Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych l-(4-arylocykloheksylo)pi- perydyny.Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 759 974 znane sa liczne 4-cyjano-4- » -fenylocykloheksyloaminy odznaczajace sie dziala¬ niem neuroleptycznym i przeciwkurczliwym.W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 076 821 ujawniono wiele l-(4,4-dwufenylocyklo- heksylo)piperydyn, uzytecznych jako srodki psy- io chotropowe o przedluzonym dzialaniu, srodki uspo¬ kajajace, srodki przeciwbólowe, inhibitory obwo¬ dowego ukladu nerwowego, srodki przeciwzapal¬ ne, srodki rozszerzajace naczynia wiencowe i srod¬ ki powodujace obnizenie cisnienia krwi. W" opisie ]f patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 051 248 przedstawiono liczne l-fenylo-l,3,8-tria- zaspiro[4,5]-dekanony-4 bedace srodkami oslabia¬ jacymi czynnosc osrodkowego ukladu nerwowego i neuroleptykami, uzywanymi jako leki odpre- w zajace.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku róznia sie od zwiazków znanych obecnoscia szczególnych podstawników przy pierscieniu cyklo- heksylowym i/lub piperydynowym i/lub dziala- fJ niem farmakologicznym.Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym Ar1 oznacza rodnik arylowy lub benzo- dioksolilowy-1,3, R oznacza atom wodoru, lub nizsza grupe alkilowa, R1 oznacza atom wodoru, grupe cyjanowa M grupe karboksylowa, nizsza grupe alkoksykarbo- nylowa, nizsza grupe aryloalkoksykarbonylowa, grupe karbamylowa, nizsza grupe jedno- lub dwu- alkilominokarbonylowa, nizsza grupe jedno- lub dwu(aryloalkilo)aminokarbonylowa, nizsza grupe (aryloalkilo)alkiloaminokarbonylowa, grupe hydro¬ ksylowa, nizsza . grupe alkoksylowa, nizsza grupe alkilokarbonyloksy, grupe formylowa, nizsza grupe alkilokarbonylowa, grupe arylokarbonylowa, niz¬ sza grupe aryloalkilokarbonylowa, nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik alkenylowy, nizszy rodnik alkinylowy lub rodnik cykloheksylowy, zas \ oznacza dwuwartosciowy rodnik o wzorze 2, w którym R2 i R1, jednakowe lub rózne, oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, rodnik trójfluoro- metylowy, nizszy rodnik alkilowy lub nizsza gru¬ pe alkoksylowa, badz tez A oznacza dwuwartos¬ ciowy rodnik o wzorze 3, w którym Ar* oznacza rodnik arylowy, a R4 oznacza atom wodoru, niz¬ szy rodnik alkilowy, nizszy rodnik aryloalkilowy, nizszy rodnik cyjanoalkilowy, nizszy rodnik ami- noalkilowy, nizszy rodnik jedno- lub dwualkilo- aminoalkilowy, nizszy rodnik jedno- lub dwu(ary- loalkilo)-aminoalkilowy, nizszy rodnik [(aryloalki- lo)alkiloamino]-alkilowy, nizszy rodnik hydroksy- alkilowy, nizszy rodnik merkaptoalkilowy, nizszy rodnik alkoksyalkilowy, nizszy rodnik alkilotioalki- lowy, nizszy rodnik aryloalkilowy, nizszy rodnik arylotioalkilowy, nizszy rodnik aryloalkiloksyalki- lowy, nizszy rodnik aryloalkilotioalkilowy lub rod- 130 48013* 4M nik o wzorze —CnH*—QP—C(=X)—Ym—R5, w którym n oznacza liczbe calkowita od 0 do 6, Q oznacza atom tlenu, atom siarki lub grupe o wzo¬ rze NRC, w którym R6 oznacza atom wodoru, niz¬ szy rodnik alkilowy, rodnik arylowy lub nizszy rodnik aryloalkilowy, p oznacza 0 lub 1, X ozna¬ cza atom tlenu lub atom siarki, Rs oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, rodnik arylowy lub nizszy rodnik aryloalkilowy, m oznacza 0 lub 1, a Y oznacza atom tlenu, atom siarki lub grupe o wzorze NR1, w którym Rf ma wyzej podane zna¬ czenie, przy czym jezeli Y oznacza atom tlenu, a m i p sa równe 1, wówczas R5 ma znaczenie inne niz atom wodoru, a jesli p jest równe 1, wówczas * n ma wartos£ rózna od zera, ich stereoizomerów oraz ich soli addycyjnych z kwasami dopuszczal¬ nych w lecznictwie.Rodnik arylowy oznacza rodnik fenyIowy, piry- dyhylbwy, naftalenylowy, rodnik fenylowy ewen¬ tualnie podstawiony 1-3 podstawnikami, takimi jak atom chlorowca, nizszy rodnik alkilowy, nizsza grupa alkoksylowa, fenylo-nizsza alkiloksylowa, rodnik trójfluorometylowy, grupa nitrowa, grupa aminowa i grupa hydroksylowa.Uzywany tu termin „chlorowiec" oznacza fluor, chlor, brom lub jod. Termin „nizszy" uzywany tu w odniesieniu do wszystkich rodników i grup za¬ wierajacych rodnik alkilowy dotyczy tego rodni¬ ka, który jest prostolancuchowym lub rozgalezio¬ nym rodnikiem weglowodorowym, zawierajacym 1-6 atomów wegla, takim jak rodnik metylowy, etylowy, 1-metyloetyIowy, 1,1-dwumetyloetylowy, propylowy, 2-metylopropylowy, butylowy, penty- lowy, heksylowy itp. Terminy „nizszy rodnik alke- nylowy" i „nizszy rodnik alkinylowy" oznacza prostolancuchowe lub rozgalezione rodniki alke- nylowe lub alkenylowe zawierajace 2-6 atomów wegla „cykloalkilowy" oznacza rodnik cyklopro- pylowy, cyklobutylowy, cyklopentylowy, cyklohek- aylowy i cykloheptylowy, ewentualnie podstawio¬ ne nizszym rodnikiem alkilowym a termin „nizszy rodnik alkilenowy" oznacza prostolancuchowy lub rozgaleziony nizszy rodnik alkilenowy.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze 1, w którym Ar1, R, R1 i A maja wyzej podane znaczenie, polega na redukcyjnym aminowaniu, czyli na poddaniu odpowiednio pod¬ stawionej piperydyny o wzorze 5 N-alkilowaniu cykloheksanonem o wzorze 4, w których to wzo¬ rach R, R1, A i Ar1 maja wyzej podane znaczenie, korzystnie przez mieszanie reagentów w odpowied¬ nim, obojetnym wobec srodowiska reakcji roz¬ puszczalniku organicznym, w podwyzszonej tem¬ peraturze i w odpowiednim srodowisku redukcyj¬ nym, jak obecnosc kompleksowego wodorku me¬ talu, lub odpowiedniego katalizatora, takiego jak pallad na weglu aktywnym lub piatyla na weglu aktywnym, w atmosferze wodoru i ewentualnie zwiazki o wzorze 1 przeprowadza sie w czynne leczniczo, niskotoksyczne sole addycyjne z kwasa¬ mi, traktujac je odpowiednim kwasem, albo sole przeprowadza sie w wolne zasady traktujac je alkaliami, lub tez wytwarza sie stereoizomery zwiazków o wzorze 1.Reakcja redukcyjnego aminowania przedstawio¬ na jest na schemacie 1 na rysunku. 4 Do odpowiednich rozpuszczalników zalicza sie wode, nizsze alkanole, na przyklad metanol, pro- panol-2 itp.; etery cykliczne, na przyklad dio- ksan-1,4 itp., chlorowane weglowodory, na przy- s klad trójchlorometan itp., N-N-dwumetyloforma- mid, dwumetylosulfotlenek itp. a takze mieszani¬ ne 2 lub wiecej tych rozpuszczalników.W celu zapobiezenia niepozadanemu uwodornie¬ niu w warunkach reakcji pewnych grup funkcyj- lt nych w reagentach i produktach reakcji korzystne moze byc dodanie do mieszaniny reakcyjnej od¬ powiedniej trucizny katalizatora, jak na przyklad tiofen itp.Zwiazki o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza is sie w czynne leczniczo, nietoksyczne sole addy¬ cyjne z kwasami dzialajac na nie odpowiednim kwasem, takim jak kwasy nieorganiczne, na przy¬ klad kwasy chlorowcowodorowi jak kwas chlo¬ rowodorowy, kwas bromowodorowy itp., kwas siar- 20 kowy, kwas azotowy, kwas fosforowy, itp., lub kwasy organiczne, takie jak kwas octowy, kwas propionowy, kwas hydroksyoctowy, kwas 1-hydro- ksypropionowy, kwas 1-ketopropionowy, kwas ma- lonowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas a fumarowy, kwas 1-hydroksymetanodwukarboksy- lowy, kwas 1,2-dwuhydroksyetanodwukarboksylo- wy, kwas 2-hydroksypropanotrójkarboksylowy-l,2,3, kwas benzoesowy, kwas 2-fenyloetanokarboksylo- wy, kwas a-hydroksyfenylooctowy, kwas metano- 30 sulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzeno- sulfonowy, kwas 4-metylobenzenosulfonowy, kwas cykloheksanoamidosulfonowy, kwas 2-hydroksyben- zoesowy, kwas 4-amino-2-hydroksybenzoesowy itp.Sole mozna równiez przeprowadzic w wolne za- 33 sady poddajac je dzialaniu alkaliów.Ze wzgledu na podstawniki przy pierscieniu cy- kloheksylowym zwiazki o wzorze 1 moga wyste¬ powac w dwóch formach izomerycznych, cis i trans.Czyste izomery zwiazków o wzorze 1 mozna uzyskac znanymi sposobami fizycznego rozdziela¬ nia izomerów, takimi jak selektywna krystaliza¬ cja, metody chromatograficzne, jak na przyklad rozdzial przeciwpradowy, chromatografia kolumno- 4J wa itp.Czyste stereoizomery mozna otrzymac z odpo¬ wiednich czystych stereoizomerów-substratów, pod warunkiem, ze reakcje zachodza stereo-specyficznie.Dotychczas nie okreslono doswiadczalnie stereo¬ chemicznej konfiguracji wiekszosci produktów i substratow. W takich przypadkach przyjeto ozna¬ czac symbolem „A" pierwszy wyodrebniony izo¬ mer stereochemiczny, zas symbolem „B" drugi izo¬ mer bez definiowania o jaka chodzi konfiguracje.Stereochemicznie izomery zwiazków o wzorze 1 55 oczywiscie wchodza w zakres sposobu wedlug wy¬ nalazku.Zwiazki wyjsciowe i posrednie sa zwiazkami znanymi i mozna je otrzymac znanymi sposoba¬ mi uzywanymi przy wytwarzaniu podobnych 60 zwiazków.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 4 wytwarza sie przez reakcje, zwana reakcja addycji Michaela, odpowiedniego aryloacetonitrylu o wzorze Ar1—CHt—R1 (wzór 6) z estrem kwasu etenokar- •» boksylowego o wzorze CHt—CHCOOR11 (wzór 7),w którym R11 oznacza ewentualnie podstawiony, nizszy rodnik alkilowy, i hydrolize tak otrzyma¬ nego cyklicznego produktu reakcji addycji Micha¬ ela w srodowisku kwasnym. Reakcje te przedsta¬ wiono na schemacie 2 na rysunkach.Reakcje addycji Michaela korzystnie jest prowa¬ dzic mieszajac i, w razie potrzeby, ogrzewajac rea¬ genty w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak alkanole, na przyklad etanol, 2-metyIopropanol-2 itp., weglowodory alifatyczne, alicykliczne i aro¬ matyczne, na przyklad n-heksan, cykloheksan, to¬ luen itp., w obecnosci odpowiedniej mocnej zasa¬ dy, jak na przyklad wodorek sodu, metanolan sodu itp., zaleznie od rodzaju uzytego rozpuszczalnika.Korzystnie jest prowadzic reakcje w temperatu¬ rze wrzenia mieszaniny reakcyjnej.Hydrolize prowadzi sie, na ogól, mieszajac i o- grzewajac produkt reakcji addycji Michaela w wodnym, kwasnym srodowisku, takim jak kwas chlorowodorowy itp.Liczne zwiazki posrednie o wzorze 5 opisane sa w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych . Ameryki nr nr 3 929 801 i 3155 670 i w Helv. Ohim.Acta, 1960, 1298 ~ 1313.Wszystkie te zwiazki mozna otrzymac sposoba¬ mi analogowymi do opisanych w literaturze.Zwiazki o wzorze 1, ich stereoizomery oraz sole addycyjne z kwasami dopuszczalne w lecznictwie charakteryzuja sie silnym dzialaniem psychotro¬ powym i przeciwwymiotnym. To dzialanie psycho¬ tropowe i przeciwwymiotne wykazalo doswiadczal¬ nie, w co najmniej jednym z dwóch róznych te¬ stów, takich jak badania apomorficzne, trypami- nowe lub norepinefrynowe na szczurach i apo- morfinowe na psach. Testy przeprowadzano w ni¬ zej opisany sposób, a ich wyniki zestawiono w ta¬ blicach 1, 2 i 3. 1. Polaczone badanie apomorfinowe (APO), tryp- taminowe (TRY) i norepinefrynowe (NOR) na szczurach.Zwierzetami doswiadczalnymi uzytymi w niniej¬ szym tescie byly dorosle szczury Wister rodzaju meskiego (ciezar 240Z10 g). Po calonocnym poscie zwierzetom wstrzyknieto podskórnie wodny roz¬ twór badanego zwiazku w ilosci 1 cm9/100. g (czas /= 0) i umieszczono w oddzielnych klatkach obserwacyjnych. Po uplywie 30 minut (czas — 30 minut) sródzylnie wstrzyknieto chlorowodorek apomorfiny (APO) w ilosci 1,25 mg/kg i obserwo¬ wano szczury w ciagu 1 godziny, zwracajac szcze¬ gólna uwage na wystepowanie lub brak reakcji wywolywanych apomorfina: ruchliwosc i stereo¬ typowe zucie.Przy koncu tego okresu (czas — 90 min) tym samym zwierzetom wstrzyknieto sródzylnie tryp- tamine (TRY) w ilosci 40 mg/kg i obserwowano je zwracajac uwage na wystepowanie wywolywa¬ nych tryptamina typowych, dwustronnych, fonicz¬ nych napadów padaczkowych. W koncu w dwie godziny od poczatku doswiadczenia (czas — 120 minut) zwierzetom wstrzyknieto sródzylnie nore- pinetryne (NOR) w ilosci 1,25 mg/kg i w 60 minut pózniej, okreslano smiertelnosc wsród, zwierzat W tablicach 1, 2 i 3 podano wartosci EDgt dla wielu rozwazanych zwiazków. Wartosci ED* ozna¬ czaja dawke zabezpieczajaca 50% zwierzat przed wystapieniem zjawisk wywolywanych apomorfina, tryptamina lub norepinetryna. 2. Apomorfinowe badanie na psach (APO — psy) Zastosowany sposób badania opisali P.A.J. Jans- * sen i CJ.E. Niemegeers w Arzneim.-Forsch. (Drug Res), 9, 765—767 (1959).Zwiazki zestawione w tablicach 1, 2 i 3 poda¬ wano w róznych dawkach podskórnie psom mys¬ liwskim, a po uplywie 1 godziny podawano im 19 podskórnie standardowa dawke apomorfiny, 0,31 mg/kg.W tablicach 1, 2 i 3 podano wartosci ED* dla badanych zwiazków. Wartosci te oznaczaja dawke, która uchronila 509/* zwierzat przed wymiotami. 19 Oczywiscie zakres wynalazku nie jest ograniczo¬ ny zwiazkami podanymi w tablicach 1, 2 i 3, gdzie jedynie zilustrowano .znakomite psychotropowe i przeciwwymiotne dzialanie wszystkich zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku. n Zwiazki mozna formowac w rózne postacie lecz¬ nicze. W celu przygotowania leku, nalezy zwiazek wytworzony sposobem wedlug wynalazku, w po¬ staci zasady lub soli addycyjnej z kwasem, be¬ dacy skladnikiem aktywnym, w ilosci skutecznie ** dzialajacej psychotropowo lub przeciwwymfotnie, polaczyc i dokladnie wymieszac z nosnikiem do¬ puszczalnym w lecznictwie, którego rodzaj zalezy od postaci preparatu. Pazadane jest formowanie leków w jednostkowych dawkach odpowiednich, * korzystnie do podawania doustnego, ddodbytnicze- go lub pozajelitowego.W przypadku formowania leków przeznaczonych do podawania doustnego mozna stosowac dowolne ciekle nosniki, takie jak woda, glikole, oleje, alko- * hole, itp., uzywane do przygotowywania zawiesin, syropów, eliksirów i roztworów podawanych do¬ ustnie, lub nosniki stale, takie jak skrobie, cukry, kaolin, srodki smarujace, srodki wiazace, srodki rozpraszajace itp., uzywane do formowania prosz- « ków, pigulek, kapsulek i tabletek.Ze wzgledu na latwosc podawania za najkorzyst¬ niejsze do podawania doustnego uwaza sie tablet¬ ki i kapsulki zawierajace dawki jednostkowe, w których stosuje sie oczywiscie stale nosniki farma- 49 ceutyczne. W lekach przeznaczonych do podawa¬ nia pozajelitowego jako nosnik stosuje sie zwykle wyjalowiona wode (przynajmniej w duzej czesci), przy czym mozna równiez stosowac inne skladniki, na przyklad poprawiajace rozpuszczalnosc.* Roztwory do wstrzykiwania mozna wytwarzac, na przyklad, przy uzyciu solanki, roztworu gluko¬ zy lub mieszaniny solanki i roztworu glukozy.Mozna takze przygotowywac zawiesiny do wstrzy¬ kiwania stosujac wówczas odpowiednie ciekle nos- Sf niki, srodki ulatwiajace tworzenie zawiesiny itp.Do wytwarzania kompozycji wodnych bardziej od¬ powiednie sa sole addycyjne zwiazków o wzorze 1 z kwasami, a te ze wzgledu na rozpuszczalnosc lepsza niz wolnych zasad." Szczególnie korzystne jest formowanie srodków leczniczych w dawki jednostkowe, z uwagi na lat¬ wosc podawania i równomiernosc dawek. Pod sto¬ sowanym tu pojeciem dawki jednostkowej rozu¬ mie sie fizycznie wlasciwa dawke zawierajaca * okreslona z góry ilosc skladnika aktywnego, od-130480 Tablica 1 wzór 8 R1 CN CN CN CNt | COOC2H5 1 CN | COOC2H5 | COOC2H5 COOCH, CONH2 COOn— —C4H9 OCH, CÓÓn- | — €3*17 COCH, Ar1 C6H5 4—Cl— -C6H4 4r-F-C^4 4—OCHs— -C6H4 4-F-C6H4 C6H5 c«h5 4—F-C6H4 4—F-C6H4 4-F-C6H4 4—F-C«H4 4^F-C6H4 4—F-C6H4 4-F-C6H4 Ar1 C6H5 C«H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 4—F-C6HM 4—F-C6H4 1 4^F-C6H41 4r-F-C6H4 4—F-C6H4 4-F-^c6H4 4^F-C6H4 4—F-C6H4 Izomer geome¬ tryczny B B A+B A—B A-B B Zasada lub sól Tagarfa zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada | zasada zasada HC1 ED50 szczury w mg/kg podskórnie <10 5,0 0,16 10 1 0,31 0,08 1,25 2,5 — — ' 10 0,63 5 2,5 ED50 (TRY) w mg/kg podskórnie — — 2,5 2,0 5 ' 5 . — — — 5 10 — ED$0(NOR) w mg/kg podskórnie — 10 — 10 — ¦ — <2,5 — — 1,25 2,5 ¦ 1,25 . 10 ED50 (APO) . psy w mg/kg podskórnie 0,001 1 0,007 | 0,0005 | 0,002 | ¦ 0,007 ] 0,00063 0,009 0,003 0,0018 | 0,008 0,008 0,03 0,008 0,03 Tablica 2 wzór 9 R5 | CH2CH2CN | CH2CH2COOCHs | CH, | CH2CH(CH3)CN CH(CH3CH2COOCH3 | CH2C6H5 1 CHtCH2COCH2 1 CH2CH(CH,)COOCH3 1 CH(CH3)CH3 j CS—NH—CH3 CO—NH-C6H5.Izomer geometrycz¬ ny B B B B B B B B B Zasada/sól zasada HC1 zasada zasada HC1 zasada HC1 • H20 HC1 zasada zasada zasada ED50 (APO) szczury w mg/kg podskórnie 0,16 0,63 0,04 0,16 5 — — <10 <10 — — ED50 (TRY) w mg/kg podskórnie 1,25 10 0,08 0,31 10 — — <10 [ <10 — — EDw(NOR) w mg/kg podskórnie 5 — — — — 10 — 10 10 — — ED50 (APO) psy w ing/kg podskórnie 0,0005 1 0,002 | 0,001 1 0,0005 | 0,002 | 0,008 | 0,002 | 0,001 0,001 < 0,004 <0,16 powiednia do wywolania skutku leczniczego, oraz wymagany nosnik farmaceutyczny.Przykladami takich dawek jednostkowych sa tabletki (karbowane lub powlekane), kapsulki, pi¬ gulki, proszki, oplatki, roztwory lub zawiesiny do wstrzykiwania, do podawania doustnego itp. oraz ich wielokrotnosci.Ponizej podano typowe sklady leków psychotro¬ powych i przeciwwymiotnych w postaci dawek jed¬ nostkowych, odpowiednich do systemicznego poda¬ wania zwierzetom i ludziom. Krople do podawania doustnego.Ponizej podano sklad 10 dcm8 roztworu przezna¬ czonego do doustnego podawania w postaci kropli, zawierajacego w 1 cm* 5 miligramów (E)-l-(4-fluo- rofenylo)-4-[l-(4-fluorofenylo)-4-keto-l,3,8-triazaspi- ro[4,5]decylo-8]cykloheksanokarbanitrylu jako sklad¬ nika aktywnego.130 480 Tablica 3 Wzór 10 10 R1 [ CN CN CON(CH3)2 COOC2H5 CN CONCCHa), COOCtH, Ar1 4^F-C6H4 4—Q-C6H4 4-F-C6H4 4—F-C6H4 C6H5 4—OCHg—C6H4 C«H5 Izomer geome¬ tryczny — — — — ~-— Zasada/sól zasada zasada CH,—(OH) —CH—CH, HQ HQ HCl.HtO zasada ED.0 (APO) szczury w mg/kg podskót- nie 0,16 2,5 — 0,31 1,25 — 1,25 EDjaCTRY) w mg/kg podskórnie — — — 5 — — 5 EDM (NOR) w mg/kg podskórnie 0,31 0,31 1,25 2,5 1,25 5 1,25 ED.0 (APO) psy w mg/kg podskórnie 0,15 0,04 — 1 0,04 | 0,06 | — | 0,25 Skladnikaktywny 50 g Kwas 1-hydroksypropionowy 2,5 cm1 4-Hydroksybenzoesan metylu 18 g 4-Hydroksybenzoesan propylu 2 g Woda pozbawiona srodków goraczko- twórczych do 10 dcm* 4-Hydroksybenzoesany metylu i propylu rozpusz¬ cza sie w okolo 5 dcm3 wrzacej wody pozbawionej srodków goraczkotwórczych. Po ochlodzeniu do temperatury okolo 50°C dodaje sie, mieszajac, kwas 1-hydroksypropionowy, a nastepnie sklad¬ nik aktywny. Roztwór oziebia sie do temperatury pokojowej i dodaje wode pozbawiona srodków go¬ raczkotwórczych do odpowiedniej objetosci. Roz¬ twór wyjalawia sie przez saczenie (Farmakopea USA, rozdz. XVII, str. 811) i napelnia nim wyja¬ lowione pojemniki: Roztwór do wstrzykiwania.Wyzej opisany roztwór do podawania doustnego jako krople mozna uzywac jako roztwór do wstrzykiwania.Kapsulki Z nastepujacej kompozycji przygotowuje sie 10 000 kapsulek w twardej zelatynie, zawieraja¬ cych po 20 mg (B)-l-(4-fluorofenylo)-4-[l-(4-fluoro- fenylo)-4-keto-l,3,8-tiazaspiro[4,5]decylo-8]cyklo- heksanokarbonitrylu jako skladnika aktywnego: Skladnik aktywny 200 g Laktoza 1000 g Skrobia 300 g Talk 300 g Stearynianwapnia 10 g Sporzadza sie jednorodna mieszanine skladnika aktywnego z pozostalymi skladnikami kompozycji i napelnia nia kapsulki z twardej zelatyny.Tabletki.Z nastepujacej kompozycji przygotowuje sie 5000 prasowanych tabletek zawierajacych po 25 mg (B)-l-(4-fluorofenylo)-4-[l-(4-fluorofenylo)-4-keto- -l,3,8-triazaspiro[4,5]decylo-8]cykk)heksanokarboni- trylu jako skladnika aktywnego: Skladnik aktywny 125 g 29 35 45 55 Skrobia 150 g Uwodniony fosforan dwuwapniowy 650 g Stearynian wapnia 35 g Drobno sproszkowane skladniki dobrze sie miesza i granuluje z 10'/t pasta skrobiowa. Granulki su¬ szy sie i prasuje w tabletki.Zawiesina do podawania doustnego Ponizej podano sklad 5 dcm1 zawiesiny do poda¬ wania doustnego, zawierajacej (B)-M4-fluorofeny- lo)-4-[l-(4-fluorofenylo)-4-keto-l,3,8-triazaspiro[4,5] decylo-8]cykloheksanokarbonitryl w ilosci odpowia¬ dajacej 15 mg na lyzeczke do herbaty (5 cm8): Skladnik aktywny Sacharoza Sól sodowa sulfobursztynianu dwuoktylowego Bentonit p-hydroksybenzoesan metylu p-hydroksybenzoesan propylu Emulsja przeciwpieniaca AF Glikol propylenowy FD & C Yellow + + 5 Cyklamenian sodowy Sól sodowa sacharyny Przyprawa pomaranczowa Przesaczona, oczyszczona woda Rozpuszcza sie p-hydroksybenzoesany metylu i propylu w glikolu propylenowym i roztwór ten dodaje sie do roztworu soli sodowych i sacharozy w polowie ilosci wody. Przygotowuje sie zawiesi* ne bentonitu w goracej (okolo 85°C) wodzie i mie¬ sza w ciagu 60 minut, po czym dodaje ja do przy¬ gotowanego uprzednio roztworu.Roztwarza sie sulfobursztynian w niewielkiej ilosci wody, po czym przyrzadza sie zawiesine skladnika aktywnego w tym roztworze. Potem do¬ daje sie emulsje przeciwpienna A. F. rozcienczona niewielka iloscia wody do konsystencji plynu ko¬ smetycznego i starannie miesza.Zawiesine skladnika aktywnego dodaje sie do uprzednio przygotowanej mieszaniny i dobrze mie¬ sza. Potem dodaje sie FD&C Yellow =l= 5 rozpusz- 15,0 g 300,0 g 0,5 g 22,5 g 7,5 g 1,5 g 0,15 g 52,0 g 0,1 g 50,0 g 5,0 g 7,5 g do 5 dcm'13* 4M li czony w malej ilosci wody, przyprawe pomaran¬ czowa i wode do pozadanej objetosci, a nastepnie miesza sie do uzyskania jednorodnej mieszaniny.Mieszanine te przepuszcza sie przez mlyn koloidal¬ ny i napelnia nia odpowiednie pojemniki.Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wy¬ nalazku, przy czym przyklady I i II odnosza sie do wytwarzania zwiazków wyjsciowych. W przy¬ kladach, czesci oznaczaja czesci wagowe, jezeli nie zaznaczono, ze jest inaczej.Przyklad I. Mieszanine 7 czesci 4-fenylocy- kktheksanonu, 8,8 czesci l-(piperydynylo-4)-2H-ben- zimidazolonu-2, 0,3 czesci kwasu 4-metylobenzeno- sulfonowego i 225 czesci toulenu miesza sie w cia¬ gu 40 godzin utrzymujac w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna z nasadka azeotropowa. Miesza¬ nine reakcyjna chlodzi sie i usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 15 czesci pozostalosci l-[(4-fenylocykloheksen-l-ylo)pipery- dyny-lo-4]-2H-benzimidazolonu-2.Postepujac wyzej opisanym sposobem i stosujac równowazne ilosci odpowiednich substratów otrzy¬ muje sie 4-[4-(2,3-dwuwodoro-2-keto-lH-benzimi- dazolilo-l)piperydylo-l]-l-(4-fluorofenylo)-3-cyklo- hekseno-1-karbonitryl, l-(4-chlorofenylo)-4-[4-(2,3- -dwuwodoro-2-keto-lH-benzimidazolilo-l)piperydy- nylo-l]-3-cyklohekseno-l-karbonitryl, l-(4-chloro- £enylo)-4-[4-(2,3-dwuwodoro-2-keto-lH-benzimida- zolilo-l)piperydynylo-l]-N,N-dwumetylocyklohekse- no-3-karbonamid, l,3-dwuwodoro-l-{l-[4-(4-fenylo- metoksyfenylo)cykloheksen-1-ylojpiperydynylo-4]}- -2H-benzimidazolon-2 i 4-f4-(2,3-dwuwodoro-2-ke- to-lH-benzimidazolilo-l)piperydynylo-l]-l-(4-meto- ksyfenylo)-N,N-dwumetylocyklohekseno-3-kjarbona- mid.Przyklad II. Mieszanine 5 czesci 4-keto-l-fe- nylo-l,3,8-triazaspiro[4,5] dekanonu-4, 0,1 czesci kwasu 4-metylobenzenosulfonowego i 225 czesci toluenu mieszano przez noc utrzymujac ja w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna z nasadka azeotropowa. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie i odparowuje otrzymujac 10,35 czesci 4-(4-keto-l- -fenylo-l,3,8-triazaspiro[4,5]decylo-81-fenylócyklo- heksen-3-ylokarbonitryhi.Postepujac tym samym sposobem i stosujac ró¬ wnowazne ilosci odpowiednich substratów otrzy¬ muje sie 1-fenylo-8-(4-fenylocykloheksen-1-ylo)-l, 3,8-triaza*piro[4£]-dekanon-4, 4-(4-keto-l-fenylo-l, 33-triazaspiro[4,5]decylo-8)-N^-dwumetylo-l-feny- it if 12 tocyUoheksen-3-ylokarbonamid, I l-(4-chlorofenylo)-4- -(4-keto-l-fenylo-l,3,8-triazaspiro[4,5]decylo-8(cy- kloheksen-3-ylo-karbonitryl, l-(4-fluorofenylo)-4- (4-keto-l-fenylo-l,3^-triazaspiro[4,5]decylo-8)cyklo- kloheksen-2-ylokarbonitryl oraz l-<4-metoksyfeny- lo)-4-<4-keto-l-fenylo-lf3,8-triazaspiro[4,5]-decylo- -8(cykloheksen-3-ylokarbonitryL Przyklad III Do mieszaniny 11 czesci l-(4- chlorofenytuM-[ 4-(23 dwuwodoro-2-keto-lH-benzfrmidazo- fflo-l)-piperydynyk-lJ cyklohekseitCH3-karboiiitryhi, 5 czesci 30% roztwoni metanolami sodu i 320 czesci metanolu dodaje sie porcjami podczas mieszania 3 czesci borowodorku sodu.Calosc miesza sie najpierww temperatuizewizenia w ciagu 1 godziny, a potem przez noc w temperatuize pokojowej.Mieszanine reakcyjna wylewa sie do wody.Wytracony osad odsacza sie i gotuje w metano¬ lu. Produkt saczy sie i suszy otrzymujac 5,3 czes¬ ci l-(4-chlorofenylb)-4-[-(2,3-dwuwodoro-2-keto-lH- -benzimidazolilo-l)piperydynylo-l]cykloheksanokar- bonitryhi,topniejacego w* temperaturze 290°C.Postepujac wyzej opisanym sposobem otrzymu¬ je sie zwiazki o wzorze 11 zestawione w tablicy 4.Przyklad IV. Do mieszaniny 10,5 czesci l-(4- -fluorofenylo)-4-(4-keto-l-fenylo-l,38-triazaspiro [4,5]decylo-8-cyklohekseno-3-karbonitrylu, 1 czesc 30*/t roztworu metanolami sodu i 320 czesci etano¬ lu dodaje sie porcjami, podczas mieszania, 1 czesc borowodorku sodu, po czym calosc miesza w cia¬ gu 6 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszani¬ ne reakcyjna wylewa sie do wody i produkt ekstrahuje sie trójchlorometanem.Ekstrakt suszy sie, saczy i odparowuje. Pozosta¬ losc oczyszcza sie chromatograficznie na kolumnie z zelem krzemionkowym przy uzyciu mieszaniny trójchlorometanu i metanolu (05:5) jako eluenta.Zbiera sie czyste frakcje i odparowuje eluet. Po¬ zostalosc krystalizuje sie z mieszaniny metanolu i izopropanolu otrzymujac 3,2 czesci l-(4-fluorofe- nyk)-4-(4-keto-l-fenylo)-l,3,8-triazaspiro[4,5]decy- lo-8(cykloheksanokarbonitrylu, topniejacego w tem¬ peraturze 236,1°C.Postepujac wyzej opisanym sposobem otrzymu¬ je sie zwiazki o wzorze 12 zestawione w tablicy 5.Przyklad V. Mieszanine 4,34 czesci 1,3-dwu- wodoro-l-(piperydynylo-4)-2H-benzimidazolonu-2, 10,6 czesci weglanu sodowego i 120 czesci 4-mety- lopentanonu-2 destyluje sie azotropowo do sucha.Potem dodaje sie 6,25 czesci metanosulfonianu 4-(4-metoksyfenylo)cykkheksylu i calosc miesza w Tablica 4 wzór 11 R1 H CN 1 CON(CH,)s H CONCCH& Ar* C6H5 4-F-C«H4 4—d-C6H4 | 4-£6H5CHtO)--C6H4 4^-OCHt-c6H4 Zasada lub sól ~da zasada i 20-GsH,OH HO HO • HtO Temperatura topnienia °C 1 ponad 300 | 285,4 | 281 1 ponad 300 (rozklad) 286,2130 48* 13 14 Tablica 5 wzór 12 Rl 1 H CN CON(CH3)2 CN | CN Ar1 C6HS C«H5 C«H5 *-^l-C6H4 4-OCHac6H4 Ar2 QHf C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 R4 H H H H H Zawada lub sól gaflaria zasada HO TUfflrfa Tflftpdfl Stereo- izomer — — ^ — Tempera¬ tura topnienia 212,7 | 236,1 1 268,4 | ponad 1 300 | 235,4 | ciagu 72 godzin utrzymujac w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu mieszanine re¬ akcyjna wylewa sie do wody i rozdziela warstwy.Pozostalosc krystalizuje sie dwukrotnie z izo- propanolu otrzymujac 0,4 czesci pólpropanolanu-2 1,3-dwuwodoro-l-{l-[4-(4-metoksyfenylo)-cyklohek- sylo]piperydynylo-4}-2H-benzimidazolonu-2, topnie- jacego w temperaturze 167,6°C.Przyklad VL Do 27,6 czesci stezonego kwasu siarkowego dodaje sie, porcjami, 3 czesci (Ac)-l- -(4-fluorofenylo)-4-l-fluorofenyloX-4-keto-l,3,8-tria- -zaspiro[4,5]decylo-8 cykloheksanokarbonitrylu (re¬ akcja slabo egzotermiczna) i miesza przez noc w temperaturze pokojowej. Potem mieszanine reak¬ cyjna wylewa sie do wody z lodem, odsacza wy¬ tracony osad, przemywa woda i miesza z 10°/t roz¬ tworem wodorotlenku sodowego. Produkt ekstra¬ huje sie trójchlorometanem. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy, saczy i odparowuje. Pozostalosc krystalizuje z metanolu uzyskujac 2,5 czesci me¬ tanolu (A)-l-(4-fluorofenylo)-4-{l-(4-fluorofenylo)- -4keto-l,3,8-triazaspiro[4,5]decylo-8}cykloheksano- karbonamidu (wydajnosc 8CM).Do 36 czesci 97W kwasu siarkowego dodaje sie porcjami, 4,5 czesci (B)-l-(4-fluorofenylo)-4-{l-(4- -fluorofenylo)-4-keto-l,3,8-triazaspiro[4,5]-decylo-8} cykloheksanokarbonamidu (reakcja slabo egzoter¬ miczna), po czym miesza sie przez noc w tempe¬ raturze pokojowej. Nastepnie mieszanine reakcyjna wylewa sie do wody z lodem, odsacza wytracony osad, przemywa go woda i miesza z 5f/« wodnym roztworem wodorotlenku sodowego. Produkt odsa¬ cza sie, gotuje w 200 czesciach wody, ponownie sa¬ czy i miesza z toluenem.Rozpuszczalnik odparowuje sie, a pozostalosc go¬ tuje sie w metanolu. Produkt odsacza sie i suszy otrzymujac 2,3 czesci (B)-l-(4-fluorofenylo)-4-{l- (4-fluorofenylo)-4-keto-l,3,8-triazaspiro[4,5]decylo-8} cykloheksanokarbonamidu (wydajnosc 409/§), top¬ niejacego w temperaturze 271,1°C.Przyklad (VII. Mieszanine 4,5 czesci (B)-l- (4-fluorofenylo)-4-{l-(4-fluorofenylo)-4-keto-l,3,8- triazaspiro[4,5]decylo-8} cykloheksanokarbonitrylu, 1 czesc (propeno-2) nitrylu, 0,5 czesci 409/§ roztwo¬ ru wodorotlenku N,N,N-tr6jmetylofenylometylo- amoniowego w metanolu i 200 czesci dioksanu-1,4 miesza sie przez noc utrzymujac w temperaturze 30 35 40 45 60°C. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie, a po¬ zostalosc rozciera sie z trójchlorometanem. Calosc przemywa sie woda, suszy, saczy i odparowuje.Pozostalosc krystalizuje sie z metanolu.Produkt odsacza sie i suszy w ciagu 24 godzin w temperaturze 120°C otrzymujac 4,6 czesci (B)-8- [4-cyjano-4-(4-fluorofenylo)cykloheksylo]-l-(4-flu- orofenylo)-4-keto-l,3,8-triazaspiro[4,5]decylo-3-pro- panitrylu (wydajnosc 91f/o), topniejacego w tem¬ peraturze 212,1°C.Podobnym sposobem otrzymuje sie zwiazki o wzorze 12 zestawione w tablicy 6.Przyklad VIII. Mieszanine 4,5 czesci (B)-l- (4-fluorofenylo)-4-{l-(4-fluorofenylo)-4-keto-l,3,8- triazaspiro[4,5]decylo-8} cykloheksanokarbonitrylu, 2,5 -czesci 2-bromopropanu, 2,25 czesci wodorotlen¬ ku potasowego i 100 czesci dwumetylosulfotlenku miesza sie przez noc w temperaturze pokojowej.Potem mieszanine reakcyjna wylewa sie do wo¬ dy, odsacza wytracony osad, przemywa woda i rozpuszcza w trójchlorometanie. Roztwór suszy sie, saczy i odparowuje. Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny eteru propylowego i metanolu otrzymujac 1,3 czesci (B)-l-(4-fluorofenylo-4-{l-(4- fluorofenylo)-3-(l-metyloetylo)-4-keto-l,3,8 triaza- spiro[4,5]decylo-8} cykloheksanokarbonitrylu (wy¬ dajnosc 26i/§), topniejacego w temperaturze 157,7°C.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych l-(4-arylocyklohek- sylo)-piperydyny o wzorze 1, w którym Ar1 ozna¬ cza rodnik arylowy lub benzodioksolilowy-1,3, R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, R1 oznacza atom wodoru, grupe cyjanowa, grupe karboksylowa, nizsza grupe alkoksykarbonylowa, nizsza grupe aryloalkoksykarbonylowa, grupe kar- bamylowa, nizsza grupe jedno- lub dwualkiloami- nokarbonylowa, nizsza grupe jedno- lub dwu (ary- loalkilo) aminokarbonylowa, nizsza grupe (arylo- alkilo)alkiloaminokarbonylowa, grupe hydroksylo¬ wa, nizsza grupe alkoksylowa, nizsza grupe alki- lokarbonyloksy, grupe formylowa, nizsza grupe alkilokarbonylowa, grupe arylokarbonylowa, niz¬ sza grupe aryloalkilokarbonylowa, nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik alkenylowy, nizszy rodnik alkinylowy lub rodnik cykloheksylowy, zas A ozna¬ cza dwuwartosciowy rodnik o wzorze 2, w któ-15 130 480 lt Tablica 6 wzór 12 x E CM 1 c* ci CH | CK 1 CK | CK | CK | CK | CK CK CK | CK Ar1 4—F-C6H4 4^-F-C^j 4—F-c6H4 4—F-C^ 4—F—C6H4 4—F-C6H4 4—F- (W 4—F-C6H4 4-F-C6H4, 4—F^CAI 4—F-C6H4 4—F-C6H4 4-F^C«H4 1 i ' Ar2 4—F-C«H4 4—F-C^ 4—F- C6H4 4—F—CJU 4—F—C6H4 4—F—C6H4 4^-F-C6H4 I 4—F—C6H4 4—F—C6H4 4—F—C6H4 4—F— C^Ha 4—F—C«H4: 4—F—C^l R4 CH3-CH2COOCH3 CH,CH(CH3)CN CH(CH3)CH1COOCH3 CH.CH.COCHS CHtCH(CH3)—COOCH3 CH(CH3)CHtCN CHsCHs CH.CK CHtCHtCHtCH3 CH|CiTfCHfCH 3 CHjCH.NHCOO-AH.CHt—O—GH» CO—C6H5 ; Zasada lub sól HQ [ zaauk HQ HC1H.O HQ Tatara T^taMa zasada HO HC1 zasada Tatsi^a zasada Stereo* izomer B ' B B B B B B B B A B B B Temperatura topnienia °C | 249,2 | 144.8 248,6 | 241,1 | 239,5 | 180,8 | 1683 | 209,5 | 273,0 1 2203 101,7 155,7 179,2 rym Rf i R*, jednakowe lub rózne, oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, rodnik trójfluorometyIo¬ wy, nizszy rodnik alkilowy lub nizsza grupe alko- ksylowa, lub tez A oznacza dwuwartosciowy rod¬ nik o wzorze 3, w którym Ar* oznacza rodnik arytowy, a R4 oznacza atom wodoru, nizszy rod¬ nik alkilowy, nizszy rodnik aryloalkilowy, nizszy rodnik cyjanoalkilowy, nizszy rodnik aminoalkilo- wy, nizszy rodnik jedno- lub dwualkiloaminoalki- lowy, nizszy rodnik jedno- lub dwu(aryloalkilo) aminoalkilowy, nizszy rodnik [(aryloalkilo)-alkik)- amino]alkilowy, nizszy rodnik hydroksyalkilowy, nizszy rodnik meraktoptoalkilowy, nizszy rodnik alkoksyalkilowy, nizszy rodnik alkilotioalkilowy, nizszy rodnik aryloksyalkilowy, nizszy rodnik arylotioalkilowy, nizszy rodnik aryloalkoksy- alkilowy, nizszy rodnik aryloalkilotioalkilowy lub rodnik o wzorze —CnHm—QP—C(=X)— —Ym—R8, w którym n oznacza liczbe calkowita od 0 do 6, Q oznacza atom tlenu, atom siarki lub grupe o wzorze NR*, w którym R* oznacza atom wodoru, nizszy rpdnik alkilowy, rodnik arylowy lub nizszy rodnik aryloalkilowy, p oznacza 0 lub 1, X oznacza atpm tlenu lub atom siarki, R5 ozna¬ cza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, rodnik arylowy lub nizszy rodnik aryloalkilowy, m ozna¬ cza 0 lub 1, a Y oznacza atom tlenu, atom siarki lub grupe o wzorze NR6, w którym Rf ma wyzej podane znaczenia, przy czym jezeli Y oznacza 40 45 atom tlenu, a m i p sa równe 1, wówczas R5 ma znaczenie inne niz atom wodoru, a jesli p jest równe 1, wówczas n ma wartosc rózna od zera, z tym, ze rodnik arylowy oznacza rodnik tienylo- wy, pirydynylowy, naftalenylowy, ewentualnie, pod¬ stawiony rodnik fenyIowy z 1—3 podstawnikami, takimi jak atom chlorowca, nizszy rodnik alkilo¬ wy, nizsza grupa alkoksylowa, grupa fenylo-nizsza alkiloksylowa, rodnik trójfluorometylowy, grupa nitrowa, grupa aminowa lub grupa hydroksylowa, ich stereoizomerów oraz ich soli addycyjnych z kwasami, dopuszczalnych w lecznictwie, znamien¬ ny tym, ze odpowiednio podstawiona piperydyne o wzorze 5 N-alkiluje sie cykloheksanonem o wzo¬ rze 4, w których to wzorach R, R1, A i Ar1 maja wyzej podane znaczenie, korzystnie przez miesza¬ nie reagentów w odpowiednim, obojetnym wobec srodowiska reakcji rozpuszczalniku organicznym, w podwyzszonej temperaturze i w odpowiednim srodowisku redukujacym, jak obecnosc komplekso¬ wego wodorku metalu, lub w obecnosci odpo¬ wiedniego katalizatora, takiego jak pallad na we¬ glu aktywnym lub platyna na weglu aktywnym, w atmosferze wodoru i ewentualnie zwiazki o wzorze 1 przeprowadza sie w czynne leczniczo, nie¬ toksyczne sole addycyjne z kwasami traktujac je odpowiednim kwasem,, albo sole przeprowadza sie w wolna zasade traktujac je alkaliami, lub tez wytwarza sie sterepizomery zwiazków o wzorze 1.130 48* r: r *)0 O Ar1 Wzór 1 a /CH-iAh Rz R3 OJ x°Ts|-R4 / ¦i Ar2 Wzór 3 R1 ^ R1 wR Ap1 Ar^ „ Schemat 1 Addycja Michaela R Ar'-CHfR'-CHfCH-COCR-fc^ X 2) hydroliza Wzór6 Wzór 7 Schemat Z Ar Wzór 4 R1X/-A /-\VNH aXO0 Ar* Wzór 8130 480 j»- V 0 NC^-v ino /—\ /—\ /-\y -D5 Wzór9 F R1 Ar1 R' Ar1 Ar' 0 ii N^NH Wzór 10 oHp N NH H Wzór li 0 -\T , VN- R n/ZÓr 12 Ar Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 PL PL