PL130480B1 - Process for preparing novel derivatives of 1/4-arylcyclohexyl/piperidine - Google Patents

Process for preparing novel derivatives of 1/4-arylcyclohexyl/piperidine Download PDF

Info

Publication number
PL130480B1
PL130480B1 PL1981230073A PL23007381A PL130480B1 PL 130480 B1 PL130480 B1 PL 130480B1 PL 1981230073 A PL1981230073 A PL 1981230073A PL 23007381 A PL23007381 A PL 23007381A PL 130480 B1 PL130480 B1 PL 130480B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
radical
formula
group
lower alkyl
alkyl
Prior art date
Application number
PL1981230073A
Other languages
English (en)
Other versions
PL230073A1 (en
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/222,091 external-priority patent/US4329353A/en
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PL230073A1 publication Critical patent/PL230073A1/xx
Publication of PL130480B1 publication Critical patent/PL130480B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/38—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych l-(4-arylocykloheksylo)pi- perydyny.Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 759 974 znane sa liczne 4-cyjano-4- » -fenylocykloheksyloaminy odznaczajace sie dziala¬ niem neuroleptycznym i przeciwkurczliwym.W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 076 821 ujawniono wiele l-(4,4-dwufenylocyklo- heksylo)piperydyn, uzytecznych jako srodki psy- io chotropowe o przedluzonym dzialaniu, srodki uspo¬ kajajace, srodki przeciwbólowe, inhibitory obwo¬ dowego ukladu nerwowego, srodki przeciwzapal¬ ne, srodki rozszerzajace naczynia wiencowe i srod¬ ki powodujace obnizenie cisnienia krwi. W" opisie ]f patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 051 248 przedstawiono liczne l-fenylo-l,3,8-tria- zaspiro[4,5]-dekanony-4 bedace srodkami oslabia¬ jacymi czynnosc osrodkowego ukladu nerwowego i neuroleptykami, uzywanymi jako leki odpre- w zajace.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku róznia sie od zwiazków znanych obecnoscia szczególnych podstawników przy pierscieniu cyklo- heksylowym i/lub piperydynowym i/lub dziala- fJ niem farmakologicznym.Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym Ar1 oznacza rodnik arylowy lub benzo- dioksolilowy-1,3, R oznacza atom wodoru, lub nizsza grupe alkilowa, R1 oznacza atom wodoru, grupe cyjanowa M grupe karboksylowa, nizsza grupe alkoksykarbo- nylowa, nizsza grupe aryloalkoksykarbonylowa, grupe karbamylowa, nizsza grupe jedno- lub dwu- alkilominokarbonylowa, nizsza grupe jedno- lub dwu(aryloalkilo)aminokarbonylowa, nizsza grupe (aryloalkilo)alkiloaminokarbonylowa, grupe hydro¬ ksylowa, nizsza . grupe alkoksylowa, nizsza grupe alkilokarbonyloksy, grupe formylowa, nizsza grupe alkilokarbonylowa, grupe arylokarbonylowa, niz¬ sza grupe aryloalkilokarbonylowa, nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik alkenylowy, nizszy rodnik alkinylowy lub rodnik cykloheksylowy, zas \ oznacza dwuwartosciowy rodnik o wzorze 2, w którym R2 i R1, jednakowe lub rózne, oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, rodnik trójfluoro- metylowy, nizszy rodnik alkilowy lub nizsza gru¬ pe alkoksylowa, badz tez A oznacza dwuwartos¬ ciowy rodnik o wzorze 3, w którym Ar* oznacza rodnik arylowy, a R4 oznacza atom wodoru, niz¬ szy rodnik alkilowy, nizszy rodnik aryloalkilowy, nizszy rodnik cyjanoalkilowy, nizszy rodnik ami- noalkilowy, nizszy rodnik jedno- lub dwualkilo- aminoalkilowy, nizszy rodnik jedno- lub dwu(ary- loalkilo)-aminoalkilowy, nizszy rodnik [(aryloalki- lo)alkiloamino]-alkilowy, nizszy rodnik hydroksy- alkilowy, nizszy rodnik merkaptoalkilowy, nizszy rodnik alkoksyalkilowy, nizszy rodnik alkilotioalki- lowy, nizszy rodnik aryloalkilowy, nizszy rodnik arylotioalkilowy, nizszy rodnik aryloalkiloksyalki- lowy, nizszy rodnik aryloalkilotioalkilowy lub rod- 130 48013* 4M nik o wzorze —CnH*—QP—C(=X)—Ym—R5, w którym n oznacza liczbe calkowita od 0 do 6, Q oznacza atom tlenu, atom siarki lub grupe o wzo¬ rze NRC, w którym R6 oznacza atom wodoru, niz¬ szy rodnik alkilowy, rodnik arylowy lub nizszy rodnik aryloalkilowy, p oznacza 0 lub 1, X ozna¬ cza atom tlenu lub atom siarki, Rs oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, rodnik arylowy lub nizszy rodnik aryloalkilowy, m oznacza 0 lub 1, a Y oznacza atom tlenu, atom siarki lub grupe o wzorze NR1, w którym Rf ma wyzej podane zna¬ czenie, przy czym jezeli Y oznacza atom tlenu, a m i p sa równe 1, wówczas R5 ma znaczenie inne niz atom wodoru, a jesli p jest równe 1, wówczas * n ma wartos£ rózna od zera, ich stereoizomerów oraz ich soli addycyjnych z kwasami dopuszczal¬ nych w lecznictwie.Rodnik arylowy oznacza rodnik fenyIowy, piry- dyhylbwy, naftalenylowy, rodnik fenylowy ewen¬ tualnie podstawiony 1-3 podstawnikami, takimi jak atom chlorowca, nizszy rodnik alkilowy, nizsza grupa alkoksylowa, fenylo-nizsza alkiloksylowa, rodnik trójfluorometylowy, grupa nitrowa, grupa aminowa i grupa hydroksylowa.Uzywany tu termin „chlorowiec" oznacza fluor, chlor, brom lub jod. Termin „nizszy" uzywany tu w odniesieniu do wszystkich rodników i grup za¬ wierajacych rodnik alkilowy dotyczy tego rodni¬ ka, który jest prostolancuchowym lub rozgalezio¬ nym rodnikiem weglowodorowym, zawierajacym 1-6 atomów wegla, takim jak rodnik metylowy, etylowy, 1-metyloetyIowy, 1,1-dwumetyloetylowy, propylowy, 2-metylopropylowy, butylowy, penty- lowy, heksylowy itp. Terminy „nizszy rodnik alke- nylowy" i „nizszy rodnik alkinylowy" oznacza prostolancuchowe lub rozgalezione rodniki alke- nylowe lub alkenylowe zawierajace 2-6 atomów wegla „cykloalkilowy" oznacza rodnik cyklopro- pylowy, cyklobutylowy, cyklopentylowy, cyklohek- aylowy i cykloheptylowy, ewentualnie podstawio¬ ne nizszym rodnikiem alkilowym a termin „nizszy rodnik alkilenowy" oznacza prostolancuchowy lub rozgaleziony nizszy rodnik alkilenowy.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze 1, w którym Ar1, R, R1 i A maja wyzej podane znaczenie, polega na redukcyjnym aminowaniu, czyli na poddaniu odpowiednio pod¬ stawionej piperydyny o wzorze 5 N-alkilowaniu cykloheksanonem o wzorze 4, w których to wzo¬ rach R, R1, A i Ar1 maja wyzej podane znaczenie, korzystnie przez mieszanie reagentów w odpowied¬ nim, obojetnym wobec srodowiska reakcji roz¬ puszczalniku organicznym, w podwyzszonej tem¬ peraturze i w odpowiednim srodowisku redukcyj¬ nym, jak obecnosc kompleksowego wodorku me¬ talu, lub odpowiedniego katalizatora, takiego jak pallad na weglu aktywnym lub piatyla na weglu aktywnym, w atmosferze wodoru i ewentualnie zwiazki o wzorze 1 przeprowadza sie w czynne leczniczo, niskotoksyczne sole addycyjne z kwasa¬ mi, traktujac je odpowiednim kwasem, albo sole przeprowadza sie w wolne zasady traktujac je alkaliami, lub tez wytwarza sie stereoizomery zwiazków o wzorze 1.Reakcja redukcyjnego aminowania przedstawio¬ na jest na schemacie 1 na rysunku. 4 Do odpowiednich rozpuszczalników zalicza sie wode, nizsze alkanole, na przyklad metanol, pro- panol-2 itp.; etery cykliczne, na przyklad dio- ksan-1,4 itp., chlorowane weglowodory, na przy- s klad trójchlorometan itp., N-N-dwumetyloforma- mid, dwumetylosulfotlenek itp. a takze mieszani¬ ne 2 lub wiecej tych rozpuszczalników.W celu zapobiezenia niepozadanemu uwodornie¬ niu w warunkach reakcji pewnych grup funkcyj- lt nych w reagentach i produktach reakcji korzystne moze byc dodanie do mieszaniny reakcyjnej od¬ powiedniej trucizny katalizatora, jak na przyklad tiofen itp.Zwiazki o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza is sie w czynne leczniczo, nietoksyczne sole addy¬ cyjne z kwasami dzialajac na nie odpowiednim kwasem, takim jak kwasy nieorganiczne, na przy¬ klad kwasy chlorowcowodorowi jak kwas chlo¬ rowodorowy, kwas bromowodorowy itp., kwas siar- 20 kowy, kwas azotowy, kwas fosforowy, itp., lub kwasy organiczne, takie jak kwas octowy, kwas propionowy, kwas hydroksyoctowy, kwas 1-hydro- ksypropionowy, kwas 1-ketopropionowy, kwas ma- lonowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas a fumarowy, kwas 1-hydroksymetanodwukarboksy- lowy, kwas 1,2-dwuhydroksyetanodwukarboksylo- wy, kwas 2-hydroksypropanotrójkarboksylowy-l,2,3, kwas benzoesowy, kwas 2-fenyloetanokarboksylo- wy, kwas a-hydroksyfenylooctowy, kwas metano- 30 sulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzeno- sulfonowy, kwas 4-metylobenzenosulfonowy, kwas cykloheksanoamidosulfonowy, kwas 2-hydroksyben- zoesowy, kwas 4-amino-2-hydroksybenzoesowy itp.Sole mozna równiez przeprowadzic w wolne za- 33 sady poddajac je dzialaniu alkaliów.Ze wzgledu na podstawniki przy pierscieniu cy- kloheksylowym zwiazki o wzorze 1 moga wyste¬ powac w dwóch formach izomerycznych, cis i trans.Czyste izomery zwiazków o wzorze 1 mozna uzyskac znanymi sposobami fizycznego rozdziela¬ nia izomerów, takimi jak selektywna krystaliza¬ cja, metody chromatograficzne, jak na przyklad rozdzial przeciwpradowy, chromatografia kolumno- 4J wa itp.Czyste stereoizomery mozna otrzymac z odpo¬ wiednich czystych stereoizomerów-substratów, pod warunkiem, ze reakcje zachodza stereo-specyficznie.Dotychczas nie okreslono doswiadczalnie stereo¬ chemicznej konfiguracji wiekszosci produktów i substratow. W takich przypadkach przyjeto ozna¬ czac symbolem „A" pierwszy wyodrebniony izo¬ mer stereochemiczny, zas symbolem „B" drugi izo¬ mer bez definiowania o jaka chodzi konfiguracje.Stereochemicznie izomery zwiazków o wzorze 1 55 oczywiscie wchodza w zakres sposobu wedlug wy¬ nalazku.Zwiazki wyjsciowe i posrednie sa zwiazkami znanymi i mozna je otrzymac znanymi sposoba¬ mi uzywanymi przy wytwarzaniu podobnych 60 zwiazków.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 4 wytwarza sie przez reakcje, zwana reakcja addycji Michaela, odpowiedniego aryloacetonitrylu o wzorze Ar1—CHt—R1 (wzór 6) z estrem kwasu etenokar- •» boksylowego o wzorze CHt—CHCOOR11 (wzór 7),w którym R11 oznacza ewentualnie podstawiony, nizszy rodnik alkilowy, i hydrolize tak otrzyma¬ nego cyklicznego produktu reakcji addycji Micha¬ ela w srodowisku kwasnym. Reakcje te przedsta¬ wiono na schemacie 2 na rysunkach.Reakcje addycji Michaela korzystnie jest prowa¬ dzic mieszajac i, w razie potrzeby, ogrzewajac rea¬ genty w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak alkanole, na przyklad etanol, 2-metyIopropanol-2 itp., weglowodory alifatyczne, alicykliczne i aro¬ matyczne, na przyklad n-heksan, cykloheksan, to¬ luen itp., w obecnosci odpowiedniej mocnej zasa¬ dy, jak na przyklad wodorek sodu, metanolan sodu itp., zaleznie od rodzaju uzytego rozpuszczalnika.Korzystnie jest prowadzic reakcje w temperatu¬ rze wrzenia mieszaniny reakcyjnej.Hydrolize prowadzi sie, na ogól, mieszajac i o- grzewajac produkt reakcji addycji Michaela w wodnym, kwasnym srodowisku, takim jak kwas chlorowodorowy itp.Liczne zwiazki posrednie o wzorze 5 opisane sa w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych . Ameryki nr nr 3 929 801 i 3155 670 i w Helv. Ohim.Acta, 1960, 1298 ~ 1313.Wszystkie te zwiazki mozna otrzymac sposoba¬ mi analogowymi do opisanych w literaturze.Zwiazki o wzorze 1, ich stereoizomery oraz sole addycyjne z kwasami dopuszczalne w lecznictwie charakteryzuja sie silnym dzialaniem psychotro¬ powym i przeciwwymiotnym. To dzialanie psycho¬ tropowe i przeciwwymiotne wykazalo doswiadczal¬ nie, w co najmniej jednym z dwóch róznych te¬ stów, takich jak badania apomorficzne, trypami- nowe lub norepinefrynowe na szczurach i apo- morfinowe na psach. Testy przeprowadzano w ni¬ zej opisany sposób, a ich wyniki zestawiono w ta¬ blicach 1, 2 i 3. 1. Polaczone badanie apomorfinowe (APO), tryp- taminowe (TRY) i norepinefrynowe (NOR) na szczurach.Zwierzetami doswiadczalnymi uzytymi w niniej¬ szym tescie byly dorosle szczury Wister rodzaju meskiego (ciezar 240Z10 g). Po calonocnym poscie zwierzetom wstrzyknieto podskórnie wodny roz¬ twór badanego zwiazku w ilosci 1 cm9/100. g (czas /= 0) i umieszczono w oddzielnych klatkach obserwacyjnych. Po uplywie 30 minut (czas — 30 minut) sródzylnie wstrzyknieto chlorowodorek apomorfiny (APO) w ilosci 1,25 mg/kg i obserwo¬ wano szczury w ciagu 1 godziny, zwracajac szcze¬ gólna uwage na wystepowanie lub brak reakcji wywolywanych apomorfina: ruchliwosc i stereo¬ typowe zucie.Przy koncu tego okresu (czas — 90 min) tym samym zwierzetom wstrzyknieto sródzylnie tryp- tamine (TRY) w ilosci 40 mg/kg i obserwowano je zwracajac uwage na wystepowanie wywolywa¬ nych tryptamina typowych, dwustronnych, fonicz¬ nych napadów padaczkowych. W koncu w dwie godziny od poczatku doswiadczenia (czas — 120 minut) zwierzetom wstrzyknieto sródzylnie nore- pinetryne (NOR) w ilosci 1,25 mg/kg i w 60 minut pózniej, okreslano smiertelnosc wsród, zwierzat W tablicach 1, 2 i 3 podano wartosci EDgt dla wielu rozwazanych zwiazków. Wartosci ED* ozna¬ czaja dawke zabezpieczajaca 50% zwierzat przed wystapieniem zjawisk wywolywanych apomorfina, tryptamina lub norepinetryna. 2. Apomorfinowe badanie na psach (APO — psy) Zastosowany sposób badania opisali P.A.J. Jans- * sen i CJ.E. Niemegeers w Arzneim.-Forsch. (Drug Res), 9, 765—767 (1959).Zwiazki zestawione w tablicach 1, 2 i 3 poda¬ wano w róznych dawkach podskórnie psom mys¬ liwskim, a po uplywie 1 godziny podawano im 19 podskórnie standardowa dawke apomorfiny, 0,31 mg/kg.W tablicach 1, 2 i 3 podano wartosci ED* dla badanych zwiazków. Wartosci te oznaczaja dawke, która uchronila 509/* zwierzat przed wymiotami. 19 Oczywiscie zakres wynalazku nie jest ograniczo¬ ny zwiazkami podanymi w tablicach 1, 2 i 3, gdzie jedynie zilustrowano .znakomite psychotropowe i przeciwwymiotne dzialanie wszystkich zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku. n Zwiazki mozna formowac w rózne postacie lecz¬ nicze. W celu przygotowania leku, nalezy zwiazek wytworzony sposobem wedlug wynalazku, w po¬ staci zasady lub soli addycyjnej z kwasem, be¬ dacy skladnikiem aktywnym, w ilosci skutecznie ** dzialajacej psychotropowo lub przeciwwymfotnie, polaczyc i dokladnie wymieszac z nosnikiem do¬ puszczalnym w lecznictwie, którego rodzaj zalezy od postaci preparatu. Pazadane jest formowanie leków w jednostkowych dawkach odpowiednich, * korzystnie do podawania doustnego, ddodbytnicze- go lub pozajelitowego.W przypadku formowania leków przeznaczonych do podawania doustnego mozna stosowac dowolne ciekle nosniki, takie jak woda, glikole, oleje, alko- * hole, itp., uzywane do przygotowywania zawiesin, syropów, eliksirów i roztworów podawanych do¬ ustnie, lub nosniki stale, takie jak skrobie, cukry, kaolin, srodki smarujace, srodki wiazace, srodki rozpraszajace itp., uzywane do formowania prosz- « ków, pigulek, kapsulek i tabletek.Ze wzgledu na latwosc podawania za najkorzyst¬ niejsze do podawania doustnego uwaza sie tablet¬ ki i kapsulki zawierajace dawki jednostkowe, w których stosuje sie oczywiscie stale nosniki farma- 49 ceutyczne. W lekach przeznaczonych do podawa¬ nia pozajelitowego jako nosnik stosuje sie zwykle wyjalowiona wode (przynajmniej w duzej czesci), przy czym mozna równiez stosowac inne skladniki, na przyklad poprawiajace rozpuszczalnosc.* Roztwory do wstrzykiwania mozna wytwarzac, na przyklad, przy uzyciu solanki, roztworu gluko¬ zy lub mieszaniny solanki i roztworu glukozy.Mozna takze przygotowywac zawiesiny do wstrzy¬ kiwania stosujac wówczas odpowiednie ciekle nos- Sf niki, srodki ulatwiajace tworzenie zawiesiny itp.Do wytwarzania kompozycji wodnych bardziej od¬ powiednie sa sole addycyjne zwiazków o wzorze 1 z kwasami, a te ze wzgledu na rozpuszczalnosc lepsza niz wolnych zasad." Szczególnie korzystne jest formowanie srodków leczniczych w dawki jednostkowe, z uwagi na lat¬ wosc podawania i równomiernosc dawek. Pod sto¬ sowanym tu pojeciem dawki jednostkowej rozu¬ mie sie fizycznie wlasciwa dawke zawierajaca * okreslona z góry ilosc skladnika aktywnego, od-130480 Tablica 1 wzór 8 R1 CN CN CN CNt | COOC2H5 1 CN | COOC2H5 | COOC2H5 COOCH, CONH2 COOn— —C4H9 OCH, CÓÓn- | — €3*17 COCH, Ar1 C6H5 4—Cl— -C6H4 4r-F-C^4 4—OCHs— -C6H4 4-F-C6H4 C6H5 c«h5 4—F-C6H4 4—F-C6H4 4-F-C6H4 4—F-C«H4 4^F-C6H4 4—F-C6H4 4-F-C6H4 Ar1 C6H5 C«H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 4—F-C6HM 4—F-C6H4 1 4^F-C6H41 4r-F-C6H4 4—F-C6H4 4-F-^c6H4 4^F-C6H4 4—F-C6H4 Izomer geome¬ tryczny B B A+B A—B A-B B Zasada lub sól Tagarfa zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada | zasada zasada HC1 ED50 szczury w mg/kg podskórnie <10 5,0 0,16 10 1 0,31 0,08 1,25 2,5 — — ' 10 0,63 5 2,5 ED50 (TRY) w mg/kg podskórnie — — 2,5 2,0 5 ' 5 . — — — 5 10 — ED$0(NOR) w mg/kg podskórnie — 10 — 10 — ¦ — <2,5 — — 1,25 2,5 ¦ 1,25 . 10 ED50 (APO) . psy w mg/kg podskórnie 0,001 1 0,007 | 0,0005 | 0,002 | ¦ 0,007 ] 0,00063 0,009 0,003 0,0018 | 0,008 0,008 0,03 0,008 0,03 Tablica 2 wzór 9 R5 | CH2CH2CN | CH2CH2COOCHs | CH, | CH2CH(CH3)CN CH(CH3CH2COOCH3 | CH2C6H5 1 CHtCH2COCH2 1 CH2CH(CH,)COOCH3 1 CH(CH3)CH3 j CS—NH—CH3 CO—NH-C6H5.Izomer geometrycz¬ ny B B B B B B B B B Zasada/sól zasada HC1 zasada zasada HC1 zasada HC1 • H20 HC1 zasada zasada zasada ED50 (APO) szczury w mg/kg podskórnie 0,16 0,63 0,04 0,16 5 — — <10 <10 — — ED50 (TRY) w mg/kg podskórnie 1,25 10 0,08 0,31 10 — — <10 [ <10 — — EDw(NOR) w mg/kg podskórnie 5 — — — — 10 — 10 10 — — ED50 (APO) psy w ing/kg podskórnie 0,0005 1 0,002 | 0,001 1 0,0005 | 0,002 | 0,008 | 0,002 | 0,001 0,001 < 0,004 <0,16 powiednia do wywolania skutku leczniczego, oraz wymagany nosnik farmaceutyczny.Przykladami takich dawek jednostkowych sa tabletki (karbowane lub powlekane), kapsulki, pi¬ gulki, proszki, oplatki, roztwory lub zawiesiny do wstrzykiwania, do podawania doustnego itp. oraz ich wielokrotnosci.Ponizej podano typowe sklady leków psychotro¬ powych i przeciwwymiotnych w postaci dawek jed¬ nostkowych, odpowiednich do systemicznego poda¬ wania zwierzetom i ludziom. Krople do podawania doustnego.Ponizej podano sklad 10 dcm8 roztworu przezna¬ czonego do doustnego podawania w postaci kropli, zawierajacego w 1 cm* 5 miligramów (E)-l-(4-fluo- rofenylo)-4-[l-(4-fluorofenylo)-4-keto-l,3,8-triazaspi- ro[4,5]decylo-8]cykloheksanokarbanitrylu jako sklad¬ nika aktywnego.130 480 Tablica 3 Wzór 10 10 R1 [ CN CN CON(CH3)2 COOC2H5 CN CONCCHa), COOCtH, Ar1 4^F-C6H4 4—Q-C6H4 4-F-C6H4 4—F-C6H4 C6H5 4—OCHg—C6H4 C«H5 Izomer geome¬ tryczny — — — — ~-— Zasada/sól zasada zasada CH,—(OH) —CH—CH, HQ HQ HCl.HtO zasada ED.0 (APO) szczury w mg/kg podskót- nie 0,16 2,5 — 0,31 1,25 — 1,25 EDjaCTRY) w mg/kg podskórnie — — — 5 — — 5 EDM (NOR) w mg/kg podskórnie 0,31 0,31 1,25 2,5 1,25 5 1,25 ED.0 (APO) psy w mg/kg podskórnie 0,15 0,04 — 1 0,04 | 0,06 | — | 0,25 Skladnikaktywny 50 g Kwas 1-hydroksypropionowy 2,5 cm1 4-Hydroksybenzoesan metylu 18 g 4-Hydroksybenzoesan propylu 2 g Woda pozbawiona srodków goraczko- twórczych do 10 dcm* 4-Hydroksybenzoesany metylu i propylu rozpusz¬ cza sie w okolo 5 dcm3 wrzacej wody pozbawionej srodków goraczkotwórczych. Po ochlodzeniu do temperatury okolo 50°C dodaje sie, mieszajac, kwas 1-hydroksypropionowy, a nastepnie sklad¬ nik aktywny. Roztwór oziebia sie do temperatury pokojowej i dodaje wode pozbawiona srodków go¬ raczkotwórczych do odpowiedniej objetosci. Roz¬ twór wyjalawia sie przez saczenie (Farmakopea USA, rozdz. XVII, str. 811) i napelnia nim wyja¬ lowione pojemniki: Roztwór do wstrzykiwania.Wyzej opisany roztwór do podawania doustnego jako krople mozna uzywac jako roztwór do wstrzykiwania.Kapsulki Z nastepujacej kompozycji przygotowuje sie 10 000 kapsulek w twardej zelatynie, zawieraja¬ cych po 20 mg (B)-l-(4-fluorofenylo)-4-[l-(4-fluoro- fenylo)-4-keto-l,3,8-tiazaspiro[4,5]decylo-8]cyklo- heksanokarbonitrylu jako skladnika aktywnego: Skladnik aktywny 200 g Laktoza 1000 g Skrobia 300 g Talk 300 g Stearynianwapnia 10 g Sporzadza sie jednorodna mieszanine skladnika aktywnego z pozostalymi skladnikami kompozycji i napelnia nia kapsulki z twardej zelatyny.Tabletki.Z nastepujacej kompozycji przygotowuje sie 5000 prasowanych tabletek zawierajacych po 25 mg (B)-l-(4-fluorofenylo)-4-[l-(4-fluorofenylo)-4-keto- -l,3,8-triazaspiro[4,5]decylo-8]cykk)heksanokarboni- trylu jako skladnika aktywnego: Skladnik aktywny 125 g 29 35 45 55 Skrobia 150 g Uwodniony fosforan dwuwapniowy 650 g Stearynian wapnia 35 g Drobno sproszkowane skladniki dobrze sie miesza i granuluje z 10'/t pasta skrobiowa. Granulki su¬ szy sie i prasuje w tabletki.Zawiesina do podawania doustnego Ponizej podano sklad 5 dcm1 zawiesiny do poda¬ wania doustnego, zawierajacej (B)-M4-fluorofeny- lo)-4-[l-(4-fluorofenylo)-4-keto-l,3,8-triazaspiro[4,5] decylo-8]cykloheksanokarbonitryl w ilosci odpowia¬ dajacej 15 mg na lyzeczke do herbaty (5 cm8): Skladnik aktywny Sacharoza Sól sodowa sulfobursztynianu dwuoktylowego Bentonit p-hydroksybenzoesan metylu p-hydroksybenzoesan propylu Emulsja przeciwpieniaca AF Glikol propylenowy FD & C Yellow + + 5 Cyklamenian sodowy Sól sodowa sacharyny Przyprawa pomaranczowa Przesaczona, oczyszczona woda Rozpuszcza sie p-hydroksybenzoesany metylu i propylu w glikolu propylenowym i roztwór ten dodaje sie do roztworu soli sodowych i sacharozy w polowie ilosci wody. Przygotowuje sie zawiesi* ne bentonitu w goracej (okolo 85°C) wodzie i mie¬ sza w ciagu 60 minut, po czym dodaje ja do przy¬ gotowanego uprzednio roztworu.Roztwarza sie sulfobursztynian w niewielkiej ilosci wody, po czym przyrzadza sie zawiesine skladnika aktywnego w tym roztworze. Potem do¬ daje sie emulsje przeciwpienna A. F. rozcienczona niewielka iloscia wody do konsystencji plynu ko¬ smetycznego i starannie miesza.Zawiesine skladnika aktywnego dodaje sie do uprzednio przygotowanej mieszaniny i dobrze mie¬ sza. Potem dodaje sie FD&C Yellow =l= 5 rozpusz- 15,0 g 300,0 g 0,5 g 22,5 g 7,5 g 1,5 g 0,15 g 52,0 g 0,1 g 50,0 g 5,0 g 7,5 g do 5 dcm'13* 4M li czony w malej ilosci wody, przyprawe pomaran¬ czowa i wode do pozadanej objetosci, a nastepnie miesza sie do uzyskania jednorodnej mieszaniny.Mieszanine te przepuszcza sie przez mlyn koloidal¬ ny i napelnia nia odpowiednie pojemniki.Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wy¬ nalazku, przy czym przyklady I i II odnosza sie do wytwarzania zwiazków wyjsciowych. W przy¬ kladach, czesci oznaczaja czesci wagowe, jezeli nie zaznaczono, ze jest inaczej.Przyklad I. Mieszanine 7 czesci 4-fenylocy- kktheksanonu, 8,8 czesci l-(piperydynylo-4)-2H-ben- zimidazolonu-2, 0,3 czesci kwasu 4-metylobenzeno- sulfonowego i 225 czesci toulenu miesza sie w cia¬ gu 40 godzin utrzymujac w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna z nasadka azeotropowa. Miesza¬ nine reakcyjna chlodzi sie i usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 15 czesci pozostalosci l-[(4-fenylocykloheksen-l-ylo)pipery- dyny-lo-4]-2H-benzimidazolonu-2.Postepujac wyzej opisanym sposobem i stosujac równowazne ilosci odpowiednich substratów otrzy¬ muje sie 4-[4-(2,3-dwuwodoro-2-keto-lH-benzimi- dazolilo-l)piperydylo-l]-l-(4-fluorofenylo)-3-cyklo- hekseno-1-karbonitryl, l-(4-chlorofenylo)-4-[4-(2,3- -dwuwodoro-2-keto-lH-benzimidazolilo-l)piperydy- nylo-l]-3-cyklohekseno-l-karbonitryl, l-(4-chloro- £enylo)-4-[4-(2,3-dwuwodoro-2-keto-lH-benzimida- zolilo-l)piperydynylo-l]-N,N-dwumetylocyklohekse- no-3-karbonamid, l,3-dwuwodoro-l-{l-[4-(4-fenylo- metoksyfenylo)cykloheksen-1-ylojpiperydynylo-4]}- -2H-benzimidazolon-2 i 4-f4-(2,3-dwuwodoro-2-ke- to-lH-benzimidazolilo-l)piperydynylo-l]-l-(4-meto- ksyfenylo)-N,N-dwumetylocyklohekseno-3-kjarbona- mid.Przyklad II. Mieszanine 5 czesci 4-keto-l-fe- nylo-l,3,8-triazaspiro[4,5] dekanonu-4, 0,1 czesci kwasu 4-metylobenzenosulfonowego i 225 czesci toluenu mieszano przez noc utrzymujac ja w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna z nasadka azeotropowa. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie i odparowuje otrzymujac 10,35 czesci 4-(4-keto-l- -fenylo-l,3,8-triazaspiro[4,5]decylo-81-fenylócyklo- heksen-3-ylokarbonitryhi.Postepujac tym samym sposobem i stosujac ró¬ wnowazne ilosci odpowiednich substratów otrzy¬ muje sie 1-fenylo-8-(4-fenylocykloheksen-1-ylo)-l, 3,8-triaza*piro[4£]-dekanon-4, 4-(4-keto-l-fenylo-l, 33-triazaspiro[4,5]decylo-8)-N^-dwumetylo-l-feny- it if 12 tocyUoheksen-3-ylokarbonamid, I l-(4-chlorofenylo)-4- -(4-keto-l-fenylo-l,3,8-triazaspiro[4,5]decylo-8(cy- kloheksen-3-ylo-karbonitryl, l-(4-fluorofenylo)-4- (4-keto-l-fenylo-l,3^-triazaspiro[4,5]decylo-8)cyklo- kloheksen-2-ylokarbonitryl oraz l-<4-metoksyfeny- lo)-4-<4-keto-l-fenylo-lf3,8-triazaspiro[4,5]-decylo- -8(cykloheksen-3-ylokarbonitryL Przyklad III Do mieszaniny 11 czesci l-(4- chlorofenytuM-[ 4-(23 dwuwodoro-2-keto-lH-benzfrmidazo- fflo-l)-piperydynyk-lJ cyklohekseitCH3-karboiiitryhi, 5 czesci 30% roztwoni metanolami sodu i 320 czesci metanolu dodaje sie porcjami podczas mieszania 3 czesci borowodorku sodu.Calosc miesza sie najpierww temperatuizewizenia w ciagu 1 godziny, a potem przez noc w temperatuize pokojowej.Mieszanine reakcyjna wylewa sie do wody.Wytracony osad odsacza sie i gotuje w metano¬ lu. Produkt saczy sie i suszy otrzymujac 5,3 czes¬ ci l-(4-chlorofenylb)-4-[-(2,3-dwuwodoro-2-keto-lH- -benzimidazolilo-l)piperydynylo-l]cykloheksanokar- bonitryhi,topniejacego w* temperaturze 290°C.Postepujac wyzej opisanym sposobem otrzymu¬ je sie zwiazki o wzorze 11 zestawione w tablicy 4.Przyklad IV. Do mieszaniny 10,5 czesci l-(4- -fluorofenylo)-4-(4-keto-l-fenylo-l,38-triazaspiro [4,5]decylo-8-cyklohekseno-3-karbonitrylu, 1 czesc 30*/t roztworu metanolami sodu i 320 czesci etano¬ lu dodaje sie porcjami, podczas mieszania, 1 czesc borowodorku sodu, po czym calosc miesza w cia¬ gu 6 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszani¬ ne reakcyjna wylewa sie do wody i produkt ekstrahuje sie trójchlorometanem.Ekstrakt suszy sie, saczy i odparowuje. Pozosta¬ losc oczyszcza sie chromatograficznie na kolumnie z zelem krzemionkowym przy uzyciu mieszaniny trójchlorometanu i metanolu (05:5) jako eluenta.Zbiera sie czyste frakcje i odparowuje eluet. Po¬ zostalosc krystalizuje sie z mieszaniny metanolu i izopropanolu otrzymujac 3,2 czesci l-(4-fluorofe- nyk)-4-(4-keto-l-fenylo)-l,3,8-triazaspiro[4,5]decy- lo-8(cykloheksanokarbonitrylu, topniejacego w tem¬ peraturze 236,1°C.Postepujac wyzej opisanym sposobem otrzymu¬ je sie zwiazki o wzorze 12 zestawione w tablicy 5.Przyklad V. Mieszanine 4,34 czesci 1,3-dwu- wodoro-l-(piperydynylo-4)-2H-benzimidazolonu-2, 10,6 czesci weglanu sodowego i 120 czesci 4-mety- lopentanonu-2 destyluje sie azotropowo do sucha.Potem dodaje sie 6,25 czesci metanosulfonianu 4-(4-metoksyfenylo)cykkheksylu i calosc miesza w Tablica 4 wzór 11 R1 H CN 1 CON(CH,)s H CONCCH& Ar* C6H5 4-F-C«H4 4—d-C6H4 | 4-£6H5CHtO)--C6H4 4^-OCHt-c6H4 Zasada lub sól ~da zasada i 20-GsH,OH HO HO • HtO Temperatura topnienia °C 1 ponad 300 | 285,4 | 281 1 ponad 300 (rozklad) 286,2130 48* 13 14 Tablica 5 wzór 12 Rl 1 H CN CON(CH3)2 CN | CN Ar1 C6HS C«H5 C«H5 *-^l-C6H4 4-OCHac6H4 Ar2 QHf C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 R4 H H H H H Zawada lub sól gaflaria zasada HO TUfflrfa Tflftpdfl Stereo- izomer — — ^ — Tempera¬ tura topnienia 212,7 | 236,1 1 268,4 | ponad 1 300 | 235,4 | ciagu 72 godzin utrzymujac w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu mieszanine re¬ akcyjna wylewa sie do wody i rozdziela warstwy.Pozostalosc krystalizuje sie dwukrotnie z izo- propanolu otrzymujac 0,4 czesci pólpropanolanu-2 1,3-dwuwodoro-l-{l-[4-(4-metoksyfenylo)-cyklohek- sylo]piperydynylo-4}-2H-benzimidazolonu-2, topnie- jacego w temperaturze 167,6°C.Przyklad VL Do 27,6 czesci stezonego kwasu siarkowego dodaje sie, porcjami, 3 czesci (Ac)-l- -(4-fluorofenylo)-4-l-fluorofenyloX-4-keto-l,3,8-tria- -zaspiro[4,5]decylo-8 cykloheksanokarbonitrylu (re¬ akcja slabo egzotermiczna) i miesza przez noc w temperaturze pokojowej. Potem mieszanine reak¬ cyjna wylewa sie do wody z lodem, odsacza wy¬ tracony osad, przemywa woda i miesza z 10°/t roz¬ tworem wodorotlenku sodowego. Produkt ekstra¬ huje sie trójchlorometanem. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy, saczy i odparowuje. Pozostalosc krystalizuje z metanolu uzyskujac 2,5 czesci me¬ tanolu (A)-l-(4-fluorofenylo)-4-{l-(4-fluorofenylo)- -4keto-l,3,8-triazaspiro[4,5]decylo-8}cykloheksano- karbonamidu (wydajnosc 8CM).Do 36 czesci 97W kwasu siarkowego dodaje sie porcjami, 4,5 czesci (B)-l-(4-fluorofenylo)-4-{l-(4- -fluorofenylo)-4-keto-l,3,8-triazaspiro[4,5]-decylo-8} cykloheksanokarbonamidu (reakcja slabo egzoter¬ miczna), po czym miesza sie przez noc w tempe¬ raturze pokojowej. Nastepnie mieszanine reakcyjna wylewa sie do wody z lodem, odsacza wytracony osad, przemywa go woda i miesza z 5f/« wodnym roztworem wodorotlenku sodowego. Produkt odsa¬ cza sie, gotuje w 200 czesciach wody, ponownie sa¬ czy i miesza z toluenem.Rozpuszczalnik odparowuje sie, a pozostalosc go¬ tuje sie w metanolu. Produkt odsacza sie i suszy otrzymujac 2,3 czesci (B)-l-(4-fluorofenylo)-4-{l- (4-fluorofenylo)-4-keto-l,3,8-triazaspiro[4,5]decylo-8} cykloheksanokarbonamidu (wydajnosc 409/§), top¬ niejacego w temperaturze 271,1°C.Przyklad (VII. Mieszanine 4,5 czesci (B)-l- (4-fluorofenylo)-4-{l-(4-fluorofenylo)-4-keto-l,3,8- triazaspiro[4,5]decylo-8} cykloheksanokarbonitrylu, 1 czesc (propeno-2) nitrylu, 0,5 czesci 409/§ roztwo¬ ru wodorotlenku N,N,N-tr6jmetylofenylometylo- amoniowego w metanolu i 200 czesci dioksanu-1,4 miesza sie przez noc utrzymujac w temperaturze 30 35 40 45 60°C. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie, a po¬ zostalosc rozciera sie z trójchlorometanem. Calosc przemywa sie woda, suszy, saczy i odparowuje.Pozostalosc krystalizuje sie z metanolu.Produkt odsacza sie i suszy w ciagu 24 godzin w temperaturze 120°C otrzymujac 4,6 czesci (B)-8- [4-cyjano-4-(4-fluorofenylo)cykloheksylo]-l-(4-flu- orofenylo)-4-keto-l,3,8-triazaspiro[4,5]decylo-3-pro- panitrylu (wydajnosc 91f/o), topniejacego w tem¬ peraturze 212,1°C.Podobnym sposobem otrzymuje sie zwiazki o wzorze 12 zestawione w tablicy 6.Przyklad VIII. Mieszanine 4,5 czesci (B)-l- (4-fluorofenylo)-4-{l-(4-fluorofenylo)-4-keto-l,3,8- triazaspiro[4,5]decylo-8} cykloheksanokarbonitrylu, 2,5 -czesci 2-bromopropanu, 2,25 czesci wodorotlen¬ ku potasowego i 100 czesci dwumetylosulfotlenku miesza sie przez noc w temperaturze pokojowej.Potem mieszanine reakcyjna wylewa sie do wo¬ dy, odsacza wytracony osad, przemywa woda i rozpuszcza w trójchlorometanie. Roztwór suszy sie, saczy i odparowuje. Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny eteru propylowego i metanolu otrzymujac 1,3 czesci (B)-l-(4-fluorofenylo-4-{l-(4- fluorofenylo)-3-(l-metyloetylo)-4-keto-l,3,8 triaza- spiro[4,5]decylo-8} cykloheksanokarbonitrylu (wy¬ dajnosc 26i/§), topniejacego w temperaturze 157,7°C.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych l-(4-arylocyklohek- sylo)-piperydyny o wzorze 1, w którym Ar1 ozna¬ cza rodnik arylowy lub benzodioksolilowy-1,3, R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, R1 oznacza atom wodoru, grupe cyjanowa, grupe karboksylowa, nizsza grupe alkoksykarbonylowa, nizsza grupe aryloalkoksykarbonylowa, grupe kar- bamylowa, nizsza grupe jedno- lub dwualkiloami- nokarbonylowa, nizsza grupe jedno- lub dwu (ary- loalkilo) aminokarbonylowa, nizsza grupe (arylo- alkilo)alkiloaminokarbonylowa, grupe hydroksylo¬ wa, nizsza grupe alkoksylowa, nizsza grupe alki- lokarbonyloksy, grupe formylowa, nizsza grupe alkilokarbonylowa, grupe arylokarbonylowa, niz¬ sza grupe aryloalkilokarbonylowa, nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik alkenylowy, nizszy rodnik alkinylowy lub rodnik cykloheksylowy, zas A ozna¬ cza dwuwartosciowy rodnik o wzorze 2, w któ-15 130 480 lt Tablica 6 wzór 12 x E CM 1 c* ci CH | CK 1 CK | CK | CK | CK | CK CK CK | CK Ar1 4—F-C6H4 4^-F-C^j 4—F-c6H4 4—F-C^ 4—F—C6H4 4—F-C6H4 4—F- (W 4—F-C6H4 4-F-C6H4, 4—F^CAI 4—F-C6H4 4—F-C6H4 4-F^C«H4 1 i ' Ar2 4—F-C«H4 4—F-C^ 4—F- C6H4 4—F—CJU 4—F—C6H4 4—F—C6H4 4^-F-C6H4 I 4—F—C6H4 4—F—C6H4 4—F—C6H4 4—F— C^Ha 4—F—C«H4: 4—F—C^l R4 CH3-CH2COOCH3 CH,CH(CH3)CN CH(CH3)CH1COOCH3 CH.CH.COCHS CHtCH(CH3)—COOCH3 CH(CH3)CHtCN CHsCHs CH.CK CHtCHtCHtCH3 CH|CiTfCHfCH 3 CHjCH.NHCOO-AH.CHt—O—GH» CO—C6H5 ; Zasada lub sól HQ [ zaauk HQ HC1H.O HQ Tatara T^taMa zasada HO HC1 zasada Tatsi^a zasada Stereo* izomer B ' B B B B B B B B A B B B Temperatura topnienia °C | 249,2 | 144.8 248,6 | 241,1 | 239,5 | 180,8 | 1683 | 209,5 | 273,0 1 2203 101,7 155,7 179,2 rym Rf i R*, jednakowe lub rózne, oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, rodnik trójfluorometyIo¬ wy, nizszy rodnik alkilowy lub nizsza grupe alko- ksylowa, lub tez A oznacza dwuwartosciowy rod¬ nik o wzorze 3, w którym Ar* oznacza rodnik arytowy, a R4 oznacza atom wodoru, nizszy rod¬ nik alkilowy, nizszy rodnik aryloalkilowy, nizszy rodnik cyjanoalkilowy, nizszy rodnik aminoalkilo- wy, nizszy rodnik jedno- lub dwualkiloaminoalki- lowy, nizszy rodnik jedno- lub dwu(aryloalkilo) aminoalkilowy, nizszy rodnik [(aryloalkilo)-alkik)- amino]alkilowy, nizszy rodnik hydroksyalkilowy, nizszy rodnik meraktoptoalkilowy, nizszy rodnik alkoksyalkilowy, nizszy rodnik alkilotioalkilowy, nizszy rodnik aryloksyalkilowy, nizszy rodnik arylotioalkilowy, nizszy rodnik aryloalkoksy- alkilowy, nizszy rodnik aryloalkilotioalkilowy lub rodnik o wzorze —CnHm—QP—C(=X)— —Ym—R8, w którym n oznacza liczbe calkowita od 0 do 6, Q oznacza atom tlenu, atom siarki lub grupe o wzorze NR*, w którym R* oznacza atom wodoru, nizszy rpdnik alkilowy, rodnik arylowy lub nizszy rodnik aryloalkilowy, p oznacza 0 lub 1, X oznacza atpm tlenu lub atom siarki, R5 ozna¬ cza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, rodnik arylowy lub nizszy rodnik aryloalkilowy, m ozna¬ cza 0 lub 1, a Y oznacza atom tlenu, atom siarki lub grupe o wzorze NR6, w którym Rf ma wyzej podane znaczenia, przy czym jezeli Y oznacza 40 45 atom tlenu, a m i p sa równe 1, wówczas R5 ma znaczenie inne niz atom wodoru, a jesli p jest równe 1, wówczas n ma wartosc rózna od zera, z tym, ze rodnik arylowy oznacza rodnik tienylo- wy, pirydynylowy, naftalenylowy, ewentualnie, pod¬ stawiony rodnik fenyIowy z 1—3 podstawnikami, takimi jak atom chlorowca, nizszy rodnik alkilo¬ wy, nizsza grupa alkoksylowa, grupa fenylo-nizsza alkiloksylowa, rodnik trójfluorometylowy, grupa nitrowa, grupa aminowa lub grupa hydroksylowa, ich stereoizomerów oraz ich soli addycyjnych z kwasami, dopuszczalnych w lecznictwie, znamien¬ ny tym, ze odpowiednio podstawiona piperydyne o wzorze 5 N-alkiluje sie cykloheksanonem o wzo¬ rze 4, w których to wzorach R, R1, A i Ar1 maja wyzej podane znaczenie, korzystnie przez miesza¬ nie reagentów w odpowiednim, obojetnym wobec srodowiska reakcji rozpuszczalniku organicznym, w podwyzszonej temperaturze i w odpowiednim srodowisku redukujacym, jak obecnosc komplekso¬ wego wodorku metalu, lub w obecnosci odpo¬ wiedniego katalizatora, takiego jak pallad na we¬ glu aktywnym lub platyna na weglu aktywnym, w atmosferze wodoru i ewentualnie zwiazki o wzorze 1 przeprowadza sie w czynne leczniczo, nie¬ toksyczne sole addycyjne z kwasami traktujac je odpowiednim kwasem,, albo sole przeprowadza sie w wolna zasade traktujac je alkaliami, lub tez wytwarza sie sterepizomery zwiazków o wzorze 1.130 48* r: r *)0 O Ar1 Wzór 1 a /CH-iAh Rz R3 OJ x°Ts|-R4 / ¦i Ar2 Wzór 3 R1 ^ R1 wR Ap1 Ar^ „ Schemat 1 Addycja Michaela R Ar'-CHfR'-CHfCH-COCR-fc^ X 2) hydroliza Wzór6 Wzór 7 Schemat Z Ar Wzór 4 R1X/-A /-\VNH aXO0 Ar* Wzór 8130 480 j»- V 0 NC^-v ino /—\ /—\ /-\y -D5 Wzór9 F R1 Ar1 R' Ar1 Ar' 0 ii N^NH Wzór 10 oHp N NH H Wzór li 0 -\T , VN- R n/ZÓr 12 Ar Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych l-(4-arylocyklohek- sylo)-piperydyny o wzorze 1, w którym Ar1 ozna¬ cza rodnik arylowy lub benzodioksolilowy-1,3, R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, R1 oznacza atom wodoru, grupe cyjanowa, grupe karboksylowa, nizsza grupe alkoksykarbonylowa, nizsza grupe aryloalkoksykarbonylowa, grupe kar- bamylowa, nizsza grupe jedno- lub dwualkiloami- nokarbonylowa, nizsza grupe jedno- lub dwu (ary- loalkilo) aminokarbonylowa, nizsza grupe (arylo- alkilo)alkiloaminokarbonylowa, grupe hydroksylo¬ wa, nizsza grupe alkoksylowa, nizsza grupe alki- lokarbonyloksy, grupe formylowa, nizsza grupe alkilokarbonylowa, grupe arylokarbonylowa, niz¬ sza grupe aryloalkilokarbonylowa, nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik alkenylowy, nizszy rodnik alkinylowy lub rodnik cykloheksylowy, zas A ozna¬ cza dwuwartosciowy rodnik o wzorze 2, w któ-15 130 480 lt Tablica 6 wzór 12 x E CM 1 c* ci CH | CK 1 CK | CK | CK | CK | CK CK CK | CK Ar1 4—F-C6H4 4^-F-C^j 4—F-c6H4 4—F-C^ 4—F—C6H4 4—F-C6H4 4—F- (W 4—F-C6H4 4-F-C6H4, 4—F^CAI 4—F-C6H4 4—F-C6H4 4-F^C«H4 1 i ' Ar2 4—F-C«H4 4—F-C^ 4—F- C6H4 4—F—CJU 4—F—C6H4 4—F—C6H4 4^-F-C6H4 I 4—F—C6H4 4—F—C6H4 4—F—C6H4 4—F— C^Ha 4—F—C«H4: 4—F—C^l R4 CH3-CH2COOCH3 CH,CH(CH3)CN CH(CH3)CH1COOCH3 CH.CH.COCHS CHtCH(CH3)—COOCH3 CH(CH3)CHtCN CHsCHs CH.CK CHtCHtCHtCH3 CH|CiTfCHfCH 3 CHjCH.NHCOO-AH. CHt—O—GH» CO—C6H5 ; Zasada lub sól HQ [ zaauk HQ HC1H.O HQ Tatara T^taMa zasada HO HC1 zasada Tatsi^a zasada Stereo* izomer B ' B B B B B B B B A B B B Temperatura topnienia °C | 249,2 | 144.8 248,6 | 241,1 | 239,5 | 180,8 | 1683 | 209,5 | 273,0 1 2203 101,7 155,7 179,2 rym Rf i R*, jednakowe lub rózne, oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, rodnik trójfluorometyIo¬ wy, nizszy rodnik alkilowy lub nizsza grupe alko- ksylowa, lub tez A oznacza dwuwartosciowy rod¬ nik o wzorze 3, w którym Ar* oznacza rodnik arytowy, a R4 oznacza atom wodoru, nizszy rod¬ nik alkilowy, nizszy rodnik aryloalkilowy, nizszy rodnik cyjanoalkilowy, nizszy rodnik aminoalkilo- wy, nizszy rodnik jedno- lub dwualkiloaminoalki- lowy, nizszy rodnik jedno- lub dwu(aryloalkilo) aminoalkilowy, nizszy rodnik [(aryloalkilo)-alkik)- amino]alkilowy, nizszy rodnik hydroksyalkilowy, nizszy rodnik meraktoptoalkilowy, nizszy rodnik alkoksyalkilowy, nizszy rodnik alkilotioalkilowy, nizszy rodnik aryloksyalkilowy, nizszy rodnik arylotioalkilowy, nizszy rodnik aryloalkoksy- alkilowy, nizszy rodnik aryloalkilotioalkilowy lub rodnik o wzorze —CnHm—QP—C(=X)— —Ym—R8, w którym n oznacza liczbe calkowita od 0 do 6, Q oznacza atom tlenu, atom siarki lub grupe o wzorze NR*, w którym R* oznacza atom wodoru, nizszy rpdnik alkilowy, rodnik arylowy lub nizszy rodnik aryloalkilowy, p oznacza 0 lub 1, X oznacza atpm tlenu lub atom siarki, R5 ozna¬ cza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, rodnik arylowy lub nizszy rodnik aryloalkilowy, m ozna¬ cza 0 lub 1, a Y oznacza atom tlenu, atom siarki lub grupe o wzorze NR6, w którym Rf ma wyzej podane znaczenia, przy czym jezeli Y oznacza 40 45 atom tlenu, a m i p sa równe 1, wówczas R5 ma znaczenie inne niz atom wodoru, a jesli p jest równe 1, wówczas n ma wartosc rózna od zera, z tym, ze rodnik arylowy oznacza rodnik tienylo- wy, pirydynylowy, naftalenylowy, ewentualnie, pod¬ stawiony rodnik fenyIowy z 1—3 podstawnikami, takimi jak atom chlorowca, nizszy rodnik alkilo¬ wy, nizsza grupa alkoksylowa, grupa fenylo-nizsza alkiloksylowa, rodnik trójfluorometylowy, grupa nitrowa, grupa aminowa lub grupa hydroksylowa, ich stereoizomerów oraz ich soli addycyjnych z kwasami, dopuszczalnych w lecznictwie, znamien¬ ny tym, ze odpowiednio podstawiona piperydyne o wzorze 5 N-alkiluje sie cykloheksanonem o wzo¬ rze 4, w których to wzorach R, R1, A i Ar1 maja wyzej podane znaczenie, korzystnie przez miesza¬ nie reagentów w odpowiednim, obojetnym wobec srodowiska reakcji rozpuszczalniku organicznym, w podwyzszonej temperaturze i w odpowiednim srodowisku redukujacym, jak obecnosc komplekso¬ wego wodorku metalu, lub w obecnosci odpo¬ wiedniego katalizatora, takiego jak pallad na we¬ glu aktywnym lub platyna na weglu aktywnym, w atmosferze wodoru i ewentualnie zwiazki o wzorze 1 przeprowadza sie w czynne leczniczo, nie¬ toksyczne sole addycyjne z kwasami traktujac je odpowiednim kwasem,, albo sole przeprowadza sie w wolna zasade traktujac je alkaliami, lub tez wytwarza sie sterepizomery zwiazków o wzorze
1.130 48* r: r *)0 O Ar1 Wzór 1 a /CH-iAh Rz R3 OJ x°Ts|-R4 / ¦i Ar2 Wzór 3 R1 ^ R1 wR Ap1 Ar^ „ Schemat 1 Addycja Michaela R Ar'-CHfR'-CHfCH-COCR-fc^ X 2) hydroliza Wzór6 Wzór 7 Schemat Z Ar Wzór 4 R1X/-A /-\VNH aXO0 Ar* Wzór 8130 480 j»- V 0 NC^-v ino /—\ /—\ /-\y -D5 Wzór9 F R1 Ar1 R' Ar1 Ar' 0 ii N^NH Wzór 10 oHp N NH H Wzór li 0 -\T , VN- R n/ZÓr 12 Ar Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 PL PL
PL1981230073A 1980-03-10 1981-03-10 Process for preparing novel derivatives of 1/4-arylcyclohexyl/piperidine PL130480B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12870580A 1980-03-10 1980-03-10
US19914280A 1980-10-22 1980-10-22
US06/222,091 US4329353A (en) 1980-10-22 1981-01-09 1-(4-Aryl-cyclohexyl)piperidine derivatives, method of use thereof and pharmaceutical compositions thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL230073A1 PL230073A1 (en) 1983-04-11
PL130480B1 true PL130480B1 (en) 1984-08-31

Family

ID=27383775

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1981230073A PL130480B1 (en) 1980-03-10 1981-03-10 Process for preparing novel derivatives of 1/4-arylcyclohexyl/piperidine

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0035902B1 (pl)
KR (1) KR850000026B1 (pl)
AU (1) AU538147B2 (pl)
BG (1) BG35898A3 (pl)
CA (1) CA1161438A (pl)
DE (1) DE3166892D1 (pl)
DK (1) DK107181A (pl)
ES (1) ES500251A0 (pl)
FI (1) FI73428C (pl)
GR (1) GR73633B (pl)
HU (1) HU187362B (pl)
IE (1) IE51080B1 (pl)
IL (1) IL62320A (pl)
NO (1) NO159793C (pl)
NZ (1) NZ196441A (pl)
PH (1) PH16661A (pl)
PL (1) PL130480B1 (pl)
PT (1) PT72641B (pl)
RO (2) RO85814B (pl)
YU (1) YU42236B (pl)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK139684A (da) * 1983-04-11 1984-10-12 Janssen Pharmaceutica Nv N-aryl-alpha-amino-carboxamider
US4975445A (en) * 1989-12-06 1990-12-04 Warner-Lambert Company Substituted cyclohexenes as central nervous system agents
US5047406A (en) * 1989-12-06 1991-09-10 Warner-Lambert Co. Substituted cyclohexanols as central nervous system agents
ZA929008B (en) * 1991-12-13 1993-05-21 Bristol Myers Squibb Co Piperazinyl- and piperidinyl-cyclohexanols.
CA2091204C (en) * 1992-03-11 1997-04-08 Ronald J. Mattson Antiischemic-piperazinyl and piperidinyl-cyclohexanes
CN1047594C (zh) * 1993-01-02 1999-12-22 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 哌嗪基或哌啶基环己醇、其制法和用途
ES2170446T3 (es) * 1997-12-05 2002-08-01 Hoffmann La Roche Derivados de 1,3,8-triaza-espiro(4,5)decan-4-ona.
EP0921125B1 (en) * 1997-12-05 2002-01-30 F. Hoffmann-La Roche Ag 1,3,8-Triazaspiro[4,5]decan-4-on derivatives
AU2206499A (en) * 1997-12-23 1999-07-12 Alcon Laboratories, Inc. Muscarinic agents and use thereof to treat glaucoma, myopia, and various other conditions
WO1999032489A1 (en) * 1997-12-23 1999-07-01 Alcon Laboratories, Inc. Muscarinic agents and use thereof to treat glaucoma, myopia and various other conditions

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3712897A (en) * 1970-06-10 1973-01-23 Lepetit Spa Triazaspirodecanedithiones
CH572460A5 (pl) * 1972-07-28 1976-02-13 Ciba Geigy Ag
US4048058A (en) * 1975-08-13 1977-09-13 Standard Oil Company (Indiana) Methods to be used in reforming processes employing multi-metallic catalysts
US4051248A (en) * 1975-07-14 1977-09-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1,3,8-triazaspiro(4.5)decan-4-one derivatives
US4076821A (en) * 1976-02-27 1978-02-28 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. 4,4-Diphenylcycloalkylpiperidines and psychotropic compositions thereof

Also Published As

Publication number Publication date
AU538147B2 (en) 1984-08-02
PT72641B (en) 1982-11-15
RO81938A (ro) 1983-06-01
FI810727L (fi) 1981-09-11
RO85814A (ro) 1984-11-25
NZ196441A (en) 1984-07-06
PT72641A (en) 1981-04-01
YU42236B (en) 1988-06-30
NO810793L (no) 1981-09-11
PL230073A1 (en) 1983-04-11
DE3166892D1 (de) 1984-12-06
PH16661A (en) 1983-12-13
EP0035902B1 (en) 1984-10-31
ES8300743A1 (es) 1982-11-01
IL62320A (en) 1984-06-29
HU187362B (en) 1985-12-28
ES500251A0 (es) 1982-11-01
AU6809281A (en) 1981-09-17
IE810506L (en) 1981-09-10
CA1161438A (en) 1984-01-31
FI73428B (fi) 1987-06-30
KR850000026B1 (ko) 1985-02-11
NO159793B (no) 1988-10-31
DK107181A (da) 1981-09-11
NO159793C (no) 1989-02-08
IE51080B1 (en) 1986-10-01
YU62081A (en) 1983-12-31
KR830005200A (ko) 1983-08-03
BG35898A3 (en) 1984-07-16
EP0035902A1 (en) 1981-09-16
RO81938B (ro) 1983-05-30
FI73428C (fi) 1987-10-09
IL62320A0 (en) 1981-05-20
GR73633B (pl) 1984-03-26
RO85814B (ro) 1984-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3878217A (en) Alpha-aryl-4-substituted piperidinoalkanol derivatives
RU2139867C1 (ru) Новые 4-арилпиперазины и 4-арилпиперидины, фармацевтическая композиция, способ ингибирования допамин-2-рецепторов
KR101766194B1 (ko) RET 키나아제 저해제인 신규 3-(이속사졸-3-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 화합물
US20040162324A1 (en) Thienylazolylalkoxyethanamines, their preparation and their application as medicaments
PL130480B1 (en) Process for preparing novel derivatives of 1/4-arylcyclohexyl/piperidine
IE41528B1 (en) Benzomorphanes and derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US3326916A (en) N-phenylpiperazine compounds
US3726870A (en) 10-carbamoyl-dibenzo(a,d)cyclohepta(1,4,6)trien-5-ones
FI71936C (fi) Foerfarande foer framstaellning av neuroleptiskt aktiva 2-substituerade-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-4a,9b-trans-1h-pyrido/4,3-b/indolderivat.
PT90127B (pt) Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas com accao analgesica que contem 4-aril-4-piperidino (ou pirrolidino ou hexa-hidroazepino)-carbinois ou os seus analogos heterociclicos
CA1085403A (en) 4-(9,10-dihydro-4h-benzo 4,5 cyclohepta 1,2- b thiophen-4-ylidene) piperidine compounds
GB2055818A (en) 3-methyleneazetidine derivatives
US4065451A (en) 1,3-Dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, substituted diamino acetate esters and their acid salts
NZ297312A (en) 1-[2-phenyl-4-(4-(3-hydroxythien-2-yl)piperidino)butanoyl]azepane derivatives
EP0116347A1 (en) Substituted 1-azaspiro(4.5)decanes and 1-azaspiro(5.5)-undecanes, intermediates and a process for their preparation, and their use as medicaments
US3851059A (en) Method for the stimulation of appetite in patients
US3907813A (en) Stereoisomeric forms of 4-anilino-3-methyl piperidines
RS51944B (sr) Kristalna baza trans-1-((1r,3s)-6-hloro-3-fenilindan-1-il)-3,3-dimetilpiperazina
US3133924A (en) Amino-substituted cyclobutane carboxamides
US3180867A (en) Piperazine derivatives
US3786095A (en) 5,11-dihydro-10h-dibenzo(a,d)cyclohepten-10-ones
HU180782B (en) Process for producing pyrido-bracket-2,1-a-bracket closed-quinazoline derivatives
US3085938A (en) Analgesic aryloxypropanolamines
US3166570A (en) Derivatives of benzo[e] isoindoline and their preparation
US4248877A (en) Organic compounds