NO159793B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt 1-(4-arylcykloheksyl)-piperidinderivat. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt 1-(4-arylcykloheksyl)-piperidinderivat. Download PDF

Info

Publication number
NO159793B
NO159793B NO810793A NO810793A NO159793B NO 159793 B NO159793 B NO 159793B NO 810793 A NO810793 A NO 810793A NO 810793 A NO810793 A NO 810793A NO 159793 B NO159793 B NO 159793B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
parts
formula
fluorophenyl
4alkyl
compounds
Prior art date
Application number
NO810793A
Other languages
English (en)
Other versions
NO810793L (no
NO159793C (no
Inventor
Raymond A Stokbroekx
Johannes J M Willems
Marcel G M Luyckx
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/222,091 external-priority patent/US4329353A/en
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO810793L publication Critical patent/NO810793L/no
Publication of NO159793B publication Critical patent/NO159793B/no
Publication of NO159793C publication Critical patent/NO159793C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/38—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av en ny serie 1-(4-arylcykloheksyl)piperidinderivater.
I US-PS 3 759 974 beskrives det en serie 4-cyano-4-fenyl-cykloheksanaminer som har spasmolytisk og neuroleptisk virkning.
I US-PS 4 076 821 beskrives et antall l-(4,4-difenylcyklo-heksyl)piperidiner som er brukbare som lengevirkende psykotrope, anxiolytiske, sedative og analgetiske forbindelser, CNS-inhibitorer, anti-inflammatoriske midler, coronarvasodilatorer og hypotensive midler.
I US-PS 4 051 248 beskrives et antall 1-fenyl-l,3,8-triazaspiro(4,5)decan-4-oner som er CNS-depressorer og neuleptiske forbindelser og som benyttes som beroligende midler.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse skiller seg fra de tidligere kjente forbindelser ved nærvær av spesielle substituenter på cykloheksyl- og/eller piperidinringer og/eller på grunn av de farmakologiske egenskaper.
I henhold til dette angår foreliggende oppfinnelse en analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt l-(4-arylcykloheksyl)piperidinderivat med den generelle formel
farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og stereokjemisk isomere former derav, der
Ar<1> er fenyl eventuelt substituert med"opptil to substituenter uavhengig valgt blant halogen, Ci_4alkyl, trifluormetyl, alkyloksy eller benzyloksy; eller Ar<1> er naftalenyl, tienyl, pyridinyl eller 1,3-benzodioxolyl;
R er hydrogen eller C^_^alkyl;
R<1> er hydrogen, cyano, karboksyl, C.j_4alkyloksykarbonyl, aminokarbonyl, di(C^_^alkyl)aminokarbonyl, hydroksy, alkyloksy, C^_4alkylkarbonyl, fenylkarbonyl;
A er en toverdig rest med formelen
eller en toverdig rest med formelen
hvori
Ar^ er fenyl, eventuelt substituert med halogen, fortrinnsvis fluor,
R<4> er valgt blant hydrogen, C^^alkyl, cyano-C^^alkyl, (C1_4alkylkarbonyl )C.j_4alkyl, ((^^alk<y>loks<y>karbon<y>l )c1_4_ alkyl, (C1_4alkylaminokarbonyl)C1_4alkyl, [di(C1_4alkyl)-aminokarbonyl] C1_4alkyl, C.j_4 alkylkarbonyl, C1_4<a>lkyloksy-C1_4alkyl, C1_4alkylaminokarbonyl, (karboksyl)C1_4alkyl, fenylC1_4alkyl, naftalenyl-C1_4alkyl, fenylaminokarbonyl, C1_4alkyloksykarbonylamino-C1_4alkyl, amino-karbonylC1_4_ alkyl, amlnoC1_4alkyl, fenylkarbonyl, C1_4alkylamlnotio-karbonyl.
Forbindelsene med formel (I) kan generelt fremstilles ved:
a) reduktivt å aminere et egnet substituert cykloheksanon med formelen hvori Ar<1> og R<1> er som angitt ovenfor, med et egnet piperidinderivat med formelen hvori A og R er som angitt ovenfor, idet den reduktive aminerlngsreaksjon fortrinnsvis gjennomføres ved katalytisk hydrogenering av en omrørt og oppvarmet blanding av reaktantene i et egnet reaksjonsinert organisk oppløs-ningsmiddel under en hydrogenatmosfære og i nærvær av en egnet katalysator, slik som palladium-på-trekull eller platina-på-trekull, eller ved å omsette cykloheksanoatet (II) med piperidinet (III) og å redusere det dannede enamin-mellomprodukt med formelen
idet enamindannelsesreaksjonen fortrinnsvis gjennomføres ved omrøring av reaktantene sammen i nærvær av en katalytisk mengde av en relativt sterk syre i et egnet reaksjonsinert organisk oppløsningsmiddel ved forhøyede temperaturer, hvorved reduksjonen av enaminet med formelen (IV) fortrinnsvis gjennomføres i'"id å omrøre enaminet (IV) ved forhøyet temperatur i et egnet oppløsningsmiddel I nærvær av et egnet reduksjonsmiddel, slik som et komplekst metallhydrid.
Denne reduktive amineringsreaksjon kan hensiktsmessig gjennomføres ved katalytisk hydrogenering av en omrørt og oppvarmet blanding av reaktantene I et egnet reaksjonsinert organisk oppløsningsmiddel ifølge kjente katalytiske hydrogeneringsprosedyrer. Egnede oppløsningsmidler er f.eks. vann; lavere alkanoler, f.eks. metanol, 2-propanol og lignende; cyklisk eter, f.eks. 1,4-dioksan og lignende; halogenerte hydrokarboner, f.eks. triklormetan og lignende; N,N-dimetylformamid; dimetylsulfoksyd og lignende; eller en blanding av to eller flere slike oppløsningsmidler. Uttrykket "kjente katalytiske hydrogeneringsprosedyrer" betyr at reaksjonen gjennomføres under hydrogenatmosfære og i nærvær av en egnet katalysator, slik som f.eks. palladium-på-trekull, platina-på-trekull og lignende. For å forhindre uønsket videre hydrogenering av visse funksjonelle grupper i reaktantene og reaksjons-produktene kan det være fordelaktig å tilsette en egnet katalysatorgift til reaksjonsblandingen, f.eks. tiofen og lignende.
Forbindelsene med formel I kan også fremstilles ved b) å omsette en forbindelse med formelen
hvori W betyr en hensiktsmessig reaktiv avspaltbar gruppe slik som halogen- eller en sulfonylgruppe, slik som metylsulfonyloksy eller 4-metylsulfonyloksy, med et egnet substituert piperidin med formelen (III), i et inert organisk oppløsningsmiddel slik som et aromatisk hydrokarbon, en lavere alkanol, et keton, en eter, en N,N-dimetylformamid eller nitrobenzen ved forhøyede temperaturer .
Man kan videre
c) omdanne forbindelser med formel (I) der R<*> er cyano til de tilsvarende forbindelser med formel (I) hvori R<1> er aminokarbonyl ved behandling av utgangsforbindelsene med en sterk uorganisk syre.
Analogifremgangsmåten Ifølge oppfinnelsen omfatter videre:
d) I) omdanning av forbindelsen med formel (I) hvori R<4> er hydrogen til de tilsvarende forbindelser med formel (I) hvori R<4> ér alkyl eller substituert alkyl som angitt ovenfor ved å omsette utgangsforbindelsene med et alkanderivat eller med et alkylhalogenid, mesylat eller tosylat;
li) omdanning av forbindelsene med formel (I) hvori R<4> er hydrogen til de tilsvarende forbindelser med formel (I) hvori R<4> er C1_4alkylkarbonyl, fenylaminokarbonyl eller C1_4alkylaminotiokarbonyl ved omsetning av utgangsforbindelsene med et C^_4alkansyreanhydrid og fenylisocyanat;
lii) omdanning av forbindelsene med formel (I) hvori R<4> er <C>1_4alkylaminokarbonyloksyC1_4alkyl til de tilsvarende forbindelser med formel (I) der R<4> er "fc^^alkyl-amino ved behandling av utgangsforbindelsene med et alkalimetallhydroksyd;
iv) hydrolysering av forbindelsene med formel (I) hvori R<4> er (<C>1_4alkyloksykarbonyl)C1_4alkyl for derved å oppnå de tilsvarende (karboksyl)C1_4alkylholdige forbindelser.
N-alkyleringsreaksjonen gjennomføres hensiktsmessig i et inert organisk oppløsningsmiddel slik som f.eks. et aromatisk hydrokarbon som benzen, metylbenzen, dimetylbenzen og lignende; en lavere alkanol som metanol, etanol, 1-butanol og lignende; et keton som 4-metyl-2-pentanon og lignende; en eter som 1,4-dioksan, 1,1 '-oksybisetan o.l.; N,N-dImetyl-formamid; nitrobenzen o.l.
Tilsetning av en egnet base slik som f.eks. et alkalimetall-karbonat eller hydrogenkarbonat eller en organisk base, slik som f.eks. N,N-dietyletanamin o.l., kan benyttes for å fange opp syrer som settes fri under reaksjonen. I visse tilfeller er tilsetning av et jodsalt, fortrinnsvis et alkalimetall-jodid hensiktsmessig. Noe forhøyede temperaturer kan benyttes for å øke reaksjonshastigheten.
Avhengig av arten av R<*> kan forbindelsene med formel (I) gjensidig omdannes ved å følge kjente prosedyrer for transformering av funksjonelle grupper. Enkelte trans-formeringer av funksjonelle grupper er vist i reaksjons-sk.lemaet 1 der resten
angis med L.
I skjema 1 er Ra laverealkyl eller aryl-laverealkyl, R^ er hydrogen, laverealkyl eller aryl-laverealkyl, Rc er laverealkyl eller aryl-laverealkyl og R^ er hydrogen, laverealkyl, aryl eller aryl-laverealkyl.
Nitrllfunksjonen kan omdannes til en hydrogenrest ved å følge kjente reduktive decyaneringsprosesser, slik som f.eks. beskrevet i "J. Am. Chem. Soc. Soc.", 56, 1614-1616 (1934) og "J. Am. Chem. Soc", 91, 2059-2062 (1969), ved å omrøre og oppvarme nitrilene med natrium eller natriumamid i nærvær av et høytkokende hydrokarbon, f.eks. metylbenzen o.l.
Nitrllfunksjonen kan også omdannes til en aminokarbonylfunk-sjon ved å hydrolysere nitriler I et sterkt surt medium. Den således oppnådde aminokarbonylforbindelse kan ytterligere hydrolyseres i svakt surt vandig medium for således å oppnå den tilsvarende karboksylsyre. Karboksylsyren kan avledes direkte fra nitrilet ved å hydrolysere det sistnevnte i svakt surt vandig medium, mens estre en kan oppnås fra nitrilet ved å alkoholisere utgangsnitrilet.
Karboksylfunksjonen kan omdannes til en esterfunksjon, en amidfunksjon eller en halogenkarbonylfunksjon ved å følge kjente prosedyrer, f.eks. ved omrøring, og hvis ønskelig oppvarming av karboksylsyren med en egnet alkohol henholdsvis et amin og et halogeneringsmiddel. Egnede halogeneringsmidler er f.eks. fosforylklorid, fosforpentabromid, tionylklorid o.l. Karboksylsyrefunksjonen kan også omdannes til en esterfunksjon ved å omsette utgangskarboksylsyren med et egnet alkylhalogenid eller et aryl-laverealkylhalogenid i nærvær av en base, f.eks. natriummetoksyd o.l.
Halogenkarbonylfunksjonen kan omdannes til en amidfunksjon eller en esterfunskjon ved omrøring, og hvis ønskelig, oppvarming av halogenkarbonylforbindelsen med et egnet amin, henholdsvis en egnet alkohol. Ester- og amidfunksjonen kan omdannes til en karboksylfunksjon ved å følge kjente hydrolyseringsprosedyrer, f.eks. ved omrøring og oppvarming av utgangsesteren i surt eller alkalisk vandig medium.
Den sekundære og tertiære amidfunksjon kan fremstilles ved N-alkylering av et primært amid, henholdsvis sekundært amid, fulgt av kjente N-alkylerIngsprosedyrer.
Cyanidfunksjonen kan omdannes til en formylfunksjon ved å følge kjente reduksjonsprosedyrer, f.eks. ved å omrøre utgangsnitrilforbindelsen i nærvær av litiumalumlniumhydrld eller litiumtrietoksydhydroaluminat i et egnet oppløsnings-middel, sliks om f.eks. 1,1'-oksybisetan o.l.
Laverealkylkarbonyl-, arylkarbonyl- og aryllaverealkyl-karbonyl-funksjonene kan oppnås fra nitrllfunksjonen ved å omsette utgangsnitrilet med et egnet laverealkylhalogenid, arylhalogenid eller aryl-laverealkylhalogenid i nærvær av magnesium ved å følge kjente Grignard-reaksjonsprosedyrer.
Forbindelsene med formel (I) der A er resten (b) og der R<4> er hydrogen, forbindelser representert ved formel (I-a), kan omdannes til forbindelser med formel (I) der A er resten (b) og der R<4> er forskjellig fra hydrogen, der R<4> er representert ved R<4_a> og forbindelsen med formel (I-b).
Forbindelsene med formel (I-b), der R<4-><a> er som beskrevet tidligere, forutsatt at n i resten ikke er 0, representeres nevnte R<4>-a ved R^ a <*> og forbindelsene med formel (I-b-1) kan fremstilles ved å omsette en egnet forbindelse med formel (I-a) med en forbindelse med formel (VI) ved å følge kjente N-alkyleringsprosedyrer som beskrevet ovenfor for omsetning av (V) med (III). Forbindelsene med formel (I-b) der R<4_a> betyr en rest med formelen hvori R<7>, R<®> og R^ hver er uavhengig fra hverandre og er hydrogen eller laverealkyl, forutsatt at summen ikke overskrider 4 karbonatomer, og Z er cyano eller en rest med formelen forbindelser som representeres ved formel (I-b-2), kan også fremstilles ved en 1,4-addisjons-reaksjon mellom en forbindelse med. formel (VII) og en forbindelse med formel (I-a). 1,4-addisjonsreaksjonen kan generelt gjennomføres ved å omrøre og fortrinnsvis ved å oppvarme reaktantene sammen i et egnet oppløsningsmiddel slik som f.eks. en eter som 1,4—dioksan, tetrahydrofuran o.l., en alkohol som metanol, 2-propanol o.l., et alifatisk, alicyklisk eller aromatisk hydrokarbon som cykloheksan, pentan, metylbenzen, o.l., i nærvær av en egnet base som f.eks. N,N,N-trimetylbenzen-metanaminiumhydroksyd o.l. Forbindelsene med formel (I-b) hvor R<4>-a betyr en rest med formelen hvor R<7>, R<®>, R^ og R<1>^ hver uavhengig av hverandre er hydrogen eller laverealkyl, forutsatt at summen ikke overskrider 4 karbonatomer, og X er 0 eller S, forbindelser som representeres ved formelen (I-b-3), kan også fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (I-a) med en forbindelse med formel (VIII) ved å følge kjente N-alkyleringsprosedyrer. Forbindelser med formel (I-b) der R<4>_<a> betyr en rest med formelen forutsatt at R<5> er forskjellig fra hydrogen, der R<5> representeres ved R^~<a> og forbindelsene med formelen (I-b-4) kan også fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (I-a) med en forbindelse med formel (IX) der halogen er klor, brom eller jod, fulgt av kjente N-acyleringsprosedyrer, ved å omrøre og oppvarme reaktantene sammen i nærvær av et reaksjonsinert oppløsningsmiddel slik som f.eks. etre som 1,4-dioksan, tetrahydrofuran o.l., alifatiske, alicykliske og aromatiske hydrokarboner som pentan, cykloheksan, metylbenzen o.l. Forbindelsene med formel (I-b) der R<4>-a betyr en rest med formelen representert ved formelen (I-b-5) kan også fremstilles ved å omsette en forbindelse med formelen (I-a) med en forbindelse med formelen (X).
Denne reaksjon kan gjennomføres ved å omrøre og hvis ønskelig, ved å oppvarme reaktantene sammen i et egnet reaksjonsinert oppløsningsmiddel, f.eks. metylbenzen, o.l., fortrinnsvis i nærvær av en egnet syre som 4-metylbenzen-sulfaminsyre og lignende.
Forbindelsene med formel (I-b) der R<4>-a betyr en rest med formelen
representert ved formelen (I-b-6), kan også fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (XI) med (I-a) ved omrøring, og hvis ønskelig oppvarming av reaktantene sammen i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. metylbenzen o.l., i nærvær av en egnet base, f.eks. N,N-dimetyl-4-pyridinamin.
Forbindelsene med formel (I) kan omdannes til terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssalter ved behandling med en egnet syre, f.eks. en uorganisk syre som saltsyre, hydrobromsyre o.l., og svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre o.l.; eller organiske syrer slik som eddiksyre, propansyre, 2-hydroksyeddiksyre, 2-hydroksypropansyre, 2-oxopropansyre, propandionsyre, butandionsyre, (Z)-2-butendionsyre, (E)-2-butendionsyre, 2-hydroksybutandionsyre, 2,3-dihydroksy-butandionsyre, 2-hydroksy-l,2,3-propantrikarboksylsyre, benzosyre, 3-fenyl-2-propensyre, oc-hydroksybenzeneddiksyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, 4—metyl-benzensulfonsyre, cykloheksansulfaminsyre, 2-hydroksy-benzosyre, 4-amino-2-hydroksybenzosyre og lignende syrer. Omvendt kan saltformen omdannes ved behandling med alkali til den frie baseform.
Det er klart fra formel (I) at forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan foreligge i forskjellige stereokjemisk isomere former.
Et stort antall mellomprodukter og utgangsstoffer i de foregående metoder er kjente forbindelser og alle kan fremstilles i henhold til kjente metoder for fremstilling av lignende forbindelser. Et antall slike fremstillingsmetoder skal beskrives nedenfor noe mere detaljert.
Mellomproduktene med formel (II) kan fremstilles ved en Michael-addisjon av et egnet arylacetonitril (XII) med en propensyreester (XIII) der R<1*> betyr en eventuelt substituert laverealkylrest, med etterfølgende hydrolyse av det således oppnådde cykliske Michael-addisjonsprodukt i surt medium.
Michael-addisjonsreaksjonen gjennomføres hensiktsmessig ved omrøring og hvis ønskelig, oppvarming av reaktantene sammen i et egnet oppløsningsmiddel slik som f.eks. en alkanol som etanol. 1,1-dimetyletanol o.l.; et alifatisk, alicykllsk eller aromatisk hydrokarbon som n-heksan, cykloheksan, metylbenzen o.l.; i nærvær av en egnet sterk base som natriumhydrid, natriummetoksyd o.l., avhengig av det benyttede oppløsningsmiddel. Fortrinnsvis gjennomføres reaksjonen ved tilbakeløpstemperaturen for reaksjonsblandingen.
Hydrolysen gjennomføres generelt ved omrøring og oppvarming av Michael-addisjonsproduktet i et vandig surt medium som vandig saltsyre o.l.
Mellomproduktene med formel (V) kan fremstilles ved å omdanne hydroksylfunksjonene i en egnet substituert cykloheksanol (XIV) til en egnet avspaltbar gruppe W.
Omdanningen av hydroksylfunksjonen til en avspaltbar gruppe W kan f.eks. gjennomføres ved å omrøre alkoholen (XIV) med et egnet halogenerings- eller sulfonyleringsmiddel, f.eks. tionylklorid, metansulfonylklorid og lignende. For å nøytralisere syren som settes fri under reaksjonen kan det være hensiktsmessig å tilsette en egnet base til reaksjonsblandingen, eller å gjennomføre reaksjonen i et egnet alkalisk organisk oppløsningsmiddel, f.eks. pyridin og lignende.
Cykloheksanolen (XIV) kan avledes fra det tilsvarende cykloheksanon (II) ved å følge kjente prosedyrer.
Avhengig av arten av R<1> kan mellomproduktene (II) og (V) omdannes seg imellom ved å følge kjente prosedyrer for transformering av funksjonelle grupper slik som vist i skjema 1. I enkelte tilfeller kan det være fordelaktig, før transformeringen av de funksjonelle grupper gjennomføres, å beskytte andre funksjoner som er tilstede i utgangsmellom-produktet og at disse beskyttende grupper siden fjernes.
Et antall mellomprodukter med formel (III) er beskrevet i US-PS 3 929 801 og 3 155 670 og "Heiv. Chim. Acta" 1960. 1298-1313, og alle disse kan fremstilles ved å følge analoge prosedyrer.
Forbindelsene med formel (I), deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og de geometriske isomere former derav har en sterk psykotropisk og antiemetisk virkning. En slik psykotropisk og antiemetisk virkning bekreftes av de eksperimentelle data som oppnås i minst en av to forskjellige prøveprosedyrer, nemlig den kombinerte apomorfin-, tryptamin-og norepinefrintest på rotter og apomorfInprøven på hunder. Prøvene utføres ved å følge de prosedyrer som beskrives nedenfor og de data som ble oppnådd er angitt i tabellene 1, 2 og 3.
1. Den kombinerte apomorfin(AP0)-, tryptamin(TRY)- og
norepinefrln( N0R)- sluttprøve på rotter.
Forsøksdyrene som ble benyttet i denne prøve var voksne Wistar-hannrotter med en vekt på 240 ± 10 g. Etter en fastenatt ble dyrene behandlet subkutant (1 ml/100 g) med en vandig oppløsning av forbindelsen som skulle undersøkes (tid = null) og satt i isolerte observasjonsbur. 30 minutter deretter (tid = 30 min.) ble 1,25 mg/kg apomorfinhydro-klorid(APO) injisert intravenøst og rottene ble observert i en periode på 1 time med henblikk på nærvær eller fravær av de følgende apomorfln-induserte fenomener: opphisselse og stereotyp tygging. Ved slutten av denne 1-times periode (tid = 90 min.) ble de samme dyr injisert intravenøst med 40 mg/kg tryptamin(TRY) og nærværet av de typiske tryptamin-induserte bilaterale toniske trekninger ble notert. 2 timer etter forbehandlingen (tid =■ 120 min. ) ble til slutt de samme dyrene prøvet med 1,25 mg/kg intravenøst av norepinefrin(NOR) og eventuell død ble undersøkt opptil 60 minutter senere.
Tabellene 1, 2 og 3 gir EDsQ-verdiene for et antall av forbindelsene under undersøkelse. Som her benyttet gir ED50-verdien den dose som beskytter 50$ av dyrene fra apomorfin-, tryptamin- eller norepinefrin-induserte fenomener.
2. Apomorfinprøve på hunder ( APO- hund).
Metoden som ble benyttet er beskrevet av P.A.J. Janssen og C.J.E. Niemegeers i "Arzneim.-Forsch." (Drug Res.), 9, 765-767 (1959).
Forbindelsene som er angitt i tabellene 1, 2 og 3 ble inngitt subkutant på beagle-hunder i forskjellige doser og dyrene ble prøvet i 1 time deretter med en standarddose på 0,31 mg/kg (subkutant) av apomorfin.
Tabellene 1, 2 og 3 gir ED5Q-verdiene for et antall av betingelsene under undersøkelse. Som heri benyttet angir ED5g-verdiene den dose som beskyttet 50# av dyrene fra emesi.
Det skal være klart at forbindelsene som er vist i tabellene 1, 2 og 3 ikke er angitt for å begrense oppfinnelsen, men kun for å eksemplifisere de fremragende antiemetlske og psyko-tropiske egenskaper for alle forbindelsene innen rammen av formel (1).
EKSEMPLER
A. Fremstilling av mellomprodukter
Eksempel 1
75 deler etyl-4-oxo-l-piperidinkarboksylat og 50 deler 4-fluorbenzenamin tilsettes dråpevls til 220 deler eddiksyre. Det hele omrøres i 30 minutter. DeréTter~tilsettes dråpevls en oppløsning av 23 deler natriumcyanid i 65 deler vann ved romtemperatur (eksoterm reaksjon). Etter ferdig reaksjon blir en andre andel av 2 deler natriumcyanid tilsatt og det hele omrøres over natten. Reaksjonsblandingen helles på en blanding av 440 deler vann, 440 deler ammoniumhydroksyd-oppløsning og 525 deler triklormetan. Triklormetanfasen separeres og det vandige sjikt ekstraheres med triklormetan. Det kombinerte organiske sjik vaskes med vann, tørkes og fordampes, og man oppnår 127,5 deler etyl-4-cyano-4-(4-fluorfenylamino)-l-piperidinkarboksylat som en rest.
127,5 deler etyl-4-cyano-4-(4-fluorfenylamino)-l-piperidinkarboksylat tilsettes dråpevls til 360 deler konsentrert svovelsyre (eksoterm reaksjon, temperaturen stiger til 50°C). Etter ferdig tilsetning omrøres det hele over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles på knust is og 250 deler vann tilsettes. Det hele gjøres alkalisk med natrium-hydroksydoppløsning ved en tempratur på 40-50°C, hvorved produktet felles ut. Det filtreres av, vaskes med vann og tas opp i kokende triklormetan. Den sistnevnte vaskes to ganger med vann, tørkes og fordampes og man oppnår 82,1 deler mindre rent etyol-4-karbamoyl-4-(4-fluorfenylamino)-l-piperidinkarboksylat.
En prøve på 2 deler krystalliseres fra absolutt etanol, og man oppnår 1 del etyl-4-karbamoyl-4-(4-fluorfenylamino)-l-piperidinkarboksylat med smeltepunkt 187°C.
Til en oppløsning av 6,9 deler paraformaldehyd i 100 deler N,N-dimetylformamid tilsettes porsjonsvis 46,3 deler etyl-4-karbamoyl-4-(4-fluorfenylamino)-l-piperidinkarboksylat. Det hele omrøres og kokes under tilbakeløp i 20 timer. Deretter destilleres '5G-.deJ.er av oppløsningsmidlet av (t°: 142-152°C). En andre andel på 1 del paraf ormaldehyd i 50 deler N,N-dimetylformamid tilsettes og omrørlg og tilbakeløpskoking fortsettes i 48 timer. Deretter destilleres N.N^dimetyl-formamid av til et volum på ca. 50 deler og destillatet helles på vann. Vannet dekanteres og resten ekstraheres med triklormetan. Ekstrakten vaskes med vann, tørkes, filtreres og fordampes. Resten tritureres i 2,2'-oksybispropan. Produktet filtreres av og krystalliseres fra en blanding av benzen og 2,2'-oksybispropan, hvorved man oppnår 17,5 deler etyl-l-( 4-f luor fenyl )-4-oxo-l,3 ,8-triazaspiro(4 ,5 )decan-8-karboksylat med smeltepunkt 153°C.
Eksempel 2
Til en omrørt oppløsning av 248 deler metyl-3-metyl-4-oxo-l-piperidinkarboksylat 1 660 deler eddlksyre tilsettes 150 deler 4-fluorbenzenamin og det hele omrøres 1 30 minutter. Etter avkjøling med isvann, tilsettes en oppløsning av 69 deler natriumcyanid i 195 deler vann dråpevls ved romtemperatur. Etter ferdig tilsetning fortsettes omrøring ved romtemperatur et par dager. Det faste produktet filtreres av og vaskes med 2,2 '-oksybispropan og petroleter og man oppnår 230 deler metyl-4-cyano-4-((4-fluorfenyl)amIno)-3-metyI-l-plperidinkarboksylat med smeltepunkt 90°C.
Til 1800 deler konsentrert svovelsyre tilsettes porsjonsvis 320 deler metyl-4-cyano-4-((4-fluorfenyl)amlno)-3-metyl-l-piperidinkarboksylat, mens temperaturen tillates å nå 50°C. Etter ferdig tilsetning fortsettes omrøring først 5 timer ved 50°C og deretter over natten, mens blandingen i mellomtiden er avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles på knust ls, gjøres alkalisk med konsentrert ammoniumhydroksyd-oppløsning ved en temperatur under 40°C, og produktet ekstraheres med triklormetan. Ekstrakten vaskes med vann, tørkes, filtreres og fordampes. Den halvfaste rest kokes i 400 deler 2-propanon.
1. Etter avkjøling til romtemperatur blir det uoppløste produkt filtrert av (filtratet settes tilside) og kokt i 400 deler acetonitril. Etter avkjøling til romtemperatur filtreres produktet av og kokes i 1200 deler 2-propanol. Den uoppløste del filtreres av og kasseres. Etter avkjøling av filtratet felles produktet ut. Dette filtreres av og tørkes og man oppnår 21,3 deler B-metyl-4-(aminokarbonyl)-4-((4-fluorfenyl)amino)-3-metyl-l-piperidinkarboksylat med smeltepunkt 223,5"C. 2. Fra filtratet som ble satt tilside (se under 1), felles det ut et produkt. Dette filtreres av og krystalliseres fra 160 deler acetonitril, og man oppnår 20,5 deler A-metyl-4-(aminokarbonyl)-4-((4-fluorfenyl)amino)-3-metyl-l-piperldlnkarboksylat med smeltepunkt 189,5"C.
Eksempel 3
En blanding av 22,3 deler A-metyl-4-(aminokarbonyl)-4-((4-fluorfenyl)amino)-3-metyl-l-piperidinkarboksylat, 86 deler formaldehydoppløsning 40$ og 47 deler N,N-dimetylformamid omrøres og kokes under tilbakeløp i 3 dager. Reaksjonsblandingen fordampes i vakuum. Resten oppløses i metylbenzen og vann. Metylbenzenfasen separeres, vaskes med vann, tørkes, filtreres og fordampes og man oppnår 27 deler A-metyl-1 - ( 4-fluor fenyl ) -3-(hydroksymetyl )-6-metyl-4-oxo-l, 3,8-triazaspiro(4,5)decan-8-karboksylat som en oljelignende rest.
På samme måte fremstilles B-metyl-l-(4-fluorfenyl)-3-(hydroksymetyl)-6-metyl-4-oxo-l,3,8-triazaspiro(4,5)decan-8-karboksylat som en oljelignende rest.
Eksempel 4
En blanding av 27 deler A-metyl-l-(4-fluorfenyl)-3-(hydroksy-metyl )-6-metyl-4-oxo-l ,3,8-triazaspiro(4,5 )decan-8-karboksylat, 43 deler kaliumhydroksyd og 276 deler 2-propariol omrøres og kokes under tilbakeløp i 5,50 timer. Reaksjonsblandingen fordampes. Resten oppløses i 250 deler vann. 2—propanolen fordampes ytterligere. Den vandige oppløsning omrøres ved 80° C i 30 minutter under atmosfærisk trykk. Det hele tillates avkjøling til romtemperatur, og produktet ekstraheres med diklormetan. Ekstrakten vaskes suksessivt med vann, og en fortynnet saltsyreoppløsning og dekanteres fra noe utfelt tjære. Den vandige sure fase separeres, gjøres alkalisk med en fortynnet natriumhydroksydoppløsning, og produktet ekstraheres igjen med diklormetan. Ekstraktene vaskes med vann, tørkes, filtreres og fordampes. En oljelignende rest krystalliseres fra 12 deler acetonitril og man oppnår 7,8 deler A-l-(4-fluorfenyl)-6-metyl-l,3,8-triazaspiro(4,5 )decan-4-on, smeltepunkt 156°C.
På lignende måte fremstilles også: B-l-(4-f luorfenyl)-6-metyl-l,3,8-triazaspiro(4,5-)decan-4-on med smeltepunkt 172'C.
Eksempel 5
Til en omrørt og til under 5°C avkjølt blanding av 16 deler etyl - l-( 4-f luorf enyl )-4-oxo-l, 3 ,8-triazaspiro(4 ,5 )decan-8-karboksylat, 200 deler dlmetylsulfoksyd og 200 deler benzen tilsettes 3,5 deler av en 50$ natriumhydriddispersjon. Etter omrøring i 1 time ved en temperatur under 5°C tilsettes dråpevls 10 deler jodmetan ved denne temperatur. Etter ferdig tilsetning fortsettes omrøringen over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles på vann og sjiktene separeres. Den vandige fasen tørkes, filtreres og fordampes og man oppnår 14,7 deler eller 88$ etyl-l-(4-fluorfenyl)-3-metyl-4-oxo-l,3,8-triazasprio(4,5)decan-8-karboksylat som en rest.
På samme måte fremstilles også: etyl-l-(4-fluorfenyl)-4-oxo-3-(fenylmetyl)-l,3,8-triazaspiro(4,5 )decan-8-karboksylat som en rest.
Eksempel 6
En blanding av 14,7 deler etyl-l-(4-fluorfenyl)-3-metyl-4-okso-1,3,8-triazaspiro(4,5)decan-8-karboksylat, 16 deler natriumhydroksyd og 160 deler 1-butanol omrøres og kokes under tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsblandingen fordampes, og resten tas opp i vann. Produktet ekstraheres med triklormetan. Ekstrakten vaskes med vann, tørkes, filtreres og fordampes. Resten krystalliseres fra en blanding av 2,2'-oksybispropan og metanol og man oppnår 2,7 deler eller 23$ 1-(4-fluorfenyl)-3-metyl-l,3,8-triazaspiro(4,5)decan-4-on.
På samme måte fremstilles også:
l-(4-fluorfenyl)-l,3,8-triazaspiro(4,5)decan-4-on og l-(4-f luorfenyl)-3-(fenylmetyl)-l,3,8-triazaspiro(4,5)decan-4-on-monohydroklorid med smeltepunkt 185°C.
Eksempel 7
En blanding av 221 deler 4-fluorbenzenacetonitril, 700 deler 30$ natriummetoksydoppløsning og 900 deler dimetylbenzen omrøres i 5 minutter. Deretter tilsettes dråpevls 309 deler metyl-2-propanoat (eksoterm reaksjon, T stiger til 65°C). Etter ferdig tilsetning fortsettes omrøringen over natten ved tilbakeløpstemperatur. Metanol destilleres av til en indre temperatur på 110'C. Etter avkjøling tilsettes 1000 deler 6N saltsyreoppløsning dråpevls, og det hele omrøres og kokes under tilbakeløp i 5 minutter. Etter avkjøling separeres sjiktene. Den organiske fase tørkes, filtreres og fordampes. Resten omrøres og kokes under tilbakeløp 1 4 timer sammen med 500 deler eddiksyre, 500 deler vann og 500 deler av en saltsyreoppløsning. Etter avkjøing ekstraheres produktet med triklormetan. Ekstrakten vaskes suksessivt med vann, med en fortynnet natriumhydroksydoppløsning og igjen med vann til nøytral isasjon, tørkes, filtreres og fordampes. Resten krystalliseres fra 2-propanol og man oppnår 134,5 deler l-(4-fluorfenyl)-4-oxocykloheksan-karbonitril med smeltepunkt 91,8<0>C.
Ved å følge den samme prosedyre og ved å benytte ekvivalente mengder av de egnede utgangsstoffer fremstilles også: 4-oxo-l-(4-(fenylmetoksy)fenyl)-l-cykloheksankarbonitril som en rest,
4-benzoyl-4-(4-fluorfenyl)cykloheksanon som en rest, l-(2-naftalenyl)-4-oxocykloheksankarbonltril som en rest, 4-oxol-l-(2-tienyl)cykloheksankarbonitrll som en rest og
4-oxo-l-(2-pyridinyl)-l-cykloheksankarbonitril med smeltepunkt 90,1°C.
Eksempel 8
En blanding av 65 deler 4-oxo-l-(4-(fenylmetoksy)fenyl)-l-cykloheksankarbonitril, 15,7 deler 1,2-etandiol, 0,2 deler 4—metylbenzensulfonsyre og 360 deler metylbenzen omrøres og kokes under tilbakeløp over natten med vannseparator. Reaksjonsblandingen avkjøles, vaskes suksessivt med vann, med en 5$ natriumhydroksydoppløsning og igjen med vann, tørkes, filtreres og fordampes. Resten krystalliseres fra 2-propanol og man oppnår 35,5 deler eller 47$ 8-(4-(fenylmetoksy)fenyl)-1,4-dioxaspiro(4,5)decan-8-karbonitril.
På samme måte fremstilles også: 8-(l ,3-benzodioxol-5-yl )-l ,4-dioxaspiro(4,5 )decan-8-karbonitril som en rest, og
8-(4-fluorfenyl)-l,4-dioxasplro(4,5)decan-8-karbonitril med et smeltepunkt på 96,6°C.
Eksempel 9
En blanding av 283,5 deler 8-(4-metoksyfenyl)-l,4-dioxaspiro(4,5)decan-8-karbonitril, 168 deler kaliumhydroksyd og 1100 deler 1,2-etandiol omrøres og kokes under tilbakeløp i 24 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles, helles på vann og filtreres. Filtratet surgjøres med en konsentrert saltsyre-oppløsning og produktet ekstraheres med triklormetan. Ekstrakten vaskes med vann, tørkes, filtreres og fordampes. Resten suspenderes i 2-propanol. Produktet filtreres av og tørkes og man oppnår 245 deler eller 83,8$ 8-(4-metoksyfenyl )-l,4-dioxaspiro(4,5)decan-8-karboksylsyre.
På samme måte fremstilles også 8-(4-fluorfenyl)-l,4-dioxaspiro(4,5)decan-8-karboksylsyre som en rest.
Eksempel 10
Til en omrørt natriummetoksydoppløsning, fremstilt på forhånd ved å gå ut fra 1,3 deler natrium i 160 deler metanol, tilsettes 13 deler l-(fluorfenyl)-4-oxocykloheksankarboksylsyre og det hele omrøres og kokes under tilbakeløp i en time. Etter avkjøling til romtemperatur tilsettes 22,8 deler jodmetan dråpevls. Etter ferdig tilsetning blir det hele oppvarmet til tilbakeløp og omrøringen fortsettes over natten ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen fordampes og resten tas opp i triklormetan. Den organiske fase vaskes suksessivt med vann, en 5$ natriumhydroksydoppløsning og igjen med vann, tørkes, filtreres og fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografI på sillkagel ved bruk av triklormetan som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles og eluerings-mldlet fordampes, og man oppnår 5 deler eller 36$ metyl-l-(4-fluorfenyl)-4-oxocykloheksankarboksylat som en oljelignende rest.
Ved å følge den samme prosedyre og ved å bruke ekvivalente mengder av de egnede utgangsstoffer fremstilles også: butyl-l-(4-fluorfenyl)-4-oxocykloheksankarboksylat som en rest og
propyl-l-(4-fluorfenyl)-4-oxocykloheksankarboksylat.
Eksempel 11
En blanding av 245 deler 8-(4-metoksyfenyl)-l,4-dloxa-spiro(4,5)decan-8-karboksylsyre, 150 deler tionylklorid og 1350 deler benzen omrøres først i 30 minutter ved romtemperatur og så ytterligere 4 timer ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjjonsblandingen fordampes og man oppnår 275 deler 8-(4-metoksyfenyl)-l»4-dioxaspiro(4,5)decan-8-karbonylklorid som en rest.
På lignende måte fremstilles også: 8-(4-f luorf enyl )-l, 4-dioxasplro( 4 , 5 )decan-8-karbonylklorid som en rest.
Eksempel 12
Til en omrøt og til under 0°C avkjølt blanding av 49,5 deler N-metylmetamin (40 $-ig) oppløsning, 93 deler natriumkarbonat og 1000 deler vann, tilsettes dråpevls en oppløsning av 124 deler 8-(4-metoksyfenyl)-l,4-dioxaspiro(4,5)decan-8-karbonyl-klorid i 675 deler metylbenzen. Etter ferdig omrøring fortsettes omrøringen over natten ved romtemperatur. Sjiktene separeres og den organiske fase vaskes med vann, tørkes, filtreres og fordampes og man oppnår 128 deler eller 100$ 8—( 4 -me tok sy f enyl )-N,N-dimetyl-l , 4 - dioxaspiro( 4 ,5 )decan-8-karboksamid som en rest.
Eksempel 13
Til 120 deler absolutt etanol tilsettes dråpevls en oppløs-ning av 102 deler 8-(4-fluorfenyl)-l,4-dioxaspiro(4,5)decan-8-karbonylklorid i 270 deler metylbenzen under avkjøling. Etter ferdig tilsetning omrøres det hele i 24 timer under tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen avkjøles, vaskes med vann, tørkes, filtreres og fordampes, og man oppnår 95 deler eller 90,6$ etyl-8-(4-fluorfenyl)-l,4-dioksaspiro(4,5)-decan-8-karboksylat som en rest.
Eksempel 14
Til en omrørt blanding av 7,3 deler magnesium og 350 deler 1,1'-oksybisetan tilsettes dråpevls 43 deler jodmetan under nitrogen. Reaksjonsblandingen holdes ved tilbakeløpstempe-ratur 1 et vannbad. Etter tilbakeløpskoking i 30 minutter tilsettes 270 deler benzen. 1,1'-oksybisetan destilleres av til en indre temperatur på 74°C. Deretter tilsettes en oppløsning av 26 deler 8-(4-fluorfenyl)-l,4-dioxaspiro(4 ,5 )-decan-8-karbonitril i 45 deler benzen. Det hele omrøres og kokes under tilbakeløp natten over. Etter avkjøling til romtemperatur tilsettes det dråpevls en oppløsning av 39 deler saltsyre i 100 deler vann (sterk eksoterm). Ettter ferdig tilsetning fortsettes omrøringen over natten ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen avkjøles og sjiktene separeres. Den vandige fase ekstraheres med metylbenzen. De kombinerte organiske faser vaskes med vann, tørkes, filtreres og fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes. Den oljeaktige rest omrøres med 150 deler 6N saltsyreoppløsning og 150 deler eddiksyre. Det hele omrøres i 2 timer ved tilbakeløp. Etter avkjøling ekstraheres produktet med triklormetan. Etter avkjøling vaskes med vann, tørkes, filtreres og fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan som elueringsmiddel. Den rene fraksjonen samles og elueringsmidlet fordampes og man oppnår 3,5 deler eller 15$ 4-acetyl-4-(4-fluorfenyl)-cykloheksanon som en oljeaktig rest.
Eksempel 15
Til en omrørt og varm (± 100* C) blanding av 101 deler natrium og 450 deler metylbenzen tilsettes dråpevls en oppløsning av 189 deler 8-(4-fluorfenyl)-l,4-dloxasplro(4,5)-decan-8-karbonitril i 450 deler metylbenzen og 100 deler absolutt etanol (temperaturen forble ved ca. 90"C). Deretter tilsettes suksessivt og dråpevls 260 deler absolutt etanol og 160 deler metanol. Etter ferdig tilsetning fortsettes omrøringen over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles på is-vann og produktet ekstraheres med triklormetan. Ekstrakten vaskes suksessivt med en 5 $-ig saltsyreoppløs-ning, en 5$-ig natriumbikarbonatoppløsning og med vann, tørkes, filtreres og fordampes, og man oppnår 167 deler 8-(4-fluorfenyl)-l,4-dioxaspiro(4,5 )decan med smeltepunkt under 60°C.
På samme måte fremstilles også: 8-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l,4-dioxaspiro(4,5)decan som en rest.
Eksempel 16
Til en omrørt og oppvarmet (± 65"C) blanding av 60 deler 50$ natriumamidoppløsning i dimetylbenzen og 315 deler metylbenzen tilsettes porsjonsvis 33,5 deler 8-(4-fenylmetoksy)-fenyl)-l,4-dioxaspiro(4,5)decan-8-karbonitril. Etter ferdig tilsetning fortsettes omrøringen i 24 timer ved tilbakeløps-temperatur. Reaksjonsblandingen avkjøles, ca. 16 deler metanol tilsettes dråpevls og det hele helles på is-vann. Produktet ekstraheres med triklormetan. Ekstrakten tørkes, filtreres og fordampes og man oppnår 27 deler eller 87$ 8-(4-(fenylmetoksy)fenyl)-l,4-dioxaspiro(4,5)decan som en rest.
Eksempel 17
En blanding av 40 deler 8-(4-fluorfenyl)-l,4-dioxaspiro(4,5)-decan-8-karboksylsyre, 100 deler 6N saltsyreoppløsning og 100 deler eddiksyre omrøres og kokes under tilbakeløp over natten. Reaksjonsblandingen avkjøles og produktet ekstraheres med triklormetan. Ekstrakten vaskes tre ganger med vann, tørkes, filtreres og fordampes og man oppnår 17 deler eller 50$ l-(4-fluorfenyl)-4-oxo-cykloheksankarboksylsyre som en rest.
Eksempel 18
En blanding av 95 deler etyl-8-(4-fluorfenyl)-l,4-dioxaspiro(4,5)decan-8-karboksylat, 66 deler eddiksyre, 34 deler vann og 180 deler tetrahydrofuran omrøres og kokes under tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles, helles i vann, og produktet ekstraheres i triklormetan. Ekstrakten vaskes suksessivt med vann, en natriumbikarbonatoppløsning og igjen med vann, tørkes, filtreres og fordampes. Resten destilleres og man oppnår 11,3 deler (13,9$) etyl-l-(4-fluorfenyl)-4-oxocykloheksankarboksylat med kokepunkt 175-185°C ved 2 mm trykk.
Eksempel 19
En blanding av 160 deler 8-(4-fluorfenyl)-l,4-dioxaspiro-(4,5)decan, 72 deler saltsyre, 800 deler etanol og 800 deler vann omrøres og kokes under tilbakeløp i 2 timer og 30 minutter. Deretter tilsettes dråpevls 72 deler svovelsyre. Etter ferdig tilsetning fortsettes omrøringen under tilbake-løpstemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen avkjøles, helles på vann og produktet ekstraheres med triklormetan. Ekstrakten vaskes med vann, tørkes, filtreres og fordampes. Resten fraksjoneres og man oppnår 68,5 deler 4-(4-fluorfenyl)-cykloheksanon med kokepunkt 110°C ved 1 mm trykk.
På samme måte fremstilles også: 4-(4-(fenylmetoksy)fenyl-l-cykloheksanon som en rest, 4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-cykloheksanon, smeltepunkt 102°C, og l-(4-metoksyfenyl)-N,N-dimetyl-4-oxo-l-cykloheksankarboks-amld som en rest.
Eksempel 20
Til en omrørt blanding av 75 deler 4-(4-metoksyfenyl)-cykloheksanol og 1000 deler pyridin tilsettes dråpevls 62 deler metansulfonylklorid (eksoterm reaksjon, temperaturen stiger til 40°C). Etter ferdig tilsetning oppvarmes det hele til 65°C og omrøringen fortsettes i 2 timer mens man i mellomtiden tillater at blandingen avkjøles til romtemperatur. Reaksjonsblandingen fordampes og 1000 deler vann tilsettes til resten. Produktet ekstraheres med diklormetan. Ekstrakten vaskes med vann, tørkes, filtreres og fordampes. Resten krystalliseres fra 2-propanol og man oppnår 80,5 deler 4-(4-metoksyfenyl)cykloheksylmetansulfonat.
Eksempel 21
En blanding av 7 deler 4-fenylcykloheksanon, 8,8 deler l-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on, 0,3 deler 4-metylbenzensulfonsyre og 225 deler metylbenzen omrøres og kokes under tilbakeløp i 40 timer med vannseparator. Reaksjonsblandingen avkjøles og oppløsningsmidlet fjernes i vakuum, hvorved man oppnår 15 deler l-( (4-fenyl-l-cykloheksenyl)-4-piperidinyl )-2H-benzimidazol-2-on som en rest.
Ved å følge den samme prosedyre og ved å bruke ekvivalente mengder av de egnede utgangsstoffer fremstilles også:
4-(4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yl)-l-piperidinyl )-l-(4-fluorfenyl)-3-cykloheksen-l-karbonitril som en rest; l-( 4-klo r f enyl )-4-( 4-( 2 , 3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yl)-l-plperldinyl)-3-cykloheksen-l-karbonltril som en rest; l-( 4-kl or f enyl )-4-( 4-( 2 , 3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yl)-l-plperldinyl)-N,N-dimetyl-3-cykloheksankarboksamid som en rest;
1,3-dihydro-l-(l-(4-(4-(fenylmetoksy)fenyl)-l-cykloheksenyl)-4-plperidinyl)-2H-benzlmidazol-2-on som en rest; og 4-(4-(2,3-dlhydro-2-oxo-lH-benzimldazol-l-yl)-l-piperldinyl)-l-(4-metoksyfenyl)-N,N-dimetyl-3-cykloheksenkarboksamid som en rest.
Eksempel 22
En blanding av 5 deler 4-oxo-l-fenyl-l-cykloheksankarbo-nitril, 5,8 deler 1-fenyl-l,3,8-triazaspiro(4,5)decan-4-on, 0,1 deler 4-metylbenzensulfonsyre og 225 deler metylbenzen omrøres og kokes under tilbakeløp over natten med vannseparator. Reaksjonsblandingen avkjøles og fordampes, og man oppnår 10,35 deler 4-(4-oxo-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro(4,5 )-dec-8-yl)-fenyl-3-cykloheksen-l-karbonitril som en rest.
Ved å følge den samme prosedyre og ved å bruke ekvivalente mengder av de egnede utgangsstoffer fremstilles også: 1-fenyl-8- (4 -f enyl -1 -cykloheksenyl )-l, 3,8-triazaspiro( 4 ,5 )-decan-4-on som en rest,
4-(4-oxo-l-fenyl-l,3,8-triazaspiro(4,5)dec-8-yl)-N,N-dimetyl-l-fenyl-3-cykloheksen-l-karboksamid som en rest, l-(4-klorfenyl)-4-(4-oxo-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro(4,5)dec-8-yl)-3-cykloheksen-l-karbonitril som en rest, 1-(4 - f luorf enyl)-4-(4-oxo-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro(4,5)dec-8-yl)-3-cykloheksen-l-karbonitril som en rest, og 1- (4-metoksyfenyl ) - 4- ( 4-oxo-l-f enyl-1,3 ,8-triazaspiro( 4 ,5 )-dec-8-yl)-3-cykloheksen-l-karbonitril som en rest.
B. Fremstilling av sluttprodukter
Eksempel I
Til 1 del av en oppløsning av 2 deler tiofen i 40 deler etanol tilsettes 3,2 deler 4-(4-fluorfenyl)-4-hydroksy-l-cykloheksanon, 3,3 deler 1,3-dihydro-l-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on og 200 deler metanol. Det hele hydrogeneres ved vanlig trykk og ved romtemperatur med 2 deler 10$ palladium-på-trekull-katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen er tatt opp, blir katalysatoren filtrert av over "Hyflo", og filtratet fordampet. Resten omdannes til hydrokloridsaltet i 2-propanol, 2,2'-oksybispropan og 2—propanon. Saltet filtreres av og tørkes, og man oppnår 2,8 deler (41,8$) l-(l-(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroksycykloheksyl)-4-piperidinyl )-l ,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-hydroklorid med smeltepunkt over 300°C.
Ved å følge den samme reduktive amineringsprosedyre og ved å bruke ekvivalente mengder av egnede utgangsstoffer fremstilles også:
Eksempel II
Til 1 del av en oppløsning av 2 deler tiofen i 40 deler etanol tilsettes 2,2 deler l-( 4-f luorfenyl)-4-oxo-cyklo-heksankarbonitril, 2,7 deler l-( 4-f luorfenyl)-3-metyl-l,3,8-triazaspiro(4,5)decan-4-on og 90 deler 2-metoksyetanol. Det hele hydrogeneres ved vanlig trykk og ved 50° C med 2 deler 10$ palladium-på-trekull-katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen er tatt opp, blir katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 98:2 som elueringsmiddel.
Den første fraksjon, A-isomeren, samles og elueringsmidlet fordampes. Resten krystalliseres fra en blanding av 2,2'-oksybispropan og metanol, og man oppnår 0,5 deler eller 11$ (A) -l-(4-fluorfenyl )-4-(l-(4-fluorfenyl)-3-metyl-4-oxo-l,3,8-trlazaspiro(4,5)dec-8-yl)cykloheksankarbonitril med smeltepunkt 187,1°C.
Den andre fraksjon, B-isomeren, samles og elueringsmidlet fordampes. Resten krystalliseres fra en blanding av 2,2'-oksybispropan og metanol og man oppnår 5 deler eller 33$ (B)-l-(4-fluorfenyl)-4-l-(4-fluorfenyl)-3-metyl-4-oxo-1,3,8-triazaspiro(4,5)dec-8-yl)-cykloheksankarbonitril, smeltepunkt 158,5°C.
På samme måte fremstilles også: (A )-8-(4-acetyl-4-(4-fluorfenyl)cykloheksyl)-l-(4-fluor-fenyl )-l,3,8-triazaspiro(4,5)decan-4-on-monohydroklorld, smeltepunkt 258,9°C og (B) -8-(4-acetyl-4-(4-fluorfenyl)-cykloheksyl )-l-(4-fluor-fenyl )-l,3,8-triazaspiro(4,5)decan-4-on-monohydroklorid,
smeltepunkt 286,0°C.
Eksempel III
Til 1 del av en oppløsning av 2 deler tiofen i 40 deler etanol tilsettes 4,35 deler l-(4-fluorfenyl)-4-oxocyklo-heksankarbonitril, 6,3 deler l-(4-fluorfenyl)-3-(fenylmetyl)-1,3,8-triazaspiro(4,5)decan-4-on-monohydrid, 5 deler kaliumacetat og 100 deler 2-metoksyetanol. Det hele hydroge-
neres ved vanlig trykk og 50°C med 2 deler 10$ palladium-på-trekull-katalysator. Etter at den beregnede mengden hydrogen er tatt opp, blir katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten tas opp i vann, og det hele gjøres alkalisk med natriumhydroksyd. Produktet ekstraheres med triklormetan. Ekstrakten vaskes med vann, tørkes, filtreres og fordampes. Resten krystalliseres fra en blanding av 2,2'-oksybispropan
og metanol. Produktet filtreres av og omkrystalliseres fra en blanding av 2,2'-oksybispropan og metanol og man oppnår 4,5
deler eller 49$ (B)-l-(4-fluorfenyl)-4-(l-(4-fluorfenyl )-4-oxo-3-(fenylmetyl)-l,3,8-triazaspiro(4,5)dec-8-yl)cyklo-heksankarbonitril med smeltepunkt 131°C.
Ved å følge den samme reduktive amineringsprosedyre og ved å benytte ekvivalente mengder av egnede utgangsstoffer fremstilles også:
Eksempel IV
Til en omrørt blanding av 11 deler l-(4-klorfenyl)-4-(4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yl )-l-pIperidinyl)-3-cykloheksen-l-karbonltril, 5 deler 30$ natriummetoksyd-oppløsning og 320 deler metanol tilsettes porsjonsvis 3 deler natriumborhydrid. Etter ferdig tilsetning fortsettes omrøringen først i 1 time ved tilbakeløpstemperatur og deretter over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles på vann. Det utfelte produkt filtreres av og kokes i metanol. Produktet filtreres av og tørkes og man oppnår 5,3 deler l-(4-klorfenyl)-4-(4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-benz-imidazol-l-yl )-l-piperidinyl)cykloheksankarbonitrll, smeltepunkt 299<*>C. Ved å følge den samme reduksjonsprosedyre fremstilles også:
Eksempel V
Til en omrørt blanding av 10,5 deler l-(4-fluorfenyl)-4-( 4-oxo-l-fenyl-1,3,8-trlazasplro(4,5)dec-8-yl)-3-cykloheksen-l-karbonltrll, 1 del 30$ natriummetoksydoppløsnlng og 320 deler etanol tilsettes porsjonsvis 1 del natriumborhydrld. Etter ferdig tilsetning fortsettes omrøring ved romtemperatur I 6 timer. Reaksjonsblandingen helles på vann, og produktet ekstraheres med triklormetan. Ekstrakten tørkes, filtreres og fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og 5$ metanol som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes. Resten krystalliseres fra en blanding av metanol og 2-propanon, og man oppnår 3,2 deler l-(4-f luorfenyl)-4-(4-oxo-l-fenyl-l,3,8-triazaspiro(4,5)dec-8-yl)cykloheksankarbonitril med smeltepunkt 236,1°C.
Ved å følge den samme reduksjonsprosedyre fremstilles også:
Eksempel VI
En blanding av 4,34 deler 1,3-dihydro-l-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on, 10,6 deler natriumkarbonat og 120 deler 4—metyl-2-pentanon destilleres azeotropt til tørr tilstand. Deretter tilsettes 6,25 deler 4-(4-metoksyfenyl)cyklo-heksanolmetansulfonat og det hele omrøres og kokes under tilbakeløp i 72 timer. Etter avkjøling blir reaksjonsblandingen helt på vann, og sjiktene separert. Den organiske fase tørkes, filtreres og fordampes. Resten krystalliseres to ganger fra 2-propanol og man oppnår 0,4 deler 1,3-dihydro-l-(l-(4-(4-metoksyfenyl)cykloheksyl )-4-piperidinyl) -2H-benzimidazol-2-on-hemi-2-propanolat, smeltepunkt 167,6"C.
Eksempel VII
Til 27,6 deler konsentrert svovelsyre tilsettes porsjonsvis 3 deler (Ac)-l-(4-fluorfenyl)--4-(l-(4-fluorfenyl)-4-oxo-l,3,8-triazaspiro(4,5)decan-8-yl)-cykloheksankarbonltril (lett eksoterm reaksjon). Etter ferdig tilsetning fortsettes omrøringen over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles på is-vann. Det utfelte produkt filtreres av, vaskes med vann og omrøres i en 10$ natriumhydroksydoppløsning. Produktet ekstraheres med triklormetan. Ekstrakten vaskes med vann, tørkes, filtreres og fordampes. Resten krystalliseres fra metanol og man oppnår 2,5 deler (80$) (A)-l-(4-fluor-fenyl )-4-(l-(4-fluorfenyl)-4-oxo-l,3,8-triazaspiro(4,5)dec-8-yl)cykloheksankarboksamidmetanolat (1:1).
Til 36 deler av en 97 $-ig svovelsyreoppløsning tilsettes porsjonsvis 4,5 deler (B)-l-(4-fluorfenyl)-4-(l-(4-fluor-fenyl )-4-oxo-l ,3 ,8-triazaspiro(4 ,5 )decan-8-yl )cykloheksan-karbonitril (lett eksoterm reaksjon). Etter ferdig tilsetning fortsettes omrøringen over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles på is-vann. Det utfelte produkt filtreres av, vaskes med vann og omrøres i en 5 $-ig natriumhydroksydoppløsning i vann. Produktet filtreres av og kokes i 200 deler vann. Det filtreres av igjen og suspenderes i metylbenzen. Det hele fordampes og resten kokes i metanol. Produktet filtreres av og tørkes og man oppnår 2,3 deler (49$) (B)-l-(4-fluorfenyl)-4-(l-(4-fluorfenyl)-4-oxo-l,3,8-triazaspiro(4,5)dec-8-ylJcykloheksankarboksamid, smeltepunkt 271,7°C.
Eksempel VIII
En blanding av 4,5 deler (B )-l-(4-fluorfenyl)-4-(l-(4-fluorfenyl)-4-oxo-l,3,8-triazaspiro(4,5)decan-8-yl)cyklo-heksankarbonitril, 1 del 2-propennitril, 0,5 deler 40$-ig N,N,N-trimetylbenzenmetanamlnlumhydroksydoppløsnlng i metanol og 200 deler 1,4-dioksan omrøres og oppvarmes over natten ved 60° C. Reaksjonsblandingen fordampes. Resten tas opp i triklormetan. Det hele vaskes med vann, tørkes, filtreres og fordampes. Resten krystalliseres fra metanol. Produktet filtreres av og tørkes 1 24 timer ved 120° C, og man oppnår 4,6 deler (91$) (B)-8-(4-cyano-4-(4-fluorfenyl)-cykloheksyl)-l-(4-fluorfenyl)-4-oxo-l,3,8-triazaspiro(4,5)decan-3-propannitril, smeltepunkt 212,1°C.
På samme måte fremstilles også:
Eksempel IX
En blanding av 4,5 deler (B )-l-(4-fluorfenyl)-4-(l-(4-fluorfenyl )-4-oxo-l,3,8-triazaspiro(4,5)decan-8-yl)cyklo-heksankarbonitril, 2,5 deler 2-brompropan, 2,25 deler kaliumhydroksyd og 100 deler dimetylsulfoksyd omrøres over natten i romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles i vann. Det utfelte produkt filtreres av, vaskes med vann og oppløses i triklormetan. Oppløsningen tørkes, filtreres og fordampes. Resten krystalliseres fra en blanding av 2,2'-oksybispropan og metanol og man oppår 1,3 deler (26$) (B)-l-(4-fluorfenyl)-4-(l-( 4-f luorfenyl)-3-(l-metyletyl)-4-oxo-l,3,8-triazaspiro-(4,5)dec-8-yl)cykloheksankarbonitril, smeltepunkt 157,7°C.
På samme måte fremstilles også:
Eksempel X
En blanding av 4,5 deler (B )-l-(4-fluorfenyl)-4-(l-(4-f luorf enyl )-4-oxo-l ,3,8-triazaspiro(4,5 )decan-8-yl )-cyklo-heksankarbonitril, 4 deler eddiksyreanhydrid, 0,1 deler 4—metylbenzensulfonsyre og 360 deler metylbenzen omrøres og kokes under tilbakeløp i 24 timer. Reaksjonsblandingen fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 99:1 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes. Resten omrøres i 2,2'-oksybispropan. Produktet filtreres av og tørkes og man oppnår 1,6 deler (33$) (B)-3-acetyl-8-(4-cyano-4-(4-fluorfenyl ) -cykloheksyl)-1-(4 - fluorfeny1)-l,3,8-trlazasplro(4,5)decan-4-on, smeltepunkt 166,4°C.
Eksempel XI
En blanding av 4,5 deler (B)-l-(4-fluorfenyl )-4-(l-(4-fluorfenyl )-4-oxo-l,3,8-triazaspiro(4,5)decan-8-yl)cyklo-heksankarbonitril, 2,2 deler Isotiocyanatometan, 1 del N,N—dimetyl-4-pyrIdinamin og 360 deler metylbenzen omrøres og kokes under tilbakeløp i 48 timer. Reaksjonsblandingen fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold av 99:1 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes. Resten krystalliseres fra 2-propanol og man oppnår 0,7 deler (13$) (B)-8-(4-cyano-4-(4-fluorfenyl)-cykloheksyl)-l-(4-fluor-fenyl )-N-metyl-4-oxo-l,3,8-triazaspiro(4,5)decan-3-karbotio-amid, smeltepunkt 187,8°C.
Eksempel XII
En blanding av 4,5 deler (B)-l-(4-fluorfenyl)-4-(l-(4-fluorf enyl )-4-oxo-l,3,8-triazaspiro(4,5 )decan-8-yl)cyklo-heksankarbonitril, 3,6 deler isocyanatobenzen, 1 del N,N-dlmetyl-4-pyrldinamln og 195 deler dlklormetan omrøres og kokes under tilbakeløp over natten. Reaksjonsblandingen fordampes. Resten renses ved kolonnekromatograf1 over silikagel ved bruk av triklormetan som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes. Resten krystalliseres fra 2-propanon, og man oppnår 3,5 deler (61$)
(B )-8-.(4-cyano-4-(4-fluorfenyl )cykloheksyl )-l-(4-fluorfenyl )-4-oxo-N-f enyl-1,3,8-trlazaspiro(4,5)decan-3-karboksamld, smeltepunkt 118,8°C.
Eksempel XIII
En blanding av 5 deler (B)-etyl-(2-(8-(4-cyano-4-(4-fluor-fenyl )cykloheksyl)-l-(4-fluorfenyl)-4-oxo-l,3,8-trlaza-spiro(4,5)dec-3-yl)etyl)karbamat, 5,6 deler kallumhydroksyd og 240 deler etanol omrøres i 24 timer ved tilbakeløps-temperatur. Reaksjonsblandingen fordampes og resten omrøres med vann og. diklormetan. Den organiske fase vaskes med vann, , tørkes, filtreres og fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved å benytte først en blanding: av triklormetan og metanol i et volumforhold på 97:3, og deretter en blanding av triklormetan og metanol 1 et volumforhold av 90:10. De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes. Resten renses ytterligere ved kolonnekromatografi på silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold av 97:3, mettet med ammoniakk, som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes. Resten omdannes til hydroklorid-salt i metanol. Saltet filtreres av og tørkes og man oppnår 1 del (54$) (B)-4-(3-(2-amlnoetyl)-l-(4-fluorfenyl)-4-oxo-1,3,8-triazaspiro(4,5)dec-8-yl)-l-(4-fluorfenyl)-cykloheksan-karbonitril-dihydroklorid-dihydrat, smeltepunkt 247,8'C.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt l-(4-arylcykloheksyl)piperidinderivat med den generelle formel farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og stereokjemisk isomere former derav, der Ar<1> er fenyl eventuelt substituert med opptil to substituenter uavhengig valgt blant halogen, C1_4alkyl, trifluormetyl, C^^alkyloksy eller benzyloksy; eller Ar<1> er naftalenyl, tienyl, pyridinyl eller 1,3-benzodioxolyl; R er hydrogen eller C1_4alkyl; R<1> er hydrogen, cyano, karboksyl, C1_4alkyloksykarbonyl, aminokarbonyl, di(C1_4alkyl)aminokarbonyl, hydroksy, C1_4alkyloksy, C.^alkylkarbonyl, fenylkarbonyl; A er en toverdig rest med formelen eller en toverdig rest med formelen hvori Ar<2> er fenyl, eventuelt substituert med halogen, fortrinnsvis fluor, R<4> er valgt blant hydrogen, C1_4alkyl, cyano-C1_4<al>kyl, (C1_4alkylkarbonyl )C1_4alkyl, (C .^alkyloksykarbonyl )Cj_4_ alkyl, (C1_4alkylaminokarbonyl )C1_4alkyl, [di (C^a<l>k<y>l )-aminokarbonyl]C1_4alkyl, C1_4alkylkarbonyl, C1_4alkyloksy-C1_4alkyl, C1_4alkylaminokarbonyl, (karboksyl)C1_4alkyl, fenylC1_4alkyl, naftalenyl-C1_4alkyl, fenylaminokarbonyl, C1_4alkyloksykarbonylamino-C1_4alkyl, amino-karbonylC1_4_ alkyl, amlnoC1_4alkyl, fenylkarbonyl, C1_4alkylaminotio-karbonyl, karakterisert veda) reduktivt å aminere et egnet substituert cykloheksanon med formelen hvori Ar<1> og R<*> er som angitt ovenfor, med et egnet piperidinderivat med formelen hvori A og R er som angitt ovenfor, idet den reduktive amineringsreaksjon fortrinnsvis gjennomføres ved katalytisk hydrogenering av en omrørt og oppvarmet blanding av reaktantene i et egnet reaksjonsinert organisk oppløs-ningsmiddel under en hydrogenatmosfære og i nærvær av en egnet katalysator, slik som palladium-på-trekull eller platina-på-trekull, eller ved å omsette cykloheksanoatet (II) med piperidinet (III) og å redusere det dannede enamin-mellomprodukt med formelen idet enamlndannelsesreaksjonen fortrinnsvis gjennomføres ved omrøring av reaktantene sammen i nærvær av en katalytisk mengde av en relativt sterk syre i et egnet reaksjonsinert organisk oppløsningsmiddel ved forhøyede temperaturer, hvorved reduksjonen av enaminet med formelen (IV) fortrinnsvis gjennomføres ved å omrøre enaminet (IV) ved forhøyet temperatur i et egnet oppløsningsmiddel i nærvær av et egnet reduksjonsmiddel, slik som et komplekst metallhydrid, eller b) ved å omsette en forbindelse med formelen hvori W betyr en hensiktsmessig reaktiv avspaltbar gruppe slik som halogen- eller en sulfonylgruppe, slik som metylsulfonyloksy eller 4-metylsulfonyloksy, med et egnet substituert plperidin med formelen (III), i et lnert organisk oppløsningsmiddel slik som et aromatisk hydro karbon, en lavere alkanol, et keton, en eter, en N,N-dimetylformamid eller nltrobenzen ved forhøyede temperaturer, eller c) omdanning av forbindelsene med formel (I) hvori R<1> er cyano til de tilsvarende forbindelser med formel (I) hvori R<1> er aminokarbonyl ved behandling av utgangsforbindelsene med en sterk uorganisk syre; d) i) omdanning av forbindelsen med formel (I) hvori R<4> er hydrogen til de tilsvarende forbindelser med formel (I) hvori R<4> er alkyl eller substituert alkyl som angitt ovenfor ved å omsette utgangsforbindelsene med et alkanderivat eller med et alkylhalogenid, mesylat eller tosylat li) omdanning av forbindelsene med formel (I) hvori R<4> er hydrogen til de tilsvarende forbindelser med formel (I) hvori R<4> er (^^alkylkarbonyl, fenylaminokarbonyl eller C^_4alkylaminotiokarbonyl ved omsetning av utgangsforbindelsene med et C^_4alkan-syreanhydrid og fenylisocyanat; iii) omdanning av forbindelsene med formel (I) hvori R<4> er C1_4alkylaminokarbonyloksyC1_4alkyl til de tilsvarende forbindelser med formel (I) der R<4> er C^_4alkyl-amino ved behandling av utgangsforbindelsene med et alkallmetallhydroksyd; iv) hydrolysering av forbindelsene med formel (I) hvori R<4> er (C^_4alkyloksykarbonyl)C1_4alkyl for derved å oppnå de tilsvarende (karboksyl)C1_4alkylholdige forbindelser.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av (B)-8-(4-cyano-4-(4-fluor-fenyl )cykloheksyl)-l-(4-fluorfenyl)-a-metyl-4-oxo-l ,3,8-triazaspiro(4,5)decan-3-propannitril og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at (B)-l-(4-fluorfenyl)-4-(l-(4-fluor-fenyl )-oxo-l,3,8-triazaspiro(4,5)decan-8-yl)cykloheksankarbo-nltril omsettes med 2-metyl-2-propennitiil( og hvis ønskelig, omdannes til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av (B)-8-(4-cyano-4-(fluor-fenyl )cykloheksy 1 )-1-(4-fluorfenyl)-4-oxo-l,3,8-triazaspiro(4,5)decan-3-acetamid og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at (B )-l-(4-fluorfenyl)-4-(l-(4-fluorfenyl)-4-oxo-l,3,8-triazaspiro(4,5)decan-8-yl)-cykloheksan-karbonitril omsettes med 2-kloracetamid, og hvis ønskelig, omdannes til et akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
NO810793A 1980-03-10 1981-03-09 Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt 1-(4-arylcykloheksyl)-piperidinderivat. NO159793C (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12870580A 1980-03-10 1980-03-10
US19914280A 1980-10-22 1980-10-22
US06/222,091 US4329353A (en) 1980-10-22 1981-01-09 1-(4-Aryl-cyclohexyl)piperidine derivatives, method of use thereof and pharmaceutical compositions thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO810793L NO810793L (no) 1981-09-11
NO159793B true NO159793B (no) 1988-10-31
NO159793C NO159793C (no) 1989-02-08

Family

ID=27383775

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO810793A NO159793C (no) 1980-03-10 1981-03-09 Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt 1-(4-arylcykloheksyl)-piperidinderivat.

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0035902B1 (no)
KR (1) KR850000026B1 (no)
AU (1) AU538147B2 (no)
BG (1) BG35898A3 (no)
CA (1) CA1161438A (no)
DE (1) DE3166892D1 (no)
DK (1) DK107181A (no)
ES (1) ES8300743A1 (no)
FI (1) FI73428C (no)
GR (1) GR73633B (no)
HU (1) HU187362B (no)
IE (1) IE51080B1 (no)
IL (1) IL62320A (no)
NO (1) NO159793C (no)
NZ (1) NZ196441A (no)
PH (1) PH16661A (no)
PL (1) PL130480B1 (no)
PT (1) PT72641B (no)
RO (2) RO85814B (no)
YU (1) YU42236B (no)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK139684A (da) * 1983-04-11 1984-10-12 Janssen Pharmaceutica Nv N-aryl-alpha-amino-carboxamider
US4975445A (en) * 1989-12-06 1990-12-04 Warner-Lambert Company Substituted cyclohexenes as central nervous system agents
US5047406A (en) * 1989-12-06 1991-09-10 Warner-Lambert Co. Substituted cyclohexanols as central nervous system agents
ZA929008B (en) * 1991-12-13 1993-05-21 Bristol Myers Squibb Co Piperazinyl- and piperidinyl-cyclohexanols.
CA2091204C (en) * 1992-03-11 1997-04-08 Ronald J. Mattson Antiischemic-piperazinyl and piperidinyl-cyclohexanes
CN1047594C (zh) * 1993-01-02 1999-12-22 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 哌嗪基或哌啶基环己醇、其制法和用途
ATE212635T1 (de) * 1997-12-05 2002-02-15 1,3,8-triazaspiro(4,5)decan-4-on-derivate
SI0921125T1 (en) * 1997-12-05 2002-04-30 F. Hoffmann-La Roche Ag 1,3,8-Triazaspiro(4,5)decan-4-on derivatives
AU2206699A (en) * 1997-12-23 1999-07-12 Alcon Laboratories, Inc. Muscarinic agents and use thereof to treat glaucoma, myopia and various other conditions
WO1999032443A1 (en) * 1997-12-23 1999-07-01 Alcon Laboratories, Inc. Muscarinic agents and use thereof to treat glaucoma, myopia, and various other conditions

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3712897A (en) * 1970-06-10 1973-01-23 Lepetit Spa Triazaspirodecanedithiones
CH572460A5 (no) * 1972-07-28 1976-02-13 Ciba Geigy Ag
US4048058A (en) * 1975-08-13 1977-09-13 Standard Oil Company (Indiana) Methods to be used in reforming processes employing multi-metallic catalysts
US4051248A (en) * 1975-07-14 1977-09-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1,3,8-triazaspiro(4.5)decan-4-one derivatives
US4076821A (en) * 1976-02-27 1978-02-28 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. 4,4-Diphenylcycloalkylpiperidines and psychotropic compositions thereof

Also Published As

Publication number Publication date
KR850000026B1 (ko) 1985-02-11
FI73428B (fi) 1987-06-30
KR830005200A (ko) 1983-08-03
BG35898A3 (en) 1984-07-16
IE51080B1 (en) 1986-10-01
ES500251A0 (es) 1982-11-01
AU538147B2 (en) 1984-08-02
ES8300743A1 (es) 1982-11-01
PT72641A (en) 1981-04-01
IE810506L (en) 1981-09-10
EP0035902B1 (en) 1984-10-31
RO81938A (ro) 1983-06-01
CA1161438A (en) 1984-01-31
NO810793L (no) 1981-09-11
PL130480B1 (en) 1984-08-31
NZ196441A (en) 1984-07-06
PH16661A (en) 1983-12-13
AU6809281A (en) 1981-09-17
NO159793C (no) 1989-02-08
PL230073A1 (en) 1983-04-11
YU62081A (en) 1983-12-31
RO85814A (ro) 1984-11-25
FI73428C (fi) 1987-10-09
GR73633B (no) 1984-03-26
DE3166892D1 (de) 1984-12-06
PT72641B (en) 1982-11-15
DK107181A (da) 1981-09-11
RO81938B (ro) 1983-05-30
EP0035902A1 (en) 1981-09-16
RO85814B (ro) 1984-11-30
FI810727L (fi) 1981-09-11
IL62320A0 (en) 1981-05-20
IL62320A (en) 1984-06-29
HU187362B (en) 1985-12-28
YU42236B (en) 1988-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4329353A (en) 1-(4-Aryl-cyclohexyl)piperidine derivatives, method of use thereof and pharmaceutical compositions thereof
EP0037265B1 (en) 3-(1-piperidinylalkyl)-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidin-4-one derivatives
SU1313349A3 (ru) Способ получени производных (1-пиперидинилалкил)пиримидинона
Engelhardt et al. Structure-activity relationships in the cyproheptadine series
DK160314B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af bicycliske pyrimidin-5-on-derivater og farmaceutisk acceptable salte deraf
NO178187B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-aminopiperidin-derivater og beslektede nitrogenholdige heterocykliske forbindelser
US3655675A (en) N-(n-heteryl)-acylanilides
JPH0680054B2 (ja) ピペリジン誘導体
NO159793B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt 1-(4-arylcykloheksyl)-piperidinderivat.
EP0034415B1 (en) 1-(cyclohexyl or cyclohexenyl)-4-aryl-4-piperidinecarboxylic acid derivatives
NO142400B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive, nye benzimidazolinon-derivater
KR850000412B1 (ko) 3-(1-피페리디닐알킬)-4H-피리도[1, 2-a] 피리미딘-4-온 유도체의 제조방법
JPH06502871A (ja) 新規のβ−カルボリン誘導体、その製造および医薬品としての使用
DE2504250A1 (de) Tetrahydroisochinolin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
IL97140A (en) Tricyclic-cyclic amines and cholinesterase inhibitors containing them
US3686187A (en) 4-anilino-1-(4-p-fluorophenyl-1-butyl) piperidine compounds
DE1695228C2 (de) 5-Hydroxy-5-phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo-[2,1-a]isoindole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
Mailey et al. Synthesis of derivatives of alkylated and arylated piperidones and piperidinols
CA2467672C (en) Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US3839341A (en) Substituted 1,3,8-triazaspiro(4.5)decanes
HU195964B (en) Process for preparing octahydro-indolizine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active ingredients
US3325502A (en) 1-allyl-3-(3-hydroxyphenyl)-piperidine compounds
US2485662A (en) Alpha-(aminoalkyl)-stilbenes
JPS6412270B2 (no)
EP0002512B1 (en) Imino-bridged benzocycloheptapyridines, process for their preparation and pharmaceutical composition thereof