SU1227109A3 - Способ получени производных пиперидина или их фармацевтически приемлемых солей - Google Patents
Способ получени производных пиперидина или их фармацевтически приемлемых солейInfo
- Publication number
- SU1227109A3 SU1227109A3 SU762332950A SU2332950A SU1227109A3 SU 1227109 A3 SU1227109 A3 SU 1227109A3 SU 762332950 A SU762332950 A SU 762332950A SU 2332950 A SU2332950 A SU 2332950A SU 1227109 A3 SU1227109 A3 SU 1227109A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- methyl
- phenylamino
- oxopropyl
- mixture
- filtered
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
- C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
(21)2332950/23-04
(22)12.03.76
(31)558511; 648685
(32)14.03.75; 13.01.76 ГЗЗ) US
(46) 23.04.86, Бюл. № 15
(71)Жанссен Фармасетика Н. В. (БЕ
(72)Поль Адриан Жан Жансен и Жорж Анри Поль Ван Даель (BE)
(53)547.822.3.07(088.8)
(56)Патент США № 3164600, кл. 260-293.4, опублик. 1965.
Патент США № 3171838, кл, 260-293.4, опублик. 1965.
Машковский М. Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1972, т. 1 с. 91-92.
(54)СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРИДИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕ ШЕМЫХ СОЛЕЙ.
(57)Способ получени производных пиперидина общей формулы
L-N
де R - С -С -алкил, С -С -алкокси,
циклопропил;
Ь С -С -алкил, циклопропилметил , З-фенилпропил, 2-пропенил , 2,3-дигидро-1Н-инден 2-ил , 2-арилэтш1, где арнп - фенил, хлорфенил, фторфенил, низший алкоксифенил , 2-тиенил, 2-фуранил, 1-нафталенил, низкий алкилФенил , трифторметилфенил5
нитрофенил, пиридинил, 1-метил-Ш-пиррол-2-ил; X - водород, метил;
OOR
низший алкил,
метил, этил или пропил; Z - водород, трифторметил, .
метил, их фармацевтически приемлемых
отличающийс тем.
солеи,
что соединение общей формулы
L-K
(Л
где X, R и Z имеют указанные значени ; подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
L - I,
где L имеет указанное значение; I - мезилат, тозилат, хлор,
бром, йод,
в среде инертного органического растворител в присутствии карбоната натри , К,Н-диэтилэтанамина или К-(1-метилэтил)-2- пропанамина. Приоритет по признакам:
14.03.75.L - Cj-C j -алкил циклопропилметил , З-фенилпропил, 2-пропенил , 2,3-дигидро-1Н-инден-2-ид, 2-арилэтен , где фенил, хлорфенил , фторфенил, низший алкоксифенил , 2-тиенил, низший алкилфенил;
13.01.76.L - 2-арш1этил, где арил - трифторметилфенил, ннтрофенил , 1-нафталенил, пиридинил, 2фуранил , 1-метил-1Н- пироол-2-ил.
t 1
Изобретение относитс к органической химии, а именно к способу получени производных пиперидина общей формулы X
HNrJ V О) ,
де R - С -С -алкил, -алкокси,
циклопропил;
L - Cj-Ц -алкил, циклопропил метил, 3-фенилпропил, 2пропенил , 2,3-дигидpo-Ш-индeн-2-иЛs 2 арилэтил5 где арил - фенил, хлорфеНИЛ , фторфенил, низший алкоксифенил , 2-тиенил, 2-фуранил , 1-нафталенил, низший алкилфенил, трифторме-. тилфенил, нитрофенил, пиридинил , -метил-1Н-ПИРРОЛ-2-ил;
X R, водород, метил;
- COOR , Rj- низший алкил.
R - метил.
3
этил или пропил; Z - водородэ трифторметил, метил ,
или их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают анальгетической активностью и могут быть использованы в медицине.
Цель изобретени - разработка доступного способа получени производных пиперидина, обладающих , анальгетической активностью и расшир ющих арсенал средств воздействи на человека,
Пример 1. Смесь из 6 ч (2 бромэтил)бензола; 8,7 ч. метил-4- (I-фениламино)- 4-пиперидинкарбоксилата; 5,4 ч. N,N-дизтилэтaнамина и 96 ч. Ы,Н-диметилацетамида перемешивают в течение 3 ч при 7080°С . Реакционную смесь выливают в 400 частей воды и продукт экстрагируют 1,l -оксибисэтаном. Экстракт промьгоают важды водой, высушивают, фильтруют и вьшаривают. Масл нистый остаток очищают в колонке хроматографией на силикагеле, использу смесь хлороформа и 5%-ного метанола вкачестве элюента. Очищенные фракции собирают и элюент выпаривают. Масл нистый остаток превращают в цитрат в 2-пропаноле. Соль отфильт09 ,2
271
ровьгоают и кристаллизуют из 2-пропа нола, получа (1-оксопррпил)-N-фениламино -1-(2-фенилэтил)-4пиперидинкарбоксш1ат-2-дкси-1 2,3пропантрикарбоксилат . Т. пл. 52,2°С.
Пример 2. Следу примеру 1 и использу эквивалентные количества соответствующих сходных материалов, получают следующие соединени в форме соли этандиоата после обработки свободного основани щавелевой кислотой:
пропил-4- N-(1-оксопропил)-N-фениламино - - (2-фенилэтил)-4-пиперидинкарбоксилатэтандиоат , т. пл. 215,
зтил-Д N(1-оксопропил)-N-фениламино -1- (2-фенилэтил)-4-пиперидинкарбоксилатэтандиоатполугидрат 5 т. пл. 197,ГС;
метил-4- к-(1-оксопропил)-N-фенила:мино -1 -2-(фениламино)-этил)-4пиперидинкарбоксилатэтандиоат т, пл. 189,ГС;
метил-4- Н-(1-оксопропил)-N-фенилакино -1 -(3-фенилпропил)-4пиперидинкарбоксилат этандиоатполугидрат , т. пл. 156,9°С;
метил-4- N-(1-оксопропил)-N-фениламино - - (2-фенилэтил)-4-пиперидинкарбоксилатэтандиоат , т. пл. 189,5°С.
Пример 3. Смесь из 3,5 ч. 1-хлор-4-(2-хлорэтил)бензола; 4.4ч, метил- ы-(I-оксопропил)-N-фениламино -4-пиперидинкарбоксилата; 2,1 ч. NjN-диэтилэтанамина и 63 ч. Н,К-диметилформамида перемешивают и нагревают при 70 - 80°С в течение В ч. Реакционную смесь охлаждают и добавл ют толуол. Смесь фильтруют и фильтрат выпаривают в вакууме. К остатку добавл ют воду и продукт экстрагируют хлороформом, Экстракт промьшают последовательно водой, раствором бикарбоната натри и снова водой, высушивают , фильтруют и выпаривают. Остаток очищают в колонке хроматографией на силикагеле, использу смесь Хлороформа и 1-0%-ного метанола в качестве элюента. Очищенные фракции собирают и элюент выпаривают, Остаток превращают в соль этандиоата в 2-пропаноле, получа метил-1- 2- (4-хлорфенил)этилЗ-4- К-(1-оксопропил ) N-фeнилaминo -4-пиперидинкарбоксилатэтандиоат . Т. пл. 200,.
3
соответственно замещенного (2-хлорэтил )бензола вместо используемого там 1-хлор-4-(2-хлорэтил)бензола, получают следующие соединени после образовани соли присоединени кислоты с соответствующей кислотой:
метил-1- 2-(3-метоксифенил)этил -4- N- (1 -оксопропил) -Н-фениламино -4-пиперидинкарбоксилатэтандиоат , т. пл. 169,8С;
метил-1- 2-(2-метоксифенил)-этил -4- N- (1 -оксопропил) -N-фениламино -4-пиперидинкарбоксилатэтандиоат , jr. пл. 179,2°С,
мeтил-4- N-(l-оксопропил)-N-фениламино -1 -12-tS-(трифторметил)-фенил этил}-4-пиперидинкарбоксилатэтандиоат , т. пл. 177,6 С;
метил-1- 2-(2-метилфенил) (1-оксипропил)-N-фениламиноj-4-пиперидинкарбоксилатэтандиоат , т. пл. 202,9°С;
метил-1- 2-(3-метилфенил)этил -4-LN- (l-оксопропил)-N-фeнилaминoJ-4-пиперидинкарбоксилатэтандиоат , т. пл. 184,9°С;
метил-1- 2-(4-метоксифенил) (I-оксопропил)-N-фениламино -4-пиперидинкарбоксилатэтандиоат , т. пл. 189,2°С;
метил-1-12-(4-метилфенш1) (1-оксопропил)-N-фeнилaминo -4 пиперидинкарбоксилатгидрохлорид, т. пл. 202,4С.
Пример 5. Смесь из 3,06ч. йодистого пропила; 4,4 ч. метил-4 N- (1-оксопропил)-N-фениламино -4пиперидинкарбоксилата; 0,2 ч. йодистого кали ; 1,75 ч. N,N-диэтилэтaнамина и 63 ч. толуола перемешивают и кип т т с обратным холодильником в течение 3 ч. Другую порцию из 1 ч . йодистого пропила (1-йодпропанола) добавл ют и перемешивают при кипении с обратным холодильником продолжают в течение 3 ч 40 мин. Реакционную смесь охлаждают и осадок отфильтровьшают . Фильтрат промьшают водой, высушивают, фильтруют и вьтаривают. Масл нистый остаток раствор ют в 1,Г -оксибисэтане. Раствор фильтруют и фильтрат выпаривают. Масл нистьй остаток превращают в соль этандиоата в 2-пропаноне. Соль отфильтрвьшают и высушивают, получа метил-4- N- (1-оксопропил)-N-фениламино -1-пропил-4-пиперидинкарбоксш1атэтандиоат , т. пл. 171,2 С.
271094
Пример 6. Смесь из 3,6 ч. бромистого гексила (1-бромгексана); 5,8 ч. мeтил-4- N-(l-оксипропил)-N-фeнилaминo -4-пипepидинкapбoкcилa5 та; 3,5 ч. К,К-диэтилэтанамина,
0,1 ч, йодистого кали и 45 ч. безводного бензола перемешивают и кип т т с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаж ,Q дают, промьшают дважды 50 ч. воды, высушивают, фильтруют и вьтаривают. Остаток очищают в колонке хроматографией на силикагеле, использу смесь хлороформа и 5%-ного метанола
JC в качестве элюента. Очищенные фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток раствор ют в 70 ч. 2,2-оксибиспропана . Раствор перемешивают с активированным углем. Последний отфильтровьтают и фильтрат вьтаривают.
20 Масл нистый остаток превращают в соль этандиоата в 4-метил-2-пропаноле . Соль отфильтровывают и высушивают , получа метил-1-гексил-4- N-(1 ,, -оксопропил)-N-фениламино -4-пиперидинкарбоксилатэтандиоат , т.пл.263,9 С
Пример 7. Следу примеру 6 и использу эквивалентное количество соответствующего бром(низшего) апкана вместо 1-бромгексана (бромистого
30 гексила), получают следующие соединени при проведении реакции в указанном растворителе. Использу сухой бензол в качестве растворител , получают:
35 метил-4-( 1-oкcипpoпшI)-N-фeнилaминo -1 -пентил-4-пиперидинкарбокг силатэтандиоат, т. пл. 181,8С;
метил-1-бутил-4- N-(1-оксопропил ) -N-фениламино j-4-пиперидинкар 0 боксилатэтандиоат, т, пл. 186,7°С;
метил-1-(1-метилэтил)(1-оксопропил )-N-фениламино -4-пиперидинкарбоксилатэтандиоат , т. пл. 163,2°С.
5 Использу толуол в качестве растворител , получают:
метил-1-октил-4-CN-(1-оксопропил ) -N-фениламино -4-пиперидинкарбоксилатэтандиоат , т. пл. 143,7°Cj
50 метил-1-гeптил-4- N-(1-оксопропил )-N-фeнилaминoJ-4-пипepидинкapбoксилатэтандиоат , т. пл. 149,1°С.
Пример 8. Смесь из 4,5 ч. (бромметил) циклопропана; 4,8 ч.
55 метил-4-EN- I-оксопропил)-N-фениламино -4-пиперидинкарбоксилата; 5 ч. карбоната натри ; 0,3 ч. йодистого кали и 63 ч..толуола перемешивают и кип т т с обратным холодильником в течение 4 ч, Реакционную смесь ох лаждают и фильтруют. Фильтрат промы вают водой,.высушивают, фильтруют выпаривают. Масл нистый остаток раствор ют в петролейном эфире« Раствор фильтр- чот и фильтрат вьшари вают, Масл нистьш остаток очищают в колонке хроматографией на силикагел использу смесь хлороформа и 10%-ног метанола в качестве элюента, Очищен ные фракции собирают и злюект выпар р. плт. Остаток нрезращают в соль эта д иата в 2--пропаконе. Соль отфильтрп: :ьгва1:от vi высу:иива от 5 получа метыл-- чциклопропилметил}-4-- Н- ( -о-с :-с/:Пюпил)-М-фекиламино -4-пиперидин карбоксилатэтандиоат, т. пл. 173 ,4 С, Г) р и м ер 9 К перемешиваемой и кип щей с обратны1 1 холодильником СМЕСИ из 3 ч. 4™М-(1 ацетиланилино) (этоксикарбонил) -пиперидина; 1,6 ч. карбоната натри . несколь к х кристаллов йодистого кали в 160 ч, 4-метил-2 пентанона добавл юл iio капл м раствор из 2,1 ч,. -лгог:р--/ .-фенилэтана в 16 ч, 4-метил--2 пектанона , Затем добавление прек ращслгоТз всю смесь перемешивают и кип т т с обратнь 4 холодильником 3 течение 72 ч. После охлаждени до бзв.п ют 100 ч, воды. Органический слой отдел гот,, высушивают над сульфа ом магни , фильтруют и выпариваК , Масл нистый остаток раствор ют в 20 ч, 2-пропанола, Этот раствор добдвл ют к кип щему раствору из 0,9 ч, дигидрата щавелевой кислоты S 20 ч. -2-пропанола и всю смесь кипкт т Б течение 5 мнн. После охлаждени до комнатной температуры получают этандиоат этил-4-(Н-адетил-М-ф ениламино ) -1 - (2 фенил этил) -пиперкдкикарбоксилата5 т. пл, 198-199 С, Пример 10. Смесь из 2,6 ч. 3-бром- -пропилена 4 4,6 ч этил-4 (i-оксопропил)фениламино-4-пииери инкарбоксилата; 2,4 ч, карбоната натри ; О, ч йодистого кали и 80 ч, 4 метил 2-пентанона перемешнEatoT и кип т т с обратным холодильником в течение 5 Чь После охла;кде-ни до комнатной температзфы рсакдиоипую смесь вьшивают в воду, Органл-гч-аскую фазу отдал ют, промывают водой;, высушивают, фильтруют и выпао 1 ют„ Масл нистый остаток очищают Е; колонке хроматографией на силикагелвэ использу смесь хлороформа и 5%-ного метанола в качестве элюента. Счищенные фракции собирают и элюент выпаривают. Масл нистый остаток превращают в соль этандиоата в 2-пропаноле . Соль отфильтровьюают и кристаллизуют из 8 ч. 2-пропанола. Продукт отфильтровывавот и высуожвают. получа 3,8 ч. этил-4-(-оксопропил) фениламино-1-(2-пропенил)-4-пиперидинкарбоксилатэтандиоата , т,пл. 152,9°С. Пример П. Смесь из 3,54ч. - -метилфенилэтил-метансульфоната; 4,,6 ч. этил-4- N-(i-оксопропил)-N-фeнилaминo -4-пипepидинкapбoкcилaта; 3„97 ч. карбоната натри и 160ч. 4-метил-2-пентанона перемешивают и кип т т с обратньим холодильником в течение 16ч. Реакционную смесь охлахэдают и фильтруют. Фильтрат, промывают дважды 200 ч, воды, высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очишают в колонке хроматографией на саликагеле, использу смесь хлороформа и 5%-ного метанола в качестве элюента. Сначала реакционную смесь собирают и элюент выпаривают. Остаток превращают в соль этандиоата в 2-п.ропаноле, Всю смесь выпаривают и оставшуюс соль кристаллизуют из 80 ч, 4-метил-пентанона. Продукт отфильтровьшают и высушивают в при 120°С, получа этил-1-(-мeтил--2-фeнилэти .)( i-оксопропил)-Я-фениламино -4-пиперидинкарбоксилатэтандиоат , т, пл. 201,8 С. Пример 12. Следу примеру 1 и использу эквивалентные количества соответствующих исходных материалов , получают следующие соедиН2НИЯ: 3THn-4-tN-(i-oкcoнpoпил)-N-фeншlа чино -1 - 2- (2-тиенил) этил -4-пиперидинкарбоксилатги .дрохлорид, т. пл. 210,3°С; метил-1 -(1 --метил-2-фенилэтил-4 N-( I-оксопропил)-К-фениламино -4пкперидинкарбоксилатэтандиоат , т, пл. 197°С; метил-4-CN-(1-оксопропил)-К-фениламинэ -1 (2-тиенил)этил -4-пиперидинкарбоксилатэтандиоат , т. пл. 201,6°С; пропил-4- М-(i-оксопропил)-Н-фен .илам.нно -1 (2-тиенил) этил -4-пиЛ2ридинкарбоксилатзтандиоат , т. пл. 230,2С, 7 Пример 13. ,К перемешиваемой смеси из 5,5 ч. (метоксиэтил)-4-пиперидинил -Ы-фенш1пропанами- да; 1,33 ч. карбоната натри , 0,1 ч йодистого кали 45 ч. бензола добавл ют 3 ч. 1-бромбутана. Всю смесь перемешивают и кип т т с обратным холодильником в течение 16 ч. Органи ческую фазу отдел ют, промывают водой , высушивают, фильтруют и выпаривают . Масл нистьй остаток очищают в колонке хроматографией на силикагеле , использу смесь хлороформа и 10%-ного метанола в качестве элюен та. Очищенные фракции собирают и элю ент вьтаривают. Масл нистый остаток превращают в соль хлоргидрата в 1 , lоксибиспропане и 2-пропаноле, Соль отфильтровывают и высушивают, получа 1-бутил-4-(метоксиметил) (l-oкcoпpoпшl)-N-фeнилaминo пипepидингидрохлорид , полугидрат, т. пл. 150,9°С. Пример 14. По примеру 13 и использу эквивалентные количества соответствующих исходных материалов и провод реакцию в указанном растворителе , получают следующие соединени формулы (1) в форме свободного основани или в форме присоединени кислоты после обработки соответствующей кислотой, В толуоле, как растворителе, получают : 4-(мeтoкcимeтил)(oкcoпpoпил)-N-фениламино -1-октилпиперидинэтандиоат , т. пл. 162,5°С; 2-R 32,018 1-гептил-4-(метоксиметил )(l-oкcoпpoпил)-N-фeниламино пиперидинэтандиоат , т, пл, 168,ГС; 3-R 31,690 1-гексил-4-(метоксиметил )(1-оксопропил)-фениламино пиперидинэтандиоат , т, пл, 177,6С 4-(метоксиметил)(1-оксопропил ) -N-фeнилaминo -l-пeнтилпипepидин этандиоат, т, пл, 173 С; 1-(циклопропилметил)-4-(метоксиметил )(1-оксопропил)-N-фениламино пиперидинэтандиоат , т, пл, 155,2°С; В 4-метил-2-пентаноне, как раство рителе, получают: 4-мeтoкcимeтил-4- N-(1-оксопропил ) -Н-фениламино -1 -(2-фенилэтил) пиперидин, т. пл, 85°С; 98 4-(метоксиметил)-4-CN-(I-оксопропил ) rN-фениламиноЗ-1-(3-фенилпропил) пиперидинэтандиоат, т, пл, 203,7°С; (1-оксопропил)-N-фениламино - 1 -( 2-фенилэтил) -4- (пропоксиметил )пиперидингидрохлорид, т. пл. 172,9°С; 4-(метоксиметил)(1-оксопропил ) -N-фениламино - 1 -(2-пропенил) иперидингидрохлорид, т. пл. 209,4С. Б бензоле, как в растворителе, получают: 4-(метоксиметил)-1-(1-метилэтил)-4-1N- (1-оксопропил)-Ы-фениламино пиперидингидрохлорид , т. пл. 249,2°С. Пример 15, Смесь из 1 1 ч. N- (2-бромэтил )бензоламингидробромида;. 8,3ч, (мeтoкcимeтил)-4-пипepидинил -М-фенилпропанамида; 9,1 ч. К,М-диэтилэтанамида и54 ч, К,К-диметилацетамида перемешивают и нагревают в течение 2 ч, при 70-80°С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в воду и продукт экстрагируют бензолом. Экстракт промьтают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают. Масл нистый остаток очищают дважды в колонке хроматографией на силикагеле, использу смесь хлороформа и 6%-ного метанола в качестве элюента. Очищенные фракции собирают и элюент вьтаривают. Масл нистый остаток превращают в соль хлоргидрата в 1,1 -оксибиоэта не и 2-пропаноле, Соль отфильтровывают и кристаллизуют из 2-пропанола. Продукт отфильтровьшают, высушивают, получа 5,3 ч, 4-(метоксиметил)-4-LN- (1-оксопропил)-N-фениламино - - 2- (фениламино)этилл-пип ридиндигидрохлорид , т, пл, 142, 4°С. Пример 16, По примеру -I 5 и использу эквивалентные количества соответствующих исходных материалов, получают следующие соединени формулы (1) в свободной основной форме или в форме соли присоединени кислоты после обработки соответствующей кислотой: 4-(метоксиметил)(4-нитрофенил )-этил -4- к-(1-оксопропил)-Nфениламино пиперидин , т, пл. 98,7°С; 4-(мeтoкcимeтил)(1-оксопропил ) N-фениламино -1- 2-(2-пиридинил )-этил пиперидин, т. пл.93,9С; метил-4-LN-(этоксикарбонил)-N-фениламино -1 -(2-фенилэтил)-4-пиперидинкарбоксилатэтандиоат , т. пл. 206,8°С;
9
4-LN-- (этоксикарбонил)-N фeнилaми ноJ-4-(метоксиме тил)-1 -(2-фенилэтил) пиперидинэтандиоат. т. пл. .
Пример 17. К перемешиваемой смеси из 5,5 ч. N-(4-метоксиметил)-4-пиперидинил -N-фенилпропанамида; 1,33 ч. карбоната натри и 45 ч, добавл ют 3,, ч, йодистого проП1-ШО (1-йодпропана) и BCSO смесь перемешивают, кип т т с обратнымхо-г лодильником в течение 14 ч„ Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, промьшают водой, высушивают , фильтруют и выпаривают. Масл нистый остаток очищают в колонтхе хроматографией на силикагеле, использу смесь хлороформа и 10% метанола в качестве элюента. Очищенные фракции собирают и элюент вьшаривают Масл нистый остаток превращают Б соль хлоргидрата в 1,1 -окснбисэтане и 2 пропаноле. Соль отфильтрозьшают и кристаллизуют кз 4-метил 2пентанона . Продукт отфильтровывают и высушивают S, получа 4-(метоксиме тил)(1-оксопропил)М-фениламино I 1-пропилпиперидингидрохлорнд т. пл. 224.5Со
Пример 8, Смесь из 3,7 ч о 1 - {2-хлорэтил) -4--метоксибеизоле; 555 ч. (мётоксиметил) ридинил -Н-фенилпропанамид; 0,1 ч. йодистого кали э 2,52 ч. N.N-диэтилэтанамина и 45 ч, ЫэЫ-диметилформамида перемешивают в течение 24 ч, при 70 С. Реакдионную смесь охлагкд.ают до комнатной температуры и выливают в воду. Продукт экстрагируют бензолом. Экстракт промывают водой , высушивают, фильтруют и вьшаривают . Масл нистьпГ остаток очищают в колонке хроматографией на силикагеле использу смесь хлороформа и 3%-ного метанола в качестве элюента. Очищеннью фракдии собирают и элюент выпа ривают . Масл нистьш остаток превраD aют в этандиоат в 2-пропаноле. Соль отфильтровывают и высушивают в вакууме , получа 4-(метоксиметил)-1 L2- (4-мeтoкcифeнил) (-окСОпропил ) -N-фениламино IпиперидинзтйИ диоат, т. пл. 185,3 С.
Пример 19, По примеру 18 и использу эквивалентные количества соответствующих Е1сходных материалов у получают следующие соединени ;
10
227109
ниламино -пиперидинэтандиоат, т. пл lS7,4°Cj
4-(метоксиметил)(4-метилфенил ) -этил 4- Ы-(I-оксопропил)-NфениламикоТпиперидиг-гзтандиоаТэ т пл &9,,9°С,
Пример 20. Смесь из 3 ч, 4 (метоксиэтил) -4-пиперидинил -N-фенилпропанамида; 2655 ч. тсарбсната натри и 280 ч, 4-мегил-2-пентанона перегон ют азеотропно досуха . Затем добавл ют 2055ч. тиофенэтилметансульфоната , всю смесь перемешивают и кип т т с обратным холодильником в течение 12 ч. Реакциокнуад смесь кип т т дважды водой и слои раздел ют о Органическую фазу высушивают 5 фильтруют и выпаривают . Масл нистый остаток очищают в колонке хроматографией на силикаге-ле5 использу смесь хлороформа и 5%-ного метанола в качестве элюента 0-- нщенные фрактдии собирают и э-люепт вьшаризают. Масл нистый остаток превращают в цитрат в 2-пропаноне. Сол отфильтровьшают и высушивают, получа 4-(метохсиметил)(I-оксо . пропил)-N-фениламино -1 (2-тиекил )зтил пиперидип-2-окси- 5 2.3-пропзнтрикарбоксилат . т. пл 130;8(:,
П о и м е р 21 . По приг.:еру 20 ч использу эквиваотектпое количество соответствующего- метаксульфока-т;или 4-диметилбензолсульфоката,,tiouy-чают следующие соединени фор:чул1)1 (1) 73 свободной основной форме или .0 фсфме солк присоединени кислоты после обработки соответствуюв ей кислотой: 4-(метоксиметил) i-o :;сипропил ) -К-фенила;у1ино -1 - 2-(2-тиекил ) этил пиперид,ин-2-окси- 1525 3пропантрикарбоксилат , т. пл, 98.6 С при взаимодействии (метоксиметил ) -4 пиперид,инил l-N-фенилпропанакида с 2-(2-тиенил)этил метансульфонатом , 4-(метоксиметил)- 1 (I -метил- -2 фенилэтил) -4 (I -DKCOnpcnHn )-N фенкламино пиперидинэтакAiioaT , т. пл 19658 С; при взаимодействии с 1-метш1 2-фенилэтилметак- сульфонатом; (2-фуранил)этил 1- (метокси 1етил)( 1 -оксопро-ггйл )-М-фениламино пиперидин зтанд иоаТ; т. пл, П8,,6°С; при взаимодействии с (2-фуранил)зтил-4-метилбензолсульфонатом и 4-(метоксиметил) 1 -|, 2-(2 -нафталенил) -этил -4- К- (1 оксопропил )-К-фениламино пиперидин, т, пл, 109.8 С; при взаимодействии
2-(1-нафталинил)этил-4-метилбензолсульфонатом .
Пример 22. Смесь из 22,3 ч. карбоната натри и 560 ч. 4-метил-2-пентанона перегон ют азеотропно досуха в течение 5 мий. Затем добавл ют 19,3 ч. (метоксиметил)-4-пиперидинил -К-фенилпропанамида и ,22 ч. 2-тиофенилэтил-4-метилбензолсульфоната . Всю смесь перемешивают и кип т т с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют и фильтрат выпаривают . Остаток раствор ют в 1 , l оксибисэтана и подкисл ют 2-пропанолом , предварительно насьпденным газообразным хлористым водородом. Образовавшуюс смесь хлоргидрата отфильтровывают и по аналогичной методике вьщел ют свободное основание при помощи раствора гидроокиси натри . Продукт экстрагируют 1,Г -оксибисэтаном . Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают: остаток затвердевает при сто нии. Твердый остаток превращают в цитрат в 2-пропаноле и 1,1оксибисэтане .Соль отфильтровывают и кристаллизуют из 2-пропанона получа 4-(метоксИметил)(1-оксопропил )-Н-фениламино -1- 2-(2-тиенил ) этил пиперидин-2-ОКСИ-1,2,3пропантрикарбоксилат , т. пл. 136,3°С
Пример 23. Смесь из 3,6 ч.. 2-бром-1-фенил 1-пропанона; 4,1 ч. (метоксиметил)-4-пиперидинил)-N-фенилпропанамида; 3,5 ч. Ы-(1-метилэтил )-2-пропанамина и 80 ч. 4-метил-2-пентанона перемешивают и кип т т с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и осадок отфильтровьшают. Фильтрат выпаривают . Масл нистый остаток очищают в колонке хроматографией на силикагеле , использу смесь хлороформа и 3%-ного метанола в качестве элюента Очищенные фракции собирают в элюент и
27109
выпаривают. Масл нистый остаток делают твердым при растирании в порошок в петролейном эфире. Продукт отфильтровывают и кристаллизуют из 2,25 оксибиспропана. Продукт отфильтровьгоают снова и высушивают, получа 4-(метоксиметил)(1-метил-2-оксо-2-фенилэтил )(I-оксопропил)-N-фениламино пиперидин , т. пл.
10 123°С.
Пример 24. Смесь из 33,4 ч. -2-г( 1 -метил-1Н-пиррол-2-ил)-этил 4-толуолсульфоната , 27,6 ч. (метоксиметил )-4-пиперидинил -N-фeншit5 пропанамида, 31,8 ч. карбоната натри и 400 ч. 4-мет1-ш-2-пентанона перемешивают и кип т т с обратным холодильником в течение 2,5 ч. с водоотделителем. Реакционную смесь
20 охлаждают до комнатной температуры и промывают водой. Органическую фазу высушивают, фильтругот и выпаривают. Масл нистый остаток раствор ют в 2,2 -оксибиспропана и обрабатьшают
25 активированным углем. Последний отфильтровьгоают и фильтрат выпаривают. Масл нистый остаток очищают в колонке хроматографией на силикагеле, использу смесь хлороформа и метанола
2Q (97:3) в качестве элюента. Очищенные фракции собирают и элюент выпаривают. Масл нистый остаток кристаллизуют из петролейного эфира. Продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из 2,2 -оксибиспропана, получа , после высушивани ,2,8 ч (7,9t (метоксиметил)(1-метил- Н-пиррол-2-ил )(1-оксопропил )-К-фениламино пиперидин, т. пл. 82,.
40
В таблице показан выход полученных соединений и значени ЕДс полученные согласно тесту с удаленным хвостом крысы при внутривенном введении . Такой тест осуществл ют дл
45 демонстрации анальгетической активности полученных соединений.
122710)
LV .Г-
1ч tj
14
coocHj qHs н
Н (СООН),, 0,008 25,4 .-cHi сосен. rV-CH2.-CH СООСНз
сн
СНз
соосн.
-СН2-СН(
соосн.
0,008 24,7
Н СН1
н н (СООН) 0,0007 16,1 ( СООН) 0,008 24,4 н н Н Н (СООН) 0,003 56,2 - SIH-CH -CH2 COOCHjC HS COOCHjC HS f yCH2-CHr, СООСН С,Н, Н Н СНг-СНг
CF ОЬСН2ГШ СООСН C HS Н ОСН -СН2-СН2 СООСН C HS Н (СНз) COOCjH;V j ng ( Q-CH, 1-СНг НСН2-СН2 соос,н SjpCH2-CH2 COO-HCjH,
СН -0-СНз Н
.
CHj-O-CHj CjHg Н
CHj-CH-CH СН,,-0-СНз Н
,
снг
сн -о-сНз C,HS Н
сн -г-сн, C,HS
нс,н„
СН -0-СНз
HGg
СН,-0-СНз
нс,н„
сн -о-сн
. /Л-Ш2-СН2 СН -О-СН с,Не С Не 13 Н Н (СООН) 0,005 68,0 Н Н (СООН 0,002 34,4 ( СООН 0,008 24,1 Н (СООН 0,001 22,2 Н (СООН) 0,002 22,0 Н Н (СООНХ 0,005 40,0 0,005 39,6 Н Н HCl Н (СООН 0,02 59,9 Н Н Н Основание 0,0008 34,2
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US55851175A | 1975-03-14 | 1975-03-14 | |
| US05/648,685 US3998834A (en) | 1975-03-14 | 1976-01-13 | N-(4-piperidinyl)-n-phenylamides and -carbamates |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1227109A3 true SU1227109A3 (ru) | 1986-04-23 |
Family
ID=27071767
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU762332950A SU1227109A3 (ru) | 1975-03-14 | 1976-03-12 | Способ получени производных пиперидина или их фармацевтически приемлемых солей |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3998834A (ru) |
| JP (1) | JPS5946217B2 (ru) |
| AT (1) | AT359493B (ru) |
| AU (1) | AU503632B2 (ru) |
| BG (1) | BG28259A3 (ru) |
| CA (1) | CA1080232A (ru) |
| CH (1) | CH629486A5 (ru) |
| CZ (1) | CZ278060B6 (ru) |
| DE (1) | DE2610228A1 (ru) |
| DK (1) | DK148960C (ru) |
| ES (1) | ES446034A1 (ru) |
| FI (1) | FI61481C (ru) |
| FR (1) | FR2303546A1 (ru) |
| GB (1) | GB1538938A (ru) |
| HU (1) | HU172963B (ru) |
| IE (1) | IE42512B1 (ru) |
| IL (1) | IL49204A (ru) |
| IT (1) | IT1057988B (ru) |
| LU (1) | LU74511A1 (ru) |
| NL (1) | NL185279C (ru) |
| NO (1) | NO146162C (ru) |
| NZ (1) | NZ180096A (ru) |
| PH (1) | PH12746A (ru) |
| PL (1) | PL102474B1 (ru) |
| PT (1) | PT64898B (ru) |
| SE (1) | SE426486B (ru) |
| SU (1) | SU1227109A3 (ru) |
| YU (1) | YU39960B (ru) |
Families Citing this family (61)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4179569A (en) * | 1975-03-14 | 1979-12-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(4-piperidinyl)-N-phenylamides |
| US4225606A (en) * | 1975-09-23 | 1980-09-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-Aryl-N-(1-L-4-piperidinyl)arylacetamides |
| US4208418A (en) * | 1975-09-23 | 1980-06-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-Aryl-N-(1-alkyl-4-piperidinyl)arylacetamides |
| FR2389622B1 (ru) * | 1977-05-05 | 1982-05-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | |
| US4167574A (en) * | 1978-03-13 | 1979-09-11 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | N-phenyl-N-(4-piperidinyl)amides |
| US4584303A (en) * | 1984-04-09 | 1986-04-22 | The Boc Group, Inc. | N-aryl-N-(4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and method employing such compounds |
| FR2608602A1 (fr) * | 1986-12-23 | 1988-06-24 | Cerm Cent Europ Rech Mauvernay | Nouvelles 3-piperidineamines ou 3-azepineamines substituees, leur preparation et leurs applications en therapeutique |
| USRE33495E (en) * | 1987-11-02 | 1990-12-18 | Boc, Inc. | Stereoselective preparation of 3-substituted-4-anilino-piperidine compounds and derivatives |
| US4791121A (en) * | 1987-11-02 | 1988-12-13 | The Boc Group, Inc. | 4-phenyl-4-(N-(phenyl)amido) piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds |
| US5013742A (en) * | 1987-11-02 | 1991-05-07 | Boc, Inc. | 4-phenyl-4-N-(phenyl) amido piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds |
| US4921864A (en) * | 1987-11-02 | 1990-05-01 | Boc, Inc. | 4-Phenyl-4-(N-(phenyl)amido) piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds |
| US4849521A (en) * | 1987-11-02 | 1989-07-18 | Boc, Inc. | Stereoselective preparation of 3-substituted-4-piperidine compounds and derivatives |
| US4957929A (en) * | 1987-11-02 | 1990-09-18 | Boc, Inc. | 4-phenyl-4-[N-(phenyl)amido]piperidine compounds and pharmaceutical compositions employing such compounds |
| US4801615A (en) * | 1987-12-31 | 1989-01-31 | The Boc Group, Inc. | 4-heterohexacyclic-4-(N-(phenyl)amido) piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds |
| US4791120A (en) * | 1987-12-31 | 1988-12-13 | The Boc Group, Inc. | 4-heteropentacyclic-4-[N-(phenyl)amino] piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds |
| US5019583A (en) * | 1989-02-15 | 1991-05-28 | Glaxo Inc. | N-phenyl-N-(4-piperidinyl)amides useful as analgesics |
| US5053411A (en) * | 1989-04-20 | 1991-10-01 | Anaquest, Inc. | N-aryl-N-[4-(1-heterocyclicalkyl)piperidinyl]amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds |
| US5145967A (en) * | 1989-04-20 | 1992-09-08 | Anaquest, Inc. | Method for preparing 4-alkoxyalkyl-4-phenylaminopiperdines and derivatives thereof |
| USRE34201E (en) * | 1989-04-20 | 1993-03-23 | Anaquest, Inc. | N-aryl-N-[4-(1-heterocyclicalkyl)piperidinyl]amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds |
| US4994471A (en) * | 1989-05-12 | 1991-02-19 | Boc, Inc. | N-aryl-N-(1-substituted-3-alkoxy-4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds |
| US5100903A (en) * | 1989-05-12 | 1992-03-31 | Anaquest, Inc. | N-aryl-n-(1-substituted-3-alkoxy-4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds |
| US4939161A (en) * | 1989-05-12 | 1990-07-03 | Boc, Inc. | Analgesic N-aryl-N-[1-substituted-3,5-dimethyl-4-piperidinyl]amides |
| US5126455A (en) * | 1989-12-13 | 1992-06-30 | Glaxo Inc. | Preparation of substituted alkali metal piperidine-4-carboxylates |
| US5039804A (en) * | 1989-12-13 | 1991-08-13 | Glaxo Inc. | Preparation of substituted alkali metal piperidine-4-carboxylates |
| US5130321A (en) * | 1990-12-18 | 1992-07-14 | Glaxo Inc. | Analgesic n-phenyl-n-(3-or 1-3-me-4-piperidinyl)amides |
| US5214148A (en) * | 1990-12-18 | 1993-05-25 | Glaxo Inc. | Analgesic N-phenyl-N-(3-OR1 -3-ME-4-piperidinyl)amides |
| FR2676054B1 (fr) * | 1991-05-03 | 1993-09-03 | Sanofi Elf | Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| GB9316863D0 (en) * | 1993-08-13 | 1993-09-29 | Glaxo Group Ltd | Chemical process |
| US5489689A (en) * | 1993-09-30 | 1996-02-06 | Mallinckrodt Chemical, Inc. | Preparation of piperidine derivatives |
| US6541021B1 (en) | 1999-03-18 | 2003-04-01 | Durect Corporation | Devices and methods for pain management |
| US6835194B2 (en) * | 1999-03-18 | 2004-12-28 | Durect Corporation | Implantable devices and methods for treatment of pain by delivery of fentanyl and fentanyl congeners |
| CA2369691A1 (en) * | 1999-04-09 | 2000-10-19 | Yutaka Miyazaki | 4-hydroxypiperidine derivatives having antiarrhythmic effect |
| US7361666B2 (en) * | 1999-05-25 | 2008-04-22 | Sepracor, Inc. | Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof |
| US6635661B2 (en) | 2000-05-25 | 2003-10-21 | Sepracor Inc. | Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof |
| US6677332B1 (en) | 1999-05-25 | 2004-01-13 | Sepracor, Inc. | Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof |
| DE60030883T2 (de) * | 1999-12-06 | 2007-09-06 | Mallinckrodt, Inc. | Verfahren zur herstellung von alfentanil, sufentanil und remifentanil |
| US7074803B2 (en) * | 2001-03-02 | 2006-07-11 | Durect Corporation | Opioid formulations |
| US20040102476A1 (en) * | 2002-11-25 | 2004-05-27 | Chan Tai Wah | High concentration formulations of opioids and opioid derivatives |
| US20090030041A1 (en) * | 2004-09-14 | 2009-01-29 | Toshihiro Takahashi | N-substituted N-(4-piperidinyl) Amide Derivative |
| JP2008088057A (ja) * | 2005-03-23 | 2008-04-17 | Nippon Chemiphar Co Ltd | Ｎ−置換−ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体 |
| JP2009515960A (ja) * | 2005-11-17 | 2009-04-16 | マリンクロッド・インコーポレイテッド | レミフェンタニルの合成方法 |
| WO2007087164A2 (en) * | 2006-01-24 | 2007-08-02 | Mallinckrodt Inc. | Process for synthesizing remifentanil |
| EP1867635A1 (en) * | 2006-06-15 | 2007-12-19 | Kern Pharma, S.L. | Process for preparing remifentanil, intermediates thereof, use of said intermediates and processes for their preparation |
| US20080009782A1 (en) * | 2006-06-28 | 2008-01-10 | Alza Corporation | Methods and Devices for Transdermal Electrotransport Delivery of Lofentanil and Carfentanil |
| WO2008005423A1 (en) * | 2006-07-03 | 2008-01-10 | Cambrex Charles City, Inc. | Improved method of making sufentanil |
| EP2125730A2 (en) * | 2006-11-29 | 2009-12-02 | Mallinckrodt Inc. | New process for remifentanil synthesis |
| WO2010027770A1 (en) * | 2008-09-04 | 2010-03-11 | Mallinckrodt Inc. | Crystalline forms of sufentanil citrate |
| US8299258B2 (en) * | 2008-11-04 | 2012-10-30 | Cambrex Charles City | Method of making piperidine derivatives |
| EP2616464B1 (en) | 2010-09-17 | 2018-01-03 | Mallinckrodt LLC | Improved process for the preparation of a precursor of sufentanil base |
| EP2455377B1 (de) | 2010-11-11 | 2014-07-09 | hameln rds gmbh | Synthese von Fentanyl Analoga |
| EP2646107A2 (en) | 2010-12-01 | 2013-10-09 | Spinal Modulation Inc. | Agent delivery systems for selective neuromodulation |
| CA3085079A1 (en) * | 2013-03-13 | 2014-10-02 | President And Fellows Of Harvard College | Stapled and stitched polypeptides and uses thereof |
| WO2016100823A1 (en) | 2014-12-19 | 2016-06-23 | The Broad Institute, Inc. | Dopamine d2 receptor ligands |
| US10633336B2 (en) | 2014-12-19 | 2020-04-28 | The Broad Institute, Inc. | Dopamine D2 receptor ligands |
| MX2017015100A (es) | 2015-05-27 | 2018-08-09 | Mallinckrodt Llc | Preparacion de citrato de sufentanilo y base de sufentanilo. |
| CN106854203B (zh) * | 2015-12-08 | 2020-12-01 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 枸橼酸舒芬太尼的新晶型及其制备方法 |
| PT3199523T (pt) | 2016-01-29 | 2018-11-14 | Bioka S R O | Novo procedimento de fabricação do n-fenil-n-(4-piperidinil) dos derivados de amida, como é a remifentanila e a carfentanila |
| CN108503579B (zh) * | 2018-03-28 | 2021-03-26 | 南京医科大学 | 芬太尼类似物及其应用 |
| CN113214140B (zh) * | 2020-02-03 | 2022-09-09 | 江苏谛奇医药科技有限公司 | 哌啶酰胺类衍生物、其药物组合物及其应用 |
| PE20230855A1 (es) | 2020-08-14 | 2023-05-29 | Novartis Ag | Derivados de espiropiperidinilo sustituidos con heteroarilo y usos farmaceuticos de los mismos |
| CN114262320A (zh) * | 2021-12-28 | 2022-04-01 | 宜昌人福药业有限责任公司 | 一种利用连续流微通道反应器制备苯胺基哌啶类药物的合成方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE623427A (ru) * | 1961-10-10 | |||
| US3171838A (en) * | 1961-10-10 | 1965-03-02 | Res Lab Dr C Janssen N V | Aroylalkyl and hydroxyaralkyl derivatives of 4-(n-arylalkanamido)-piperidines and related compounds |
-
1976
- 1976-01-13 US US05/648,685 patent/US3998834A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-02-23 NO NO760591A patent/NO146162C/no unknown
- 1976-02-24 NZ NZ180096A patent/NZ180096A/xx unknown
- 1976-02-27 CA CA246,697A patent/CA1080232A/en not_active Expired
- 1976-02-27 SE SE7602740A patent/SE426486B/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1976-03-09 LU LU74511A patent/LU74511A1/xx unknown
- 1976-03-10 FR FR7606870A patent/FR2303546A1/fr active Granted
- 1976-03-10 GB GB9593/76A patent/GB1538938A/en not_active Expired
- 1976-03-11 DE DE19762610228 patent/DE2610228A1/de active Granted
- 1976-03-11 HU HU76JA00000751A patent/HU172963B/hu unknown
- 1976-03-12 CZ CS761632A patent/CZ278060B6/cs unknown
- 1976-03-12 AT AT184676A patent/AT359493B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-03-12 SU SU762332950A patent/SU1227109A3/ru active
- 1976-03-12 PH PH18204A patent/PH12746A/en unknown
- 1976-03-12 BG BG032601A patent/BG28259A3/xx unknown
- 1976-03-12 FI FI760646A patent/FI61481C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-03-12 DK DK110376A patent/DK148960C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-03-12 IL IL49204A patent/IL49204A/xx unknown
- 1976-03-12 NL NLAANVRAGE7602612,A patent/NL185279C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-03-12 IE IE527/76A patent/IE42512B1/en not_active IP Right Cessation
- 1976-03-12 ES ES446034A patent/ES446034A1/es not_active Expired
- 1976-03-12 IT IT48556/76A patent/IT1057988B/it active
- 1976-03-12 PL PL1976187910A patent/PL102474B1/pl unknown
- 1976-03-12 PT PT64898A patent/PT64898B/pt unknown
- 1976-03-12 YU YU652/76A patent/YU39960B/xx unknown
- 1976-03-12 JP JP51026226A patent/JPS5946217B2/ja not_active Expired
- 1976-03-12 CH CH310476A patent/CH629486A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-03-15 AU AU12006/76A patent/AU503632B2/en not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1227109A3 (ru) | Способ получени производных пиперидина или их фармацевтически приемлемых солей | |
| SU1313349A3 (ru) | Способ получени производных (1-пиперидинилалкил)пиримидинона | |
| DE68920482T2 (de) | 1-Indolylalkyl-4-(substituierte Pyridinyl)-Piperazine. | |
| SU1068037A3 (ru) | Способ получени производных 3-(1-пиперидинилалкил)-4 @ -пиридо/1,2- @ / пиримидин-4-она или их фармацевтически приемлимых кислотно-аддитивных солей | |
| AU680453B2 (en) | Piperidine derivatives as 5-HT4 receptor antagonists | |
| Turner et al. | Studies on imidazole compounds. I. 4-Methylimidazole and related compounds | |
| AU2002321669B8 (en) | Novel 2H-pyridazine-3-one derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and a process for the preparation of the active ingredient | |
| PT1765795E (pt) | Derivados alcinilo como moduladores de receptores metabotrópicos de glutamato | |
| CA2123728A1 (en) | Urea derivatives and their use as acat inhibitors | |
| JP2006206603A (ja) | ヒスタミンｈ３アンタゴニストとしての１−（４−ピペリジニル）ベンズイミダゾロン | |
| SU1230467A3 (ru) | Способ получени производных 1-циклогексил-4-арил-4-пиперидинкарбоновых кислот,или их кислотно-аддитивных солей,или их стереохимических изомерных форм (его варианты) | |
| DK141097B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(1-(omega-phenylalkyl)-piperidyl-4)-n-(alfa-pyridyl)-carbosylsyreamider eller fysiologisk acceptable salte heraf | |
| CA2461963C (en) | Cyclic amine compounds | |
| SU1687030A3 (ru) | Способ получени производных 3-пиперазинилбензазола или их фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей | |
| US4341893A (en) | Quinazoline derivatives | |
| US6395753B1 (en) | Cyclic amine compounds and pharmaceutical composition containing the same | |
| JP2006516559A (ja) | ジアリールメチリデンピペリジン誘導体、その製造方法及びその使用 | |
| IL273748A (en) | Troueryl compounds as positive allosteric modulators for muscarinic m1 receptors | |
| DE69014903T2 (de) | Disubstituierte piperidine und pyrrolidine als anticholinergische mittel. | |
| CZ289692A3 (en) | Imidazolyl methyl pyridines, process of their preparation and pharmaceutical compositions comprising thereof | |
| JP7140915B2 (ja) | ムスカリンｍ１受容体陽性アロステリックモジュレーターとしてのピロロ－ピリダジン誘導体 | |
| NZ226502A (en) | Piperazinylmethyl-pyrrolyl (or furanyl)-alkyl piperidin-2-one derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US6605620B1 (en) | Cyclic amine compounds and pharmaceutical composition containing the same | |
| EP0187711A2 (en) | Octahydroindolizine compounds useful as analgesics | |
| TW200418797A (en) | Novel compounds |