tai metyyli;

Alk on C2_4-alkaanidiyyli;

Ar1 ja Ar2 ovat toisistaan riippumatta pyridinyyli, tienyy-li tai mahdollisesti halogeenilla, hydroksilla, alemmalla alkyylioksilla, alemmalla alkyylillä tai trifluorimetyy-35 Iillä substituoitu fenyyli; 2 83078 sekä niiden mahdollisten stereokemiallisten isomeerien ja farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi .

US-patenttijulkaisussa 4 342 870 on kuvattu 3-(l-5 piperidinyylialkyyli) -4H-pyrido [ 1,2-a] pyrimidin-4-one j a, joiden piperidiinirengas on substituoitu aryylikarbonyyli-ryhmällä tai sen funktionaalisella johdannaisella.

US-patenttijulkaisussa 4 443 451 on esitetty (1-piperidinyyli )alkyyli-5H-tiatsolo[3,2-a]pyrimidin-5-oneja, 10 -2H,6H-pyrimido[2,1-b][1,3]tiatsin-6-oneja ja -5H-tiatso- lo[3,2][l,3]pyrimidin-5-oneja, joiden piperidiinirengas on substituoitu aryylikarbonyyliryhmällä tai sen funktionaalisella johdannaisella.

US-patenttijulkaisussa 3 862 173 on kuvattu [[bis-15 (aryyli)metyleeni]-1-piperidinyyli]alkanoli-jondannaisia.

l-piperidinyylietyyli-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-oni-tyyppisiä yhdisteitä on kuvattu FI-patenttihakemuksessa 810 956 ja l-piperidinyylietyyli-5H-tiatsolo[3,2-a]py-rimidin-5-oni-tyyppisiä yhdisteitä on kuvattu FI-patentti-20 hakemuksessa 822 511.

FI-patenttijulkaisussa 71 737 kuvataan eräitä pipe-ridiinisubstituoituja pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onijohdannaisia.

Uudet kaavan (I) mukaiset yhdisteet eroavat edellä 25 mainituista yhdisteistä siinä, että niiden [[bis(aryyli)- metyleeni]-1-piperidinyyli]-alkaani-osa on substituoitu bisyklisellä pyrimidinoniryhmällä ja siinä suhteessa, että ne ovat serotoniiniantagonisteja, mikä tekee ne käyttökelpoisiksi käsiteltäessä tauteja, joissa serotoniinilla on 30 haittavaikutusta, kuten esimerkiksi psykomaattisissä tau titiloissa.

Edellä olevissa määritelmissä halogeeni tarkoittaa fluoria, klooria tai bromia; "alempi alkyyli" on suora tai haarautunut tyydyttynyt hiilivetyryhmä, jossa on 1-6 hii-35 liatomia, kuten esim. metyyli, etyyli, 1-metyylietyyli, 3 83078 1,1-di-metyylietyyli, propyyli, butyyli, pentyyli, heksyy-li jne.; ja C2_4-alkaanidinyyli on kaksiarvoinen suora tai haarautunut alkaanidiyyliryhmä, jossa on 2-4 hiiliatomia.

Edullisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ovat sel-5 laiset, joissa Alk on 1,2-etaanidiyyliryhmä.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että N-alkyloidaan piperidiini, jolla on kaava (III) 10

R

λΙλ 15 jossa R, Ar1 ja Ar2 merkitsevät samaa kuin edellä, reaktion suhteen inertissä liuottimessa yhdisteellä, jolla on kaava (II) 20 CH3 ^^N^l-Alk-W ® 0 25 jossa A ja Alk merkitsevät samaa kuin edellä ja W on reaktiivinen poistuva ryhmä; ja haluttaessa O-alkyloidaan kaavan (I) mukainen yh-30 diste, jossa Ar1 tai Ar2 on hydroksilla substituoitu fenyy-liryhmä, alkyylihalogenidilla emäksen läsnäollessa reaktion suhteen inertissä liuottimessa kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Arx tai Ar2 on alemmalla alkyylioksilla substituoitu fenyyliryhmä; ja 35 haluttaessa näin saatu kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttyväksi happoadditio- 4 83078 suolaksi; ja lisäksi haluttaessa näin saadusta kaavan (1) mukaisesta yhdisteestä valmistetaan stereokemialliset isomeerit.

Kaavan (II) mukaisessa reaktiivisessa esterissä W 5 on reaktiivinen poistuva ryhmä, kuten esimerkiksi halogeeni, varsinkin kloori, bromi tai jodi, tai sulfonyylioksi-ryhmä, esim. metyylisulfonyylioksi, 4-metyylifenyylisul-fonyylioksi ym.

Kaavan (II) mukaisen esterin ja kaavan (III) mukai-10 sen piperidiinin välinen reaktio voidaan suorittaa N-alky-lointimenetelmien standardiolosuhteissa. Reaktio suoritetaan edullisesti sopivassa reaktion suhteessa inertissä liuottimessa, kuten esimerkiksi alemmassa alkanolissa, esimerkiksi metanolissa, etanolissa, butanolissa ym., aro-15 maattisessa hiilivedyssä, esimerkiksi bentseenissä, metyy-libentseenissä, dimetyylibentseenissä ym.; eetterissä, esimerkiksi 1,4-dioksaanissa, 1,1'-oksidispropaanissa ym.; ketonissa, esimerkiksi 4-metyyli-2-pentanonissa; N,N-dime-tyyliformamidissa; nitrobentseenissä ym. Reaktiossa voi-20 daan käyttää sopivaa emästä, kuten alkali-, tai maa-alka-limetallikarbonaattia tai -vetykarbonaattia reaktiossa vapautuvan hapon sitomiseen. Vähäinen määrä sopivaa metalli jodidia, esimerkiksi natrium- tai kaliumjodidia, voidaan lisätä reaktion edistämiseksi. Reaktionopeuden parantami-25 seksi on edullista käyttää jonkin verran korotettua lämpötilaa, edullisesti reaktio suoritetaan reaktioseoksen palautus jäähdytyslämpötliassa.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan myös muuttaa toisikseen alalla tunnetuin menetelmin, joita käytetään 30 funktionaalisten ryhmien muuttamiseen.

Esimerkiksi kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Ar1 ja/tai Ar2 on hydroksisubstituoitu fenyyli, voidaan alalla tunnetuilla O-alkylointimenetelmillä muuttaa vastaaviksi kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa Ar1 ja/-35 tai Ar2 on alempialkyylioksisubstituoitu fenyyli.

5 83078

Esimerkiksi kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Ar1 on hydroksiryhmällä substituoitu fenyyli, joita yhdisteitä esitetään kaavalla (I-b), voidaan muuttaa kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa Ar1 on alemmalla alkyyliok-5 siryhmällä substituoitu fenyyli, joita yhdisteitä esitetään kaavalla (I-c), saattamalla ensinmainittu reagoimaan sopivan alemman alkyylihalogenidin (XII) kanssa.

alempi alkyylihalogenidi (XII) ,r ch3 R .

ryy alkyyli Tämä O-alkylointireaktio voidaan suorittaa sopivas-20 sa liuottimessa sopivan emäksen, esim. natriumhydridin tms. läsnäollessa.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat luonteeltaan emäksisiä, ja ne voidaan siten muuttaa terapeuttisesti aktiiviksi, myrkyttömiksi happoadditiosuoloiksi käsittele-25 mällä sopivilla hapoilla, esim. epäorgaanisilla hapoilla, kuten halogeenivetyhapoilla, esim. kloorivetyhapolla tai bromivetyhapolla, tai rikkihapolla, typpihapolla, fosfori-hapolla ym.; tai orgaanisilla hapoilla, kuten etikka-, propaani-, hydroksietikka-, 2-hydroksipropaani-, 2-okso-30 propaani-, propaanidikarboksyyli-, butaanidikarboksyy- li-, (Z)-2-buteenidikarboksyyli-, (E)-2-buteenidikarbok- syyli-, 2-hydroksibutaanidikarboksyyli-, 2,3-dihydroksibu-taanidikarboksyyli,2-hydroksi-l,2,3-propaanitrikarboksyy-li-, metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, bentseenisulfoni-, 35 4-metyylibentseenisulfoni-, sykloheksaanisulfamiini-, 2-hydroksibentsoe-, 4-amino-2-hydroksibentsoehapoilla ym.

6 83078

Suola voidaan vastaavasti muuttaa vapaaksi emäkseksi käsittelemällä suolaa alkalilla.

Kaavasta (I) ilmenee, että sellaiset uudet yhdisteet, joissa Alk on asymmetrisesti haarautunut alempi al-5 kaanidiyyliryhmä, voivat esiintyä erilaisina stereokemial-lisina isomeerimuotoina. Kiraalikeskus voi olla R- tai S-konfiguraatiossa, jolloin R- ja S-merkintää käytetään niiden sääntöjen mukaan, jotka R.C. Cahn, C. Ingold ja V. Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 5, 385, 511 (1966), 10 ovat kuvanneet. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat siten olla kahtena erilaisena enantiomeerimuotona, jotka voidaan erottaa toisistaan esimerkiksi muuttamalla enantiomeerien seos happoadditiosuolaksi optisesti aktiivisella hapolla, erottamalla diastereomeeriset suolat, esim. selektiivises-15 ti kiteyttämällä, ja vapauttamalla puhtaat enantiomeerit alkalin avulla.

Puhtaita isomeerimuotoja voidaan myös valmistaa lähtöaineiden vastaavista puhtaista stereokemiallisista isomeerimuodoista edellytyksellä, että reaktio tapahtuu 20 stereospesifisesti tai erittäin stereoselektiivisesti.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden stereokemialliset isomeerit kuuluvat luonnollisesti myös keksinnön suojapii-riin.

Useat keksinnön menetelmässä käytetyistä lähtöai-25 neista ovat tunnettuja yhdisteitä, ja muita voidaan val mistaa alalla tunnetuin menetelmin, joita käytetään samankaltaisten yhdisteiden valmistukseen; joitakin näistä synteesimenetelmistä on kuvattu seuraavassa.

Kaavan (II) mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa 30 muuttamalla vastaavan alkoholin (XIII) hydroksyyliryhmä reaktiiviseksi lohkeavaksi ryhmäksi, esim. saattamalla alkoholi (XIII) reagoimaan tionyylikloridin, sulfuryyli-kloridin, fosforipentabromidin, fosforyylikloridin, metaa-nisulfonyylikloridin, 4-metyylibentseenisulfonyyliklori-35 din tms. kanssa.

7 83078 /γγ·1 > JL-Alk-rm reaktiivisen esterin oh -—-^ (II) IL muodostus 5 (XIII)

Edellä lähtöaineina käytettyjä alkoholeja (XIII) voidaan valmistaa sopivilla syklisointimenetelmillä. Näitä 10 syklisointireaktioita, joissa lähtöaineina käytetään yhdisteitä (IV) ja (XIV), (VI) ja (XV) ja (Vili) ja (XV), kuvataan reaktiokaaviossa 1.

Reaktiokaavio 1

15 /NH

f iT 2 0=C

( \ c syklisointireaktio N + ^CH-Alk-0Rb -- (IV) o=c \ X2 \ 20 Ll ,XIV) \ /’V' + \ ( l| 2 J fi syki isoin tireaktio >y ^__N (VI) L "£ Alk-OR--- (XIII) i w ° (xv) y 25 ci + (XV) sykli soin tireaktio/ * (VIII)

Reaktiokaaviossa 1 R6 voi olla vety ja L2 voi merkitä poistuvaa ryhmää, lisäksi R6 ja L2 voivat yhdessä tar-30 koittaa suoraa sidosta.

Syklisointireaktiot voidaan tavallisesti suorittaa sekoittamalla reaktantit yhteen, haluttaessa sopivan reak-tioinertin liuottimen läsnäollessa, kuten alifaattisen, alisyklisen tai aromaattisen hiilivedyn, esim. heksaanin, 35 sykloheksaanin, bentseenin ym, pyridiinin; Ν,Ν-dimetyyli- 8 83078 formamidin tai muun senkaltaisen amidin läsnäollessa. Reaktion nopeuttamiseksi voidaan sopivasti käyttää korotettua lämpötilaa.

Joissakin tapauksissa voi olla myös edullista suo-5 rittaa reaktio reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilas-sa.

Joissakin tapauksissa voi olla edullista suorittaa syklisointireaktio ja reaktiivisen esterin muodostus samalla kertaa.

10 Kaavan (II) mukaisia yhdisteitä, joissa W on halo geeni, joita yhdisteitä esittää kaava (Il-a) 15 f—rxYH3 A^N-^_Aik"hai°geeni 0 (Il-a) 20 voidaan valmistaa myös suoraan yhdisteistä (IV) ja (XV) tai (VI) ja (XV) tai (Vili) ja (XV) sekoittamalla ja haluttaessa kuumentamalla reaktantteja sopivassa liuotti-messa sopivan halogenointiaineen läsnäollessa, esim. fos- 25 foryylikloridin, tionyylikloridin, fosforipentabromidin ym. läsnäollessa. Syklisointi- ja halogenointireaktio voidaan mahdollisesti suorittaa myös happamessa väliaineessa, esimerkiksi kloorivedyn, 4-metyylifenyylisulfonihapon tms. läsnäollessa.

30 Kaavan (lii) mukaisia lähtöaineita voidaan valmis taa saattamalla piperidiini (XX) reagoimaan ketonin (XXI) kanssa noudattaen tunnettua Grignard-reaktiota, ja senjäl-keen dehydratoimalla saatu tertiäärinen alkoholi (XXII) ja poistamalla saadusta tyydyttymättömästä välituotteesta 3b (XXIII) suojaryhmä P.

9 83078

R 1 R

P-N \—halogeeni + Mg + 0=CGngnard- ρ_Ν^ V—c-a,;1 \-' \«r2 reaktio > \_/ · 2 ar Ar (χχ) (χχΙ) (χχΙΙ)

5 F

ΛΓ\ Ar1 dehydratointi- _ p_n \=/ P:n poistaminen reaktio > \__/\r2 > (1II) (XXIII) 10 Kaavan (1) mukaiset yhdisteet, niiden mahdolliset stereokemlalllset isomeerimuodot ja farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat voimakkaasti vaikuttavia serotoniiniantagonisteja, ja niiden vaikutus on samalla erittäin spesifinen serotoniinireseptoreihin verrattuna 15 vaikutukseen muihin reseptoreihin, kuten dopamiinl-, nore-pinefriini- ja asetyylikoliinireseptoreihin. Lisäksi keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet sitoutuvat selektiivisesti S2-reseptoreihin, jolloin S2-termiä käytetään merkityksessä, joka on esitetty esim. julkaisussa Molecu-20 lar Pharmacology 21, (1982) 301-314.

Keksinnön mukaisesti valmistettaville yhdisteille on lisäksi ominaista niiden pitkävaikutteinen aktiviteetti.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, niiden mahdollis-25 ten stereokemiallisten isomeerimuotojen ja niiden farma seuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen S2-antago-nistiaktiviteetti on osoitettu rotilla suoritetuissa hän-tävaltimokokeissa.

Serotoniini antagonistinen aktiviteetti rotan hän-30 tävaltlmokokeissa

Kokeessa käytettiin paastonneiden urosrottien (210-235 g) häntävaltimoja. Kustakin valtimosta leikattiin 5-6 cm pitkä ja 2 mm leveä kierteinen suikale, joka kiinnitettiin pystyasentoon 100 ml:aan elinkylpyyn, joka sisälsi 35 hapetettua Krebs-Henseleit-liuosta. Valtimosuikaleet saa- 10 83078 tiin supistumaan 2 minuutiksi submaksimaalisesti lisäämällä elinkylpyyn yksittäisiä annoksia serotoniinia (40 ng/-ml) 10 minuutin väliajoin. Supistusamplitudi mitattiin ennen lääkeantoa ja lääkkeen antamisen jälkeen. Valtimo-5 suikaleiden pesun jälkeen agonistia lisättiin jälleen 3 kertaa, jotta voitaisiin todeta, olivatko supistukset palautuneet ja valtimot normaalisoituneet. Taulukossa 1 nähdään useiden kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen tässä 10 kokeessa saadut ED50-arvot. Tässä yhteydessä ED50-arvo on kyseisen yhdisteen minimikonsentraatio, jolla supistusamplitudi pienenee vähintään 50 % normaaliarvostaan.

u 83078 n vo in in in n o voin innoMNNioio o es

H O »H H H ι-l iH O O O H

6 oooooooo oo S v. OOOOOOOO - o Q O) ' ' ' ' k " O - ω c oooooooo v o I ( •H iH G H Φ >1 d) >1 p m

H 3 X

(0 Λ O

p I Λ (0 CS S-ι o

0) H «HHWtDHHIlOaWW

*0 O tOUUxOrtVV-^-XCuiOxO

e a exxeexxw-hgee O) w Q) CS es Q) 0) N N '— Ό .G Q) 0) ^ ^ + + k x x jr

N *r te X «n Ό »O X

x x * * o o o rf

*0*0 V—I I I I VJ

O O II m m n I

Il 1—II—IXXX in®

M tutujjfUCJUUU K* O

^ Il m I I I I I «n I

< o » * » » » * » » axxxx xx x m in >n «n Ό ID n m OUOOCJ o o o I I I I I „ I 1 „,1 rt (iifc&Hfcfcjjfiiiii, a μ I I I I I « I I n 1

<C O

·—· es < < •Λ 25

’e Oi SCKXXXXXX XX

/*N

OI

<n s

g υ e OJCMOJNNNNN 03 OJ

- -"S° i Γί

3 1 J NN N

h V_< x a x

(0 V X I I X I X X XX

E" O O

a il X X il X h n u n

o®uu®u®® XX

. o 1 1 o 1 o o u o * i * s? i a" 1 1 11

< n®oo*o®K X K

iU|,UYOO oo

(N II m m II in II H II II

xsxxxxxx XX

0) oooooooo oo

P

IB) 0" CO

x; -H o rl ri n co in »o oo o

---- >H Ό C COCSrHrHl—liHr—IrH .H CS

i2 83078

CO in tf) H ON 00 (N rM

Ί) n m in oo vo oo n n η η n

Η Ο Ή O ON O O OO ON O rH ιΗ .H

„ 6 OOO OOO OO ooooo S V. OOO OOO OO ooooo

Q 0) *** K V V V V V V < S V

ω d ooo ooo oo ooooo

II II II II

Η "Η Ή Ή Ή ·Η ·Η *Η

C H C H C H CH

α) >ι <υ>ι α) s α) >ι α>>ι ο >ι ο)>ι α) >ι Ρ W ρ οι 4-> w -μ ω •h 0 3 J* ν χ 3 χ

(O n £>0 £)0 £)0 JOO

-Ρ Κ I Λ I Λ I XI I XI

(0 · ON p 0 ON P 0 ON p 0 <N P O

W H HHICOaHMIldQiCOIlOQiHHHCnilda :(0 O UU^ÄO.Uad^JiDiffi^JCDiUUUrt^Jtfa

E 3 KKfcl-ncOaCEU-HCOEW-HcOKKXEM-HiO

0) M IN (N| w Ό £ N (D-^-CX: Ο) ^ Ό X <N <N <N 0)-'TJX

* «· a *· *· *r -<r v a *r Ί*

CO M M M ^ M M M vO M M

UM4 M M I'M M Mh 1I4 44 r\ 44 Jn

Ό ^ <0 HM Ό Μη v£> x<> xO w Ό vO

IUK O ,¥> O rfU UUlOO

"I , I V I V I I I ™ I I

ÄmVj fnlfo I co 00 ro Mh mm uini tuPtu as a a υ μ a ouin ooo ou uuomu

P III III II I I I I I

< co co co co TfTf ^ ^ xt ^a· ί# ^ <# Ί ♦ ♦ V Xf xf ^ xf

XM N4 M M M HH M M M M M M

4x «-Μ mh Mh Mh MU 4x 44 44 44 n4 44 «O «O «O 10 10 «o 14} vO vO vO vO k£> uuu uuo uu uuuuu

III III II I I I I I

H hbb [l| [l| (l| (14(14 (14(14(14(14(14

U III III II I I I I I

< 4j 4f rf tJ< tJi 4^1 4^( t}i Ν' N1 Ί N1 N1

A/ MMM MMM MM MMMMM

M MM M* Mh 4« M M MH HM Mm Mm Mm Mm Mm

C (N (N (N N (N N N CN N N N N N

(0 Q (N (N 04 Γ4 04 Γ4 Γ4 * kk a a aaa % _ o u ^ u ^ u „ o^u^u (0 a 1 1 a 1 a ia iaiai

T") O N N f) <N M (M Π CN f) Csl Γ) (N

w il a a il a il an a u a n a < a o u a^x οχ o χ o χ o γη o11 u · υ · u I o 1 υ 1 , 04 IM , Ρ4 Τ ΓΜ , <Ν , ΓΜ , ΓΜ |μμ |μ| m I μ|μ|μ Γ\ ,_4 Μμ Μη Μ Μ Μ ΜΗ Μ ^μΜΗμΜΗ

X U V V uVu Vo VoVoV

JK! Il 04 OI II 04 tl 04 II OI II OI II 04 3 aaa aaa aa aaaaa Ή (1) OOO ooo oo ooooo 3 4->

(0 I (0 00 O vO

H jC-ho n1 xf o oh in vo o' h n n χ» n vo (H Ό C r-l r-4 00 00 00 00 00 M1 xj ^ H ^ ^ i3 83078

H H H H CO CM (N (N ID (N

[> C* tT* CO CO CO C-'VO CO CO CO CO 04 CO

H O O O CM H H OO O O <H O O O

E O O O O OO OO o o o o o o g v. OOOO OO OO O 000*0 Q O) **.**· ^ * V V * * * O * U G OOOO OO OO O O O O v o II li

H -rl -H -H

C H C H

<D tn d) >1 SK Q) >1

+J Ö) -M CO

*h o 3 .¾ 2 "ίί

(O {M pO O Q

+j K l n CN 00 I Λ

ia · N h O NN cm U

0) H H H CO 0) HO) 0) I COO(HOOHO)HH I (0

ao O O O xO xd 0X0 XO^Ä&UOOOXOOU'"'.* E 3 K K E E »E EW-HiOK**KEKKW;H

o) m cm cm o) a) cm ai oj^OpCcmoocmcdcmcm^o V M1 M· * * x x x

τ X *· ·* + *· *· *r 3* *> P -P

K K ,?> K KK KK K rf O O O

VO «O ij «O vO vD v0 Ό Ό V lii O O I U UU OO O I V> m <·> I I H I II II I H H „ K k. k. k

^ [KfcOtu tu Cu tutu feOOaj OOOO

(h iiii II II i K K ^ i i i i < M1 'sf ^ Π* τ* 'iCMCMO^non *·

* X

* * S , y , *r + ·*>* 'ö

KK.?*. K KK KK KO

tO KO *π «O ‘Π kO vO iO O iO I

OOIHHOM-HOO O O O V> I I H >1 H I >1 H I I I I I K m „

rt fcCiiCitOjEinaCK

U I I I I >i I I >1 I I I I I I VO * *

< 'iMiMin'O'iCO'OMi^ ^f^f^i^iOOOO

K*

PO K

O" « o ^ h 4.

(N

K

K o o o

K K K K K KK KK K^fJjKKKKK

C CM CM CM CM CM CM CM CM CMCMCMCMCMCMCMCM

CO

K

o c k k- x k k

(U f 1 vC rt rt V-1 Μ O M IN IN

0 V O a m « n H KKK

* Λ h o o ® X κ^^υ^ο^ο

+4 m "* Il OK in K fj K K I k I K I

<0 KH«« IO KO Y O O " O " O "

•f) O O Ä K --*11 z il X H II ® M K II K

w w o o cok w k «κκυχοχυ O O II KO O O K O O i U ts υ γμ h i i rt rt Oi il O i i -i* I *τ- i en K K g o — K KK — KKnKnÄn

o ooYY ου oo oooYoYoY

X H II V, rt II II II II II II II V. Il in II rt

X K K K K KK KK KKKKKKKK

d O) OOOO oo oo oooooooo

H -P

3 I 03 H

(O Λ -H O O H CM M* inc*· Tji 00 (JiHCMHCOiOC^CM

E-· >n ό G in in in in in in h m mvovoc*'f*cococ7' 14 83078

Farmakologisen aktiviteettinsa ansiosta kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, niiden mahdollisia stereokemiallisia isomeerimuotoja ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan käyttää monien erilaisten sel-5 laisten tautitilojen käsittelyyn, joita serotoniini aiheuttaa. Erityisesti keksinnön mukaisesti valmistettavia yhdisteitä voidaan käyttää sellaisten potilaiden käsittelyyn, joilla on psykosomaattisia tauteja.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat sedatiivisia, 10 tuskaisuutta poistavia, antiangressiivisia ja lihaksia suojaavia aineita, ja niitä voidaan siten käyttää lämminveristen eläinten lääkintään suojaamaan esimerkiksi stressitilanteissa .

Lisäksi keksinnön mukaisesti valmistettavia yhdis-15 teitä voidaan käyttää monissa tautitiloissa, joissa sero-toniinilla on huomattavaa vaikutusta, esimerkiksi estämään serotoniinin aiheuttama keuhkokudoksen ja vesisuonten, sekä valtimoiden että laskimoiden, supistustilat.

Lisäksi keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdis-20 teet soveltuvat käyttökelpoisten farmakologisten ominei suuksiensa vuoksi valmistettaviksi erilaisiksi lääkeantoon sopiviksi farmaseuttisiksi koostumuksiksi. Tällaisia farmaseuttisia koostumuksia valmistettaessa farmaseuttisesti vaikuttava määrä kyseeseen tulevaa yhdistettä emäs- tai 25 happoadditiosuolamuodossa sekoitetaan hyvin farmaseutti sesti hyväksyttävän kantaja-aineen kanssa, joka kantaja-aine voi vaihdella muodoltaan riippuen lääkeantoon käytettävän valmisteen muodosta. Nämä farmaseuttiset koostumukset valmistetaan edullisesti yksikköannosmuotoon, joka 30 sopii edullisesti lääkeantoon suun kautta, reaktaalisesti tai parentaalisena injektiona.

Edullinen annosyksikkömuoto sisältää 1-200 mg aktiivista aineosaa ja erityisen edullisesti 5-100 mg aktiivista aineosaa.

35 Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Jollei is 83078 muuta mainita, niin kaikki osat ovat paino-osia ja lämpötilat Celsius-asteita.

Esimerkit

A. Välituotteiden valmistus 5 Esimerkki I

5-nitro-2-pyridiiniamiinin (90 osaa), 3-asetyyli- 4,5-dihydro-2-(3H)-furanonin (90 osaa) ja metyylibentsee-nin (810 osaa) seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa. Seokseen lisättiin tipoittain 1 tunnin kuluessa 510 osaa 10 fosforyylikloridia, jolloin lämpötila kohosi 40°:seen. Reaktioseos kuumennettiin hitaasti palautusjäähdytyslämpö-tilaan, jossa sitä sekoitettiin 5 tuntia. Liuotin haihdutettiin. Kuuma jäännös kaadettiin jäämurskan ja ammonium-hydroksidin seokseen. 30 minuutin sekoittamisen jälkeen 15 tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromato-grafoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluointiin tri-kloorimetaanin ja metanolin seosta (97;3, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jään-20 nös kiteytettiin 2,2'-oksibispropaanista, jolloin saatiin 54,8 osaa 3-(2-kloorietyyli)-2-metyyli-7-nitro-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin-4-onia, sp. 170° (välituote 8).

3-(2-kloorietyyli)-2-metyyli-7-nitro-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin-4-onin (40 osaa) ja metanolin (240 osaa) 25 seosta hydrattiin normaalipaineessa huoneen lämpötilassa platinaoksidikatalysaattorin (0,5 osaa) läsnäollessa. Kun laskettu määrä vetyä oli sitoutunut, katalysaattori suodatettiin, ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluoin-30 tiin trikloorimetaanin ja metanolin seosta (95:5, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin hydrokloridisuolaksi asetonit-riilissä ja 2-propanolissa. Suola suodatettiin ja liuotettiin veteen kuumentaen. Liuosta käsiteltiin aktiivihii-35 lellä. Hiili suodatettiin käyttäen hyflosuodatinta, ja suodatuskakku pestiin vedellä. Suodos sekoitettiin laimeaan ammoniumhydroksidiliuokseen. Saostunut tuote suoda- i6 83 078 tettiin, pestiin vedellä ja petrolieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 19,4 osaa 7-amino-3-(2-kloorietyy-li)-2-metyyli-4H-pyrido[l,2-a]pyrimldin-4-onia, sp. 185° (välituote 9).

5 Esimerkki II

a) 112,2 osasta l-bromi-4-metoksibentseeniä 15 osasta magnesiumia ja 540 osasta terahydrofuraania etukäteen valmistettuun palautus jäähdyttäen kuumennettuun Grig-nard-kompleksiin lisättiin sekoittaen tipoittain 4-(4- 10 fluoribentsoyyli)-l-piperidiinikarboksylaatin (84 osaa) liuos 360 osassa tetrahydrofuraania. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 2 tuntia. Seos jäähdytettiin 10°:seen ja kaadettiin jäämurskan (300 osaa) ja etikkahapon (40 osaa) seokseen. Seosta 15 sekoitettiin 5 minuuttia, sitten lisättiin 360 osaan me-tyylibentseeniä. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 100 osaa etyyli-4-[4-fluorifenyyli )hydroksi-( 4-metoksifenyyli )me-tyyli] -1-plperidlinlkarboksylaattia öljymäisenä jäännökse-20 nä (välituote 10).

b) Etyyli-4-[(4-fluorifenyyli)hydroksi-(4-metoksifenyyli )metyyli]-1-piperidiinikarboksylaatin (100 osaa), väkevää kloorivetyhapon (1200 osaa) ja etanolin (160 osaa) seosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 25 24 tuntia. Seokseen johdettiin HCl-kaasua kunnes seos oli kyllästetty ja sekoittamista ja kuumentamista palautus-jäähdyttäen jatkettiin 64 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin, ja öljymäinen jäännös liuotettiin kuumentaen 1000 osaan vettä. Liuoksen jäähdyttyä pestiin 2 kertaa 210 30 osalla 1,1'-oksibisetaania, ja liuos tehtiin alkaliseksi ammoniumhydroksidilla. Seostunut tuote suodatettiin ja suspendoitiin 160 osaan asetonitriiliä. Tuote suodatettiin ja suspendoitiin 2 kertaa 80 osaan metanolia, tuote kuivattiin, jolloin saatiin 44,4 osaa (52 %) 4-[(4-fluorife-35 nyyli) (4-piperidlnylideenl)metyyll]fenolia. sp. 260° (välituote 11).

i7 83078

Esimerkki III

a) 70 osasta l-bromi-4-fluoribentseeniä ja 10 osasta magnesiumia 270 osassa tetrahydrofuraania valmistettuun Grignard-kompleksin lisättiin tipoittain palautusjäähdy- 5 tyslämpötilassa sekoittaen etyyli-l-(fenyylimetyyli)-4-piperidiinikarboksylaatin (25 osaa) liuos 90 osassa tetrahydrofuraania. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista palautus-jäähdytyslämpötilassa jatkettiin 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja kaadettiin kyllästettyyn ammoniumkloridi-10 liuokseen. Orgaaninen faasi erotettiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 40 osaa a,a-bis(4-fluori-fenyyli)-!-(fenyylimetyyli)-4-piperldilnimetanolia (välituote 12).

b) a,o-bis(4-fluorifenyyli)-1-(fenyylimetyyli)-4-15 piperidiinimetanolin (40 osaa), kloorivetyhapon (120 osaa) ja etikkahapon (50 osaa) seosta sekoitettiin ja keitettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja siihen lisättiin vettä ja metyylibenseeniä, jolloin muodostui 3 kerrosta. Kaksi päällimmäistä kerrosta erotettiin 20 ja niitä käsiteltiin ammoniumhydroksidilla. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin, jolloin saatiin 26 osaa 4-[bis-( 4-fluorifenyyli )metyleeni] -l-( fenyylimetyyli )piperi-diinia (välituote 13).

25 c) 4-[bis(4-fluorifenyyli)metyleeni]-l-(fenyylime tyyli )piperidiinin (1,6 osaa) ja metanolin (80 osaa) seos hydrattiin 5 %:isen rodium/hiili-katalysaattorin (1 osa) läsnäollessa normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa. Kun laskettu määrä huoneen lämpötilassa. Kun laskettu mää-30 rä vetyä oli sitoutunut, katalysaattori suodatettiin ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 1,2 osaa 4-[bis-(4-fluorifenyyli)-metyleeni]piperidiiniä (välituote 14).

Esimerkki IV

Bromibentseenin (600 osaa) ja aluminiumkloridin 35 (223 osaa) lämpimään (40ö) seokseen lisättiin sekoittaen ie 83078 annoksittain 168,8 osaa l-asetyyli-4-piperidiinikarbonyy-likloridia. Lisäyken päätyttyä sekoittamista jatkettiin tunnin ajan 50°:ssa ja sitten yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin jäämurskan (1500 osaa) ja kloorive-5 dyn seokseen. Seosta sekoitettiin perusteellisesti, saostunut tuote suodatettiin, pestiin 2,2'-oksibispropaanilla ja liuotettiin trikloorimetaanin (2250 osaa) ja veden (200 osaa) seokseen. Kerrokset erotettiin. Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös suspen-10 doitiin 280 osaan 2,2'-oksibispropaania. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 94 osaa (34 %) 1-ase-tyyli-4-(4-bromibentsoyyli)plperidiiniä sp.1200 (välituote 15).

52,5 osasta l-bromi-4-fluoribentseeniä 7,5 osasta 15 magnesiumia ja 216 osasta tetrahydrofuraania valmistettuun Grignard-kompleksiin lisättiin sekoittaen palautusjäähdy-tyslämpötilassa tipoittain l-asetyyli-4-(4-bromibentsoyy-li)piperidiinin (94 osaa) liuos 450 osassa tetrahydrofu-raania. Lisäyksen päättyttyä sekoittamista palautusjäähdy-20 tyslämpötilassa jatkettiin 5 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, kaadettiin jäämurskan (300 osaa) ja etikkahapon (40 osaa) seokseen, ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia. Sitten lisättiin 450 osaa metyylibentseeniä. Orgaaninen kerros erotettiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös 25 puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluointiin trikloorimetaanin ja metanolin seosta (90:10, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin 75 osaa 1-asetyy-li-g-(4-bromifenyyli)-g-(4-bromifenyyli )-a-( 4-f luorifenyy-30 li)-4-piperidiinimetanolia (välituote 16).

l-asetyyli-g-(4-bromifenyyli)-g-(4-fluorifenyyli)- 4-piperidiinimetanolin (75 osaa), väkevän kloorivetyhapon (600 osaa) ja etanolin (80 osaa) seosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 18 tuntia. Reaktioseos 35 haihdutettiin ja jäännökseen lisättiin 500 osaa vettä.

« 83078

Liuosta käsiteltiin ammoniumhydroksidilla, Tuote uutettiin 2 kertaa 375 osalla trikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin 100 osalla vettä, kuivattiin ja haihdutettiin, öljymäinen jäännös puhdistettiin kromato-5 grafoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluointiin tri-kloorimetaanin ja metanolin (90:10, tilavuusosia) seosta, joka oli kyllästetty ammoniakilla. Puhtaat fraktiot koottiin, ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin hydro-kloridisuolaksi 2-propanolissa. Seos haihdutettiin, ja 10 jäännös saatiin kiteytymään 80 osasta asetonitriiliä. Tuote suodatettiin (1. suodos pantiin syrjään) ja kiteytettiin 160 osasta asetonitriiliä 0°:ssa. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 36 osaa 4-[(4-bromifenyyli) (4-fluorifenyyli)metyleeni]piperidiinihydrokloridia.

15 Talteen otetut 1. suodos ja 2. suodos (katso yllä) haihdutettiin 40 osan tilavuuteen. Konsentroitu liuos sai kiteytyä. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 4 osaa 4-[(4-bromifenyyli) (4-fluorifenyyli)metylee-ni]piperidiinihydrokloridia.

20 Kokonaissaanto: 40 osaa (75 %) 4-[(4-bromifenyyli)- ( 4-fluorifenyyli)-metyleeni]piperidiini-hydrokloridia (välituote 17).

Esimerkki V

134 osasta 4-kloori-l-metyylipiperidiiniä 25 osasta 25 magnesiumia ja 652,5 osasta tetrahydrofuraania valmistettuun jäähdytettyyn Grignard-kompleksiin lisättiin 10-20°: s-sa tipoittain sekoittaen (4-fluorifenyyli)-(3-pyridinyy-li)metanonin (170 osaa) liuos 405 osassa tetrahydrofuraania. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin huoneen 30 lämpötilassa tunnin ajan ja sitten 30 minuuttia palautus-jäähdy tyslämpötilassa. Seos jäähdytettiin ja hajotettiin kaatamalla jäämurskan ja ammoniumkloridin seokseen. Lisättiin 270 osaa metyylibentseeniä, Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännöstä 35 keitettiin aktiivihiilen kanssa asetonitriilissä, hiili 20 83078 suodatettiin Hyflo-suotimella Ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 240 osaa (95 %) g-(4-fluorifenyyll)-α-(1-metyyli-4-piperldinyyli)-3-pyridiinimetanolia (välituote 18).

5 a-(4-fluorifenyyli)-a-(l-metyyli-4-piperidinyyli)- 3-pyridiinimetanolin (240 osaa) ja 48-%risen bromivetyha-pon vesiliuoksen (900 osaa) seosta sekoitettiin kuumentaen palautusjäähdyttäen tunnin ajan. Seos haihdutettiin 1/3 tilavuuteen, ja konsentroitua liuosta käsiteltiin natrium-10 hydroksldiliuoksella. Tuote uutettiin 4-metyyli-2-penta-noniiniin. Uute kuivattiin, suodatettiin ja hauhdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolon-nissa käyttäen eluointiin trikloorimetaanin ja metanolin seosta (90:10, tilavuusosia), joka oli kyllästetty ammo-15 niakilla. Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin petrolieetteristä, jossa oli vähäinen määrä 2,2'-oksibispropaania (10:1, tilavuusosia). Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 112,5 osaa (48 %) 3-[(4-fluorifenyyli) (l-metyyli-4-piperidiny-20 lideenl)metyyll]pyridiiniä, sp. 93,1° (välituote 19).

Etyylikarbonokloridaatin (180 osaa) liuokseen 600 osassa trikloorimetaania lisättiin tipoittain samalla sekoittaen 3-[(4-fluorifenyyli)-l-metyyli-4-piperidinyli- deeni)metyyli]pyridiinin (110 osaa) liuos 600 osassa tri-25 kloorimetaania. Lisäyksen päätyttyä seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja sekoittaen 16 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös sekoitettiin veteen Ja tehtiin al-kaliseksi natriumhydroksidilla. Tuote uutettiin 4-metyyli- 2-petanonilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutet-30 tiin, jolloin saatiin 100 osaa (75 %) etyyli-4-[(4-fluorifenyyll )(3-pyridlnyyll)-metyleeni]-l-plperldlinikarboksy-laattia (välituote 20).

Etyyli-4-[(4-fluorifenyyli)(3-pyridinyyli)metylee-ni]-1-piperidiinikarboksylaatin (100 osaa) ja 48-%risen 35 bromivetyhapon (375 osaa) seosta sekoitettiin ja kuumen- 21 83078 nettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös pestiin 2,2'-oksibispropaanilla. Oksibis-propaaniliuos dekantoitiin, ja jäännös sekoitettiin veteen ja seos tehtiin alkaliseksi natriumhydroksidiliuoksella.

5 Tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromato-grafoimalla silikageelikolonnissa (2 x ) käyttäen eluoin-tiin trikloorimetaanin ja metanolin ammoniakilla kyllästettyä seosta (80:20, tilavuusosia). Pääfraktio koottiin 10 ja eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin 30 osaa (37 %) 3-[(4-fluorifenyyli)(4-piperidinylideeni)metyyli]pyridii-niä (välituote 21).

Samalla menetelmällä ja käyttäen vastaavia lähtöaineita valmistettiin 4-[(4-fluorifenyyli) (2-tienyyli)mety-15 leenijpiperidiini (välituote 22).

Esimerkki VI

a,a-bis(4-fluorifenyyli)-1,2,3,6-tetrahydro-l-(fe-nyylimetyyli)-4-pyridiinimetanolin (50,9 osaa) liuokseen 270 osassa tetrahydrofuraania lisättiin sekoittaen 750 20 osaa 1-m kloorivetyhappoa. Seosta sekoitettiin 7 tuntia palautusjäähdyslämpötilassa ja sitten 8 tuntia huoneen lämpötilassa. Saostunut tuote suodatettiin ja pantiin syrjään. Suodos haihdutettiin, kunnes kaikki tetrahydrofuraani oli poistunut. Seoksen jäähdyttyä saostunut tuote suo-25 datettiin, se suspendoitiin yhdessä edellä saadun saostuneen tuotteen kanssa 80 osaan asetonitriiliä. Tuote suodatettiin ja sekoitettiin kuumentaen 40 osaan asetonitriiliä. Seos jäähdytettiin 10°:seen, tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 32,6 osaa (58,7 %) 4-[(bis(4-30 fluorifenyyli)metyleeni]-1-(fenyylimetyyli)-3-piperidino- li-hydrokloridia, sp. 266° (välituote 23).

4-[bis(4-fluorifenyyli)metyleeni]-l-(fenyylimetyy-li)-3-piperidinolihydrokloridin (27,8 osaa) ja metanolin (200 osaa) seos hydrattiin 10-%risen palladium)hiili-kata-35 lysaattorin (3 osaa) läsnäollessa normaalipaineessa ja 22 83078 huoneen lämpötilassa. Kun laskettu vetymäärä oli sitoutunut, katalysaattori suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös suspendoitiin 80 osaan asetonitriiliä. Tuote suodatettiin ja kuivattiin; jolloin saatiin 21,9 osaa (100 %) 5 4-[bis(4-fluorifenyyli)metyleeni] -3-piperidinoli-hydroklo- ridia sp. > 260° (välituote 24).

Esimerkki VII

4-pyridiinikarbonyylikloridi-hydrokloridin (141,5 osaa) ja fluoribentseenin (400 osaa) jäähdytettyyn (jää-10 haude) seokseen lisättiin sekoittaen annoksittain 399 osaa aluminiumkloridia, Lisäyksen päätyttyä seos kuumennettiin hitaasti palautusjäähdytyslämpötilaan, ja sekoittamista palautusjäähdyttäen jatkettiin 6 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, kaadettiin jäämurskalle ja tehtiin happa-meksi 15 240 osalla 10-m kloorivetyhappoa. Kerrokset erotettiin.

Vesifaasi pestiin metyylibentseenillä (2 x 240 osaa) ja tehtiin vahvasti emäksiseksi 60-%:isella natriumhydrok-sidiliuoksella. Tuote uutettiin 3 kertaa dikloorimetaanil-la. Yhdistetyt uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdu-20 tettiin. Jäännös liuotettiin 900 osaan metyylibentseeniä ja liuosta käsiteltiin aktiivihiilellä. Hiili suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2,2'-oksi-bispropaanista, jolloin saatiin 152 osaa (75,5 %) (4-fluo-rifenyyli)(4-pyridinyyli)-metanonia, sp. 85,5° (välituote 25 25).

22,75 osasta l-bromi-4-fluoribentseeniä 3,2 osasta magnesiumia ja 45 osasta vedetöntä tetrahydrofuraania valmistettiin Grignard-kompleksi. Reaktioseos jäähdytettiin 2-propanoni/C02-hauteessa -20 ... - 25°:seen, ja siihen 30 lisättiin tipoittain 30 minuutin kuluessa -20°:ssa (4- fluorifenyyli)(4-pyridinyyli)metanonin (20,1 osaa) liuos 45 osassa vedetöntä metyylibentseeniä. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa.

Seos jäähdytettiin 0°:seen ja hajoitettiin lisäämäl-35 lä tipoittain 50 osaa etikkahappoa. Tunnin sekoittamisen 23 8 3 078 jälkeen huoneen lämpötilassa saostunut tuote suodatettiin ja pantiin syrjään. Suodoksesta erotettiin orgaaninen kerros, pestiin 50 osalla vettä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Kiinteä jäännös ja edellä saatu saostunut 5 tuote pestiin vedellä ja tislattiin atseotrooppisesti me-tyylibentseenin (180 osaa) kanssa. Kiinteä tisle suspen-doitiin 80 osaa asetonitriiliä. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 28 osaa (94 %) g,o-bis(4-fluori-fenyyli)-4-pyrldiinimetanolia (välituote 26).

10 g,g-bis(4-fluorifenyyli)-4-pyridiinimetanolin (89,2 osaa) ja asetonitriilin (720 osaa) seokseen lisättiin palautusjäähdytyslämpötilassa sekoittaen tipoittain 56,5 osaa (bromimetyyli)bentseeniä. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista palautusjäähdytyslämpötilassa jatkettiin 22 15 tuntia. Reaktloseos sai sitten seistä huoneen lämpötilassa viikonlopun yli. Tuote suodatettiin ja pantiin syrjään. Suodos haihdutettiin 50 osan tilavuuteen. Tuote sai kiteytyä. Se suodatettiin ja pestiin yhdessä edellä saadun tuote-erän kanssa 2,2'-oksibispropaanilla ja kuivattiin, jol-20 loin saatiin 139,5 osaa (99,2 %) 4-[bis(4-fluorifenyyli)-hydroksimetyyli]-l-(fenyylimetyyli)pyridiniumbromidia( välituote 27) ♦ 4-[bis( 4-fluorifenyyli )hydroksimetyyli]-l-( fenyylimetyyli )pyridiniumbromidin (140,5 osaa) liuokseen metano-25 lissa (640 osaa) lisättiin sekoittaen annoksittain 2 tunnin aikana huoneen lämpötilassa (tarvittaessa jäähdytettiin jäävedellä) 15,1 osaa natriumboorihydridiä. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautus jäähdyttäen 30 minuuttia. Seos jäähdytettiin huoneen 30 lämpötilaan, ja siihen lisättiin 800 osaa vettä. Seos sai seistä yön yli. Reaktioseos haihdutettiin metanolin täydelliseksi poistamiseksi. Lisättiin 1040 osaa dikloorime-taania. Kerrokset erotettiin, orgaaninen kerros pestiin 200 osalla vettä, kuivattiin suodatettiin ja haihdutet-35 tiin. Jäännökseen lisättiin kuivaa metyylibentseeniä, ja 24 83078 seos haihdutettiin, jolloin saatiin 111 osaa (94,5 %) α,α-bis(4-fluorifenyyll )-l, 2,3,6-tetrahydro-l-( fenyylimetyy-li)-4-pyridiinimetanolia öljymäisenä jäännöksenä (välituote 28).

5 a, a-bis( 4-fluorifenyyli )-l, 2,3-tetrahydro-l-( fenyy- limetyyli)-4-pyridiinimetanolin (50,9 osaa), metanolin (320 osaa) ja 1-m kloorivetyhapon (800 osaa) seosta sekoitettiin ensin 3 tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa ja sitten 56 tuntia huoneen lämpötilassa. Seoksesta haihdu-10 tettiin metanoli täysin pois. Vapaa emäs saatiin lisäämällä ammoniumhydroksidia. Tuote uutettiin 1040 osalla di-kloorimetaania. Uute pestiin 100 osalla vettä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 270 osaan N,N-dimetyyliformamidia. Seosta kuumennettiin 15 60°:ssa. Siihen lisättiin 80°:ssa 2,5 osaa 50 %:ista nat- riumhydridispersiota. Tunnin sekoittamisen jälkeen 80°:ssa seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Seokseen lisättiin tipottain 9 osaa jodimetaania. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin ja kuumennettiin 40°:ssa 30 minuuttia. Seos 20 jäähdytettiin ja kaadettiin 2000 osaan jäävettä. Tuote suodatettiin metyylibentseenillä (2 x 450 osaa).

Yhdistetyt uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Öljymäinen jäännös puhdistettiin kromato-grafoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluointiin tri-25 kloorimetaanin ja metanolin seosta (98:2, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin 29,6 osaa (57 %) 4-[bis(4-fluorifenyyli)mety-leeni]-3-metoksi-l-(fenyylimetyyli)piperidiiniä (välituote 29).

30 4-[bis(4-fluorifenyyli)metyleeni]-3-metoksi-l-(fe nyylimetyyli )piperidiinin (29,6 osaa) ja metanolin (200 osaa) seos hydrattiin normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa 10 %:isen palladium/hiili-katalysaattorin (2 osaa) läsnäollessa. Kun laskettu vetymäärä oli sitoutunut, kata-35 lysaattori suodatettiin, ja suodos haihdutettiin. Jäännös 25 83078 puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluoitiin ensin trikloorimetaanin ja metanolin seosta (90:10, tilavuusosia) ja sitten ammoniakilla kyllästettyä trikloorimetaanin ja metanolin seosta (80:20, 5 tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin hydrokloridisuolaksi 2-pro-panolissa. Seos haihdutettiin. Öljymäinen jäännös muuttui kiinteäksi 70 osassa 1,1'-oksibisetaania. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 16,3 osaa (63,4 %) 4_-10 [bis(4-fluorifenyyli)metyleenij-3-metoksipiperidiini-hyd- rokloridia (välituote 30).

Esimerkki VIII

15 osasta magnesiumia, 112,2 osasta l-bromi-4-me-toksibentseeniä ja 540 osasta tetrahydrofuraania valmis-15 tettuun Grignard-kompleksiin lisättiin tipoittain palau tus jäähdy tyslämpötilassa sekoittaen 80 osaa etyyli-4-bent-soyyli-l-piperidiinikarboksylaattia 360 osassa tetrahydro-furaania. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista palautusjääh-dytyslämpötilassa jatkettiin 2 tuntia. Seos sai jäähtyä 20 yön yli ja kaadettiin sitten jäämurskan (300 osaa) ja etikkahapon (40 osaa) seokseen 10°:ssa. 15 minuutin sekoittamisen jälkeen kerrokset erotettiin. Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin metyylibentseeniä, se haihdutettiin. Jäännös 25 suspendoitiin 2,2'-oksibispropaaniin, joka dekantoitiin, tämä toistettiin 3 kertaa. Jäännös haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 106 osaa etyyli-4-[hydroksi(4-metoksife-nyyli)fenyylimetyyli]-1-piperidiinikarboksylaattia (välituote 31).

30 Etyyli-4- [hydroksi( 4-metoksifenyyli )fenyylimetyy li]-1-piperidiinikarboksylaatin (106 osaa), väkevän kloo-rivetyhapon (1200 osaa) ja etanolin (200 osaa) seosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 18 tuntia. Seokseen johdettiin kloorivetykaasua, ja sekoittamista 35 jatkettiin 18 tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa. Seos 26 8 3078 haihdutettiin. Jäännös liuotettiin etanolin (200 osaa) ja 48-%:isen HBr-vesiliuoksen (1950 osaa) seokseen. Seosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen yön yli. Seos haihdutettiin, jäännös suspendoitiin 1000 osaa vettä 5 ja suspensiota käsiteltiin ammoniumhydroksidilla. Öljy liuotettiin 2100 osaan trikloorimetaania. Liuos pestiin 500 osalla vettä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös suspendoitiin 70 osaan 2,2-oksibispropaania, liuotin haihdutettiin, sama toistettiin 3 kertaa. Saatu 10 jäännös muuttui kiinteäksi 40 osassa asetonitriiliä. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin 20 osaa (25 %) 4-[fe-nyyli(4-piperidinylideeni)metyyli]fenolia, sp. > 260° (välituote 32).

Esimerkki IX

15 80,2 osasta 4-kloori-l-metyylipiperidiiniä, 14,6 osasta magnesiumia ja 270 osasta tetrahydrofuraania valmistettuun Grignard-kompleksi-seokseen lisättiin sekoittaen tipoittain palautusjäähdytyslämpötilassa 101 osaa (2-fluorifenyyli)fenyylimetanonia liuotettuna 450 osaan tet-20 rahydrofuraania. Lisäyksen päätyttyä seos jäähdytettiin jäähauteessa ja hajotettiin lisäämällä 32 osaa ammonium-kloridia 160 osassa vettä. 30 minuutin sekoittamisen jälkeen tuote suodatettiin ja pestiin tetrahydrofuraanilla. Suodos haihdutettiin, jäännökseen lisättiin metyylibent-25 seeniä, ja seos haihdutettiin kiehuvassa vesihauteessa.

Jäännös liuotettiin 700 osaan 2,2'-oksibispropaania. Samea liuos suodatettiin ja suodokseen johdettiin HCl-kaasua. Kiinteä tuote suodatettiin ja suspendoitiin 1000 osaan vettä. Suspensioon lisättiin ammoniumhydroksidia, ja seos 30 uutettiin 1,1'-oksibisetaanilla (2 x 280 osaa). Yhdistetyt uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Öljy-mäinen jäännös kiteytettiin 240 osasta asetonitriiliä. Seos jäähdytettiin 0°:seen, tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 66 osaa (44 %) a-(2-fluorifenyyli)-35 l-metyyli-a-fenyyli-4-piperidiinimetanolia (välituote 33).

27 83078 α-( 2-fluorifenyyli )-l-metyyli-a-fenyyli-4-piperi-diinimetanolin (66,0 osaa) ja metyylibentseenin (450 osaa) seokseen lisättiin tipoittain ja sekoittaen etyylikarbono-kloridaattia (28,2 osaa). Lisäyksen päätyttyä reaktioseos 5 laimennettiin 630 osalla dimetyylibentseeniä ja seosta sekoitettiin palutusjäähdytyslämpötilassa yön yli. Sakka suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös muuttui kiinteäksi sekoitettaessa 2,2'-oksibispropaanissa (210 osaa). Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 10 27 osaa (34,5 %) etyleeni-4-[(2-fluorifenyyll)hydroksife- nyylimetyyli]-1-piperidiinikarboksylaattia (välituote 34).

Etyyli-4- [ (2-f luorifenyyli )hydroksifenyylimetyyli] -1-piperidiinikarboksylaatin (26,0 osaa) ja 48-%:isen HBr-vesiliuoksen (375 osaa) seosta sekoitettiin ja kuumennet-15 tiin palautusjäähdyttäen 60 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös suspendoitiin 250 osaan vettä. Seokseen lisättiin ammoniumhydroksidia, ja seosta sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Tuote uutettiin trikloori-metaanilla (3 x 300 osaa). Yhdistetyt uutteet kuivattiin, 20 suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kro-matografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluoitiin ammoniakilla kyllästettyä trikloorimetaanin ja metanolin seosta (90:10, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin, ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin hydroklori-25 disuolaksi 2-propanolissa. Seos haihdutettiin, ja kiinteä jäännös suspendoitiin 80 osaan asetonitriiliä. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 14,3 osaa (65 %) 4- [ (2-fluorifenyyli) fenyylimetyleeni] piper idiini-hydroklo-ridia. sp. +260° (välituote 35).

30 B. Lopputuotteiden valmistus

Esimerkki X

3-( 2-kloorietyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-2-metyyli-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-oni-monohydrokloridin (4,5-osaa), 4-[(4-fluorifenyyli)fenyyli]etyleeni]piperidiini- 35 hydrokloridin (4,6 osaa), 30-%:isen natriummetoksidiliuok- 28 8 3078 sen (2 osaa), natriumkarbonaatin (8 osaa), kaliumjodidin (0,2 osaa) ja 4-metyyli-2-pentanonin (240 osaa) seosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 22 tuntia. Reaktioseos suodatettiin kuumana, ja suodos haihdu-5 tettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silika-geelillä käyttäen eluointiin trikloorimetaanin ja metano-lin seosta (92:8, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin, ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin hydro-kloridisuolaksi asetonitriilissä ja 2-propanolissa. Suola 10 suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 4,8 osaa (60 %) 3-[2-[4-fluorifenyyli)fenyylimetyleeni]-1-piperidlnyy-li]etyyli]-6,7,8,9-tetrahydro-2-metyyli-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin-4-oni-dihydrokloridia, sp. 264,6° (yhdiste 137) ♦ Samalla menetelmällä käyttäen ekvivalenttisia määriä sopi-15 via lähtöaineita valmistettiin seuraavat yhdisteet: 3-[2-[4-[(4-fluorlfenyyli) (3-metyylifenyyli)mety-leeni]-1-piperidinyyliJetyyli]-6,7,8,9-tetrahydro-2-me-tyyli-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-oni, sp. 166,0° (yhdiste 138).

20 3-[2-[4-[(4-fluorifenyyll) 3-(trifluorimetyyll)fe- nyyli]metyleeni]-1-piperidlnyyli]etyyli]-6,7,8,9-tetra-hydro-2-metyyli-4H-pyrido[ 1,2-a] pyrimidin-4-oni-dihydro-kloridi, sp. 254,0° (yhdiste 140) ja 7-amino-3-[2-[4-[bis(4-fluorlfenyyli)metyleeni]-1-25 piperidinyyli]etyyll]-2-metyyli-4H-pyrido[l,2-a]pyrimi-dln-4-oni, sp. 209,9° (yhdiste 141).

29 83078 υ o n to in tf n tn vo ro < \ K V V V ^ SV*.

• o*incoHcoo\ cm ή σν o a vo o ro rs ro ro ro »f tn o

0) i—I CM r-I »—I I CM CM H H N

I I I

•H Ή Ή C -H Cl

Q) >i Q) -H

(0 O» >i Q) H

h -μ to -μ 0 3 x d t* 3 Λ O Λ to

to I X! I X

\ CM μ o rvt O O

to HtOWtOtOI(OQ»lX>Q<tOtOCO

SO

E ΚΕΕεεω·Η(0ω(0ιϋΕΕΕ 0) (ΜΦΦΦΦ'—ΌΧΙ'—.ϊιίΧ:®®® -r *» »»XX X »

« , X X «o >x> X

X X .? .? O O O rf «Λ «O VJ I I I v—'

O O II ro rn m I

I I <—I f-t X ι-t »H X

ΓΜ ti» b» O O U U U Ι χ Ο

μ I I I I I I I ό I

< vf *# -ψ © ro ro UUM1 -*«*· s*·*·*· ^ sj· »r

XXXXXX X X

40*ΟΌ<ΟΌ<£ Ό sO

uuuauu o u

I I I I I I I „ I

rt tl» tl» tl» tl» [l< tl» ti» XX^1

μ I I I I I I I Ό ό I

< U U 'f

—* <N

u < <

f K XXXXXX X XXX

c es •Τ' g C N M N N N M <N (N (N oa 0 e.

Ko n li N N <N ΓΜ 1 J xx xx '—< „ o u „„ „ u ^ o _

X I I X X X I X I X

0 - - u u a f» u « o n X X h il li X il X h X U U x x x U xUx υ · · a a o u ' o

1 M M | I I M I rt I

x g g χ χ x g x g x oVtuuo V o , u

II V» PI II II II <N II Vi II

XXXXXX X XXX

© oooouu u uuu μ 1 to XJ -rl O H (O in lO f" X av o

>< Ό C CM CO »H »-M »H rH rH rHrHCM

3o 83078

O

° o O' es es \o rs h in oo v -ro - - - o - - • o m - s· in n m o in n Q» ro n n ^ n in ·<ί ro ή rs vo co rs es ts es rs es rs λ r-ι es rs

il II II II

•rH -H ι-l -H ·Η ·Η ·Η *H

CH G H G H G H

<D>i Φ >* 0)>i d)>i (0 Φ >i © ίχ © >i <D >i

H -PO) PO) PO) P CO

0 3 * 3 ^ 3 * O X

3 ΛΟ Λ O X) O £3 O

CO l £3 I £3 t £3 I XI

\ es h O rs Wt O es μ o es M o

CO llOQiHCOICOOiCOIcaOiHHCailOaH

xo ^ΑίαυχΟ'-'ΛίΛίΟ'-'ΛΟ.υυχΟ^-ΛίΟ.Ο

E ω·Η (ΟΧ E W -H <0 E M -H (02333 E Cd -H <0 X

© Ό £ N © —- Ό .G S^-nXrsrs 0) ^ Ό £ ts ^ -s· X ϊ -7 X x x x x «# «0 »J* <£ »JL* cc <£> \£> lO \£> *·

K O rf O rf O O O O O X

* I Y 1 Y I i i i i f W <*> 1 m I co e»·) ro r»o ro

I tn M tn X X X X U X I

«n ti. utnu ou o o m o tn

iH I III II I I I I I

< en ro s· ro s· S' s< s' <* s« s·

X

•e ^ T* <* -*· *· «o * « *r

X XXX XX xuxx X

s0 «O (O Ιύ *C *0 \D i vO vX ® U O O O OO O <1 o o o

I III II I X I I I

-H tn [h ϋ< (h (n tn [l. O l>* t>. Ui

(h I III II I I I I I

< ij TiTiTi tJitji TiTiTfSi if

OS X XXX XX X X X X X

G rs rsrsrs rs rs tsrsrsrs rs x rs rs rs rs rs Γ) X X X X X n 0 O O o o

1 χΥχ ιΧ YxxY

" O « O "· O ™ O O ™ X

X II X II X II X II II X O

< O X O χ Οχ O χ X O

l O 1 O · o l o O 1 o aT i -e* i a?1' aTllaT 1

g X g X g X gxxg X

, o γ o γ o ΥΟΟΥ O

n II (n II n II .n II II γμ II

1. Hi MHr4 Hi M M M Hi

Hi Hi Hi Hi Hi Hi iHh Hi Hi »li © o ooo oo oooo o

P

1 CD

Λ-ΗΟ o h in e oi.H es ro in vo o ί* Ό G ro rococo cos' s· s· s· S' m 3i 83078 O ^ o r-i r-ι c'» es o in o en omin - ...... V «. ·. *. V ^ ^ ~ • O CO CD O CO O CO 00 N CO N ^ a covooo ihoo "ψ en sd o ^ en N rl H CS CS rS N CS Ή (N (N ( o h a il ό a •H -H -H (0 C H C. & φ A 0) -rl H 5 ff tl fc

B °« 9, Λ O Ό W

en x x i Λ _ i -¾

\ .. n li o σ> e·» en ·<* es O

tn h tn en h h tn i<o&H-'«-o}Ha)i.p *o u m m o o »o ^1iiaU'focoN40ii''ii E XEE XXE W -H (OXr-iiHeSco EX E Id (0

dj es a) ei) es es tl) ^tJiNNesesH tl) rs <n ^ X

„ ►-Γ * χ*

V X ^ ^ ’«f 'O

X.fXejXXX X r?U

tO U t£> , to tO «O Ό v·' I

O I U ' O O O O ' «

li—Il ”11 I I «—I <-H <—I —I SC 5C

im tuotu 'tut* tn ^yyyyxx00 U lii “ | | I i X X X X « « l l < tj tji τί -s» t? ** ^lesesesesuo^eo

* XX

m X <r . ^ X.f' XX' X xxxxxoo .o \*J Ή ιΟ^οΉ to tOtOtOtOtOil ΟΙΜ-ΗΟΟΜΉΟ O O O O O n m

I H >1 H I I >1 H I IlltlXX

rt InUa>itntna>itn IntnlnlnlnUUjra;

Is I l I >i I I I >i I I I I I I I I *o «o «r _ X af x x to to to 0 M o o 1 , I 1 tn n. In In

1,1 I

<f I1 Ί1

(N

X

X O X X

o o X XXX XXX X X ^ ^ xxxx C es es es eseses es escses^meseseses ro

X

o ___ aj x^noS o

O x x II O II XXX

II O O X" X^-^-^UOO

^ | | n ^ X X fj X X X X X | i | H « V* Y U O U YOUUOO"™" o x x A m n n Λ » # » « « * * * < -~rt o o mwx x «χχχχχουυ 0 ' ' x o o o x o o o o o iN „ 1 J? A1 Oii i ui i i i i a- x a *55 w x x x wxxxxxgnn υγγ oou o οουουογγγ

Il V, V, Il II II II II II II II II II η n (n XXX XXX x xxxxxxxxx

0) OOO OOO O UUUUOOUUO

•μ i en x: -h o ri ts ^ in vo es co oirteS'iinNH'iin tn Ό e in in in in in in in ιηνονονοΐονοΓ'-ΐ'-ι^ 32 83 078 o ro tv o - m- o ^ oo m cv

H V ΙΠ V t. v v V

• cv m ^ n h Φ in o

Qt (N ,π es cv vo es in vo to ( rs | es es es es es •H ·Η Ό Ό i i i i •H Ή Ή Ή -H Ή

Cl Cl C H C Ή <U tH 0) iH 0) >1 Φ

(0 (UrH Q) H <D S 0) S

H P tN ·Ρ>ι PM P CO

O 3 >i 3 >i C X 3 X

3 Λ 10 OM Λ0Λ0 CO l AI I X I Λ I Λ

s es 0 0 esoo es M o rs M O

CO I O Oi CO I ,Q Oi H H I (0 Dl I 10 a H

*0 '^MQ.aO-'hQiUU ^v Ji! Dl ^ Λ O. U

ε ω<ο<οεω«<οχχ ω -h <o ω -h <o χ (1) ^ ϋ £ Φ ^ ϋ £ rs in wtojCv^-oxjcs -f ^ -β1 «· K*r M-* 5C *T* CT*

M »Jk PM MH MM

Φ φ ΙΟ ΙΟ Ό o . f o auo

I T 1 III

(o I ro ro ro m X XX [li In Uh o. u ου υυυ ^ ^ ^ I II III *vd *vo

< eo ro ro eo rs υ U

N·

X

o x U S3 I u

rH I

tn tn tn tn m in * \ r.

T, x xx xxx V 7

H »O «O «O tO sO sO I I

< υ OO ooo eo es x x xx xxx x x C rs eses escses es es

IN (N

X X

o o

X XX i X | X X

O O O jv O ™ o o

il il II x n * il II

< x xx υχο x x O O O V, o o o χχχΠΧο** O OO TOY o o

Il II II n II V> Il II

X XX XXX X X

ω o oo ooo o o P I (0 X -h o cv oo eo vo pv es eo in ί« Ό G cv cv oo οοοοσι σ> σ» 33 83078 υ _ O CS CM O S'

» *. *. »M

. r-i o (s m χϋ a t-ι s> in «n e m es es es es 0)

tl II II

•H ·γΙ Ή -Η ·Η Ή

G f-l G H G H

Φ >i Q) >1 0) >i (0 Q) >i tt) >i 0) >i

H PM PM PM

O GÄGJtfGÄ G Λ0Λ0Λ0 af M l X3 I Λ I Λ «

\ eSMOeSMOCSPO O

m i <0 a i to a i ro a h i no S m-HlOW-HflJW-HIOXl 0) ^O-C— O.C'-'O.GeS'·* •H Ή

«H H

£ £ Ό Ό

•H *H

M M

'v 94 9* k k

H I I «o «O

< en en υ O

*r1

»H

X * & u *. & i o Φ ιΗ I ·Η

- af af U tn -P

M »o «o I il

< U U CO <N OJ

05 K X X XX

C es es es es es rs rs rs

X KK

u _ υ u

i X i i X

m e) m «O

X H X X M

< O x O U X

I o 1 1 u rs , rs rs , x 1 x xl V S V V “

M II {N IN II

X X X XX

Φ o o o u u

P

im es en

.G -H O Ό en O O

>> Ό G en en en hh 34 83078

Esimerkki XI

0,6 osaa 50-%:ista natriumhydrididispersiota huuhdeltiin petrolieetterillä ja jäännös suspendoitiin 9 osaan Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Suspensio lisättiin yhtenä annok-5 sena sekoituksen alaiseen liuokseen, jossa oli 5,9 osaa 3-[2-[4- [ ( 4-fluorifenyyli ) ( 4-hydroksifenyyli )metyleeni] -1-piperidinyyli]etyyli]-6,7,8,9-tetrahydro-2-metyyli-4H-py-rido[l,2-a]pyrimidin-4-onia 36 osassa N,N-dimetyyliform-amidia 40°:ssa. Sekoittamista jatkettiin tunti 40°:ssa. 10 Seos jäähdytettiin 20°:een ja sen jälkeen lisättiin 1,8 osaa jodimetaania yhtenä annoksena (hieman eksoterminen reaktio; lämpötila nousi 25°:een). Näin saatua seosta sekoitettiin tunti. Reaktioseos kaadettiin 400 osaan jäävet-tä. Tuote uutettiin kahdesti 150 osalla trikloorimetaania. 15 Yhdistetyt uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti sili-kageelillä käyttämällä eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (90:10, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin 20 hydrokloridisuolaksi 2-propanolissa, haihdutettiin ja kiinteä jäännös suspendoitiin 32 osaan asetonitriiliä. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 4,7 osaa (67 %) 3-[2-[4-[(4-fluorifenyyli)(4-metoksifenyyli)mety- leeni] -l-piperidinyyli]etyyli] -6,7,8,9-tetrahydro-2-metyy-25 li-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-onidihydrokloridia sp.

268,5° (yhdiste 146).

Samalla tavalla valmistettiin 3-[2-[4-[(4-fluorifenyyli ) (4-metoksifenyyli )metyleeni] - 1-piperidinyyli] etyyli] -2-metyyli-4H-pyrido[l, 2-a] pyrimidin-4-onidihydroklori-30 dimonohydraatti, sp. 257,7° (yhdiste 143).

Esimerkki XII

4,3 osaa 3-[2-[4-[bis(4-fluorifenyyli)metyleeni]-1-piperidinyyli]etyyli]-2-metyyli-4H-pyrido[l,2-a]pyrimi-din-4-onia muutettiin sulfaattisuolaksi 48 osassa etano-35 lia. Suola suodatettiin ja kiteytettiin metanolista. Tuote 35 83078 suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,5 osaa (35 %) 3-[2-[4-[bis(4-fluorifenyyli)metyleeni]-1-piperidinyy-li]etyyli] -2-metyyli-4H-pyrido[l, 2-a]pyrimidin-4-onisul-faatti(1:2)dihydraattia, sp. 188,7° (yhdiste 148).

5 Samankaltaisella suolanmuodostusreaktiolla valmis tettiin myös seuraavat yhdisteet: 3- [2- [4- [bis( 4-f luorifenyyli )metyleeni] -1-plperi-dinyyli]etyyli]-2-metyyll-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidln-4-oni-(Z)-2-buteenidikarboksylaatti, sp. 201,8° (yhdiste 10 149).

3-[2-[4-[bis(4-fluorifenyyli)metyleenij-1-piperidi-nyyll]etyyli] -2-metyyll-4H-pyrldo[l, 2-a]pyrlmidin-4-oni-2-hydroksi-l,2,3-pronaanitrikarboksylaatti (1:1), sp. 172,0° (yhdiste 150).

15 Esimerkki XIII

5 osaa 3-[2-[4-[bis(4-fluorifenyyli)metyleeni]-1-piperidinyyli]etyyli] -2-metyyli-4H-pyrido[l, 2-a]pyrimidin- 4-oni-dihydrikloridia liuotettiin veteen, ja emäs vapautettiin lisäämällä ammoniumhydroksidia. Tuote uutettiin 20 dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös sekoitettiin laimeaan ammoniumhydrok-sidiliuokseen. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 4-metyyli-2-pentanonin ja 2,2’-oksibispropaanin 25 seoksesta. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saa tiin 2,2 osaa 3-[2-[4-[bis(4-fluorifenyyli)metyleeni]-1-piperidinyyli]etyyli]-2-metyyli-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidi-no-4-onla, sp. 108,7° (yhdiste 156).

Claims (6)

1. 36 83078 Patenttivaatimus Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten { [bis( aryyli )metyleeni] -l-piperidinyyli}alkyyli-4H-pyrido-5 [1,2-a]pyrimidin-4-onijohdannaisten valmistamiseksi, joil la on kaava (I) O'YVk 10 ® O 15 jossa R on vety, hydroksi tai alempi alkyylioksi; A on kaksiarvoinen ryhmä, jolla on kaava (a) tai (b) -CH2-CH2-CH2-CH2- (a)
2. 20 -CH=CR3-CR4=CR5- (b) jolloin se hiiliatomi, johon R5 on liittynyt, on liittynyt pyrimidinonirenkaan typpiatomiin; R3 on vety tai metyyli;
3. 25 R4 on vety, metyyli, halogeeni tai amino; R5 on vety tai metyyli; Alk on C2_4-alkaanidiyyli; Ar1 ja Ar2 ovat toisistaan riippumatta pyridinyyli, tienyy-li tai mahdollisesti halogeenilla, hydroksilla, alemmalla 30 alkyylioksilla, alemmalla alkyylillä tai trifluorimetyy-lillä substituoitu fenyyli; sekä niiden mahdollisten stereokemiallisten isomeerien ja farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 35 N-alkyloidaan piperidiini, jolla on kaava (III) 37 83078 R A~\ HN }=\ on) j- \__/ AI2 o jossa R, Ar1 ja Ar2 merkitsevät samaa kuin edellä, reaktion suhteen inertissä liuottimessa yhdisteellä, jolla on kaava 10 (II) *__^N^Jl-Alk-W ® 15 0 jossa A ja Alk merkitsevät samaa kuin edellä ja W on reaktiivinen poistuva ryhmä; ja 20 haluttaessa O-alkyloidaan kaavan (I) mukainen yh diste, jossa Ar1 tai Ar2 on hydroksilla substituoitu fenyy-liryhmä, alkyylihalogenidilla emäksen läsnäollessa reaktion suhteen inertissä liuottimessa kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Ar1 tai Ar2 on alemmalla alkyylioksilla 25 substituoitu fenyyliryhmä; ja haluttaessa näin saatu kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttyväksi happoadditio-suolaksi; ja lisäksi haluttaessa näin saadusta kaavan (I) mukaisesta 30 yhdisteestä valmistetaan stereokemialliset isomeerit. 38 8 3 0 7 8 Förfarande för framställning av nya, terapeutiskt användbara {[bis(aryl)metylen]-l-piperidinyl}alkyl-4H-5 pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-onderivat med formeln (I) CH, R a Γ I) Γ Λ A v N ii-Alk-N /=\ CD
4. 10. V_/^A^ O väri R är väte, hydroxi eller lägre alkyloxi; A är en bivalent grupp med formeln (a) eller (b) 15 -CH2-CH2-CH2-CH2- (a) -CH=CR3-CR4=CR5- (b) 20 varvid den kolatomen vid vilken R5 är bunden är bunden tili kväveatomen i pyrimidinonringen; R3 är väte eller metyl; R4 är väte, metyl, halogen tai amino; R5 är väte eller metyl;
5. 25 Alk är C2_4-alkandiyl; Ar1 och Ar2 är oberoende av varandra pyridinyl, tienyl eller eventuellt med halogen, hydroxi, lägre alkylioxi, lägre alkyl eller trifuorimetyl substituerad fenyl; samt möjliga stereokemiska isomerer och farmaceutiskt god-30 tagbara syraadditionssalt därav, kännetecknat därav, att man N-alkylerar ett piperidin med formeln (III)
6. 35 R /K_ IIN >=< (l*D \_7 V 39 83078 väri R, Ar1 och Ar2 betecknar samma som ovan, i ett reak-tionsinert lösningsmedel med formeln (II) CH3 5 ^^N^jl-Alk-W ® T O väri A och Alk betecknar samma som ovan och W är en reak-10 tiv avgäende grupp; och ifall önskvärt, O-alkylerar en förening med formeln (I), väri Ar1 eller Ar2 är en med hydroxi substituerad fe-nylgrupp, med en alkylhalogenid i närvaro av en bas i ett reaktionsinert lösningsmedel tili en förening med formeln 15 (I), väri Ar1 eller Ar2 är en med lägre alkyloxi substitue rad fenylgrupp; och ifall önskvärt, överför den sälunda erhällna före-ningen med formeln (I) tili ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav; och ytterligare 20 ifall önskvärt, framställer stereokemiska isomerer- na av den sälunda erhällna föreningen med formeln (I)-